KR20080106226A - 신경계 장애의 치료에 있어서 피라졸로[1,5ａ]피리미딘-7-일 아민 유도체의 용도 - Google Patents

신경계 장애의 치료에 있어서 피라졸로[1,5ａ]피리미딘-7-일 아민 유도체의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료에 있어서, 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민 화합물 및 그의 염을 비롯한 본 발명의 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 세포 또는 대상체에게 유효량으로 투여함으로써 세포의 Eph 수용체 활성을 조절하고, 신경 재생을 자극하고, 뉴런 퇴행을 역행시키는 것에 관한 것이다.
피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민, 신경계 장애, Eph 수용체

Description

신경계 장애의 치료에 있어서 피라졸로[1,5Ａ]피리미딘-7-일 아민 유도체의 용도 {USE OF PYRAZOLO[1,5A]PYRIMIDIN-7-YL AMINE DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS}
성체 포유동물의 중추신경계 (CNS)에 대한 손상은 대체로 축삭 손상 (축삭의 표적에 대한 축삭 재성장의 심각한 무력 포함)을 특징으로 하며, 상기 손상을 입은 대상체에서의 영구적인 마비를 초래한다. 현재는, 하반신마비 또는 사지마비와 같은 소모성 임상 질병을 높은 빈도로 동반하는 척수 손상 (SCI)와 같은 CNS-관련 외상을 앓는 환자를 위한 치료법이 없다.
성체 CNS에서의 여러 억제성 영향 (이들 중에는 억제성 미엘린 단백질 및 신경교세포 상흔(glial scar)의 형성이 있음)에 의해 축삭 재생 (예를 들어, 손상 후)이 방해받는다. 미엘린 억제와 관련된 분자 (예를 들어, Nogo, 미엘린-관련 당단백질 (MAG) 및 핍지교세포-미엘린 당단백질(OMgp))를 식별하는데 있어서 상당한 발전이 있었으나, 이에 비해 손상에 대한 신경교세포의 반응으로 형성되는 신경교세포 상흔에 대해서는 거의 알려져 있지 않다 (GrandPre, T., et al. (2000) Nature, 403(6768): 439; Fournier, A.E. et al. (2001) Nature 409(6818): 341; Wang, K.C., et al. (2002) Nature 417(6892): 941; 및 Wang, K.C., et al. (2002) Nature 420(6911): 74). 신경교세포 상흔형성은 성상교세포 신경교증을 특징으로 하며, 이 경우 정상적으로는 무활동성인 성상교세포가 손상에 대한 반응으로 증식하여 비대해지고, 다르게는 축삭 재생에 대한 물리적 장벽 및 화학적 장벽을 형성한다 (Silver, J., et al. (2004) Nat Rev Neurosci 5(2): 146; 및 Morgenstern, D.A., et al. (2002) Prog Brain Res. 137: 313). 여러 신경교세포가 상흔 형성에 기여하나, 성상교세포 반응 (즉, 성상교세포 신경교증)이 상흔 발생에 대한 1차적인 기전인 것으로 간주된다.
Eph 수용체 티로신 키나제 하위집단(subfamily)은 막횡단 수용체 티로신 키나제의 가장 큰 하위집단으로 간주되며, 그의 리간드인 에프린(ephrin)과 함께 아마도 세포간 반발을 조절하여 신경 발생 과정 동안의 세포 이동 및 포지셔닝(positioning)을 적절히 통제하도록 한다 (Pasquale, E. (1997) Curr. Opin. Cell Biol. 9:608-615) (Orioli and Klein (1997) Trends in Genetics 13:354-359). Eph 수용체들은 밀접히 관련되어 있으며, 에프린 리간드에 결합하는 경우 (이들의 효과는 세포-대-세포 접촉에 의해 매개됨) 활동적으로 신호를 전달하는데, 이 경우 전방향 및 양방향 모두 신호전달이 가능하다 (Murai, K.K., et al. (2003) J Cell Sci. 116: 2823).
Eph 수용체는 신경 발생의 조절인자(regulator)로 알려져 있으며, 세포 또는 축삭의 이동을 조절하고, 발생 중인 뇌의 독특한 부위에서의 조직 패턴 및 지세도(topographic map)을 확립하고, 시냅스 형성 및 유연성을 조절하는 역할을 한다. EphA4 및 EphA7을 비롯한 Eph 수용체는 척수 손상 또는 구심로 차단(deafferentation) 후에 상향조절되므로 (Miranda, et al. (1999) Exp Neurol 156:218; Willson, et al. (2002) Cell Transplantation 11:229), 이들의 억제는 신경계 장애의 치료를 위한 잠재적인 치료적 전략으로 고려된다.
척수 손상으로 인한 합병증의 치유 또는 완화를 위해 중요한 단계가 요구되어 왔는데, 이는 SCI의 복합적이고 다인자성인 성질에 기인한다. 미엘린 억제제 (GrandPre, T., et al. (2002) Nature 417(6888): 547; Kim, J.E., et al. (2003) Neuron 38(2): 187), 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸 (Bradbury, E.J., et al. (2002) Nature 416 (6881): 636) 또는 이들 둘 모두의 하류 신호전달 분자 (Fournier, A.E., et al. (2003) J Neurosci. 23(4): 1416; 및 Sivasankaran, R., et al. (2004) Nat Neurosci. 7(3): 261)를 차단함으로써 SCI 이후 회복을 평가하기 위한 생체내 연구들이 수행되었으나, 그 결과는 그다지 성공적이지 못했다. 그러나, Eph 수용체의 실험적 억제는 손상 이후 상당한 축삭 재생을 나타내었고, 성상교세포 신경교증을 억제하였으며, 그 결과 신경교세포 상흔형성의 현저한 감소를 초래하였고, 상기 수용체가 척수 손상 및 뇌졸중 (또한, 축삭의 손상 및 신경교증을 초래함)에 대한 이상적인 치료적 표적이 되도록 하였다. 따라서, Eph 수용체 기능을 차단하도록 설계된 전략 및 치료제는 CNS-관련 장애의 치료에 있어서 중대한 진보를 나타내는 것이며, 아마도 SCI, 뇌졸중 및 기타 신경퇴행성 장애와 같은 신경 손상 이후의 상당히 개선된 회복을 초래할 수 있을 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법, 및 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료에 있어서 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제의 사용 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 세포를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 세포의 Eph 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, Eph 수용체는 시험관내에서 또는 생체내에서 조절될 수 있다.
또한, 본 발명은 신경 재생 (예컨대, 척수 손상 이후의 축삭 재생)을 자극 및 촉진하고, 외상성 손상, 저산소 상태 또는 경색증으로 인한 뉴런 퇴행 (예를 들어, 뇌졸중, 또는 다발성 경화증 및 기타 신경퇴행성 질환의 내재성 원인인 신경 퇴행에서 나타남)을 역행시키는 방법에 관한 것이다. 이를 달성할 수 있는 한 가지 방법은, 신경 재생 (예컨대, 축삭 재생)을 자극 및 촉진하거나 뉴런 퇴행을 역행시키기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것이다. 본 발명의 화합물은 정상 세포와 손상된 세포 둘 모두에게 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Eph 수용체의 인산화를 억제한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Eph 수용체에 대한 에프린 리간드의 결합을 억제한다.
또한, 본 발명은 치료제를 세포에 전달하는 방법, 예컨대 본 발명의 화합물에 연결된 치료제 (예를 들어, 연결 시약(linking reagent))를 포함하는 접합체(conjugate)를 통한 방법에 관한 것이다.
본원 및 PCT 출원 WO05/070431 (문헌의 내용이 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물, 예를 들어 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민 유도체는 단백질 키나제 억제제로서 특히 유용하므로, 단백질 키나제-관련 장애의 치료에 있어서 유용하다. 예로써, 본 발명의 화합물은 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 에프린 수용체 키나제 억제제로서 유용하므로, 예를 들어 신경계 손상 및 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
도 1A 및 1B는 각각 EphA4 자가-인산화 및 리간드-의존성 인산화의 억제를 도시한다 (EphA4 면역침전에 이어, 포스포-티로신 웨스턴 블롯(Western blot)을 실시한 샘플로부터). 도 1A의 레인 1 및 2는 대조군 IgG-Fc 또는 리간드 에프린B3-Fc으로 처리한 세포로부터의 샘플을 나타낸다. 레인 3 내지 6은 화합물 1 (100nM)로 사전 처리한 다음, 억제제 (화합물 I)의 존재 하에 (띠 3,4) 또는 그의 부재 하에 (레인 5,6), IgG-Fc 또는 에프린B3-Fc에 의해 자극된 세포로부터의 샘플을 나타낸다. 도 1B의 레인 1 및 2는, 혈청 기아 배양 이후, 대조군 (미처리) 및 에프린B3-Fc에 의해 자극된 세포의 EphA4 인산화를 도시한 것이다. 다른 모든 레인들은 여러 농도 (나타낸 바와 같음)의 시험용 Eph 억제제의 존재 하에 에프린B3-Fc으로 자극된 세포로부터의 샘플을 나타낸다.
도 2A는 Eph 수용체 억제제 (예를 들어, 화합물 I (100nM))가 나노몰농도에서 신경돌기 성장(neurite outgrowth) 억제를 극복할 수 있음을 증명하는 면역형광 이미지를 도시한다. 도 2B는 실험적으로 측정된 신경돌기 성장 억제를 그래프로 도시한 것이다. Y 축은 평균 신경돌기 길이를 마이크로미터로 나타낸다.
도 3은 Eph 수용체 억제제가 사이토카인 (TGF-α, LIF 및 IFN)에 의해 유도되는 성상교세포 이동을 차단함을 실험적으로 증명한 것을 그래프로 도시한 것이 다. Y 축은 대조군 (무혈청 = 1)에 대한 세포 이동의 평균 상대 거리를 도시한다. 백색 막대는 화합물 6의 첨가를 나타낸다. 흑색 막대는 화합물을 첨가하지 않았음을 나타낸다.
도 4는 Eph 수용체 억제제가 마우스 뇌에 있어서 생체내 EphA4 인산화를 차단함을 증명한다 (뇌 균질액 용해물에 대해 EphA4 면역침전에 이어, 포스포-티로신 웨스턴 블롯을 실시함). 동물에게 관련 화합물의 정맥내 투여량을 투여하고, 투여 25분 또는 1시간 (0.25시간 또는 1시간) 후 희생시키고, 뇌를 꺼내어 EphA4 면역침전에 이어, 포스포-티로신 웨스턴 블롯을 실시하였다. 대조군으로는 4마리의 동물을 사용하였으며, 각 약물에 대해 시점별로 3마리의 동물을 사용하였다. 상단부터 하단까지, 시험 화합물은 화합물 1, 화합물 7 및 화합물 6이었다.
도 5A 및 5B는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 도시한다. 하기 기재된 바와 같이, 도 5B는 상응하는 관능기 X를 갖는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 코어 골격 (core scaffold) (여기서, 잔기 A, R2 또는 R3은 각각 공지된 반응에 의해 나타낸 바와 같이 도입될 수 있음)의 합성에서 시작되는 화학식 I의 화합물의 제법을 기재한 것이다.
도 6은 화합물 9 및 10의 제조 방법을 도시한다.
본 발명은 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애를 치료하거나 상기 손상 및 장애의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 하기 화학식 I의 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 본 발명의 화합물, 상기 손상 및 장애의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 사용 방법, 상기 손상 및 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제, 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008063197301-PCT00001
상기 식에서,
R2는 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 지방족 잔기이고;
R3은 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결될 수 있는 지방족 잔기이고;
R2 및 R3 중 적어도 하나는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴 잔기이고;
A는 H, 할로겐 (예컨대, 브로모), 지방족 부분, 관능기, 치환되거나 비치환 된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
바람직한 실시양태는 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료를 위한,
R2가 H; 저급 알킬; 시클로알킬; 벤질; 벤조 티에닐, 저급 알킬에 의해 치환된 인딜, 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 티아졸릴; 비치환된 페닐, 또는 할로, 히드록시, 알콕시, 벤질옥시, 시클로알킬, 아미노, 아세틸 아미노, 저급 알킬 술폰아미드 및 벤젠 술폰아미드 (하나 또는 두개의 할로에 의해 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
R3이 H; 할로에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 페닐, 피리딜 또는 옥사졸릴이고;
A가 (a) H; 할로; 벤조티에닐; 피리딜; 메틸 피페라지닐 페녹실; 저급 알킬에 의해 치환된 인돌릴;
(b) 모노-, 디- 또는 트리-저급 알콕시, 디-저급 알킬아미닐, 알킬에 의해 임의로 이치환된 모르폴리닐, 및 피페라지닐 (저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬 피페라지닐, 피롤리디닐, 디알킬 아미닐 및 저급 알칸올로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R1이 H인 상기에 따르는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 그 중에 예를 들어 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민 유도체는 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료에 있어서 유용하다.
놀랍게도, 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민 유도체는 제약상 유리한 특성, 즉 특정한 유형, 계열 또는 군의 키나제 (Eph 수용체 키나제 포함)를 억제하는 특성을 나타내었다. 이러한 확인된 활성 이외에, 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민 유도체는 또한 그 골격이, 표적화 키나제 또는 키나제들의 결합 부위와의 특이적인 상호작용에 대한 미세한 조율을 달성할 다양한 가능성을 제공하는 치환 패턴을 가능케하는 이점을 가지므로 새로운 가능성을 열어주며, 다양한 정도의 특이성을 갖는 키나제 억제제를 제공한다. 이러한 활성에 비추어 볼 때, 본 발명의 화합물은 특히 상기 유형의 키나제의 이상 활성 또는 과다 활성에 관련된 질환, 예를 들어 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
가장 바람직하게는, 치료되는 질환이 본원에 보다 상세하게 기재되어 있는 신경계 손상 또는 장애이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008063197301-PCT00002
상기 식에서,
R2는 H; 치환되거나 비치환된 아릴; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 지방족 잔기; 관능기이거나; 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 지방족 잔기이고;
R3은 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결될 수 있는 지방족 잔기일 수 있고,
R2 및 R3 중 적어도 하나는 치환되거나 비치환된 아릴; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a] 피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴 잔기이고 (단, R2 및 A 둘 모두가 비치환된 페닐일 수는 없음);
A는 H, 할로겐 (예컨대, 브로모), 지방족 부분, 관능기, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R1은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
바람직한 실시양태는,
R2가 H; 저급 알킬; 시클로알킬; 벤질; 벤조 티에닐, 저급 알킬에 의해 치환된 인딜, 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 피리딜 또는 티아졸릴; 비치환된 페닐, 또는 할로, 히드록시, 알콕시, 벤질옥시, 시클로알킬, 아미노, 아세틸 아미노, 저급 알킬 술폰아미드 및 벤젠 술폰아미드 (하나 또는 두개의 할로에 의해 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
R3이 H; 할로에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 페닐, 피리딜 또는 옥사졸릴이고;
A가 (a) H; 할로; 벤조티에닐; 피리딜; 메틸 피페라지닐 페녹실; 저급 알킬에 의해 치환된 인돌릴;
(b) 모노-, 디- 또는 트리-저급 알콕시, 디-저급 알킬아미닐, 모르폴리닐 (알킬에 의해 임의로 이치환됨) 및 피페라지닐 (저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬 피페라지닐, 피롤리디닐, 디알킬 아미닐 및 저급 알칸올로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R1이 H (단, R2 및 A 둘 모두가 비치환된 페닐일 수는 없음)인 상기에 따르는 화합물이다.
