MX2008012403A - Derivados de benzimidazol. - Google Patents

Derivados de benzimidazol.

Info

Publication number
MX2008012403A
MX2008012403A MX2008012403A MX2008012403A MX2008012403A MX 2008012403 A MX2008012403 A MX 2008012403A MX 2008012403 A MX2008012403 A MX 2008012403A MX 2008012403 A MX2008012403 A MX 2008012403A MX 2008012403 A MX2008012403 A MX 2008012403A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
methoxy
formula
compound
ethyl
Prior art date
Application number
MX2008012403A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Gerspacher
Karl Heinz Krawinkler
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2008012403A publication Critical patent/MX2008012403A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Se describe un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster de profármaco: (ver fórmula (I)) en donde R, X e Y son una como se describen en la especificación, útiles para el tratamiento de osteoporosis.

Description

DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos bicíclicos, en particular a derivados de benzimidazol y a sus usos farmacéuticos. Por consiguiente, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo: en donde R es halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de O, NH, CH2, CO, SO, S02, o S; Y representa un grupo seleccionado de lo siguiente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido. -SR^ -S(0)Ri, -S(0)2Ri, -OR2, en donde Ri y R2 se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido; el sustituyente o sustituyentes opcionales en R, R,, R2 e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, arilo; todos estos excepto el halógeno, están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, arilo. Además, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo: en donde: R es halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de O, NH, CH2, CO, SO, S02, o S; Y representa un grupo seleccionado de lo siguiente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido: -SR,, -S(0)R,, -S(0)2Ri, -ORi, en donde R, se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; el sustituyente o sustituyentes opcionales en R e Y se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, mono- di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, arilo; de los cuales todos estos excepto el halógeno, están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, arilo. Para evitar cualquier duda, los términos listados a continuación se debe entender que tienen los siguientes significados a través de la presente descripción y las reivindicaciones: El término "inferior", cuando se refiere a radicales orgánicos o compuestos significa un compuesto radical que puede ser ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7 átomos de carbono. Un grupo alquilo inferior puede ser ramificado, no ramificado o cíclico y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. El alquilo inferior representa, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo o 2,2-dimetilpropilo. Un grupo alcoxi inferior puede ser ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono. El alcoxi inferior representa, ejemplo: metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi, o butoxi terciario. El alcoxi inferior incluye, cicloalquiloxi y cicloalquilo - alquiloxi inferior. Un grupo alqueno, alquenilo, o alquenoxi inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono y contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. El alqueno inferior, alquenilo inferior o alqueniloxi inferior representan, por ejemplo: vinilo, prop-1-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo, o isobutenilo, y sus equivalentes oxi. Un grupo alquino o alquinilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, y contiene por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. El alquino inferior o alquinilo inferior o alqueniloxi inferior representa, por ejemplo, etinilo, propinilo, o propargilo. En la presente solicitud, los sustituyentes que contiene oxígeno, por ejemplo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbonilo, etc., abarcan sus homólogos que contienen azufre, por ejemplo, t i o a I q u i I o , alquil-tioalquilo, tioalquenilo, alquenil-tioalquilo, tioalquinilo, tiocarbonilo, sulfona, sulfóxido, etc. Halo o halógeno representa cloro, flúor, bromo o yodo. Arilo representa arilo carbocíclico, arilo heterocíclico o biarilo. El arilo carbocíclico es un hidrocarburo cíclico aromático que contiene de 6 a 18 átomos en el anillo, puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, por ejemplo, naftilo, fenilo, o fenilo mono- di- o tri-sustituido por uno, dos o tres sustituyentes. El arilo heterocíclico es un hidrocarburo mono-cíclico o bicíclico aromático que contiene de 5 a 18 átomos en el anillo, uno o más de los cuales son átomos heterogéneos seleccionados de O, N o S. De preferencia, existen uno o dos átomos heterogéneos. El arilo heterocíclico representa, por ejemplo, piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, oxadiazolilo, benzimidazolilo. El arilo heterocíclico también incluye dichos radicales sustituidos. El cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 12 átomos en el anillo, de preferencia de 3 a 6 átomos en el anillo. El cicloalquilo representa, por ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. El cicloalquilo opcionalmente puede estar sustituido. El heterocicloalquilo representa un hidrocarburo mono- di- o tricíclico que puede estar saturado o insaturado y que contiene uno o más, de preferencia de uno a tres átomos heterogéneos seleccionados de O, N o S. De preferencia, contiene de entre tres y 18 átomos en el anillo. El término heterocicloalquilo pretende también incluir grupos heterocicloalquilo en puente tales como 3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido con ácidos convencionales, por ejemplo, ácidos minerales, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o fosfónico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo, ácido acético, trifluoro acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroxM-maleico, pirúvico, pamoico, metansulfónico, toluensulfónico, naftalensulfónico, sulfanílico o ciclohexilsulfámico; también aminoácidos tales como arginina y Usina. Para compuesto de la invención que tiene grupos ácidos, por ejemplo, un grupo carboxilo libre, las sales farmacéuticamente aceptables también representan sales de metal o de amonio, tal como sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio, así como sales de amonio, las cuales se forman con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas. Los agentes de la invención que comprende grupos hidroxilo libres también pueden existir en la forma de ésteres farmacéuticamente aceptables, fisiológicamente separables, y como tales se incluyen dentro del alcance de la invención. Dichos ésteres farmacéuticamente aceptables de preferencia son derivados de éster de profármaco, que se pueden convertir a través de solvólisis o escisión bajo condiciones fisiológicas a los