MX2008014991A - Derivados de 2-tioxantina que actuan como inhibidores de la mieloperoxidasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con nuevos derivados de tioxantina, las composiciones que los contienen y su uso en terapia.

Description

DERIVADOS DE 2-TIOXANTINA QUE ACTUAN COMO INHIBIDORES DE LA MIELOPEROXIDASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos derivados de tioxantina, las composiciones que los contienen y su uso en terapia .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La mieloperoxidasa (MPO) es una enzima que contiene hemo que se encuentra predominantemente en leucocitos polimorfonucleares (PMN). La MPO es un miembro de una familia de proteínas diversas de las peroxidasas de mamíferos que también incluye peroxidasa eosinofílica, peroxidasa tiroide, peroxidasa salivar, lactoperoxidasa, sintasa prostaglandina H, y otras. La enzima madura es un dímero de mitades idénticas. Cada media molécula contiene un hemo covalentemente unido que exhibe propiedades espectrales inusuales responsables del color verde característico de la MPO. La división del puente de disulfuro que une las dos mitades de la MPO produce la hemienzima que exhibe propiedades espectrales y catalíticas indistinguibles de aquellas de la enzima intacta. La enzima usa peróxido de hidrógeno para oxidar el cloruro a ácido hipocloroso. Otros haluros y seudohaluros (como el tiocianato) son también sustratos fisiológicos para la MPO. REF.: 198248 Los PMN son de particular importancia para combatir las infecciones. Estas células contienen MPO, con acción microbicida bien documentada. Los PMN actúan de manera no especifica por fagocitosis para inundar los microorganismos, incorporarlos en vacuolas, llamadas fagosomas, que se funden con los gránulos que contienen mieloperoxidasa para formar fagolisosomas . En los fagolisosomas la actividad enzimática de la mieloperoxidasa conduce a la formación del ácido hipocloroso, un compuesto bactericida potente. El ácido hipocloroso se oxida en si mismo, y reacciona más ávidamente con tioles y tioéteres, pero también convierte las aminas en cloraminas, y aminoácidos aromáticos clorados. Los macrófagos son grandes células fagociticas las que, como los PMN, son capaces de fagocitar los microorganismos. Los macrófagos pueden generar peróxido de hidrógeno y con la activación también producen mieloperoxidasa. La MPO y el peróxido de hidrógeno también pueden ser liberados al exterior de las células donde la reacción con cloruro puede inducir daños al tejido adyacente. La vinculación de la actividad mieloperoxidasa a la enfermedad ha sido implicada en enfermedades neurológicas con una respuesta neuroinflamatoria incluyendo la esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y derrame cerebral asi como otras enfermedades o condiciones inflamatorias como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cistica, ateroesclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, insuficiencia cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, daño glomerular renal y artritis reumatoide. También ha sido sugerido que el cáncer de pulmón está asociado con altos niveles de la MPO.

Esclerosis múltiple (MS) Las células MPO positivas están inmensamente presentes en la circulación y en el tejido experimentando la inflamación. Más específicamente la MPO que contiene macrofagos y microglia ha sido documentada en el CNS durante la enfermedad; la esclerosis múltiple (Nagra RM., y otros. Journal of Neuroimmunology 1997; 78 ( 1-2 ) : 97-107 ) , la enfermedad de Parkinson (Choi D-K. y otros. J. Neurosci. 2005; 25(28) :6594-600) y la enfermedad de Alzheimer (Green PS . y otros. Journal of Neurochemistry . 2004; 90 ( 3 ) : 724-33 ) . Se supone que algunos aspectos de una inflamación en marcha crónica resultan en una destrucción abrumadora donde los agentes de las reacciones MPO tienen un papel importante. La enzima es liberada tanto extracelularmente así como en fagolisosomas en los neutrófilos (Hampton MB., Kettle AJ. , interbourn CC. Blood 1998; 92(9): 3007-17). Un prerrequisito para la actividad de la MPO es la presencia de peróxido de hidrógeno, generado por la oxidasa NADPH y una dismutación superóxido posterior. La enzima oxidada es capaz de usar una plétora de diferentes sustratos de los cuales el cloruro es el más reconocido. A partir de esta reacción el oxidante no-radical fuerte - ácido hipocloroso (H0C1) - es formado. El H0C1 oxida los aminoácidos que contienen azufre como la cisteina y metionina muy eficientemente (Peskin AV., Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5): 572-9) . También forma cloraminas con grupos amino, tanto en proteínas como en otras biomoléculas (Peskin AV., y otros. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37 ( 10 ): 1622-30 ) . Este clorina los fenoles (como la tirosina) (Hazen SL. y otros. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6): 909-16) y los enlaces no saturados en los lípidos (Albert CJ. , y otros. J. Biol. Chem. 2001; 276(26): 23733-41), oxida los centros de hierro (Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biology Chemistry 1982; 257(22): 13731-354) y retícula las proteínas (Fu X. , Mueller D . , Heinecke JW., Biochemistry 2002; 41(4): 1293-301) . Cascadas proteolíticas participan tanto en la infiltración celular a través del BBB así como la destrucción del BBB, mielina y células nerviosas (Cuzner ML., Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2): 1-14; Yong VW. y otros. Nature Reviews Neuroscience) realizada a través de la acción de las proteasas aguas arriba en una cascada así como a través de la oxidación de un puente de disulfuro Fu X. y otros. J. Biol. Chem. 2001; 276(44): 41279-87; Gu Z. y otros.

Science 2002; 297(5584) : 1186-90) . Esta oxidación puede ser una nitr'osilación o una oxidación mediada por H0C1. Ambas reacciones pueden ser una consecuencia de la actividad de la MPO. Varios reportes han sugerido un papel para MMP en general y MMP-9 en particular influenciando la infiltración celular asi como el daño al tejido (desmielinización y rompimiento de BBB) , ambas en MS y EAE (para revisión ver Yong VW. y otros, supra) . La importancia de estos tipos específicos de mecanismos en MS viene de los estudios donde la actividad y presencia incrementada de las proteasas han sido identificadas en el tejido cerebral MS y CSF. La información de soporte ha sido generada mediante estudios de EAE con ratones deficientes en alguna de las proteasas implicadas en participar en la patología MS, o mediante el uso de aproximaciones farmacológicas. Se supone que la desmielinización sea dependiente de las células T citotóxicas y de los productos tóxicos generados por los fagocitos activados (Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74 (6) : 695-7) . La pérdida axonal es así influenciada por las proteasas y los productos intermedios de oxígeno y nitrógeno reactivos. Cuando la MPO está presente ésta obviamente tendrá la capacidad de activar las proteasas (directamente así como a través de la desinhibición influenciando los inhibidores de proteasa) y generar especies reactivas.

Enfermedad pulmonar obstuctiva crónica (COPD) La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es un estado de enfermedad caracterizado por la limitación del flujo de aire que no es completamente reversible. La limitación del flujo de aire es usualmente progresiva y asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a las partículas o gases nocivos. La COPD es un importante problema de salud pública. Es la cuarta causa que conduce a la morbilidad y mortalidad crónica en los Estados Unidos y se proyecta que ocupe la quinta en el 2020 como una carga mundial de enfermedad. En el Reino Unido la prevalencia de la COPD es 1.7% en hombres y 1.4% en mujeres. La COPD atraviesa un rango de severidad desde ligera a muy severa, con el costo de tratamiento elevándose rápidamente a medida que aumenta la severidad. Los niveles de la MPO en el esputo y BAL son mucho mayores en pacientes con COPD que en los controles no fumadores, normales (Keatings V.M., Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:449-453; Pesci, A. y otros. Eur Respir J 1998; 12:380-386). Los niveles de la MPO son elevados adicionalmente durante las exacerbaciones de la enfermedad (Fiorini G. y otros. Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:274-278; Crooks S.W. y otros. European Respiratory Journal. 15(2): 274-80, 2000). El papel de la MPO es igualmente más importante en las exacerbaciones de la COPD (Sharon S.D. y otros. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 349-355). En adición a la capacidad destructiva de la MPO existe un fuerte vinculo clínico con la enfermedad vascular (Baldus S. y otros. Circulation 2003/108: 1440-5). Los polimorfismos de la MPO disfuncionales están asociados con un riesgo reducido de la mortalidad a partir de la enfermedad de la arteria coronaria (Nikpoor B. y otros. Am Heart J 2001; 142: 336), y pacientes con altos niveles séricos de la MPO tienen un riesgo incrementado del síndrome coronario agudo. Los efectos de la MPO en la enfermedad vascular pueden extenderse a la COPD, ya que existe fuerte evidencia de que la vasculatura pulmonar es uno de los sitios más tempranamente involucrados en el pulmón de los fumadores. Impresionantes cambios en lo íntimo de las arterias pulmonares han sido descritos los que muestran una relación de dosis con los fumadores (Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosió M.G. Am Rev Resp Dis 1980; 122: 273-8). La función fisiológica de la MPO está asociada con la defensa innata del huésped. Este papel, sin embargo, no es crítico ya que la mayoría de los casos de pacientes deficientes en MPO tienen relativamente síntomas benignos (Parry M.F. y otros. Ann Int Med. 1981; 95: 293-301, Yang, K.D., Hill, H.R. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 889-900). En resumen, existe considerable evidencia de que elevados niveles de la MPO en COPD puede contribuir a la enfermedad por medio de varios mecanismos. Un inhibidor selectivo de la MPO podría por lo tanto esperarse que aliviara ambos aspectos inflamatorios agudo y crónico de la COPD y pueda reducir el desarrollo del enfisema.

Ateroesclerosis Un inhibidor de la MPO deberá reducir la carga ateroesclerótica y/o la vulnerabilidad de las lesiones ateroescleróticas existentes y por lo tanto disminuye el riesgo de infarto agudo del miocardio, angina inestable o derrame cerebral, y reduce el daño de isquemia/reperfusión durante el síndrome coronario agudo y los eventos cerebrovasculares isquémicos. Varias líneas de datos soportan un papel para la MPO en la ateroesclerosis. La MPO se expresa en las regiones hombro y el núcleo necrótico de las lesiones ateroescleróticas humanas y la enzima activa ha sido aislada a partir de especímenes de autopsia de lesiones humanas (Daugherty, A. y otros. (1994) J Clin Invest 94(1): 437-44). En las lesiones erosionadas y quebradas humanas, comparadas con las vetas grasas, un número incrementado de MPO que expresan macrófagos ha sido mostrado, sugiriendo un papel particular para la MPO en los síndromes coronarios agudos (Sugiyama, S. y otros. (2001) Am J Patol 158(3): 879-91). Pacientes con enfermedad de la arteria coronaria establecida tienen niveles de la MPO en el plasma y leucocito mayores que los controles saludables (Zhang, R. y otros. (2001) Jama 286(17): 2136-42). Además, en dos grandes estudios prospectivos los niveles de la MPO en el plasma predijeron el riesgo de futuros eventos coronarios o revascularización (Baldus, S. y otros. (2003) Circulation 108(12): 1440-5; Brennan, M. y otros. (2003) N Engl J Med 349(17): 1595-604). La deficiencia de la MPO total en humanos tiene una prevalencia de 1 en 2000-4000 individuos. Estos individuos parecen principalmente saludables pero unos cuantos casos de infección por Candida severa han sido reportados. De manera interesante, los humanos deficientes en MPO son menos afectados por la enfermedad cardiovascular que los controles con niveles de MPO normal (Kutter, D. y otros. (2000) Acta Haematol 104(1)). Un polimorfismo en el promotor de la MPO afecta la expresión conduciendo a expresiones altas o bajas de la MPO en los individuos. En tres estudios diferentes el genotipo de alta expresión ha sido asociado con un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular (Nikpoor, B. y otros. (2001) Am Heart J 142(2): 336-9; Makela, R. , P. J. Karhunen, y otros. (2003) Lab Invest 83(7): 919-25; Asselbergs, F. W., y otros. (2004) Am J Med 116(6): 429-30). La información acumulada durante los últimos diez años indica que las acciones proaterogénicas de la MPO incluyen la oxidación de lipoproteinas , inducción de disfunción endotelial a través del consumo de óxido nítrico y desestabilización de las lesiones ateroescleróticas mediante la activación de proteasas (Nicholls, S. J. y S. L. Hazen (2005) Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6): 1102-11). Recientemente, varios estudios se han enfocado en las modificaciones nitro y clorotirosina de las lipoproteinas LDL y HDL. Ya que las modificaciones de la clorotirosina in vivo solamente pueden ser generadas por el ácido hipocloroso producido por la PO estas modificaciones son consideradas como marcadores específicos de la actividad de la MPO (Hazen, S. L. y J. W. Heinecke (1997) J Clin Invest 99(9): 2075-81). Las partículas de LDL expuestas a la MPO in vitro se convierten en agregados, conduciendo a la absorción facilitada a través de los receptores depuradores de macrofagos y la formación de células esponjosas (Hazell, L. J. y R. Stocker (1993) Biochem J 290 (Pt 1): 165-72). La modificación de clorotirosina de apoAl, la principal apolipoproteína del colesterol HDL, resulta en una función aceptora de colesterol deteriorada (Bergt, C, S. y otros. (2004) Proc Nati Acad Sci U S A; Zheng, L. y otros. (2004) J Clin Invest 114(4): 529-41). Estudios sistemáticos de estos mecanismos han mostrado que la MPO se une a y viaja con la apoAl en el plasma. Además, la MPO específicamente se dirige a aquellos residuos de tirosina de la apoAl que físicamente interactúan con el transportador del cásete ABCAl del macrófago durante el eflujo de colesterol desde el macrófago (Bergt, C. y otros. (2004) J Biol Chem 279(9): 7856-66; Shao, B. y otros. (2005) J Biol Chem 280(7): 5983-93; Zheng y otros. (2005) J Biol Chem 280(1): 38-47). De esta forma, la MPO parece tener un papel agravante dual en las lesiones ateroescleróticas, es decir aumentando la acumulación de lipidos a través de la agregación de partículas de LDL y disminuyendo el transporte de colesterol inverso a través del ataque en la proteína apoAl de HDL.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención divulga nuevas tioxantinas que exhiben propiedades útiles como inhibidores de la enzima MPO. Además, los nuevos compuestos de la presente invención exhiben uno o más de uno de lo siguiente: (i) selectividad mejorada hacia TPO; (ii) actividad inhibidora inesperadamente alta hacia la MPO; (iii) permeabilidad cerebral mejorada; (iv) solubilidad mejorada y/o (v) vida media mejorada; cuando se compara con las tioxantinas conocidas. Tales tioxantinas son divulgadas en por ejemplo WO 03/089430 y WO 05/037835.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo a la Fórmula (I) donde R1 es seleccionado de Ci-C6 alquil, y el C1-C6 alquil es sustituido con C1-C6 alcoxi; y al menos uno del Ci-C6 alquil o el C1-C6 alcoxi es ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, el Ci-C6 alquil de R1 representa C2-4alquil. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, el alquil es seleccionado de isobutil, etil y propil. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, el alquil es sustituido con Ci-3alcoxi. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, el alquil es sustituido con Ci-alcoxi . De acuerdo a una modalidad de la presente invención, el alquil es sustituido con C2-alcoxi. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, el alquil es sustituido con propoxi o iso-propoxi. La presente invención también se relaciona con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 3- (2-Etoxi-2-metilpropil ) -2-tioxantina; 3- ( 2-Propoxi-2-metilpropil ) -2-tioxantina; 3- (2-Metoxi-2-metilpropil) -2-tioxantina; 3- ( 2-isopropoxietil ) -2-tioxantina; 3- (2-Etoxipropil) -2- tioxantina; 3- (2S-Etoxipropil) -2- tioxantina; 3- (2i-Etoxipropil) -2- tioxantina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo. Los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas . Todos esos tautómeros y las mezclas de tautómeros están incluidos en el ámbito de aplicación de la presente invención. Los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas . Hay que entender que todos los enantiómeros , diastereómeros , racematos y mezclas de ellos están incluidos en el alcance de la invención. Salvo indicación de lo contrario, el término "Ci-Cg alquil" referido aquí denota un grupo alquil de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de .carbono. Ejemplos de tales grupos son metil, etil, n-propil, n-butil, iso-butil, terc-butil, pentil y hexil. El término "C2-C4 alquil" debe interpretarse de manera análoga. Hay que entender que cuando el alquil denota un Ci o un C2 alquil, tales alquilos no pueden ser ramificados. Salvo indicación en contrario, el término "C1-C6 alcoxi" referido aqui denota un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, 1-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi y pentoxi. El término "C1-C3 alcoxi" debe interpretarse de manera análoga. Hay que entender que cuando el alcoxi denota un Ci o un C2-alcoxi, tales alcoxi no pueden ser ramificados. La presente invención se refiere también a la utilización de los nuevos compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como un medicamento. Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en la que la inhibición de la enzima MPO es beneficiosa. Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de los trastornos neuroinflamatorios , trastornos ateroscleróticos cardio y cerebrovasculares y enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardiaca y trastornos respiratorios como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Otro aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de la esclerosis múltiple. El tratamiento puede incluir frenar la progresión de la enfermedad . Otro aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson. El tratamiento puede incluir frenar la progresión de la enfermedad . Otro aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de la aterosclerosis medianté la prevención y/o la reducción de la formación de nuevas placas o lesiones ateroscleróticas y/o mediante la prevención o frenando la progresión de las lesiones y placas. Otro aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de la aterosclerosis mediante el cambio de la composición de las placas para reducir el riesgo de la ruptura de la placa y eventos aterotrombóticos . Otro aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de trastornos respiratorios, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El tratamiento puede incluir frenar la progresión de la enfermedad . De acuerdo con la presente invención, también se proporciona un método de tratar, o reducir el riesgo de, enfermedades o condiciones en las que la inhibición de la enzima MPO es beneficiosa que comprende administrar a una persona que padezca de o en riesgo de, la enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo. Además, también se proporciona un método de tratar, o reducir el riesgo de, trastornos neuroinflamatorios , trastornos ateroscleróticos cardio y cerebrovasculares o enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardiaca o trastornos respiratorios, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , en una persona que padece de o en riesgo de, la enfermedad o condición, donde el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo. Además, también se proporciona un método de tratar, o reducir el riesgo de, esclerosis múltiple en una persona que padece de o en riesgo de, la enfermedad o condición, donde el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo. Además, también se proporciona un método de tratar, o reducir el riesgo de, la enfermedad de Parkinson en una persona que padece de o en riesgo de, la enfermedad o condición, donde el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se proporciona un método de tratar, o reducir el riesgo de aterosclerosis mediante la prevención y/o la reducción de la formación de nuevas placas o lesiones ateroscleróticas y/o mediante la prevención o frenando la progresión de las lesiones y placas en una persona que padezca de o en riesgo de, la enfermedad o condición, donde el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato o de una sal del mismo. También se proporciona un método de tratar, o reducir el riesgo de la aterosclerosis mediante el cambio de la composición de las placas a fin de reducir el riesgo de ruptura de la placa y eventos aterotrombóticos en una persona que padece de o en riesgo de, la enfermedad o condición, donde el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato o de una sal del mismo. En otro aspecto la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las que la inhibición de la enzima PO es beneficiosa. En otro aspecto la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos neuroinflamatorios . En otro aspecto la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o profilaxis de la esclerosis múltiple, trastornos ateroscleróticos cardio y cerebrovasculares y enfermedad arterial periférica e insuficiencia cardiaca y trastornos respiratorios, tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En otro aspecto la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o profilaxis de la aterosclerosis mediante la prevención y la reducción de la formación de nuevas lesiones ateroscleróticas y/o placas y/o previniendo o frenando la progresión de las lesiones y placas. En otro aspecto la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o profilaxis de la aterosclerosis, mediante el cambio de la composición de las placas a fin de reducir el riesgo de la ruptura de la placa y eventos aterotrombóticos . La presente invención se relaciona además con terapias para el tratamiento de: Trastorno (s) Neurodegenerativo ( s ) incluyendo pero no limitado a la Enfermedad de Alzheimer (AD) , Demencia, Déficit Cognitivo en Esquizofrenia (CDS) , Deterioro Cognitivo Leve (MCI), Deterioro de la Memoria Asociado con la Edad (AAMI), Declinación Cognitiva Relacionada con la Edad (ARCD) , Deterioro Cognitivo Sin Demencia (CIND) , Esclerosis Múltiple, Enfermedad de Parkinson (PD) , parkinsonismo postencefalitico, Enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedades neuro motoras (MND) , Atrofia del Sistema Múltiple (MSA) , Degeneración Corticobasal , Paresis Supranuclear Progresiva, Síndrome de Guillain-Barré (GBS) , y Polineuropatía Desmielinizante Inflamatoria Crónica (CIDP) . La demencia incluye, pero no está limitada a, Síndrome de Down, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia por VIH, demencia Frontotemporal de Tipo Parkinson (FTDP), Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, lesión cerebral traumática (TBI), demencia pugilística, Enfermedad de Creut zfeldt-Jakob y enfermedades priónicas. La presente invención además se relaciona con terapias para el tratamiento de: Trastorno (s) Neuroinflamatorio ( s ) incluyendo pero no limitado a la Esclerosis Múltiple (MS) , enfermedad de Parkinson, Atrofia del Sistema Múltiple (MSA) , Degeneración Corticobasal, Paresis Supranuclear Progresiva, Síndrome de Guillain-Barré (GBS) , polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) . La esclerosis múltiple (MS) incluye Esclerosis Múltiple en Remisión Recaída (RRMS) , Esclerosis Múltiple Progresiva Secundaria (SPMS) , y Esclerosis Múltiple Progresiva Primaria (PPMS) . La presente invención se relaciona además con terapias para el tratamiento de: Trastorno (s) Cognitivo(s) incluyendo pero no limitados a a) La demencia, incluyendo pero no limitada a, Enfermedad de Alzheimer (AD) , síndrome de Down, demencia vascular, Enfermedad de Parkinson (PD), parkinsonismo postencefalítico, demencia con cuerpos de Lewy, demencia por VIH, Enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedades neuromotoras (MND) , demencia Frontotemporal de Tipo Parkinson (FTDP) , parálisis supranuclear progresiva (PSP) , Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, degeneración corticobasal, lesión cerebral traumática (TBI), demencia pugilística, Enfermedad de Creut zfeldt-Jakob y enfermedades priónicas. b) Déficit Cognitivo en Esquizofrenia (CDS) ; c) Deterioro Cognitivo Leve (MCI) ; d) Deterioro de la Memoria Asociado con la Edad (AAMI); e) Declinación Cognitiva Relacionada con la Edad (ARCD) ; f ) Deterioro Cognitivo Sin Demencia (CIND) . La presente invención además se relaciona con terapias para el tratamiento de: Trastorno (s) del Comportamiento Disruptivo y de Déficit de Atención incluyendo pero no limitado a trastorno de déficit de atención (ADD) , trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y trastornos afectivos. La presente invención también se relaciona con el tratamiento de las enfermedades y condiciones a continuación las cuales pueden ser tratadas con los compuestos de la presente invención: tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluyendo: el asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo la aspirina y la inducida por NSAID) y asma inducida por el polvo, ambas intermitente y persistente y de todas las severidades, y otras causas de hiperrespuesta de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) ; bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y bronquitis eosinofílica ; enfisema; bronquiectasias; fibrosis quística; sarcoidosis; enfermedad del pulmón del agricultor y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis criptogénica fibrosante, neumonías intersticial idiopáticas, fibrosis que complican la terapia antineoplásica y la infección crónica, incluyendo la tuberculosis y la aspergilosis y otras infecciones por hongos; complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos trombóticos y vasculíticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada con condiciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica estacional y perenne incluyendo la rinitis nerviosa (fiebre del heno) ; poliposis nasal; infección viral aguda incluyendo el resfrío común, y la infección debida al virus sincicial respiratorio, influenza, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus ; huesos y articulaciones: artritis asociada con o incluyendo la osteoartritis/osteoartrosis, tanto primarias como secundarias, por ejemplo, displasia congénita de cadera; espondilitis cervical y lumbar, y dolor de la espalda baja y de cuello; artritis reumatoide y la enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas incluyendo la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica, la artritis reactiva y la espondartropatia indiferenciada; artritis séptica y otras infecciones relacionadas con las artropatias y trastornos óseos, como la tuberculosis, incluyendo la enfermedad de Potes y el síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristal aguda y crónica incluyendo la gota úrica, enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio, e inflamación sinovial y bursal del tendón relacionada con la apatita de calcio; Enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; la esclerosis sistémica y la esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, y enfermedad indiferenciada del tejido conectivo; miopatías inflamatorias incluyendo dermatomiositis y polimiositis ; polimalgia reumática, artritis juvenil incluyendo artritis inflamatoria idiopática de cualquier distribución articular y síndromes asociados, y la fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas , y paraproteínas ; dolor lumbar; fiebre Mediterránea Familiar, síndrome de Muckle-Wells, y Fiebre Hiberniana Familiar, enfermedad de Kikuchi; artalgias, tendonitis, y miopatías inducidas por fármacos. La presente invención además se relaciona con las terapias de combinación donde un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) es administrado concurrentemente o secuencialmente con la terapia y/o un agente para el tratamiento de cualquiera de trastornos ateroescleróticos cardio y cerebrovasculares y enfermedad arterial periférica. La presente invención incluye compuestos de Fórmula (I) y también los compuestos en su forma de sales. Sales adecuadas incluyen aquellas formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas. Estas sales normalmente serán farmacéuticamente aceptables, aunque las sales de ácidos o bases no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación de los compuestos en cuestión. Asi, sales de adición ácidas incluyen entre otras aquellas formadas a partir del ácido clorhídrico. Sales de adición básicas incluyen aquellas en las que el catión es entre otros sodio o potasio. Los compuestos de la invención y los productos intermedios de los mismos pueden ser aislados de sus mezclas de reacción y, si es necesario nuevamente purificados, utilizando técnicas estándares. Los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas . Por lo tanto, todos los enantiómeros, diastereómeros , racematos, tautómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención. Los diferentes isómeros ópticos pueden ser aislados por la separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, la cristalización fraccionada, o HPLC. Por otra parte, los diferentes isómeros ópticos pueden ser preparados directamente usando materiales de partida ópticamente activos. Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles debido a que poseen actividad farmacológica como inhibidores de la enzima MPO. Para las indicaciones terapéuticas antes mencionadas, la dosificación administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, resultados satisfactorios son obtenidos cuando los compuestos son administrados a una dosificación de la forma sólida desde entre 1 mg y 200 mg por día . Los compuestos de Fórmula (I) y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser usados en su propia forma, o en forma de composiciones farmacéuticas apropiadas en las cuales el compuesto o los derivados están en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Asi, otra modalidad de la invención concierne a una composición farmacéutica que comprende un nuevo compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La administración puede ser, pero no limitada a, enteral (incluyendo oral, sublingual o rectal) , intranasal, inhalación, intravenosa, tópica u otras rutas parenterales . Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas son descritos en, por ejemplo, " Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. La composición farmacéutica preferiblemente comprende menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona un proceso para la preparación de tal composición farmacéutica, el cual comprende mezclar los ingredientes. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrado en asociación con compuestos de uno o más de los siguientes grupos: 1) agentes antiinflamatorios, por ejemplo a) NSAID (por ejemplo ácido acetilsalicilico, Ibuprofen, naproxeno, flurbiprofeno, diclofenaco, indometacina) ; b) inhibidores de la síntesis de los leucotrienos (inhibidores 5-LO, por ejemplo AZD4407, Zileuton, licofelona, CJ13610, CJ13454; inhibidores FLAP, por ejemplo BAY-Y-1015, DG-031, MK591, MK886, A81834; inhibidores de hidrolasa LTA4 por ejemplo SC56938, SC57461A); c) antagonistas del receptor de leucotrienos (por ejemplo CP195543, amelubant, LY293111, accolato, MK571); 2) agentes antihipertensivos, por ejemplo a) beta-bloqueadores (por ejemplo metoprolol, atenolol, sotalol) ; b) inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (por ejemplo captopril, ramipril, quinapril, enalapril) ; c) bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo verapamilo, diltiazem, felodipina, amlodipina) ; d) antagonistas del receptor de la angiotensina II (por ejemplo irbesartan, candesartan, telemisartan, losartan) ; 3) anticoagulantes, por ejemplo a) inhibidores de trombina (por ejemplo ximelagatran) , heparinas, inhibidores del factor Xa; b) inhibidores de agregación plaquetaria (por ejemplo clopidrogrel , ticlopidina, prasugel, AZ6140) ; 4) moduladores del metabolismo lipidico, por ejemplo a) sensibilizadores de la insulina como los agonistas de PPAR (por ejemplo pioglitazona, rosiglitazona, Galida, muraglitazaar , gefemrozil, fenofibrato) ; b) inhibidores de la reductasa HMG-CoA, estatinas (por ejemplo simvastatina, pravastatina , atorvastatina , rosuvastatina, fluvastatina) ; c) inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo ezetimiba) ; d ) inhibidores de IBAT (por ejemplo AZD-7806) ; e) agonistas de LXR (por ejemplo G -683965A, T- 0901317) ; f) moduladores del receptor FXR; g) inhibidores de la fosfolipasa; 5) agentes antianginales, por ejemplo, nitratos y nitritos ; 6) moduladores del estrés oxidativo, por ejemplo, antioxidantes (por ejemplo probucol, AG1067).

Métodos de preparación De acuerdo a la invención, se proporciona además un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I), o una sal, solvato, enantiómero, diastereómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo donde R1 es definido como en la Fórmula (I) . A través de la siguiente descripción de esos procesos se entiende que, donde sea apropiado, grupos de protección adecuados serán adicionados a, y posteriormente eliminados de, los diferentes reactivos y productos intermedios de una manera que sea fácilmente comprendida por una persona experta en el arte de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para usar tales grupos de protección así como ejemplos de grupos de protección adecuados son descritos, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience , Nueva York, (1999). También se entiende que una transformación de un grupo o sustituyente en otro grupo o sustituyente mediante manipulación química puede ser realizada en cualquier producto intermedio o final en la vía sintética hacia el producto final, en el cual el tipo posible de transformación está limitado solamente por la incompatibilidad inherente de otras funcionalidades portadas por la molécula en ese estado a las condiciones o reactivos empleados en la transformación. Esas incompatibilidades inherentes, y vías de evitarlas llevando a cabo transformaciones apropiadas y pasos sintéticos en un orden adecuado, serán fácilmente comprendidos por la persona experta en el arte de la síntesis orgánica. Ejemplos de transformaciones son dados a continuación, y será entendido que las transformaciones descritas no están limitadas solamente a los sustituyentes o grupos genéricos para los que las transformaciones son ejemplificadas. Referencias y descripciones de otras transformaciones adecuadas son dadas en "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989) . Referencias y descripciones de otras reacciones adecuadas son descritas en libros de texto de química orgánica, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", Marzo 4ta ed. McGraw Hill (1992) o, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Las técnicas para la purificación de productos intermedios y productos finales incluyen por ejemplo, cromatografía de fase inversa y lineal en columna o placa rotatoria, recristalización, destilación y extracción líquido-líquido o sólido-líquido, las que serán fácilmente comprendidas por una persona experta en el arte. Las definiciones de sustituyentes y grupos son como en la Fórmula (I) excepto donde se defina diferente. Los términos "temperatura del local" y "temperatura ambiente" significarán, a menos que se especifique lo contrario, una temperatura entre 16 y 25 °C. El término "reflujo" significará, a menos que se establezca lo contrario, con referencia a un solvente empleado usar una temperatura a o ligeramente por encima del punto de ebullición del solvente nombrado. Se entiende que microondas pueden ser usadas para calentar las mezclas de reacción. Los términos "cromatografía flash" o "cromatografía flash en columna" significará una cromatografía preparativa sobre sílice usando un solvente orgánico, o mezclas de los mismos, como fase móvil.

Preparación de los productos finales 1. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I), donde R1 es definido como en la Fórmula (I) es mostrado en el Esquema de reacción 1: (II) (III) (IV) b (VI) (V) Esquema de reacción 1 Los compuestos de fórmula (II), (III), (IV), (V) y (VI) son productos intermedios útiles en la preparación del compuesto de Fórmula (I), donde R1 es como el definido en la Fórmula (I) . Los compuestos de fórmula (II) - (VI) están comercialmente disponibles, o pueden ser preparados a partir de los comercialmente disponibles, o de los compuestos descritos en la literatura (Ouwerkerk y otros Eur. J. Org. Chem. 2002, 14, 2356) . a) Reacción de etil cianoacetato (II) con una tiourea de fórmula (III) donde R1 es como el definido en la Fórmula (I). En el proceso, el etil cianoacetato (II) y una tiourea (III) apropiada son disueltos o suspendidos en un alcohol adecuado, tal como etanol, y un alcóxido, tal como etóxido de sodio, es añadido. La temperatura es típicamente desde 70 °C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. b) Reacción de un tiouracil de fórmula (IV), donde R1 es como el definido anteriormente con nitrito de sodio en una solución acídica. En el proceso, el tiouracil (IV) es suspendido en un solvente, tal como ácido acético, (10 a 100% en solución acuosa) y ácido clorhídrico (ac. 1M) , y agitado a una temperatura adecuada entre 0°C y 85 °C durante 10 a 20 minutos antes que el nitrito de sodio, que está disuelto en agua, sea añadido en forma de gotas. c) Reducción de un compuesto nitroso de fórmula (V) , donde R1 es como el definido anteriormente. En el proceso, la reducción de los compuestos nitrosos de fórmula (V) puede ser llevada a cabo con un agente de reducción adecuado, tal como ditionita de sodio o hidrógeno gaseoso (¾ (gas) ) , en una mezcla solvente adecuada, tal como agua y solución de amoníaco o hidróxido de sodio (ac. 1N) , a un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y 75 °C durante 30 minutos hasta 24 horas. Alternativamente la ditionita de sodio pudiera ser añadida directamente a las condiciones usadas en el paso b. d) La reacción de una diamina de fórmula (VI) , donde R1 es como el definido anteriormente con i) ácido fórmico, ii) acetato de formamidina o con iii) trialquilortoéster es descrita a continuación: (i) En el proceso (d) , la diamina de fórmula (VI) es tratada con ácido fórmico (98%), a una temperatura adecuada entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El proceso es continuado durante un período de tiempo adecuado, típicamente durante entre 20 a 30 minutos. Después de la eliminación del ácido fórmico, el tratamiento con una base acuosa adecuada, por ejemplo, con solución de hidróxido de sodio acuosa 10%, produce entonces el compuesto de Fórmula (I) . El tratamiento con base es llevado a cabo durante un tiempo adecuado a una temperatura adecuada, por ejemplo durante alrededor de 30 minutos a 90 minutos a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Alternativamente la reacción puede ser realizada en un solvente tal como agua al cual es añadido ácido fórmico y ácido sulfúrico. La reacción es luego calentada bajo reflujo toda la noche la que después de la neutralización da el compuesto de Fórmula (I) . (ii) En el proceso (d) , la diamina de fórmula (VI) es tratada con acetato de formamidina en un solvente tal como dimetil sulfóxido (DMSO) a una temperatura adecuada, por ejemplo 70 °C, hasta que la reacción es completa, típicamente durante 1-3 h. (iii) En el proceso (d) , la diamina de fórmula (VI) es tratada a una temperatura adecuada con un exceso de un orto éster apropiado tal como trietilortoformato y tripropilortoformato, opcionalmente en presencia de un solvente adecuado tal como un alcohol, hasta que la reacción es completa. La temperatura es típicamente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y los tiempos de reacción son generalmente desde 30 minutos a toda la noche. Otros métodos para la conversión de una diamina de fórmula (VI) en un compuesto de Fórmula (I) son descritos en la literatura y serán fácilmente conocidos por la persona experta en el arte. 2. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula ( I ) , donde R1 es como el definido en la Fórmula (I) (Suzuki y otros Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1163) es mostrado en el Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 2 Los compuestos de fórmula (VII) , (VIII) , (IX) y (X) son productos intermedios útiles en la preparación de los compuestos de Fórmula (I) donde R1 es como el definido en la Fórmula (I) . Los compuestos de fórmula (VII) - (X) están comercialmente disponibles, o pueden ser preparados a partir de los comercialmente disponibles, o de los compuestos descritos en la literatura . a) La reacción de 5-Amino-4-imidazolcarboxamida (VII) con un aldehido apropiado de fórmula (VIII) , donde R1 es como el definido en la Fórmula (I) , y un borohidruro adecuado, tal como cianoborohidruro de sodio o acetoxiborohidruro de sodio en un solvente adecuado, tal como metanol, con la adición opcional de ácido acético, a temperatura ambiente o con calentamiento de hasta 10 a 50 °C dio el producto intermedio de fórmula ( IX) . b) La reacción del producto intermedio de fórmula (IX) , donde R1 es como el definido en la Fórmula (I) , con un isotiocianato tal como benzoilisotiocianato o etoxicarbonil isotiocianato en un solvente tal como diclorometano y metanol a temperatura ambiente dio el producto intermedio de fórmula (X) · c) La reacción del producto intermedio de fórmula (X) , donde R1 es como el definido en la Fórmula (I) , con una base tal como hidróxido de sodio o amoniaco (en metanol 7N) a una temperatura ambiente hasta 80 °C y la temperatura de reflujo del solvente dio un compuesto de fórmula (I) donde R1 es definido como en la Fórmula (I) .

Métodos Generales Todos los solventes usados fueron de grado analítico y solventes anhidros comercialmente disponibles fueron rutinariamente usados para las reacciones. Las reacciones fueron típicamente corridas bajo una atmósfera inerte de nitrógeno o argón. Los espectros 1H y 13C NMR fueron registrados a 400 MHz para el protón y 100 MHz para el carbono-13 en un Espectrómetro de NMR Varían Unity+ 400 equipado con un cabezal de sonda BBO de 5mm con gradientes Z, o un espectrómetro de NMR Bruker Avance 400 equipado con un cabezal de sonda de flujo inverso dual de 60 µ? con gradientes Z, o un espectrómetro de NMR Bruker DPX400 equipado con un cabezal de sonda de 4-núcleos equipado con gradientes Z. A menos que específicamente sea notado en los ejemplos, los espectros fueron registrados a 400 MHz para el protón y 100 MHz para el carbono-13. Las siguientes señales de referencia fueron usadas: la línea media de DMSO-d6 d 2.50 (XH) , d 39.51 (13C) ; la línea media de CD30D d 3.31 (XH) o d 49.15 (13C) ; acetona-d6 2.04 (XH), 206.5 (13C); y CDC13 d 7.26 (??) , la línea media de CDC13 d 77.16 (13C) (a menos que otra cosa sea indicada) . Los espectros de masa fueron registrados en un espectrómetro de masa LCMS Waters que consiste de un Alliance 2795 (LC), Waters PDA 2996, y detector ELS (Sedex 75) y un ZMD cuadrúpedo simple. El espectrómetro de masa fue equipado con una fuente iónica de electrospray (ES) operada en un modo de ion positivo o negativo. El voltaje capilar fue de 3 kV y el voltaje del cono fue de 30 V. El espectrómetro de masa fue explorado entre m/z 100-600 con un tiempo de exploración de 0.7s. La temperatura de la columna fue fijada a 40 °C. El Detector con Arreglo de Diodos fue explorado desde 200-400 nm. La temperatura del detector ELS fue ajustada a 40 °C y la presión fue fijada a 1.9 bar. Para la separación LC un gradiente lineal fue aplicado comenzando a 100% A (A: 10 mM acetato de amonio (NH4OAc) en 5% acetonitrilo (MeCN) ) y terminando a 100% B (B: MeCN) después de cuatro minutos. La columna usada fue una X-Terra MS C8, 3.0 x 50; 3.5 µp? ( aters) corrida a 1.0 mL/min. Alternativamente, el espectro de masa fue realizado en un GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) suministrado por Agilent Technologies. La columna usada fue una VF-5 MS, ID 0.25 mm x 30m, 0.25 µp? (Varían Inc.). Un gradiente de temperatura lineal fue aplicado comenzando a 40 °C (mantenida 1 min) y terminando a 300 °C (mantenida 1 min), 25 °C/minuto. El MS fue equipado con una fuente de iones CI y el gas reactivo fue metano. El MS fue explorado entre m/z 50-500 y la velocidad de exploración fue fijada a 3.25 scan/s. El MS fue equipado con una fuente de iones El. El MS fue explorado entre m/z 50-500 y la velocidad de exploración fue fijada a 3.25 scan/s. El voltaje del electrón fue fijado a 70 eV. Los análisis HPLC fueron realizados en un sistema Agilent HP1100 que consiste de un Desgasificador de Micro Vacio G1379A, Bomba Binaria G1312A, auto-muestreador de placa de Pocilios G1367A, Compartimento de Columna con Termostato G1316A y Detector con Arreglo de Diodos G1315B. Columna: X-Terra MS, Waters, 3.0 x 100 mm, 3.5 µ?t?. La temperatura de la columna fue fijada a 40 °C y la tasa de flujo a 1.0 ml/min. El Detector con Arreglo de Diodos fue explorado desde 210-300 nm, el ancho del paso y el pico fueron fijados a 2 nm y 0.05 min, respectivamente. Un gradiente lineal fue aplicado, comenzando a 100 % A (A: 10 mM NH4OAc en 5 % MeCN) y terminando a 100% B (B: MeCN) , en 6 min. El análisis GC-MS fue realizado en un GC 6890, 5973N MSD, suministrado por Agilent Technologies. La columna usada fue a VF-5 MS, ID 0.25 mm x 30m, 0.25 pm (Varían Inc.). Un gradiente de temperatura lineal fue aplicado comenzando a 40 °C (mantenida 1 min) y terminando a 300 °C (mantenida 1 min) , 25 °C/minuto. El MS fue equipado con una fuente de iones CI y el gas reactivo fue metano. El MS fue explorado entre m/z 50-500 y la velocidad de exploración fue fijada a 3.25 scan/s. El voltaje del electrón fue fijado a 70 eV. El calentamiento por microondas fue realizado en un Iniciador o una cavidad del microondas Smith Synthesizer de Modo Simple produciendo irradiación continua a 2450 MHz.

Un procedimiento típico a desarrollar después de una reacción consistió de la extracción del producto con un solvente como etil acetato, lavar con agua seguido por el secado de la fase orgánica sobre Sulfato de magnesio (MgS04) o Sulfato de sodio (Na2S04) filtración y concentración de la solución al vacío. La cromatografía de capa delgada (TLC) fue realizada en placas TLC Merck (Gel de Sílice 60 F254) y UV visualizó las manchas. La cromatografía flash fue preformada en una Combi Flash® Companion™ usando columnas flash de fase normal RediSep™. Los solventes típicos usados para la cromatografía flash fueron mezclas de cloroformo/metanol , diclorometano/metanol y heptano/etil acetato. La cromatografía preparativa fue corrida en un HPLC de autopurificación Waters con un detector con arreglo de diodos. Columna: XTerra MS C8, 19 x 300 IM, 10 ym. Gradientes estrechos con MeCN/(95:5 0.1M NH4OAc : eCN ) fueron usados a una tasa de flujo de 20 ml/min. Alternativamente, otra columna fue usada; columna Atlantis C18 19 x 100 mm, 5 µ??. Gradiente con acetonitrilo/0.1M acetato de amonio en 5% acetonitrilo en MilliQ Water, corrida desde 0% a 35-50% acetonitrilo, en 15 min. Tasa de flujo: 15 ml/min. Alternativamente, la purificación fue lograda en una HPLC semi preparativa Shimadzu LC-8A con un detector Shimadzu SPD-10A UVvis. equipado con una columna Waters Symmetry® (C18, 5 \i , 100 mm x 19 mm) .

Gradientes estrechos con MeCN/0.1% ácido trifluoroacético en MilliQ Water fueron usados a una tasa de flujo de 10 ml/min . Las siguientes abreviaturas han sido usadas: ac. acuoso; m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico; equiv. equivalente; DEAD dietil azodicarboxilato DMF N, N-dimetilformamida; DMSO dimetilsulfóxido; HOAc ácido acético; NaCNBH3 cianoborohidruro de sodio; Na2S04 sulfato de sodio; r.t. temperatura ambiente; o.n. toda la noche; THF tetrahidrofurano; Boc20 Di- tert-butil dicarbonato; MeOH metanol; EtOH etanol; EtOAc etilacetato; TFA ácido trifluoroacético; DIPEA N, N-Diisopropiletilamina; CH2CI2 metileno cloruro; CHCI3 cloroformo; TEMPO 2,2,6, 6-tetrametil-l-piperidiniloxi; HC1 ácido clorhídrico Los materiales de partida usados estaban disponibles de fuentes comerciales o preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura y tuvieron información experimental de acuerdo con aquellos reportados. EJEMPLOS La invención es ilustrada, pero de ningún modo limitada, por los siguientes ejemplos: Ejemplo 1 3- (2-Etoxi-2-metilpropil) -2-tioxantina (a) 2-Bromo-l , l-dietoxi-2-metilpropano El producto fue sintetizado de acuerdo a un procedimiento modificado descrito en US 3,652,579. Agua de bromo (2.95 mL, 57.6 mmol) fue añadida gota a gota a isobutilaldehído (4.82 g, 66.8 mmol) en EtOH (22 mL) y la mezcla resultante fue agitada a r.t. durante 40 minutos. Más agua de bromo (0.3 mL, 5.86 mmol) fue añadida. La mezcla de reacción fue neutralizada mediante la adición de carbonato de calcio (3.5 g, 25.3 mmol). El carbonato de calcio restante fue filtrado y el filtrado fue vertido en una mezcla de agua-hielo. La fase acuosa fue extraída con CH2CI2, secada Na2S04, filtrada y concentrada. Después de la destilación al vacío el producto del título fue obtenido con un rendimiento de 67% (10.10 g) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.43 (s, 1 H) , 3.80-3.73 (m, 2 H) , 1.64 (s, 6 H) , 1.15 (t, 6 H) . (b) 2-Etoxi-2-metilpropanal El producto fue sintetizado de acuerdo a un procedimiento descrito en US 3,652,579. 2-Bromo-l , l-dietoxi-2-metilpropano (5.63 g, 25 mmol) obtenido a partir de la fue añadido gota a gota a bitartrato de potasio (2.35 g, 12.5 mmol) en agua desionizada de reflujo (22.5 mL) por más de 50 minutos. La mezcla resultante fue dejada refluir durante 1 h 10 minutos. El solvente y el producto fueron destilados. Sulfato de amonio (total 8.5 g) fue añadido a la mezcla de producto-solvente. La mezcla fue agitada durante un rato. Las dos fases fueron separadas y la fase superior fue destilada del cloruro de calcio produciendo 55% (1.60 g) del producto del titulo. MS (CI) m/z 117 (M+l). (c) 4- [ (2-Etoxi-2-metilpropil) amino] -lH-imidazol-5-carboxamida NaCNBH3 (0.077 g, 1.23 mmol) fue añadida a 5-amino-4-imidazolcarboxamida hidrocloruro (0.200 g, 1.23 mmol) y ácido acético (141 vL, 2.46 mmol) en metanol (1.5 mL) . 2-Etoxi-2-metilpropanal (0.286 g, 2.46. mmol) obtenido del Ejemplo 1(b) fue añadido gota a gota. Después de 1.5 h más 2-Etoxi-2-metilpropanal (0.300g, 2.58 mmol) fue añadido seguido por más 2-Etoxi-2-metilpropanal después de 0.5 h (0.424 mg, 3.65 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a r.t. 17 h después de lo que esta fue concentrada y purificada por cromatografía flash en gel de sílice (CHCl3/MeOH; 20:1-9.1), para dar el compuesto del título como un aceite con un rendimiento de 90% (0.251 g) . MS (ESI) m/z 227 (M +1) . (d) 3- (2-Etoxi-2-metilpropil) -2-tioxantina Etoxicarbonil isot iocianato (0.171 g, 1.30 mmol) fue añadido a una solución agitada de 4- [ (2-Etoxi-2-metilpropil) amino] -lfí-imidazol-5-carboxamida (0.246 g, 1.09 mmol), la cual había sido obtenida del Ejemplo 1(c), en CH2CI2 (1.1 mL) a r.t. durante 0.5 h, luego la reacción fue dejada sin agitar a 4 °C durante 16 h. La mezcla de reacción fue calentada a r.t. durante 1 h y el solvente fue evaporado, el residuo fue disuelto en hidróxido de sodio 2% (ac.) (27 mL) y la reacción fue calentada a 50 °C durante 5.5 h. El pH fue ajustado a neutro con HC1 conc . y HC1 1M. El precipitado fue recogido por filtración, lavado con agua y purificado por cromatografía flash sobre gel de sílice (CHCls/MeOH; 20:1), para dar el compuesto del título con un rendimiento de 47% (96 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.76 (br s, 1 H) , 12.42 (s, 1 H) , 8.13 (s, 1 H), 4.69 (br s, 2 H) , 3.54 (q, 2 H) , 1.21 (s, 6 H) , 1.02 (t, 3 H) . MS (ESI) m/z 267 (M-l) . Ejemplo 2 3- (2-Propoxi-2-metilpropil) -2-tioxantina (a) 2-Bromo-2-metil-l , 1-dipropoxipropano 2-Bromo-2-metil-l, 1-dipropoxipropano fue preparado de acuerdo a un método modificado descrito en US 3,652,579. Isobutilaldehído (7.2 g, 0.10 mol) y 1-propanol (12 mL) fueron enfriados en un baño de hielo. Bromo (4.4 mL, 0.086 mol) fue añadido gota a gota durante 20 min. La agitación fue continuada a temperatura ambiente durante 5 min y luego a 55 °C durante 30 min. Carbonato de calcio (3 g, 0.030 mol) fue añadido en porciones. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla fue filtrada y los sólidos fueron lavados con dietil éter. Agua (15 mL) fue luego añadida. La fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio y concentrada al vacio a temperatura ambiente. Este producto crudo (13.5 g, 53 %) fue usado en el próximo paso sin purificación adicional. XH NMR (CDC13) d ppm 4.40 (s, 1 H) , 3.73-3.79 (m, 2H) , 3.51-3.57 (m, 2H) , 1.73 (s, 6H) , 1.60-1.66 (m, 4H) , 0.93-0.97 (m, 6H) . (b) 2-Metil-2-propoxipropanal 2- etil-2-propoxipropanal fue preparado de acuerdo a un método modificado descrito en la patente US 3,652,579. Una lechada que consiste de 2-bromo-2-metil-1 , 1-dipropoxipropano obtenida del Ejemplo 2(a) (6.5 g, 0.026 mol), hidrógeno tartrato de potasio (4.8 g, 0.026 mol) en agua (75 mL) fue calentada a reflujo durante 7 h. Un arreglo de destilación fue montado y el líquido que fue destilado entre 82-90 °C fue recogido. La fase orgánica fue separada. El producto crudo obtenido (1.9 g, 56 %) fue usado sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3) d ppm 9.58 (s, 1H) , 3.31-3.34 (m, 2H) , 1.54-1.64 (m, 2H) , 1.26 (s, 6H) , 0.92-0.96 (m, 3H) . (c) 4- [ (2-Metil-2-propoxipropil) amino] -lH-imidazol-5-carboxamida La mezcla de reacción de 2-metil-2-propoxipropanal , que fue obtenida del Ejemplo 2(b), (1.0 g, 8.3 mmol), 5-amino-4-imidazolcarboxamida (0.5 g, 4.0 mmol), cianoborohidruro de sodio (0.25 g, 4.0 mmol) y ácido acético (0.45 mL, 7.9 mmol) en 10 mL de metanol fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente fue eliminado al vacio. Agua (20 mL) y etil acetato (20 mL) fueron añadidos. La fase orgánica fue separada y el solvente fue eliminado al vacio. La purificación por ISCO flash (EtOAc: Heptano, elución gradiente 1:1 a 100% EtOAc) dio 0.19 g (20 %) del compuesto del titulo. XH NMR (CDC13) d ppm 6.98 (s, 1H) , 6.39 (br s, 1H) , 3.40 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.14 (d, 2H, J=4.3 Hz) , 1.56-1.65 (m, 2H) , 1.22 (s, 6H) , 0.95 (t, 3H, J=7.5 Hz) ; MS (ESI) m/z 241 (M+l). (d) 3- (2-Propoxi-2-metilpropil) -2-tioxantina 4- [ (2- etil-2-propoxipropil) amino] -lfí-imidazol-5-carboxamida obtenido del Ejemplo 2(c) fue disuelto (0.19 g, 0.78 mmol) en 7 mL de diclorometano . La solución obtenida fue agitada a temperatura ambiente. Benzoil isotiocianato (0.50 g, 3.1 mmol) fue añadida en porciones durante 6 h. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche y el solvente fue entonces eliminado al vacio. Amoniaco en metanol (7 mL de solución 7 M) fue añadido y la solución obtenida fue calentada a 50 °C durante 3 h y luego a 80 °C durante 3 h en un frasco a presión. La mezcla de reacción enfriada fue concentrada y el producto crudo fue purificado por HPLC de fase inversa. El producto fue obtenido en un rendimiento de 22 % (48 mg) . 1ti NMR (DMSO-d6) d ppm 13.70 (muy br s, 1H) , 12.39 (br s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 4.69 (br s, 2H) , 3.41 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.36-1.44 (m, 2H) , 1.21 (s, 6H) , 0.81 (t, 3H, J=7.5 Hz) ; 13C NMR (DMSO-d6) d ppm 175.3, 152.5, 149.9, 140.7, 111.0, 75.9, 62.7, 53.5, 25.4, 23.2, 10.6; MS (ESI) m/z 283 (M+l) Ejemplo 3 3- (2-Metoxi-2-metilpropil) -2-tioxantina (a) 2-Metoxi-2-metilpropanal El producto fue sintetizado de acuerdo a un procedimiento descrito en US 3,652,579. (b) 4- [ (2-Metoxi-2-metilpropil) amino] -lH-imidazol-5-carboxamida 5-Amino-4-imidazolcarboxamida hidrocloruro (0.162 g, 1.0 mmol) y 2-metoxi-2-metilpropanal, que fue obtenido del Ejemplo 3(a) (0.204 g, 2.0 mmol) fueron mezclados en metanol (3 mL) a r.t. Ácido acético (141 µL, 2.46 mmol) mL) fue luego añadido y la mezcla se agitó durante 30 min seguido por la adición de NaCNBH3 (0.063 g, 1.0 mmol). Después de 3 h, 2-metoxi-2-metilpropanal adicional (0.060 g, 0.59 mmol) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada a r.t. durante 17 h y fue luego concentrada y purificada por cromatografía flash sobre gel de sílice (CHC13 : MeOH=5 : 1 ) . El compuesto del título fue obtenido como un aceite con un rendimiento de 73% (0.155 g) . MS (ESI) m/z 213 (M+l) . (c) 3- (2-Metoxi-2-metilpropil) -2-tioxantina Etoxicarbonil isotiocianato (0.144 g, 1.1 mmol) fue añadido a una solución agitada de 4- [ (2-metoxi-2-metilpropil) amino] -lH-imidazol-5-carboxamida (0.155 g, 0.73 mmol), el cual fue obtenido del Ejemplo 3(b), en CH2C12 (2.5 mL) a r.t. durante 16 h. El solvente fue evaporado y el residuo fue luego disuelto en una solución de hidróxido de sodio acuoso 2% (NaOH) (10 mL) y calentado a 50 °C durante 3 h. El pH fue ajustado a neutro con HCl 2 M y los precipitados resultantes fueron recogidos por filtración seguido por purificación HPLC-prep.. El compuesto del titulo fue obtenido como un sólido blanco con un rendimiento de 32% (60 mg) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.41 (s, 1 H) , 8.13 (s, 1 H) , 4.68 (s, 2 H), 3.21 (s, 3 H) , 1.20 (s, 6 H) . MS (ESI) m/z 255 (M+l) . Ejemplo 4 3- (2-isopropoxietil) -2-tioxantina (a) 4-[ (2-isopropoxietíl) amino] -lH-imidazol-5-carboxamida Ácido triclorocianúrico (1.23 g, 5.29 mmol) fue añadido a una solución de 2-isopropoxietanol (0.50 g, 4.80 mmol) en CH2CI2 (3 mL) . La mezcla de reacción fue enfriada a 0 °C y TEMPO (0.015 g, 0.09 mmol) fue cuidadosamente añadido en pequeñas porciones. La mezcla fue agitada a r.t. durante 20 minutos y luego filtrada a través de Celita y lavada con CH2Cl2- El filtrado fue mantenido frío, 0 °C, durante la filtración. La solución de aldehido obtenida fue añadida a una mezcla agitada de 4-amino-lH-imidazol-5-carboxamida hidrocloruro (0.78 g, 4.80 mmol), la que fue obtenida del Ejemplo 3(b), a 0 °C en MeOH (5 mL) . La mezcla fue agitada durante 20 minutos, luego NaCNBH4 (0.30 g, 4.80 mmol) fue añadido. Después de agitar a r.t durante 5 h la mezcla fue concentrada y purificada por cromatografía flash (??2012/ gradiente metanol; 0 a 5% metanol) , para producir el compuesto del título (0.39 g, 38%) como un aceite. XH N R (DMSO-d6) d ppm 7.58 - 7.45 (1 H, m) , 6.84 - 6.66 (2 H, m) , 6.23 (1 H, br s), 3.59 - 3.49 (1 H, m) , 3.49 - 3.43 (2 H, m) , 3.35 - 3.28 (2 H, m) , 1.10-1.06 (6 H, m) ; MS (ESI) m/z 213 (M +1) . (b) 3- (2-isopropoxietil-2-tioxo-l ,2,3, 7-tetrahidro-6H-purin-6-ona 4- [ ( 2-isopropoxietil ) amino] -lH-imidazol-5-carboxamida, que fue obtenida del Ejemplo 4(a) (0.37 g, 1.74 mmol) fue disuelta en CH2CI2 (5 mL) . Etoxicarbonilisotiocianato (0.27 g, 2.09 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada a r.t. durante 30 minutos. La mezcla fue concentrada al vacío y disuelta en hidróxido de sodio 2M (2 mL) . La reacción fue corrida en el microondas a 120 °C durante 10 minutos. El pH de la solución fue ajustado a pH neutro con HC1 2M y el precipitado fue recogido por filtración y lavado con agua. Purificado por HPLC preparativa, obteniendo el compuesto del titulo (0.14 g, 32%) como un sólido. XH NMR (DMSO-d6) d ppm 13.82 (1 H, br s), 12.44 (1 H, br s), 8.16 (1 H, s), A.12 - 4.51 (2 H, m) , 3.80 - 3.67 (2 H, m) , 3.67 - 3.56 (1 H, m) , 1.04 (6 H, d, J=6.0 Hz) ; MS (ESI) m/z 255 (M +1) . Ejemplo 5 3- (2-Etoxi-propil) -2-tioxantina (a) (2-Etoxi-propil) -tiourea 2-Etoxi-propilamina (1.50 g, 14.5 mmol) y benzoilisotiocianato (2.61 g, 16.0 mmol) en cloroformo (50 mL) fueron calentados a 75°C durante 1 h. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y metanol (15 mL) y agua (30 mL) fueron añadidos. Carbonato de potasio (2.0 g, 14.5 mmol) fue añadido y la mezcla fue calentada a 75°C durante 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla fue neutralizada con ácido sulfúrico 2M y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El producto crudo fue disuelto en metanol y el material insoluble fue eliminado por filtración. El solvente fue destilado y el sólido resultante fue lavado con diclorometano y disuelto en etanol. El material insoluble fue eliminado por filtración y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. Esto dio el compuesto del titulo como un sólido blanco (1.6 g, 59% rendimiento). XH NMR (DMSO-de) d ppm 7.52 (1 H, amplio s) , 7.02 (2 H, amplio s), 3.58 - 3.33 (5 H, m) , 1.09 (3 H, t, J=6.95 Hz), 1.03 (3 H, d, J=6.06 Hz); MS (ES) m/z 161 ( -1). (b) 6-Amino-l - (2-etoxi-propil) -2-tioxo-2r 3-dihidro-lH-pirimidin-4-ona (2-Etoxi-propil ) -tiourea (1.5 g, 1.4 mmol) obtenido del Ejemplo 5(a) y etil cianoacetato (1.75 g, 15.5 mmol) fueron añadidos a una solución de etóxido de sodio [hecho a partir de sodio "(0,35 g, 15.2 mmol) y etanol absoluto (15 mL) ] . La mezcla resultante fue refluida durante toda la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente fue añadida agua y la mezcla obtenida fue neutralizada con ácido sulfúrico 2 M. El precipitado resultante fue recogido por filtración y el sólido fue lavado con agua para dar el producto deseado (1.2 g, 71% rendimiento) . 1H NMR (DMSO-de) d ppm 11.86 (1 H, amplio s), 6.73 (2 H, amplio s), 4.91 (1 H, s) , 4.54 (1 H, amplio s), 4.00 - 3.85 (1 H, m) , 3.66 - 3.46 (1 H, m) , 3.39 - 3.23 (2 H, m) , 1.12 (3 H, d, J=6.32 Hz), 1.03 (3 H, t, J=7.07 Hz); MS (ES) m/z 230 (M +1) · (c) 6-Amino-l - (2-etoxi-propil) -5-nitroso-2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-pirimidin-4-ona 6-Amino-l- (2-etoxi-propil) -2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-pirimidin-4-ona (1.1 g, 4.8 mmol) obtenido del Ejemplo 5b fue suspendido en 10% ácido acético (20 mL) y la mezcla fue agitada durante 15 minutos. Nitrito de sodio (0.36 g, 5.3 mmol) fue añadido y la mezcla resultante fue calentada a 75°C durantel h. La mezcla de reacción se tornó rosa y luego púrpura. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y el sólido púrpura fue recogido por filtración y lavado con agua para dar el compuesto del titulo (1.05 g, 70% rendimiento). Este sólido fue usado en el Ejemplo 5(d) sin purificación adicional . 1ti NMR (D SO-d6) d ppm 13.16 (1 H, amplio s) , 12.61 (1 H, amplio s), 4.50 (1 H, amplio s), 4.24 (1 H, amplios), 3.96 -3.84 (1 H, m) , 3.56 - 3.43 (1 H, m) , 3.34 - 3.20 (2 H, m) , 1.13 (3 H, d, J=6.32 Hz), 0.95 (3 H, t, J=6.95 Hz); MS (ES) m/z 259 (M +1) . (d) 5 , 6-Diamino-l- (2-etoxi-propil) -2-tioxo-2, 3-dihídro-lH-pirimidin-4-ona 6-Amino-l- (2-etoxi-propil) -5-nitroso-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirimidin-4-ona (1.0 g, 3.9 mmol) obtenido del Ejemplo 5(c) fue suspendido en 32% amoniaco (5 mL) y agua (10 mL) fue añadida. Esta mezcla fue calentada a 75°C y ditionita de sodio (1.7 g, 9.7 mmol) fue añadida en pequeñas porciones. Después de calentar durante otros 5 minutos la mezcla de reacción fue eliminada del baño de aceite y agitada a temperatura ambiente durante 2 h. El pH de la mezcla fue ajustado a pH neutro con H2S04 2M. El sólido fue recogido por filtración y lavado con agua y secado para producir la diamina (0.6 g, 41% rendimiento). Este producto fue usado en el Ejemplo 5(e) sin purificación adicional. 1H NMR (DMSO-d6) d ppm 5.91 (2 H, amplio s), 4.59 (1 H, amplio s), 4.11 (1 H, amplio s) , 3.99 - 3.85 (1 H, m) , 3.68 -3.42 (3 H, m) , 3.39 - 3.20 (2 H, m) , 1.14 (3 H, d, J=6.32 Hz), 1.03 (3 H, t, J=6.95 Hz); MS (ES) m/z 245 (M +1). (e) 3- (2-Etoxi-propil) -2- tioxantina 5, 6-Diamino-l- ( 2-etoxi-propil ) -2-tioxo-2, 3-dihidro-lii-pirimidin-4-ona (0.60 g, 2.45 mmol) obtenida del Ejemplo 5(d) fue suspendida en ácido fórmico (6 mL) y la solución obtenida fue calentada a 70°C durante 2 h. El exceso de ácido fórmico fue evaporado bajo presión reducida. 10% hidróxido de sodio (6 mL) fue añadido al sólido y la solución obtenida fue calentada a 70°C durante 2 h. El pH de la solución fue ajustado a pH neutro con ácido sulfúrico 2M. El precipitado obtenido fue recogido por filtración y lavado con agua. Purificado por HPLC preparativa, el compuesto del titulo (0.18 g, 29% rendimiento) fue obtenido como un sólido. 1H NMR (DMSO-de) d ppm 13.77 (1 H, amplio s), 12.41 (1 H, amplio s), 8.13 (1 H, s) , 4.64 - 4.51 (1 H, m) , 4.47 - 4.33 (1 H, m) , 4.25 - 4.12 (1 H, m) , 3.58 - 3.42 (1 H, m) , 3.43 - 3.31 (1 H, m) , 1.06 (3 H, d, J=6.32 Hz), 0.95 (3 H, t, J=6.95 Hz) ; 13C NMR (DMSO-d6) d ppm 174.22, 152.96, 150.18, 141.54, 111.16, 71.15, 63.78, 52.13, 18.33, 15.80; MS (ES) m/z 255 (M +1). · Ejemplo 63- (2S-Etoxi-propil) -2-tioxantina y 3- (2_R-Etoxi-propil) -2- tioxantina Una solución de 3- ( 2-Etoxi-propil ) -2-tioxantina racémica (5 mg/mL) obtenida del ejemplo 6 fue separada en sus dos enantiómeros usando HPLC quiral en una columna Quiralpak AD (21.2 x 250 mm; 10um) . La fase móvil fue 100% metanol y la tasa de flujo 8 mL/min. El volumen de inyección fue 2mL. El primer enantiómero eluido fue 3- (2S-Etoxi-propil) -2-tioxantina y este enantiómero fue determinado por la técnica de difracción de cristal simple a 200 K, e.e. 98%; MS (ES) m/z 255 (M+l). El segundo enantiómero eluido fue 3- (2i¾-Etoxi-propil ) -2-tioxantina, e.e. 98%; MS (ES) m/z 255 (M+l) . Revisiones Los métodos para la determinación de la actividad inhibidora de la MPO son divulgados en la solicitud de patente WO 02/090575. La actividad farmacológica de los compuestos de acuerdo a la invención fue probada en la siguiente revisión en la que los compuestos fueron probados solos o en presencia de tirosina añadida: Buffer de ensayo: 20 mM buffer de fosfato sodio/potasio pH 6.5 conteniendo 10 mM taurina y 100 mM NaCl. Reactivo de desarrollo: 2 mM 3, 3', 5,5'-tetrametilbencidina (TMB) , 200 µ? KI, 200 mM buffer de acetato pH 5.4 con 20 % DMF. A 10 µ? de los compuestos diluidos en el buffer de ensayo, 40 µ? de MPO humana (concentración final 2.5 nM) , con o sin 20 µ de tirosina (concentración final, si está presente, 8 µ?) , fue añadida y la mezcla fue incubada durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego 50 µ? de H202 (concentración final 100 uM) , o buffer de ensayo solo como un control, fueron añadidos. Después de la incubación durante 10 minutos a temperatura ambiente, la reacción fue detenida mediante la adición de 10 µ? 0.2 mg/ml de catalasa (concentración final 18 µg/ml) . La mezcla de reacción fue dejada durante 5 minutos adicionales antes que 100 µ? del reactivo TMB de desarrollo fuera añadido. La cantidad del 3,3' ,5,5'-tetrametilbencidina oxidado formado fue luego medida después de alrededor de 5 minutos usando espectroscopia de absorbancia a alrededor de 650 nM. Valores IC50 fueron luego determinados usando procedimientos estándares. Cuando se probó en al menos una versión de la revisión anterior, los compuestos de los Ejemplos 1 a 6 dieron valores IC50 de menos de 60 µ?, indicando que se esperaba que mostraran actividad terapeútica útil. Un resultado representativo es mostrado en la siguiente Tabla.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (30)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de acuerdo a la Fórmula (I) caracterizado porque R1 es seleccionado de C1-C6 alquil, y el Ci-C6 alquil es sustituido con Ci-C6 alcoxi; y al menos uno del Ci-C6 alquil o el Ci-C6 alcoxi es ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o solvato de una sal del mismo.
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Ci-Ce alquil de R1 representa C2~ alquil .
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el alquil es seleccionado de isobutil, etil y propil.
4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el alquil es sustituido con Ci_3 alcoxi.
5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el alquil es sustituido con Ci-alcoxi.
6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el alquil es sustituido con C2~alcoxi.
7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el alquil es sustituido con propoxi o iso-propoxi.
8. 8. Un compuesto, caracterizado porque es: 3- (2-Etoxi-2-metilpropil ) -2-tioxantina; 3- (2-Propoxi-2-metilpropil) -2-tioxantina; 3- (2-Metoxi-2-metilpropil) -2-tioxantina; 3- (2-isopropoxietil) -2-tioxantina; 3- (2-Etoxipropil) -2- tioxantina; 3- (2S-Etoxipropil) -2- tioxantina; 3- (2. -Etoxipropil) -2- tioxantina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o solvato de una sal del mismo.
9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se usa como un medicamento.
10. 10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
11. 11. Un método de tratar, o reducir el riesgo de, enfermedades o condiciones en las cuales la inhibición de la enzima MPO es beneficiosa caracterizado porque comprende administrar a una persona que padece de o en riesgo de, la enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. 12. Un método de tratar, o reducir el riesgo de trastornos inflamatorios caracterizado porque comprende administrar a una persona que padece de o en riesgo de, la enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque los trastornos inflamatorios son trastornos neuroinflamatorios .
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el trastorno neuroinflamatorio es la esclerosis múltiple.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el trastorno neuroinflamatorio es la enfermedad de Parkinson.
16. 16. Un método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad o condición son los trastornos ateroscleróticos cardio y cerebrovasculares o enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardiaca o trastornos respiratorios.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad o condición es la aterosclerosis .
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad o condición es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad o condición es bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofilica ; enfisema; bronquiectasias o fibrosis quistica.
20. 20. Un método de tratar, o reducir el riesgo de derrame cerebral caracterizado porque comprende administrar a una persona que sufre de o en riesgo de, la enfermedad o condición, una cantidad terapeúticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. 21. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las que la inhibición de la enzima MPO es beneficiosa.
22. 22. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de trastornos inflamatorios.
23. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 22, donde el trastorno inflamatorio son los trastornos neuroinflamatorios .
24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, donde el trastorno neuroinflamatorio es la esclerosis múltiple.
25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 23, donde el trastorno neuroinflamatorio es la enfermedad de Parkinson.
26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 21, donde la enfermedad o condición son los trastornos ateroscleróticos cardio- y cerebrovasculares o enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardiaca o trastornos respiratorios.
27. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, donde la enfermedad o condición es la aterosclerosis .
28. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 26, donde la enfermedad o condición es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .
29. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 26, donde la enfermedad o condición es bronquitis, incluyendo la bronquitis infecciosa y eosinofilica; enfisema; bronquiectasis o fibrosis cistica.
30. 30. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis del derrame cerebral.