가장 바람직하게는, 상기 화합물이
6-(3-클로로-페닐)-3-[3-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 (본원에서 "화합물 1"로도 언급됨);
6-(3-클로로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 (본원에서 "화합물 3"으로도 언급됨);
2-(4-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄올 (본원에서 "화합물 4"로도 언급됨);
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-3-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]- 페닐}-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 (본원에서 "화합물 5"로도 언급됨);
6-(3-클로로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-피페라진-1-일메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 (본원에서 "화합물 6"으로도 언급됨);
6-(3-클로로-페닐)-3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7일아민 (본원에서 "화합물 7"로도 언급됨);
N-{3-[1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (본원에서 "화합물 8"로도 언급됨);
3-(3-브로모-페닐)-6-(3-클로로-페닐)-5-플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 (본원에서 "화합물 9"로도 언급됨);
6-(3-클로로-페닐)-3-[3-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-5-플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 (본원에서 "화합물 10"으로도 언급됨);
3-{7-아미노-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}-페놀;
6-(3-벤질옥시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-페놀;
6-(3-메톡시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-벤질옥시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피 리미딘-7-일아민;
6-(4-클로로-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
5-메틸-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-메틸-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
N-{4-[7-아미노-3-(4-디메틸아미노-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]-페닐}-2,3-디클로로-벤젠술폰아미드;
4-클로로-벤젠술폰산 4-[7-아미노-3-(4-디메틸아미노-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]-페닐 에스테르;
6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-3-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(4-브로모-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(2,6-디클로로-페닐)-3-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-(3-메톡시-페닐)-6-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-브로모-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-벤조[b]티오펜-3-일-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-(4-브로모-페닐)-5-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-티오펜-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-벤조[b]티오펜-3-일-6-(3-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-벤조-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-메톡시-페닐)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(2-메톡시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-메톡시-페닐)-3-피리딘-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-{7-아미노-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}-페놀;
6-(3-벤질옥시-페닐)-3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-{7-아미노-3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}-페놀;
6-(2-벤질옥시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
2-{7-아미노-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}-페놀;
6-(4-벤질옥시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
4-{7-아미노-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}-페놀;
6-(2-벤질옥시-페닐)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
2-{7-아미노-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}-페놀;
6-(4-벤질옥시-페닐)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피 리미딘-7-일아민;
4-{7-아미노-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}-페놀;
6-(2-벤질옥시-페닐)-3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
2-{7-아미노-3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}-페놀;
6-(4-벤질옥시-페닐)-3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
4-{7-아미노-3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}-페놀;
6-(3-벤질옥시-페닐)-3-[1-메틸-1H-인돌-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-[7-아미노-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]-페놀;
3-[7-아미노-3-피리딘-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]-페놀;
6-(3-벤질옥시-페닐)-3-(2-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-[7-아미노-3-(2-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]-페놀;
3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-티오펜-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-(2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-티오펜-3-일-피라졸로[1,5- a]피리미딘-7-일아민;
3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-아미노-페닐)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-아미노-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(2-아미노-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-(4-메틸-티아졸-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-벤조[b]티오펜-3-일-3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-벤조[b]티오펜-3-일-3-(4-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-(3-메톡시-페닐)-6-티오펜-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-[7-아미노-3-(3-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘- 6-일]-페놀;
(4-{7-아미노-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르;
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-{7-아미노-3-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-페놀;
6-(2-클로로-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(2-클로로-페닐)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐] 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-브로모-페닐)-5-메틸-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-브로모-벤질)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-브로모-페닐)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-3-(3-모르폴린-4-일-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[3-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
2-(4-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄올;
6-벤질-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
2-(4-{3-[7-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄올;
6-(3,4-디플루오로-페닐)-5-메틸-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
2-(4-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄올;
2-(4-{3-[7-아미노-6-(3,4-디플루오로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄올;
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-3-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-[3-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-[3-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-[3-(4-메틸-1,4-디옥시-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[3-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3,4-디플루오로-페닐)-5-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-[7-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]-피리딘-2-올;
6-벤질-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(3-플루오로-벤질)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-(2-메톡시-5-피페라진-1-일-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-5-메틸-6-(3-모르폴린-4-일-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
N-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-메톡시-페닐}-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민;
N-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-메톡시-페닐}-N,N',N'-트리메틸-프로판-1,3-디아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[5-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-{2-메톡시-5-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-페닐}-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[2-메톡시-5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
N-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-메톡시-페닐}-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민;
N-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]- 4-메톡시-페닐}-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민;
3-[5-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-{2-메톡시-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
2-(4-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-메톡시-페닐}-피페라진-1-일)-에탄올;
6-(3-클로로-페닐)-3-[5-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-메톡시-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[2-메톡시-5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
3-(5-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-메톡시-페닐)-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[5-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[5-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-(2-플루오로-5-모르폴린-4-일-페닐)-5-메틸-피라졸로[ 1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[5-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[2-플루오로-5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[2-플루오로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-{2-플루오로-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-{2-플루오로-5-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-페닐}-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
2-(4-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-에탄올;
3-[5-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[2-플루오로-5-(피페리딘-4-일아미노)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-{2-플루오로-5-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-페닐}-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
N-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]- 4-플루오로-페닐}-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민;
N-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-플루오로-페닐}-N,N',N'-트리메틸-프로판-1,3-디아민;
N-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-플루오로-페닐}-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민;
N-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-플루오로-페닐}-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[2-플루오로-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
N-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-플루오로-페닐}-N-에틸-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민;
N-{3-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-플루오로-페닐}-N'-메틸-프로판-1,3-디아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[2-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[4-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-5-메틸-피라졸로[ 1,5-a]피리미딘-7-일아민;
N-{4-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-3-플루오로-페닐}-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-{2-플루오로-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
6-(3-클로로-페닐)-3-[4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-플루오로-페닐]-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민;
N-{4-[7-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-3-플루오로-페닐}-N,N',N'-트리메틸-프로판-1,3-디아민
및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 열거된 일부의 화합물을 비롯한 다수의 바람직한 본 발명의 화합물이 추가로 표 I에 기재되어 있다.
Figure 112008063197301-PCT00003
Figure 112008063197301-PCT00004
Figure 112008063197301-PCT00005
Figure 112008063197301-PCT00006
Figure 112008063197301-PCT00007
Figure 112008063197301-PCT00008
Figure 112008063197301-PCT00009
Figure 112008063197301-PCT00010
Figure 112008063197301-PCT00011
Figure 112008063197301-PCT00012
Figure 112008063197301-PCT00013
Figure 112008063197301-PCT00014
Figure 112008063197301-PCT00015
본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료 방법에서 이용된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물로부터 제조된 제약 조성물은 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료 방법에서 이용된다. 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 허용되는 제약 담체를 포함한다. 담체는 본원에 보다 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포내 Eph 수용체의 활성을 조절하기 위해 세포에 접촉하여 사용된다. 상기 세포는 세포내 Eph 수용체를 조절하기에 효과적인 양의 본 발명의 화합물로 시험관내에서 또는 생체내에서 접촉될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경 재생 (예컨대, 축삭 재생)을 자극 및 촉진하고, 외상성 손상, 뇌졸중, 다발성 경화증 및 신경퇴행성 질환으로 인한 뉴런 퇴행을 역행시키는 방법에서 이용된다. 이를 달성할 수 있는 한 가지 방법은 신경 재생 (예컨대, 축삭 재생)을 자극하고 촉진시키거나 뉴런 퇴행을 역행시키기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것이다. 본 발명의 화합물은 정상 세포와 손상된 세포 둘 모두에게 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Eph 수용체의 인산화를 억제한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Eph 수용체에 대한 에프린 리간드의 결합을 억제한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료제를 세포에 전달하는 방법, 예컨대 본 발명의 화합물에 연결된 상기 치료제를 포함하는 공액체를 통한 방법에서 이용된다. 본원에서 보다 상세히 기재된 바와 같이, 상기 치료제는 연결 시약일 수 있다.
추가의 실시양태는, 니트릴 A-CH2-C≡N을 유기 용매의 존재 하에 에틸 포르메이트와 반응시켜 치환된 3-옥소-프로피오니트릴을 형성하고, 단계 (a)의 치환된 3-옥소-프로피오니트릴을 유기 용매 중에서 히드라진 1수화물과 축합시켜 하기 화학식 III의 2H-피라졸-3-일아민을 형성하고, 치환된 니트릴을 에탄올레이트 및 포름산 에틸 에스테르의 존재 하에 포르밀화시켜 하기 화학식 II의 3-옥소-프로피오니트릴을 제조하고, 유기 용매의 존재 하에 하기 화학식 II의 3-옥소-프로피오니트릴을 하기 화학식 III의 2H-피라졸-3-일아민과 축합시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계들을 포함하는, 상기한 바에 따르는 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure 112008063197301-PCT00016
Figure 112008063197301-PCT00017
특히, 본 발명은 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료 또는 상기 손상 및 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 하기 화학식 I의 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 본 발명의 화합물, 상기 손상 및 장애의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 사용 방법, 상기 손상 및 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008063197301-PCT00018
상기 식에서,
R2는 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 지방족 잔기이고;
R3은 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결될 수 있는 지방족 잔기이고;
R2 및 R3 중 적어도 하나는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴 잔기이고;
A는 H, 할로겐 (예컨대, 브로모), 지방족 부분, 관능기, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R1은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
특히, 본 발명은 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료 또는 상기 손상 및 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 화학 식 I의 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 본 발명의 화합물, 상기 손상 및 장애의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물의 사용 방법, 상기 손상 및 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제, 상기 손상 및 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R2는 H; 치환되거나 비치환된 아릴; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 치환되거나 비치환된 지방족 잔기; 관능기이거나; 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 지방족 잔기이고;
R3은 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결될 수 있는 지방족 잔기이고;
R2 및 R3 중 적어도 하나는 치환되거나 비치환된 아릴; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴 잔기이며 (단, R2 및 A 둘 모두가 비치환된 페닐일 수는 없음);
A는 H, 할로겐 (예컨대, 브로모), 지방족 부분, 관능기, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
또한, 본 발명은 온혈 동물, 특히 인간에게 화학식 I의 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민을 투여하는 것을 포함하는, 키나제 의존성 질환의 치료 방법에 관 한 것이다. 또한, 본 발명은 특히 키나제 의존성 질환의 치료를 위한 화학식 I의 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민 화합물을 포함하는 제약제제, 화학식 I의 신규 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민 화합물, 화학식 I의 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민 화합물의 제조 방법, 및 이들의 제조를 위한 신규 출발 물질 및 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 또는 장애의 치료를 위한 제약 제제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
<정의>
달리 명시되어 있지 않다면, 이상 및 이하에서 사용된 일반적인 용어는 본원의 문맥 내에서 다음과 같은 의미를 갖는 것이 바람직하다.
하기 약어는 본 출원에서 통상적으로 사용되는 용어 (괄호 안)를 나타내기 위해 본원 (실시예 부분을 포함하나 이에 한정되지는 않음)에서 사용된다: DMSO (디메틸술폭시드); ES-MS (전자분무 질량 분석); EtOAc (에틸 아세테이트); HPLC (고압 액체 크로마토그래피); mL (밀리리터); NMR (핵자기공명); RT (실온); AtRET (HPLC 체류 시간 (분) (방법 A)); BtRET (HPLC 체류 시간 (분) (방법 B)); CtRET (HPLC 체류 시간 (분) (방법 C)); DtRET (HPLC 체류 시간 (분) (방법 D)); TFA (트리플루오로아세트산); THF (테트라히드로푸란); TMSCI (트리메틸실릴 클로라이드).
본원에서 사용된 용어 "Eph 수용체"는 EphA2, EphA4, EphA5, EphA7, EphB2 및 EphB4를 비롯한 Eph 집단에 속하는 수용체 티로신 키나제를 의미한다. 상기 집단은, 예를 들어 문헌 [Pasquale, E. (1997) Curr. Opin. Cell Biol. 9:608-615]; 및 [Orioli and Klein (1997) Trends in Genetics 13:354-359]에서 검토되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료"에는 신경계 장애의 위험이 있는 환자 및 신경계 질병 환자 및 신경계 손상 환자의 치료를 비롯한 예방적 치료 또는 방지적 치료 뿐만 아니라 치유적 치료 또는 질환 억제적 치료가 포함된다. 추가로, 상기 용어에는 질환의 진행의 지연을 위한 치료가 포함된다.
"Eph 수용체-관련 손상 및 장애"에는 신경계 손상 및 장애 (척수 손상 (SCI)이 포함되나 이에 한정되지는 않음); 사지마비, 편마비 및 하반신마비 (손상으로 인한 형태 및 유전성 형태 포함); 신경병증; CNS 관련 장애 (예를 들어, 박테리아성 수막염 및 바이러스성 수막염); 및 신경퇴행성 장애 (예를 들어, 알츠하이머 질환(Alzheimers Disease), 뇌 톡소플라스마증, 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 다발성 경화증)가 포함된다.
또한, "Eph-수용체-관련 손상 및 장애"에는 저산소 상태 또는 뇌졸중에서와 같은 경색증으로 인한 뉴런 퇴행이 포함된다. 상기 질병은 주로 손상된 축삭의 재생과 시냅스 재구성이 무력해지는 것으로 인해 운동 기능, 감각 기능 및 인지 기능에서의 소실을 초래할 수 있다. SCI에서와 같이, 뇌졸중 이후 경색 부위에서 신경교세포 상흔이 형성되므로, EphA4를 억제하는 것 (예를 들어, 본 발명의 화합물로 억제)은 상흔형성을 억제할 수 있으며, 따라서 재생 및 연결의 재구성을 개선할 수 있다. 성상교세포-해마 뉴런 공동-배양을 이용한 뇌졸중의 시험관내 모델은 성상 세포간 간극-결합이 저산소성 스트레스 이후의 뉴런의 생존에 매우 중요함을 증명하였다 (Blanc, E.M., et al. (1998) J Neurochem, 70(3): 958). Eph 수용체가 간극-결합에서의 신호전달에 관여하는 것으로 공지되어 있으며, 이는 허혈성 뇌졸중에서의 EphA4의 다른 잠재적인 관련성을 나타낸다 (Mellitzer, G., et al. (1999) Nature, 400(6739): 77).
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"에는 피라졸로[1,5a]피리미딘-7-일 아민 유도체를 비롯한 화학식 I의 화합물이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 본원에서 "화합물 [번호]"로 언급된 상기 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 또는 안트릴이며, 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 하나 또는 두개의 치환기에 의해서 치환되거나 비치환되며, 여기에서 치환기는 저급 할로, 알킬, 치환된 알킬, 할로 저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미노 저급 알킬, 아미노 저급 알콕시; 아세틸 아미노; 아미디노, 할로겐, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 특히 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시 카르보닐, n-프록폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 카르바메이트, 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니디노, 우레아, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 벤조술폰아미드, 술포네이트, 페닐, 벤질, 페 녹시, 벤질옥시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 특히 트리플루오로메탄 술포닐과 같은 할로겐-저급 알킬술포닐, 디히드록시보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 및 메틸렌 디옥시와 같이 고리의 인접한 C-원자에서 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카르바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-(히드록시-저급 알킬)-카르바모일, 또는 -NR4R5 (여기서, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H; 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필)이거나, 또는 R4 및 R5는 N 원자와 함께 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피페라지닐, 저급 알킬-피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 이미다졸리닐)을 형성함)를 포함하는 하기에 정의된 임의의 관능기로부터 선택된다.
아릴은 보다 바람직하게는 비치환된 페닐이거나, 또는 할로 (예컨대, Cl 또는 Br); 히드록시; 저급 알킬 (예컨대, C1-C3 저급 알킬); 아릴 (예컨대, 페닐 또는 벤질); 아미노; 아미노 저급 알킬 (예컨대, 디메틸아미노); 아세틸 아미노; 아미노 저급 알콕시 (예컨대, 에톡시아민); 저급 알킬 (예컨대, 메틸); 알콕시 (예컨대, 메톡시, 또는 벤질 고리가 치환되거나 비치환될 수 있는 벤질옥시, 예컨대, 3,4-디 클로로벤질옥시); 술포아미노; 치환되거나 비치환된 술폰아미드 (예컨대, 벤조 술폰아미드, 클로로벤젠 술폰아미드 또는 2,3-디클로로벤젠 술폰아미드); 치환되거나 비치환된 술포네이트 (예컨대, 클로로-페닐 술포네이트); 치환된 우레아 (예컨대, 3-트리플루오로-메틸-페닐 우레아 또는 4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-페닐-우레아); 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 (예컨대, 에틸-N-페닐 카르바메이트) 또는 -NR4R5 (여기서, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H; 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필)이거나, 또는 R4 및 R5는 N 원자와 함께 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 피페라지닐, 저급 알킬-피페라지닐, 피리딜, 인돌릴, 티오페닐, 티아졸릴, 모르폴리닐 n-메틸 피페라지닐, 벤조티오페닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노 또는 이미다졸리닐)을 형성함)로 구성된 군으로부터 선택된 가용화기로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된 페닐이다.