agentes correspondientes de la invención que comprenden grupos hidroxilos libres. Los ésteres de profármacos farmacéuticamente aceptables adecuados son aquellos derivados de un ácido carboxílico, un mono-éster de ácido carbónico o un ácido carbámico, ventajosamente ésteres de un ácido alcanoico inferior opcionalmente sustituido o un ácido arilcarboxílico. En los compuestos preferidos de la fórmula (I), X es CH2 u O. Muy preferiblemente, X es CH2. Un segundo aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (G) o una sal farmacéuticamente aceptable, o su éster de profármaco: en donde R' es halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Y' representa un grupo seleccionado de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S ,, -8(0)^, -S(0)2Ri, -0R2, en donde R^ y R2 se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido; el sustituyeme o sustituyentes opcionales en R, R, y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, arilo; todos estos, excepto el halógeno, están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, arilo. Además en un segundo aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (G) o una sal farmacéuticamente aceptable, o su éster de profármaco: en donde R' es halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Y' representa un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de: carbono, -SR,, -S(0)Ri, -S(0)2Ri, -OR,, en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; el sustituyente o sustituyentes opcionales en R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, carboxi, alcoxi inferior, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilo carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, arilo; todos estos, excepto el halógeno, están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, mono- o di-aminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, arilo. Con respecto a los compuestos antes descritos de la fórmula (I) y la fórmula (G), se puede aplicar uno o más de los siguientes significados: De preferencia, Y se selecciona de -OR2, -SR,, -S(0)Ri, y -S(0)2R1. Muy preferiblemente, Y se selecciona de-OR2, y -SR,, y aún muy preferiblemente de -OR2. Alternativa y preferiblemente, Y se selecciona de -SR,, -S(0)R,, y -S(0)2R1. Ri de preferencia es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido. Ri muy preferiblemente es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido. Muy preferiblemente, R o R2 es metilo. Aún muy preferiblemente, Y se selecciona de: -SMe, -S(o)Me y -S(0)2Me. De preferencia, R es halógeno o trif luorometilo. Muy preferiblemente R es trifluorometilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I son: 4-Bromo-2-(4-isopropil-fenil-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-1H-benzoimidazol 2-(4-lsopropil-fenil-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol 4- Bromo-2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metansulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol 2-(4-lsopropil-fenil)-5-(2-metansulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 2-(4-lsopropil-fenil)-5-(2-metansulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-5-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 5- (2-Etoxi-piridin-3-ilmetil)-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1 - (2-metoxi-etil-)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 5-(2-lsopropoxi-piridin-3-ilmetil)-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1 - (2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 2-(4-lsopropil-fen¡l)-7-metoxi-1 - (2-metoxi-etil)-5-(2-prop-2-iniloxi-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-5-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ilmetil]-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol (2-{3-[2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-piridin-2-iloxi}-etil)-dimetilamina. De acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) para promover la liberación de la hormona paratiroides. Ahora está bien establecido que el tratamiento controlado con pacientes con hormona paratiroides (PTH) y sus análogos y fragmentos pueden tener un efecto anabólico pronunciado en la formación de huesos. De esta manera, los compuestos que promueven la liberación de PTH, tales como los compuestos de la presente invención, pueden ser utilizados para prevenir o tratar condiciones de los huesos que están asociadas con falta o resorción de calcio elevada o en donde la estimulación de la formación de hueso y fijación de calcio en los huesos se desea.
De esta manera, en un quinto aspecto de la presente invención incluye un método para prevenir o tratar condiciones de los huesos, las cuales están asociadas con falta o resorción de calcio elevada o en donde se desea la estimulación de formación de huesos y la fijación de calcio en los huesos, en donde una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, o un éster farmacéuticamente aceptable que se puede separar, o una sal de adición de ácido del mismo se administra a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento. En un sexto aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o de sal, que comprende: (a) para compuestos de la fórmula (I) en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, introducir el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (XV) con un reactivo organometálico adecuado: (b) para compuestos de la fórmula (I) en donde R es halógeno, la halogenación de un compuesto de la fórmula (X) utilizando un agente de halogenación adecuado: (X) (c) para compuestos de la fórmula (I) en donde Y es -SRi, la reducción de un compuesto de la fórmula (XI) utilizando un agente reductor adecuado: (XI) (d) para compuestos en donde Y es -S(0)R! o -través de la oxidación de un compuesto de la fórmula (XII): (XII) (e) para compuestos en donde Y es -OR2, o -SR,, a través de ¡pso-sustitución en el anillo piridina de un compuesto de la fórmula En el paso (a), un ejemplo de un reactivo adecuado para la introducción de un grupo metilo en la posición R podría ser Me2CuLi.
En el paso (b), la bromación, por ejemplo, del compuesto de la fórmula (XV) se puede realizar utilizando bromuro/ácido acético. En el paso (c), se pueden utilizar convencionalmente ácido 4-toluensulfónico, yoduro de sodio en acetonitrilo para efectuar la reducción del compuesto (XI). En el paso (d), la oxidación puede ser realizada convenientemente, por ejemplo, utilizando peróxido de hidrógeno y ácido acético. En el paso (e), la I pso-sustitución selectiva en el anillo piridina se puede lograr con nucleófilos tales como -R20 y RtS". Los compuestos antes mencionados de las fórmulas (XV), (XI), (XII) y (XIII) se pueden preparar como se presenta en los siguientes esquemas. La síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula (I) en donde X es -CH2-, se ¡lustra además del siguiente Esquema 1 : Esquema 1 -car a e do Zn, HOOCH lj, Ag2C03, AcOH, 80°C, 20h jpo distinto a -CH2- por ejemplo, pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente Esquema 2.
