CN102295606A - 合成3-（1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）-6-（4-环丙基哌嗪-1-基）-哒嗪的方法及其适用的中间体 - Google Patents

合成3-（1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）-6-（4-环丙基哌嗪-1-基）-哒嗪的方法及其适用的中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及合成3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪的方法及其适用的中间体。本发明还涉及具有组胺H3受体拮抗活性的3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪及其盐和溶剂合物(I)，其可用于药物组合物中。

Description

合成3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪的方法及其适用的中间体
本申请是申请号为200780019739.5、申请日为2007年5月22日、发明名称为“3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪、其盐和溶剂合物及其作为组胺H3受体拮抗剂的用途”的专利申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及合成3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪的方法及其适用的中间体。本发明还涉及作为组胺H3受体拮抗剂的新型化合物、这些化合物在药物组合物中的用途、含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物的治疗的方法。本发明的化合物显示了对组胺H3受体的高和选择性结合亲和力，表明其具有组胺H3受体拮抗活性、逆激动活性或激动活性。因此，所述化合物可用于治疗与组胺H3受体有关的疾病或障碍。 
背景技术
已知存在组胺H3受体有几年，并且目前该受体具有新药开发的重要性(参见，例如，Drugs Fut 1996；21：507-20；Progress in Drug Research 1995；45：107-65)。人组胺H3受体已被克隆，参见Molecular Pharmacologv，1999；55：1101-7。组胺H3是主要位于中枢神经***中的突触前自身受体。最近的证据提示，H3受体在体外和体内均显示内在的、组成性活性(即在缺少激动剂时，它有活性；参见，例如，Nature2000；408：860-4)。作为逆激动剂起作用的化合物可以抑制这种活性。已证明组胺H3受体调节组胺的释放并且还调节其它神经递质诸如5-羟色胺和乙酰胆碱的释放。因此预期组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂可 增加脑中这些神经递质的释放。相反，组胺H3受体激动剂导致组胺生物合成的抑制和组胺释放的抑制，以及其它神经递质诸如5-羟色胺和乙酰胆碱释放的抑制。这些发现提示，组胺H3受体激动剂、逆激动剂和拮抗剂是神经元活性的重要介体。因此，组胺H3受体是新治疗剂的重要靶点。 
几份出版物公开了组胺H3激动剂和拮抗剂的制备和用途。其中有一些是咪唑衍生物(参见，例如，Drugs Fut 1996；21：507-20；Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000；10：1045-55)。但是，也描述了不同的组胺H3受体的非咪唑类配体(参见，例如，Arch Pharm Pharm Med Chem 1999；332：389-98；J Med Chem 2000；43：2362-70；Arch Pharm Pharm Med Chem 1998；331：395-404；II Farmaco 1999；54：684-94；WO 99/42458，EP 0978512，WO 97/17345，US 6,316,475，WO01/66534，WO 01/74810，WO 01/44191，WO 01/74815，WO 01/74773，WO 01/74813，WO 01/74814和WO 02/12190)。在Drug Discovery Today，2005；10：1613-17；Nat Rev Drug Discov，2005；4：107和Drug Dev Res，2006，67：651-665中也综述了现有技术。鉴于本领域对组胺H3受体激动剂、逆激动剂和拮抗剂的兴趣，与组胺H3受体相互作用的新型化合物将为本领域作出非常合乎需要的贡献。 
在WO 03/066604中，在实施例127中提及了3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)哒嗪盐酸盐。 
发明内容
发明目的 
本发明的一个目的是提供具有减少摄取食物的效果的化合物。 
本发明的另一个目的是提供可用于减少体重的化合物。 
本发明的另一个目的是提供可用于治疗超重或肥胖的化合物。 
本发明的另一个目的是提供可用于抑制食欲或引发饱满感的化合物。 
本发明的另一个目的是提供可用于治疗II型糖尿病的化合物。 