헤테로아릴 기는 바람직하게는 모노시클릭이지만 비- 또는 트리-시클릭일 수 있으며, 3 내지 24개, 바람직하게는 4 내지 16개 고리 원자를 포함하고, 여기서 적어도 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 고리 탄소는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기가 피리딜, 인돌릴, 피리미딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 4H- 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 인돌리지닐, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐 및 벤조[d]피라졸로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 헤테로아릴 기가 피리딜, 인돌릴, 피리미딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐 또는 벤조티오페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
헤테로아릴 기는 비치환되거나, 또는 아릴에 대한 치환기로 상기 정의된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 가장 바람직하게는 히드록시, 할로겐, 저급 알킬 (예컨대, 메틸) 또는 저급 알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시)에 의해 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "지방족"은 임의의 비-방향족 탄소 기본 잔기를 나타낸다. 지방족 잔기의 예로는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐이 포함된다.
"알킬"은 저급 알킬, 바람직하게는 7개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 5개까지의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, 직쇄 또는 분지쇄이고; 바람직하게는 저급 알킬은 펜틸 (예컨대, n-펜틸), 부틸 (예컨대, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸), 프로필 (예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 에틸 또는 메틸이다. 바람직하게는, 저급 알킬이 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.
시클로알킬 기는 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이며, 아릴에 대한 치환기로 상기 정의된 군로부터 선택된 하나 이상, 특히 1 또는 2 개의 치환기에 의해, 가장 바람직하게는 저급 알킬 (예컨대, 메틸), 저급 알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시) 또는 히드록시에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
바람직하게는, 알케닐 및 알키닐이 7개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 5개까지의 탄소 원자를 가지며, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우에는 다른 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴에 대해서 상기 정의된 임의의 치환기 또는 하기에 정의된 임의의 관능기를 비롯한 3개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이며, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
본원에서 사용된 용어 "연결 원자 또는 기"에는 알킬 (예컨대, -CH2-); 옥시 -O-; 케토 -CO-; 티오 -S-; 술포닐 -SO2-; 술폭시드 -SO-; 아민 -NH- 또는 -NR-; 카르복실산; 알코올; 에스테르 (-COO-); 아미드 (-CONR-, -CONHR'-); 술폰아미드 (-SO2NH-, -SO2NR'-); 술폰 (-SO2-); 술폭시드 (-SO-); 아미노기; 우레아 (-NH-CO-NH-, -NR-CO-NH-, -NH-CO-NR-, -NR-CO-NR-); 에테르 (-O-); 카르바메이트 (-NH-CO-O-, -NR-CO-O-); 또는 역 아미드 술폰아미드 및 에스테르 (-NH-CO-, -NR-CO-, -NH-SO2-, -NR-CO2-, -OOC-)가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "관능기"에는 카르복실산; 히드록실; 할로겐; 시아노 (-CN); 에테르 (-OR); 케톤 (-CO-R); 에스테르 (-COOR); 아미드 (-CONH2, -CONHR, -CONRR'); 티오에테르 (-SR); 술폰아미드 (-SO2NH2, -SO2NHR, -SO2NRR'); 술폰 (-SO2-R); 술폭시드 (-SO-R); 아민 (-NHR, NR'R); 우레아 (-NH-CO-NH2, -NH-CO-NHR); 에테르 (-O-R); 할로겐; 카르바메이트 (-NH-CO-OR); 알데히드-관능기 (-CHO); 및 역 아미드; 술폰아미드 및 에스테르 (-NH-CO-R, -NH-SO2-R, -OOC-R)가 포함되고, R 및 R'는 동일하거나 상이하며, H일 수 있거나, 또는 상기 정의된 바와 같은 임의의 지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이다.
화합물, 염, 제약 제제, 질환 등에 대해 복수형이 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된 것이다.
염은 특히, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
이러한 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산, 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2- 히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 양성자성 산, 예컨대 아스코르빈산이다.
음으로 하전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포의 존재 하에, 염은 또한 염기와의 반응으로 형성될 수 있고, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민)과의 암모늄 염, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 염이 있다.
염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제를 목적으로 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것 또한 가능하다. 치료적 용도를 위해서, 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태의 화합물과 중간체로 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태인 화합물 간의 밀접한 관련성에 비추어 볼 때, 예를 들어 화합물, 호변이성질체 또는 호변이성질체 혼합물 및 이들의 염의 정제 또는 동정에서 상기 및 하기의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 달리 언급하지 않는 경우 적절하게 편의상 상응하는 상기 화합물, 특히 화학식 I의 화합물의 호변이성질체, 상기 화합물, 특히 화학식 I의 화합물의 호변이성질체 혼합물 또는 이들의 염까지도 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
"화합물..., 그의 호변이성질체; 또는 그의 염" 등이 언급되는 경우, 이는 "화합물..., 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 염"을 의미한다.
임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위(configuration)로, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 가능한 경우, 포화된 결합을 갖는 원자에서 고리의 치환기는 시스 (=Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 이성질체로서, 바람직하게는 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 또는 순수 거울상이성질체로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유용한 약물학적 특성을 가지며, 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서, 예를 들어 신경계 질환을 치료하기 위한 약물로서 유용하다.
화학식 I의 화합물은 유용한 약물학적 특성을 가지며, Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료에 있어서, 예를 들어 신경계 질환을 치료하기 위한 약물로서 유용하다.
< CNS -관련 손상 및 장애>
통상적으로, 중추신경계에 대한 손상은, 손상된 축삭의 (만약 있다면) 극히 제한된 재생을 초래하여 후속적으로 기능의 영구적인 손상을 가져온다. 비록 일부 CNS 뉴런의 신경돌기를 재생하는 고유의 능력이 출생 후에 소실되지만, 다른 많은 뉴런들 (예컨대, 피질척수로 (CST) 뉴런)은 재생 능력을 갖고 있지만, 손상 부위의 환경에 의해 재생하는 것을 억제받는다 (Goldberg et al., (2002) Science 296: 1860). CNS 재생에 대한 주요 장애물은 미엘린 억제제 및 성상교세포 신경교증의 존재이다.
성체 CNS에서의 여러 억제성 영향 (이들 중에는 억제성 미엘린 단백질 및 신경교세포 상흔의 형성이 있음)에 의해 축삭의 재생이 방해받는다. 미엘린 억제와 관련된 분자 (예를 들어, Nogo, 미엘린-관련 당단백질 (MAG) 및 핍지교세포-미엘린 당단백질(OMgp))를 식별하는데 있어서 상당한 발전이 있었으나, 신경계 장애의 치료 및 완화를 위해 상기 단백질을 표적화하는 것은 불완전한 해결책이다. 척수 손상 후에 개별적인 미엘린 단백질 또는 그의 통상적인 수용체를 생체내에서 차단하는 것은 부분적인 축삭 재생과 동시에 기능적 회복의 개선을 초래할 수 있으나, 적은 비율의 축삭만이 재성장하므로, 보다 완벽한 치료적 해결책을 위해 재생에 대한 기타 장애물을 제거할 필요가 강조된다 (Simonen M., et al. (2003) Neuron 38: 201; Zheng B., et al. (2003) Neuron 38: 213).
신경교세포 상흔형성의 주요한 구성요소는 성상교세포 신경교증이며, 이에 의해 통상적으로 무활동성 성상교세포가 손상에 대한 활발한 반응을 나타낸다 (Stichel CC, et al. (1998) Cell Tissue Res 294: 1). 이들은 비대해지고, 증식적이며, 교섬유성산단백 (GFAP)의 발현을 상향조절하고, 손상 부위에서 및 손상 부위로부터 확장되는 신경교세포 돌기 (glial process)의 밀집된 네트워크를 형성한 다. 동시에, 성상교세포는 다양한 사이토카인을 분비하고, 세포 부착 (cell adhesion)을 일으키고, 세포외 매트릭스 분자 [이들 중 일부는 재생에 대해 억제성임 (예를 들어, 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸 (CSPG) 및 콜라겐 IV)]를 생성한다. 상기 성상세포성 생성물의 축적을 차단하는 것은 축삭의 재생이 촉진되는 것을 증진시킬 수 있다 (Stitchel CC, et al.).
최근까지 척수 손상과 관련하여 시도되는 대부분의 치료법은 미엘린 억제제 또는 신경교세포 상흔의 구성요소를 극복하는데 집중되어 왔으므로, Eph 수용체를 억제하는 것을 목표로 하는 작용제 (예를 들어, 본 발명의 화합물)는 신경 재생을 촉진하기 위한 대표적인 새로운 전략이다.
< Eph 수용체 및 에프린 >
Eph 수용체 티로신 키나제 하위집단은 막횡단 수용체 티로신 키나제의 가장 큰 하위집단으로 간주되며, 그의 리간드인 에프린과 함께 아마도 세포간 반발을 조절하여 신경 발생 과정 동안의 세포 이동 및 포지셔닝을 적절히 통제하도록 한다 (Pasquale, E. (1997) Curr. Opin. Cell Biol. 9:608-615) (Orioli and Klein (1997) Trends in Genetics 13:354-359). Eph 집단은 피질척수로 및 전연합 (anterior commissure)을 형성하게 한다 (Kullander K., et al. (2001a) Neuron 29: 73; Henkemeyer M, et al. (1996) Cell 86: 35).
Eph 수용체는 밀접히 관련되어 있으며, 에프린 리간드에 결합하는 경우 (이들의 효과는 세포-대-세포 접촉에 의해 매개됨) 활동적으로 신호를 전달하는데, 이 경우 전방향 및 양방향 모두 신호전달이 가능하다 (Murai, K.K., et al. (2003) J Cell Sci. 116(14): 2823).
상기 수용체는 3가지 기능적 도메인을 특징으로 한다: 세포내 티로신 키나제 촉매적 도메인, 단일 막 관통 (membrane spanning) 도메인 및 세포외 리간드 결합 도메인.
Eph 수용체에 리간드인 에프린이 결합하면 티로신 잔기 상의 인산화를 유도하고, 이는 SH2 도메인을 함유하는 신호전달 단백질에 대한 결합 부위를 확립하고, 신호전달 경로의 어레이(array)를 활성화시킨다. 에프린은 Eph 수용체를 밀집시키고, 자가인산화를 유도함으로써 Eph 수용체를 활성화시키는 것으로 간주되며, 가용성 단량체 에프린은 Eph 수용체 활성화를 억제하는 것으로 간주된다 (Davis et al. (1994) Science 266: 816).
Eph 수용체로 공지된 16개의 수용체는 서열 상동성에 기초하여 두 하위군 (EphA 및 EphB)으로 나뉜다. EphA 수용체는 글리코실포스파티딜이노시톨 (GPI)-연결 에프린-A 리간드에 우선적으로 결합하며, EphB 수용체는 막횡단 에프린-B 리간드에 우선적으로 결합한다. 그러나, 에프린 리간드는 다소 불규칙적이며, 그들의 Eph 수용체의 활성화에 있어서 선택성이 결여된 경향이 있다 (Murai, K. et al. (2003) Molecular and Cellular Neuroscience 24:1000). 예를 들어, EphA4는 에프린 A 리간드 집단의 구성원 외에 리간드 에프린 B2 및 B3에 결합할 수 있다 (따라서, 리간드 에프린 B2 및 B3에 의해 활성화됨).
Eph 수용체 집단 구성원 및 그들의 에프린 리간드는 문헌에서의 발견에 기초하여, 신경계 장애 및 손상의 치료용 요법을 위한 표적으로서, 축삭 재생의 촉진을 위한 표적으로서 관심의 대상이 된다. 예를 들어, Eph-에프린 신호전달이, 뉴런 성장 원추(growth cone)의 붕괴를 유도 (Wahl S., et al. (2000) J Cell Biol 149: 263; Kullander et al.)하는 접촉 반발을 통해 축삭 유도 (axon guidance)를 조절하고, 상기 집단의 구성원들은 성체의 신경 손상 후에 상향조절 (Moreno-Flores MT, et al. (1999) Neuroscience 91: 193; Willson CA, et al. (2002) Cell Transplant 11: 229)되므로, Eph 수용체의 이상 발현 또는 부재는 성체 CNS에서의 손상 결과를 결정하는데 있어서 중추적인 역할을 한다는 것을 입증할 수 있었다.
< EphA4 >
EphA4는 발생 및 성체 신경계에 있어서 중요한 역할을 하는 EphA 집단에 속하는 수용체 티로신 키나제이다. 신경 발생 과정 동안 EphA4의 공지된 발현 패턴에 따라 (Mori, T., et al. (1995) Brain Res Mol Brain Res 29:325; Ohta, K., et al. (1996) Mechanisms of Development 54:59; Soans, C., et al. (1994) Oncogene 9:3353), EphA4는 광범위한 시냅스 재형성 (remodeling)을 나타내는 뇌 영역에서 발현된다 (Murai, K., et al. (2003) Nature Neurosci 6:153). 성체에 있어서, EphA4는 학습과 기억을 담당하는 두가지 뇌 구조인 해마 및 피질에 풍부하다. 또한, 상기 수용체는 이동성 신경 능선 세포, 성장 중인 축삭 돌기, 및 광범위한 유연성을 나타내는 성숙한 뇌 구조에 풍부하다 (Murai, et al.).
최근의 연구는 척수 손상의 두가지 중요한 측면인 축삭 억제와 성상교세포 신경교증에 관련되어 있다 (Goldshmit, Y., et al. (2004) J Neurosci. 24(45): 10064). 골드슈미트(Goldshmit)는 야생형 및 EphA4-/- 마우스에서 척수 반절 단(hemisection) 후 신경 재생을 비교하였으며, 그 결과 후자에게서 성상교세포 신경교증의 부재 및 같은쪽 축삭의 재생을 특징으로 하는 종합적인 기능 개선을 발견하였다. 개선이 나타난 기전과 관련하여, 실험 (및 문헌)은 축삭 재생에 있어서 Eph 수용체에 대한 세가지 역할을 입증하였다.
첫번째로, 축삭 상의 수용체-리간드에 결합한 성상교세포 상의 EphA4에 의해 매개된 신경돌기 성장의 직접 억제가 시험관내 분석에 의해 입증되었다. 상기 EphA4의 작용은, 골드슈미트에 의해 EphA4 발현을 상향조절하는 것으로 증명된 IFN의 존재 하에 관찰된 성상교세포 상의 신경돌기 성장의 억제를 위한 기전을 제공할 수 있다 (Fok-Seang J., et al. (1998) Eur J Neurosci 10: 2400). 이러한 결과들은 EphA4가 다른 억제성 구성요소 (예컨대, 세포외 매트릭스 및 미엘린-유도 분자) 외에 성상교세포 신경교증 동안에 생성된 또다른 직접적 억제성 분자임을 시사한다.
두번째로, 비교적 덜 관찰되는 기전은 E16 피질 뉴런 상에서와 유사하게, 축삭의 재생에 대한 EphA4의 활성화에 의한 것일 수 있다. 그러나, EphA4는 성상교세포 및 운동 뉴런 상에서만 높게 발현되며, 손상된 성체 척수의 하행 축상 상에서는 낮은 수준으로 존재하는 것으로 밝혀졌다.