Esquema Los compuestos de la fórmula I en forma libre pueden ser convertidos a formas de sal en una forma convencional, y viceversa. Los compuestos de la invención pueden ser recuperados de la mezcla de reacción y purificados en una forma convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, pueden se obtenidos en una forma convencional, por ejemplo, a través de síntesis de cristalización fraccional o asimétrica a partir de materiales de partida asimétricamente sustituidos correspondientes, por ejemplo, materiales de partida óptimamente activos. En un séptimo aspecto, la invención incluye el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar condiciones de los huesos, las cuales están asociadas con una fuerte reducción o resorción de calcio elevada o en donde se desea la estimulación de formación de huesos y fijación de calcio en los huesos. Los compuestos de la invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes activos. En un octavo aspecto de la invención, se proporciona como composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un agente activo adicional seleccionado de: una calcitonina o un análogo o derivado de la misma, una hormona esteroidal, un SERM (Modulador de Receptor de Estrógeno Selectivo), vitamina D o un análogo de la misma, un bisfosfonato, un inhibidor de RNKL, PTH, un fragmento de PTH o un derivado de PTH, o un inhibidor de catepsina K para uso simultáneo, separado o secuencial. Los agentes de la invención pueden ser preparados a través de los procedimientos descritos a continuación.
Ejemplo 1 : 4-Bromo-2-(4-isopropil-fenil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etM)-5-(2-metilsulfanil-pirid¡n-3-ilmetil)-1H-benzoimidazol O Una mezcla de 0.95 g (1.97 mmoles) de 2-(4-isopropil-f e n i I ) - 7 - metoxi-1-(2-metoxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-1H-benzoimidazol, 0.103 mi de bromuro, 70 mi de ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de 4N NaOH (2x), agua (3x) y salmuera (2x), se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de evaporización instantánea sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 3:1 => EtOAc) y recristalización a partir de éter dietílico / hexano para dar el compuesto del título como cristales blancos. R,=2.26 min (Water Symmetry C8, 2.1x50mm, detección 210-250nM, 5% a 100% CH3CN en H20 en 2min + 0.1% TFA, velocidad de flujo 1.0 ml/min) MS: 540 (M + 1)+ (79Br), 542 (M + 1)+ (81Br) Se pueden preparar los materiales de partida como sigue: a) 2-(4-lsopropil-fenil-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-1H-benzoimidazol: Una solución de 10.65 g (14.6 mmoles) de [2-(4-isopropil-fenil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-(2-metilsulfanil-piridin-3-il)-metanol en 200 mi de ácido fórmico se calentó a temperatura de reflujo. Durante un periodo de aproximadamente 24 horas, se agregaron 18.2 g de zinc (polvo) en pequeñas porciones a temperatura de reflujo. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de 4N NaOH (2x), agua (3x) y salmuera (2x), se secó (MgS0 ) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de evaporización instantánea sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 2:1 => EtOAc) seguido por recristalización a partir de éter dietílico / hexano para dar el compuesto del titulo como cristales incoloros. b) [2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1 - (2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-(2-metilsulfanil-piridin-3-il)-metanol: O Una solución de 8.86 g (43.4 mmoles) de 3-bromo-2-metilfulfanil-piridina en 165 mi de THF seco, se agregó lentamente BuLi (31 mi, 1.6M en hexano) a -70°C. La agitación se continuó a esta temperatura durante 2 horas, y se agregó en 10 minutos una solución de 10 g (28.4 mmoles) de 2-(4-isopropil-fenil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol-5-carbaldehído (la preparación de este compuesto se describe en WO2005/068433 A1) en 165 mi de THF seco. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se vació en agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (3x) y salmuera (2x), se secó (MgS0 ) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de evaporización instantánea sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 1:1 = > EtOAc) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla. c) 3-Bromo-2-metilsulfanil-piridina: Una mezcla de 10 g (50.9 mmoles) de 3-bromo-2-cloro-piridina, 4.66 g (63.1 mmoles) de metan-tiolato de sodio en 100 mi de THF seco se agitó a 60°C durante 7 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con aguas (1x) y salmuera (1x), se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Ejemplo 2: 2-(4-lsopropil-fenil)-7-metox¡-1 -(2-metoxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-'ilmetil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol: O Una mezcla de 530 mg (0.7 mmoles) de 4-yodo-2-(4-isopropil-fenil)-5-2-metansulfinil-piridin-3-ilmetil-7-metoxi-1 - (2-etoxi-etil)-1 H-beiazoimidazol, 62.7 mg (0.351 mmoles) de yoduro de cobre (I) y 0.225 mi (1.76 mmoles) de acetato de metil-2,2-difluoro-2-(fluorosulfonilo) (Aldrich 390755) en 15 mi de dimetilformamida se agitó a 120°C durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente, se vació en agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (3x) y salmuera (2x), se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de evaporización instantánea sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 3:1 => 2:1) seguido por recristalización a partir de éter dietílico / hexano para dar el compuesto del título como cristales incoloros. R, = 2.38 min (Water Symmetry C8, 2.1x50mm, detección 210-250nM, 5% a 100% CH3CN en H20 en 2min + 0.1% TFA, velocidad de flujo 1.Oml/min) MS: 530 (M + 1) + Se pueden preparar los materiales de partida como sigue: a) 4-yodo-2-(4-isopropil-fenil-5-(2-metansulfinil-piridin-3-ilmetil-)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-1 H-benzoimidazol: O Una mezcla de 2.38 g (85.0 mmoles) de 2-(4-isopropil-fenil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-1H-benzoimidazol, 1.3 g de yoduro y 1.6 g de sulfato de plata en 50 mi de ácido acético se agitó a 80°C durante 4 horas, en donde se agregaron otros 1.3 g de yoduro y 1.6 g de sulfato de plata (como un equivalente de reactivo se utilizó para oxidar el azufre, la adición de otro equivalente es necesaria). La agitación se continúo durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de 4N NaOH, agua (3X) y salmuera (2X), se secó (MgS04) y se concentró al vacio. El residuo se recristalizó a partir de diclorometano / éter dietílico para dar el compuesto del título como cristales blanquecinos.