本发明的另一个目的是提供可用于治疗或预防下面提及的其它疾病或药理学状况的化合物。 
本发明的另一个目的是提供可满足药物的一般要求，诸如在施用于人后无毒性、无诱变性并且无不良事件的化合物。 
本发明的另一个目的是克服或减少现有技术的至少一个缺陷或提供有用的备选方案。 
定义 
在本文以及在本说明书中给出的结构式中，下列术语有所示的含义： 
本文使用的术语“溶剂合物”是由溶质(in casu，根据本发明的化合物)和溶剂形成的特定化学计量学的络合物。溶剂是那些在制药学领域常用的，例如，水、乙醇、乙酸等溶剂。术语“水合物”指溶剂分子是水的络合物。 
本文使用的术语“治疗”意指目的为对抗疾病、障碍或状况的对患者的处理和护理。该术语旨在包括延迟疾病、障碍或状况的进展，减轻或缓和疾病、障碍或状况的症状和并发症和/或治愈或消除疾病、障碍或状况。接受治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。 
本文使用的术语“疾病”、“状况”和“障碍”可互换地用于指定人非正常生理状态的患者状态。 
本文使用的术语“药物”意指适用于对患者施用药物活性化合物的药物组合物。 
本文使用的术语“前药”包括可生物水解的酰胺和可生物水解的酯，并且也包括a)根据本发明的化合物包括这种前药中的可生物水解官能度的化合物，以及b)可以在指定的功能团被生物氧化或还原以产生根据本发明的药物物质的化合物。这些功能团的实例包括1，4-二氢吡啶、N-烷基-羰基-1，4-二氢吡啶、1，4-环己二烯、叔丁基等。 
本文使用的术语“可生物水解的酯”是药物物质(在本发明中，式I的化合物)的酯，其a)不干涉母体物质的生物活性，但赋予该物质体 内有优势的性质，诸如作用持续时间、作用开始等，或b)无生物活性，但在体内容易被受试者转化为生物活性成分。所述优势是，例如，可生物水解的酯经肠进行口服吸收，并且可在血浆中转化为(I)。在本领域中，这样的很多的实例是已知的，并包括，例如，低级烷基酯(例如，C1-4烷基酯)、低级酰氧基烷基酯、低级烷氧基酰氧基烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰氨基烷基酯和胆碱酯。 
本文使用的术语“可生物水解的酰胺”是药物物质(在本发明中，通式I的化合物)的酰胺，其a)不干涉肠母体物质的生物活性，但赋予该物质体内有优势的性质，诸如作用持续时间、作用开始等，或b)无生物活性，但在体内容易被受试者转化为生物活性成分。所述优势是，例如，可生物水解的酰胺经肠进行口服吸收，并且可在血浆中转化为(I)。在本领域中这样的很多的实施例是已知的，并包括，例如，低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺以及烷基氨基烷基羰基酰胺。 
本文使用的术语“药学上可接受的”意指适用于正常药物应用，即在患者等中不引起不良事件。 
本文使用的术语“有效量”意指与无处理相比为使所述患者的治疗有效而足够的剂量。 
本文使用的术语化合物的“治疗上有效量”意指足以治疗、减轻或部分阻止指定的疾病和其并发症的临床表现的量。足以实现上述效果的量被定义为“治疗上有效量”。每个目的的有效量取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的体重和一般情况。可以理解，可以使用常规试验法通过构建值的矩阵以及测试矩阵中不同点确定合适的剂量，其在受过训练的医生或兽医的普通技术范围内。 
本文使用的术语“代谢物”是代谢产生的任何中间产物或产物。 
本文使用的术语“代谢”指施用给患者的药物物质(在本发明中，通式I的化合物)的生物转化。 
上述有代表性的实例是本发明的特定实施方案。 
发明概述 
本发明涉及下列权利要求中提及的化合物。本发明的化合物与已知的化合物在结构上不同。 
由于本发明的化合物与组胺H3受体的相互作用，它们可用于治疗广范围的其中与组胺H3受体的相互作用是有益的状况和障碍。因此，该化合物可用于，例如，治疗中枢神经***和外周神经***的疾病。 
本发明也涉及所述化合物在治疗中的用途，特别涉及包含所述化合物的药物组合物。 
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗的方法，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的本申请要求保护的化合物。 
在另一个实施方案中，本发明涉及本申请要求保护的化合物在制备药物中的用途。 
优选实施方案的描述 
由于在下列权利要求中和本说明书中其它地方定义的本发明的化合物与组胺H3受体的相互作用，它们可用于治疗广范围的其中与组胺H3受体的相互作用是有益的状况和障碍。因此，该化合物可用于，例如，治疗中枢神经***和外周神经***的疾病。 
本发明的化合物与组胺H3受体相互作用，并因此特别适用于治疗多种其中组胺H3的相互作用是有益的疾病或状况。 
一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在药物组合物中的用途。在本发明另一方面，药物组合物可包括作为活性成分的至少一种本申请要求保护的化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在另一方面，本发明提供这种在单位剂型中的药物组合物，其包括约0.05毫克至约1000毫克，例如，约0.1毫克至约500毫克，诸如约0.5毫克至约200毫克的本申请要求保护的化合物。 