세번째 기전 (EphA4가 억제 효과를 나타냄)에는 성상교세포를 활성화하여, 신경교증 및 신경교세포 상흔의 형성을 초래하는 매우 중요한 역할을 한다. 이러한 활성화는 사이토카인 자극에 대한 반응에 의존적인 것으로 보이며, Rho 활성화에 의존적일 수 있다. 상기 사이토카인-유도 반응은, 리간드 결합 및 수용체 활성 화를 증진시키는 성상교세포 상의 EphA4 수용체 발현의 상향조절에 기인한 것일 수 있다. 또한, Rho 활성화 및 세포골격 재배열을 초래하는 에프린B 분자의 FGF2- 및 PDGF-유도 인산화에서 입증된 바와 같이 (Chong et al., (2000) Mol Cell Biol 20: 724), 사이토카인-유도 성상교세포 증식 및 비대가 EphA4의 전이활성(transactivation)에 기인한 것일 가능성이 있다. 대식세포-미세교세포 활성화에 있어서 명백한 차이가 없으므로, 신경교세포 활성화에 있어서의 차이는 성상교세포 특이적인 것으로 보인다. Eph 및 에프린은 성상교세포 및 뇌수막 섬유모세포 (신경교세포 상흔으로부터의 섬유모세포를 제외함) 사이의 상호작용에 있어서 역할을 담당하는 것으로 보고되어 있다 (Bundesen LQ, et al. (2003) J Neurosci 23: 7789).
<합성 방법>
도 5A에 도시한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 문헌 [Alicade, E; De Mendoza, J; Garcia-Marquina, JM; Almera, C; J. Heterocycl. Chem. 11, 423 (1974)]에 기재된 방법과 유사하게,
(a) 니트릴 A-CH2-C≡N을 유기용매의 존재 하에 에틸 포르메이트와 반응시켜 치환된 3-옥소-프로피오니트릴을 형성하고,
(b) 단계 (a)의 치환된 3-옥소-프로피오니트릴을 유기용매 중에서 히드라진 1수화물과 축합시켜 하기 화학식 III의 2H-피라졸-3-일아민을 형성하고, 치환된 니트릴을 에탄올레이트 및 포름산 에틸 에스테르의 존재 하에 포르밀화시켜 하기 화 학식 II의 3-옥소-프로피오니트릴을 제조하고,
(c) 하기 화학식 II의 3-옥소-프로피오니트릴과 하기 화학식 III의 2H-피라졸-3-일아민을 유기용매의 존재 하에서 축합시켜 화학식 I의 화합물을 형성함으로써 제조된다.
<화학식 III>
Figure 112008063197301-PCT00019
<화학식 II>
Figure 112008063197301-PCT00020
구체적으로, 화학식 I의 화합물은 3-옥소-프로피오니트릴 (II) 및 상응하는 2H-피라졸-3-일아민 (III)을 에탄올성 HCl의 존재 하에 축합시킴으로써 제조된다. 2H-피라졸-3-일아민 (III)은 히드라진 1수화물을, EtOH, 디옥산 또는 AcOH와 같은 유기용매에 용해시키고 승온에서 (바람직하게는 100℃에서) 몇 시간 동안 가열된 상응하는 3-옥소-프로피오니트릴과 축합시킴으로써 제조된다. 표제 화합물의 피라졸로 부분을 제조하는 바람직한 방법은 히드라진 1수화물을 상응하는 3-옥소-프로피오니트릴과 함께 아세트산 중에서, 100℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하고, 이어서 수성 HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 20분 동안 더 환류시키는 것이다. R1이 H가 아닌 경우, 상응하게 치환된 히드라진이 사용된다. 3-옥소-프로피오니트 릴 (I) 및 (II)는 새로 제조된 나트륨 에탄올레이트 및 포름산 에틸 에스테르를 사용하는 전통적인 포르밀화 반응에 의해서 상응하는 니트릴로부터 합성된다 (EtOH 중에서 1 시간 동안 환류). 별법으로, 3-옥소-프로피오니트릴과의 축합 반응을 수행하는 대신, 상응하는 3,3-디알콕시-프로피오니트릴 (문헌 [Seneci, P., Nicola, M., Inglesi, M., Vanotti, E., Resnati, G. Synth. Commun. 29 (2), 311-341 (1999)]에 기재된 방법과 유사하게) 또는 3-디메틸아미노-아크릴로니트릴이 사용될 수 있다.
별법으로, 도 5B에 도시한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 우선 상응하는 관능기 X를 갖는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 코어 골격 (여기서, A, R2 또는 R3은 각각 공지된 반응에 의해 도입될 수 있음)을 합성으로써 제조될 수 있다.
도 5B의 R1, R2, R3 및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 원하는 경우, 반응 (a), (b) 또는 (c) 이후에, 수득가능한 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고; 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로, 또는 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 변형시키고/시키거나; 수득가능한 화학식 I의 화합물의 이성질체의 혼합물을 개별 이성질체로 분리함으로써 제조될 수 있고; 여기서 언급된 모든 반응의 경우에 반응에 참여하지 않아야하는 출발 물질 내의 관능기는, 필요한 경우 쉽게 제거가능한 보호기에 의해서 보호된 형태로 존재하며, 임의의 보호기는 그 후에 제거된다.
하기 반응 조건이 각각 바람직하다.
본 명세서의 범위 내에서는, 문맥상 달리 지시되지 않는 한, 화학식 I의 특 정한 바람직한 목적 생성물의 구성성분이 아닌 쉽게 제거가능한 기만을 "보호기"라고 칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체, 및 이들의 절단 반응은, 예를 들어 표준 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Method of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해, 또는 별법으로 생리적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 보호기가 쉽게 (즉, 원치 않는 2차 반응이 일어나지 않음) 제거될 수 있다는 점이다.
하나 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염 (예를 들어, 2-에틸헥산산의 나트륨 염)으로, 유기 알칼리 금속 화합물 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염)으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리하여, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 소량의 염-형성제를 사용하여 산성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방식으로, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득할 수 있다. 산성 및 염기성 염-형성 기 (예를 들어, 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기)를 함유하는 화학식 I의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 염 (예컨대, 산 부가염)을, 예를 들어 약 염기에 의해 등전점으로 중화시키거나, 이온 교환제로 처리하여 형성할 수 있다.
염은 통상적인 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있는데, 금속 염 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리하여 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성제로 처리하여 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물을 그 자체로 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분할할 수 있는데, 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이에서 분배, 재결정화 및/또는 크로마토그래피 분할 (예를 들어, 실리카 겔 상에서, 예를 들어 역상 컬럼 상에서 중압 액체 크로마토그래피)에 의해 분할될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약으로 염을 형성하고 그리하여 얻어진 부분입체이성질체의 혼합물을, 예를 들어 분별 결정화에 의해 분할하거나, 광학적으로 활성인 컬럼 물질 상에서 크로마토그래피하여 분할될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물을, 표준 방법을 이용하여, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재-)결정화 등을 이용하여 후처리하고/거나 정제할 수 있다.
<일반 방법 조건>
다음 기재는 상기 및 하기에 언급된 모든 방법에 일반적으로 적용되며, 구체적으로 상기 또는 하기에 언급된 반응 조건이 바람직하다.
상기 언급된 모든 방법 단계는 그 자체로 공지된 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용되는 시약에 대해 불활성이며 그를 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재 하에, 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예를 들어 양이온 교환제 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 감온, 상온 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온에서, -20 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기 압력 하에 또는 밀폐 용기 중에서, 적절한 경우 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 (예를 들어, 아르곤 또는 질소 분위기) 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성되는 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 "추가 방법 단계" 하에 기재된 방법과 유사하게 개별 이성질체 (예를 들어, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체)로, 또는 임의의 원하는 이성질체의 혼합물 (예를 들어, 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물)로 분할될 수 있다.
기재된 방법에 달리 명시되어 있지 않다면, 임의의 특정 반응에 적합한 용매로 선택될 수 있는 용매로는 구체적으로 언급된 용매, 또는 예를 들어, 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액이 있다. 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리시에 상기 용매 혼합물이 사용될 수 있다.
또한, 염을 비롯한 화합물은 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있는 결정 형태로 수득될 수 있다. 상이한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은, 임의의 방법 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로 사용되고 나머지 방법 단계가 수행되는 방식의 방법, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 유도체의 형태 (예를 들어, 보호된 형태 또는 염 형태)로 사용되는 방식의 방법, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 화합물이 방법 조건 하에 생성되어 동일계에서 추가로 처리되는 방식의 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서, 바람직하게는 서두에서 특히 유용한 것으로 기재된 새로운 화학식 I의 화합물을 수득하게하는 출발 물질이 사용된다.
<본 발명에 따른 바람직한 실시양태>
하기 바람직한 실시양태에서, 일반적 표현은 상기 및 하기에 제시된 상응하는 보다 구체적인 정의에 의해서 대체될 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 매우 바람직한 실시양태가 제공된다.
화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 것이 바람직하며, 여기서 치료되는 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애는 에프린 수용체 키나제 (예를 들어, EphA4 키나제)에 의존적인 신경계 장애 또는 손상이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 및 키나제 의존성 질환의 치료 또는 키나제 의존성 질환의 치료용 제약 제제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008063197301-PCT00021
상기 식에서,
R2는 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환 되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 지방족 잔기이고;
R3은 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결될 수 있는 지방족 잔기일 수 있고;
R2 및 R3 중 적어도 하나는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴 잔기이고;
A는 H, 할로겐 (예컨대, 브로모), 지방족 부분, 관능기, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 및 키나제 의존성 질환의 치료 또는 키나제 의존성 질환의 치료용 제약 제제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008063197301-PCT00022
상기 식에서,
R2는 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 지방족 잔기이고;
R3은 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결될 수 있는 치환되거나 비치환된 지방족 잔기일 수 있고;
R2 및 R3 중 적어도 하나는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴 잔기이고 (단, R2 및 A 둘 모두가 비치환된 페닐일 수는 없음);
A는 H, 할로겐 (예컨대, 브로모), 지방족 부분, 관능기, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
연결 원자 또는 기가 알킬 (예를 들어, -CH2-); 옥시 -O-; 케토 -CO-; 티오 -S-; 술포닐 -SO2-; 술폭시드 -SO-; 아민 -NH- 또는 -NR-; 카르복실산; 알코올; 에스테르 (-COO-); 아미드 (-CONR-, -CONHR'-); 술폰아미드 (-SO2NH-, -SO2NR'-); (- SO3-); 술폭시드 (-SO-); 아미노기; 우레아 (-NH-CO-NH-, -NR-CO-NH-, -NH-CO-NR-, -NR-CO-NR-); 에테르 (-O-); 카르바메이트 (-NH-CO-O-, -NR-CO-O-); 또는 역 아미드 술폰아미드 및 에스테르 (-NH-CO-, -NR-CO-, -NH-SO2-, -NR-CO2-, -OOC-)로 구성된 군으로부터 선택되며, 특히 바람직하게는 알킬 (예를 들어, -CH2-); 옥시 -O-; 케토 -CO-; 술포닐 -SO2-; 술폰아미드 (-SO2NH-, -SO2NR'-); (-SO3-); 및 우레아 (-NH-CO-NH-, -NR-CO-NH-, -NH-CO-NR-, -NR-CO-NR-)이며, 관능기가 카르복실산; 히드록실; 할로겐; 시아노 (-CN); 에테르 (-OR); 케톤 (-CO-R); 에스테르 (-COOR); 아미드 (-CONH2, -CONHR, -CONRR'); 티오에테르 (-SR); 술폰아미드 (-SO2NH2, -SO2NHR, -SO2NRR'); 술폰 (-SO2-R); 술폭시드 (-SO-R); 아민 (-NHR, NR'R); 우레아 (-NH-CO-NH2, -NH-CO-NHR); 에테르 (-O-R); 할로겐; 카르바메이트 (-NH-CO-OR); 알데히드-관능기 (-CHO); 및 또한 역 아미드; 술폰아미드 및 에스테르 (-NH-CO-R, -NH-SO2-R, -OOC-R)로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 할로겐; 히드록실; 에테르 (-OR); 아미드 (-CONH2, -CONHR, -CONRR'); 술폰아미드 (-SO2NH2, -SO2NHR, -SO2NRR'); 아민 (-NHR, NR'R); 및 우레아 (-NH-CO-NH2, -NH-CO-NHR)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 그 자체, 또는 특히 온혈동물 (특히, 인간)의 진단적 처치 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 보다 바람직하다.
A가 H; 할로 (예를 들어, Br); 또는 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 벤질) 또는 헤테로시클릴 (예를 들어, 피리디닐, 인돌릴 또는 벤조티오페닐)이며, 여기에서 아릴 또는 헤테로시클릴은 4개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 치환기에 의해서 치환되거나 비치환될 수 있으며, 여기에서 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로 (예를 들어, Cl 또는 Br); 히드록시; 아미노; 아미노 저급 알킬 (예를 들어, 디메틸아미노); 아미노 저급 알콕시 (예를 들어, 에톡시아민); 저급 알킬 (예를 들어, 메틸); 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시); 치환되거나 비치환된 술폰아미드 (예를 들어, 벤조 술폰아미드, 클로로벤젠 술폰아미드 또는 디클로로벤젠 술폰아미드); 카르바메이트; 및 R4R5 [여기서, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H; 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필)이거나, R4 및 R5는 N 원자와 함께 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 피페라지닐 또는 저급 알킬 피페라지닐)을 형성하며, R4 및 R5가 N 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우에, 상기의 고리는 본 명세서에 기술된 치환기들 중의 1, 2 또는 그 이상, 바람직하게는 피페라지닐, 피롤리디닐, 알킬 (예컨대, 메틸), 또는 히드록시 알킬 (예컨대, 에타닐)에 의해서 치환될 수 있음 (N과 함께 R4 및 R5에 의해서 형성된 헤테로고리의 예로는 메틸 또는 디메틸에 의해서 치환되거나 비치환될 수 있는 모르폴리닐; 1, 2 또는 3개의 치환기, 바람직하게는 메틸, 옥시 또는 에탄올에 의해서 치환되거나 비치환될 수 있는 피페라지닐; 또는 1, 2 또는 3개의 치환기, 바람직하게는 피롤리디닐, 아민, 알킬 아 민, 메틸 아민, 디알킬 아민, 디메틸아민 또는 디에틸아민에 의해서 치환되거나 비치환될 수 있는 피페라디닐이 포함됨)]로부터 독립적으로 선택되며; R2가 H, C1-C3 저급 알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 벤질) 또는 헤테로시클릴 (예를 들어, 피리딜, 인돌릴, 티오페닐, 티아졸릴 또는 벤조티오페닐)이고, 여기서 아릴 또는 헤테로시클릴은 4개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 치환기에 의해서 치환되거나 비치환될 수 있으며, 여기에서 치환기는 동일하거나 상이하고 할로 (예를 들어, Cl, F 또는 Br); 히드록시; 아미노; 아미노 저급 알킬; C1-C3 저급 알킬; 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 및 3,4-디클로로벤질옥시와 같이 벤질 고리가 치환되거나 비치환될 수 있는 벤질옥시); 술포아미노; 치환되거나 비치환된 벤조술폰아미드 (예를 들어, 2,3-디클로로벤젠 술폰아미드); 치환되거나 비치환된 술포네이트 (예를 들어, 클로로-페닐 술포니에트); 치환되거나 비치환된 우레아 (예를 들어, 3-트리플루오로-메틸-페닐 우레아 또는 4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-페닐-우레아) 또는 카르바메이트 (예를 들어, 에틸-N-페닐 카르바메이트)로부터 독립적으로 선택되며; R3는 H; C1-C3 알킬, 메틸; 페닐; 피리딜 또는 옥사즈-5-일인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 그 자체, 또는 특히 온혈동물 (특히, 인간)의 진단적 처치 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 특히 바람직하다.
Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료용 제약 제제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 특히 바람직하다. 또한, Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료에 있어서의 용도에 대해 상기 나타낸 바와 같은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
<제약 조성물>
또한, 본 발명은 Eph 수용체-관련 (예를 들어, 신경계) 손상 및 장애의 치료적 (또한, 본 발명의 보다 광범위한 측면에서는 예방적) 처치에 있어서의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
약리상 허용되는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 하나 이상의 무기 또는 유기, 고체 또는 액체, 제약상 허용되는 담체의 유의한 양과 함께 또는 혼합하여 포함하는 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료 또는 (본 발명의 광범위한 측면에서의) 방지 (= 예방)를 위해, 키나제 활성의 억제를 위해 (특히, 상기 억제에) 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물, 특히 인간 (또는 온혈 동물, 특히 인간으로부터 유래한 세포 또는 세포주, 예를 들어 림프구)에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 온혈 동물 (특히, 인간)에 대한 경장내 (예컨대, 비강내, 직장내 또는 경구) 투여 또는 비경구 (예컨대, 근육내 또는 정맥내) 투여를 위한 것이며, 약리상 활성 성분의 유효량을 단독으로 또는 유의한 양의 제 약상 허용되는 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 개체 약물 동력학적 데이터, 치료되는 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.