Ejemplo 3: 2-(4-lsopropil-fenil)-5-(2-metansulfinil-piridin-3-ilmetil-)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol: O Una mezcla de 30 mg (0.057 mmoles) de 2-(4-isopropil-fenil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol (ejemplo 2) y 6.4 microlitros de una solución de peróxido de hidrógeno / agua en 1 mi de ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de 4N NaOH (1X), agua (1X) y una solución de NaHS03 (1X), se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. R,=2.11 min (Water Symmetry C8, 2.1x50mm, detección 210-250nM, 5% a 100% CH3CN en H20 en 2min + 0.1% TFA, velocidad de flujo 1.Oml/min) MS: 546 (M + 1) + Ejemplo 4: 2-(4-lsopropil-fenil)-5-(2-metansulfinil-piridin-3-ilmetil-)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol: O Una mezcla de 16 mg (0.029 mmoles) de 2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metansulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol (ejemplo 3) y 6.0 microlitros de una solución de peróxido de hidrógeno / agua en 1 mi de ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de 4N NaOH (1X), agua (1X) y una solución de NaHS03 (1X), se secó (MgS0 ) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. R,=2.27 min (Water Symmetry C8, 2.1x50mm, detección 210-250nM, 5% a 100% CH3CN en H20 en 2min + 0.1% TFA, velocidad de flujo 1.Oml/min) MS: 562 (M + 1) + Ejemplo 5: 4-Bromo-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-5- (2-metansulf i ni l-piridin-3-ilmetil-)-1 H-benzoimidazol: El compuesto del título se puede preparar a partir de 4-bromo-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-5-(2-metansulfinil-piridin-3-ilmetil-)-1 H-benzoimidazol utilizando la misma metodología descrita para la preparación del ejemplo 3. R,=2.04 min (Water Symmetry C8, 2.1x50mm, detección 210-250nM, 5% a 100% CH3CN en H20 en 2min + 0.1% TFA, velocidad de flujo 1.Oml/min) MS.556 (M + 1)+ (79Br), 558 ( + 1)+ (81Br) Ejemplo 6: 2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-5-(2-metoxi piridin-3-ilm et i I -) -4 -trifluorometil-1 H-benzoimidazol: R, = 2.11 min (Water Symmetry C8, 2.1x50mm, detección 210-250nM, 5% a 100% CH3CN en H20 en 2min + 0.1% TFA, velocidad de flujo 1 Oml/min) MS:514 (M + 1) + El compuesto del título se preparó utilizando la misma metodología descrita para la preparación del ejemplo 3 a partir de 3-bromo-2-metoxi-piridina en lugar de 3-bromo-2-metilsulfanil-piridina.
Procedimiento alternativo: Rt=2.39 min (Phenomenex Luna C8, 2.1x50mm, 3 µ?t?, detección 190-270nm, Solvente: A: CH3CN/H20/TFA = 95/5/0.1, B: CH3CN/TFA = 100/0.1, Gradiente: iniciando con 5% B y llegando hasta 95% B dentro 2 min y regresando a 5% B dentro 0.3 min, velocidad de flujo 1.0ml/min) Una solución de 2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metansulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1 - (2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol (100 mg, 0.177 mmoles, para la preparación ver ejemplo 4) en (2 mi) de dioxano se trató con metilato de sodio (201 mg, 3.54 mmoles). Se necesitó agregar una pequeña cantidad de MeOH (1 mi) con el fin de obtener una solución. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 60 horas. El procesamiento se realizó a través de la adición de agua (10 mi) seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente dando como resultado la formación de cristales blancos. Estos se filtraron y se lavaron con agua para dar el producto crudo.
Ejemplo 7: 5-(2-Etox¡-piridin-3-ilmetil)-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1 - (2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol: O Rt=2.45 min (Phenomenex Luna C8, 2.1x50mm, 3 µp\, detección 190-270nm, Solvente: A: CH3CN/H20/TFA = 95/5/0.1, B: CH3CN/TFA = 100/0.1, Gradiente, iniciando con 5% B y llegando a 95% B dentro de 2 min luego 95% B durante 1 min y regresa a 5% B en 0.3 min, velocidad de flujo 1.0ml/min) MS: 528( + 1) + Una suspensión de 2-(4-isopropil-fenil-5-(2-metansulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol (100 mg, 0.177 mmoles, para la preparación ver ejemplo 4) en (1.30 mi) de dioxano se mezcló con una solución de etilato de sodio en etanol (21%, 1.3 mi, 3.5 mmoles). La solución resultante se agitó durante la noche a 50°C. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se mezcló con una solución acuosa de NaHC03 (saturado) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografía (sílice, solvente: hexano/acetato de etilo 75/25) para producir el producto en la forma de un polvo amarillo pálido. Ejemplo 8: 5-(2-lsopropoxi-p¡ridin-3-il metil)-2-(4-lsopropil-fenil-7-metoxi-1 -( 2-metox i -etil)-4-trifluorometi 1-1 H-benzoimidazol: R,=2.50 min (Phenomenex Luna C8, 2x50mm, 3 µ??, detección 190-270nm, Solvente: A: CH3CN/H20/TFA = 95/5/0.1 , B: CH3CN/TFA = 100/0.1 , Gradiente: iniciando con 5% B y llegando a 95% B en 2 min luego 95% B durante 1 min y regresa a 5% B en 0.3 min, velocidad de flujo 1.Oml/min) MS: 542.1(M + 1) + , 1083.3 (2M + 1) + Una suspensión de 2-(4-isopropil-fenil-5-(2-metansulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol (100 mg, 0.177 mmoles, para la preparación ver ejemplo 4) en (1.30 mi) de dioxano se mezcló con alcohol isopropílico (208 µ\, 3.54 mmoles). se agregó NaH (60% en aceite mineral, 3.9 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 50°C durante varios días hasta que más del 90% de la conversión al producto deseado se pudo determinar a través de análisis de LC/MS. Después, se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mi) y la mezcla resultante se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo/ hexano) para producir el material puro como una aceite incoloro.