在另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于治疗其中H3组胺受体的抑制具有有益效果的疾病和障碍的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物用于制备具有组胺H3拮抗活性或组胺H3逆激动活性的药物组合物的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于减少体重的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于治疗超重或肥胖的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于抑制食欲或引发饱满感的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于预防和/或治疗涉及超重或肥胖的障碍和疾病，诸如血脂异常、冠心病、胆囊疾病、骨关节炎和不同类型的癌症，诸如子宫内膜、***、***和结肠癌的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于预防和/或治疗进食障碍，诸如贪食症或暴饮暴食症的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于治疗IGT(葡萄糖耐受不良)的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于延迟或预防从IGT到II型糖尿病的进展的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于延迟或预防从非胰岛素需要性II型糖尿病到胰岛素需要性II型糖尿病的进展的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于治疗对H3组胺受体的刺激具有有益的效果的疾病和障碍的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物用于制备具有组胺H3激动活性的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于治疗过敏性鼻炎、溃疡或厌食的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供本申请要求保护的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、发作性睡眠、注意缺陷障碍或觉醒状态减少或用于调节睡眠的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明涉及本申请要求保护的化合物在制备用于治疗气道障碍，诸如哮喘、调节胃酸分泌或用于治疗腹泻的药物组合物中的用途。 
另一方面，本发明提供了用于治疗涉及H3组胺受体的障碍或疾病的方法，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的本申请要求保护的化合物或含有这种化合物的药物组合物。 
另一方面，本发明提供了上述方法，其中，本申请要求保护的化合物的有效量的范围是每天约0.05毫克至约2000毫克，优选约0.1毫克至约1000毫克，更优选约0.5毫克至约500毫克。 
一方面，本发明涉及化合物，所述化合物显示组胺H3受体拮抗活性或逆激动活性并因此可用于治疗广范围的其中组胺H3受体阻断是有益的状况和障碍。 
另一方面，本发明提供了减少体重的方法，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的本申请要求保护的化合物。 
另一方面，本发明提供了治疗超重或肥胖的方法，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的本申请要求保护的化合物。 
另一方面，本发明提供了抑制食欲或引发饱满感的方法，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的本申请要求保护的化合物。 
另一方面，本发明提供了预防和/或治疗障碍或疾病的方法，所述障碍或疾病涉及超重或肥胖，诸如血脂异常、冠心病、胆囊疾病、骨关节炎和不同类型的癌症，例如子宫内膜、***、***或结肠癌，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的本申请要求保护的化合物。 
另一方面，本发明提供了预防和/或治疗进食障碍，诸如贪食症和 暴饮暴食症的方法，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的本申请要求保护的化合物。 
另一方面，本发明提供了治疗IGT(葡萄糖耐受不良)的方法，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的本申请要求保护的化合物。 
另一方面，本发明提供了治疗II型糖尿病的方法，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的本申请要求保护的化合物。 
另一方面，本发明提供了用于延迟或预防从IGT到II型糖尿病的进展的方法，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的本申请要求保护的化合物。 