또한, 본 발명은 특히 언급된 질환 중의 하나로 인하여 치료가 필요한 온혈동물, 예를 들어 인간에게 (언급된 질환에 대한) 예방적 또는 특히 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 키나제의 억제 반응하는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
온혈 동물, 예를 들어 대략 체중 70 kg의 인간에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은, 바람직하게는 1 내지 3회 단일 투여량 (예를 들어, 동일한 크기임)으로 분할되는, 바람직하게는 약 3 mg 내지 약 10 g, 보다 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1.5 g, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1000 mg/개체/일이다. 보통, 소아에게는 성인 투여량의 절반을 투여한다.
제약 조성물은, 약 1％ 내지 약 95％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 90％의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당의(confectioning) 공정의 방식으로 제조된다.
바람직하게는, 활성 성분의 용액 및 현탁액, 및 가능하다면 특히 등장 수용액 또는 현탁액이 사용되며, 예를 들어 활성 성분 단독으로 또는 담체 (예를 들어, 만니톨)를 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우, 사용 전에 상기 용액 또는 현탁액을 생성할 수 있다. 상기 제약 조성물은 멸균되고/거나 부형제 (예를 들어, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제)를 포함할 수 있으며, 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해 또는 동결건조 공정의 방식으로 제조될 수 있다. 상기 용액 또는 현탁액은 점성-증가 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액은, 오일 성분으로서 주사 목적으로 통상적인 식물유, 합성유 또는 반합성유를 포함한다. 특히, 산성 성분으로서 8 내지 22개, 특히 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들어 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 또는 리놀레산을 함유하는 액체 지방산 에스테르가 언급될 수 있으며, 원하는 경우 항산화제, 예를 들어 비타민 E, β-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔이 첨가될 수 있다. 상기 지방산 에스테르의 알코올 성분은 최대 6개의 탄소 원자를 가지며, 모노- 또는 폴리-히드록시, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-히드록시 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체 (특히, 글리콜 및 글리세롤)이다. 따라서, 하기 지방산 에스테르의 예가 언급된다 [에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필(Labrafil) M 2375" (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트, 파리 소재 가 테포세(Gattefosse) 제품), "미글리올(Miglyol) 812" (C8 내지 C12의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드, 독일 소재 휠스 아게(Huels AG) 제품), 특히 식물유, 예컨대 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 대두유, 보다 특히 땅콩유].
주사 조성물은 멸균 조건 하에 통상적인 방식으로 제조되며, 또한 동일한 조건이 조성물을 앰플 또는 바이알로 도입하고 용기를 밀봉하는데 적용된다.
경구 투여를 위한 제약 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 조합하여, 원하는 경우 생성된 혼합물을 과립화하여, 원하거나 필요한 경우, 적합한 부형제를 첨가한 다음 혼합물을 정제, 당의정 또는 캡슐로 가공하여 수득할 수 있다. 활성 성분이 확산되거나 측정량만큼 방출되도록 하는 가소성 담체로 이들을 도입하는 것 또한 가능하다.
적합한 담체로는, 특히 충전재, 예컨대 설탕, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트, 및 결합제, 예컨대 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 이용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 원하는 경우 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분, 및/또는 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트가 있다. 부형제로는, 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 규소산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또 는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 당의정은, 임의로 경장 투여에 적합한 코팅으로 제공되며, 특히 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축된 설탕 용액, 또는 적합한 유기 용매 중의 코팅 용액, 또는 경장 코팅의 제조를 위한, 적합한 셀룰로스 제제 (예컨대, 에틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트)의 용액이 코팅에 사용된다. 캡슐로는 젤라틴으로 이루어진 건조-충진 캡슐 및 젤라틴과 가소제 (예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨)로 이루어진 연질 밀봉 캡슐이 있다. 건조-충진 캡슐은 과립 형태의 활성 성분과, 예를 들어 충전재 (예컨대, 락토스), 결합제 (예컨대, 전분) 및/또는 활택제 (예컨대, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트), 및 원하는 경우 안정화제를 포함할 수 있다. 연질 캡슐 내에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 유성 부형제, 예컨대 지방유, 파라핀 오일 또는 액체 폴리 에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁되며, 또한 안정화제 및 항균제를 첨가하는 것이 가능하다. 예를 들어, 식별 목적으로, 또는 상이한 투여량의 활성 성분을 나타내기 위해, 염료 또는 색소를 정제 또는 당의 코팅 또는 캡슐 외피에 첨가할 수 있다.
< 조합물 >
또한, 본 발명의 화합물은 성장 억제 과정을 극복하는 것으로 공지된 다른 작용제, 예컨대 Rho 키나제 억제제; 전통적인 PKC 동형체의 억제제; NogoA 또는 Nogo 수용체에 대한 차단 항체; 콘드로이티나제 ABC, 또는 프로테오글리칸의 GAG 측쇄를 절단하여 제거하는 기타 작용제 시약; 및 뉴런의 고유 성장능을 증가시키는 작용제 (예를 들어, cAMP 및 bcl-2)와 조합하여 유익하게 사용될 수 있다.
비-제한적인 예로써, 본 발명의 화합물은 미엘린 억제제인 Nogo, 미엘린-관련 당단백질 (MAG) 또는 핍지교세포-미엘린 당단백질 (OMgp)를 차단할 수 있는 작용제와의 조합 요법에서 사용될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람서인 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현재판으로부터, 또는 데이타베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널 (Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션스 (IMS World Publications))로부터 취해질 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 당업계에서 기재된 바와 같이, 예를 들어 상기 인용된 문헌에서와 같이 제조되고 투여될 수 있다.
하기 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떤 방식으로든 본 발명의 청구 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
실시예 1: EphA4 작용의 방식 및 기전
축삭 재생의 관점에서 에프린이 담당하는 전방향 및 양방향 신호전달을 구분하기 위해, 야생형 및 키나제 불능(dead) EphA4에 대한 렌티바이러스 발현 벡터를 정제된 성상교세포에서 생성하고 과발현시켰다. 피질 뉴런을 두개의 성상교세포 집단에 플레이팅하고, 신경돌기 성장을 분석하고 비교하였다. EphA4와 관련 리간드와의 상호작용을 차단함으로써 수용체 활성화를 억제하는 것으로 입증된 생물학적 펩티드 (Murai, K.K., et al., (2003) Mol Cell Neurosci 24(4): p. 1000)의 EphA4 억제 활성을 성상교세포/피질 뉴런 배양 시스템에서 시험하였다. RNA 간섭을 이용하여 뉴런에서의 후보물질인 에프린 발현을 전체적으로 차단하여 에프린을 파괴하거나, 또는 우세한 (-) 에프린 구조물을 이용하고 후속적으로 이를 야생형 성상교세포에 플레이팅함으로써 뉴런 리간드/에프린 매개 EphA4 억제의 식별을 수행하였다. 상기 실험은 집합적으로 EphA4 활성화의 방식을 밝혔다.
EphA4 활성화에 의해 유발되는 세포내 사건을 설명하기 위해, 성상교세포의 사이토카인 유도된 활성화를 이용하여 정확한 활성화된 신호전달 경로를 조사하였다. 배양된 성상교세포를 염증성 사이토카인 (성상교세포를 활성화시키는데 관여하는 것으로 밝혀져 있음) LIF 또는 IFN으로, EphA4 차단 펩티드의 존재 또는 부재 하에 처리하고, 세포를 용해시키고, 주요 신호전달 경로 (MAPK, PI3K, JNK, STAT, RhoA)의 활성화에 대해 적합한 포스포-항체를 이용하여 웨스턴 블롯 (Western Blot)으로 분석하였다. 상업적으로 이용가능한 주요 신호전달 경로의 약리상 억제제 및 또한 EphA4 억제성 펩티드의 존재 또는 부재 하에 성상교세포, CNS 미엘린 또는 척수 추출물 상에서 피질 뉴런을 배양함으로써 EphA4에 의한 신경돌기 성장 억제에 관여하는 신호전달을 평가하였다.
실시예 2: 자가인산화 및 리간드 -의존성 인산화 분석
1차 성상교세포 배양물을 신생 마우스 피질로부터 확보하고, 정제하여 약 95 내지 98개의 순수 성상교세포 배양물을 수득하였다. 자가인산화를 검출하기 위해, 세포를 약리상 억제제의 존재 또는 부재 하에 배양하고, 이어서 직접 용해시키고, 면역침전 및 웨스턴 분석을 실시하였다 (도 1A에 도시한 바와 같음). 리간드 의존 성 인산화 (도 1B에 도시된 바와 같음)를 위해, 이어서 상기 배양물을 36시간 동안 혈청 기아 배양하여 기저 수용체 인산화를 감소시키고, 이어서 후보물질인 키나제 억제제 또는 차단 펩티드 (다양한 농도로 첨가함)의 존재 또는 부재 하에 가용성 형태인 동종의 리간드로 다양한 길이의 시간 동안 자극시켰다. 세포를 용해시키고, 용해물에 대해 EphA4 면역침전을 실시하고, 후속적으로 포스포-티로신 항체를 이용하여 수용체 인산화의 수준에 대해 웨스턴 상에서 분석하였다.
실시예 3: 신경돌기 성장/ 축삭 재생에 대한 시험관내 분석
상기 분석을 이용하여, 성상교세포 상에 발현된 Eph 수용체에 의한 배아의 피질 뉴런의 신경돌기 성장 억제 또는 미엘린에 존재하는 에프린 리간드에 의한 생후 피질 뉴런의 신경돌기 성장 억제를 평가하였다. E16 (배아 16일령) 피질 뉴런을, 4-웰 챔버 슬라이드에 플레이팅시킨 컨플루언시 상태 (confluent)의 성상교세포 단층 상에 플레이팅하였다. 약리상 억제제를 배지에 첨가하고, 각 뉴런으로부터 가장 긴 신경돌기의 길이를 각 조건 하에 측정하고 (도 2A는 화합물 1의 존재 하에 플레이팅시킨 뉴런의 예를 도시한 것이며, 뉴런 마커인 Tuj-1로 시각화하였음), 임의의 약리 작용제 부재 하의 성상교세포 상의 신경돌기 길이의 평균값과 비교하였다. 도 2B는 성상교세포 상에 플레이팅한 피질 배양물에서의 화합물 6 및 화합물 7 (모두 100nM 농도로 시험함)에 의해 관찰된 신경돌기 성장 효과의 정량화를 도시하였다.
실시예 4: 성상교세포증 ( Astrogliosis ) - 성상교세포 스크래치 상처 (Scratch Wound )에 대한 시험관내 분석
분석용 성상교세포를 신생 C57BL/6 마우스(P1-P2)의 대뇌 피질로부터 제조하였다. 세포를 둘베코의 개질된 이글스 배지 (Dulbecco’s modified Eagle’s medium)에서 10％ FBS와 함께 유지시켰다. 스크래치 상처 분석을 위해, 4 내지 7주령의 성상교세포를, 폴리-D-리신으로 코팅된 2개의 웰 챔버 슬라이드에 컨플루언시 상태로 플레이팅하고, 혈청 기아 배양하였다. 혈청 기아 배양 48시간 후, 단층의 성상교세포를 멸균된 200 μl 팁(tip)으로 스크래칭하고, PBS로 2회 세척하여 세포 파편(debris)을 제거하였다. 조절된 배지 (Conditioned medium) (+/- 사이토카인)를 상처난 성상교세포에 첨가하였다. 스크래치 직후에 상기 스크래치의 10 X 배율 현미경 이미지를 캡쳐하고, 스크래치 후 0. 24시간, 48시간 또는 72시간으로 간주되는 시점에 동일 영역의 스크래치를 이미지화하고, DAPI 1μg/ml를 함유하는 메탄올로 고정시켜 성상교세포의 이동 및 증식을 모니터링하였다.
실시예 5: 기전의 증명
상기 실험은 본 발명의 화합물이 혈액뇌장벽을 통과하여, 생체내에서 EphA4 수용체의 인산화를 효과적으로 차단함을 증명하였다. 수컷 NMRI 마우스에 관련 화합물을 10 mg/체중kg의 투여량으로 주사하고, 투여한지 25분 후 또는 1시간 후 (도 4에 도시한 0.25시간 또는 1시간)에 희생시켰다. 뇌를 꺼내고, 각 뇌의 절반을 칭량하고, 적절한 부피의 용해 완충액 중에서 30초 동안 (10초 진동 및 10초 중지 - 3회) 균질화시켰다. 균질액을 12,000 g에서 30분 동안 회전시켰다. 상층액에 대한 단백질 양을 추산하고 (BCA 이용), 각 조건에 대한 동량의 단백질에 대해 EphA4 면역침전을 실시한 다음, 포스포-티로신 웨스턴 블롯을 실시하였다. 대조군으로는 4마리의 동물을 사용하였으며, 실험군으로는 각 시험 화합물 (화합물 1, 2, 6 및 7)에 대해 시점별로 3마리의 동물을 사용하였다.
실시예 6: 고속 처리 스크리닝 ( High Throughput screening ) ( HTS )
EphA4 활성의 선택적이고 특이적인 약리상 억제제를 찾기 위한 고속 처리 스크린을 개발할 수 있다. 본 발명의 화합물과 같은 상기 화합물에는 키나제 억제제 또는 결합 길항제 (EphA4와 그의 리간드와의 상호작용을 차단하고/거나 특이적으로 EphA4 키나제 활성화를 차단함)가 포함된다. 본 발명의 화합물과 같은 상기 화합물은 신경교증 및 축삭 재생과 관련하여 EphA4 활성을 효과적으로 차단하는 억제제로서 작용할 수 있다.
실시예 7: 마우스 SCI 모델의 생체내 표적 검증
EphA4 억제성 펩티드 / 본원에 기재된 HTS로부터의 검색 결과가 존재하므로, 예를 들어 본 발명의 화합물 (예컨대, 화합물 1, 6, 및 7)은 축삭 재생을 촉진하는데 있어서 그들의 효능을 측정하기 위한 생체내 척수 손상 (SCI) 실험에 사용될 수 있다. 마우스를 세 군으로 나누었다 : 무손상군; 비히클 주입 손상군; 및 약물/펩티드 주입 손상군. 손상된 군의 동물에게는 척수 반절단 수술을 실시하였다. 약물 또는 비히클 (예를 들어, 본 발명의 화합물 중 한 가지를 함유함)을 척수강내로 삼투압 펌프를 통해 투여하고, 선행 추적자 (anterograde tracer)를 사용하여 손상된 축삭의 해부학적 재생을 추적하였다. 적합한 행동 분석 및 전기생리학적 분석을 수행하여 감각 기능 및 운동 기능의 기능적 회복을 평가할 수 있었다.
또한, 상기 기재된 SCI 모델 실험 이외에, EphA4 억제제, 예를 들어 본 발명 의 화합물을 시험하여 Nogo 신호전달이 손상되면, 개선된 기능적 회복을 초래하는 상승작용적 효과를 나타내는지를 밝힐 수 있었다.
실시예 8 내지 122: 합성
달리 열거되지 않는 한, 하기 실시예는 본원에 열거된 약어 및 하기 조건을 사용하였다: 온도가 주어지지 않은 경우, 반응은 주변 온도 (실온)에서 일어나며; 용액의 비율 (예를 들어, 용리제 또는 용매 혼합물 중의 비율)은 부피/부피 (v/v)로 나타내었다.
플래시 크로마토그래피는 실리카 겔 (머크(Merck); 40-63 μm)을 이용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피를 위해, 미리 코팅된 실리카 겔 (머크 60 F254) 플레이트를 사용하였다. 구성성분의 검출은 UV 광선 (254 nm)에 의해 실시하였다. HPLC는 뉴클레오실(Nucleosil) 100-3 C18 HD 125 x 4.0 mm 컬럼을 이용하는 애질런트(Agilent) HP 1100 (1 mL/분; 20-100％ NeCN / 0.1％ TFA (7분)) (방법 A) 상에서; 뉴클레오실 100-5 C18 AB 250 x 4.6 mm 컬럼을 이용하는 스펙트라시스템(SpectraSystem) SP8800/UV2000 (2 mL/분; 2-100％ MeCN / 0.1％ TFA (10분)) (방법 B) 상에서; 크로말리스 스피드(Chromalith Speed) ROD RP18 50-4.6 mm 컬럼 (머크) (2 mL/분; 2-100％ MeCN / 0.1％ TFA (2분)) (방법 C); 또는 C8 2.1-50 mm 3 μm 컬럼 (워터스(Waters)) (2 mL/분; 5-95％ MeCN / 0.1％ TFA (2분)) (방법 D)를 이용하여 수행하였다. 1H-NMR 측정은 바리안 게미니(Varian Gemini) 400 또는 브루커(Bruker) DRX 500 분광기 (테트라에틸실란을 내부 표준으로 사용함) 상에서 수행하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 테트라에틸실란으로부터의 다운필드(downfield)의 ppm으로 나타내었으며, 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 나타내었다. 전자분무 질량 스펙트럼 결과는 피슨스 인스트러먼츠 VG 플랫폼 II (Fisons Instruments VG Platform II)에 의해 획득하였다. 용융점은 부치(Buechi) 510 용융점 기구에 의해 측정하였다. 합성을 위해 상업적으로 이용가능한 용매 및 화학물질을 사용하였다.
실시예 8: 3-{7-아미노-3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일}-페놀
THF (6 mL)에 용해시킨 6-(3-벤질옥시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 (단계 1.1) (25 mg, 0.051 mmol)을 Pd/C (10％ 엔겔하트(Engelhard) 4505, 6 mg)의 존재 하에 13시간 동안 수소화시켰다. 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 잔기를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 / MeOH / NH3 = 95:5:0.1)하여 실시예 1의 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (14 mg, 0.035 mmol; 70％).
Figure 112008063197301-PCT00023
Figure 112008063197301-PCT00024
단계 1.1 6-(3-벤질옥시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라 졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
EtOH (1 mL)에 용해시킨 4-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (단계 1.2) (100 mg, 0.388 mmol), 2-(3-벤질옥시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 (단계 1.3) (98 mg, 0.388 mmol), HCl (EtOH 중 2.5 mM; 1,55 mmol, 0.9 mL)을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. H2O (4 mL) 및 K2CO3 (250 mg)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL, 2 x)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 2.5 x 15 cm, CH2Cl2 / MeOH = 9:1)하여 단계 1.1의 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (60 mg, 0.122 mmol; 32％).
Figure 112008063197301-PCT00025
Figure 112008063197301-PCT00026
단계 1.2 4-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
AcOH에 용해시킨 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오니트릴 (단계 1.4) (370 mg, 1.52 mmol), 히드라진 1수화물 (0.185 mL, 3.8 mmol)을 98℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O (8 mL) 및 진한 HCl (0.8 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 20분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 시킨 후, 반응 혼합물에 NH3 (25％)를 서서히 첨가하여 pH를 염기성으로 조정하였다. 침전하는 물질을 여과하여 제거하고, 추가 정제를 위해 유지시켰다. 반응 용액을 CH2Cl2 (50 mL, 3 x)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 침전시키고 추출한 물질을 합하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 3.0 x 18 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 = 9:1:0.1)하여 단계 1.2의 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (277 mg, 1.08 mmol; 71％).
Figure 112008063197301-PCT00027
Figure 112008063197301-PCT00028
단계 1.3 2-(3-벤질옥시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
Na (260 mg, 11.3 mmol)를 Ar 하에 20분 동안 무수 EtOH (11 mL)에 용해시켰다. (3-벤질옥스-페닐)-아세토니트릴 (1.9 g, 8.68 mmol) 및 에틸 포르메이트 (1.05 mL, 13.0 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, H2O (20 mL)를 첨가하고, AcOH를 첨가하여 pH = 4.0으로 조정하고, 반응 현탁액을 CH2Cl2 (30 mL, 2 x)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 4.5 x 25 cm, CH2Cl2 / MeOH = 98:2)하여 단계 1.3의 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (780 mg, 3.11 mmol; 36％).
Figure 112008063197301-PCT00029
Figure 112008063197301-PCT00030
단계 1.4 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오니트릴
Na 160 mg (7.0 mmol)을 Ar 하에 10분 동안 무수 EtOH (6 mL)에 용해시켰다. [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아세토니트릴 (단계 1.5) (1 g, 4.64 mmol) 및 에틸 포르메이트 (0.56 mL, 7.0 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 펄프(pulp)를 에테르 (50 mL, 3 x)로 세척한 후, 고체 잔류물을 H2O (60 mL)에 용해시키고, AcOH를 첨가하여 pH = 3.9로 조정하였다. 수용액을 CH2Cl2 (50 mL, 3 x)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O (50 mL)로 세척하였다. 두 수상을 합하고, 동결건조시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH / CH2Cl2로부터 결정화시켜 단계 1.4의 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (721 mg, 3.0 mmol; 64％).
Figure 112008063197301-PCT00031
Figure 112008063197301-PCT00032
단계 1.5 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아세토니트릴
1,2-디메톡시에탄 (70 mL)에 용해시킨 (4-브로모-페닐)-아세토니트릴 (5 g, 25.5 mmol), 1-메틸-피페라진 (3.4 mL, 30.6 mmol), K2CO3 (7.68 g, 35.7 mmol), Pd(AcO)2 (280 mg, 1.275 mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)-비페닐 (1.14 g, 3.825 mmol)을 Ar 하에 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. H2O (100 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL, 3 x)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 4.5 x 34 cm, CH2Cl2 / MeOH = 95:5)하여 단계 1.5의 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (2.8 g, 13 mmol; 51％).
Figure 112008063197301-PCT00033
Figure 112008063197301-PCT00034
실시예 9: 6-(3- 메톡시 - 페닐 )-3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
6-(3-메톡시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을, 실시예 1의 화합물의 제법과 유사하게, 단계 1.2의 화합물 및 2-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 (단계 2.1)의 축합에 의해 합성하였다 (수율: 48％, 고체 분말).
Figure 112008063197301-PCT00035
Figure 112008063197301-PCT00036
단계 2.1 2-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
2-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을, 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 76％; 백색 분말).
Figure 112008063197301-PCT00037
Figure 112008063197301-PCT00038
실시예 10: 6-(3,5- 디메톡시 - 페닐 )-3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
6-(3,5-디메톡시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을, 실시예 1의 화합물의 제법과 유사하게, 단계 1.2의 화합물 및 2-(3,5-디메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 (단계 3.1)의 축합에 의해 합성하였다 (수율: 44％, 고체 분말).
Figure 112008063197301-PCT00039
Figure 112008063197301-PCT00040
단계 3.1 2-(3,5-디메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
2-(3,5-디메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을, 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 48％; 백색 분말).
Figure 112008063197301-PCT00041
Figure 112008063197301-PCT00042
실시예 11: 단계 1.1: 6-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
단계 1.1에 개시된 단계에 의해 제조됨.
실시예 12 내지 76
표 I에 열거된 하기 실시예를 실시예 8의 제법과 유사하게 합성하였다. 상업적으로 이용가능하지 않는 한, 실시예 12 내지 76의 화합물의 제조를 위한 중간체의 합성법을 하기 표 II에 기재하였다. 표제 화합물이 유리 아미노 기를 갖는 경우 (실시예 59 내지 61), 최종 생성물은 그의 상응하는 니트로-관능기를 갖는 전구체로부터, THF/MeOH 중에서 Pd/C (10％)의 존재 하에 몇 시간 동안 수소화시킴으로써 생성하였다.
Figure 112008063197301-PCT00043
Figure 112008063197301-PCT00044
Figure 112008063197301-PCT00045
Figure 112008063197301-PCT00046
Figure 112008063197301-PCT00047
Figure 112008063197301-PCT00048
Figure 112008063197301-PCT00049
Figure 112008063197301-PCT00050
Figure 112008063197301-PCT00051
Figure 112008063197301-PCT00052
Figure 112008063197301-PCT00053
Figure 112008063197301-PCT00054
Figure 112008063197301-PCT00055
단계 5.1 2-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
2-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을, 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 제조하였다 (89％).
Figure 112008063197301-PCT00056
단계 6.1 2-(3-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
2-(3-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을, 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 제조하였다 (89％).
Figure 112008063197301-PCT00057
단계 8.1 3-옥소-2-페닐-부티로니트릴
3-옥소-2-페닐-부티로니트릴을, 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 제조하였다 (62％, 백색 결정, m.p. > 215℃).
Figure 112008063197301-PCT00058
Figure 112008063197301-PCT00059
단계 9.1 2-메틸-3-옥소-3-페닐-프로피오니트릴
2-메틸-3-옥소-3-페닐-프로피오니트릴을, 문헌 [Yoo et al., Tetrahedron Lett., Vol. 43, No. 27, pp. 4813-4815 (2002)]의 방법과 유사하게 제조하였다. 2-브로모-프로피오니트릴 (0.965 mL, 11.05 mmol) 및 In 분말 (975 mg, 8.5 mmol)을 Ar 하에 THF (15 mL) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 2분에 걸쳐 벤조일니트릴 (735 mg, 5.6 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 (엠리스 옵티마이저(Emrys optimizer), 퍼스널 케미스트리(personal chemistry), 스웨덴)으로 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 하이플로(Hyflo)를 통해 여과한 후, THF (5 mL)로 세척하고, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 에테르 (150 mL) 및 인산염 완충액 (pH = 7, 150 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리한 후, 수상을 에테르 (150 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 2 x 18 cm, 헥산 / AcOEt = 3:1)하여 단계 9.1의 화합물을 연한 담황색 오일로 수득하였다 (300 mg, 1.9 mmol; 34％).
Figure 112008063197301-PCT00060
Figure 112008063197301-PCT00061
실시예 24의 화합물을, 단계 1.1의 화합물의 제법과 유사하게 2,3-디클로로-N-[4-(시아노-포르밀-메틸)-페닐]-벤젠술폰아미드 (단계 10.1) 및 4-(4-디메틸아미노-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (단계 10.3)을 축합시켜 합성하였다.
단계 10.1 2,3-디클로로-N-[4-(시아노-포르밀-메틸)-페닐]-벤젠술폰아미드
N2 분위기 하에, 새로 자른 나트륨 조각 (총 2.3 g, 100 mmol)을 15분내로 무수 EtOH (230 mL)에 나누어 첨가하였으며, 상기 반응은 약간 발열성 (43℃까지)이었다. 모든 나트륨이 용해된 후 (약 1시간), 2,3-디클로로-N-(4-시아노메틸-페닐)-벤젠-술폰아미드 (단계 10.2) (26.27 g, 77 mmol) 및 포름산 에틸 에스테르 (11.2 mL, 139 mmol)를 실온에서 무색의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 H2O (20 mL)에 용해시킨 다음, AcOH (200 mL; pH 4)를 첨가하였다. 수층을 CH2Cl2 (2 x, 500 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 및 CH2Cl2 / MeOH = 98:2)를 반복실시함으로써 정제를 수행하여 2,3-디클로로-N-[4-(시아노-포르밀-메틸)-페닐]-벤젠술폰아미드 (233 mg, 1％ 수율)를 베이지색 결정으로 수득하였다.
Figure 112008063197301-PCT00062
단계 10.2 2,3-디클로로-N-(4-시아노메틸-페닐)-벤젠술폰아미드
실온에서, 피리딘 (11 mL) 중 4-아미노벤질시아니드 (12 g, 90.8 mmol)의 용액에 THF (80 mL) 중 2,3-디클로로벤젠-술포닐클로라이드 (22.29 g, 90.8 mmol)의 용액을 20분내로 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 고체를 10％ HCl (200 mL)에 현탁시켰다. 조 결정질 생성물을 여과하여 분리하고, H2O로 세척하고, 60℃에서 건조시켰다. 조 화합물을 MeOH (250 mL) 중에 현탁시키고, 환류 온도로 가열하고, 여과하고, 건조시켜 최종 정제를 수행하였다. 2,3-디클로로-N-(4-시아노메틸-페닐)-벤젠술폰아미드 (26.54 g, 86％)를 오렌지색 결정으로 수득하였다.
Figure 112008063197301-PCT00063
단계 10.3 4-(4-디메틸아미노-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
미국 특허 제2,989,539호 (20.6.61; 앤더슨(Anderson) 및 라이프(Reiff); 실시예 18)에 기재된 바와 같이 2-(4-디메틸아미노-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 (단계 10.4) 및 히드라진 수화물로부터 4-(4-디메틸아미노-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 제조하였다. 4-(4-디메틸아미노-페닐)-2H-피라졸-3-일아민.
Figure 112008063197301-PCT00064
단계 10.4 2-(4-디메틸아미노-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
미국 특허 제2,989,539호 (실시예 25)에 기재된 바와 같이 (4-디메틸아미노-페닐)-아세토니트릴, 에틸 포르메이트 및 나트륨으로부터 2-(4-디메틸아미노-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 제조하였다.
2-(4-디메틸아미노-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴.
Figure 112008063197301-PCT00065
4-(4-디메틸아미노-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (단계 10.3) 및 4-클로로-벤젠술폰산 4-(시아노-포르밀-메틸)-페닐 에스테르 (단계 11.1)를 이용하여 실시예 17의 화합물의 합성법과 유사하게 실시예 18의 화합물을 제조하였다.
단계 11.1 4-클로로-벤젠술폰산 4-(시아노-포르밀-메틸)-페닐 에스테르
4-클로로-벤젠술폰산 4-(시아노-포르밀-메틸)-페닐 에스테르를, 상업적으로 이용가능한 4-(시아노메틸)페닐-4-클로로벤젠-1-술포네이트를 대신 이용하여 실시예 17 (단계 10.1)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
4-클로로-벤젠술폰산 4-(시아노-포르밀-메틸)-페닐 에스테르 (162 mg); 담황색 고체.
Figure 112008063197301-PCT00066
단계 12.1 2-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-부티로니트릴
2-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-부티로니트릴을, 문헌 [Smith, Breen, Hajek and Awang, J. Org. Chem., Vol. 35, No. 7, pp. 2215-2221 (1970)]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 14.1 2-(4-브로모-페닐)-3-옥소-부티로니트릴
2-(4-브로모-페닐)-3-옥소-부티로니트릴을, 문헌 [Rau, Ger. Offen., DE 3001266 (1980)]의 방법에 따라 합성하였다.
단계 16.1 1,2-(2,6-디클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
1,2-(2,6-디클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을, 문헌 [Menzer, Lankau and Unverferth, Ger. Offen., DE 19521822 (1996)]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 17.1 4-(3-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
4-(3-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 및 단계 22.2를, 문헌 [Bruni et al., Heterocyclic. Chem., Vol. 32, No. 1, pp. 291-298 (1995)]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 19.1 2-벤조[b]티오펜-3-일-3-옥소-프로피오니트릴
2-벤조[b]티오펜-3-일-3-옥소-프로피오니트릴을 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 56％; 백색 분말).
Figure 112008063197301-PCT00067
Figure 112008063197301-PCT00068
단계 21.1 3-옥소-2-티오펜-3-일-프로피오니트릴
3-옥소-2-티오펜-3-일-프로피오니트릴을, 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다. (수율: 51％; 백색 분말).
Figure 112008063197301-PCT00069
Figure 112008063197301-PCT00070
단계 22.1 4-벤조[b]티오펜-3-일-1H-피라졸-3-일아민
4-벤조[b]티오펜-3-일-1H-피라졸-3-일아민을 단계 1.2의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 80％; 백색 분말).
Figure 112008063197301-PCT00071
Figure 112008063197301-PCT00072
단계 22.2 (2-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴)
(2-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴)을 문헌 [Bruni et al., Heterocyclic. Chem., Vol. 32, No. 1, pp. 291-298 (1995)]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 23.1 2-포르밀-3-페닐-프로피오니트릴
2-포르밀-3-페닐-프로피오니트릴을 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 77％; 오일).