Ejemplo 9: 2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-5-2-prop-2-i niloxi-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol: Rt=2.44 min (Phenomenex Luna C8, 2x50mm, 3 µp\, detección 190-270nm, Solvente: A: CH3CN/H20/TFA = 95/5/0.1, B: CH3CN/TFA = 100/0.1, Gradiente: iniciando con 5% B y llegando a 95% B en 2 min después 95% B durante 1 min y regresa a 5% B en 0.3 min, velocidad de flujo 1.Oml/min) MS: 538.1 (M + 1) + , 1075.3 (2M + 1) + Una suspensión de 2-(4-isopropil-fenil-5-(2-metansulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol (100 mg, 0.177 mmoles, para la preparación ver ejemplo 4) en (1.30 mi) de dioxano se mezcló con alcohol propargilico (208 µ\ , 3.54 mmoles). Se agregó NaH (60% en aceite mineral, 156 mg, 3.9 mmoles) y la solución resultante se agitó a 50°C durante la noche, después de lo cual se agregó NaH (60% en aceite mineral, 20 mg. La agitación se continuó a 50°C hasta que el análisis LC/MS mostró aproximadamente 95% de conversión al producto deseado (16 horas). Después, se agregaron (5 mi) de agua a la mezcla, después de lo cual el producto empezó a cristalizarse. El material se filtró y se lavó con agua para dar cristales puros blancos.
Ejemplo 10: 2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-5-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ilmetil]-1 -(2-metoxi-etil)-4-trif luorometil-1 H-benzoimidazol: Rt=2.18 min (Phenomenex Luna C8, 2x50mm, 3 //m, detección 190-270nm, Solvente: A: CH3CN/H20/TFA = 95/5/0.1, B: CH3CN/TFA = 100/0.1, Gradiente: iniciando con 5% B y llegando a 95% B en 2 min luego 95% B durante 1 min y regresa a 5% B en 0.3 min, velocidad de flujo 1.Oml/min) MS: 558(M + 1) + Una suspensión de 2-(4-¡sopropil-fenil)-5-(2-metansulfonil-pi rid i n-3- i Imet i I )-7-metoxi- 1 - (2-metoxi-etil)-4-trif luorometil-1 H-benzoimidazol (100 mg, 0.177 mmoles, para la preparación ver ejemplo 4) en (2 mi) de dioxano se mezcló con 2-metoxietanol (281 µ\, 3.56 mmoles). Se agregó NaH (60% en aceite mineral, 14.2 mg, 0.36 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 60 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una solución de NaHC03 acuosa saturada y se extrajo 3 veces con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo / hexano) para dar una sustancia pegajosa de color amarillo pálido.
Ejemplo 11 : (2-{3-[2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-piridin-2-iloxi}-etil)-dimetilamina: O R,= 1.87 min (Phenomenex Luna C8, 2x50mm, 3 µp\, detección 190-270nm, Solvente: A: CH3CN/H20/TFA = 95/5/0.1, B: CH3CN/TFA = 100/0.1, Gradiente: iniciando con 5% B y llegando a 95% B dentro 2 min luego 95% B durante 1 min y regresa a 5% B en 0.3 min, velocidad de flujo 1.0ml/min) MS: 571(M + 1) + Una solución de 2-(4-¡sopropil-fenil)-5-(2-metansulfonil- p¡ridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1-(2-rnetoxi-etil)-4-trifluoro metí 1-1 H-benzoimidazol (100 mg, 0.177 mmoles, para la preparación ver ejemplo 4) en (2 mi) de dioxano se mezcló con 2-dimetilaminoetanol (415 µ\, 3.56 mmoles). Se agregó NaH (60% en aceite mineral, 14.2 mg, 0.36 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó 6 horas a 60°C. La mezcla de reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (DCM/MeOH) para dar una sustancia pegajosa de color amarillo pálido. Los agentes de la invención, como se definió anteriormente, por ejemplo, de la fórmula (I), particularmente como se ilustra, en la forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o forma libre, exhiben actividad farmacológica y son útiles como farmacéuticos, por ejemplo, para terapia, en el tratamiento en enfermedades y condiciones como se establecen más adelante.
Ensayo de formación de fosfato de inositol: Para determinar la actividad antagonística en el receptor de percepción de calcio de paratiroides humano (PCaR), se probaron los compuestos en ensayos funcionales midiendo la inhibición de la formación de fosfato de inositol inducida por calcio en fibroblastos CCL39 establemente transfectados con PCaR humano.