另一方面，本发明提供了用于延迟或预防从非胰岛素需要性II型糖尿病到胰岛素需要性II型糖尿病的进展的方法，该方法包括对有需要的受试者施用有效量的本申请要求保护的化合物。 
另一方面，本发明涉及化合物，其显示组胺H3受体激动活性并因此可用于治疗广范围的其中H3组胺受体的激活是有益的状况和障碍。 
本发明的化合物也可用于治疗气道障碍(例如哮喘)、止泻以及用于调节胃酸分泌。 
另外，本发明的化合物可用于治疗与睡眠和觉醒状态的调节有关的疾病以及治疗发作性睡眠和注意缺陷障碍。 
另外，本发明的化合物可用作CNS刺激物或作为镇静剂。 
本发明的化合物也可用于治疗伴有癫痫的状况。另外，本发明的化合物可用于治疗晕动病和眩晕。另外，它们可用作下丘脑-垂体分泌的调节剂、抗抑郁药、脑循环的调节剂以及用于治疗肠易激综合征。 
另外，本发明的化合物可用于治疗痴呆和阿尔茨海默病。 
本发明的化合物也可用于治疗过敏性鼻炎、溃疡或厌食。 
本发明的化合物还可用于治疗偏头痛(参见，例如，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1998；287：43-50)以及用于治疗心肌梗塞(参见，Expert Opinion on Investigational Drugs2000；9：2537-42)。 
在本发明的另一方面，使用本发明的化合物治疗患者与膳食和/ 或运动相结合。 
在本发明的另一方面，本申请要求保护的一种或多种化合物按任何合适的比率与一种或多种其它活性物质组合施用。该其它活性药剂可以，例如，选自抗肥胖药、抗糖尿病药、抗血脂异常药、抗高血压药、用于治疗糖尿病引起的或与糖尿病相关的并发症的药剂，以及用于治疗肥胖引起的或与肥胖相关的并发症和障碍的药剂。 
因此，在本发明的另一方面，本申请要求保护的化合物可与一种或多种抗肥胖药或调节食欲的药组合施用。这类药剂可以，例如，选自CART(******调节转录物)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、MC3(黑皮质素3)激动剂、食欲肽拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂、CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、urocortin激动剂、β3肾上腺素能激动剂，诸如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140、MSH(促黑色素细胞激素)激动剂、MCH(黑色素细胞浓缩激素)拮抗剂、CCK(胆囊收缩素)激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂，诸如氟西汀、塞乐特或西酞普兰、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT(5-羟色胺)激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长因子诸如促乳素或胎盘催乳激素、生长激素释放性化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)调节剂、RXR(维甲类X受体)调节剂、TRβ激动剂、AGRP(刺鼠相关蛋白)抑制剂、阿片样物质拮抗剂(例如纳曲酮)、毒蜥外泌肽-4、GLP-1和睫状神经营养因子。 
在本发明的一个实施方案中，与一种或多种本发明的化合物联合施用的减肥药是瘦素。 
在本发明的另一个实施方案中，这种减肥药是右旋***或***。 
在本发明的另一个实施方案中，这种减肥药是芬氟拉明或右芬氟拉明。 
在本发明的另一个实施方案中，这种减肥药是***。 
在本发明的另一个实施方案中，这种减肥药是奥利司他。 
在本发明的另一个实施方案中，这种减肥药是马吲哚或芬特明。 
在本发明的另一个实施方案中，这种减肥药是苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯或依考匹泮。 
在本发明的另一方面，本申请要求保护的化合物可与一种或多种抗糖尿病药联合施用。相关的抗糖尿病药包括胰岛素、胰岛素类似物和衍生物，例如在EP 0792290(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，例如，NεB29-十四酰des(B30)人胰岛素、在EP 0214826和EP 0705275(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，例如，AspB28人胰岛素、在US5,504,188(Eli Lilly)中公开的那些，例如，LysB28ProB29人胰岛素、在EP 0368187(Aventis)中公开的那些，例如， 
Figure BDA0000072487950000101
上述专利文献全部被引入本文作为参考；GLP-1衍生物，诸如在WO 98/08871(NovoNordisk A/S)中公开的那些，将其引入本文作为参考，以及口服有活性的降血糖药。 
所述口服有活性的降血糖药优选包含咪唑啉类、磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类、 
Figure BDA0000072487950000102
