MX2008011430A - Uso de derivados de pirazolo-[1,5a]-pirimidin-7-il-amina en el tratamiento de trastornos neurologicos. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a métodos para utilizar los compuestos de la invención, incluyendo compuestos de pirazolo-[1,5a]-pirimidin-7 -il-amina y sales de los mismos, así como composiciones farmacéuticas que los comprenden, en el tratamiento de lesiones y trastornos (por ejemplo, neurológicos) relacionados con los receptores de Eph. La invención también se refiere a la modulación de la actividad de un receptor de Eph en una célula, al estímulo de la regeneración neural, y a la reversión de la degeneración neuronal, mediante la administración de un compuesto de la invención a una célula o a un sujeto, en una cantidad efectiva.

Description

USO DE DERIVADOS DE PIRAZOLO-? .5A1-PIRIMIDIN-7-IL-AMIN A EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEUROLÓGICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La lesión al sistema nervioso central (CNS) del mamífero adulto con frecuencia se caracteriza por un deterioro axonal, incluyendo una incapacidad de los axones cortados para volver a crecer hasta sus objetivos, dando como resultado una parálisis permanente en los sujetos con estas lesiones. Actualmente no existe cura para los pacientes que han sufrido de un trauma relacionado con el sistema nervioso central, tal como lesión de la médula espinal (SCI), el cual con mucha frecuencia está acompañado por condiciones clínicas debilitantes como paraplegia o cuadriplegia. La regeneración axonal (por ejemplo, posterior a la lesión) es impedida por un huésped de las influencias inhibidoras en el sistema nervioso central de adultos, entre ellas las proteínas de mielina inhibidoras y la formación de una cicatrización glial. Se ha hecho un progreso considerable en la identificación de las moléculas asociadas con la inhibición de la mielina (por ejemplo, Nogo, la glicoproteína asociada con mielina (MAG), y la glicoproteína de mielina de oligodendrocitos (OMgp)), pero se conoce relativamente poco acerca de la cicatrización glial, la cual se forma como una respuesta de las células gliales a la lesión. (GrandPre, T., y colaboradores, (2000) Nature, 403(6768): 439; Fournier, A.E. y colaboradores, (2001) Nature 409(6818): 341; Wang, K.C., y colaboradores, (2002) Nature 417(6892): 941; y Wang, K.C. y colaboradores, (2002) Nature 420(6911): 74). La cicatrización glial se caracteriza por gliosis astrocítica, en donde proliferan los astrocitos normalmente tranquilos y crecen hipertróficos en respuesta a la lesión, y de otra manera forman una barrera física y química a la regeneración de axones. (Silver, J. y colaboradores, (2004) Nat Rev Neurosci 5(2): 146; y Morgenstern, D.A. y colaboradores, (2002) Prog Brain Res. 137: 313). Aunque un número de células gliales contribuyen a la formación de cicatriz, se piensa que la respuesta astrocítica (es decir, la gliosis astrocítica) es el mecanismo primario para esta presentación. Se piensa que la subfamilia de cinasa de tirosina receptora de Eph es la subfamilia más grande de cinasas de tirosina receptoras transmembrana, y con sus ligandos, las efrinas, es responsable de regular la migración y colocación celular apropiadas durante el desarrollo neural, presumiblemente a través de la modulación de la repulsión intercelular. (Pasquale, E. (1997) Curr. Opin. Cell Biol. 9:608-615) (Orioli y Klein (1997) Trends in Genetics 13:354-359). Los receptores de Eph están estrechamente relacionados, y señalizan activamente cuando se enlazan con sus ligandos de efrina (sus efectos son mediados por los contactos de célula con célula), con los que son capaces de señalizar tanto hacia adelante como bidireccionalmente. (Murai, K.K. y colaboradores, (2003) J Cell Sci. 116: 2823). Los receptores de Eph son reguladores conocidos del desarrollo neural, con papeles en la regulación de las células que migran o axones, en el establecimiento de patrones de tejido y mapas topográficos en distintas regiones del cerebro en desarrollo, y en la regulación de la formación de sinapsis y plasticidad. Los receptores de Eph, incluyendo EphA4 y EphA7, son sobre-regulados después del daño o desaferenciación de la médula espinal. (Miranda y colaboradores, (1999) Exp Neurol 156:218; Willson y colaboradores, (2002) Cell transplantation 11:229); por consiguiente, su inhibición se ve como una estrategia terapéutica potencial para el tratamiento de trastornos neurológicos. Se ha estado deseando un paso significativo hacia la cura o mejoría de las complicaciones resultantes de la lesión de la médula espinal, debido a la naturaleza compleja y multi-factorial de las lesiones de la médula espinal. Se han llevado a cabo estudios in vivo para evaluar la recuperación en seguida de lesión de la médula espinal, mediante el bloqueo de los inhibidores de mielina (GrandPre, T. y colaboradores, (2002) Nature 417(6888): 547; Kim, J.E. y colaboradores, (2003) Neuron 38(2): 187), de los proteoglicanos de sulfato de condroitina (Bradbury, E.J. y colaboradores, (2002) Nature 416 (6881): 636), o de las moléculas de señalización corriente bajo de ambos (Fournier, A.E. y colaboradores, (2003) J Neurosci. 23(4): 1416; y Sivasankaran, R. y colaboradores, (2004) Nat Neurosci. 7(3): 261), con solamente un éxito marginal. Sin embargo, la inhibición experimental de los receptores de Eph ha revelado una regeneración de axones considerable en seguida de la lesión y una gliosis astrocítica suprimida, conduciendo a una reducción dramática en la cicatrización glial, y haciendo que estos receptores sean un objetivo terapéutico ideal para la lesión de la médula espinal y la embolia, que también da como resultado daño axonal y gliosis. Las estrategias y terapias diseñadas para bloquear la función del receptor de Eph, por consiguiente, anuncian un avance significativo en el tratamiento de trastornos relacionados con el sistema nervioso central, y presumiblemente podrían guiar a una recuperación enormemente mejorada en seguida de la lesión neural, tal como la lesión de la médula espinal, embolia, y otros trastornos neurodegenerativos. Breve Descripción de la Invención La invención se refiere a métodos para utilizar los compuestos de la invención para el tratamiento de lesiones y trastornos relacionados con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológicos), y a métodos para utilizar las preparaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención en el tratamiento de lesiones y trastornos relacionados con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológicos). La invención también se refiere a métodos para modular la actividad de un receptor de Eph en una célula poniendo en contacto la célula con una cantidad efectiva de los compuestos de la invención. En ciertas modalidades, los receptores de Eph se pueden modular ya sea in vitro o in vivo. La invención también se refiere a métodos para estimular y promover la regeneración neural (tal como la regeneración de axones en seguida de lesión de la médula espinal), y revertir la degeneración neuronal debido a lesión traumática, condiciones hipóxicas, o infarto (por ejemplo, como en embolia o degeneración de nervios que sea una causa subyacente en esclerosis múltiple y otras enfermedades neurodegenerativas). Una manera en la que se puede lograr esto es a través de la administración a un mamífero, de un compuesto de la invención, en una cantidad que sea suficiente para estimular y promover la regeneración neural (tal como la regeneración de axones) o para revertir la degeneración neuronal. Los compuestos de la invención se pueden suministrar a las células tanto normales como lesionadas. En algunas modalidades, los compuestos de la invención inhiben la fosforilación de un receptor de Eph. En otras modalidades, los compuestos de la invención inhiben el enlace de los ligandos de efrina con los receptores de Eph. La invención también se refiere a métodos para suministrar un agente terapéutico a una célula, tales como por medio de un conjugado que comprende un agente terapéutico (por ejemplo, un reactivo de enlace) enlazado al Compuesto de la invención. Como se describe en la presente y en la Publicación del TCP Número WO05/070431 (cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia), los compuestos de la invención, por ejemplo, los derivados de pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina, entre otras cosas, son útiles como inhibidores de cinasa de proteína y, por consiguiente, en el tratamiento de trastornos relacionados con la cinasa de proteína. A manera de ejemplo, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de cinasa de tirosina receptora, tales como los inhibidores de cinasa receptora de Efrina, y, por consiguiente, se pueden utilizar para tratar, por ejemplo, lesiones y trastornos neurológicos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A y 1B muestran la inhibición de la auto-fosforilación de EphA4 y la fosforilación dependiente del ligando, respectivamente (a partir de muestras sometidas a inmunoprecipitación de EphA4, seguida por un Western blot de fosfo-tirosina). Figura 1A, las pistas 1 y 2 representan muestras a partir de células tratadas con ya sea la IgG-Fc de control o bien con el ligando de efrina-B3-Fc. Las pistas 2 a 6 representan muestras a partir de células que se han tratado previamente con el Compuesto 1 (100nM), y entonces se estimulan con IgG-Fc o efrina-B3-Fc en la presencia combinada del inhibidor (el Compuesto l)-(pistas 3,4) o en su ausencia (pistas 5,6). En la Figura 1B, las pistas 1 y 2 muestran la fosforilación de EphA4 en las células de control (no tratadas) y estimuladas con efrina-B3-Fc en seguida del agotamiento del suero. Todas las demás pistas representan muestras a partir de células estimuladas con efrina-B3-Fc en la presencia de diferentes concentraciones (como se indican) de inhibidores de Eph probados.

La Figura 2A muestra imágenes de inmunofluorescencia que demuestran que los inhibidores de los receptores de Eph (por ejemplo, el Compuesto I (100nM))son capaces de superar la inhibición del sobre-crecimiento de neuritas en concentraciones nanomolares. La Figura 2B muestra una representación gráfica de la inhibición del sobre-crecimiento de neuritas determinado experimentalmente. El eje y muestra la longitud de neurita promedio en mieras. La Figura 3 muestra una representación gráfica de la determinación experimental de que los inhibidores de los receptores de Eph bloquean la migración de astrocitos inducida por las citoquinas (TGF-a, LIF, e IFN). El eje y muestra la distancia relativa promedio de la migración celular, comparándose con el control (sin suero = 1). La barra blanca representa la adición del Compuesto 6. La barra negra representa que no hay compuestos agregados. La Figura 4 demuestra que los inhibidores de los receptores de Eph bloquean la fosforilación de EphA4 in vivo en cerebro de ratón (los lisados del homogenato de cerebro se sometieron a inmunoprecipitación de EphA4, seguida por un Western blot de fosfo-tirosina). A los animales se les dio una dosis intravenosa del compuesto relevante, y se sacrificaron 25 minutos ó 1 hora después de la dosificación (0.25 hora ó 1 hora), se removieron los cerebros, y se sometieron a inmunoprecipitación de EphA4, seguida por un Western blot de fosfo-tirosina. Se utilizaron cuatro animales como controles, y se utilizaron cada uno de tres animales por punto del tiempo para cada fármaco. De arriba hacia abajo, los compuestos probados fueron el Compuesto 1, el Compuesto 7, y el Compuesto 6. Las Figuras 5A y 5B muestran los métodos de preparación de los compuestos de la fórmula (I). Como se describe más adelante, la Figura 5B describe la preparación de los compuestos de la fórmula (I), empezando con la síntesis del andamiaje del núcleo de pirazolo- [1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina que lleva un grupo funcional correspondiente (X), en donde los residuos A, R2, o Ft3, respectivamente, se pueden introducir mediante reacciones conocidas, como se indica. La Figura 6 muestra un método de preparación de los Compuestos 9 y 10. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la invención, incluyendo los compuestos de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidin-7-il-amina de la fórmula (I): en donde: R2 es H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o un arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, o residuo alifático sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo- [1 ,5a]-pirimidinilo¡ R3 es H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o un residuo alifático el cual puede estar conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 , 5a]-pi ri m idin i lo , cuando menos uno de R2 o R3 es arilo sustituido o insustituido; hetero-arilo sustituido o insustituido; o un hetero-arilo sustituido o insustituido, o un residuo de arilo sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; A es H, halógeno (tal como bromo), una fracción alifática, un grupo funcional, arilo o hetero-arilo sustituido o insustituido; y R-, es H, halógeno o alquilo inferior, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de lesiones y trastornos relacionados con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológicos) o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas lesiones y trastornos, métodos de uso de los compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de estas lesiones y trastornos, preparaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula (I) para el tratamiento de estas lesiones y trastornos, los compuestos de la fórmula (I) para utilizarse en el tratamiento de dichas enfermedades. Una modalidad preferida es el uso de un compuesto de acuerdo con lo anterior, en donde: R2 es H; alquilo inferior; cicloalquilo; bencilo; benzo-tienilo, indilo sustituido por alquilo inferior, piridilo o tiazolilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior; fenil-fenilo insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, alcoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, amino, acetil-amino, alquilo inferior-sulfonamida, y bencen-sulfonamida sustituida por uno o dos halógenos; R3 es H; alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno; fenilo, piridilo, u oxazolilo; A es: (a) H; halógeno; benzotienilo; piridilo; metil-piperazinil-fenoxilo; indolilo sustituido con alquilo inferior; (b) fenilo que está insustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: mono-, di- o tri-alcoxilo inferior, d i - a I q u i I o inferior-aminilo, morfolinilo que está opcionalmente di-sustituido por alquilo, piperazinilo que está sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior-piperazinilo, pirrolidinilo, dialquil-aminilo y alcanol inferior; y o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para el tratamiento de lesiones y trastornos relacionados con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológicos). Como se describe en la presente, los compuestos de la invención, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, los derivados de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidin-7-il-amina, entre otras cosas, son útiles en el tratamiento de lesiones y trastornos relacionados con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológicos). Los derivados de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidin-7-il-amina han demostrado de una manera sorprendente propiedades farmacéuticamente convenientes, entre otras, que permiten la inhibición de tipos o clases o grupos específicos de cinasas, incluyendo las cinasas receptoras de Eph. En adición a esta actividad establecida, los derivados de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidin-7-il-amina tienen la ventaja de que su estructura base en adición permite tener patrones de sustitución que ofrecen una amplia posibilidad para lograr una afinación para la interacción específica con el sitio de enlace de la cinasa o cinasas dirigidas, abriendo por consiguiente una nueva perspectiva y proporcionando inhibidores de cinasa de diferentes grados de especificidad. En vista de estas actividades, los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad especialmente aberrante o excesiva de estos tipos de cinasas, por ejemplo, lesiones y trastornos relacionados con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológicos). De una manera muy preferible, la enfermedad que se va a tratar es lesión o trastorno neurológico, como se describe con mayor detalle en la presente. En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I): en donde: R2 es H; arilo sustituido o insustituido; hetero-arilo sustituido o insustituido; un residuo alifático; un grupo funcional; o un arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido o residuo alifático, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; R3 puede ser H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo, un residuo alifático, un grupo funcional, o un residuo alifático, el cual puede estar conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo, cuando menos uno de R2 o R3 es arilo sustituido o insustituido; hetero-arilo sustituido o insustituido; o un hetero-arilo sustituido o insustituido, o un residuo de arilo sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo, y en el entendido de que tanto R2 como A no pueden ser ambos fenilo insustituido; A es H, halógeno (tal como bromo), una fracción alifática, un grupo funcional, arilo sustituido o insustituido, o hetero-arilo sustituido o insustituido; y Ri es H, halógeno o alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad preferida es un compuesto de acuerdo con lo anterior, en donde: R2 es H; alquilo inferior; cicloalquilo; bencilo; benzo-tienilo, indilo sustituido por alquilo inferior, piridilo o tiazolilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior; feni l-feni lo insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, alcoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, amino, acetil-amino, alquilo inferior-sulfonamida, y bencen-sulfonamida sustituida por uno o dos halógenos; R3 es H; alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno; fenilo, piridilo, u oxazolilo; A es: (a) H; halógeno; benzotienilo; piridilo; metil-piperazinil-fenoxilo; indolilo sustituido con alquilo inferior; (b) fenilo que está insustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: mono-, di- o tri-alcoxilo inferior, di-alquilo inferior-aminilo, morfolinilo el cual está opcionalmente di-sustituido por alquilo, piperazinilo que está sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior-piperazinilo, pirrolidinilo, dialquil-aminilo y alcanol inferior; y RÍ es H; y en el entendido de que tanto R2 como A no pueden ser ambos fenilo insustituido. De una manera muy preferible, el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: 6-(3-cloro-fenil)-3-[3-(4-dietil-amino-piperidin-1-il)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina (también referida en la presente como "el Compuesto 1"); 6-(3-cloro-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina (también referida en la presente como "el Compuesto 3"); 2- (4-{3-[7-amino-6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-3-il]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanol (también referido en la presente como "el Compuesto 4"); 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-3-{3-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-fenil}-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina (también referida en la presente como "el Compuesto 5"); 6-(3-cloro-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-piperazin-1 -il-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina (también referida en la presente como "el Compuesto 6"); 6-(3-cloro-fenil)-3-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina (también referida en la presente como "el Compuesto 7"); N-{3-[1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-il-amino]-4-metil-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida (también referida en la presente como "el Compuesto 8"); 3- (3-bromo-fenil)-6-(3-cloro-fenil)-5-fluoro-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina (también referida en la presente como "el Compuesto 9"); 6-(3-cloro-fenil)-3-[3-(4-dietil-amino-piperidin-1 - i I ) -f e n i I ] - 5-fluoro-met¡l-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-¡l-amina (también referida en la presente como "el Compuesto 10"); 3-{7-amino-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il}-fenol; 6-(3-benciloxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il}-fenol; 6-(3-metoxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-benciloxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(4-cloro-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-6-fenil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 5-metil-3-[4-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-fenil]-6-fenil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-5-fenil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; N-{4-[7-amino-3-(4-dimetil-amino-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il]-fenil}-2,3-dicloro-bencen-sulfonamida; 4-[7-amino-3-(4- dimetil-amino-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-¡l]-fenil-éster del ácido 4-cloro-bencen-sulfónico; 6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-6-fenil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(4-bromo-fenil)-3-(4-metoxi-fen¡l)-5-met¡l-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(4-bromo-fenil)-5-met¡l-3-fenil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimid¡n-7-il-amina; 6-(2,6-dicloro-fenil)-3-fenil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-am¡na; 3-(3-metoxi-fenil)-6-fenil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3-bromo-5-fenil-pirazolo-[1,5-a]-pir¡midin-7-¡l-am¡na; 6-benzo-[b]-tiofen-3-il-3-[4-(4-met¡l-piperazin-1 - il)-fenil]-p¡razolo-[1,5-a]-p¡r¡midin-7-il-amina; 3-(4-bromo-fenil)-5-fenil-p¡razolo-[1 , 5-a]-p¡ ri m ¡di n-7-¡ l-amina; 3-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-6-tiofen-3-il-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3-benzo-[b]-tiofen-3-il-6-(3-metoxi-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-benzo-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-metoxi-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]- pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-M-amina; 6-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(2-metoxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-metoxi-fenil)-3-piridin-3-il-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3-{7-amino-3-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il}-fenol; 6-(3-benciloxi-fenil)-3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3- {7-amino-3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il}-fenol; 6-(2-benciloxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 2-{7-amino-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-6-il}-fenol; 6-(4-benciloxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 4- {7-amino-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-6-il}-fenol; 6-(2-benc¡loxi-fen¡l)-3-[3-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 2-{7-amino-3-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il}-fenol; 6-(4-benciloxi-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 4-{7-amino-3-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il}-fenol; 6-(2-benciloxi-fenil)-3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 2- {7-amino-3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il}-fenol; 6-(4-benciloxi-fenil)-3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil)-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 4-{7-amino-3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il}-fenol; 6-(3-benciloxi-fenil)-3-[1 - metil-1 H-indol-3-il)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3- [7-amino-3-(1-metil-1 H-indol-3-il)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il]-fenol; 3-[7-amino-3-piridin-3-il-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-6-il]-fenol; 6-(3-benciloxi-fenil)-3-(2-metoxi-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3-[7-amino-3-(2-metoxi-fenil)-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-6-il]-fenol; 3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-6-tiofen-3-il-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3-(2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-6-tiofen-3-il-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-6-piridin-4-il-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-am¡no-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-amino-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo- [1 ,5-a]-pir¡m¡din-7-il-amina; 6-(2-amino-fenil)-3-[4-(4-metil-p¡peraz¡n-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pir¡midin-7-il-am¡na; 3-[4-(4-met¡l-p¡perazin-1 - i l)-fenil]-6-(4-metil-t¡azol-2-il)-pi razólo [1 ,5-a]-pirimid¡n-7-il-am¡na; 6-benzo-[b]-tiofen-3-il-3-[2-metoxi-5-(4-met¡l-piperazin-1 -il)-fenil]-p¡razolo-[1,5-a]-pir¡m¡din-7-il-amina; 6-benzo-[b]-tiofen-3-il-3-[4-metoxi-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pinmidin-7-il-amina; 3-(3-metoxi-fenil)-6-tiofen-3-¡l-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimid¡n-7-il-amina; 6-(3-bencilox¡-fen¡l)-3-(3-metoxi-fen¡l)-pirazolo-[1,5-a]-p¡rim¡din 7-il-amina; 3-[7-amino-3-(3-metoxi-fenil)-p¡razolo-[1 ,5-a]-pir¡midin-6-il]-fenol; etil-éster del ácido (4-{7-amino-3-[4-(4-metil-p¡peraz¡n-1 -il)-fenil]-pirazolo-[ ,5-a]-pírimidin-6-¡l}-fenil)-carbám¡co; 6-(3-cloro-f en il)-5-metil-3-[3-(4-met¡ l-pipe razi n- 1 - il)-fen¡ I]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]- p i razólo- [1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-5-m et i l-p¡ razólo- [1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -M)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3-{7-amino-3-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-fenol; 6-(2-cloro-fenil)-3-[4-(4-met¡l-piperaz¡n-1 -il)-fen i l]-pi razólo- [1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(2-cloro-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(4-fluoro-fen¡l)-5-metil-3-[3-(4-metil-p¡perazin-1 - i I ) -f e n i I] -pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -M)-fenil] pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[4-(4-metil- piperazin-1 -il)-fenil]-p i razólo- [1 ,5-a]-pir¡midin-7-il-amina; 6-(3-b romo-fe nil)-5-met il-3-[3-(4-metil-p¡pe razin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-M-amina; 6-(3-bromo-bencil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-bromo-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-3-(3-morfolin-4-il-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[3-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-fenil]-5-met¡l-p¡ razólo- [1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 2-(4-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-3-il]-fenil}-piperazin-1 - il)- etanol ; 6-bencil-3-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6- (3- Cloro-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5- fluoro-metil-pi razólo [1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 2-(4-{3-[7-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-pirazolo-[ ,5-a]-pirimidin-3-il]-fenil}-piperazin-1 - il)-etanol; 6-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3,4-difluoro-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5 a]-pirimidin-7-il-amina; 2-(4-{3-[7-amino-6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5- a]-pir¡midin-3-M]-fen¡l}-piperazin-1-il)- etanol; 2- (4-{3-[7-amino-6-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-p¡rimidin-3-¡l]-fenil}-piperazin-1 - il)-etanol ; 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fen¡l]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirim¡din-7-il-amina; 6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3- [3-(4-d¡etil-amino-piperid¡n-1 -M)-fenil]-6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-4-oxi-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-1 ,4-dioxi-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[3-(4-dimetil-amino-piperidin-1-il)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3,4-difluoro-fenil)-3-[3-(4-dimetil-amino-piperidin-1 -il)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-(3-metoxi-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-[7-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il]-piridin-2-ol; 6-benc¡l-3-(3,4-dimetoxi-fen¡l)-pirazolo-[1,5-a]-p¡r¡m¡din-7-il-amina; 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(3-fluoro-bencil)-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fen¡l)-3-(2-metox¡-5-p¡perazin-1-il-fenil)-5-met¡l-p i razólo- [1 ,5-a]-pirimid¡n-7-il-amina; 6-(3-cloro-fen¡l)-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-¡l-am¡na; 3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-5-metil-6-(3-morfolin-4-¡l-fen¡l)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-M-amina; N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fen¡l)-5-metil-p¡razolo-[1 ,5-a]-pirimidin-3-il]-4-metoxi-fenil}-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-diamina; N-{3-[7-am¡no-6-(3-cloro-fenil)-5-met¡l-pirazolo-[1,5-a]-pirim¡din-3-¡l]-4-metox¡-fenil}-N,N',N'-tr¡metil-propan-1,3-d¡am¡na; 6-(3-cloro-fenil)-3-[5-(4-dietil-am¡no-piperid¡n-1-il)-2-metoxi-fenil]-5-metil-p¡ razo lo-[1,5-a]-pirim¡din-7-¡ l-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-{2-metox¡-5-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-fenil}-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(4-pirrolidin-1 - il-piperidin-1 - il)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirim¡d¡n-7-il-amina; N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-3-il]-4-metoxi-fenil}-N',N'-dimetil-etan-1,2-diamina; N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-met¡l-p¡razolo-[1 ,5-a]-p¡r¡mid¡n-3-M]-4-metoxi-fen¡l}-N',N'-dimetil-propan-1,3-diarriina; 3-[5-(4-amino-piperidin-1 - ¡l)-2-metoxi-fenil]-6-(3-cloro-fenil)-5- metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-M-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-{2-metox¡-5-[4-(4-metil-piperaz¡n-1 - il)-piperidin-1-il]-fenil}-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 2- (4-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-met¡l-p¡razolo-[1 ,5-a]-pirimidin-3-il]-4-metoxi-fenil}-piperazin-1 - il)-etanol; 6-(3-cloro-fenil)-3-[5-(4-dimetil-amino-piperidin-1-il)-2-metoxi-fenil]-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-fenil]-5-metil-pirazolo-t1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 3- (5-[1 ,4']-bipiperidinil-1'-il-2-metoxi-fenil)-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[2-fluoro-5-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[5-(4-dimetil-amino-piperidin-1-il)-2-fluo rote nil]-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[5-(4-dietil-amino-piperidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-(2-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil)-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[5-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-fluoro-fenil]-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[2-fluoro-5-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 - il)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[2-fluoro-5-(1 -metil-piperidin-4-il-amino)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-{2-fluoro-5-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-piperidin-1 -il]-fenil}-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-{2-fluoro-5-[4-(1 -metil-pipendin-4-il)-piperazin-1 - il]-fenil}-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 2-(4-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-3-il]-4-fluoro-fenil}-piperazin-1-il)-etanol; 3-[5-(4-amino-piperidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[2-fluoro-5-(piperidin-4-il-amino)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-{2-fluoro-5-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-fenil}-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-3-il]-4-fluoro-fenil}-N,N',N'-trimetil-etan-1,2-diamina; N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-3-il]-4-fluoro-fenil}-N,N',N'-trimetil-propan-1,3-diamina; N-{3-[7-am i no-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-p¡ razólo- [1 ,5-a]-pir¡mid¡n-3-¡l]-4-fluoro-fen¡l}-N',N'-d¡metil-etan-1,2-diam¡na; N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-3-il]-4-fluoro-fenil}-N',N'-dimetil-propan-1 ,3-diamina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-5-metil-pi razólo- [1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[2-fluoro-5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-fenil]-5-metil-p¡ razólo- [1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]- pirim¡d¡n-3-il]-4-fluoro-fenil}-N-et¡l-N',N'-dimetil-etan-1 ,2-diamina; N-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-3-il]-4-fluoro-fenil}-N'-metil-propan-1 , 3-d i amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[2-f luoro-4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[4-(4-dietil-amino-piperidin-1 -il)-2-fluoro-fenil]-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-5-metil-p i razólo- [1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; N-{4-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-3-il]-3-fluoro-fenil}-N,N',N'-trimetil-etan-1 ,2-diamina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[4-(4-dimetil-amino-piperidin-1 -il)-2-fluo rote nil]-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-{2-fluoro-4-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-piperidin-1 - il]-fenil}-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina; 6-(3-cloro-fenil)-3-[4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-fluoro-fenil]-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina; N-{4-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-3-il]-3-fluoro-fenil}-N,N',N'-trimetil-propan-1,3-diamina; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Un número de los compuestos preferidos de la invención, incluyendo algunos de los enlistados en lo anterior, se describen adicionalmente en la Tabla I: 5 10 15 25 25 25 25 10 20 25 En una modalidad de la invención, los compuestos de la invención se utilizan en métodos para el tratamiento de lesiones y trastornos relacionados con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológicos). En otra modalidad de la invención, las composiciones farmacéuticas preparadas a partir de los compuestos de la invención se utilizan en métodos para el tratamiento de lesiones y trastornos relacionados con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológicos). Las composiciones farmacéuticas de preferencia comprenden un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos se describen con mayor detalle en la presente.

En otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención se utilizan para contactar una célula, con el objeto de modular la actividad de un receptor de Eph en la misma. La célula se puede contactar in vitro o in vivo, en una cantidad efectiva de los compuestos de la invención para modular los receptores de Eph en la misma. En todavía otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención se utilizan en métodos para estimular y promover la regeneración neural (tal como la regeneración de axones), y revertir la degeneración neuronal debido a lesión traumática, embolia, esclerosis múltiple y enfermedades neurodegenerativas. Una manera en que se puede lograr esto es a través de la administración a un mamífero, de un compuesto de la invención en una cantidad que sea suficiente para estimular y promover la regeneración neural (tal como la regeneración de axones) o para revertir la degeneración neuronal. Los compuestos de la invención se pueden suministrar a las células tanto normales como lesionadas. En algunas modalidades, los compuestos de la invención inhiben la fosforilación de un receptor de Eph. En otras modalidades, los compuestos de la invención inhiben el enlace de los ligandos de efrina con los receptores de Eph. En todavía otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención se utilizan en métodos para suministrar un agente terapéutico a una célula, tal como por medio de un conjugado que comprende al agente terapéutico mencionado enlazado con el compuesto de la invención. Como se describe con mayor detalle en la presente, el agente terapéutico puede ser un reactivo de enlace. Una modalidad adicional es un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con lo anterior, el cual comprende: hacer reaccionar un nitrilo, A-CH2-C=N, con formato de etilo en la presencia de un solvente orgánico para formar un 3-oxo-propionitrilo sustituido, condensar los 3-oxo-propionitrilos sustituidos del paso (a) con monohidrato de hidrazina en un solvente orgánico, para formar una 2H-pirazol-3-il-amina de la fórmula (III): III formilar un nitrilo sustituido en la presencia de etanolato y etil-éster de ácido fórmico, para preparar un 3-oxo-propionitrilo de la fórmula (II): condensar el 3-oxo-propionitrilo de la fórmula (II) y las 2H-pirazol-3-il-aminas de la fórmula (III) en la presencia de un solvente orgánico para formar un compuesto de la fórmula (I). La invención en particular se refiere a los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidin-7-il-amina de la fórmula (I): en donde: R2 es H; arilo sustituido o insustituido; hetero-arilo sustituido o insustituido; residuo alifático sustituido o insustituido; un grupo funcional; o un arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, o residuo alifático sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; R3 es H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o un residuo alifático el cual puede estar conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo, cuando menos uno de R2 o R3 es arilo sustituido o insustituido; hetero-arilo sustituido o insustituido; o un hetero-arilo sustituido o insustituido, o un residuo de arilo sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; A es H, halógeno (tal como bromo), una fracción alifática, un grupo funcional, arilo sustituido o insustituido, o hetero-arilo sustituido o insustituido; y Ri es H, halógeno o alquilo inferior, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de lesiones y trastornos relacionados con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológicos), o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas lesiones y trastornos, métodos de uso de los compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de estas lesiones y trastornos, o las preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula (I) para el tratamiento de estas lesiones y trastornos. La presente invención se relaciona en especial con un compuesto de la fórmula (I), en donde R2 es H; arilo sustituido o insustituido; hetero-arilo sustituido o insustituido; residuo alifático sustituido o insustituido; un grupo funcional; o un arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, o residuo alifático sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; R3 es H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o un residuo alifático, el cual puede estar conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo, cuando menos uno de R2 o R3 es arilo sustituido o insustituido; hetero-arilo sustituido o insustituido; o un hetero-arilo sustituido o insustituido, o un residuo de arilo sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo, y en el entendido de que R2 y A no pueden ser ambos fenilo insustituido; A es H, halógeno (tal como bromo), una fracción alifática, un grupo funcional, arilo o hetero-arilo sustituido o insustituido; y R-i es H, halógeno o alquilo inferior, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el tratamiento de lesiones y trastornos relacionados con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológicos), o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas lesiones y trastornos, métodos de uso de los compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de estas lesiones y trastornos, las preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula (I) para el tratamiento de estas lesiones y trastornos, los compuestos de la fórmula (I) para utilizarse en el tratamiento de estas lesiones y trastornos. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa, el cual comprende administrar los compuestos de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidin-7-il-amina de la fórmula (I) a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano. La presente invención también se refiere a las preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidin-7-il-amina de la fórmula (I), en especial para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa, a los compuestos novedosos de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidin-7-il-amina de la fórmula (I), a un proceso para la fabricación de los compuestos de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidin-7-il-amina de la fórmula (I), y a los materiales de partida e intermediarios novedosos para su fabricación. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula 1, en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una lesión o trastorno (por ejemplo, neurológico) relacionado con el receptor de Eph. Definiciones Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente para representar los términos comúnmente utilizados (entre paréntesis) en la presente solicitud, incluyendo, pero no limitándose a, la sección de Ejemplos: DMSO (sulfóxido de dimetilo); ES-MS (espectrometría de masas por electropulverización); EtOAc (acetato de etilo); HPLC (cromatografía de líquidos a alta presión); mL (mililitro(s)); RMN (resonancia magnética nuclear); RT (temperatura ambiente); AtRET (tiempo de retención en HPLC en minutos (método A)); BtRET (tiempo de retención en HPLC en minutos (método B)); ctRET (tiempo de retención en HPLC en minutos (método C)); DtRET (tiempo de retención en HPLC en minutos (método D)); TFA (ácido trifluoro-acético); THF (tetrahidrofurano); TMSCI (cloruro de trimetil-sililo). Como se utiliza en la presente, "receptor de Eph" significa una cinasa de tirosina receptora que pertenece a la familia Eph, incluyendo EphA2, EphA4, EphA5, EphA7, EphB2 y EphB4. Esta familia se revisa, por ejemplo, en Pasquale, E. (1997) Curr. Opin. Cell Biol. 9:608-615; y en Orioli y Klein (1997) Trends in Genetics 13:354-359. Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" incluye el tratamiento tanto profiláctico como preventivo, así como el tratamiento curativo o supresor de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de los pacientes en riesgo de trastornos neurologicos, así como de los pacientes enfermos y lesionados. Este término incluye además el tratamiento para la demora de progreso de la enfermedad. "lesiones y trastornos relacionados con el receptor de Eph" incluyen lesiones y trastornos neurologicos, incluyendo, pero no limitándose a, lesión de la médula espinal (SCI); cuadriplegia, emiplegia, y paraplegia, incluyendo las formas causadas por lesiones y hereditarias; neuropatías; trastornos relacionados con el sistema nervioso central (por ejemplo, meningitis bacteriana y viral); y trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, toxoplasmosis cerebral, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), y esclerosis múltiple). "lesiones y trastornos relacionados con el receptor de Eph" también incluye degeneración neuronal resultante de condiciones hipóxicas, o de un infarto como en embolia. Esta condición puede dar como resultado déficits en las funciones motoras, sensoriales y cognitivas, en gran parte debido a la incapacidad de los axones lesionados para regenerarse y sufrir la reorganización sináptica. Como con la lesión de la médula espinal, la embolia es seguida por la formación de una cicatrización glial en el sitio del infarto, y la inhibición de EphA4 (por ejemplo, como con los compuestos de la invención) puede inhibir la cicatrización y, por consiguiente, hacer posible la mejor regeneración y reorganización de las conexiones. En un modelo in vitro de embolia utilizando co-cultivos de neuronas hipocampales de astrocitos, se ha demostrado que las uniones de huecos inter-astrocíticos son muy importantes para la sobrevivencia de las neuronas en seguida de la tensión hipóxica. (Blanc, E.M. y colaboradores, (1998) J Neurochem, 70(3): 958). Debido a que se sabe que los receptores de Eph están involucrados en la señalización en las uniones de huecos, esto representa otra implicación potencial de EphA4 en la embolia isquémica (Mellitzer, G. y colaboradores, (1999) Nature, 400(6739): 77). Como se utiliza en la presente, "compuestos de la invención" incluyen, los compuestos de la fórmula (I), incluyendo los derivados de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidin-7-il-amina. Los compuestos de la invención también se refieren a los compuestos referidos en la presente como "el Compuesto [número]". "Arilo" es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, o antrilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de cualquiera de los grupos funcionales definidos más adelante, e incluyendo: halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, halo-alquilo inferior, por ejemplo, trifluoro-metilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, amino, amino mono- o di-sustituido, amino-alquilo inferior, amino-alcoxilo inferior; acetil-amino; amidino, halógeno, nitro, ciano, ciano-alquilo inferior, carboxilo, carboxilo esterificado, en especial alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo, metoxi-carbonilo, n-propoxi-carbonilo o iso-propoxi-carbonilo, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, carbamatos, ésteres de ácido alquil-carbámico, amidino, guanidino, urea, ureido, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, sulfoamino, sulfonamida, benzo-sulfonamida, sulfonato, fenilo, bencilo, fenoxilo, benciloxilo, tiofenilo, fen i l-tioalqu ilo inferior, alquil-tiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, f e n il-sulf i n i lo , fenil-alquilo inferior-sulfinilo, alquil-fenil-sulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, fenil-sulfonilo, fenil-alquilo inferior-sulfonilo, alquil-fenil-sulfonilo, halo-alquilo inferior-mercapto, halo-alquilo inferior-sulfonilo, tal como en especial trifluoro-metan-sulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclilo, y alquilen-dioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como metilen-dioxilo, fosfono (-P(=0)-(OH)2), hidroxi-alcoxilo inferior-fosforilo o di-alcoxilo inferior-fosforilo, carbamoílo, mono- o di-alquilo inferior-carbamoílo, mono- o di-(hidroxi-alquilo inferior)-carbamoílo, o -NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo o propilo); o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre (por ejemplo, piperazinilo, alquilo inferior-piperazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo). Arilo es más preferiblemente fenilo que está ya sea insustituido o bien independientemente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de un grupo solubilizante seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno (tal como Cl o Br); hidroxilo; alquilo inferior (tal como alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono); arilo (tal como fenilo o bencilo); amino; amino-alquilo inferior (tal como dimetil-amino); acetil-amino; amino-alcoxilo inferior (tal como etoxi-amina); alquilo inferior (tal como metilo); alcoxilo (tal como metoxilo o benciloxilo, en donde el anillo de bencilo puede estar sustituido o insustituido, tal como 3,4-dicloro-benciloxilo); sulfoamino; sulfonamida sustituida o insustituida (tal como benzo-sulfonamida, cloro-bencen-sulfonamida o 2,3-dicloro-bencen-sulfonamida); sulfonato sustituido o insustituido (tal como sulfonato de cloro-fenilo); urea sustituida (tal como 3-trifluoro-metil-fenil-urea o 4-morfolin-4-il-3-trifluoro-metil-fenil-urea); éster de ácido alquil-carbámico o carbamatos (tales como carbamato de etil-N-fenilo) o -NR4R5, en donde R4 y R5 pueden ser ¡guales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo o propilo); o R y R5 junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre (por ejemplo, piperazinilo, alquilo inferior-piperazinilo, piridilo, indolilo, tiofenilo, tiazolilo, morfolinilo, n-metil-piperazinilo, benzo-tiofenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino o imidazolinilo); Un grupo heteroarilo es de preferencia monocíclico, pero puede ser bi- o tri-cíclico, y comprende de 3 a 24, de preferencia de 4 a 16 átomos del anillo, en donde cuando menos uno o más, de preferencia uno a cuatro átomos de carbono del anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S. De preferencia el grupo hetero-arilo se selecciona a partir de piridilo, indolilo, pirimidilo, pirazolilo, oxazolilo, tiofenilo, benzo-tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, indolizinilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo y benzo-[d]-pirazol. Más preferiblemente, el grupo heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en piridilo, indolilo, pirimidilo, pirazolilo, oxazolilo, tiofenilo o benzo-tiofenilo. El grupo heteroarilo puede estar insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, más preferiblemente por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, tal como metilo, o alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo. "Alifático", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier residuo no basado en carbono aromático. Los ejemplos de los residuos alifáticos incluyen alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo. "Alquilo" incluye alquilo inferior, de preferencia alquilo con hasta 7 átomos de carbono, de preferencia desde 1 hasta e incluyendo 5, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior es pentilo, tal como pentilo normal, butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo o metilo. De preferencia, alquilo inferior es metilo, propilo o butilo terciario. Un grupo cicloalquilo es de preferencia ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, y puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo. Alquenilo y alquinilo de preferencia tienen hasta 7 átomos de carbono, de preferencia desde 1 hasta e incluyendo 5, y puede ser lineal o ramificado. Alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos o insustituidos, y cuando están sustituidos puede ser con hasta 3 sustituyentes, incluyendo otro alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cualquiera de los sustituyentes definidos anteriormente para arilo, o cualquiera de los grupos funcionales definidos más adelante. "Halo" o "halógeno" es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo. El término "átomo o grupo conector", como se utiliza en la presente, incluye alquilo, (tal como -CH2-); oxilo -O-; queto -CO-; tio -S-; sulfonilo -S02-; sulfóxidos -SO-; aminas -NH- o -NR-; ácido carboxílico; alcohol; ésteres (-COO-); amidas (-CONR-, -CONHR'-); sulfonamidas (-S02NH-, -S02NR'-); sulfonas (-S02-); sulfóxidos (-SO-); grupo amino; ureas (-N H-CO-NH-, -NR-CO-NH-, -NH-CO-NR-, -NR-CO-NR-); éteres (-O-); carbamatos (-NH-CO-O-, -NR-CO-O-); o amidas inversas, sulfonamidas y ésteres (-NH-CO-, -NR-CO-, -NH- S02-, -NR-S02-, -OOC-). El término "grupo funcional", como se utiliza en la presente, incluye: ácido carboxílico; hidroxilo; halógeno; ciano (-CN); éteres (-OR); cetonas (-CO-R); ésteres (-COOR); amidas (-CONH2, -CONHR, -CONRR'); tioéteres (-SR); sulfonamidas (-S02NH2, -S02NHR, -S02NRR'); sulfonas (-S02-R); sulfóxidos (-SO-R); aminas (-NHR, NR'R); ureas (-NH-CO-NH2, -NH-CO-NHR); éteres (-O-R); halógenos; carbamatos (-NH-CO-OR); función de aldehido (-CHO); entonces también amidas inversas; sulfonamidas y ésteres (-NH-CO- R, -NH-S02-R, -OOC-R); R y R' son iguales o diferentes, y pueden ser H o son cualquier fracción alifática de arilo o heteroarilo, como se define anteriormente. En donde se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal, o similar. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I). Estas sales se forman, por ejemplo, como las sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula (I) con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido ftálico, ácido fenil-acético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido 2-, 3-, ó 4-metil-bencen-sulfónico, ácido metil-sulfúrico, ácido etil-sulf úrico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido N-ciclohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo, las sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetil-piperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la fórmula (I) también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos, los tautómeros o las mezclas tautoméricas y sus sales, cualquier referencia a los compuestos anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, en especial a los compuestos de la fórmula (I), se debe entender para referirse también a los tautómeros correspondientes de estos compuestos, en especial de los compuestos de la fórmula (I), las mezclas tautoméricas de estos compuestos, en especial de los compuestos de la fórmula (I), o las sales de cualquiera de los mismos, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona de otra manera. En donde se menciona "un compuesto un tautómero del mismo; o una sal del mismo" o similares, esto significa "un compuesto un tautómero del mismo, o una sal del compuesto o del tautómero". Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un anillo en átomos con enlaces saturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de isómeros, o de preferencia como los isómeros puros, de preferencia como los diaestereómeros puros en enantiómeros, o los enantiómeros puros. Los compuestos de la fórmula (I) tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa, por ejemplo, como fármacos para tratar enfermedades neurológicas. Los compuestos de la fórmula (I) tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de lesiones y trastornos relacionados con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológicos), por ejemplo, como fármacos para tratar enfermedades neurológicas.

Lesiones y trastornos relacionados con el sistema nervioso central (CNS) La lesión al sistema nervioso central usualmente da como resultado una regeneración muy limitada, en su caso, de los axones lesionados, con el subsiguiente deterioro permanente de la función. Aunque algunas neuronas del sistema nervioso central parecen perder su capacidad intrínseca para regenerar las neuritas post-natalmente, muchas otras, tales como las neuronas del tracto corticoespinal (CST), parecen ser capaces de regenerarse, pero son inhibidas para hacerlo por el medio ambiente del sitio de la lesión. (Goldberg y colaboradores, (2002) Science 296: 1860). Los principales impedimentos para la regeneración del sistema nervioso central son la presencia de inhibidores de mielina y la gliosis astrocítica. La regeneración axonal es impedida por un huésped de las influencias inhibidoras en el sistema nervioso central adulto, entre ellas las proteínas de mielina inhibidoras, y la formación de una cicatrización glial. Aunque se ha hecho un progreso considerable en la identificación de las moléculas asociadas con la inhibición de la mielina (por ejemplo, Nogo, la glicoproteína asociada con mielina (MAG), y la glicoproteína de mielina de oligodendrocitos (OMgp)), la dirección hacia estas proteínas para el tratamiento o mejoría de los trastornos neurológicos es una solución incompleta. El bloqueo de las proteínas de mielina individuales o su receptor común in vivo después de la lesión de la médula espinal, puede dar como resultado una regeneración parcial de axones, y una mejora concomitante de la recuperación funcional; sin embargo, solamente un pequeño porcentaje de axones vuelven a crecer, realzando la necesidad de la remoción de otros impedimentos a la regeneración para tener una solución terapéutica más completa (Simonen M. y colaboradores, (2003) Neuron 38: 201; Zheng B. y colaboradores, (2003) Neuron 38: 213). El principal componente de la cicatrización glial es la gliosis astrocítica, en donde los astrocitos normalmente tranquilos muestran una respuesta vigorosa a la lesión. (Stichel CC y colaboradores, (1998) Cell Tissue Res 294: 1). Éstos llegan a ser hipertróficos, proliferativos, sobre-regulan la expresión de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), y forman una red densa de procesos gliales, tanto en, como extendiéndose desde, el sitio de la lesión. Al mismo tiempo, los astrocitos secretan una variedad de citoquinas y producen moléculas de adhesión celular y de matriz extracelular, algunas de las cuales son inhibidoras de la regeneración (por ejemplo, proteoglicano de sulfato de condroitina (CSPG) y colágeno IV). El bloqueo del depósito de estos productos astrocíticos puede promover la regeneración axonal.. (Stitchel CC y colaboradores). Debido a que la mayor parte de las terapias relacionadas con lesión de la médula espinal intentadas hasta la fecha se han centrado en la superación de los inhibidores de mielina o de los componentes de la cicatrización glial, los agentes que tengan como objetivo inhibir los receptores de Eph (por ejemplo, los compuestos de la invención) son representativos de una nueva estrategia para promover la regeneración de nervios. Receptores de Eph y Efrinas La subfamilia de cinasa de tirosina receptora de Eph parece ser la subfamilia más grande de cinasas de tirosina transmembrana, y con sus ligandos, las efrinas, es responsable de regular la migración y colocación celular apropiada durante el desarrollo neural, presumiblemente a través de la modulación de la repulsión intercelular (Pasquale, E. (1997) Curr. Opin. Cell Biol. 9: 608-615)-(Orioli y Klein (1997) Trends in Genetics 13:354-359). La familia de Eph es responsable de la formación del tracto corticoespinal y de la comisura anterior. (Kullander K. y colaboradores, (2001a) Neuron 29: 73; Henkemeyer M y colaboradores, (1996) Cell 86: 35). Los receptores de Eph están estrechamente relacionados, y señalizan activamente cuando se enlazan con sus ligandos de efrina (sus efectos son mediados por los contactos de célula con célula), con los que son capaces de tener señalización hacia adelante y bidireccional. (Murai, K.K. y colaboradores, (2003) J Cell Sci. 116(14): 2823). Estos receptores se caracterizan por dominios trif uncionales: un dominio catalítico de cinasa de tirosina intracelular, un solo dominio de extensión de membrana, y un dominio de enlace e ligando extracelular. El enlace de un ligando de efrina por un receptor de Eph induce la fosforilación sobre los residuos de tirosina, la cual establece los sitios de enlace para las proteínas de señalización que contienen dominios SH2, y activa un arreglo de sendas de señalización. Se piensa que las efrinas activan los receptores de Eph arracimándolos e induciendo la auto-fosforilación, mientras que se piensa que las efrinas monoméricas solubles inhiben la activación del receptor de Eph. (Davis y colaboradores, (1994) Science 266: 816). Los dieciséis receptores conocidos de Eph se dividen en dos subgrupos (EphA y EphB), basándose en la homología de secuencias. Los receptores de EphA se enlazan preferencialmente con los Iigandos de efrina-A enlazados con glicosil-fosfatidil-inositol (GPI), mientras que los receptores de EphB se enlazan preferencialmente con los Iigandos de efrina-B transmembrana. Sin embargo, los Iigandos de efrina son más bien promiscuos, y tienden a carecer de selectividad en su activación de los receptores de Eph. (Murai, K. y colaboradores, (2003) Molecular and Cellular Neuroscience 24:1000). Por ejemplo, EphA4 puede enlazarse con (y por consiguiente es activada por) los Iigandos de efrina B2 y B3, en adición a los miembros de la familia de Iigandos de efrina-A. Los miembros de la familia de receptores de Eph y sus Iigandos de efrina son de interés como objetivos para la terapia para el tratamiento de trastornos y lesiones neurológicas, incluyendo como objetivos para la promoción de la regeneración de axones, basándose en los descubrimientos de la literatura. Por ejemplo, debido a que la señalización de Eph-efrina parece regular la guía de los axones a través de la repulsión del contacto, induciendo el colapso de los conos de crecimiento neuronal (Wahl S. y colaboradores, (2000) J Cell Biol 149: 263; Kullander y colaboradores), y sobre-regulando a los miembros de esta familia en el adulto después de la lesión neural (Moreno-Flores MT y colaboradores, (1999) Neuroscience 91: 193; Willson CA y colaboradores, (2002) Cell Transplant 11: 229), la expresión aberrante o ausencia de los receptores de Eph podría ser pivotal en la determinación del resultado de la lesión en el sistema nervioso central adulto. Eph A4 EphA4 es una cinasa de tirosina receptora a partir de la familia de EphA, la cual tiene importantes funciones en el desarrollo del sistema nervioso adulto. Junto con su patrón de expresión conocido durante el desarrollo neural (Mori, T. y colaboradores, (1995) Cerebro Res Mol Brain Res 29:325; Ohta, K. y colaboradores, (1996) Mechanisms of Development 54:59; Soans, C. y colaboradores, (1994) Oncogene 9:3353), la EphA4 se expresa en las regiones del cerebro que muestren una remodelación sináptica extensa (Murai, K. y colaboradores, (2003) Nature Neurosci 6:153). En el adulto, la EphA4 está enriquecida en el hipocampo y en la corteza, dos estructuras del cerebro críticas para el aprendizaje y la memoria. El receptor también está enriquecido en las células de la cresta neural migratorias, en las proyecciones axonales en crecimiento, y en las estructuras cerebrales maduras que muestran una extensa plasticidad. (Murai y colaboradores). Un estudio reciente implica a la EphA4 en dos aspectos críticos de lesión de la médula espinal, inhibición axonal, y gliosis astrocítica. (Goldshmit, Y. y colaboradores, (2004) J Neurosci. 24(45): 10064). Goldshmit comparó la regeneración neural después de la hemiseccion de la médula espinal en ratones de tipo silvestre y EphA4-/-, y descubrió una mejora funcional global en los últimos, caracterizada por una falta de gliosis astrocítica y regeneración de los axones ipsilaterales. Con respecto a los mecanismos a través de los cuales se vieron las mejoras, los experimentos (así como la literatura) demuestran tres papeles para los receptores de Eph en la regeneración axonal: El primero, como se demuestra mediante los ensayos in vitro, es la inhibición directa del sobre-crecimiento de neuritas mediado por EphA4 sobre los astrocitos que se enlazan con un ligando de receptor sobre el axón. Esta acción de la EphA4 puede proporcionar un mecanismo para la inhibición del sobre-crecimiento de neuritas en los astrocitos observados en la presencia de IFN, que Goldshmit ha demostrado que sobre-regula la expresión de EphA4. (Fok-Seang J. y colaboradores, (1998) Eur J Neurosci 10: 2400). Estos resultados sugieren que EphA4 es todavía otra molécula directamente inhibidora producida durante la gliosis astrocítica, en adición a otros componentes inhibidores, tales como las moléculas de matriz extracelular y derivadas de mielina. El segundo mecanismo, y el menos observado, puede ser mediante la activación de EphA4 sobre los axones en regeneración, de una manera similar a como lo hace sobre las neuronas corticales E16. Sin embargo, se encontró que la EphA4 se expresa altamente sólo en los astrocitos y en las neuronas motoras, y están presentes en bajos niveles en los axones descendentes de la médula espinal adulta lesionada. El tercer mecanismo mediante el cual EphA4 ejerce un efecto inhibidor involucra su papel vital en la activación de los astrocitos, que conduce a la gliosis y a la formación de una cicatrización glial. Esta activación parece ser dependiente de la respuesta al estímulo de citoquina, y puede ser dependiente de la activación de Rho. Esta respuesta inducida por citoquina puede ser atribuible a la sobre-regulación de la expresión del receptor de EphA4 sobre los astrocitos, que permite el mejor enlace del ligando y la activación del receptor. También es posible que la proliferación de astrocitos inducida por citoquina y la hipertrofia sean causadas por la transactivación de EphA4, como se ha demostrado para la fosforilación de las moléculas de Efrina-B inducida por FGF2 y PDGF (Chong y colaboradores, (2000) Mol Cell Biol 20: 724), que conduce a la activación de Rho y a la reconfiguración citoesquelética. La diferencia en la activación glial parece ser específica de los astrocitos, debido a que no hubo ninguna diferencia evidente en la activación microglial de macrófagos. Se ha reportado que las Ephs y las Efrinas tienen un papel en las interacciones entre los astrocitos y los fibroblastos meníngeos, excluyendo a los fibroblastos de la cicatrización glial. (Bundesen LQ y colaboradores, (2003) J Neurosci 23: 7789). Procedimiento Sintético Como se ve en la Figura 5A, los compuestos de la fórmula (I) se preparan de una manera análoga al procedimiento descrito por Alicade, E; De Mendoza, J; Garcia-Marquina, JM; Almera, C; J. Heterocicl. Chem. 11, 423 (1974) mediante: (a) hacer reaccionar un nitrilo, A-CH2-C=N, con formato de etilo, en la presencia de un solvente orgánico, para formar un 3-oxo-propionitrilo sustituido, (b) condensar los 3-oxo-propionitrilos sustituidos del paso (a) con monohidrato de hidrazina en un solvente orgánico, para formar una 2H-pirazol-3-il-amina de la fórmula (III): formilar un nitrilo sustituido en la presencia de etanolato y etil-éster de ácido fórmico, para preparar un 3-oxo-propionitrilo de la fórmula (II): (c) condensar el 3-oxo-propionitrilo de la fórmula (II) y las 2H-pirazol-3-il-aminas de la fórmula (III) en la presencia de un solvente orgánico, para formar un compuesto de la fórmula (I). De una manera específica, los compuestos de la fórmula (I) se preparan mediante la condensación de los 3-oxo-propionitrilos (II) y las 2H-pirazol-3-il-aminas correspondientes (III) en la presencia de HCI etanólico. Las 2H-pirazol-3-il-aminas (III) se preparan mediante la condensación de monohidrato de hidrazina con los 3-oxo-propionitrilos correspondientes disueltos en un solvente orgánico, tal como EtOH, dioxano o AcOH, y se calientan a una temperatura elevada (de preferencia a 100°C) durante varias horas. El procedimiento preferido para la preparación de la fracción de pirazolo de los compuestos del título fue la agitación del monohidrato de hidrazina con los 3-oxo-propionitrilos correspondientes en ácido acético a 100°C durante 2 a 3 horas, seguida por la adición de HCI acuoso, y además poniendo a reflujo la mezcla de reacción durante 20 minutos adicionales. En el caso en donde R1 no es H, se utilizan las hidrazinas sustituidas correspondientes. Los 3-oxo-propionitrilos (I) y (II) se sintetizan a partir de los nitrilos correspondientes, mediante la reacción de formilación clásica, utilizando etanolato de sodio recién preparado y etii-éster de ácido fórmico (poniendo a reflujo durante 1 hora en EtOH). De una manera alternativa, en lugar de llevar a cabo las reacciones de condensación con los 3-oxo-propionitrilos, se pueden utilizar los 3,3-dialcoxi-propionitrilos correspondientes (en analogía al procedimiento descrito por Seneci, P., Nicola, M., Inglesi, M., Vanotti, E., Resnati, G. Synth. Commun. 29 (2), 311-341 (1999)) ó los 3-dimetil-amino-acrilonitrilos.

De una manera alternativa, como se ve en la Figura 5B, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar sintetizando primeramente el andamiaje del núcleo de pirazolo-[1 ,5-a]-pirimid¡n-7-il-amina que lleva un grupo funcional X correspondiente, en donde los residuos A, R2, o R3, respectivamente, se pueden introducir mediante las reacciones conocidas. Ri, R2, R3, y X de la Figura 5B son como se definen para los compuestos de la fórmula (I), y, si se desea, después de la reacción (a), (b) o (c), transformar un compuesto que se pueda obtener de la fórmula (I) en un compuesto diferente de la fórmula (I); transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula (I) en el compuesto libre o en una sal diferente, o un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula (I) en una sal; y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de los compuestos de la fórmula (I) en los isómeros individuales; en donde, para todas las reacciones mencionadas, los grupos funcionales en los materiales de partida que no deban tomar parte en la reacción, si se requiere, están presentes en una forma protegida por grupos protectores fácilmente removibles, y subsiguientemente se remueven cualesquiera grupos protectores. Se prefieren las siguientes condiciones de reacción, respectivamente: Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removióle que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la fórmula (I) se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weil, 4a. Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Las sales de los compuestos de la fórmula (I) que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la fórmula (I) que tengan grupos ácidos, se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula (I) se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales internas de los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo, un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones. Las sales se pueden convertir de la manera acostumbrada en los compuestos libres; las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante el tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente básico adecuado. Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante la división entre las mezclas de solventes polifásicas, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se puede obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares. Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante: Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo en condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia aquéllas mencionadas de una manera específica, en ausencia, o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, en donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se forman se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo los diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo racematos, o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo de una manera análoga a los métodos descritos bajo los "Pasos adicionales del proceso".

Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular, incluyen aquéllos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1-ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, o las mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales, por ejemplo, pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes cristalinas presentes. La invención se refiere también a las formas del proceso en donde se utiliza como material de partida un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in'situ. En el proceso de la presente invención de preferencia se utilizan los materiales de partida que den como resultado nuevos compuestos de la fórmula (I) descritos al principio como especialmente valiosos. Modalidades preferidas de acuerdo con la invención: En las siguientes modalidades preferidas, la expresión general puede ser reemplazada por las definiciones más específicas correspondientes proporcionadas en lo anterior y más adelante, proporcionando, por consiguiente, modalidades preferidas más fuertes de la invención. Se prefiere el uso de los compuestos de la fórmula (I), tautómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las lesiones y trastornos relacionados con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológicos) que se van a tratar son un trastorno o una lesión neurológica dependiente de las cinasas receptoras de Efrina (por ejemplo, la cinasa EphA4). La invención se refiere en especial al uso de un compuesto de la fórmula (I): en donde: R2 es H, arilo sustituido o insustituido, etero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o un arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, o residuo alifático sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; R3 puede ser H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o un residuo alifático, el cual puede estar conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo, cuando menos uno de R2 o R3 es arilo sustituido o insustituido; hetero-arilo sustituido o insustituido; o un hetero-arilo sustituido o insustituido, o un residuo de arilo sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; A es H, halógeno (tal como bromo), una fracción alifática, un grupo funcional, arilo o hetero-arilo sustituido o insustituido; y R es H, halógeno o alquilo inferior, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y al uso de los compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa o para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa. La invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula (I): (I) en donde: R2 es H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o un arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, o residuo alifático sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; R3 puede ser H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o a residuo alifático sustituido o insustituido, el cual se puede conectar mediante un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirim¡dinilo, cuando menos uno de R2 o R3 es arilo sustituido o insustituido; hetero-arilo sustituido o insustituido; o un hetero-arilo sustituido o insustituido, o un residuo de arilo sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; y en el entendido de que R2 y A no pueden ser ambos fenilo insustituido; A es H, halógeno (tal como bromo), una fracción alifática, un grupo funcional, arilo o hetero-arilo sustituido o insustituido; y RT es H, halógeno o alquilo inferior, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y al uso de los compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa o para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa. Se prefiere más un compuesto de la fórmula (I), en donde: el átomo o grupo conector se selecciona a partir del grupo que consiste en: alquilo, (tal como -CH2-); oxilo -O-; queto -CO-; tio -S-; sulfonilo -S02-; sulfóxidos -SO-; aminas -NH- o -NR-; ácido carboxílico; alcohol; ésteres (-COO-); amidas (-CONR-, -CONHR'-); sulfonamidas (-S02NH-, -S02NR'-); (-S03-); sulfóxidos (-SO-); grupo amino; ureas (-NH-CO-NH-, -NR-CO-NH-, -NH-CO-NR-.-NR-CO-NR-); éteres (-O-); carbamatos (-NH-CO-O-, -NR-CO-O-); o amidas inversas, sulfonamidas y ésteres (-NH-CO-, -NR-CO-, -NH-S02-, -NR-S02-, -OOC-); prefiriéndose en especial alquilo, (tal como -CH2-); oxilo -O-; queto -CO-; sulfonilo -S02-; sulfonamidas (-S02NH-, -S02NR'-); (-S03-); y ureas (-NH-CO-NH-, -NR-CO-NH-, -NH-CO-NR-, -NR-CO-NR-), y el grupo funcional se selecciona a partir del grupo que consiste en: ácido carboxílico; hidroxilo; halógenos; ciano (-CN); éteres (-OR); cetonas (-CO-R); ésteres (-COOR); amidas (-CONH2, -CONHR, -CONRR'); tioéteres (-SR); sulfonamidas (-S02NH2, -S02NHR, -S02NRR'); sulfonas (-S02-R); sulfóxidos (-SO-R); aminas (-NHR, NR'R); ureas (-NH-CO-NH2, -NH-CO-NHR); éteres (-O-R); halógenos; carbamatos (-NH-CO-OR); función de aldehido (-CHO); entonces también amidas inversas; sulfonamidas y ésteres (-NH-CO-R, -NH-S02-R, -OOC-R); prefiriéndose en especial halógenos; hidroxilo; éteres (-OR); amidas (-CONH2, -CONHR, -CONRR'); sulfonamidas (-S02NH2, -S02NHR, -S02NRR'); aminas (-NHR, NR'R); y ureas (-NH-CO-NH2, -NH-CO-NHR), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en especial para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico, de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano. En especial se prefiere un compuesto de la fórmula (I), en donde: A es H; un halógeno (tal como Br); o arilo (tal como fenilo o bencilo), o heterociclilo (tal como piridinilo, indolilo o benzo-tiofenilo), en donde el arilo o heterociclilo puede estar sustituido o insustituido con hasta 4, de preferencia hasta 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de halógeno (tal como Cl o Br); hidroxilo; amino; amino-alquMo inferior (tal como dimetil-amino); amino-alcoxilo inferior (tal como etoxi-amina); alquilo inferior (tal como metilo); alcoxilo inferior (tal como metoxilo); sulfonamida sustituida o insustituida (tal como benzo-sulfonamida, cloro-bencen-sulfonamida o dicloro-bencen-sulfonamida); carbamatos; R4R5, en donde R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo o propilo); o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre (por ejemplo, piperazinilo o alquilo inferior-piperazinilo), en donde cuando R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico, este anillo puede estar sustituido con 1, 2 o más de cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente, de preferencia piperazinilo, pirrolidinilo, alquilo tal como metilo, o hidroxi-alquilo tal como etanilo. Los ejemplos del hetero-anillo formado por R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno, incluyen morfolinilo, el cual puede estar insustituido o sustituido con metilo o dimetilo; piperazinilo, el cual puede estar insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, de preferencia metilo, oxilo o etanol; o piperadinilo, el cual puede estar insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, de preferencia pirrolidinilo, amina, alquil-amina, metil-amina, dialquil-amina, dimetil-amina o dietil-amina; R2 es H, alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono (tal como metilo), o arilo (tal como fenilo o bencilo), o heterociclilo (tal como piridilo, indolilo, tiofenilo, tiazolilo o benzo-tiofenilo), en donde el arilo o heterociclilo puede estar sustituido o insustituido con hasta 4, de preferencia hasta 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de halógeno (tal como Cl, F o Br); hidroxilo; amino; amino-alquilo inferior; alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono; alcoxilo (tal como metoxilo y benciloxilo, en donde el anillo de bencilo puede estar sustituido o insustituido, tal como 3,4-dicloro-benciloxilo); sulfoamino; benzo-sulfonamida sustituida o insustituida (tal como 2,3-dicloro-bencen-sulfonamida); sulfonato sustituido o insustituido (tal como sulfonato de cloro-fenilo) ; ureas sustituidas o insustituidas (tales como 3-trifluoro-metil-fenil-urea o 4-morfolin-4-il-3-trifluoro-metil-fenil-urea), o carbamatos (tales como carbamato de etil-N-fenilo); R3 es H; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; fenilo; piridinilo u oxaz-5-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en especial para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico, de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano. Se prefiere en especial el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una lesión o trastorno relacionado con los receptores de Eph (por ejemplo, neurológico). También se prefiere un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se muestra anteriormente, para utilizarse en el tratamiento de una lesión o trastorno (por ejemplo, neurológico) relacionado con los receptores de Eph. Composiciones farmacéuticas La invención se refiere también al uso de las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) en el tratamiento terapéutico (en un aspecto más amplio de la invención, también profiláctico) de una lesión o trastorno (por ejemplo, neurológico, relacionado con los receptores de Eph. Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o en mezcla con una cantidad significativa de uno o más vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere también a una composición farmacéutica que es adecuada para su administración a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano (o a células o líneas celulares derivadas a partir de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, por ejemplo, linfocitos), para el tratamiento o, en un aspecto más amplio de la invención, para la prevención de (= profilaxis contra) una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de cinasa, la cual comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la cual es efectiva para dicha inhibición, en especial junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas para administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (en especial a un ser humano), las cuales comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y de la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración. La invención se refiere también a un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa; el cual comprende administrar (contra la enfermedad mencionada) una cantidad profilácticamente o en especial terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, en especial a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que, tomando en cuenta una de las enfermedades mencionadas, requiera dicho tratamiento. La dosis de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para administrarse a animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, es de preferencia de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 10 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1.5 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos / persona / día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liof ilización, mezcla, granulación, o confitería. De preferencia se utilizan soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones, y en especial soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Estas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de la viscosidad, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinil-pirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Como tales se pueden mencionar en especial ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, ó 3,5-diterbutil-4-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es un mono- o poli-hidroxilo, por ejemplo un alcohol mono-, di- o tri- hidroxílico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol, o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Por consiguiente, se deben mencionar los siguientes ejemplos de ésteres de ácidos grasos: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilen-glicerol, Gattefossé, París), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; se aplica lo mismo también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos, y al sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas. También es posible que se incorporen en vehículos de plástico para permitir que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón utilizando por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de arroz o de papa, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, y/o almidón de carboxi-metilo, polivinil-pirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en los solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etil-celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Las cápsulas son cápsulas llenadas en seco hechas de gelatina, y cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenadas en seco pueden comprender al ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio, y si se desea, con estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, siendo posible que también se agreguen estabilizantes y/o agentes antibacterianos. A las tabletas o a los recubrimientos de grageas o a las cubiertas de cápsulas, se les pueden agregar tintes o pigmentos, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Combinaciones Los compuestos de la invención también se pueden utilizar con ventaja en combinación con otros agentes que se sepa que superan la inhibición del sobre-crecimiento del proceso, tales como inhibidores de cinasa Rho; inhibidores de las isoformas clásicas de PCK; anticuerpos bloqueadores contra NogoA o el receptor de Nogo; Condroitinasa ABC u otros reactivos que disocien las cadenas laterales de GAG de los proteoglicanos; y agentes que aumenten la capacidad de crecimiento intrínseca de las neuronas (por ejemplo, cAMP y bcl-2). A manera de un ejemplo no exclusivo, los compuestos de la invención se pueden utilizar en terapia de combinación con un agente capaz de bloquear los inhibidores de mielina Nogo, la glicoproteína asociada con mielina (MAG), o la glicoproteína de mielina de oligodendrocitos OMgp.

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula (I), se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de las presentes reivindicaciones de ninguna manera. EJEMPLOS Ejemplo 1: Modo y Mecanismo de Acción de EphA4 Con el objeto de distinguir entre la señalización hacia adelante y bidireccional de la que son capaces las efrinas en el contexto de la regeneración de axones, se generan vectores de expresión lentiviral para EphA4 muerta de tipo silvestre y de cinasa, y se sobre-expresan en astrocitos purificados. Se aplican neuronas corticales sobre las dos poblaciones astrocíticas, y se ensaya y se compara el sobre-crecimiento de neuritas. Los péptidos biológicos que se ha demostrado que bloquean la interacción de EphA4 con los ligandos relevantes, inhibiendo en consecuencia la activación del receptor (Murai, K.K. y colaboradores, (2003) Mol Cell Neurosci 24(4): página 1000), se prueban para determinar su actividad inhibidora de EphA4 en el sistema de cultivo de neuronas corticales/de astrocitos. La identificación del ligando neuronal/efrina que media la inhibición de EphA4 se logra bloqueando sistemáticamente la expresión de efrina candidata en las neuronas, utilizando interferencia de ARN para liminar las efrinas, o mediante la utilización de construcciones de efrina negativas dominantes, y aplicándolas subsiguientemente a los astrocitos de tipo silvestre. Estos experimentos aclaran colectivamente el modo de activación de EphA4. Para ilustrar los eventos intracelulares desencadenados por la activación de EphA4, se utiliza la activación de astrocitos inducida por citoquina con el fin de explorar las sendas de señalización precisas activadas. Los astrocitos cultivados se tratan con citoquinas inflamatorias (las cuales se ha demostrado que están involucradas en la activación de los astrocitos) LIF o IFN, en la presencia o en ausencia de péptidos de bloqueo de EphA4, y las células se lisan y se analizan mediante Western Blots para determinar la activación de las principales sendas de señalización (MAPK, PI3K, JNK, STAT, RhoA) utilizando fosfo-anticuerpos apropiados. La señalización involucrada en la inhibición del sobre-crecimiento de neuritas mediante EphA4 se evalúa mediante el cultivo de neuronas corticales sobre astrocitos o sobre mielina del sistema nervioso central o extractos de médula espinal, en la presencia o en ausencia de los inhibidores farmacológicos comercialmente disponibles de las principales sendas de señalización, y también los péptidos inhibidores de EphA4.

Ejemplo 2: Ensayos de Autofosforilación y Fosforilación Dependientes del Ligando Se establecen cultivos de astrocitos primarios a partir de corteza de ratón neonatal, y se purifican para obtener cultivos de astrocitos aproximadamente 95 a 98 por ciento puros. Para detectar la autofosforilación, las células se incuban en la presencia o en ausencia de inhibidores farmacológicos, y entonces se lisan directamente y se someten a inmunoprecipitación y análisis Western (como se ve en la Figura 1A). Para la fosforilación dependiente del ligando (como se ve en la Figura 1B), los cultivos se agotan entonces de suero durante 36 horas para reducir la fosforilación de los receptores básales, y entonces se estimulan durante diferentes tiempos con una forma soluble del ligando cognado en la presencia o en ausencia de los inhibidores de cinasa o los péptidos de bloqueo candidatos, los cuales se agregan en diferentes concentraciones. Las células se lisan, y los lisados se someten a inmunoprecipitación de EphA4, y subsiguientemente se analizan en Westerns para determinar el nivel de fosforilación, utilizando un anticuerpo de fosfo-tirosina. Ejemplo 3: Ensayo In vitro para el Sobre-Crecimiento de Neuritas / Regeneración de Axones Este ensayo se utiliza para evaluar la inhibición del sobre-crecimiento de neuritas de neuronas corticales embrionarias, mediante los receptores de Eph expresados en astrocitos, o la inhibición del sobre-crecimiento de neuritas de neuronas corticales post-natales, mediante el ligando de efrina presente en la mielina. Se aplican neuronas corticales E16 (día embrionario 16) sobre mono-capas de astrocitos confluentes aplicadas en placas de cámara de 4 pozos. Se agregan los inhibidores farmacológicos al medio, y se mide la longitud de la neurita más larga de cada neurona bajo cada condición (la Figura 2A ilustra un ejemplo de neuronas aplicadas en la presencia del Compuesto 1, y visualizadas con el marcador neuronal Tuj-1), y se compara con la longitud de neurita promedio sobre los astrocitos en ausencia de cualesquiera agentes farmacológicos. La Figura 2B ilustra la cuantificación de los efectos del sobre-crecimiento de neuritas observado con el Compuesto 6 y con el Compuesto 7 (todos probados en una concentración de 100nM) en cultivos corticales aplicados sobre los astrocitos. Ejemplo 4: Ensayo In vitro para Astrogliosis - Herida Rascada de Astrocitos Se preparan los astrocitos de ensayo a partir de la corteza cerebral de ratones C57BL/6 neonatales (P1-P2). Las células se mantienen en medio de Eagle modificado por Dulbecco con suero bovino fetal al 10 por ciento. Se aplican astrocitos de 4 a 7 semanas de edad hasta la confluencia, en placas de cámara de 2 pozos recubiertas con poli-D-lisina para el ensayo de herida rascada, y se agotan de suero. 48 horas después del agotamiento de suero, se rasca la mono-capa de astrocitos con puntas estériles de 200 microlitros, y se lava dos veces con suero regulado con fosfato para deshacerse del desecho celular. Se agrega el medio acondicionado (+/- citoquinas) a los astrocitos heridos. Las imágenes microscópicas del rascado se capturan a una amplificación de 20 X justo después del rascado, y se considera como el punto del tiempo 0. 24 horas, 48 horas, ó 72 horas después del rascado, se toman imágenes de la misma región del rascado, y se fijan con metanol conteniendo 1 microgramo/mililitro de DAPI, para monitorear la migración y la proliferación de los astrocitos. Ejemplo 5: Prueba del Mecanismo El experimento demuestra que los compuestos de la invención cruzan la barrera hematoencefálica, y bloquean efectivamente la fosforilación del receptor de EphA4 in vivo. Los ratones NMRI machos se inyectaron con los compuestos pertinentes en una dosis de 10 miligramos/kilogramo de peso corporal, y se sacrificaron ya sea 25 minutos ó 1 hora después de la dosificación (0.25 hora ó 1 hora, como se muestran en la Figura 4). Los cerebros se removieron, y se pesó y homogeneizó la mitad de cada cerebro en el volumen apropiado de regulador de lisis durante 30 segundos (10 segundos de impulsos y 10 segundos apagado - 3 veces). El homogenato se centrifugó a 12,000 g durante 30 minutos. Se estimaron las cantidades de proteína para los sobrenadantes (utilizando BCA), y se sometieron cantidades iguales de proteína para cada condición a inmunoprecipitación de EphA4, seguida por un Western Blot de fosfo-tirosina. Se utilizaron cuatro animales de control, y se utilizaron tres animales experimentales por punto del tiempo para cada uno de los compuestos probados (Compuestos 1, 2, 6, y 7) Ejemplo 6: Rastreo de Alta Producción (HTS) Se pueden desarrollar rastreos de alta producción para buscar los inhibidores farmacológicos selectivos y específicos de la actividad de EphA4. Estos compuestos, como con los compuestos de la invención, incluyen inhibidores de cinasa o antagonistas de enlace que bloquean la interacción de EphA4 con su ligando, y/o que bloquean específicamente la activación de la cinasa EphA4. Estos compuestos, como con los compuestos de la invención, pueden servir como inhibidores que bloquean de una manera eficiente la actividad de EphA4 en el contexto de la gliosis y la regeneración de axones. Ejemplo 7: Validación de Objetivo In Vivo en un Modelo de Lesión de Médula Espinal de Ratón Los péptidos inhibidores de EphA4 existentes / impactos a partir de HTS, descritos en la presente, por ejemplo, los compuestos de la invención, tales como los Compuestos 1, 6, y 7, se pueden utilizar para la lesión in vivo de los experimentos de la médula espinal (SCI) para determinar su eficacia en la promoción de la regeneración de axones. Los ratones se dividen en tres grupos: no lesionados, lesionados con infusión de vehículo; y lesionados con infusión de fármaco / péptido. Los animales de los grupos lesionados se someten a cirugía de hemisección espinal. Se administra el fármaco o el vehículo (por ejemplo, que contiene uno de los compuestos de la invención) intratecalmente por medio de una bomba osmótica, y se utiliza un rastreador para rastrear la regeneración anatómica de los axones lesionados. Se pueden llevar a cabo ensayos de comportamiento y electrof isiológicos apropiados con el objeto de evaluar la recuperación funcional de las funciones sensoriales y motoras. En adición a los experimentos modelo de lesión de la médula espinal descritos anteriormente, también se pueden probar los agentes inhibidores de EphA4, por ejemplo, los compuestos de la invención, mientras que se compromete la señalización de Nogo, para ver si esto da como resultado un efecto sinérgico que conduzca a una mejor recuperación funcional. Ejemplos 8-122: Síntesis Los siguientes ejemplos emplean las abreviaturas enlistadas en la presente, y a menos que se enlisten de otra manera, con las siguientes condiciones: donde no se dan temperaturas, la reacción tiene lugar a temperatura ambiente (de la habitación); y las proporciones de solventes, por ejemplo, en los eluyentes o mezclas de solventes, se dan en volumen por volumen (v/v). La cromatografía por evaporación instantánea se lleva a cabo utilizando gel de sílice (Merck; de 40 a 63 mieras). Para la cromatografía de capa delgada, se utilizan placas de gel de sílice previamente recubiertas (Merck 60 F254). La detección de los componentes se hace mediante luz ultravioleta (254 nanómetros). La HPLC se lleva a cabo en un Agilent HP 1100, utilizando una columna Nucleosil 100-3 C18 HD 125 x 4.0 milímetros [1 mililitro/minuto; del 20 al 100 por ciento de NeCN / ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en 7 minutos) (Método A); SpectraSystem SP8800/U V2000 utilizando una columna Nucleosil 100-5 C18 AB 250 x 4.6 milímetros (2 mililitro/minuto; del 2 al 100 por ciento de MeCN / ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en 10 minutos) (Método B); utilizando una columna Chromalith Speed ROD RP18 50-4.6 milímetros (Merck) (2 mililitro/minuto; del 2 al 100 por ciento de MeCN / ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en 2 minutos) (Método C); o una columna C8 de 2.1 a 50 milímetros, 3 mieras (Waters) (2 mililitro/minuto; del 5 al 95 por ciento de MeCN / ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en 2 minutos) (Método D). Las mediciones de 1 H-RMN se llevan a cabo en un espectrómetro Varían Gemini 400 o Bruker DRX 500, utilizando tetraetil-silano como estándar interno. Los cambios químicos se expresan en partes por millón campo abajo a partir de tetraetil-silano, y las constantes de acoplamiento (J) se expresan en Hertz (Hz). Los espectros de masas por electropulverización se obtienen con una Plataforma II Fisons Instruments VG. Los puntos de fusión se miden con un aparato de punto de fusión Büchi 510. Se utilizan solventes y productos químicos comercialmente disponibles para las síntesis. Ejemplo 8: 3-{7-amino-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-6-il}-fenol La 6-(3-benciloxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina (Etapa 1.1) (25 miligramos, 0.051 milimoles) disuelta en tetrahidrofurano (6 mililitros), se hidrogena en la presencia de Pd/C (al 10 por ciento, Engelhard 4505, 6 miligramos) durante 13 horas. Después de la filtración y de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se pasa por cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, CH2CI2 / metanol / NH3 = 95:5:0.1) para dar el compuesto del Ejemplo 1 como un sólido blanco (14 miligramos, 0.035 milimoles; 70 por ciento): ES-MS: M + H = 401.1, R, (CH2CI2 / metanol / NH3 = 90:10:0.1) = 0.33, HPLC: AtRe, = 2.77 minutos. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.59 (s, 1H, OH), 8.58/8.18 (s/s, 1H/1H, pirazolo-pirimidinilo), 8.01 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 7.48 (s, 2H, NH2), 7.32 (t, 8.5 Hz, 1H, fenil-O ), 6.99 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 6.96 (d, 8.5 Hz, 1H, fenil-OH), 6.93 (s, 1H, fen/7-??), 6.80 (d, 8.5 Hz, 1H, fenil-OH), 3.17/2.48 (m/m, 4H/4H, piperazinilo) , 2.24 (s, 3H, CH3). Etapa 1.1 6-(3-benciloxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina La 4-(4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil)-2/--pirazol-3-il-amina (Etapa 1.2) (100 miligramos, 0.388 milimoles), 2-(3-benciloxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo (Etapa 1.3) (98 miligramos, 0.388 milimoles), HCI (2.5 mM en EtOH; 1,55 milimoles, 0.9 mililitros) disueltos en EtOH (1 mililitro), se agitan durante 17 horas a temperatura ambiente. Después de agregar H20 (4 mililitros) y K2C03 (250 miligramos), la mezcla de reacción se extrae con CH2CI2 (20 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 (10 mililitros), se secan (Na2S0 ), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, 2.5 x 15 centímetros, CH2CI2 / metanol = 9:1), para dar el compuesto de la Etapa 1.1 como un sólido blanco (60 miligramos, 0.122 milimoles; 32 por ciento); ES-MS: M + H = 491.0, R, (CH2CI2 / metanol / NH3 = 90:10:0.1) = 0.42; HPLC: Atfle( = 4.69 minutos. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.79/8.21 (s/s, 1H/1H, pirazolo-pirimidinilo), 8.03 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 7.53 (s, 2H, NHZ), 7.44 (m, 5H, bencilo), 7.32 (t, 8.5 Hz, 1H, fen/7-??), 7.29 (s, 1H, en/7-??), 7.13 (d, 8.5 Hz, 1H, fen/7-??), 7.06 (d, 8.5 Hz, 1H, fenil-OH), 6.97 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 5.19 (s, 2H, bencilo), 3.17/2.48 (m/m, 4H/4H, piperazinilo), 2.24 (s, 3H, CH3). Etapa 1.2 4-(4-(4-metil-piperazin-1 - i I ) -f e n i I ) -2 A7-p i razol -3- i I -amina El 2-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-3-oxo-propionitrilo (Etapa 1.4) (370 miligramos, 1.52 milimoles), y mono idrato de hidrazina (0.185 mililitros, 3.8 milimoles), disueltos en AcOH, se agitan a 98°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega H20 (8 mililitros) y HCI concentrado (0.8 mililitros), y la mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 20 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se ajusta a un pH alcalino mediante la adición lenta de NH3 (25 por ciento). El material que se precipita se filtra y se guarda para una purificación adicional. La solución de la reacción se extrae con CH2CI2 (50 mililitros, 3 veces), se seca (Na2S04), y se concentra bajo presión reducida. El material precipitado y extraído se combina y se pasa por cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, 3.0 x 18 centímetros, CH2CI2 / metanol / NH3 = 9:1:01), para dar el compuesto de la Etapa 1.2 como un sólido blanco (277 miligramos, 1.08 milimoles; 71 por ciento); ES-MS: M + H = 258.1, R, (CH2CI2 / metanol / NH3 = 90:10:0.1) = 0.28; HPLC: AtRe, = 4.33 minutos. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.55 (s/amplia, 1H, NH), 7.55 (s, 1H, pirrolilo), 7.35 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 6.91 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 4.55 (s/amplia, 2H, NH2), 3.10/2.46 (m/m, 4H/4H, piperazinilo), 2.23 (s, 3H, CH3). Etapa 1.3 2-(3-benciloxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo Se disuelve Na (260 miligramos, 11.3 milimoles) en EtOH absoluto (11 mililitros) bajo Ar durante 20 minutos. Después de agregar (3-benciloxi-fenil)-acetonitrilo (1.9 gramos, 8.68 milimoles) y formato de etilo (1.05 mililitros, 13.0 milimoles), la mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 2 horas. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, de agregar H20 (20 mililitros), y de ajustar a un pH = 4.0 mediante la adición de AcOH, la suspensión de la reacción se extrae con CH2CI2 (30 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 (10 mililitros), se secan (Na2S04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, 4.5 x 25 centímetros, CH2CI2 / metanol = 98:2), para dar el compuesto de la Etapa 1.3 como un sólido blanco (780 miligramos, 3.11 milimoles; 36 por ciento); ES-MS: M-H = 250.0, R, (CH2CI2 / metanol = 95:5) = 0.49; HPLC: AtRe, = 6.07 minutos. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.45-7.25/6.98-6.88 (m/m, 8 H, arilo), 5.09 (s, 2H, CH2), 3.98 (s, 2H, CH2).

Etapa 1.4 2- [4- (4- metí l-pipe razin- 1 - il)-fenil]-3-oxo-propionitri lo Se disuelve Na (160 miligramos, 7.0 milimoles) en EtOH absoluto (6 mililitros) bajo Ar durante 10 minutos. Después de agregar [4-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-fenil]-acetonitrilo (Etapa 1.5) (1 gramo, 4.64 milimoles) y formato de etilo (0.56 mililitros, 7.0 milimoles), la mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 1 hora. Después de lavar la pulpa de la reacción con éter (50 mililitros, 3 veces), el residuo sólido se disuelve en H20 (60 mililitros), y se ajusta a un pH = 3.9 mediante la adición de AcOH. La solución acuosa se extrae con CH2CI2 (50 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 (50 mililitros). Ambas fases acuosas se combinan y se liofilizan. El residuo resultante se cristaliza a partir de metanol / CH2CI2 para dar el compuesto de la Etapa 1.4 como cristales blancos (721 miligramos, 3.0 milimoles; 64 por ciento); ES-MS: M + H = 244.1; HPLC: AtRe, = 2.43 minutos. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): el compuesto forma un equilibrio tautomérico en solución: 7.87/7.77 (s/s, 1H, CH=/CH-OH), 7.53/7.17 (d/d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 7.84/7.82 (d/d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 3.10 (m, 4H, piperazinilo), 2.57/2.51 (m/m, 4H, piperazinilo), 2.29/2.26 (s, 3H, CH3). Etapa 1.5 [4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo El (4-bromo-fenil)-acetonitrilo (5 gramos, 25.5 milimoles), 1-metil-piperazina (3.4 mililitros, 30.6 milimoles), K2C03 (7.68 gramos, 35.7 milimoles), Pd(AcO)2 (280 miligramos, 1.275 milimoles), y 2-(di-terbutil-fosfino)-bifenilo (1.14 gramos, 3.825 milimoles) disueltos en 1 ,2-dimetoxi-etano (70 mililitros), se agitan bajo Ar a 85°C durante 20 horas. Después de agregar H20 (100 mililitros), la mezcla de reacción se extrae con CH2CI2 (100 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 (100 mililitros), se secan (Na2S04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, 4.5 x 34 centímetros, CH2CI2 / metanol = 95:5), para dar el compuesto de la Etapa 1.5 como un sólido blanco (2.8 gramos, 13 milimoles; 51 por ciento); ES-MS: M+H = 216.1; R, (CH2CI2 / metanol = 9:1) = 0.47; HPLC: Atfle, = 2.24 minutos. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.14/6.91 (d/d, 9.5 Hz, 2H/2H, fenilo), 7.53 (s, 2H, NH2), 7.44 (m, 5H, bencilo), 7.32 (t, 8.5 Hz, 1H, fen/7-??), 7.29 (s, 1H, fen/7-??), 3.84 (s, 2H, bencilo), 3.09/2.42 (t/t, 5.0 Hz, 4H/4H, piperazinilo), 2.18 (s, 3H, CH3). Ejemplo 9: 6-(3-metoxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 - i I) -f e n i I] -pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina La 6-(3-metoxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina se sintetiza mediante la condensación del compuesto de la Etapa 1.2 y 2-(3-metoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo (Etapa 2.1) de una manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 1. Rendimiento: 48 por ciento, polvo sólido; ES-MS: M + H = 415.1; HPLC: AtRe, = 3.45 minutos. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.59/8.23 (s/s, 1H/1H, pirazolo-pirimidinilo), 8.06 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 7.55 (s, 2H, NH2), 7.43 (t, 8.5 Hz, 1H, fenil-OMe), 7.10 (d, 8.5 Hz, 1H, fenil-OMe), 7.08 (s, 1H, fenil-OMe), 6.80 (d, 8.5 Hz, 1H, fenil-OMe), 6.98 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 3.83 (s, 3H, CH3-0), 3.16/2.47 (m/m, 4H/4H, piperazinilo), 2.25 (s, 3H, CH3). Etapa 2.1 2-(3-metoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo El 2-(3-metoxi-fenil)-3-oxo-prop¡onitr¡lo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: Rendimiento: 76 por ciento; polvo blanco; ES-MS: M-H = 174.0; HPLC: Atne, = 4.75 minutos. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): el compuesto forma un equilibrio tautomérico en solución: 8.09/7.67 (s/s, 1H, CH=/C/-/-OH), 7.38-7.23 (m, 2H, fenilo), 7.01-6.97 (m, 1H, fenilo), 6.88-6.79 (m, 1H, fenilo), 3.74 (s/amplia, 3H, CH3-0). Ejemplo 10: 6-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina La 6-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina se sintetiza mediante la condensación del compuesto de la Etapa 1.2 y 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo (Etapa 3.1) de una manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 1. Rendimiento: 44 por ciento, polvo sólido; ES-MS: M + H = 445.0; HPLC: AtRe, = 3.77 minutos. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.59/8.23 (s/s, 1H/1H, pirazolo-pirimidinilo), 8.06 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 7.55 (s, 2H, NH2), 7.43 (t, 8.5 Hz, 1H, fenil-OMe), 7.10 (d, 8.4 Hz, 1H, fenil-OMe), 7.57 (s, 2H, NH2), 7.01 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 6.89 (s, 2H, fenil-OMe), 6.54 (s, 1H, fenil-OMe), 3.83 (s, 6H, CH3-O), 3.16/2.47 (m/m, 4H/4H, piperazinilo), 2.24 (s, 3H, N-CH3). Etapa 3.1 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo El 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3. Rendimiento: 48 por ciento; polvo blanco; ES-MS: M + H = 206.0; HPLC: Atfle, = 4.79 minutos. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): el compuesto forma un equilibrio tautomérico en solución: 8.11/7.68 (s/s, 1H, CH=/CH-OH), 6.85/6.54 (s/s, 2H, fenilo), 6.44/6.38 (s/s, 1H, fenilo), 3.74 (s/amplia, 6H, CH3-O). Ejemplo 11: Etapa 1.1: 6-(3-benciloxi-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina Se prepara mediante el paso que se da a conocer en la Etapa 1.1 Ejemplos 12-76 Los siguientes ejemplos enlistados en la Tabla 1 se sintetizan de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 8. Hasta donde no estén comercialmente disponibles, las síntesis de los intermediarios para la preparación de compuestos de los Ejemplos 12 a 76 se describen más adelante en la Tabla II. En los casos en donde los compuestos del título llevan un grupo amino libre (Ejemplos 59 a 61), los productos finales se generan a partir de sus precursores que llevan función nitro correspondientes, mediante hidrogenación en la presencia de Pd/C (al 10 por ciento) en THF/MeOH durante varias horas.

Tabla II.

Etapa 5.1: 2-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo El 2-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo se prepara de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: 89 por ciento; ES-MS [M-1]- = 177.9/179.9; HPLC AtRe( = 5.67 minutos.

Etapa 6.1: 2-(3-cloro-fenil)-3-oxo-propion¡trilo El 2-(3-cloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo se prepara de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: 89 por ciento; ES-MS [M-1]" = 177.9/179.9; HPLC AtRe, = 5.60 minutos. Etapa 8.1 3-oxo-2-fenil-butironitrilo El 3-oxo-2-fenil-butironitrilo se prepara de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: 62 por ciento, cristales blancos, p.f. >215°C; ES-ES-MS M-H = 157.9, R, (hexano / AcOEt = 1:1) = 0.57. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.84 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.04 (t, 9.0 Hz, 2H), 6.68 (t, 9.0 Hz, 1H), 3.21 (s/amplia, 1H, CH), 2.03 (s, 3H, CH3). Etapa 9.1 2-metil-3-oxo-3-fenil-propionitrilo El 2-metil-3-oxo-3-fenil-propionitrilo se prepara de una manera análoga al procedimiento de Yoo y colaboradores, Tetrahedron Lett., Volumen 43, Número 27, páginas 4813-4815 (2002). El 2-bromo-propionitrilo (0.965 mililitros, 1.05 milimoles) y polvo de In (975 miligramos, 8.5 milimoles) se agitan bajo Ar en tetrahidrof urano (15 mililitros) durante 1 hora. Después de agregar benzoil-nitrilo (735 miligramos, 5.6 milimoles) durante 2 minutos, la mezcla de reacción se agita a 60°C en un horno de microondas (optimizador Emrys, Personal Chemistry, Suecia) durante 30 minutos. Después de la filtración sobre Hyflo, y el lavado con tetrahidrofurano (5 mililitros), la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y se divide entre éter (150 mililitros) y regulador de fosfato (pH = 7,150 mililitros). Después de la separación de la fase orgánica, la fase acuosa se extrae con éter (150 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 mililitros), se secan (Na2S04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, 2 x 18 centímetros, hexano / AcOEt = 3:1) para dar el compuesto de la Etapa 9.1 como un aceite ligeramente amarillento (300 miligramos, 1.9 milimoles; 34 por ciento); ES-MS: M-H = 157.9; R, (hexano / AcOEt = 1:1) = 0.60. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.06 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.74 (t, 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, 8.5 Hz, 2H), 5.17 (q, 8.5 Hz, 1H, CH), 1.52 (s, 3H, CH3). El compuesto del Ejemplo 24 se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.1 mediante la condensación de la 2,3-dicloro-/V-[4-(ciano-formil-metil)-fenil]-bencen-sulfonamida (Etapa 10.1) y 4-(4-dimetil-amino-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina (Etapa 10.3). Etapa 10.1 2,3-dicloro-/N/-[4-(ciano-formil-metil)-fenil]-bencen-sulfonamida Bajo una atmósfera de N2 se agregan en porciones pedazos de sodio recién cortados (2.3 gramos en total, 100 milimoles) a EtOH absoluto (230 mililitros) dentro de 15 minutos, el cual es ligeramente exotérmico (hasta 43°C). Después de que se disuelve todo el sodio (aproximadamente 1 hora), se agregan 2,3-dicloro-/V-(4-ciano-metil-fenil)-bencen-sulfonamida (Etapa 10.2) (26.27 gramos, 77 milimoles) y etil-éster del ácido fórmico (11.2 mililitros, 139 milimoles) a la solución incolora, a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en H20 (20 mililitros), seguido por la adición de AcOH (200 mililitros; pH de 4). La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (500 mililitros, 2 veces), los orgánicos combinados se lavan con H20 y se secan sobre Na2S04. Se hace la purificación mediante cromatografía repetida (gel de sílice, EtOAc y CH2CI2 / metanol = 98:2), para obtener la 2,3-dicloro-/V-[4-(ciano-formil-metil)-fenil]-bencen-sulfonamida (233 miligramos, 1 por ciento de rendimiento) como cristales color beige: p.f. 88-102°C; (CH2CI2 / metanol = 95:5): 0.22; ES-MS [M + 1]+ = 368; HPLC Btfle, - 5.61 minutos. Etapa 10.2 2,3-dicloro-/V-(4-ciano-metil-fenil)-bencen-sulfonamida A la solución de cianuro de 4-amino-bencilo (12 gramos, 90.8 milimoles) en piridina (11 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega una solución de cloruro de 2,3-dicloro-bencen-sulfonilo (22.29 gramos, 90.8 milimoles) en tetrahidrofurano (80 mililitros) dentro de 20 minutos. La reacción se agita a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse, el solvente se remueve bajo presión reducida, y el sólido restante se suspende en HCI al 10 por ciento (200 mililitros). El producto cristalino crudo se filtra, se lava con H20, y se seca a 60°C. La purificación final se hace mediante la suspensión del compuesto crudo en metano! (250 mililitros), calentamiento a reflujo, filtración, y secado. Se obtiene la 2,3-dicloro-/V-(4-ciano-met¡l-fen¡l)- bencen-sulfonamida (26.54 gramos, 86 por ciento) como cristales color naranja: p.f.: 202-206°C; (CH2CI2 / metanol, 98:2): 0.54; ES-MS [M-1]~ = 338.8; HPLC BtHe, = 5.85 minutos. Etapa 10.3 4-(4-dimetil-amino-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina La 4-(4-dimetil-amino-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina se prepara a partir del 2-(4-dimetil-amino-fenil)-3-oxo-propionitrilo (Etapa 10.4) e hidrato de hidrazina, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2,989,539 (20.6.61; Anderson y Reiff; Ejemplo 18). 4-(4-dimetil-amino-fenil)-2 --pirazol-3-il-amina: p.f. 173-176°C; (CH2CI2 / metanol / NH3 = 90:10:1): 0.37; ES-MS [M + 1]+ = 203; HPLC 8tfleí = 1.40 minutos. Etapa 10.4 2-(4-dimetil-amino-fenil)-3-oxo-propionitrilo El 2-(4-dimetil-amino-fenil)-3-oxo-propionitrilo se prepara a partir del (4-dimetil-amino-fenil)-acetonitrilo, formato de etilo, y sodio, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2,989,539 (Ejemplo 25). 2-(4-dimetil-amino-fenil)-3-oxo-propionitrilo: p.f. 175-178°C; ES-MS [M + 1]+ = 189; HPLC Btfle, = 2.00 minutos. El compuesto del Ejemplo 18 se prepara de una manera análoga a la síntesis del compuesto del Ejemplo 17, utilizando la 4- (4-dimetil-amino-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina (Etapa 10.3) y 4-(ciano-formil-metil)-fenil-éster del ácido 4-cloro-bencen-sulfónico (Etapa 11.1). Etapa 11.1 4-(ciano-formil-metil)-fenil-éster del ácido 4-cloro-bencen-sulfónico El 4-(ciano-form¡l-metil)-fenil-éster del ácido 4-cloro-bencen-sulfónico se prepara como se describe en el Ejemplo 17 (Etapa 10.1), utilizando en su lugar el 4-(ciano-metil)-fenil-4-cloro-bencen-1 -sulfonato comercialmente disponible. 4-(ciano-formil-metil)-fenil-éster del ácido 4-cloro-bencen-sulfónico (162 miligramos); sólido amarillento; (CH2CI2 / metanol = 95:2): 0.32; ES-MS [M + 1]+ = 335; HPLC Btfle, = 6.23 minutos. Etapa 12.1 2-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-butironitrilo El 2-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-butironitrilo se prepara como es descrito por Smith, Breen, Hajek y Awang, J. Org. Chem., Volumen 35, Número 7, páginas 2215-2221 (1970). Etapa 14.1 2-(4-bromo-fenil)-3-oxo-butironitrilo El 2-(4-bromo-fenil)-3-oxo-butironitrilo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento de Rau, Ger. Offen., DE 3001266 (1980). Etapa 16.1 1 ,2-(2,6-dicloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo El 1 ,2-(2,6-dicloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo se prepara como es descrito por Menzer, Lankau y Unverferth, Ger. Offen., DE 19521822 (1996). Etapa 17.1 4-(3-metoxi-fenil)-2/-/-pirazol-3-il-amina La 4-(3-metoxi-fenil)-2/-/-pirazol-3-il-amina y la Etapa 22.2 se preparan como es descrito por Bruni y colaboradores, Heterocyclic.

Chem., Volumen 32, Número 1, páginas 291-298 (1995). Etapa 19.1 2-benzo-[b]-tiofen-3-il-3-oxo-propionitrilo El 2-benzo-[5]-tiofen-3-il-3-oxo-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: Rendimiento: 56 por ciento; polvo blanco; ES-MS: M-H = 123.9; HPLC: AtBe, = 2.20 minutos. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12.0 (s/amplia, 1H), 8.00-7.70 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 2H). Etapa 21.1 3-oxo-2-tiofen-3-il-propionitrilo El 3-oxo-2-tiofen-3-il-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: Rendimiento: 51 por ciento; polvo blanco, ES-MS: M-H = 112.9; HPLC: AtRef = 2.03 minutos. El compuesto forma un equilibrio tautomérico en solución: 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.95/7.55 (s/s, 1H, CH=/CH-OH), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H). Etapa 22.1 4-benzo-[b]-tiofen-3-il-1 H-pirazol-3-il-amina La 4-benzo-[fc>]-tiofen-3-il-1 --pirazol-3-il-amina se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.2: Rendimiento: 80 por ciento; polvo blanco; ES-MS: M + H = 216.0. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12.0 (s/amplia, 1H), 8.00-7.80 (m, 2H), 7.75 (s/amplia, 1H), 7.60 (s/amplia, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H). Etapa 22.2 (2-(3-metoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo) El (2-(3-metoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo) se prepara como es descrito por Bruni y colaboradores, Heterocyclic. Chem., Volumen 32, Número 1, páginas 291-298 (1995). Etapa 23.1 2-formil-3-fenil-propionitrilo El 2-f ormil-3-fenil-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: Rendimiento: 77 por ciento; aceite; ES-MS: M-H = 158.0. El compuesto forma un equilibrio tautomérico en solución: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.40-7.15 (m, 5H), 2.85-2.75 (m, 2H). Etapa 24.1 4-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-acetonitrilo El 4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.5: Rendimiento: 55 por ciento; sólido color café; ES-MS: M + H = 216.7; HPLC: ctRe, = 1.65 minutos. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.30-7.25 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.25-3.15 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). Etapa 24.2 2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-oxo-propionitrilo El 2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-oxo-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: Rendimiento: 100 por ciento; sólido color café; ES-MS: M + H = 244.1 ; HPLC: ctHeí = 1.67 minutos. Etapa 24.3 4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-1 H-pirazol-3-il-amina La 4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-1 H-pirazol-3-il-amina se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.2: Rendimiento: 36 por ciento; espuma amarilla; ES-MS: M + H = 258.2; HPLC: ctHe, = 1.46 minutos. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.45 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 4.00 (s/amplia, 2H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).

Etapa 25.1 2-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo El 2-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: Rendimiento: 59 por ciento; aceite; ES-MS: M + H = 199.1. El compuesto forma un equilibrio tautomérico en solución: 1H- RMN (300 MHz, CDCI3): 8.00/7.95 (s/s, 1H), 7.60-7.20 (m, 5H), 3.75 (s, 3H). Etapa 26.1 2-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo El 2-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: Rendimiento: 80 por ciento; sólido blanco; ES-MS: M-H =174.3. El compuesto forma un equilibrio tautomérico en solución: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.80/7.58(s/s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 3.73/3.70 (s/s, 3H). Etapa 27.1 2-(2-metoxi-fenil)-3-oxo-prop¡onitrilo El 2-(2-metoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: Rendimiento: 40 por ciento; aceite color café; ES-MS: M-H = 174.3; HPLC ctRe, = 2.01 minutos. Etapa 28.1 3-oxo-2-piridin-3-il-propionitrilo El 3-oxo-2-piridin-3-il-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: Rendimiento: 71 por ciento; sólido color café; ES-MS: M + H = 147.2; HPLC ctne, = 1.31 minutos. Etapa 28.2 4-piridin-3-il-1 H-pirazol-3-il-amina La 4-pi ridi ?-3-it- 1 /-/-pirazol-3-il-amina se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.2: Rendimiento: 68 por ciento; sólido color café; ES-MS: M + H = 161.2; HPLC ctRe, = 0.50 minutos. Etapa 30.1 [2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo El [2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-acetonitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.5: Rendimiento: 51 por ciento; sólido color café; ES-MS: M + H = 246.6; HPLC: ctRe, = 1.72 minutos. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.00-6.95 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). Etapa 30.2 2-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-3-oxo-propionitrilo El 2-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-3-oxo-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.4: Rendimiento: 100 por ciento; sólido color café; ES-MS: M + H = 274.1 ; HPLC: ctRe, = 1.62 minutos. Etapa 30.3 4-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-2H-pirazol-3-il-amina La 4-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-2H-pirazol-3-il-amina se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.2: Rendimiento: 32 por ciento; sólido color café; ES-MS: M + H = 288.2; HPLC: ctRe, = 1.46 minutos. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.50 (s, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). Etapa 32.1 2-(2-benciioxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo El 2-(2-benciloxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: Rendimiento: 85 por ciento; sólido blanco; ES-MS: M + H = 252.6; HPLC: ctRe, = 2.35 minutos. El compuesto forma un equilibrio tautomérico en solución: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11.6/7.78 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 5.15 (s, 2H). Etapa 34.1 2-(4-benciloxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo El 2-(4-benciloxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa .3: Rendimiento: 95 por ciento; sólido blanco; ES-MS: M-H = 250.3; HPLC: ctReí = 2.41 minutos. El compuesto forma un equilibrio tautomérico en solución: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12.0/11.7 (s, 1H), 7.90-7.80 y 7.60-7.50 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 6H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.10 (s, 2H). Etapa 44.1 4-(1 - metil-1 H-indol-3-il)-2H-pirazol-3-il -amina La 4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2H-pirazol-3-il-amina se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.2: Rendimiento: 10 por ciento; espuma color café; ES-MS: M + H = 213.2; HPLC: ctRe, = 1.66 minutos. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).

Etapa 47.1 2-(2-metoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo El 2-(2-metoxi-fenil)-3-oxo-propion¡tr¡lo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: Rendimiento: 59 por ciento; sólido blanco; ES-MS: M + H = 175.3; HPLC: ctRe, = 2.01 minutos. Etapa 47.2 4-(2-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina La 4-(2-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.2: Rendimiento: 35 por ciento; sólido blanco; ES-MS: M + H = 190.1; HPLC: ctfle( = 1.40 minutos. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 11.5 (bs, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.20-7.05 (m, 1H), 7.00-6.85 (m, 2H), 4.30 (bs, 2H), 3.75 (s, 3H). Etapa 51.1 3-oxo-2-piridin-4-il-propionitrilo El 3-oxo-2-piridin-4-il-propionitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 1.3: Rendimiento: 59 por ciento; sólido color naranja; ES-MS: M + H = 147.2; HPLC: ctHef = 1.00 minuto. El compuesto forma un equilibrio tautomérico en solución: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 13.1/9.60 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.20- 8.00 (m, 2H), 7.95-7.80 (m, 1H). Etapa 52.1 (Z)-3-dimetil-amino-2-(3-nitro-fenil)-acrilonitrilo El (3-nitro-fenil)-acetonitrilo (1.51 gramos, 9.31 milimoles), y dimetoxi-metil-dimetil-amina (6.2 mililitros, 46.5 milimoles) en xileno (30 mililitros), se agitan a reflujo durante 1 hora. Después de agregar hexano (20 mililitros), la mezcla de reacción se enfría a 0°C. El material que se precipita se filtra para dar el compuesto de la Etapa 52.1 como un sólido color café (1.76 gramos, 8.19 milimoles; 88 por ciento); ES-MS: M+H = 218.1; HPLC: ctHe, = 2.24 minutos. H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.10-8.05 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 3.30 (s, 6H). Etapa 52.2 3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-6-(3-nitro-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina La 4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-1 H-pirazol-3-il-amina (Etapa 24.3) (305 miligramos, 1.18 milimoles), (Z)-3-dimetil-amino-2-(3-nitro-fenil)-acrilonitrilo (Etapa 52.1) (335 miligramos, 1.54 milimoles) disueltos en AcOH (10 mililitros) y BuOH (10 mililitros), se agitan a reflujo durante 16 horas. Después de agregar una solución acuosa saturada de NaHC03, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc (50 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 (10 mililitros), se secan (Na2S04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, 2.5 x 15 centímetros, CH2CI2 / metanol = 9:1) para dar el compuesto de la Etapa 52.2 como un sólido color naranja (224 miligramos, 0.52 milimoles; 44 por ciento); ES-MS: M + H = 430.1; HPLC: ctRe, = 1.91 minutos. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.70 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.90 (bs, 2H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).

Etapa 53.1 3-[4-(4-met¡l-piperaz¡n-1 - il)-fenil]-6-(3-n¡tro-fenil)-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina La 3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-6-(3-nitro-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 52.2: Rendimiento: 30 por ciento; sólido rojo; ES-MS: M + H = 430.0. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.60 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.00 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.85 (bs, 2H), 7.80-7.75 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J=7.9Hz), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.20 (s, 3H). Etapa 54.1 (Z)-3-dimetil-amino-2-(2-nitro-fenil)-acrilon¡trilo El (Z)-3-dimetil-amino-2-(2-nitro-fenil)-acrilonitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 52.1: Rendimiento: 97 por ciento; sólido color café. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.82-7.78 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.15 (s, 6H). Etapa 54.2 3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-6-(2-nitro-fenil)-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina La 3-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-6-(2-nitro-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 55.2: sólido color café; ES-MS: M + H = 430.0; HPLC: DtHe, = 1.61 minutos. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.55 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.05-7.95 (m, 3H), 7.82-7.60 (m, 5H), 7.00-6.95 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).

Etapa 55.1 (E)-3-dimetil-amino-2-(4-metil-tiazol-2-il)-acrilonitrilo El (£)-3-dimetil-am¡no-2-(4-metil-t¡azol-2-¡l)-acrilonitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 52.1: Rendimiento: 74 por ciento; sólido negro; ES-MS: M + H = 194.2; HPLC: ctRe, = 1.57 minutos. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.76 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.25 (bs, 6H), 2.35 (s, 3H). Ejemplo 68 3-{7-amino-2-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il}-fenol El 3-{7-amino-2-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il}-fenol se sintetiza de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1, utilizando metil-hidrazina en lugar de hidrazina cuando se forma el anillo de pirazol: ES-MS: M + H = 415.2; HPLC: DtRe, = 1.45 minutos. 'H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9.53 (s, 1H, OH), 2.56 (s, 3H CH3), 2.24 (s, 3H CH3). Ejemplo 69 Etil-éster del ácido (4-{7-amino-3-[4-(4-metil-piperazin- -il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-6-il}-fenil)-carbámico La 4-(4-(4-metil-p¡perazin-1 - i I ) -f e n i I ) -2 pi razo I - 3- i l-amina (Etapa 1.2) (200 miligramos, 0.81 milimoles) y el etil-éster del ácido [4-(2-ciano-1 -formil-etil)-fenil]-carbámico (Etapa 62.1) (275 miligramos, 0.04 milimoles) disueltos en EtOH (4 mililitros) y HCI etanólico (1.6 mililitros, 2.5 N), se agitan bajo reflujo durante 17 horas bajo Ar. Después de agregar H20 (4 mililitros) y K2C03 (250 miligramos), la mezcla de reacción se extrae con CH2CI2 (20 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 (10 mililitros), se secan (Na2S04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, 2.5 x 15 centímetros, CH2CI2 / metanol / NH3 = 95:5:0.5) para dar el compuesto del Ejemplo 62 como un sólido blanco (58 miligramos, 0.123 milimoles; 15 por ciento); ES-MS: M + H = 472.0; R, (CH2CI2 / metanol / NH3 = 90:10:0.1) = 0.42; HPLC: AtRe, = 4.26 minutos. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.75/8.58 (s/s, 1H/1H, pirazolo-pirimidinilo), 8.03 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 7.61 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 7.53 (s, 2H, NH2), 7.46 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 7.00 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 4.17 (q, 7.5 Hz, 2H, CH2-Etil), 3.17/2.48 (m/m, 4H/4H, piperazinilo), 2.24 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3). Etapa 62a.1 Etil-éster del ácido [4-(ciano-1 -formil-metil)-fenil]-carbámico El bencil-éster del ácido [4-(ciano-metil)-fenil]-carbámico (Etapa 62a.2) (1 gramo, 3.76 milimoles) se formila en analogía a la preparación de Etapa 1.3, dando el etil-éster del ácido carbámico correspondiente (transformando también de esta manera la función de bencil-éster en la función de etil-éster): cristales incoloros (654 miligramos, 2.66 milimoles, 70 por ciento). ES-MS: M + H = 233.0. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 4.12 (q/amplia, 7.5 Hz, 2H, CH2- Etil), 1.23 (t/amplia, 7.5 Hz, 3H, CH3-Etilo). Etapa 62.2 Bencil-éster del ácido [4-(ciano-metil)-fenil]-carbámico El (4-amino-fenil)-acetonitrilo (2 gramos, 15.1 milimoles) y dicarbonato de dibencilo (4.33 gramos, 15.1 milimoles) disueltos en dioxano (16 mililitros), se agitan durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el producto se aisla mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, 4.5 x 25 centímetros, CH2CI2 / metanol = 99:1): sólido blanco (3.82 gramos, 14.4 milimoles; 95 por ciento); ES-MS: M-H = 265.0; R, (CH2CI2 / metanol = 95:5) = 0.49; HPLC: Atfleí = 6.32 minutos. 1 H-RMN (400 M Hz, DMSO-d6): 9.82 (s, 1H, NH), 7.51 - 7.35 (m, 7H, arilo), 7.26 (d, 8.5 Hz, 2H, arilo), 5.15 (s, 2H, CH2), 3.95 (s, 2H, CH2). (Z-)3-dimetil-amino-2-tiazol-4-il-acrilonitrilo El (Z-)3-dimetil-amino-2-tiazol-4-il-acrilonitrilo se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto de la Etapa 52.1 : ES-MS [M + 1]+ = 180.1 ; HPLC : ctHe, = 1.91 minutos Los Compuestos 68, 69, 71, 74, y 75 que llevan las funciones de sulfonamida y acetilamida (Compuestos 50, 72 y 76) se preparan mediante la reacción del precursor de amino con el cloruro de ácido sulfónico o el anhídrido de ácido acético correspondiente, en la presencia de piridina. Ejemplos 77 y 78 Los compuestos de la Tabla 2 y de la Tabla 3 se preparan de acuerdo con el Ejemplo 8. Tabla 2 - Ejemplo 77 Tabla 3 - Ejemplo 78 Ejemplo 79: 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina La 4-[3-(4-metil-piperazin-1 - i I ) -f e n i I ] - 1 H-pirazol-3-il-amina (Etapa 72.2) (1.29 gramos, 5 milimoles), se disuelve en EtOH (25 mililitros), seguido por la adición de 2-(3-cloro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Etapa 72.3) (0.97 gramos, 5 milimoles) y HCI (1.25 M en EtOH; 20 milimoles, 16 mililitros) a temperatura ambiente. La solución amarillenta se pone a reflujo con agitación durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega H20 (80 mililitros) así como K2C03 (2.5 gramos), para hacer que la mezcla sea básica. La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (200 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 (50 mililitros, 2. times.), se secan (Na2S04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía (gel de sílice, 120 gramos, RediSep, ISCO Sg-100 CH2CI2/MeOH/N H3 = 95:5:0.1), para obtener el compuesto del título 72 como cristales blancos (1.03 gramos, 2.38 milimoles; 48 por ciento); p.f. 110-115°C; MS(ESI+): m/z = 433 (M + H) + ; HPLC: AtRET =3.72 minutos (Sistema 1). Etapa 72.1: 2-(3-cloro-fenil)-3-oxo-butironitrilo 355 mililitros de etanol se calientan a 55°C. bajo N2. A esta solución se le agrega sodio (3.91 gramos; 0.17 moles) dentro de 30 minutos, y se agita durante 1.5 horas hasta que se disuelve todo el metal. Se agregan cianuro de 3-cloro-bencilo (15.31 gramos; 0.1 moles) y acetato de etilo (28.53 mililitros; 0.29 moles) a la solución incolora, seguido por agitación bajo reflujo durante 5 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla amarilla se enfría a temperatura ambiente, y se evapora bajo presión reducida. El material crudo se absorbe en agua (200 mililitros) y se neutraliza mediante la adición de 25 gramos de ácido cítrico. La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (250 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 (150 mililitros, 2 veces), se secan (Na2S04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía (gel de sílice, 1 kilogramo, Merck 60 (0.040-0.063), eluyendo con EtOAc/Hexanos, 1:1), para obtener el compuesto del título 72.1 como cristales amarillentos (9.7 gramos, 0.05 moles; 50 por ciento); p.f. 92-97°C; MS(ESI + ): m/z = 302.9 (M + H) + ; HPLC: AtRET =5.67 minutos (Sistema 1). Etapa 72.2: 4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-1 H-pirazol-3-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 31; Etapa 24.1-24.3 Ejemplo 80: 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo[1 , 5-a] -p i rimidin-7-i l-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando la 4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-2H-pirazol-3-il-amina (Ejemplo 8; Etapa 1.2) y 2-(3-cloro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 80, Etapa 73.1) en su lugar. Cristales color beige; p.f.: 113-115°C; MS(ESI+): m/z = 433 (M + H) + ; HPLC: AtRET =3.56 minutos (Sistema 1). Ejemplo 81: 6-(3-cloro-fenil)-3-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 - ¡l)-fenil]-5-met¡l-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando la 4-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]- 2H-pirazol-3-il-amina y 2-(3-cloro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 79, Etapa 72.1) en su lugar. Cristales color beige; p.f.: 116-121°C; MS(ESI + ): m/z = 463 (M + H) + ; HPLC: AtRET =3.68 minutos (Sistema 1).

Etapa 74.1: 4-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 -i I ) -f e n i I] -2H -pirazol-3-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapa 1.2; Etapas 1.4 y 1.5); utilizando 5-bromo-2-metoxi-fenil-acetonitrilo y N-metil-piperazina en su lugar. Espuma amarillenta; MS(ESI+): m/z = 288.2 (M + H) + ; HPLC: AtRET =3.53 minutos (Sistema 2). Ejemplo 82: 6-(3-cloro-fenil)-3-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-2H-pirazol-3-il-amina y 2-(3-cloro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 79, Etapa 72.1) en su lugar. Cristales color beige; p.f.: 215-217°C; MS(ESI+): m/z = 463 (M + H) + ; HPLC: AtRET =3.63 minutos (Sistema 1).

Etapa 75.1: 4-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1 - i I ) -f en i l]-2 H -pirazol-3-il-amina. El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapa.1.2; Etapas 1.4 y 1.5); utilizando 4-bromo-2-metoxi-fenil-acetonitrilo y N-metil-piperazina en su lugar. Cristales color verde-café; p.f.: 173.7-178.1 °C; MS(ESI+): m/z = 288.1 (M+H) + ; HPLC: AtRET =3.40, minutos (Sistema 2). Ejemplo 83: 3-{7-amino-3-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a- ]-pirimidin-6-il}-fenol El compuesto del título se prepara mediante la disolución de la 6-(3-benciloxi-fenil)-3-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina en metanol, y sometiéndola a hidrogenación catalítica en la presencia de Pd/C como se describe en el Ejemplo 1.: Cristales color beige; p.f.: 217-220°C; MS(ESI+): m/z = 431.0 (M + H) + ; HPLC: AtRET =2.65 minutos (Sistema 1). Etapa 76.1: 6-(3-benciloxi-fenil)-3-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapa 1.2; Etapas 1.4 y 1.5); utilizando 4-bromo-2-metoxi-fenil-acetonitrilo y N-metil-piperazina en su lugar. Sólido amarillento; MS(EST): m/z = 521 (M + H) + ; HPLC: AtRET =4.38 minutos (Sistema 1 ). Ejemplo 84: 6-(2-cloro-fenil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]- pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-2H-pirazol-3-il-amina y (Z)-2-(2-cloro-fenil)-3-dimetil-amino-acrilonitrilo en su lugar. Sólido amarillo; p.f.: 197-200°C; MS(ESI+): m/z = 419 (M+H)+; HPLC: AtRET =3.33 minutos (Sistema 1). Etapa 77.1: (Z)-2-(2-cloro-fenil)-3-dimetil-amino-acrilonitrilo.

El ?,?-dimetil-formamida-dimetil-acetal (9.06 mililitros; 64.3 milimoles) y cianuro de 2-cloro-bencilo (1.95 gramos; 12.86 milimoles) se calientan con agitación a 100°C. bajo una atmósfera de argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra bajo presión reducida, y se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, 120 gramos, RediSep, ISCO Sg-100, eluyendo con EtOAc/hexanos, 1:1), para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo espeso (2.44 gramos, 11.8 milimoles; 92 por ciento); MS(ESI + ): m/z = 207 (M + H) + ; TLC (EtOAc/hexanos, 1:1) Rf=0.38. Ejemplo 85: 6-(2-cloro-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]- pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando el (Z)-2-(2-cloro-fenil)-3-dimetil-amino-acrilonitrilo (Ejemplo 84, Etapa 77.1) en su lugar. Cristales amarillentos; p.f.: 200-203°C; MS(ESI+): m/z = 419.0 (M + H) + ; HPLC: AÍRET =3.65 minutos (Sistema 1). Ejemplo 86: 6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo[1 , 5-a]-pi ri m id i n-7- il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-2H-pirazol-3-il-amina y 2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 289-291° C; MS(EST): m/z = 417.1 (M + H) + ; HPLC: AtRET =3.21 minutos (Sistema 1). Etapa 79.1: 2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo El compuesto del título se prepara como se describe para el Ejemplo 79, Etapa 72.1, utilizando (4-fluoro-fenil)-acetonitrilo en su lugar. Cristales color beige; p.f.: 77-83°C; MS(EST): m/z = 176.9 (M + H) + ; HPLC: AtRET =5.15 minutos (Sistema 1). Ejemplo 87: 6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 86, Etapa 79.1) en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 204-206°C; MS(ESI+): m/z = 417.1 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.34 minutos (Sistema 1 ). Ejemplo 88: 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-3-{3-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 - -il]-fenil}-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-{3-[4-(1 -met¡l-piperidin-4-il)-p¡perazin-1 -il]-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina en su lugar. Cristales color beige; p.f.: 180-185°C; MS(ESI + ): m/z = 516.0 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 4.96 minutos (Sistema 1 ) . Etapa 81.1: 4-{3-[4-(1 -metil-pipéridin-4-il)-piperazin-1 - il]-fenil}-2H-pirazol-3-il-amina. El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapas 1.2 y 1.4 y 1.5); utilizando (3-bromo-fenil)-acetonitrilo y 1 -(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazina en su lugar.

Cristales amarillentos; p.f.: 213-220°C; MS(ESI+): m/z = 341.18 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.57 minutos (Sistema 1).

Ejemplo 89: 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-p¡razolo-[1 ,5-a]-p¡r¡m¡d¡n-7-il-am¡na El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 224-226°C; MS(ESI+): m/z = 451 (M + H) + ; HPLC: AtRET =3.86 minutos (Sistema 1). Etapa 82.1: 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo El compuesto del título se prepara como se describe para el Ejemplo 79, Etapa 72.1, utilizando (3-cloro-4-fluoro-fenil)-acetonitrilo en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 133-134°C; MS(ESI ): m/z = 209.9 (M-H)"; HPLC: AtRET = 5.79 minutos (Sistema 1). Ejemplo 90: 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe para el Ejemplo 79, utilizando 4-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-2H-pirazol-3-il-amina y 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 89; Etapa 82.1) en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 264-265°C; MS(ESI + ): m/z = 451 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.72 minutos (Sistema 1). Ejemplo 91: 6-(3-bromo-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe para el Ejemplo 79, Etapa 72.1, utilizando 2-(3-bromo-fenil)-3-oxo-butironitrilo en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 107- 13°C; MS(ESI+): m/z = 477 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 4.90 minutos (Sistema 1). Etapa 84.1: 2-(3-bromo-fenil)-3-oxo-butironitrilo El compuesto del título se prepara como se describe para el Ejemplo 79, Etapa 72.1, utilizando (3-bromo-fenil)-acetonitrilo en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 96-100°C; MS(ESI ): m/z = 235.9 (M-H)" ; HPLC: AtRET =5.76 minutos (Sistema 1). Ejemplo 92: 6-(3-bromo-bencil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 3-(3-bromo-fenil)-2-formil-propionitrilo en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 170-171°C; MS(ESI+): m/z = 477.0 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.84 minutos (Sistema 1). Etapa 85.1: 3-(3-bromo-fenil)-2-formil-propionitrilo El 3-(3-bromo-fenil)-propionitrilo (0.703 mililitros; 4.66 milimoles) y formato de etilo (1.499 mililitros; 18.64 milimoles) se disuelven en tetrahidrofurano anhidro (12.5 mililitros), seguido por la adición de NaH (al 60 por ciento en aceite mineral; 670 miligramos) a temperatura ambiente. Después de 17 horas a temperatura ambiente, se agregan NaH adicional (448 miligramos) y formato de etilo (0.765 mililitros). Debido a que esto da como resultado una fuerte reacción exotérmica, se agrega solvente adicional (15 mililitros de tetrahidrofurano). Después de completarse (3 días), la mezcla de reacción se enfría a 0°C, se trata con unos cuantos cubos de hielo, seguido por la adición de HCI 6N (3 mililitros) para acidificar la mezcla. Después de la adición de agua (50 mililitros), la mezcla se extrae con EtOAc (100 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 (50 mililitros, 2 veces), salmuera, se secan (Na2S04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía (gel de sílice, 40 gramos, RediSep, ISCO Sg-100, eluyendo con EtOAc/hexanos, 1:1), para obtener el compuesto del título como un aceite castaño (220 miligramos; 20 por ciento); S(ESI-): m/z = 235.9 (M-H)-; TLC EtOAc/hexanos, 1:1) Rf = 0.28. Ejemplo 93: 6-(3-bromo-fenil)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando (Z)-2-(3-bromo-fenil)-3-dimetil-amino-acrilonitrilo en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 195.3-197.2°C; MS(ESI+): m/z = 463.0 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 4.05 minutos (Sistema 1 ). Etapa 86.1: El (Z)-2-(3-bromo-fenil)-3-dimetil-amino-acrilonitrilo se prepara como se describe en el Ejemplo 77, Etapa 77.1: Cristales color café dorado; p.f.: 102-105°C; MS(ESI+): m/z = 251.0 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 6.45 minutos (Sistema 1). Ejemplo 94: 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-3-(3-morfolin-4-il-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-(3-morfolin-4-il-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina en su lugar. Cristales grisáceos; p.f.: 165-167°C; MS(ESI+): m/z = 420 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 4.49 minutos (Sistema 1). Etapa 87.1: 4-(3-morfolin-4-il-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapa 1.2; Etapas 1.4 y 1.5); utilizando (3-bromo-fenil)-acetonitrilo y morfolina en su lugar. Cristales grisáceos; p.f.: 166- 168°C; MS(ESI+): m/z = 245.1 (M + H) + ; HPLC: AtRET =1.79 minutos (Sistema 1 ). Ejemplo 95: 6-(3-cloro-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-pirazolo- [1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 171-172°C; MS(ESI+): m/z = 365 (M + H)+; HPLC: AtRET = 4.96 minutos (Sistema 1). Etapa 88.1: 4-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapas 1.4 y 1.2); utilizando (4-metoxi-fenil)-acetonitrilo en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 198-201°C; MS(ESI+): m/z = 190 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 2.85 minutos (Sistema 1). Ejemplo 96: 6-(3-cloro-fenil)-3-[3-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-¡ l)-fen i l]-5-met¡l-p¡ razólo- [1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-[3-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-fenil]-2H-pirazol-3-il-amina en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 165-167°C; MS(EST): m/z = 448 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 5.14 minutos (Sistema 1). Etapa 89.1: 4-[3-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-fenil]-2H-pirazol-3-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapas 1.2 y 1.4 y 1.5); utilizando (3-bromo-fenil)-acetonitrilo y (2R,6S)-2,6-dimetil-morfolina en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 158-160°C; MS(ESI+): m/z = 273.1 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.02 minutos (Sistema 1). Ejemplo 97: 2-(4-{3-[7-amino-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-3-il]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 2-{4-[3-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperazin-1 -il}-etanol en su lugar. Cristales grisáceos; p.f.: 108-116°C; MS(ESI+): m/z = 463 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.62 minutos (Sistema 1 ). Etapa 90.1 : 2-{4-[3-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperazin-1 -il)-etanol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 9, (Etapas 1.2 y 1.4 y 1.5); utilizando (3-bromo-fenil)-acetonitrilo y 2-piperazin-1 -il-etanol en su lugar. Espuma amarillenta; p.f.: 40-48°C; MS(EST): m/z = 288.1 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.45 minutos (Sistema 1 ). Ejemplo 98: 6-bencil-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7- -il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 2-formil-3-fenil-propionitrilo (Ejemplo 23; Etapa 23.1) en su lugar. Cristales amarillentos; p.f.: 72-75°C; MS(ESI+): m/z = 399.1 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.30 minutos (Sistema 1).

Ejemplo 99: 6-(3-cloro-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-fluoro-metil-pirazolo-[1 ,5-a- ]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina (Ejemplo 93; Etapa 93.1) y 2-(3-cloro-fenil)-4-fluoro-3-oxo-butironitrilo en su lugar. Cristales amarillos; p.f.: 228-230°C; MS(ESI+): m/z = 413 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 6.65 minutos (Sistema 1 ). Etapa 92.1: 2-(3-cloro-fenil)-4-fluoro-3-oxo-butironitrilo El compuesto del título se prepara como se describe para el Ejemplo 72, Etapa 72.1, utilizando etil-éster del ácido fluoro-acético en su lugar. Cristales color beige; p.f.: 90-96°C; MS(ESI ): m/z = 209.9 (M-H)"; HPLC: AtHET = 5.66 minutos (Sistema 1). Ejemplo 100: 6-(3-cloro-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina en su lugar. Sólido grisáceo; p.f.: 223-226°C; MS(ESI+): m/z = 395.0 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 4.69 minutos (Sistema 1). Etapa 93.1: 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapas 1.4 y 1.2); utilizando (3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilo en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 143-146°C; MS(EST): m/z = 220.1 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 2.28 minutos (Sistema 1). Ejemplo 101: 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5- metí l-p¡ razólo- [1 ,- 5-a]-pirim¡d¡n-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina (Ejemplo 93; Etapa 93.1) y 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 82; etapa 82.1) en su lugar. Sólido grisáceo; p.f.: 235-238°C; MS(ESI+): m/z = 413.0 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 4.83 minutos (Sistema 1 ) . Ejemplo 102: 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]- pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina (Ejemplo 88; Etapa 88.1) y 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 82; etapa 82.1) en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 224-227°C; MS(EST): m/z = 383 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 5.08 minutos (Sistema 1). Ejemplo 103: 6-(4-fluoro-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-pirazolo- [1 ,5-a]-pirimidin- -7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina (Ejemplo 88, Etapa 88.1) y 2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 79; Etapa 79.1) en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 243- 244°C; MS(ESI+): m/z = 349,1 (M + H)+; HPLC: AtRET = 4.56 minutos (Sistema 1 ). Ejemplo 104: 2-(4-{3-[7-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-3-il]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 2-{4-[3-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperazin-1 -il}-etanol (Ejemplo 90, Etapa 90.1) y 2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 79; Etapa 79.1) en su lugar. Cristales grisáceos; p.f.: 209-212°C; MS(EST): m/z = 447.1 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.24 minutos (Sistema 1). Ejemplo 105: 6-(3,4-dif luoro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin- 1-il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 2-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo en su lugar. Sólido blanco; p.f.: 216-219°C; MS(EST): m/z = 435 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.30 minutos (Sistema 1). Etapa 98.1: 2-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapas 1.4 y 1.2); utilizando (3,4-difluoro-fenil)-acetonitrilo en su lugar. Cristales blancos;, p.f.: 147-152°C; MS(EST): m/z = 195 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 5.39 minutos (Sistema 1).

Ejemplo 106: 6-(3,4-difluoro-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-p i razólo- [1 ,5-a]pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina (Ejemplo 93; Etapa 93.1) y 2-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 98; Etapa 98.1) en su lugar. Sólido grisáceo; p.f.: 230- 235°C; MS(EST): m/z = 397.0 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 4.53 minutos (Sistema 1).

Ejemplo 107: 2-(4-(3-[7-amino-6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-p i razólo- [1 ,5-a]p¡rimid¡n-3-il]-fenil}-piperazin-1 - il)-etanol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 2-{4-[3-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperazin-1 -il}-etanol (Ejemplo 90, Etapa 90.1) y 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 82; Etapa 82.1) en su lugar. Cristales grisáceos; p.f.: 104-107°C; MS(EST): m/z = 481 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 4.00 minutos (Sistema 1). Ejemplo 108: 2-(4-{3-[7-amino-6-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin- -3-il]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 2-{4-[3-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperazin- -il)-etanol (Ejemplo 90, Etapa 90.1) y 2-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 98; Etapa 98.1) en su lugar. Cristales grisáceos; p.f.: 172-174°C; MS(ESI+): m/z = 465 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.71 minutos (Sistema 1). Ejemplo 109: 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-[3-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -i I ) -f en i I] - 1 H-pirazol-3-il-amina en su lugar. Cristales amarillos; p.f.: 188-193°C; MS(EST): m/z = 487.0 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 4.21 minutos (Sistema 1 ). Etapa 102.1 : 4-[3-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 - il)-fenil]-1 H-pirazol-3-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapas 1.2 y 1.4 y 1.5); utilizando (3-bromo-fenil)-acetonitrilo y 4-pi rrolidi n- 1 -il-piperidina en su lugar. Cristales amarillos; p.f.: 214-216°C; MS(EST): m/z = 312.1 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.71 minutos (Sistema 1). Ejemplo 110: 6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 , 5-a] -p¡ r¡ m id i ?-7-i l-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-[3-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-fenil]-1 H-pirazol-3-il-amina (Ejemplo 102; Etapa 102.1) y 2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 79; Etapa 79.1) en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 244-249°C; MS(EST): m/z = 471.0 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.82 minutos (Sistema 1). Ejemplo 111: 6-(3-cloro-fenil)-3-[3-(4-dietil-amino-piperidin-1 - il)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando {1 -[3-(3-amino-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin- 4-il}-dietil-amina en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 163-168°C; MS(EST): m/z = 489.0 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 4.02 minutos (Sistema 1). Etapa 104.1 : {1 - [3-(3-amino-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-dietil-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapas 1.2 y 1.4 y 1.5); utilizando (3-bromo-fenil)-acetonitrilo y dietil-piperidin-4-il-amina en su lugar. Sólido color beige, amorfo; MS(ESI+): m/z = 314.2 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.75 minutos (Sistema 1 ). Ejemplo 112: 3-[3-(4-dietil-amino-piperidin-1 - il)-fenil]-6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando (1 -[3-(3-amino-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-dietil-amina (Ejemplo 104, Etapa 104.1) y 2-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 79; Etapa 79.1) en su lugar. Cristales blancos; p.f.: 208-210°C; MS(EST): m/z = 473.1 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.63 minutos (Sistema 1). Ejemplo 113: 6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-4-oxi-piperazin-1 - i I ) -f e n i I] - - pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina La 6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina (Ejemplo 80) (50 miligramos; 0.12 milimoles) se disuelve en CH2CI2 (10 mililitros) y, a 0°C, se trata con ácido 3-cloro-perbenzoico (31.1 miligramos; 0.126 milimoles) durante 1 hora, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de remover el solvente bajo presión reducida, la mezcla cruda se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, 12 gramos, RediSep, ISCO Sg-100 CH2CI2/MeOH/NH3 = 80:20:1), para obtener el compuesto del título como cristales color beige (44 miligramos); p.f.: 210-223°C; MS(ESI+): m/z = 449 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.31 minutos (Sistema 1). Ejemplo 114: 6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3-[3-(4-metil-1 ,4-dioxi-piperazin-1-il)-fenil]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se aisla a partir de la misma reacción descrita en el Ejemplo 113: cristales color beige (20 miligramos); p.f.: 161-169°C; MS(ESI+): m/z = 433 (M + H) + ; HPLC: AtRET = 3.89 minutos (Sistema 1 ). Ejemplo 115: 6-(3-cloro-fenil)-3-[3-(4-dimetil-amino-piperidin-1 -il)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando {1 -[3-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-dimetil-amina en su lugar. Etapa 108.1 {1 -[3-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-dimetil-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapas 1.2 y 1.4 y 1.5); utilizando (3-bromo-fenil)-acetonitrilo y dimetil-piperidin-4-il-amina en su lugar. Ejemplo 116: 6-(3,4-difluoro-fenil)-3-[3-(4-dimetil-amino-piperidin-1-il)-fenil]-5-metil-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando (1 -[3-(5-amino-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-dimetil-amina (Ejemplo 108; Etapa 108.1) y 2-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 98; Etapa 98.1) en su lugar. Ejemplo 117: 6-(3-cloro-fenil)-5-metil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina en su lugar.

Etapa 110.1: 4-(3,4,5-trimetoxi-fen¡l)-2H-pirazol-3-¡l-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapas 1.4 y 1.2); utilizando (3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetonitrilo en su lugar. Ejemplo 118: 6-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina (Ejemplo 110; Etapa 110.1) y 2-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-butironitrilo (Ejemplo 98; Etapa 98.1) en su lugar. Ejemplo 119: 6-(3-cloro-fenil)-3-(3-metoxi-fenil)-5-metil-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin- -7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 86; utilizando 4-(3-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina en su lugar. Etapa 112.1: 4-(3-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8, (Etapas 1.4 y 1.2); utilizando (3-metoxi-fenil)-acetonitrilo en su lugar. Ejemplo 120: 6-[7-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-6-il]-piridin-2-ol El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 8; utilizando 2-(6-hidroxi-piridin-2-il)-3-oxo-propionitrilo y 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina (Ejemplo 93; Etapa 96.1) en su lugar.

Ejemplo 121: 6-bencil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 93; utilizando 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina (Ejemplo 93; Etapa 93.1) en su lugar. Ejemplo 122: 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-(3-fluoro-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il-amina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 121; utilizando 2-(3-fluoro-bencil)-3-oxo-propionitrilo en su lugar. Ejemplo 123: Tabletas 1 que comprenden los compuestos de la fórmula (I) Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 50 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) mencionados en los Ejemplos 8 a 122 anteriores, de la siguiente composición, empleando métodos de rutina: Fabricación: El ingrediente activo se combina con parte el almidón de trigo, la lactosa, y sílice coloidal, y la mezcla se comprime a través de un tamiz. Una parte adicional del almidón de trigo se mezcla con 5 veces la cantidad de agua en un baño de agua, para formar una pasta, y la mezcla hecha primero se amasa con esta pasta hasta que se forma una masa débilmente plástica. Los gránulos secos se comprimen a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla de 3 milímetros, se mezclan con una mezcla previamente tamizada (tamiz de 1 milímetro) del almidón de maíz restante, estearato de magnesio y talco, y se comprime para formar tabletas ligeramente biconvexas.

Ejemplo 124: Tabletas 2 que comprenden los compuestos de la fórmula (I) Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) de los Ejemplos 8 a 122, con la siguiente composición, siguiendo procedimientos convencionales: Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales portadores, y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, diámetro del troquel de 10 milímetros). Ejemplo 125: Cápsulas Se preparan cápsulas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) dados en los Ejemplos 8 a 122, de la siguiente composición, de acuerdo con los procedimientos convencionales: La fabricación se hace mezclando los componentes rellenándolos en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento de una lesión o trastorno relacionado con los receptores de Eph, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, que necesite dicho tratamiento: en donde: R2 es H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o un arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, o residuo alifático sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5-a]-pirimidinilo; R3 puede ser H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o un residuo alifático sustituido o insustituido, el cual puede estar conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidin¡lo, cuando menos uno de R2 o R3 es arilo sustituido o insustituido; hetero-arilo sustituido o insustituido; o un hetero-arilo sustituido o insustituido, o un residuo de arilo sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; A es H, halógeno (tal como bromo), una fracción alifática, un grupo funcional, arilo o hetero-arilo sustituido o insustituido; y RÍ es H, halógeno o alquilo inferior, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, el cual además comprende administrar cualquiera de los compuestos 1 a 8.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, el cual además comprende administrar el Compuesto 1.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad que se va a tratar es una enfermedad neurodegenerativa.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la lesión o trastorno relacionado con los receptores de Eph es cuadriplegia, hemiplegia, y paraplegia.

6. El método de la reivindicación 5, en donde la cuadriplegia, hemiplegia, y paraplegia es causada por una lesión o trauma.

7. El método de la reivindicación 5, en donde la cuadriplegia, hemiplegia, y paraplegia es causada por una enfermedad hereditaria.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la lesión que se va a tratar es, o resulta de, una lesión de la médula espinal.

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la lesión que se va a tratar resulta de un infarto cerebral, tal como en embolia.

10. Un método para estimular la regeneración neural, o para revertir la degeneración neuronal, o ambas, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano: en donde: R2 es H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o un arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, o residuo alifático sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; R3 puede ser H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o a residuo alifático sustituido o insustituido, el cual puede estar conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo, cuando menos uno de R2 o R3 es arilo sustituido o insustituido; hetero-arilo sustituido o insustituido; o un hetero-arilo sustituido o insustituido, o un residuo de arilo sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; A es H, halógeno (tal como bromo), una fracción alifática, un grupo funcional, arilo o hetero-arilo sustituido o insustituido; y es H, halógeno o alquilo inferior, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, el cual además comprende administrar cualquiera de los compuestos 1 a 8.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, el cual además comprende administrar el Compuesto 1.

13. El método de la reivindicación 10, en donde el animal de sangre caliente ha sufrido una lesión neuronal.

14. El método de la reivindicación 10, en donde el animal de sangre caliente sufre de un trastorno neurológico.

15. El método de la reivindicación 10, en donde el animal de sangre caliente sufre de cuadriplegia, hemiplegia, y paraplegia causada por una enfermedad hereditaria.

16. El método de la reivindicación 10, en donde el animal de sangre caliente sufre de una lesión de la médula espinal.

17. El método de la reivindicación 10, en donde el animal de sangre caliente ha experimentado un infarto cerebral, tal como en embolia.

18. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) se combina en una terapia de combinación con un agente capaz de bloquear los inhibidores de mielina Nogo, la glicoproteína asociada con mielina (MAG), o la glicoproteína de mielina de oligodendrocitos (OMgp).

19. Un compuesto de la fórmula (I): en donde: R2 es H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o un arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, o residuo alifático sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; R3 puede ser H, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido, residuo alifático sustituido o insustituido, un grupo funcional, o un residuo alifático sustituido o insustituido, el cual puede estar conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo, cuando menos uno de R2 o R3 es arilo sustituido o insustituido; hetero-arilo sustituido o insustituido; o un hetero-arilo sustituido o insustituido, o un residuo de arilo sustituido o insustituido, el cual está conectado por un grupo o átomo conector con el anillo de pirazolo-[1 ,5a]-pirimidinilo; A es H, halógeno (tal como bromo), una fracción alifática, un grupo funcional, arilo o hetero-arilo sustituido o insustituido; y Ri es H, halógeno o alquilo inferior, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

20. Un compuesto enlistado en la Tabla I.