Se sembraron células en placas de 24 cavidades y se desarrollaron a confluencia. Después, los cultivos se marcaron con [3H]i nositol (74 Mbq/ml) en un medio libre de suero durante 24 horas. Después de la marcación, las células se lavaron una vez con una solución de sal regulada en su pH con HEPES modificado (mHBS: 130 mM NaCI, 5.4 mM KCI, 0.5 mM CaCI2, 0.9 mM MgS04, 10 mM glucosa, 20 mM HEPES, pH 7.4) y se incubaron con mHBS a 37°C en presencia de 20 mM LiCI para bloquear la actividad de monofosfatasa de inositol. Se agregaron compuestos de prueba 3 minutos antes de estimular PCaR con 5.5 mM de calcio y las incubaciones se continuaron durante 20 min más. Después, las células se extrajeron con 10 mM de ácido fórmico enfriado con hielo y se determinaron los fosfatos de inositol formados utilizando cromatografía de intercambio de anión y cuenta de cintilación de líquido.
Ensayo para calcio libre intracelular: Un método alternativo para determinar el antagonismo en el PCaR consiste en medir la inhibición de rastros de calcio intracelular estimulados por calcio extracelular. Se sembraron fibroblastos CCL39 establemente transfectados con PCaR humano a 40?00 células/cavidad en placas de Viewplates de 96 cavidades y se incubaron durante 24 horas. Después el medio se removió y se reemplazó con un medio fresco conteniendo 2 µ? Fluo-3 AM (Molecular Probes, Leiden, Holanda). En experimentos de rutina, las células se incubaron a 37°C, 5% C02 durante 1 hora. Después, las placas se lavaron dos veces con mHBS y las cavidades se volvieron a llenar con 100 µ? mHBS conteniendo los compuestos de prueba. La incubación se continuó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Para registrar los cambios de calcio libre intracelular, las placas fueron transferidas a un lector de placa de formación de imágenes de florescencia (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA). Se registró una línea de base consistiendo de 5 mediciones de 0.4 segundos cada una (excitación de láser 488 nm). Las células después se estimularon con calcio (2.5 mM final), y los cambios de florescencia re registraron durante un periodo de 3 minutos. Cuando se midieron en los ensayos anteriores, los agentes de la invención típicamente presentaron valores de IC50s en la escala de aproximadamente 1000 nM por debajo de aproximadamente 10 nM o menos. Para ilustrar la actividad de los agentes de la invención, se proporcionan los siguientes ejemplos basándose en el ensayo descrito anteriormente: Ejemplo no. IC50 [nM] 1 3.4 3 2.6 8 3.2 9 1.8 Ahora queda bien establecido que el tratamiento controlado de pacientes con hormona paratiroides (PTH) y análogos y fragmentos de las mismas pueden tener un efecto anabólico pronunciado sobre la formación de huesos. De esta manera, los compuestos que promueven la liberación de PTH, tales como los agentes de la invención, pueden ser utilizados para prevenir o tratar condiciones de lo huesos, las cuales están asociadas con una fuerte reducción o resorción elevada de calcio o en donde se desea la estimulación de formación de huesos y fijación de calcio en los huesos. Los agentes de la invención por consiguiente, están indicados para prevenir o tratar todas las condiciones de los huesos, las cuales están asociadas con una fuerte reducción o resorción elevada de calcio en donde se desea una estimulación de formación de hueso o fijación de calcio en los huesos, por ejemplo, osteoporosis en sus varios géneros (por ejemplo, juvenil, menopáusica, pos-menopáusica, pos-traumática, causada por la edad o por terapia corticoesteroide o inactividad), fracturas, osteopatía, incluyendo estados agudos y crónicos asociados con desmineralización del esqueleto, osteo-malacia, pérdida de hueso periodontal, o pérdida de hueso debido a artritis u osteoartritis o para tratar hipoparatiroidismo. Otras enfermedades y trastornos que pueden ser prevenido o tratados incluye, por ejemplo, convulsiones, ataques fulminante, trauma de la cabeza, daño a la espina dorsal, daño de células nerviosas inducido por hipoxia tal como en ataque cardiaco o disfunción neonatal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno obsesivo/compulsivo, trastorno de tensión pos-traumático, esquizofrenia, síndrome maligno neuroléptico, falla cardiaca congestiva; hipertensión; trastornos de la movilidad de intestinos tales como diarrea, y colon espástico y trastornos dermatológico, por ejemplo, en la curación de tejidos, por ejemplo, quemaduras, úlcera y heridas. Los agentes de la invención particularmente se indican para prevenir o tratar osteoporosis de varios géneros. Para todos los usos anteriores, una dosis diaria indicada está en escala de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 1000 mg, de preferencia de 0.03 a 200 mg, muy preferiblemente de 0.03 a 30, muy preferiblemente de 0.1 a 10 mg de un compuesto de la invención. Los agentes de la invención pueden ser administrados dos veces al día o hasta dos veces a la semana. Los agentes de la invención pueden ser administrados en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Dichas formas pueden ser preparadas en una forma convencional y exhiben el mismo orden de actividad como los compuestos libres. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable junto con un vehículo diluyente farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden ser formuladas en una forma convencional. Los agentes de la invención pueden ser administrados a través de cualquier ruta convencional, por ejemplo, parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones y suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo, en forma oral, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas o en una forma transdérmica, nasal o un supositorio. De acuerdo con lo anterior, la presente invención además proporciona: a) un agente de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse como un farmacéutico; b) un método para prevenir o tratar los trastornos y enfermedades antes mencionadas en un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento, dicho compuesto comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un agente de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) una gente de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica, por ejemplo, para utilizarse en el método como se describe en el b) anterior. De acuerdo con una modalidad más de la invención, los agentes de la invención pueden ser empleados como auxiliares o como auxiliares para otra terapia, por ejemplo, una terapia que utiliza un inhibidor de resorción de huesos o un promotor de formación de huesos, por ejemplo, como en la terapia para osteoporosis o en terapia para cáncer, en particular, una terapia que emplee calcio, una calcitonina o una análogo derivado de la