二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、胰岛素敏化剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂，例如，钾通道开放剂，例如在WO 97/26265，WO 99/03861和WO 00/37474(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，将其引入本文作为参考，或米格列奈，或钾通道阻断剂，诸如BTS-67582、那格列奈、高血糖素拮抗剂，诸如在WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S和AgouronPharmaceuticals，Inc)中公开的那些中的一个，上述两者都被引入本文作为参考，GLP-1激动剂，诸如在WO 00/42026(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc)中公开的那些，将其引入本文作为参考，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、PTPase(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂、涉及刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄 取调节剂、GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂、调节脂代谢的化合物，诸如抗血脂药、降低食物摄取的化合物、PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)和RXR(维甲类X受体)激动剂，诸如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。 
在本发明的一个实施方案中，本申请要求保护的化合物可与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物联合施用，诸如NεB29-十四酰des(B30)人胰岛素、AspB28人胰岛素、LysB28ProB29人胰岛素、 或包含这些化合物的一种或多种的混合制剂。 
在本发明的另一个实施方案中，本申请要求保护的一种或一个化合物可与磺脲类，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特(glicazide)或格列本脲联合施用。 
在本发明的另一个实施方案中，本申请要求保护的化合物可与双胍类，例如二甲双胍联合施用。 
在本发明的另一个实施方案中，本申请要求保护的化合物可与氯茴苯酸，例如瑞格列奈或那格列奈联合施用。 
在本发明的另一个实施方案中，本申请要求保护的化合物可与噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮、isaglitazone、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或在WO 97/41097，WO 97/41119，WO 97/41120，WO 00/41121和WO98/45292中公开的化合物联合施用，上述所有专利文献都被引入本文作为参考。 
在本发明的另一个实施方案中，本申请要求保护的化合物可与胰岛素敏化剂，例如，诸如GI 262570，YM-440，MCC-555，JTT-501，AR-H039242，KRP-297，GW-409544，CRE-16336，AR-H049020，LY510929，MBX-102，CLX-0940，GW-501516，或在WO 99/19313，WO 00/50414，WO 00/63191，WO 00/63192，WO 00/63193，WO00/23425，WO 00/23415，WO 00/23451，WO 00/23445，WO 00/23417，WO 00/23416，WO 00/63153，WO 00/63196，WO 00/63209，WO00/63190或WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)中公开的化合物联合施 用，上述所有专利文献都被引入本文作为参考。 
在本发明的另一个实施方案中，本申请要求保护的化合物可与α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖联合施用。 
在本发明的另一个实施方案中，本申请要求保护的化合物可与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、BTS-67582或瑞格列奈联合施用。 
在本发明的另一个实施方案中，本申请要求保护的化合物可与那格列奈联合施用。 
在本发明的另一个实施方案中，本申请要求保护的化合物可与抗高血脂药或抗血脂药，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素联合施用。 
在本发明的另一个实施方案中，本申请要求保护的化合物可与抗血脂药，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素联合施用。 
在本发明的另一个实施方案中，本申请要求保护的化合物可与多于一种的上述化合物联合施用，例如与二甲双胍和磺脲类，诸如格列本脲；磺脲类和阿卡波糖；那格列奈和二甲双胍；阿卡波唐和二甲双胍；磺脲类、二甲双胍和曲格列酮；胰岛素和磺脲类；胰岛素和二甲双胍；胰岛素、二甲双胍和磺脲类；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛伐他汀等联合。 
另外，本申请要求保护的化合物可与一种或多种抗高血压药联合施用。抗高血压药的实例是β-阻断剂，诸如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、***和美托洛尔，ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂，诸如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利，钙通道阻断剂，诸如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫 
Figure BDA0000072487950000121
和维拉帕米，以及α-阻断剂，诸如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。另外可参考Remington： The Science and Practice of Pharmacy，19th版，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。 
应该理解，任何根据本发明的化合物与膳食和/或运动、一种或多种上述化合物以及任选一种或多种其它活性物质的适当组合在本发明的范围内。 
本发明的化合物可以是手性的，并且旨在将任何其对映体(分离的、纯的或部分纯化的对映体)或外消旋混合物包含在本发明的范围内。 
另外，当在分子中存在双键或完全或部分饱和环***或多于一个不对称中心或具有受限的旋转性的键时，可形成非对映异构体。旨在将任何非对映异构体(分离的、纯的或部分纯化的非对映异构体)或其混合物包含在本发明的范围内。 
另外，本发明的一些化合物可以不同的互变异构形式存在，并且旨在将所述化合物能形成的任何互变异构形式包含在本发明范围内。 
本发明也包含本发明的化合物的药学上可接受的盐。这类盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟乙酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的无机酸或有机酸加成盐的另外的实例包括在J Pharm Sci 1977；66：2中列出的药学上可接受的盐，其被引入本文作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。 
也打算将本发明化合物可形成的水合物也作为药学上可接受的酸加成盐。 
酸加成盐可作为化合物合成的直接产物制备。可替换地，在适当的含有适当的酸的溶剂中溶解游离碱，并且通过蒸发溶剂或以其它方式分离盐和溶剂来分离盐。 
本发明的化合物可使用本领域技术人员熟知的方法与具有标准低分子量的溶剂形成溶剂合物。可理解这种溶剂合物也在本发明范围内。 
本发明也包括本发明的化合物的前药，其在施用后，在成为活性药理学物质前经历由代谢过程引起的化学转化。通常，这种前药是可在体内容易转化成需要的式I的化合物的本发明的化合物的功能衍生物。用于选择和制备适合的前药衍生物的常规方法描述在，例如，Design of Prodrugs，ed.：H.Bundgaard，Elsevier，1985中。 
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。 
将一种或多种本文描述的单独的实施方案任选与一种或多种下列单独的权利要求组合，产生另外的实施方案，并且本发明涉及所述实施方案和权利要求的所有可能组合。 
药物组合物 
本发明的化合物可单独给药或与药学上可接受的载体或赋形剂组合以单剂量或多剂量施用。可根据常规技术，诸如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th版，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些，用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的助剂和赋形剂制备根据本发明的药物组合物。 
可特别地制备药物组合物，以通过任何适合的途径施用，诸如口服的、直肠的、鼻的、肺的、局部的(包括经颊的和舌下的)、透皮的、脑池内、腹膜内、***的或肠胃外(包括皮下、肌内的、鞘内的、静脉内的和真皮内的)途径，优选口服途径。可以理解，优选的途径取决于接受治疗的受试者的一般情况和年龄、被治疗的状况的性质和选择的 活性成分。 
用于口服施用的药物组合物包括固体剂型，诸如胶囊、片剂、锭剂、丸剂、糖锭、粉剂和颗粒剂。合适时，可根据本领域众所周知的方法，用包衣，诸如肠溶衣制备组合物，或者制备组合物，以用于提供控释活性成分，诸如持续或延长释放。 
用于口服施用的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。 
用于肠胃外施用的药物组合物包括无菌含水和无水注射液、分散体系、悬浮液或乳液以及在使用前在无菌注射液或分散体中重建的无菌粉末。还可理解，储库型注射制剂也在本发明的范围内。 
其它适合的施用剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、埋植剂等。 
典型的口服剂量的范围是每天约0.001至约100毫克/千克体重，优选每天约0.01至约50毫克/千克体重并且更优选每天约0.05至约10毫克/千克体重，按一次或多次，诸如从1至3次施用。确切的剂量取决于施用的频率和模式、接受治疗的受试者的性别、年龄、体重和一般情况、治疗的状况的性质和严重性、治疗的任何并发疾病以及对本领域那些技术人员来说是显而易见的其它因素。 
可通过对本领域技术人员来说已知的方法常规地使制剂以单位剂型存在。典型的每天一次或多次，诸如每天从1至3次口服施用的单位剂型可包含从0.05至约1000毫克，优选约0.1至约500毫克，并且更优选约0.5毫克至约200毫克的根据本发明的化合物(或如上所述的其盐或其它衍生物)。 
对于肠胃外途径，诸如静脉内的、鞘内的、肌内的以及类似的施用来说，典型的剂量大约为用于口服施用的剂量的一半。 
本发明的化合物通常可作为游离物质或作为其药学上可接受的盐使用。一个实例是具有游离的碱官能度的化合物的酸加成盐。当式I的化合物含有游离的碱官能度时，这种盐可通过将本申请要求保护的化合物的游离碱形式的溶液或悬浮液用化学等量(酸-碱等量的)的药学 上可接受的酸处理按常规的方法制备。相关的无机酸和有机酸的代表性实例如上所述。具有羟基的本发明化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适当的阳离子，诸如钠或铵离子组合。 
对于肠胃外施用来说，可以使用式I的新型化合物在无菌水溶液、含水丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要，这种水溶液应被适当地缓冲，并且首先用充足的盐水或葡萄糖使所述液体稀释剂等渗。这种水溶液特别适用于静脉内的、肌肉内、皮下的以及腹膜内的施用。使用的无菌含水介质全部可通过对本领域技术人员来说已知的标准技术轻易获得。 
适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液以及各种有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、白陶土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、金合欢属、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。类似地，所述载体或稀释剂可包括单独的或与蜡混合的任何在本领域中已知的持续释放材料，诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。然后通过将式I的新型化合物与药学上可接受的载体组合制备的药物组合物通过适用于公开的施用的途径以多种剂型轻易地施用。所述制剂可通过药剂学领域已知的方法常规地以单位剂型存在。 
适用于口服施用的本发明的制剂可以离散单位存在，诸如胶囊或片剂，各自包含预定量的活性成分，并且其包含适当的赋形剂。这些制剂可以作为在含水液体或无水液体中的溶液或悬浮液或水包油或油包水的液体乳液，以粉或颗粒的形式存在。 
如果固体载体用于口服施用，可将该制剂压片、以粉或小丸的形式放入硬明胶胶囊或其可以锭剂或糖锭的形式存在。固体载体的量可在广范围变化，但通常约25毫克至约1克。如果使用液体载体，制剂可以糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌注射液，诸如含水或无水液体悬浮液或溶液的形式存在。 
通过常规的压片技术可制备的典型的片剂在芯内可含有5.0毫克 本发明的化合物、67.8毫克乳糖Ph.Eur、31.4毫克纤维素、微晶(Avicel)、1.0毫克 
Figure BDA0000072487950000171
IRP88(即聚克立林钾盐NF、片剂崩解剂、Rohm和Haas)以及硬脂酸镁Ph.Eur，具有约9毫克羟丙基甲基纤维素和约0.9毫克Mywacett 9-40T(被用作用于薄膜包衣的增塑剂的酰化单酸甘油酯)包衣。 
如果需要，本发明的药物组合物可包含式I的化合物与一种或多种其它药理学活性物质，例如选自如上描述的那些中的物质。 
简要地说，可以通过本身已知的方法或已知方法的类似方法制备本发明的化合物。 
本文中引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利由此完整引入本文作为参考，其程度就像每篇参考文献单独且具体地显示通过引用而并入并将其全文在本文中列出一样(至法律允许的最大程度)。 
本文仅为了便利而使用所有标题和副标题，并且不将其解释为以任何方式限制本发明。 
除非另外说明，本文提供的任何和所有实施例或示范性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在用于更好地阐明本发明并不对本发明的范围施加限制。本说明书中的任何语言都不应解释为表明任何没有要求保护的要素是本发明实践必需的。 
本文对专利文件的引用和并入仅为了便利并不反映这些专利文件的任何有效性、专利性和/或实施性的观点。本文提及这些参考文献不是承认它们构成现有技术。 
本文的词语“包含”广泛地解释为指“包含”、“包括”或“含有”(参见EPO指南C4.13)。 
本发明包括适用法律所允许的本文所附的权利要求中陈述的主题的所有修饰和等价方案。 
通过说明的方式而不是限制的方式提供下列实施例。 
具体实施方式
在下列实施例中，下列术语意指具有下列一般含义：h是小时，kD是千道尔顿，L是升，M是摩尔浓度，mg是毫克，min是分钟，mL是毫升，mM是毫摩尔浓度，mmol是毫摩尔，mol是摩尔，N是当量浓度，NMR是核磁共振波谱法，DMSO是二甲基亚砜，THF是四氢呋喃，CDCl3是氘代氯仿并且DMSO-d6是六氘代二甲基亚砜。 
简单地说，可通过本身已知方法或已知方法的类似方法制备本发明的化合物。 
在Bruker 300或400MHz光谱仪上记录NMR光谱。位移(δ)以作为内参标准的四甲基硅烷的低磁场的百万分之份数(ppm)表示。 
实施例1 
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)哒嗪二盐酸盐 
Figure BDA0000072487950000181
步骤1： 
3-氯-6-哌嗪-1-基哒嗪
将哌嗪(20.0g，232mmol)和3，6-二氯哒嗪(34.6g，232mmol)与2-丁酮混合，在62℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤沉淀的产物，并用2-丁酮洗。将固体再溶于DCM(250mL)，过滤并蒸发滤液。在真空干燥固体，得到37.3g，81％3-氯-6-哌嗪-1-基哒嗪。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，1H)，6.90(d，1H)，3.60(m，4H)，3.00(m，4H)。 
步骤2： 
3-氯-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)哒嗪
将3-氯-6-哌嗪-1-基哒嗪(9.93g，50mmol)悬浮于THF(80mL)和水(18.9mL)中，加入[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(17.423g，100mmol)，乙酸(8.5mL，150mmol)和氰基硼氢化钠(4.08g，65mmol)。 将混合物在62℃加热16小时，在真空移除溶剂，并将残余物与DCM(100mL)和水(75mL)搅拌。将pH调节至10，将有机相分离、用水洗并用硫酸镁干燥。在真空蒸发，产生作为固体的3-氯-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)哒嗪，将其从乙腈中重结晶，得到8.18g产物，69％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，1H)，6.90(d，1H)，3.60(m，4H)，2.73(m，4H)，1.65(m，1H)，0.48(m，4H)。 
步骤3： 
3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)哒嗪二盐酸盐
将3-氯-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)哒嗪(8.0g，33.5mmol)、乙腈(100mL)、1M碳酸钠溶液(100.5mL，100.5mmol)以及二(三苯基膦)钯(II)氯化物(1.17g，1.67mmol)混合，在氮气下在真空脱气。加入3，4-亚甲基二氧苯硼酸(8.34g，50.3mmol)，并将混合物在80℃加热16小时。将沉淀的产物过滤、用乙腈和水洗、并在真空干燥。将固体悬浮在甲醇(500mL)中，并加入2.2当量的在二氧六环溶液中的4M HCl。过滤形成的溶液，在真空浓缩，并加入乙腈(100mL)。将悬浮液搅拌1小时，过滤，并在真空干燥固体，得到11.4g作为黄色粉的3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)哒嗪，86％。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，1H)，7.95(d，1H)，7.65(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.15(s，2H)，4.58(宽d，2H)，3.30-3.75(m，6H)，2.89(m，1H)，1.24(m，2H)，0.82(m，2H)。 
C18H20N4O2的微量分析，2×HCl，1×H2O： 
计算值：C，52.06％；H，5.82％；N，13.49％； 
实测值：C，51.91％；H，5.85％；N，13.57％。 
没有发现3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)哒嗪二盐酸盐的致诱变活性。另外，在小鼠试验中，这个化合物具有减少食物摄取的作用。 

Claims (2)

1.化合物，其为3-氯-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)哒嗪。
2.合成3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)哒嗪的方法，该方法包括使3-氯-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)哒嗪与3，4-亚甲基二氧苯硼酸反应。
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