Figure 112008063197301-PCT00073
Figure 112008063197301-PCT00074
단계 24.1 4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아세토니트릴
4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아세토니트릴을 단계 1.5의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 55％; 갈색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00075
Figure 112008063197301-PCT00076
단계 24.2 2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오니트릴
2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오니트릴을 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 100％; 갈색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00077
단계 24.3 4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸-3-일아민
4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸-3-일아민을 단계 1.2의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 36％; 황색 발포체).
Figure 112008063197301-PCT00078
Figure 112008063197301-PCT00079
단계 25.1 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-옥소-프로피오니트릴
2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-옥소-프로피오니트릴을 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 59％; 오일).
Figure 112008063197301-PCT00080
Figure 112008063197301-PCT00081
단계 26.1 2-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
2-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 80％; 백색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00082
Figure 112008063197301-PCT00083
단계 27.1 2-(2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
2-(2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 40％; 갈색 오일).
Figure 112008063197301-PCT00084
단계 28.1 3-옥소-2-피리딘-3-일-프로피오니트릴
3-옥소-2-피리딘-3-일-프로피오니트릴을 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 71％; 갈색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00085
단계 28.2 4-피리딘-3-일-1H-피라졸-3-일아민
4-피리딘-3-일-1H-피라졸-3-일아민을 단계 1.2의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 68％; 갈색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00086
단계 30.1 [2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아세토니트릴
[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아세토니트릴을 단계 1.5의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 51％; 갈색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00087
Figure 112008063197301-PCT00088
단계 30.2 2-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오니트릴
2-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-옥소-프로피오니트릴을 단계 1.4의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 100％; 갈색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00089
단계 30.3 4-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민
4-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민을 단계 1.2의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 32％; 갈색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00090
Figure 112008063197301-PCT00091
단계 32.1 2-(2-벤질옥시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
2-(2-벤질옥시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 85％; 백색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00092
Figure 112008063197301-PCT00093
단계 34.1 2-(4-벤질옥시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
2-(4-벤질옥시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 95％; 백색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00094
Figure 112008063197301-PCT00095
단계 44.1 4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-일아민
4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-피라졸-3-일아민을 단계 1.2의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 10％; 갈색 발포체).
Figure 112008063197301-PCT00096
Figure 112008063197301-PCT00097
단계 47.1 2-(2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
2-(2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 59％; 백색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00098
단계 47.2 4-(2-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
4-(2-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 단계 1.2의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 35％; 백색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00099
Figure 112008063197301-PCT00100
단계 51.1 3-옥소-2-피리딘-4-일-프로피오니트릴
3-옥소-2-피리딘-4-일-프로피오니트릴을 단계 1.3의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 59％; 오렌지색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00101
Figure 112008063197301-PCT00102
단계 52.1 (Z)-3-디메틸아미노-2-(3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴
크실렌 (30 mL) 중 (3-니트로-페닐)-아세토니트릴 (1.51 g, 9.31 mmol), 디메톡시메틸-디메틸-아민 (6.2 mL, 46.5 mmol)을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 헥산 (20 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 침전하는 물질을 여과하여 분리함으로써 단계 52.1의 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (1.76 g, 8.19 mmol; 88％).
Figure 112008063197301-PCT00103
Figure 112008063197301-PCT00104
단계 52.2 3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-(3-니트로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
AcOH (10 mL)에 용해시킨 4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸-3-일아민 (단계 24.3) (305 mg, 1.18 mmol), (Z)-3-디메틸아미노-2-(3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴 (단계 52.1) (335 mg, 1.54 mmol) 및 BuOH (10 mL)을 환류 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL, 2 x)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 2.5 x 15 cm, CH2Cl2 / MeOH = 9:1)하여 단계 52.2의 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다 (224 mg, 0.52 mmol; 44％).
Figure 112008063197301-PCT00105
Figure 112008063197301-PCT00106
단계 53.1 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-(3-니트로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-(3-니트로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 단계 52.2의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 30％; 적색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00107
Figure 112008063197301-PCT00108
단계 54.1 (Z)-3-디메틸아미노-2-(2-니트로-페닐)-아크릴로니트릴
(Z)-3-디메틸아미노-2-(2-니트로-페닐)-아크릴로니트릴을 단계 52.1의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 97％; 갈색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00109
단계 54.2 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-(2-니트로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-(2-니트로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 단계 55.2의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (갈색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00110
Figure 112008063197301-PCT00111
단계 55.1 (E)-3-디메틸아미노-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-아크릴로니트릴
(E)-3-디메틸아미노-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-아크릴로니트릴을 단계 52.1의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다 (수율: 74％; 흑색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00112
Figure 112008063197301-PCT00113
실시예 68
3-{7-아미노-2- 메틸 -3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일) 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일}-페놀
3-{7-아미노-2-메틸-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}-페놀을, 피라졸 고리가 형성될 때 히드라진 대신 메틸 히드라진을 사용하여 실시예 1의 제법과 유사하게 합성하였다.
Figure 112008063197301-PCT00114
Figure 112008063197301-PCT00115
실시예 69
(4-{7-아미노-3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일}- 페닐 )- 카르밤산 에틸 에스테르
EtOH (4 mL)에 용해시킨 4-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (단계 1.2) (200 mg, 0.81 mmol) 및 [4-(2-시아노-1-포르밀-에틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르 (단계 62.1) (275 mg, 0.04 mmol)와 에탄올성 HCl (1.6 mL, 2.5 N)을 아르곤 하의 환류 하에 17시간 동안 교반하였다. H2O (4 mL) 및 K2CO3 (250 mg)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL, 2 x)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 2.5 x 15 cm, CH2Cl2 / MeOH / NH3 = 95:5:0.5)하여 실시예 62의 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (58 mg, 0.123 mmol; 15％).
Figure 112008063197301-PCT00116
Figure 112008063197301-PCT00117
단계 62a.1 [4-(시아노-1-포르밀-메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르
[4-(시아노-메틸)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 62a.2) (1 g, 3.76 mmol)를 단계 1.3의 제법과 유사하게 포르밀화시켜 상응하는 카르밤산 에틸 에스테르 (이렇게 함으로써 벤질 에스테르 관능기도 에틸 에스테르 관능기로 전환함)를 수득하였다: 무색 결정 (654 mg, 2.66 mmol, 70％).
Figure 112008063197301-PCT00118
Figure 112008063197301-PCT00119
단계 62.2 [4-(시아노-메틸)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르
디옥산 (16 mL)에 용해시킨 (4-아미노-페닐)-아세토니트릴 (2 g, 15.1 mmol) 및 디벤질 디카르보네이트 (4.33 g, 15.1 mmol)를 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 4.5 x 25 cm, CH2Cl2 / MeOH = 99:1)에 의해 단리하였다: 백색 고체 (3.82 g, 14.4 mmol; 95％).
Figure 112008063197301-PCT00120
Figure 112008063197301-PCT00121
(Z-)3-디메틸아미노-2-티아졸-4-일-아크릴로니트릴.
(Z-)3-디메틸아미노-2-티아졸-4-일-아크릴로니트릴을 단계 52.1의 화합물의 제법과 유사하게 합성하였다.
Figure 112008063197301-PCT00122
술폰아미드 및 아세틸아미드 관능기 (화합물 50, 72 및 76)를 갖는 화합물 68, 69, 71, 74 및 75 을, 아미노 전구체를 피리딘의 존재 하에 상응하는 술폰산 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시켜 제조하였다.
실시예 77 및 78
표 2 및 표 3의 화합물을 실시예 8에 따라 제조하였다.
Figure 112008063197301-PCT00123
[표 2] - 실시예 77
Figure 112008063197301-PCT00124
Figure 112008063197301-PCT00125
Figure 112008063197301-PCT00126
Figure 112008063197301-PCT00127
Figure 112008063197301-PCT00128
Figure 112008063197301-PCT00129
[표 3] - 실시예 78
Figure 112008063197301-PCT00130
실시예 79: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-피라졸로[ 1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸-3-일아민 (단계 72.2) (1.29 g, 5 mmol)을 EtOH (25 mL)에 용해시킨 다음, 2-(3-클로로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (단계 72.3) (0.97 g, 5 mmol) 및 HCl (EtOH 중 1.25 M; 20 mmol, 16 mL)을 실온에서 첨가하였다. 담황색 용액을 20분 동안 교반 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O (80 mL) 및 K2CO3 (2.5 g)을 첨가하여 혼합물이 염기성이 되게 하였다. 수층을 CH2Cl2 (200 mL, 2회)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O (50 mL, 2회)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 120 g RediSep, ISCO Sg-100 CH2Cl2/MeOH/NH3=95:5:0.1)하여 표제 화합물 72를 백색 결정으로 수득하였다 (1.03 g, 2.38 mmol; 48％); mp. 110-115℃.
Figure 112008063197301-PCT00131
단계 72.1 2-(3-클로로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴
에탄올 355 ml을 N2 하에 55℃로 가열하였다. 상기 용액에 나트륨 (3.91 g; 0.17 mol)을 30분내로 첨가하고, 모든 금속이 용해될 때까지 1.5시간 동안 교반하였다. 3-클로로벤질 시아니드 (15.31 g; 0.1 mol) 및 에틸 아세테이트 (28.53 mL; 0.29 mol)를 무색 용액에 첨가한 다음, 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 황색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 물 (200 mL)에 용해시키고, 시트르산 25 g을 첨가하여 중화시켰다. 수층을 CH2Cl2 (2회, 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O (2회, 150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 1 kg, 머크 60 (0.040-0.063), EtOAc/헥산 1:1로 용리함)하여 표제 화합물 72.1을 담황색 결정으로 수득하였다 (9.7 g, 0.05 mol; 50％); mp. 92-97℃.
Figure 112008063197301-PCT00132
단계 72.2 4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1H-피라졸-3-일아민
표제 화합물을, 실시예 31의 단계 24.1 내지 24.3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 80: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-피라졸로[ 1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 8; 단계 1.2) 및 2-(3-클로로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 80, 단계 73.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (베이지색 결정; mp. 113-115℃).
Figure 112008063197301-PCT00133
실시예 81: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-3-[2- 메톡시 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민 및 2-(3-클로로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 79, 단계 72.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (베이지색 결정; mp. 116-121℃).
Figure 112008063197301-PCT00134
단계 74.1 4-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민
표제 화합물을, 5-브로모-2-메톡시-페닐아세토니트릴 및 N-메틸피페라진을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.2; 단계 1.4 및 1.5)에 기재된 바와 같이 제조하였다 (담황색 발포체).
Figure 112008063197301-PCT00135
실시예 82: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-3-[2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민 및 2-(3-클로로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 79, 단계 72.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (베이지색 결정; mp. 215-217℃).
Figure 112008063197301-PCT00136
단계 75.1 4-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민
표제 화합물을 4-브로모-2-메톡시-페닐아세토니트릴 및 N-메틸피페라진을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.2; 단계 1.4 및 1.5)에 기재된 바와 같이 제조하였다 (녹갈색 결정; mp. 173.7-178.1℃).
Figure 112008063197301-PCT00137
실시예 83: 3-{7-아미노-3-[2- 메톡시 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일}-페놀
표제 화합물을, 6-(3-벤질옥시-페닐)-3-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민을 메탄올 중에 용해시키고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 Pd/C의 존재 하에 촉매적 수소화시킴으로써 제조하였다 (베이지색 결정; mp. 217-220℃).
Figure 112008063197301-PCT00138
단계 76.1 6-(3-벤질옥시-페닐)-3-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민
표제 화합물을, 4-브로모-2-메톡시-페닐아세토니트릴 및 N-메틸피페라진을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.2; 단계 1.4 및 1.5)에 기재된 바와 같이 제조하였다 (담황색 고체).
Figure 112008063197301-PCT00139
실시예 84: 6-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로 [1,5-a]-피리미딘-7- 일아민
표제 화합물을, 4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민 및 (Z)-2-(2-클로로-페닐)-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (황색 고체; mp. 197-200℃).
Figure 112008063197301-PCT00140
단계 77.1 (Z)-2-(2-클로로-페닐)-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴
N,N-디메틸포름아미드-디메틸아세탈 (9.06 mL; 64.3 mMol) 및 2-클로로벤질시아니드 (1.95 g; 12.86 mMol)를 아르곤 분위기 하의 교반 하에 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 120 g RediSep, ISCO Sg-100, EtOAc/헥산 1:1로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 고점성 오일로 수득하였다 (2.44 g, 11.8 mmol; 92％).
Figure 112008063197301-PCT00141
실시예 85: 6-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로 [1,5-a]-피리미딘-7- 일아민
표제 화합물을, (Z)-2-(2-클로로-페닐)-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴 (실시예 84, 단계 77.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (담황색 결정; mp. 200-203℃).
Figure 112008063197301-PCT00142
실시예 86: 6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-피라졸로[ 1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민 및 2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 289-291℃).
Figure 112008063197301-PCT00143
단계 79.1 2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴
표제 화합물을, (4-플루오로-페닐)-아세토니트릴을 대신 사용하여 실시예 79의 단계 72.1에 기재된 바와 같이 제조하였다 (베이지색 결정; mp. 77-83℃).
Figure 112008063197301-PCT00144
실시예 87: 6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 86, 단계 79.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 204-206℃).
Figure 112008063197301-PCT00145
실시예 88: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-{3-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]- 페닐 }- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-페닐)-2H-피라졸-3-일-아민을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (베이지색 결정; mp. 180-185℃).
Figure 112008063197301-PCT00146
단계 81.1 4-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-페닐}-2H-피라졸-3-일아민
표제 화합물을, (3-브로모-페닐)-아세토니트릴 및 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.2, 1.4 및 1.5)에 기재된 바와 같이 제조하였다 (담황색 결정; mp. 213-220℃).
Figure 112008063197301-PCT00147
실시예 89: 6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ] 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일아민
표제 화합물을, 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 224-226℃).
Figure 112008063197301-PCT00148
단계 82.1 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴
표제 화합물을, (3-클로로-4-플루오로-페닐)-아세토니트릴을 대신 사용하여 실시예 79의 단계 72.1에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 133-134℃).
Figure 112008063197301-PCT00149
실시예 90: 6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민 및 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 89; 단계 82.1)을 대신 사용하여 실시예 79에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 264-265℃).
Figure 112008063197301-PCT00150
실시예 91: 6-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-피라졸로[ 1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 2-(3-브로모-페닐)-3-옥소-부티로니트릴을 대신 사용하여 실시예 79의 단계 72.1에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 107-113℃).
Figure 112008063197301-PCT00151
단계 84.1 2-(3-브로모-페닐)-3-옥소-부티로니트릴
표제 화합물을, (3-브로모-페닐)-아세토니트릴을 대신 사용하여 실시예 79의 단계 72.1에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 96-100℃).
Figure 112008063197301-PCT00152
실시예 92: 6-(3- 브로모 -벤질)-3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ] 피라졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 3-(3-브로모-페닐)-2-포르밀-프로피오니트릴을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 170-171℃).
Figure 112008063197301-PCT00153
단계 85.1 3-(3-브로모-페닐)-2-포르밀-프로피오니트릴
3-(3-브로모페닐)프로피오니트릴 (0.703 mL; 4.66 mMol) 및 에틸 포르메이트 (1.499 mL; 18.64 mMol)를 무수 THF (12.5 mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 NaH (광유 중 60％; 670 mg)를 첨가하였다. 실온에서 17시간 후, 추가량의 NaH (448 mg) 및 에틸 포르메이트 (0.765 mL)를 첨가하였다. 상기 반응은 강한 발열 반응이므로, 추가량의 용매 (THF 15 mL)를 첨가하였다. 반응 완결 (3일) 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 소량의 각얼음으로 처리한 다음, 6 N HCl (3 mL)을 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 물 (50 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc (3회, 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O (50 mL, 2회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g RediSep, ISCO Sg-100, EtOAc/헥산 1:1로 용리함)하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (220 mg; 20％).
Figure 112008063197301-PCT00154
실시예 93: 6-(3- 브로모 - 페닐 )-3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, (Z)-2-(3-브로모-페닐)-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 195.3-197.2℃).
Figure 112008063197301-PCT00155
단계 86.1 (Z)-2-(3-브로모-페닐)-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴을 실시예 77의 단계 77.1에 기재된 바와 같이 제조하였다 (금갈색 결정; mp. 102-105℃).
Figure 112008063197301-PCT00156
실시예 94: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-(3-모르폴린-4-일- 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-(3-모르폴린-4-일-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (회백색 결정; mp. 165-167℃).
Figure 112008063197301-PCT00157
단계 87.1 4-(3-모르폴린-4-일-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
표제 화합물을 (3-브로모-페닐)-아세토니트릴 및 모르폴린을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.2; 단계 1.4 및 1.5)에 기재된 바와 같이 제조하였다 (회백색 결정; mp. 166-168℃).
Figure 112008063197301-PCT00158
실시예 95: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 171-172℃).
Figure 112008063197301-PCT00159
단계 88.1 4-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
표제 화합물을, (4-메톡시-페닐)-아세토니트릴을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.4 및 1.2)에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 198-201℃).
Figure 112008063197301-PCT00160
실시예 96: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-3-[3-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)- 페닐 ]-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-[3-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 165-167℃).
Figure 112008063197301-PCT00161
단계 89.1 4-[3-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐]-2H-피라졸-3-일아민
표제 화합물을, (3-브로모-페닐)-아세토니트릴 및 (2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.2, 1.4 및 1.5)에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 158-160℃).
Figure 112008063197301-PCT00162
실시예 97: 2-(4-{3-[7-아미노-6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일]- 페닐 }-피페라진-1-일)-에탄올
표제 화합물을, 2-{4-[3-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄올을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (회백색 결정; mp. 108-116℃).
Figure 112008063197301-PCT00163
단계 90.1 2-{4-[3-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-페닐]-피페라진-1-일)-에탄올
표제 화합물을, (3-브로모-페닐)-아세토니트릴 및 2-피페라진-1-일-에탄올을 대신 사용하여 실시예 9 (단계 1.2, 1.4 및 1.5)에 기재된 바와 같이 제조하였다 (담황색 발포체; mp. 40-48℃).
Figure 112008063197301-PCT00164
실시예 98: 6-벤질-3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 2-포르밀-3-페닐-프로피오니트릴 (실시예 23; 단계 23.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (담황색 결정; mp. 72-75℃).
Figure 112008063197301-PCT00165
실시예 99: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5- 플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-(3,4-디메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 93; 단계 93.1) 및 2-(3-클로로-페닐)-4-플루오로-3-옥소-부티로니트릴을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (황색 결정; mp. 228-230℃).
Figure 112008063197301-PCT00166
단계 92.1 2-(3-클로로-페닐)-4-플루오로-3-옥소-부티로니트릴
표제 화합물을, 플루오로-아세트산 에틸 에스테르를 대신 사용하여 실시예 72의 단계 72.1에 기재된 바와 같이 제조하였다 (베이지색 결정; mp. 90-96℃).
Figure 112008063197301-PCT00167
실시예 100: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-(3,4-디메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (회백색 고체; mp. 223-226℃).
Figure 112008063197301-PCT00168
단계 93.1 4-(3,4-디메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
표제 화합물을, (3,4-디메톡시-페닐)-아세토니트릴을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.4 및 1.2)에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 143-146℃).
Figure 112008063197301-PCT00169
실시예 101: 6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-3-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -피라졸로[ 1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-(3,4-디메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 93; 단계 93.1) 및 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 82; 단계 82.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (회백색 고체; mp. 235-238℃).
Figure 112008063197301-PCT00170
실시예 102: 6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 88; 단계 88.1) 및 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 82; 단계 82.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 224-227℃).
Figure 112008063197301-PCT00171
실시예 103: 6-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 88, 단계 88.1) 및 2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 79; 단계 79.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 243-244℃).
Figure 112008063197301-PCT00172
실시예 104: 2-(4-{3-[7-아미노-6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일]- 페닐 }-피페라진-1-일)-에탄올
표제 화합물을, 2-{4-[3-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄올 (실시예 90, 단계 90.1) 및 2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 79; 단계 79.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (회백색 결정; mp. 209-212℃).
Figure 112008063197301-PCT00173
실시예 105: 6-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-페닐]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 2-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 고체; mp. 216-219℃).
Figure 112008063197301-PCT00174
단계 98.1 2-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴
표제 화합물을, (3,4-디플루오로-페닐)-아세토니트릴을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.4 및 1.2)에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 147-152℃).
Figure 112008063197301-PCT00175
실시예 106: 6-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-(3,4-디메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 93; 단계 93.1) 및 2-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 98; 단계 98.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (회백색 고체; mp. 230-235℃).
Figure 112008063197301-PCT00176
실시예 107: 2-(4-(3-[7-아미노-6-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일]- 페닐 }-피페라진-1-일)-에탄올
표제 화합물을, 2-{4-[3-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄올 (실시예 90, 단계 90.1) 및 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 82; 단계 82.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (회백색 결정; mp. 104-107℃).
Figure 112008063197301-PCT00177
실시예 108: 2-(4-{3-[7-아미노-6-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-일]- 페닐 }-피페라진-1-일)-에탄올
표제 화합물을, 2-{4-[3-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-페닐]-피페라진-1-일)-에탄올 (실시예 90, 단계 90.1) 및 2-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 98; 단계 98.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (회백색 결정; mp. 172-174℃).
Figure 112008063197301-PCT00178
실시예 109: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-[3-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸-3-일아민을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (황색 결정; mp. 188-193℃).
Figure 112008063197301-PCT00179
단계 102.1 4-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸-3-일아민
표제 화합물을, (3-브로모-페닐)-아세토니트릴 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.2, 1.4 및 1.5)에 기재된 바와 같이 제조하였다 (황색 결정; mp. 214-216℃).
Figure 112008063197301-PCT00180
실시예 110: 6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-[3-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피라졸-3-일아민 (실시예 102; 단계 102.1) 및 2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 79; 단계 79.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 244-249℃).
Figure 112008063197301-PCT00181
실시예 111: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-3-[3-(4- 디에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, {1-[3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-페닐]-피페리딘-4-일}-디에틸-아민을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 163-168℃).
Figure 112008063197301-PCT00182
단계 104.1 {1-[3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-페닐]-피페리딘-4-일}-디에틸-아민
표제 화합물을, (3-브로모-페닐)-아세토니트릴 및 디에틸-피페리딘-4-일-아민을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.2, 1.4 및 1.5)에 기재된 바와 같이 제조하였다 (베이지색 고체, 무정형).
Figure 112008063197301-PCT00183
실시예 112: 3-[3-(4- 디에틸아미노 -피페리딘-1-일)- 페닐 ]-6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, (1-[3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)-페닐]-피페리딘-4-일}-디에틸-아민 (실시예 104, 단계 104.1) 및 2-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 79; 단계 79.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다 (백색 결정; mp. 208-210℃).
Figure 112008063197301-PCT00184
실시예 113: 6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-[3-(4- 메틸 -4- 옥시 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아민 (실시예 80) (50 mg; 0.12 mMol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 1시간 동안 3-클로로퍼벤조산 (31.1 mg; 0.126 mMol)으로 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 조 혼합물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g RediSep, ISCO Sg-100 CH2Cl2/MeOH/NH3=80:20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 결정 (44 mg)으로 수득하였다 (mp. 210-223℃).
Figure 112008063197301-PCT00185
실시예 114: 6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-[3-(4- 메틸 -1,4- 디옥시 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을 실시예 113에 기재된 동일한 반응으로부터 단리하였다 (베이지색 결정 (20 mg); mp. 161-169℃).
Figure 112008063197301-PCT00186
실시예 115: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-3-[3-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, {1-[3-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-페닐]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 108.1 {1-[3-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-페닐]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민
표제 화합물을, (3-브로모-페닐)-아세토니트릴 및 디메틸-피페리딘-4-일-아민을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.2, 1.4 및 1.5)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 116: 6-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-[3-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, {1-[3-(5-아미노-1H-피라졸-4-일)-페닐]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민 (실시예 108; 단계 108.1) 및 2-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 98; 단계 98.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 117: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-(3,4,5- 트리메톡시 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 110.1 4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
표제 화합물을, (3,4,5-트리메톡시-페닐)-아세토니트릴을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.4 및 1.2)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 118: 6-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -3-(3,4,5- 트리메톡시 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 110; 단계 110.1) 및 2-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-부티로니트릴 (실시예 98; 단계 98.1)을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 119: 6-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(3- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-(3-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민을 대신 사용하여 실시예 86에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 112.1 4-(3-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
표제 화합물을, (3-메톡시-페닐)-아세토니트릴을 대신 사용하여 실시예 8 (단계 1.4 및 1.2)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 120: 6-[7-아미노-3-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일]-피리딘-2-올
표제 화합물을, 2-(6-히드록시-피리딘-2-일)-3-옥소-프로피오니트릴 및 4-(3,4-디메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 93; 단계 96.1)을 대신 사용하여 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 121: 6-벤질-3-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일아민
표제 화합물을, 4-(3,4-디메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (실시예 93; 단계 93.1)을 사용하여 실시예 93에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 122: 3-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-6-(3- 플루오로 -벤질)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일-아민
표제 화합물을, 2-(3-플루오로-벤질)-3-옥소-프로피오니트릴을 대신 사용하여 실시예 121에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 123: 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제 1
활성 성분으로서, 50 mg의 상기 실시예 8 내지 122에 언급된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 포함하는, 하기 조성의 정제를 일상적인 방법을 사용하여 제조하였다.
조성:
활성 성분 50 mg
밀 전분 60 mg
락토스 50 mg
콜로이드성 실리카 5 mg
탈크 9 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
175 mg
제조: 활성 성분을 밀 전분, 락토스 및 콜로이드성 실리카의 일부분과 합하고, 혼합물을 체를 통해 통과시켰다. 밀 전분의 나머지 부분을 수욕 상에서 5-배량의 물과 혼합시켜 페이스트를 형성하고, 처음에 만든 혼합물을 이 페이스트와 함께, 약하게 가소성인 매스가 형성될 때까지 반죽하였다.
건조 과립을 3 ㎜의 메시 크기를 갖는 체를 통해 통과시키고, 나머지 옥수수 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크의 미리 체질한 혼합물 (1 ㎜ 체)과 혼합하고, 압축시켜 양쪽이 볼록한 정제를 형성하였다.
실시예 124: 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제 2
활성 성분으로서 100 ㎎의 실시예 8 내지 122의 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 포함하는 정제를 하기 조성으로 표준 방법에 따라 제조하였다.
조성:
활성 성분 100 mg
결정질 락토스 240 mg
아비셀(Avicel) 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로실(Aerosil) 2 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
447 mg
제조: 활성 성분을 담체 물질과 혼합하고 정제화 기계 (코르쉬(Korsch) EKO, 스템펠두르히메서(Stempeldurchmesser) 10 ㎜)를 이용하여 압축하였다.
실시예 125: 캡슐
활성 성분으로서 100 ㎎의 실시예 8 내지 122의 화학식 I의 화합물 중 어느 하나를 포함하는, 하기 조성을 갖는 캡슐을 표준 방법에 따라 제조하였다.
조성:
활성 성분 100 mg
아비셀 200 mg
PVPPXL 15 mg
에어로실 2 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
318.5 mg
구성성분들을 혼합하고, 1호 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충진함으로써 제조하였다.

Claims (20)

  1. Eph 수용체-관련 손상 또는 장애의 치료가 필요한 온혈 동물, 특히 인간에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 손상 또는 장애의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008063197301-PCT00187
    상기 식에서,
    R2는 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 지방족 잔기이고;
    R3은 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결될 수 있는 치환되거나 비치환된 지방족 잔기일 수 있고;
    R2 및 R3 중 적어도 하나는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴 잔기이고;
    A는 H, 할로겐 (예컨대, 브로모), 지방족 부분, 관능기, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물 1 내지 8 중 어느 하나를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 화합물 1을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 치료되는 질환이 신경퇴행성 질환인 방법.
  5. 제1항에 있어서, Eph 수용체-관련 손상 또는 장애가 사지마비, 편마비 및 하반신마비인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 사지마비, 편마비 및 하반신마비가 손상 또는 외상에 기인한 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 사지마비, 편마비 및 하반신마비가 유전성 질병에 기인한 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 치료되는 손상이 척수 손상이거나, 그로 인한 손상인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 치료되는 손상이 뇌경색증 (예컨대, 뇌졸중에서의 뇌경색증)으로 인한 것인 방법.
  10. 온혈 동물, 특히 인간에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경 재생을 자극하거나, 뉴런 퇴행을 역행시키거나, 또는 신경 재생을 자극하고 뉴런 퇴행을 역행시키는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008063197301-PCT00188
    상기 식에서,
    R2는 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 지방족 잔기이고;
    R3은 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결될 수 있는 치환되거나 비치환된 지방족 잔기일 수 있고;
    R2 및 R3 중 적어도 하나는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴 잔기이고;
    A는 H, 할로겐 (예컨대, 브로모), 지방족 부분, 관능기, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
  11. 제10항에 있어서, 화합물 1 내지 8 중 어느 하나를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화합물 1을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 온혈 동물이 뉴런 손상을 앓았던 동물인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 온혈 동물이 신경계 장애를 앓는 동물인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 온혈 동물이 유전성 질병으로 인한 사지마비, 편마비 및 하반신마비를 앓는 동물인 방법.
  16. 제10항에 있어서, 온혈 동물이 척수 손상을 앓는 동물인 방법
  17. 제10항에 있어서, 온혈 동물이 뇌경색증 (예컨대, 뇌졸중에서의 뇌경색증)의 경험이 있는 동물인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 조합 요법에서 미엘린 억제제인 Nogo, 미엘린-관련 당단백질 (MAG) 또는 핍지교세포-미엘린 당단백질 (OMgp)를 차단할 수 있는 작용제와 조합된 것인 방법.
  19. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008063197301-PCT00189
    상기 식에서,
    R2는 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 지방족 잔기이고;
    R3은 H, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환 되거나 비치환된 지방족 잔기, 관능기이거나, 또는 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결될 수 있는 치환되거나 비치환된 지방족 잔기일 수 있고;
    R2 및 R3 중 적어도 하나는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 하나의 연결기 또는 원자에 의해 피라졸로[1,5a]피리미디닐 고리에 연결된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴 잔기이고;
    A는 H, 할로겐 (예컨대, 브로모), 지방족 부분, 관능기, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1은 H, 할로겐 또는 저급 알킬이다.
  20. 표 I에 열거된 화합물.
KR1020087021732A 2006-03-08 2007-03-06 신경계 장애의 치료에 있어서 피라졸로[1,5ａ]피리미딘-7-일 아민 유도체의 용도 KR20080106226A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101516888A (zh) * 2006-09-28 2009-08-26 诺瓦提斯公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其治疗用途
GB201107996D0 (en) 2011-05-13 2011-06-29 Vib Vzw EphA4 is a diease modifier in motor neuron disease

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
CN1701074A (zh) * 2002-09-04 2005-11-23 先灵公司 用作依赖细胞周期蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
DE10357568A1 (de) * 2003-12-10 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
PE20051089A1 (es) * 2004-01-22 2006-01-25 Novartis Ag Derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il-amina como inhibidores de quinasa de proteina
US20050222171A1 (en) * 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
DE602006010320D1 (de) * 2005-01-19 2009-12-24 Merck & Co Inc Bicyclische pyrimidine als dipeptidylpeptidase-iv-hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes
GB0515026D0 (en) * 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2009502862A (ja) * 2005-07-27 2009-01-29 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 殺菌剤５−アルキル−６−フェニルピラゾロピリミジン−７−イルアミン
EP1942900B1 (en) * 2005-10-06 2015-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives for inhibiting kinases methods for inhibiting protein kinases
US7776865B2 (en) * 2005-10-06 2010-08-17 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors

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