misma, por ejemplo, calcitonina de salmón, de anguila o humana, una hormona esteroide, por ejemplo, una estrogeno, un agonista de estrogeno parcial o combinación de estrógeno-gestágeno, un SERM (Modulador de Receptor de Estrogeno Selectivo) por ejemplo, raloxifeno, lasofoxifeno, bazedoxifeno, arzoxifeno, TSE-424, FC1271, Tibolone (Livial®), vitamina D o un análogo de la misma, un bisfosfonato, por ejemplo, uno inyectable como ácido zoledrónico o ibandronato, un inhibidor de RNKL, por ejemplo, denosumab, PTH, un fragmento de PTH, o un derivado de PTH, por ejemplo, PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1,31)NH2 o PTS 893, o un inhibidor de catepsina K por ejemplo, balicatib. Cuando los agentes de la invención se administran junco con, por ejemplo, un auxiliar para terapia de inhibición de resorción de huesos, las dosis para el inhibidor co-administrado, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de fármaco inhibidor empleado, por ejemplo, si es un esteroide o una calcitonina, la condición que será tratada, si es una terapia curativa o preventiva, el régimen, etc. La administración puede ser a través de cualquier ruta conveniente, por ejemplo, parenteralmente, oralmente, y se puede administrar simultánea, separada o secuencialmente, o a diferentes intervalos de tiempo.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) o una farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo: en donde R es halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de O, NH, CH2, CO, SO, S02, o S; Y representa un grupo seleccionado de lo siguiente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido: -SR,, -S(0)Ri, -S(0)2Ri, -OR2, en donde y R2 se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido; el sustituyente o sustituyentes opcionales en R, R,, R2 e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, arilo; todos estos excepto el halógeno, están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, arilo.
2. Un compuesto de la fórmula (G) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster de profármaco del mismo: en donde: R' es halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Y' representa un grupo seleccionado de lo siguiente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido: -SRi, -8(0)^, -S(0)2Ri, -0R2, en donde R y R2 se seleccionan de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de a 1 a 4 átomos de carbono; el sustituyente o sustituyentes opcionales en R, R y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, arilo; de los cuales todos estos excepto el halógeno, están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitrilo, arilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde X es CH2 u O.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y se selecciona de -SR,, -S(0)R -S(0)2R1, y -OR2.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y se selecciona de -SR,, -S(0)Ri, -S(0)2 i, y -OR2, y R! o R2 es metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R es halógeno o trifluorometilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona de: 4-Bromo-2-(4-isopropil-fenil)-7-meto i-1 - (2-metoxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-1H-benzoimidazol 2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-5-(2-metilsulfanil-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1H-benzoim¡dazol 4-Bromo-2-(4-isopropil-fenil)-5-(2-metansulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-1H-benzoimidazol 2-(4-lsopropil-fenil)-5-(2-metansulfinil-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1 - (2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 2-(4-lsopropil-fenil)-5-(2-metansulfonil-piridin-3-ilmetil)-7-metoxi-1 - (2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 5-(2-Etoxi-piridin-3-ilmetil)-2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1-(2- metoxi-etil-)-4-trifluorometil-1H-benzoimidazol 5-(2-lsopropoxi-piridin-3-ilmetil)-2-(4-lsoprop¡l-fenil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-5-(2-prop-2-iniloxi-piridin-3-ilrnetil)-4-trifluorornetil-1H-benzoimidazol 2-(4-lsopropil-fenil)-7-metoxi-5-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-i Imetil]- 1 - (2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol (2-{3-[2-(4-lsopropM-fenil)-7-metoxi-1 -(2-metoxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil]-piridin-2-iloxi}-etil)-dimetilamina.
8. Una composición farmacéutica que comprende una compuesto de la fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que contiene de 0.03 a 300 mg del compuesto de la fórmula (I).
10. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para promover la liberación de hormona paratiroides.
11. Un método para prevenir o tratar condiciones de huesos, las cuales están asociadas con reducción fuerte o resorción incrementada de calcio o en donde se desea la estimulación de formación de hueso y fijación de calcio en los huesos, en donde una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1, o un éster farmacéuticamente aceptable y que se puede separar, o una sal de adición de ácido del mismo, se administra a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento.
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal como se definió en la reivindicación 1, que comprende: (a) para compuestos de la fórmula (I) en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, introducir el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (XV) con un reactivo organometálico adecuado: (b) para compuestos de la fórmula (I) en donde R es halógeno, la halogenación de un compuesto de la fórmula (X) utilizando una gente de halogenación adecuado: (X) (c) para compuestos de la fórmula (I) en donde Y es -SR,, la reducción de un compuesto de la fórmula (XI) utilizando un agente de reducción de reducción adecuado: (d) para compuestos en donde Y es -S(0)R,, o -S(0)2Ri, a través de la oxidación de un compuesto de la fórmula (XII): (e) para compuestos en donde Y es -OR2, o -SRi, a través de la ipso-sustitución en el anillo piridina de un compuesto de la fórmula (XIII): utilizando nucleófilos adecuados tales como R20" o RiS'.
13. El uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar condiciones de huesos, las cuales están asociadas con fuerte reducción o resorción elevada de calcio o en donde se desea la estimulación de formación de hueso y fijación de calcio en los huesos.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) y una agente activo adicional seleccionado de: una calcitonina o un análogo derivado de la misma, una hormona esferoidal, un SERM (Modulador de Receptor de Estrógeno Selectivo), vitamina D o un análogo de la misma, un bisfosfonato, un inhibidor de RNKL, PTH, un fragmento de PTH, o un derivado de PTH, o un inhibidor de catepsina K para uso simultáneo, separado o secuencial.
MX2008012403A 2006-03-30 2007-03-28 Derivados de benzimidazol. MX2008012403A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0606426.5A GB0606426D0 (en) 2006-03-30 2006-03-30 Benzimidazole derivatives
PCT/EP2007/002763 WO2007112913A2 (en) 2006-03-30 2007-03-28 Benzimidazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008012403A true MX2008012403A (es) 2008-10-07

Family

ID=36424926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008012403A MX2008012403A (es) 2006-03-30 2007-03-28 Derivados de benzimidazol.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20100227889A1 (es)
EP (1) EP2004629A2 (es)
JP (1) JP2009531363A (es)
KR (1) KR20080110769A (es)
CN (1) CN101400669A (es)
AR (1) AR060334A1 (es)
AU (1) AU2007234021B2 (es)
BR (1) BRPI0710180A2 (es)
CA (1) CA2644380A1 (es)
CL (1) CL2007000850A1 (es)
CR (1) CR10199A (es)
EC (1) ECSP088781A (es)
GB (1) GB0606426D0 (es)
GT (1) GT200800200A (es)
IL (1) IL193475A0 (es)
MA (1) MA30341B1 (es)
MX (1) MX2008012403A (es)
NO (1) NO20084543L (es)
PE (1) PE20071149A1 (es)
RU (1) RU2008142831A (es)
TN (1) TNSN08369A1 (es)
TW (1) TW200806647A (es)
WO (1) WO2007112913A2 (es)
ZA (1) ZA200806833B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8426391B2 (en) 2006-02-03 2013-04-23 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3
SI2679228T1 (en) 2006-06-21 2018-06-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. THERAPY WITH THE USE OF VITAMIN D ADDITIONAL FIBER AND HORMON RESISTANCE OF VITAMIN D
DK3342405T3 (da) 2007-04-25 2019-11-11 Opko Ireland Global Holdings Ltd Kontrolleret frigivelse af 25-hydroxyvitamin d
ES2403107T3 (es) 2007-04-25 2013-05-14 Cytochroma Inc. Método de tratamiento de insuficiencia y deficiencia de vitamina D
EP3636280A1 (en) 2010-03-29 2020-04-15 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
WO2012069402A1 (en) * 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Substituted cyclopentyl - azines as casr- active compounds
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
SG10201911274TA (en) 2014-08-07 2020-02-27 Opko Ireland Global Holdings Ltd Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
SG10201913863TA (en) 2016-03-28 2020-03-30 Opko Ireland Global Holdings Limited Methods of vitamin d treatment

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000026430A (ja) * 1998-07-02 2000-01-25 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２、５、６−置換ベンズイミダゾール化合物誘導体
US6362202B1 (en) * 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US7622592B2 (en) * 2002-11-01 2009-11-24 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
GB0400781D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1964548A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-03 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising a calcilytic agent

Also Published As

Publication number Publication date
CA2644380A1 (en) 2007-10-11
NO20084543L (no) 2008-10-21
RU2008142831A (ru) 2010-05-10
KR20080110769A (ko) 2008-12-19
MA30341B1 (fr) 2009-04-01
PE20071149A1 (es) 2007-12-04
AU2007234021A1 (en) 2007-10-11
ECSP088781A (es) 2008-10-31
US20100227889A1 (en) 2010-09-09
CL2007000850A1 (es) 2008-03-14
AR060334A1 (es) 2008-06-11
WO2007112913A2 (en) 2007-10-11
JP2009531363A (ja) 2009-09-03
BRPI0710180A2 (pt) 2011-08-09
TNSN08369A1 (en) 2009-12-29
IL193475A0 (en) 2009-05-04
TW200806647A (en) 2008-02-01
CN101400669A (zh) 2009-04-01
AU2007234021B2 (en) 2011-04-28
CR10199A (es) 2008-10-16
EP2004629A2 (en) 2008-12-24
WO2007112913A3 (en) 2007-12-21
ZA200806833B (en) 2009-05-27
GT200800200A (es) 2008-11-10
GB0606426D0 (en) 2006-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008012403A (es) Derivados de benzimidazol.
JP6391076B2 (ja) アンドロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
EP2380881B1 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
RU2639145C2 (ru) Производные оксотиоимидазолидина, способы их получения и их применение в медицине в качестве ингибиторов андрогенного рецептора
US8030497B2 (en) Benzimidazole derivatives
CN114008033A (zh) 胰高血糖素样肽1受体激动剂
JP2010518026A (ja) ナトリウムチャネルが介在する疾患または状態の治療に有用なピリドピリミジノン化合物
EP1917246A1 (en) Benzoquinazoline derivatives and their use in treating bone disorders
JP4571863B2 (ja) 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体
NO341965B1 (no) Benzimidazolmodulatorer av VR1
CA2957898C (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
AU2003296710A1 (en) Derivatives of aryl-quinazoline/aryl-2-amino-phenyl methanone which promote the release of parathyroid hormone
TW201141839A (en) Substituted 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compounds
WO2010006496A1 (zh) 用作***相关受体调节剂的化合物及其应用
US20100099670A1 (en) Benzoquinazoline derivatives
JP7357057B2 (ja) １－メチル－４－［（４－フェニルフェニル）スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物及び１－メチル－４－［［４－（２－ピリジル）フェニル］スルホニルメチル］シクロヘキサノール化合物並びにそれらの治療的使用
MXPA06008063A (es) Derivados de bencimidazol

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal