BRPI0708644A2 - compostos de pró-fármaco de anilina de pirrolotriazina úteis como inibidores de cinase - Google Patents

compostos de pró-fármaco de anilina de pirrolotriazina úteis como inibidores de cinase Download PDF

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Liu Chunjian
Leftheris Katherina
M. Vrudhula Vivekananda
Lin James
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Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

COMPOSTOS DE PRO-FáRMACO DE ANILINA DE PIRROLOTRIAZINA úTEIS COMO INIBIDORES DE CINASE. A presente invenção refere-se a compostos tendo a Fórmula (I), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que pelo menos um dentre X^ 1^, X^ 2^ ou X^ 3^ é hidrogênio, que são úteis como inibidores de cinase, em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^. R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, R^ 7^, A^ 1^, A^ 2^ e m são como descritos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOSDE PRÓ-FÁRMACO DE ANILINA DE PIRROLOTRIAZINA ÚTEIS COMO INI-BIDORES DE CINASE".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Es-tados Unidos Nf 60/779,851, depositado em 7 de Março de 2006, que é aquiincorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos compostos de pirrolotriazina,mais particularmente, aos pró-fármacos de compostos de anilina de pirrolo-triazina úteis para o tratamento de condições associadas a p38 cinase. Ainvenção também pertence às composições farmacêuticas contendo pelomenos um composto de acordo com a invenção útil para o tratamento decondições associadas a p38 cinase e métodos de inibição da atividade dep38 cinase em um mamífero.ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Um grande número de citocinas participa na resposta inflamató-ria, incluindo IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α. A superprodução de citocinas tais co-mo IL-1 e TNF-a. é implicada em uma ampla variedade de doenças, incluin-do doença do intestino inflamatórià, artrite reumatóide, psoríase, esclerosemúltipla, choque endotóxico, osteoporose, mal de Alzheimer, e insuficiênciacardíaca congestiva, entre outros [Henry e outros, Drugs Fut., 24:1345-1354(1999); Salituro e outros, Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]. Evidênciaem pacientes humanos indica que antagonistas de proteína de citocinas sãoeficazes no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, tais como, porexemplo, anticorpo monoclonal para TNF-α (EnbreI) [Rankin e outros, Br. J.Rheumatol., 34:334-342 (1995)], e proteína de fusão Fc de receptor TNF-asolúvel (Etanercept) [Moreland e outros, Ann. Intern. Med., 130:478-486(1999)].
A biossíntese de TNF-α ocorre em muitos tipos de célula em res-posta a um estímulo externo, tais como, por exemplo, um mitógeno, um orga-nismo infeccioso ou trauma. Mediadores importantes de produção de TNF-a
PI0708644-0são as cinases de proteínas ativadas por mitógeno (MAP), e em particular,p38 cinase. Estas cinases são ativadas em resposta a vários estímulos deestresse, incluindo, porém não limitados a, citoxina pró-inflamatórias, endo-toxinas, luz ultravioleta e choque osmótico. A ativação de p38 requer fosfori-lação dual por cinases cinase MAP a montante (MKK3 e MKK6) sob treoninae tirosina dentro de um motivo Thr-Gly-Tyr característicos de p38 isozimas.
Existem quatro isoformas conhecidas de p38, isto é, p38-a,ρ38β, ρ38γ e ρ38δ. As isoformas α e β são expressas em células inflamató-rias e são mediadores-chave de produção TNF-α. A inibição de p38a e en-zimas β em células resulta em níveis reduzidos de expressão TNF-α. Tam-bém, a administração de inibidores β e p38a em modelos animais de doen-ças inflamatórias tem comprovado que tais inibidores são eficazes no trata-mento daquelas doenças. Conseqüentemente, as enzimas p38 cumprem umimportante papel nos processos inflamatórios mediados por IL-1 e TNF-α.Compostos que, como relatado, inibem p38 cinase e citocinas tais como IL-Ie TNF-α para uso no tratamento de doenças inflamatórias são descritos emPatentes dos Estados Unidos Nss 6.277.989 e 6.130.235 para Seios, Inc;Patentes dos Estados Unidos N2s 6.147.080 e 5.945.418 por Vertex Phar-maceuticals Inc; Patentes dos Estados Unidos Nes 6.251.914, 5.977.103 e5.658.903 por Smith-Kline Beecham Corp.; Patentes dos Estados Unidos N2s5.932.576 e 6.087.496 por G.D. Searle & Co.; WO 00/56738 e WO 01/27089por Astra Zeneca; WO 01/34605 por Johnson & Johnson; WO 00/12497 (de-rivados de quinazolina como inibidores de p38 cinase); WO 00/56738 (deri-vados piridina e pirimidina para o mesmo propósito); WO 00/12497 (descre-ve a relação entre inibidores de p38 cinase); e WO 00/12074 (compostos depiperazina e piperidina úteis como inibidores de p38).
A presente invenção fornece certos pró-fármacos de compostosde pirrolotriazina, particularmente, compostos de anilina de pirrolotriazinaúteis como inibidores de cinase, particularmente cinases p38a e β. Compos-tos de pirrolotriazina úteis como inibidores de tirosina cinase são descritosno Pedido de Patente dos Estados Unidos Número de Série 09/573.829, de-positado em 18 de Maio 2000, designado ao presente cessionário. Métodosde tratamento de condições associadas a p38 cinase bem como compostosde pirrolotriazina úteis para aqueles propósitos são descritos no Pedido dePatente dos Estados Unidos Número de Série 10/036.293, designado aopresente cessionário e tendo inventores comuns a ele, que reivindica o be-nefício de Pedido Provisório dos Estados Unidos N2 60/249.877, depositadoem 17 de Novembro de 2000, e Pedido Provisório dos Estados Unidos N260/310.561, depositado em 7 de agosto de 2001. Compostos de pirrolotriazi-na substituída com um grupo acídico como relatado tendo atividade inibidorade SPLA2 são descritos no WO 01/14378 A1 por Shionogi & Co., Ltd, publi-cado 1 de Março de 2001 em japonês. Cada um dos Pedidos de Patentes,Patentes, e Publicações referidas aqui é incorporado aqui por referência.
Metodologias ou estratégias de pró-fármaco podem ser utiliza-das para notavelmente realçar as propriedades de um fármaco ou para su-perar uma deficiência inerente nas propriedades farmacêuticas ou farmaco-cinéticas de um fármaco. Pró-fármacos são novas entidades químicas que,sob administração ao paciente, regenera a molécula origem dentro do corpo.Existe uma miríade de estratégias de pró-fármaco que fornece escolhas namodulação das condições para regeneração do fármaco origem, as proprie-dades físicas, farmacêuticas, ou farmacocinéticas do pró-fármaco, e a fun-cionalidade à qual as modificações do pró-fármaco podem estar ligadas. En-tretanto, nenhuma das tecnologias existentes ensina ou sugere os pró-fármacos específicos da presente descrição. A identificação de pró-fármacoscom as propriedades desejadas é freqüentemente difícil e não direta.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em uma modalidade, a presente invenção pertence aos com-postos de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em quepelo menos um dentre X11 X2 ou X3 é
<formula>formula see original document page 5</formula>
e qualquer resíduo de X11 X2 ou X3 é hidrogênio;
A1 e A2 são cada qual independentemente selecionados de al-quila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, hêterociclilaopcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
R1, R3 e R5 são cada qual independentemente selecionados dehidrogênio, alquila opcionalmente substituída, -OR141 -C(=0)NR14R14a,-NR14R14a, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=0)R14a, -NR14CO2R14al -NR14C(=0)NR14aR14b, halogênio, ciano, cicloalquilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclo op-cionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituída;
R2 é independentemente selecionado de hidrogênio e alquilaopcionalmente substituída;
R4 é independentemente selecionado de:
<formula>formula see original document page 5</formula>
R6 é ligado a qualquer átomo de carbono disponível do anel feni-Ia e em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila opcio-nalmente substituída, halogênio, trifluorometóxi, trifluorometila, hidróxi, alcó-xi, alcanoíla, alcanoilóxi, tiol, alquiltio, ureído, nitro, ciano, carbóxi, carboxial-quila, carbamila, alcoxicarbonila, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, al-quilsulfonilamina, ácido sulfônico, alquilsulfonila, sulfonamido, fenila, benzila,arilóxi e benzilóxi, em que cada grupo R6 sucessivamente pode ser tambémsubstituído por um a dois R18;
R14, R14a e R14b são independentemente selecionados de hidro-gênio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituídoe heteroarila opcionalmente substituída, exceto quando R14 está unido a umgrupo sulfonila, como em -S(=0)R14, -SO2R14, e -NR14aSO2R14, em seguidaR14 não é hidrogênio;
R18 é independentemente selecionado de Ci-6alquila, C2-6alque-nila, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, ciano, nitro, amino, C-m alquilamino,10 aminoCi-4alquila, hidróxi,
hidróxiCi-4alquila, alcóxi, C1^alquiltio, arila, heterociclo, (aril) al-quila, arilóxi, e (aril)alcóxi;
R27 e R28 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída,arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, hetero-ciclila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
um de D, E, G, J ou L é =N- e cada resíduo de D, E, G, J ou L é=C-;
m é O, 1, 2 ou 3;η é O ou 1; eké O, 1 ou 2.
A invenção também pertence às composições farmacêuticascontendo compostos de Fórmula I, e aos métodos de tratamento de condi-ções associadas com a atividade de p38 cinase (a e β), compreendendoadministrar a um mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula I, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes,e um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitá-veis.
Ainda em outra modalidade, o presente caso é para um métodode tratamento de um distúrbio inflamatório compreendendo administrar a umpaciente em necessidade de tal tratamento a composição farmacêutica co-mo especificado aqui.Ainda em outra modalidade, a presente invenção está direcio-nada ao uso de um composto de pirrolotriazina substituído por carbamato deFórmula I como um pró-fármaco para liberação de um fármaco origem con-tendo o composto de pirrolotriazina substituído após a remoção da porçãocarbamato em animais ou seres humanos.
Em outra modalidade, a presente invenção é para um compostotendo a Fórmula II:
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ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em queR7 é independentemente selecionado de:
R8 e R9 são independentemente selecionados de alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcional-mente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclila opcio-nalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R8 e R9 podemser tomados juntamente para serem Iactama opcionalmente substituído; e néOoul.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Esta descrição refere-se a um método de pró-fármaco que real-ça a exposição máxima e/ou a capacidade de aumentar múltiplas exposi-ções (isto é, múltiplas de exposição de fármaco maiores do que EC5O ouECgo) sob escalação de dose de membros eficazes de uma classe previa-mente descrita de inibidores de p38 cinase. As melhoras oferecidas pelo pró-fármaco são benéficas, por elas permitem que os níveis de fármaco no corposejam aumentados, o que fornece maior eficácia.
Uma vez que os compostos da presente invenção possam pos-suir centros assimétricos e, por esse motivo, ocorrer como misturas de dias-tereômeros e enantiômeros, a presente invenção inclui as formas diastereoi-soméricas e enantioméricas individuais dos compostos de Fórmula I, Formu-la Il e Formula III, além das misturas destes.
Em uma modalidade, esta invenção refere-se a um pró-fármacode carbamato de um composto de pirrolotriazina a porção carbamato au-menta a utilidade do composto origem aumentando a absorção dos compos-tos no corpo.
Em outra modalidade, esta descrição descreve pró-fármacos deamidas que são eficazes na melhora da utilidade das moléculas origem nocorpo.
Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes, selecionada do grupo consistindo em:
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Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes selecionada do grupo consistindo em:
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Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes, selecionada do grupo consistindo em:
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Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes, selecionada do grupo consistindo em:
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Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes, selecionada do grupo consistindo em:
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Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes, selecionada do grupo consistindo em:
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Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes, selecionada do grupo consistindo em:
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Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes, selecionada do grupo consistindo em:
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Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes, selecionada do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>
Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes, selecionada do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula>
Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes, selecionada do grupo consistindo em:
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Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes, selecionada do grupo consistindo em:
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Uma modalidade da presente invenção é para compostos e saisdestes, selecionada do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>Com o pró-fármaco da presente descrição, mais do fármaco se-rá absorvido e para atingir o alvo, e carga de pílula, o custo para o pacientee intervalos de dosagem podem ser reduzidos. A seguinte descrição mostra-rá que os pró-fármacos descritos nesta invenção funcionam surpreendente-mente bem. Eles liberam o fármaco de origem rapidamente e eficazmente erealçam a exposição a níveis que são maiores do que relatados para a maio-ria dos pró-fármacos.
Uma estratégia de pró-fármaco bem-sucedida requer que o sítioquimicamente ativo em uma molécula seja modificado por meio da adição deporção de pró-fármaco e que mais tarde, sob condições desejadas nos paci-entes, a porção de pró-fármaco revelará e liberará o fármaco origem. A mo-lécula de pró-fármaco deve ter estabilidade adequada em uma forma de do-sagem antes da dosagem. Além disso, o mecanismo de liberação deve per-mitir o pró-fármaco regenerar o fármaco origem eficientemente e com cinéti-cos que fornecem níveis terapêuticos de fármaco origem na doença alvo.
DEFINIÇÕES
As definições de vários termos utilizados para descrever estainvenção estão listadas abaixo. Estas definições aplicam-se aos termos co-mo eles são utilizados por toda esta especificação, a menos que de outromodo limitado em casos específicos, individualmente ou como parte de umgrupo maior.
O termo "alquila" refere-se a grupos hidrocarbonetos não substi-tuídos de cadeia linear ou ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferi-velmente 1 a 7 átomos de carbono. A expressão "alquila inferior" refere-se agrupos alquila não substituída de 1 a 4 átomos de carbono. Quando um asubscrito é utilizado com referência a um grupo alquila ou outro, o subscritorefere-se ao número de átomos de carbono que o grupo pode conter. Porexemplo, o termo "C0-4alquila" inclui uma ligação e grupos alquila de 1 a 4átomos de carbono.
O termo "alquila substituída" refere-se a um grupo alquila substi-tuída por um a quatro substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, alcó-xi, ceto (C=O), alcanoíla, arilóxi, alcanoilóxi, NRaRb, alcanoilamino, aroilami-no, aralcanoilamino, alcanoilamino substituído, arilamino substituído, aralca-noilamino substituído, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono,aralquiltiono, alquilsulfonila, arilsulfonila, aralquilsulfonila, -SO2NRaRb, nitro,ciano, -CO2H, -CONRaRb, alcoxicarbonila, arila, guanidino e heteroarilas ouheterociclos (tais como indolila, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirrolidila,piridila, pirimidila e similares), em que Ra e Rb are selecionados de hidrogê-nio, alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, hetero-arilalquila, heterociclo, e heterocicloalquila. O substituinte na alquila opcio-nalmente por sua vez pode ser também substituído, em cujo caso ele serásubstituído com um ou mais de C1^alquilal C2.4alquenila, halogênio, haloal-quila, haloalcóxi, ciano, nitro, amino, Ci-4alquilamino, aminoCi^alquila, hi-dróxi,hidróxiCi-4alquÍla, alcóxi, alquiltio, fenila, benzila, fenilóxi, e/ou benzilóxi.
O termo "alquenila" refere-se a grupos hidrocarbonetos de ca-deia linear ou ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 2 ao15 átomos de carbono, e mais preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono,tendo em pelo menos uma ligação dupla, e dependendo do número de áto-mos de carbono, até quatro ligações duplas.
O termo "alquenila substituída" refere-se a um grupo alquenilasubstituído por um a dois substituintes selecionados daqueles acima relacio-nados para grupos alquila substituída.
O termo "alquinila" refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeialinear ou ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 15átomos de carbono, e mais preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono, tendopelo menos uma ligação tripla, e dependendo do número de átomos de car-bono, até quatro ligações triplas.
O termo "alquinila substituída" refere-se a um grupo alquinilasubstituída por um a dois substituintes selecionados daqueles acima relacio-nados para grupos alquila.
Quando o termo alquila é utilizado em combinação com outrogrupo, como em heterocicloalquila ou cicloalquilalquila. isto significa que ogrupo identificado (primeiro denominado) é ligado diretamente através de umgrupo alquila que pode ser de cadeia ramificada ou linear (por exemplo, ci-clopropilCi-4alquila significa um grupo ciclopropila ligado através de um gru-po alquila de cadeia linear ou ramificada tendo um a quatro átomos de car-bono). No caso de substituintes, como em "cicloalquilalquila substituída," aporção alquila do grupo, além de ser de cadeia linear ou ramificada, podeser substituída como acima mencionado para grupos alquila substituída e/ouo primeiro grupo denominado (por exemplo, cicloalquila) pode ser substituídocomo mencionado aqui para tal grupo.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, e otermo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarboneto monocíclicosou bicíclicos aromáticos substituídos ou não substituídos tendo 6 a 12 áto-mos de carbono na porção de anel, tais como grupos fenila, naftila, e bifeni-la. Grupos arila podem opcionalmente incluir um a três anéis adicionais (ci-cloalquila, heterociclo ou heteroarila) fundidos a eles.
Exemplos incluem:
<formula>formula see original document page 37</formula>
e similares. Cada anel da arila pode ser opcionalmente substituído com um atrês grupos Rc, em que Rc em cada ocorrência é selecionado de alquila, al-quila substituída, halogênio, trifluorometóxi, trifluorometila, -SR, -OR1-NRR', -NRSO2R', -SO2R, -SO2NRR', -CO2R', -C(=0)R', -C(=0)NRR',-0C(=0)R', -0C(=0)NRR', -NRC(=0)R', -NRCO2R', fenila, C3-7 cicloalqui-Ia, e heterociclo ou heteroarila de cinco a seis membros, em que cada ReR'é selecionado hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenilasubstituída, fenila, C3-7cicloalquila, e heterociclo ou heteroarila cinco a seismembros, exceto no caso do grupo sulfonila, em seguida R não será hidro-gênio. Cada substituinte Rc opcionalmente por sua vez pode ser tambémsubstituído por um ou mais (preferivelmente O a 2) grupos Rd, em que Rd éselecionado de C1^alquila, C2^alquenila, halogênio, haloalquila, haloalcóxi,ciano, nitro, amino, Ci.4alquilamino, aminoC^alquila, hidróxi, hidróxiCi-4alquila, alcóxi, alquiltio, fenila, benzila, feniletila, fenilóxi, e benzilóxi.
através de um grupo alquila, tal como benzila, em que o grupo alquila podeser de cadeia linear ou ramificada. No caso de uma "aralquila substituída," aporção alquila do grupo além de ser de cadeia ramificada ou linear, pode sersubstituído como acima mencionado para grupos alquila substituída e/ou aporção arila pode ser substituída como acima mencionado para arila. Dessemodo, o termo "benzila opcionalmente substituída" refere-se ao grupo
ser selecionados de Rc como acima definido, opcionalmente por sua vezsubstituído com um ou mais Rd. Pelo menos dois destes grupos "R" devemser hidrogênio e preferivelmente pelo menos cinco dos grupos "R" é hidro-gênio. Um grupo benzila preferido envolve a porção alquila sendo ramificada
para definir -
O termo "heteroarila" refere-se a um grupo aromático substituídoou não substituído, por exemplo, que é um sistema de anel monocíclico de 4a 7 membros, bicíclico de 7 a 11 membros ou tricíclico de 10 a 15 membros,que tem pelo menos um heteroátomo e pelo menos um anel contendo átomode carbono. Cada anel do grupo heteroarila contendo um heteroátomo podeconter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro áto-mos de nitrogênio, contanto que o número total de heteroátomos em cadaanel seja quatro ou menos e cada anel tem pelo menos um átomo de carbo-no. Os anéis fundidos completando os grupos bicíclicos e tricíclicos podemconter apenas átomos de carbono e pode ser saturado, parcialmente satura-do ou insaturado. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmenteser oxidados e átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quarteniza-dos. Grupos heteroarila que são bicíclicos ou tricíclicos devem incluir pelo
O termo "aralquila" refere-se a um grupo arila ligado diretamente
, em que cada R grupo pode ser hidrogênio ou pode tambémmenos um anel totalmente aromático, porém o outro anel ou anéis fundidospodem ser aromáticos ou não aromáticos. O grupo heteroarila pode ser liga-do em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono de qualquer anel. Ele podeser opcionalmente substituído com um a três (preferivelmente 0 a 2) gruposRc, como acima definido para arila, que por sua vez pode ser substituídocom um ou mais (preferivelmente O a 2) grupos Rd, também como acimamencionado.
Grupos heteroarila monocíclica exemplares incluem pirrolila,
pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila (isto é, ™), tiadiazolila, isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, piri-midinila, piridazinila, triazinila e similares.
Grupos heteroalila bicíclicos exemplares incluem indõlila, benzo-tiazolila, benzodioxolila, benzoxaxolila, benzotienila, quinolinila, tetraidroiso-quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofu-ranila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazoli-la, pirrolopiridila, furopiridinila, diidroisoindolila, tetraidroquinolinila e simila-res.
Grupos heteroarila tricíclicos exemplares incluem carbazolila,benzidolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.
O termo "çicloalquila" refere-se a um sistema de anel hidrocar-boneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado não aromático, preferi-velmente contendo 1 a 3 anéis e 3 a 7 átomos de carbono por anel, que po-de ser substituído ou não substituído e/ou que pode ser fundido com um anelC3-C7 carbocílico, um anel heterocíclico, ou que pode ter uma ponte de 3 a 4átomos de carbono. Os grupos cicloalquila incluindo quaisquer átomos decarbono ou nitrogênio disponíveis em quaisquer anéis em ponte ou fundidospodem opcionalmente ter O a 3 (preferivelmente 0-2) substituintes seleciona-dos de grupos Rc, como acima mencionado, e/ou de ceto (onde apropriado)que por sua vez pode ser substituído com um a três grupos Rd, também co-mo acima mencionado. Desse modo, quando for estabelecido que uma pon-te de carbono-carbono pode ser opcionalmente substituído, significa que osátomos de carbono no anel em ponte podem opcionalmente ser substituídoscom um grupo Rc, que preferivelmente é selecionado de Ci^alquila, C2-4alquenila, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, Ci^alquilamino,aminoCi-4alquila, hidróxi, hidróxiCi-4alquila, e Ci^alcoxi, Grupos cicloalquilaexemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloepti-Ia1 bicicloeptano, cicloctila, ciclodecila, ciclododecila e adamantila.
Os termos "heterociclo", "heterocíclico" e "heterociclo" cada qualrefere-se a um grupo cíclico não aromático totalmente saturado ou parcial-mente insaturado, que pode ser substituído ou não substituído, por exemplo,que é um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 11membros, ou tricíclico de 10 a 15 membros, que tem pelo menos um hetero-átomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel dogrupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroáto-mos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, onde os he-teroátomos de nitrogênio e enxofre também opcionalmente podem ser oxi-dados e os heteroátomos de nitrogênio também opcionalmente podem serquartenizados. Preferivelmente dois heteroátomos adjacentes não são simul-taneamente selecionados de oxigênio e nitrogênio. O grupo heterocíclicopode ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono. Os gruposheterociclo opcionalmente podem ter 0 a 3 (preferivelmente 0-2) substituin-tes selecionados de ceto (C=O) e/ou um ou mais grupos Rc, como acimamencionado, que por sua vez podem ser substituídos com um a três gruposRd, também como acima mencionado.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli-dinila, pirrolila, indolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, ímidazo-linila, imidazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazoli-la, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila,tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperi-dinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxazepinila, azepinila, 4-piperidinila, piridila, N-oxo-piridila, pirazinila, pirímidinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tia-morfolinila, tiamorfolinila sulfóxido, tiamorfolinila sulfona, 1,3-dioxolano e te-traidro-1, 1-dioxotienila, dioxanila, isotiazolidinila, tietanila, tiiranila, triazinila,e triazolila e similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem 2,3-diidro-2-OXO-1 H-indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinuclidinila,quinolinila, quinolinil-N-óxido, tetraidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimi-dazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, coumarinila, cino-linila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como furo[2,3-cjpiridinila, furo[3,1-b]piridinila] ou furo[2,3-b]piridinila), diidroisoindolila, dii-droquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila), benzisotiazolila,benzisoxazolila, benzodiazinila, benzofurazanila, benzotiopiranila, benzotria-zolila, benzpirazolila, diidrobenzofurila, diidrobenzotienila, diidrobenzotiopira-nila, diidrobenzotiopiranilsulfona, diidrobenzopiranila, indolinila, isocromanila,isoindolinila, naftiridinila, ftalazinila, piperonila, purinila, piridopiridila, quinazo-linila, tetraidroquinolinila, tienofurila, tienopiridila, tienotienila e similares.
Também incluídos estão heteròciclos menores, tais como epóxi-dos e aziridinas.
A menos que de outro modo indicado, quando referência for fei-ta a uma arila especificamente denominada (por exemplo, fenila), cicloalquila(por exemplo, cicloexila), heterociclo (por exemplo, pirrolidinila) ou heteroari-la (por exemplo, indolila), a referência destina-se incluir anéis tendo 0 a 3,preferivelmente 0-2, substituintes selecionados daqueles acima relacionadospara os grupos arila, cicloalquila, heterociclo e/ou heteroarila, como apropri-ado. Adicionalmente, quando referência é feita a um grupo heteroarila ouheterociclo específico, a referência destina-se incluir aqueles sistemas tendoo número máximo de ligações duplas não cumulativas ou menos do que onúmero máximo de ligações duplas. Desse modo, por exemplo, o termo "i-soquinolina" refere-se à isoquinolina e à tetraidroisoquinolina.
Adicionalmente, deve-se entender que alguém versado no cam-po pode fazer seleções apropriadas para os substituintes para os gruposarila, cicloalquila, heterociclo e heteroarila para fornecer compostos estáveise compostos úteis como compostos farmaceuticamente aceitáveis e/ou com-postos intermediários úteis na fabricação de compostos farmaceuticamenteaceitáveis. Desse modo, por exemplo, nos compostos de Fórmula (I), quan-do B for um anel ciclopropila, preferivelmente o anel tem não mais do quedois substituintes, e preferivelmente os referidos substituintes não compre-endem nitro (NO2), mais do que um grupo ciano, ou três grupos halogênio.
Similarmente, quando m for 3, preferivelmente R6, os substituintes no anelfenila A, não são todos nitro e assim por diante.
O termo "heteroátomos" deve incluir oxigênio, enxofre e nitrogênio.
O termo "haloalquila" significa uma alquila tendo um ou maishalo substituintes.
O termo "perfluorometila" significa um grupo metila substituídopor um, dois ou três átomos de flúor, isto é, CH2F, CHF2 e CF3. O termo"perfluoroalquila" significa um grupo alquila tendo de um a cinco átomos deflúor, tal como pentafluoroetila.
O termo "haloalcóxi" significa um grupo alcóxi tendo um ou maishalo substituintes. Por exemplo, "haloalcóxi" inclui -OCF3.
O termo "carbocíclico" significa um anel monocícíico ou bicíclicosaturado ou insaturado em que todos os átomos de anéis são carbono. Des-se modo, o termo inclui anéis cicloalquila e arila. O anel carbocíclico podeser substituído em cujo caso os substituintes são selecionados daqueles a-cima relacionados para grupos cicloalquila e arila.
Quando o termo "insaturado" é utilizado aqui refere-se a um anelou grupo, o anel oü grupo pode ser totalmente insaturado ou parcialmenteinsaturado.
Definições para os outros vários grupos que são mencionadosacima em combinação com alquila substituída, alquenila substituída, arila,cicloalquila, e assim por diante, são como segue: alcóxi é -ORe1 alcanoíla é-C(=0)Re, arilóxi é -OAr1 alcanoilóxi é -0C(=0)Re, amino é -NH2, alquila-mino é -NHRe ou -N(Re)2, arilamino é -NHAr ou -NReAr1 aralquilamino é-NH-Rf-Ar, alcanoilamino é -NH-C(=0)Re, aroilamino é -NH-C(=0)Ar, aral-canoilamino é -NH-C(=0)Rf-Ar, tiol é -SH, alquiltio é -SRe1 ariltio é -SAr1aralquiltio é -S-Rf-Ar1 alquiltiono é -S(=0)Re, ariltiono é -S(=0)Ar, aralquilti-ono é -S(=0)Rf-Ar, alquilsulfonil é -SOwRe1 arilsulfonil é -SO<q)Ar, arilsulfoni-lamina é -NHSO(q)Ar, alquilsulfonilamina é -NHSOaRe, aralquilsulfonila é-SO(q)RfAr, sulfonamido é -SO2NH2, sulfonamida substituída é-S02NHRe ou-SO2N(Re)2, nitro é -NO2, carbóxi é -CO2H1 carbamila é -CONH2, carbamilasubstituída é -C(=0)NHR9 ou -C(=0)NR9Rh, alcoxicarbonila é -C(=0)0Re ,carboxialquila é -Rf-CO2H, , ácido sulfônico é -SO3H1 arilsulfonilamina é
-NHSO(q)Ar, guanidino é —n—c—nh2' e ureido é —n—c—nh2 , em que Re
é alquila ou alquila substituída como acima definido, Rf é alquileno ou alqui-leno substituído como acima definido, R9 e Rh são selecionados de alquila,alquila substituída, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclo, e heterarila; Ar.éuma arila como acima definido, e qé 2 ou 3.
Por toda a especificação, grupos e substituintes destes podemser escolhidos por alguém versado no campo para fornecer porções estáveise compostos.
Os compostos da presente invenção podem formar sais que es-tão também no escopo desta invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis(isto é, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis) são preferidos, emboraoutros sais sejam também úteis, por exemplo, no isolamento e purificaçãodos compostos desta invenção.
Os compostos da presente invenção podem formar sais comhidróxidos de metal de álcali tais como hidróxido de sódio, hidróxido de po-tássio e hidróxido de lítio; com hidróxidos de metal alcalino-terroso tais comohidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio; com bases orgânicas tais comotrietanolamina, tributilamina e piridina trietanolamina; e com aminoácidos taiscomo arginina, Iisina e similares. Tais sais podem ser formados como co-nhecido por aqueles versados na técnica.
Os compostos da presente invenção podem formar sais comuma variedade de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais sais incluemaqueles formados com cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácidometanossulfônico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácidooxálico, ácido maléico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico evários outros (por exemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartaratos, citratos,sucinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos e similares). Tais sais podemser formados como conhecido por aqueles versados na técnica. As formasde sais dos compostos podem ser vantajosamente utilizadas para melhorara taxa de dissolução de composto e biodisponibilidade oral.
Todos os estereoisômeros dos compostos da presente invençãosão contemplados, em uma mistura ou em forma pura ou substancialmentepura. A definição de compostos de acordo com a invenção abrange todos osestereoisômeros possíveis e suas misturas. Ela abrange as formas racêmi-cas e os isômeros óticos isolados tendo a atividade específica. As formasracêmicas podem ser resolvidas por métodos físicos, tais como, por exem-pio, cristalização fracional, separação ou cristalização de derivados diastere-oméricos ou separação por cromatografia de coluna quiral. Os isômeros óti-cos individuais podem ser obtidos a partir dos métodos convencionais, taiscomo, por exemplo, formação de sal com um ácido opticamente ácido se-guido por cristalização.
É geralmente conhecido na técnica que qualquer composto queserá convertido in vivo para fornecer o agente bioativo ou origem (isto é, ocomposto para Fórmula I) é um pró-fármaco no escopo e espírito da invenção.
Várias formas de pró-fármacos são bem-conhecidas na técnica.
Exemplos de tais derivados de pró-fármaco, veja:
a) Design of Prodrug, editado de H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)e Methodes in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, editado por K. Widder, eoutros (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design e Development, editado por Kros-gaard-Larsen e H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prod-rugs," por H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); e
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, pp. 1-38(1992), cada dos quais é incorporado aqui por referência.
Deve-se entender também que solvatos (por exemplo, hidratos)dos compostos de Fórmula I são também com o escopo da presente inven-ção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.UTILIDADE
Os compostos da invenção são pró-fármacos que liberam inibi-dores seletivos de atividade de p38 cinase, e em particular, isoformas p38ae ρ38β. Conseqüentemente, compostos de Fórmula (I) têm utilidade no tra-tamento de condições associadas com atividade de p38 cinase. Tais condi-ções incluem doenças em que os níveis de citocina são modulados comouma conseqüência de sinalização intracelular por meio de p38, e em particu-lar, doenças que são associadas com uma superprodução de citocinas IL-1,IL-4, IL-8, e TNF-oc. Como utilizado aqui, os termos "tratar" ou "tratamento"abrange tanto avaliações responsivas quanto profilaxias, por exemplo, avali-ações designadas para inibir ou retardar o início da doença ou distúrbio, a-tingem uma redução total ou parcial dos sintomas ou estado de doença, e/oupara aliviar, melhorar, reduzir ou curar a doença ou distúrbio e/ou seus sin-tomas. Quando referência é feita aqui para inibição de "ρ-38οφ cinase," istosignifica que p38oc e/ou ρ38β cinase são inibidas. Desse modo, referência aovalor de IC50 valor para inibição de ρ-38αβ cinase significa que o compostotem tal eficácia para inibição de pelo menos uma de, ou ambas de, p38a eρ38β cinases.
Em vista de sua utilidade como pró-fármacos que liberam inibi-dores de atividade de p-38o^ cinase, os compostos de Fórmula (I) são úteisno tratamento de condições associadas com p-38 incluindo, porém não limi-tadas às, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, distúrbios ósseosdestrutivos, distúrbios proliferativos, distúrbios angiogênicos, doenças infec-ciosas, doenças neurodegerativas e doenças virais.
Mais particularmente, as condições ou doenças específicas quepodem ser tratadas com os compostos da invenção incluem, sem limitação,pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome da angústia respi-ratória de adulto, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, glomerulonefrite,artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, tiroidite crôni-ca, doença de Graves, gastrite auto-imune, diabetes, anemia hemolítica au-to-imune, neutropenia auto-imune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepa-tite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença do intestinoinflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxertoversus hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose,aterosclerose, denegeração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndromede Reiter, gota, artrite traumáticas, artrite de rubéola, sinovite aguda, doença5 de célula β pancreática; doenças caracterizadas por infiltração neutrófilamassiva; espondilite reumatóide, espondilite acilosante, artrite gotosa e ou-tras condições artríticas, malária cerebral, doença pulmonar inflamatória crô-nica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeiçõesde aloenxerto, febre e mialgias devido a infecção, caquexia secundária à10 infecção, formação de mielóide, formação de tecido cicatricial, colite ulcerati-va, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite e distúrbio ósseo relacionadocom mieloma múltiplo, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosacrônica, melanoma mestastática, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sép-se, choque séptico, e Shigelose; mal de Alzheimer, mal de Parkinson, is-15 quemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumá-tica; distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovasculização ocu-lar, e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infecção pôr hepatiteaguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por HIV e reti-nite CMV, AIDS, ARC ou malignidades e herpes; acidente vascular cerebral,20 isquemia miocárdica, isquemia em acidente vascular cerebral, ataques car-díacos, hiposia de órgão, hiperplasia vascular, dano de réperfusão cardíacae renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação de plaqueta induzida portrombina, endotoxemia e/ou síndrome de choque tóxico, e condições associ-adas com prostaglandina endoperoxidase sindase-2.25 Além disso, inibidores de p38 desta invenção inibem a expres-
são de proteínas pró-inflamatórias induzíveis tais como prostaglandina en-doperóxido sintase-2 (PGHS-2), também referidas como ciclooxigenase-2(COX-2). Conseqüentemente, condições associadas com p38 adicionais in-cluem edema, analgesia, febre e dor, tais como dor neuromuscular, enxa-30 queca, dor causada por câncer, dor dental e dor de artrite. Os compostos dainvenção também podem ser utilizados para tratar infecções virais veteriná-rias, tais como infecções por lentivírus, incluindo, porém não limitadas aovírus de anemia infecciosa eqüina; ou infecções por retrovírus, incluindo ví-rus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina, e vírus daimunodeficiência canina.
Quando os termos "condição associada com p38" ou "doençaou distúrbio associado com p38" são utilizados aqui, cada qual destina-seabranger todas as condições acima identificadas com se repetidas em ex-tensão, bem como qualquer outra condição que é afetada pela atividade dep38 cinase.
A presente invenção desse modo fornece métodos para o trata-mento de tais condições, compreendendo administrar a um indivíduo emnecessidade disto uma quantidade eficaz de pelo menos um composto deFórmula (I) ou um sal deste. Os métodos de tratamento de condições asso-ciadas à p38 cinase podem compreender administrar os compostos de Fór-mula (I) sozinhos ou em combinação um com o outro e/ou outros agentesterapêuticos adequados úteis no tratamento de tais condições. Exemplaresde tais agentes terapêuticos incluem corticosteróides, rolipram, calfostina,CSAIDs, imidazo [1,2-A]quinoxalinas 4-substituídas como descrito na Paten-te dos Estados unidos N2 4.200.750; lnterleucina-10, glicocorticóides, salici-latos, óxido nítrico, e outros imunossupressores; inibidores de translocaçãonuclear, tais como deoxispergualina (DSG); fármacos antiinflamatórios nãoesteroidais (NSAIDs) tais como ibuprofeno, celecoxib e rofecoxib; esteróidestais como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais tais como abaca-vir; agentes antiproliferativos tais como metotrexato, leflunomida, FK506 (ta-crolimo, Prograf); fármacos citotóxicos tais como azatiprina e ciclofosfamida;inibidores de TNF-α tais como tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptor deTNF solúvel, e rapamicina (sirolimo ou Rapamune) ou derivados destes.
Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados emcombinação com os compostos da presente invenção, podem ser utilizados,por exemplo, naquelas quantidades indicadas na "Physicians1 Desk Referen-ce" (PDR) ou como de outro modo determinado por alguém versado na téc-nica. Nos métodos da presente invenção, tais outros agentes terapêuticospodem ser administrados antes de, simultaneamente com, ou seguidos àadministração dos compostos da invenção.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti-cas capazes de tratar condições associadas à p38 cinase, incluindo condi-ções mediadas com TNF-α, IL-1, e/ou IL-8, como acima descrito. As compo-sições da invenção podem conter outros agentes terapêuticos como acimadescrito e podem ser formuladas, por exemplo, empregando-se veículos oudiluentes sólidos ou líquidos, bem como aditivos farmacêuticos de um tipoapropriado para o modo de administração desejado (por exemplo, excipien-tes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, flavorizantes, etc.) de acordocom as técnicas tais como aquelas bem-conhecidas na técnica de formula-ção farmacêutica.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados porquaisquer meios adequados para a condição a ser tratada, que pode depen-der da necessidade para tratamento de sítio específico ou quantidade defármaco a ser liberado. Administração tópica é geralmente preferida paradoenças relacionadas a pele e tratamentos sistemáticos preferidos paracondições cancerosas ou pré-cancerosas, embora outros modos de libera-ção sejam contemplados. Por exemplo, os compostos podem ser oralmenteliberados, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ouformulações líquidas incluindo xaropes, topicamente, tal como na forma desoluções, suspensões, géis ou ungüentos; sublingualmente; bucalmente;parenteralmente, tal como injeção intravenosa, intravenosa ou intraesternalou técnicas de infusão (por exemplo, como suspensões ou soluções aquo-sas ou não aquosas injetáveis estéreis); nasalmente tal como spray de ina-lação; topicamente, tal como na forma de um creme ou ungüento; retalmentetal como na forma de supositórios; ou lipossomicamente. Formulações deunidade de dosagem contendo diluentes ou veículos farmaceuticamente a-ceitáveis não tóxicos podem ser administrados. Os compostos podem seradministrados em uma forma adequada para liberação imediata ou liberaçãoprolongada. Liberação imediata ou liberação prolongada pode ser obtidacom composições farmacêuticas adequadas ou, particularmente no caso deliberação prolongada, com dispositivos tais como implantes subcutâneos oubombas osmóticas.
Composições exemplares para administração tópica incluem umveículo tópico tal como PLASTIBASE® (óleo mineral formado em gel compolietileno).
Composições exemplares para administração oral incluem sus-pensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para con-ferir volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspen-são, metilcelulose como um realçador de viscosidade, e agentes adoçantese flavorizantes tais como aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos deliberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina,fosfato de cálcio, amido, estearato de magnésio e/ou Iactose e/ou outros ex-cipientes, aglutinantes, desintegrantes, diluentes e lubrificantes tais comoaqueles conhecidos na técnica. Os compostos da invenção pode tambémser oralmente liberados por administração sublingual e/ou bucal, por exem-pio, com comprimidos secados por congelamento modelados, prensados. Ascomposições exemplares podem incluir diluentes de rápida dissolução taiscomo manitol, lactose, sacarose, e/ou ciclodextrinas. Também incluídos emtais formulações podem estar excipientes de alto peso molecular tais comoceluloses (AVICEL®) ou polietileno glicóis (PEG); um excipiente para auxiliar a adesão mucosal tal como hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), cárboximetil celulose de sódio (SCMC), e/ou copolímerode anidrido maléico (por exemplo, GANTREZ®); e agentes para controlar aliberação tais como copolímero poliacrílico (por exemplo, CARBOPOL 934®).Agentes lubrificantes, deslizantes, flavorizantes, colorantes e estabilizantespodem também ser adicionados para facilidade de fabricação e uso.
Composições exemplares para administração por inalação ouaerossol nasal incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcoolbenzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção pararealçar a absorção e/ou biodisponibilidade, e/ou outros agentes de solubili-dade ou dispersantes tais como aqueles conhecidos na técnica.
Composições exemplares para administração parenteral incluemsuspensões ou soluções injetáveis que podem conter, por exemplo, solven-tes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, tais como mani-tol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de só-dio isotônica, ou outros agentes de suspensão e umectantes ou de disper-são, incluindo mono ou diglicerídeos, e ácidos graxos, incluindo ácido oléico.
Composições exemplares para administração retal incluem su-positórios que podem conter, por exemplo, excipientes não irritantes ade-quados, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sintético ou po-Iietileno glicóis, que são sólidos em temperaturas ordinárias, porém Iiquefa-zem-se e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.
A quantidade eficaz de um composto da presente invenção podeser determinada por alguém versado na técnica, e inclui quantidades de do-sagem exemplares para um mamífero de cerca de 0,05 a 100 mg/kg de pesocorporal de composto ativo por dia, que pode ser administrada em uma úni-ca dose ou na forma de doses individuais divididas, tais como de 1 a 4 vezespor dia. Será entendido que a freqüência e o nível de dose específico de do-sagem para qualquer indivíduo particular podem ser variados e dependeráde uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específicoempregado, a estabilidade metabólica e extensão de ação daquele compos-to, a espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, omodo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacoe gravidade da condição particular. Indivíduos preferidos para o tratamentoincluem animais, mais preferivelmente espécies mamíferas tais como sereshumanos e animais domésticos tais como cães, gatos, cavalos e similares.Desse modo, quando o termo "paciente" é utilizado aqui, este termo destina-se incluir todos os indivíduos, mais preferivelmente espécies mamíferas, quesão afetadas por mediação de níveis de enzima p38.
Compostos de Fórmula (I), incluindo os compostos descritos nosexemplos aqui, foram testados em um ou mais dos ensaios descritos abaixoe mostraram atividade como inibidores de enzimas ρ38α/β e TNF-a.ENSAIOS BIOLÓGICOSGeração de p38 Cinases
cDNAs de isozimas p38oc, β e y humanas foram clonados porPCR. Estes cDNAs foram subclonados no vetor de expressão de pGEX(Pharmacia). A proteína de fusão GST-p38 foi expressa em E. Coli e purifi-cada dos péletes bacterianos por cromatografia de afinidade utilizando gluta-tiona agarose. Proteína de fusão p38 foi ativada incubando com MKK6 cons-titutivamente ativo. p38 ativa foi separada de MKK6 por cromatografia deafinidade. MKK6 constitutivamente ativo foi gerado de acordo com Rainge-aud e outro, [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].
Produção de TNF-α por PBMCs Estimulados por LPS
Sangue total humano heparinizado foi obtido de voluntaries sau-dáveis. Células mononucleares de sangue periféricos (PBMCs) foram purifi-cadas do sangue total humano por centrifugação de gradiente de densidadeFicoll-Hypaque e ressuspensa em uma concentração de 5 χ 106/ml em umameio de ensaio (meio RPMI contendo 10% de soro bovino fetal). 50 μΙ desuspensão celular foram incubados com 50 μΙ de composto de teste (4Xconcentração em meio de ensaio contendo 0,2% de DMSO) em placas decultura de tecido de 96 cavidades durante 5 minutos em RT. 100 μΙ de LPS(200 ng/ml de matéria-prima) foram em seguida adicionas à suspensão celu-lar e a placa foi incubada durante 6 horas a 37°C. em seguida à incubação, omeio de cultura foi coletado e armazenado a -20°C. Concentração de TNF-ano meio foi quantificada utilizando um kit ELISA padrão (Pharmingen-SanDiego, CA). Concentrações de TNF-α e valores de IC50 para compostos deteste (concentração de composto que inibiu a produção de TNF-α estimula-do por LPS por 50%) foram calculadas por análise de regressão linear.
Ensaio de p38
Os ensaios foram realizados em placas de 96 cavidades de fun-do em V. O volume de ensaio final foi de 60 β preparado a partir de três adi-ções de 20 β de enzima, substratos (MBP e ATP) e compostos de testes emtampão de ensaio (50 mM de Tris pH 7,5, 10 mM de MgCI2, 50 mM de NaCIe 1 mM de DTT). P38 ativada, bacterianamente expressa foi incubada comcompostos de teste durante 10 minutos antes do início da reação com subs-tratos. A reação foi incubada a 25°C durante 45 minutos e terminada adicio-nando-se 5 β de 0,5 M de EDTA a cada amostra. A mistura reacional foi as-pirada em um processo "pre-wet" "filtermat" utilizando-se uma ColheitoraCelular Skatron Micro96 (Skatron, Inc.), em seguida lavada com PBS. O "fil-termat" foi em seguida secado em um forno de microondas durante 1 minu-to, tratado com cera de cintilação MeItiILex A (Wallac), e contado em umcontador de cintilação Microbeta Model 1450 (Wallac). Os dados de inibiçãoforam analisados por regressão de mínimo quadrado não linear utilizandoPrizm (GraphPadSoftware). A concentração final de reagentes nos ensaiossão ATP, 1 //Μ; [γ-33Ρ]ΑΤΡ, 3 nM; MBP (Sigma, N2 M1891), 2//g/cavidade;p38, 10 nM; e DMSO, 0.3%.
Produção de TNF-α por Camundonaos Estimulados por LPS
Camundongos (Balb/c fêmeas, de 6-8 semanas de idade, HarlanLabs; n=8/grupo de tratamento) foram intraperitonealmente injetados com50ug/kg de lipopolissacarídeos (LPS; cepa E coli 0111 :B4, Sigma) suspen-sos em salina estéril. Noventa minutos mais tarde, os camundongos foramsedados por inalação de C02:02 e uma amostra de sangue foi obtida. Sorofoi separado e analizado para concentrações de TNF-alfa por ensaio ELISAcomercial pelas instruções do fabricante (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Os compostos de teste foram administrados oralmente em vá-rios tempos antes da injeção de LPS. Os compostos foram dosados como20 suspensões ou como soluções em vários veículos ou agentes solubilizantes.ABREVIAÇÕES
Para facilidade de referência, as seguintes abreviações são em-pregadas aqui, incluindo os métodos de preparação e Exemplos que se-guem:μί = microlitroaq. = aquòso
Boc = terc-butiloxicarbonilaBz = benzilaDCE = 1,2-dicloroetanoDCM = diclorometano
DIPEA = diisopropiletilaminaDMF = dimetil formamidaDMSO = sulfóxido de dimetila
EDC ou EDCI = cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidaEt = etila
EtOAc = acetato de etilaEtOH = etanolg = grama(s)
HATU = hexafluorofosfato de ©-(T-azabenzotriazol-l-il-N.N.ISP.NT-tetra-metilurônio
HOBt = hidrato de 1 -hidroxibenzotriazolHPLC = cromatografia líquida de alto desempenhoIso-P = isopropilaK2CO3 = carbonato de potássioKOH = hidróxido de potássioL = litro
LC/MS = cromatografia líquida de alto desempenho /espectrometria de massam-CPBA = ácido m-cloroperbenzóicoMe = metilaMeOH = metanolMeq = miliequivalenteMg = miligrama(s)Min = minuto(s)mL = mililitrommol = milimole(s)mol = molesmp = ponto de fusão
MS = espectrometria de massaNaH = hidreto de sódioNaOH = hidróxido de sódioRMN = ressonância magnética nuclearPd = paládio
Pd/C = paládio sobre carbonoPh = fenilaPOCI3 = oxicloreto de fósforoPr = propila
ret. t. = tempo de retenção de HPLC (minutos)RP HPLC = HPLC de fase reversaT ou rt =temperatura ambientesat ou sat'd = saturadot-Bu = butila terciáriaTFA = ácido trifluoroacéticoTHF = tetraidrofuranoTLC = cromatografia de camada fina
Nos Exemplos, as designações associadas com os dados deHPLC refletem as seguintes condições:
a. Coluna: YMC ODSA S-5 5u C18 4,6 χ 50 mm; Solvente: sol-vente A = 10% de MeOH/90% de água/0,1% de THF, e solvente B = 90% deMeOH/10% de água/0,1 % de THF; Método: gradiente de 4 minutos;
b. Coluna: YMC s5 ODS 4,6 χ 50 mm; Solvente: solvente A =10% de MeOH/90% de água/0,2% de H3PO4, e solvente B = 90% de Me-OH/10% de água/0,2% de H3PO4; Método:gradiente de 4 minutos.MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Os compostos de Fórmula I podem geralmente ser preparadosde acordo com os seguintes esquemas e pelo conhecimento de alguém ver-sado na técnica e/ou pelos métodos descritos nos Pedidos de Patente dosEstados Unidos Números de Série. 10/036.293 e/ou 09/573.829, incorpora-dos aqui por referência. Nos Esquemas, os grupos A1 e A2 são descritos a-qui para compostos de Fórmula (I), e os referidos grupos são também e-xemplificados nos Exemplos descritos aqui abaixo.ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 55</formula>
Existem três átomos de nitrogênio na molécula de fármaco ori-gem que podem ser usados para a construção de pró-fármacos. Esquema 1esboça as sínteses dos pró-fármacos de carbamoíla onde a carbamoíla for-ma-se no nitrogênio de benzamido. O tratamento de 4-metil-3-nitrobenzamida 1 com base forte tal como LiN(TMS)2, seguido por éster declorometila de ácido clorofórmico fornece carbamato 2. Redução de nitrofornece anilina 3, que reage com 4-cloro-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida 4 dá origem a composto 5. Reação de 5 com carboxilato 6 for-nece pró-fármaco 7 ou 8 após desproteção. Pró-farmaco 7 e 8 podem tam-bém ser preparados por meio de rotina alternativa onde carbamato de O-clorometila 2 é convertido em carbamato de O-iodometila 9, seguido por tra-tamento com carboxilato 6, redução de nitro, e reação com 4. Por outro lado,o tratamento de 9 com o sal de prata de fosfato de hidrogênio de dibenzila12 fornece fosfato 13. Redução de nitro em amino (14) e reação subseqüen-te com 4 fornece composto 15, que é hidrogenado para fármaco 16.ESQUEMA 2<formula>formula see original document page 56</formula>
O esquema 2 ilustra a preparação dos prós-fármacos de carba-moíla onde a carbamoíla forma-se no nitrogênio de pirrolo[1,2-f][1,2,4] triazi-na-6-carboxamido. Tratamento de fármaco de origem 17 com anidrido deBoc na presença de DMAP fornece composto protegido por Boc 18. A estru-tura de 18 foi confirmada por cristalografia de raio x. Carbamoilação regios-seletiva de 18 pode ser realizada por desproteção com dois equivalentes debase forte tal como LiN(TMS)2, seguido por tratamento com um equivalentede éster de clorometila de ácido clorofórmico em baixa temperatura. Os res-tos das transformações são similares àquelas no Esquema 1.
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 57</formula>
O esquema 3 mostra a preparação dos prós-fármacos de car-bamoíla onde a carbomóíla forma-se no nitrogênio de anilino. Reação dofármaco de origem 17 com éster de clorometila de ácido clorofórmico forne-ce carbamato 24. O resto das transformações são similares àquelas no Es-quema 1 e 2.
EXEMPLO 1
FosfonooximetilcicloproDil(4-metil-3-(5-metil-6-(propilcarbamoilDirrolo-n.2-f1f1.2.41triazin-4-ilamino)benzoihcarbamato
<formula>formula see original document page 57</formula>
1. Ciclopropil(4-metil-3-nitrobenzoil)carbamato de clorometilaA uma solução de N-ciclopropil-4-metil-3-nitrobenzamida (2,10
g, 9,5 mmols) no THF (48 mL) sob nitrogênio a -78°C foi adicionadobis(trimetilsilil)amida de Iftio (1M, THF, 11,4 mL) durante 10 minutos. Após0,5 hora, carbonocloridato de clorometila (1,1 mL, 12,4 mmols) foi adiciona-do. Após 10 minutos, o banho frio foi removido, e a reação foi agitada paratemperatura ambiente durante 1,5 hora, saciada com água e concentrada avácuo. Foi em seguida diluída com EtOAc e água. Após as camadas seremseparadas, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concen-trada a vácuo. Cromatografia em sílica-gel usando hexanos:EtOAc (5:1) co-mo eluente forneceu o composto do título como um óleo incolor (2,14 g, 72%de produção).
2. Ciclopropil(4-metil-3-nitrobenzoil)carbamato de iodometilaclorometila (2,14 g, 6,8 mmols), Nal (4,14 g, 27,6 mmols) e acetona (50 mL)foi refluxada durante 1,25 horas. Após resfriamento para temperatura ambi-ente, a solução foi diluída com EtOAc e lavada com água, tiossulfato de só-dio aquoso saturado, e salmoura sucessivamente, secada sobre Na2SO4,filtrada, e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como umóleo amarelo claro (2,47 g, 90%).
3. (Bis(benzilóxi)fosforilóxi)metilciclopropil(4-metil-3-nitrobenzoil)carbamatoUma solução de ciclopropil(4-metil-3-nitrobenzoil)carbamato deiodometila (1,00 g, 2,5 mmols) e sal de prata de fosfato de hidrogênio debenzila (3,83 g, 9,9 mmols) em tolueno (85 mL) foi refluxada durante 1,25
Uma solução de ciclopropil(4-metil-3-nitrobenzoil)carbamato dehora. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foifiltrada através de uma bucha de Celite, enxaguada com tolueno, e o filtradofoi concentrado a vácuo. Cromatografia em sílica-gel usando hexanos:EtOAc(5:3) como eluente forneceu o composto do título como um óleo incolor (1,14g, 83% de produção). (M+H)+ = 555,21.
4. (Bis(benzilóxi)fosforilóxi)metil-3-amino-4-metilbenzoil(ciclopropil)-carbamato
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de (bis(benzilóxi)fosforilóxi)metil-ciciopropil(4-metil-3-nitrobenzoil)carbamato (0,53 g, 1,0 mmol) em MeOH/THF (1:1, 50 mL) sobnitrogênio foram adicionados cloreto de amônio (0,79 g, 14,8 mmols) e zinco(0,75 g, 11,5 mmols). Após 3 horas, o precipitado foi filtrado, e o filtrado foiconcentrado a vácuo, diluído com EtOAc e lavado com água (2x), salmourasucessivamente, secado sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado a vácuo parafornecer o composto do título como um óleo incolor (0,51 g, 100% de produ-ção). (M+H)+= 525,19.
5. (Bis(benzÍlóxi)fosforilóxi)metilciclopropil(4-metil-3-(5-metil-6-(propilcarba-moil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)benzoil)carbamato
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de (bis(benzilóxi)fosforilóxi)metil-3-amino-4-metil-benzoil-(ciclopropil)carbamato (0,258 g, 0,50 mmol) e 4-cloro-5-metil-N-pro-pilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (0,128 g, 0,50 mmol) em DMF(1,2 mL) foi agitada durante a noite sob nitrogênio. A solução foi diluída comEtOAc e lavada com água. Após separação das camadas, a camada aquosafoi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadassobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. Cromatografia em sílica-gelusando hexanos:EtOAc (5:7, em seguida 5:10) como eluente forneceu ocomposto do título como um sólido branco (0,157 g, 43% de produção).(M+H)+ = 741,41.
6. Fosfonooximetilciclopropil(4-metil-3-(5-metil-6-(propilcarbamoil)-pirrolo-[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)benzoil)carbamato
Uma solução de (bis(benzilóxi)fosforilóxi)metilciclopropil(4-metil--3-(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)benzoil)carbamato (0,240 g, 0,32 mmol) e Pd/C (10%, 0,070 g) emTHF/MeOH (1:1, 10 mL) foi agitada durante a noite sob hidrogênio. Apósestímulo com nitrogênio, a solução foi passada através de uma bucha deCelite, enxaguada com MeOH/THF (1:1), e o filtrado foi concentrado a vá-cuo. Trituração com EtOAc forneceu o composto do título como um sólidonão totalmente branco (0,108 g, 60% de produção). (M+H)+ = 561,28 .
EXEMPLOS 2 A 12
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 1 podem ser prepa-rados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 1.
TABELA 1
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
EXEMPLO 13
Sal de trietilaminoetanol de fosfonooximetilciclopropil(4-metil-3-(5-metil-6-(propilcarbamoil)-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)benzoil)-carbamato
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de fosfonooximetilciclopropil(4-metil-3-(5-metil-6-(propilcarbamoil)-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)benzoil)carbamato(0,0211 g, 0,038 mmol) em EtOAc (1,0 mL) foi adicionada uma solução detrietilaminoetanol (0,0056 g, 0,038 mmol) em EtOAc (1,0 mL). Após agitaçãodurante 0,5 hora, a solução de reação foi concentrada a vácuo para fornecero composto do título como um sólido branco (0,0247 g, 92% de produção).(M+H)+ = 561,30.
EXEMPLO 14
Fosfonooximetil-4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil(propil)carbamato
<formula>formula see original document page 61</formula>1. rerc-butil-5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato
A uma solução de 4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-δ^θίϋ-Ν-ρΓορίΙρϊΓοΙΙΙ^-ηίΙ^^Ιίπβζϊηβ-β-οβ^οχβΓηΐόβ (4,06 g, 10,0 mmols)em DMF (34 mL) a O0C sob nitrogênio foram adicionados anidrido de Boc(4,37 g, 20,0 mmols) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,26 g, 2,1 mmols). Após5 minutos, o banho frio foi removido, e a reação foi agitada para temperaturaambiente durante 10 minutos e em seguida aquecida a 60°C. Após 1,25 ho-ra, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e adicionada Ientamen-te à água (300 mL). O precipitado foi filtrado, triturado com hexanos, e seca-do para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (3,52 g,70% de produção). (M+H)+ = 507,19.2.
A uma solução de terc-butil-5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato(10,00 g, 19,7 mmols) no THF (200 mL) sob nitrogênio a -78 0C foi adiciona-do bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M, THF, (40,0 mL, 40,0 mmols)) durante 30minutos. O banho frio foi removido, e a mistura reacional foi deixada aquecerpara -45 0C e agitada na temperatura durante 30 minutos. A mistura foi emseguida resfriada para -78 0C novamente antes do carbonocloridato de clo-rometila (2,0 mL, 22,5 mmols) no THF (4.4 mL) ser adicionado. Após 1 hora,a reação foi diluída com EtOAc e água. O banho frio foi removido, e a reaçãofoi agitada para temperatura ambiente. Após as camadas serem separadas,a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada,e concentrada a vácuo. Cromatografia em sílica-gel usando ISCO forneceu ocomposto do título como uma espuma amarela (9,00 g, 76% de produção).(M+H)+ = 599,39.
3. 4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-6-carbonil(propil)carbamato de iodometila
Seguindo o procedimento para etapa 2 no Exemplo 1, o com-posto do título foi obtido. (M+H)+ = 591,01 .
4. 4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4] tri-azina-6-carbonil(propil)carbamato de (bis(benzilóxi)fosforilóxi)metila
posto do título foi obtido. (M+H)+ = 741,22 .
5. Fosfonooximetil-4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirro-lo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil(propil)carbamato
posto do título foi obtido. (M+H)+= 561,11.EXEMPLOS 15 A 25
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 2 podem ser prepa-rados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 14.
Seguindo o procedimento para etapa 3 no Exemplo 1, o com-
Seguindo o procedimento para etapa 6 no Exemplo 1, o com-<table>table see original document page 64</column></row><table>EXEMPLO 26
Dicloridrato de (S)-(ciclopropil(4-metil-3-(5-metil-6-(propilcarbamoil) pirrolo[1,2-f][1,2,4]-tNazin-4-ilamino)benzoil)carbamoÍlóxi)metil-2-aminopropanoato
1. 2-(benziloxicarbonil)propanoato de (S)-(cicloprópil(4-metil-3-nitrobenzoil)carbamoilóxi)metila
iodometila (0,49 g, 1,2 mmol) e sal de prata de ácido (S)-2-(benziloxicarbonil)propanóico (1,22 g, 3,7 mmols) em tolueno (40 mL) foi aquecida a 75°C sobnitrogênio durante 0,5 hora, resfriada para temperatura ambiente, filtradaatravés de uma bucha de Celite, e enxaguada com tolueno. O filtrado foiconcentrado a vácuo. Cromatografia em sílica-gel usando hexanos:EtOAc(1:1) como eluente forneceu o composto do título como um óleo incolor (0,40g, 66%). (M+H)+ = 500,13.
2. 2-(benziloxicarbonil)propanoato de (S)-((3-amino-4-metilbenzoil) (ciclopro-pil)carbamoilóxi)metila
Uma solução de ciclopropil(4-metil-3-nitrobenzoil)carbamato deSeguindo o procedimento para etapa 4 do Exemplo 1, o com-posto do título foi obtido como um sólido amarelo. (M+H)+ = 470,27.3. 2-(benziloxicarbonil)propanoato de (S)-(ciclopropil(4-metil-3-(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazin-4-ilamino)benzoil)carbamoilóxi)metila
<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo o procedimento para etapa 5 do Exemplo 1, o com-posto do título foi obtido como um sólido amarelo. (M+H)+ = 686,20.
4. Dicloridrato de 2-aminopropanoato de (S)-(ciclopropil(4-metil-3-(5-metil-6-(propilcarbamoiOpirroloIl^-fjfl^.^triazin^-ilaminoJbenzoiOcarbamoilóxi) metila
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de 2-(benziloxicarbonil)-propanoato de (S)-(ciclo-propil(4-metil-3-(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilami-no)benzoil)-carbamoilóxi)metila (0,0396 g, 0,058 mmol), HCI (1N, dioxano,0,17 mL, 0,17 mmol) e Pd/C (10%, 0,0125 g) em MeOH (2,0 mL) foi agitadadurante 8 minutos sob hidrogênio. Após estímulo com nitrogênio, a soluçãofoi passada através de uma bucha de Celite, enxaguada com MeOH1 e ofiltrado foi concentrado a vácuo. Trituração com EtaO forneceu o compostodo título como um sólido amarelo claro (0,0240 g, 67% de produção). (M+H)+= 552,11.
EXEMPLOS 27 A 37
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 3 podem ser prepa-rados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 26.
TABELA 3
<formula>formula see original document page 66</formula><table>table see original document page 67</column></row><table>
EXEMPLO 38
<table>table see original document page 67</column></row><table>
1. 2-(Benziloxicarbonil)propanoato de (S)-((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carbamo-ilóxi)metilaeguindo o procedimento para etapa 1 do Exemplo 26, o com-posto do título foi obtido como um sólido não totalmente branco. (M+H)+ =686,19.
2. Dicloridrato de 2-aminopropanoato de (S)-((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f]-[1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carba-moilóxi)metila
Seguindo o procedimento para etapa 4 do Exemplo 26, o com-posto do título foi obtido como um sólido branco. (M+H)+ = 552,15 .EXEMPLOS 39 A 49
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 4 podem ser prepa-rados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 38.TABELA 4
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table> EXEMPLO 50
5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de fosfonooximetila
<formula>formula see original document page 69</formula>
5 1. 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de clorometila
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma suspensão de 4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenila-mino)-5-metil-N-propilpirol[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carboxamida (ref.) (3,00 g,7,38 mmols) e piridina (1,79 mL, 22,1 mmols) em diclorometano (100 mL) foiadicionado em gotas éster de clorometila de ácido clorofórmico (1,96 mL22,0 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C duran-te 5 horas antes ela foi deixada resfriar para temperatura ambiente e diluídacom diclorometano (100 mL). A solução foi lavada sucessivamente com á-gua (80 mL), HCI ao 1N (50 mL), água (50 mL), e salmoura (50 mL). Esta foiem seguida secada sobre MgSO4 anidroso e concentrada a vácuo. O resí-duo foi submetido a ISCO (25-50% de AcOEt/CH2CI2) para fornecer o com-posto do título (3,21 g, 63% de produção) como um sólido amarelo pálido.
2. 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de iodometila
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma mistura de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de clorometila(0,940 g, 1,88 mmol) e iodeto de sódio (1,27 g, 8,47 mmols) em acetona (60mL) foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas. Foi diluída com AcOEt (150mL), lavada sucessivamente com água, solução de Na2S2O3 saturada e sal-moura. A solução foi secada sobre MgSO4 anidroso. A evaporação do sol-vente a vácuo fornece o composto do título (0,750 g) como um sólido amare-lo pálido. Este produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
3. 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de (Bis(benzilóxi)fosforilóxi)metila
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma mistura de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(pro-pilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de iodometila (0,750 g,etapa 2) e sal de prata de fosfato de dibenzila (1,22 g, 3,17 mmols) em tolu-eno (75 mL) foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A fase sólida foi re-movida por filtração de sucção através de Celite® 545, e o filtrado foi concen-trado a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia (cromatografia, 80%de AcOEt/hexano) para fornecer o composto do título (0,711 g, 51% de pro-dução sobre duas etapas) como um sólido amarelo pálido.4. 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de fosfonooximetila
Uma mistura de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de (bis(benzilóxi)fosforilóxi)metila (0,720 g, 0,972 mmol) e 10% de Pd/C (0,223 g) no THF (15mL) e MeOH (20 ml_) foi agitada em temperatura ambiente sob H2, supridacom um balão de H2, durante 2 horas. A fase sólida foi removida por filtraçãode sucção através de Celite® 545. O filtrado foi concentrado até secura avácuo para fornecer o composto do título (0,545 g, 100% de produção) comoum sólido amarelo. 94% de pureza por HPLC; (M + H)+ = 561,23.
EXEMPLOS 51 A 61
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 5 podem ser prepa-rados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 50.
TABELA 5
<formula>formula see original document page 71</formula>
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>
EXEMPLO 62
Sal de trietanolamina de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1 ,2,4]triazin-4-il)carbamato de fosfono-oximetila
A uma suspensão de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1 ,2,4]triazin-4-il)carbamato de fosfono-oximetila (26,9 mg, 0,0480 mmol) em AcOEt (8 mL) e THF (2 mL) foi adicio-nada uma solução de trietanolamina (7,16 mg, 0,0480 mmol) em AcOEt (0,5mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos eem seguida concentrada até secura a vácuo para fornecer o composto dotítulo como um sólido amarelo pálido. 96,4% de pureza por HPLC; (M + H)+ =561,29.
EXEMPLO 63
Cloreto de hidrogênio de 2-aminopropanoato de (S)-((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carba-moilóxi)metila<formula>formula see original document page 73</formula>
1. 2-(benziloxicarbonil)propanoato de (S)-((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metil-fenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoilóxi)metila
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma mistura de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de clorometila(0,400 g, 0,802 mmol) e sal de prata de ácido (S)-2-(benziloxicarbonil) pro-panóico (0,792 g, 2,40 mmols) em tolueno (35 mL) foi aquecida em refluxodurante 9 horas. A fase sólida foi removida por filtração de sucção atravésde Celite® 545. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi submetido a ISCO(sílica-gel, 15-60% de AcOEt/CH2CI2) para fornecer o composto do título(0,217 g, 39% de produção) como um sólido amarelo pálido.
2. Cloreto de hidrogênio de 2-aminopropanoato de (S)-((5-(ciclopropilcar-bamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoilóxi)metila
Uma solução de 2-(benziloxicarbonil)propanoato de (S)-((5-(ciclo-propilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoilóxi)metila (44 mg, 0,064 mmol) em MeOH (4 mL) foi e-vacuada em uma linha a vácuo e recarregada com H2, suprida com um ba-lão de H2. A esta solução foi adicionado HCI de 1N em dioxano (0,19 mL,0,19 mmol), seguido por 10% de Pd/C (13 mg). A mistura foi agitada sob H2durante 8 minutos. A fase sólida foi removida por filtração de sucção atravésde Celite® 545. O filtrado foi concentrado até secura a vácuo para fornecer ocomposto do título (030 mg, 80% de produção) como um sólido amarelo.96% de pureza por HPLC; (M + H)+ = 552,21.EXEMPLOS 64 A 74
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 6 podem ser prepa-rados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 63.
TABELA 6
<formula>formula see original document page 74</formula>
<table>table see original document page 74</column></row><table>
EXEMPLO 75
2-hidroxipropanoato de (S)-((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoilóxi)metila<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma mistura de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de clorometila (100mg, 0,200 mmol) e sal de prata de ácido L-(+)-láctico (90%, 131 mg, 0,600mmol) em tolueno (8 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Sal deprata de ácido L-(+)-láctico adicional (90%, 80 mg, 0,366 mmol) foi adiciona-do e a mistura foi refluxada durante outras 3 horas. A fase sólida foi removi-da por filtração de sucção através de Celite® 545. O filtrado foi concentradoe o resíduo foi submetido a ISCO (sílica-gel, 30-80% de AcOEt/ÇH2CI2) parafornecer o composto do título (26 mg, 24% de produção) como um sólidoamarelo. 93% de pureza por HPLC; (M + H)+ = 553,20.
EXEMPLO 76
Ácido trifluoroacético de ácido (E)-4-(((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoilóxi)metóxi)-4-oxobut-2-enóico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(pro-pilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de clorometila (0,211 g,0,42 mmol) e sal de monossódio de ácido fumárico (0,178 g, 1,3 mmol) emDMF (4,0 mL) foi aquecida a 115°C durante 5,5 horas e resfriada para tem-peratura ambiente. O precipitado foi filtrado, e o filtrado foi diluído com EtO-Ac e lavado com água, salmoura e 10% de LiCI aquoso, sucessivamente,secado sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado a vácuo. Após autoprep., asfrações apropriadas foram coletadas, concentradas a vácuo não até secura,e Iiofilizadas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo(0,0603 g, 21% de produção). (M+H)+ = 579,25 +.EXEMPLOS 77 A 87
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 7 podem ser prepa-rados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 76.
TABELA 7
<table>table see original document page 76</column></row><table>
EXEMPLO 88
Ácido trifluoroacético de ácido 4-(((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil·6-(propilcarbamoil)-pirrolo[1)2-f][1,2,4]triazín-4-il)carbamoilóxi)metóxi)-4-oxobutanóico<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solução de ácido trifluoroacético de ácido (E)-4-(((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoilóxi)metóxi)-4-oxobut-2-enóico (0,0178 g, 0,026mmol) e Pd/C (10%, 0,0056 g) em MeOH (1,0 mL) foi agitada sob hidrogêniodurante 1 hora e estimulada com nitrogênio. A solução foi filtrada através deuma bucha de Celite, enxaguada com MeOH, e o filtrado foi concentrado avácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (0,0142 g,79%). (M+H)+ = 581,27.
EXEMPLOS 89 A 99
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 8 podem ser prepa-rados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 88.
TABELA 8
<formula>formula see original document page 77</formula>
<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
EXEMPLO 100
Ácido trifluoroacético de ((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoiloxi)metil-2-hidroxiacetato
<formula>formula see original document page 78</formula>
1. sal de prata de ácido 2-(benzilóxi)acético
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução de ácido 2-(benzilóxi)acético (3,58 g, 21,5mmols) em água (108 mL) a 0°C foi adicionado NaOH aquoso (1.000N, 21,5mmols). O banho frio foi removido, e a reação foi agitada para temperaturaambiente durante 0,25 horas. Após o vaso de reação ser embrulhado emfolha de alumínio, uma solução de nitrato de prata (4,07 g, 24,0 mmols) emágua (40 mL) foi adicionada durante 10 minutos. Após 1 hora, o precipitadofoi filtrado, lavado e secado sobre P2O5 em um dessecador para fornecer ocomposto do título como um sólido não totalmente branco (4,90 g, 84% deprodução).
2. Ácido trifluoroacético de 2-(benzilóxi)acetato de ((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo-[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il) carba-moilóxi)metila<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de clorometila(0,0890 g, 0,18 mmol) e sal de prata de ácido 2-(benzilóxi)acético (0,1483 g,0,54 mmol) em tolueno (9,0 mL) foi refluxada durante a noite, resfriada paratemperatura ambiente, filtrada através de uma bucha de Celite, enxaguadacom EtOAc. O filtrado foi concentrado a vácuo. Após autoprep., as fraçõesapropriadas foram coletadas, concentradas a vácuo não até secura e Iiofili-zadas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro(0,0484 g, 37% de produção). (M+H)+ = 629,37.
3. Ácido de trifluoroacético de ((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)-pirrolo-[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoilóxi)metil-2-hidro-xiacetato
Uma solução de ácido trifluoroacético de 2-(benzilóxi)acetato de((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo-[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoilóxi)metila (0,0232 g, 0,031 mmol) e Pd/C (10%,0,0084 g) em MeOH (1,0 mL) foi agitada sob hidrogênio durante a noite eestimulada com nitrogênio. A solução foi filtrada através de uma bucha deCelite, enxaguada com MeOH, e o filtrado foi concentrado a vácuo para for-necer o composto do título como um sólido amarelo (0,0050 g, 25%). Apósautoprep. as frações apropriadas foram coletadas, concentradas a vácuonão até secura, e Iiofilizadas para fornecer o composto do título como umsólido amarelo (0,0603 g, 21 % de produção). (M+H)+ = 539,30.
EXEMPLO 101
ácido trifluoroacético de ácido (E)-4-(((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfeni-lamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carbamoilóxi) me-tóxi)-4-oxobut-2-enóicoSeguindo o procedimento para etapa 2 do Exemplo 100 e usan-do sal de monoprata de ácido fumárico (preparado similarmente como a eta-pa 1 do Exemplo 100), o composto do título foi obtido como um sólido nãototalmente branco. (M+H)+ = 579,31.
EXEMPLOS 102 A 112
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 9 podem ser prepa-rados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 101.
TABELA 9
<table>table see original document page 80</column></row><table>
<formula>formula see original document page 180</formula><formula>formula see original document page 81</formula>
EXEMPLO 113
Ácido trifluoroacético de nicotinato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-6-carbonil)(propil)carba-moilóxi)metila
<formula>formula see original document page 81</formula>
Seguindo o procedimento para etapa 2 do Exemplo 100 e usan-do sal de prata de ácido nicotínico (preparado similarmente como a etapa 1do Exemplo 100), o composto do título foi obtido como um sólido branco.(M+H)+ = 586,27.
EXEMPLO 114
Ácido trifluoroacético de ácido (E)-4-((ciclopropil(4-metil-3-(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazin-4-ilamino)benzoil)carbamoilóxi)metóxi)-4-oxobut-2-enóico
<formula>formula see original document page 81</formula>
1. 3-amino-4-metilbenzoil(ciclopropil)carbamato de clorometila<formula>formula see original document page 82</formula>
Seguindo o procedimento para etapa 4 do Exemplo 1, o com-posto do título foi obtido como um sólido amarelo. (M+H)+ = 283,22
2. Ciclopropil(4-metil-3-(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)benzoil)carbamato de clorometiía
<formula>formula see original document page 82</formula>
Seguindo o procedimento para etapa 5 do Exemplo 1, o com-posto do título foi obtido como um sólido amarelo. (M+H)+ = 499,30 .
3. Ácido trifluoroacético de ácido (E)-4-((ciclopropil(4-metil-3-(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazin-4-ilamino)benzoil)carbamoilóxi)metóxi)-4-oxobut-2-enóico
Seguindo o procedimento para o Exemplo 76, o composto dotítulo foi obtido como um sólido branco. (M+H)+ = 579,33.
EXEMPLOS 115 A 125
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 10 podem ser pre-parados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 114.
TABELA 10
<formula>formula see original document page 82</formula><table>table see original document page 83</column></row><table>
EXEMPLO 126
4-(fosfonoóxi)benzoato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carbamoilóxi)metila
1. Fosfato de 4-formilfenila de dibenzila
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (1,10 g, 9,00 mmols) noTHF (40 mL) foi adicionado t-BuOK (1,0 M em THF, 9,6 mL, 9,6 mmols) emtemperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura heterogênea resultantefoi aquecida para 70°C, e uma solução de pirofosfato de tetrabenzila (5,05 g,9,37 mmols) no THF 20 mL foi adicionada durante 10 minutos. A misturacontinuou a ser aquecida a 70°C durante 1 hora. Após ser resfriada paratemperatura ambiente, a mistura foi despejada em uma mistura de THF (100mL) e hexano (200 mL). O material insolúvel foi removido por filtração desucção através de Celite® 545. O filtrado foi concentrado e o resíduo foisubmetido a ISCO (sílica-gel, 30% de AcOEt/hexano) para fornecer o com-posto do título (3,29 g, 96% de produção) como um sólido incolor.
2. Ácido 4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)benzóico
A uma solução de fosfato de 4-formilfenila de dibenzila (1,00 g,2,62 mmols) em acetona (50 mL) foi adicionada uma solução de permagana-to de potássio (0,837 g, 5,30 mmols) em acetona (40 mL) e água (40 mL) emtemperatura ambiente durante 1,5 hora. À mistura púrpura resultante foramdespejados 10% de NaHSO3 em HCI a 1N (100 mL) em temperatura ambi-ente. A solução púrpura tornou-se incolor e foi extraída com AcOEt (3 χ 60mL). O extrato combinado foi lavado com salmoura e secado com MgSO4anidroso. O composto do título (0,940 g, 90% de produção) foi isolado comoum sólido branco por ISCO (5% de MeOH/CH2CI2).
3. Sal de prata de ácido 4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)benzóico
<formula>formula see original document page 84</formula>
Ácido 4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)benzóico (0,940 g, 2,36 mmols)foi dissolvido no THF (1,5 mL) e em seguida diluído com água <50 mL). Àsuspensão resultante foi adicionada solução de NaOH a 1,000 N (2,30 mL,2,30 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos antes deuma solução de nitrato de prata (0,421 g, 2,48 mmols) em água (4 mL) seradicionada durante 5 minutos. Um precipitado formou-se durante a adição. Amistura heterogênea foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minu-tos antes do AcOEt (30 mL) ser despejado. O conjunto foi agitado em tempe-ratura ambiente durante 10 minutos. O composto do título (1,05 g, 88% deprodução) foi coletado como um sólido branco por filtração de sucção e se-cado sobre Drierite® a vácuo.
4. 4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)benzoato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil) carba-moilóxi)metila
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma mistura de 4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil(propil)carbamato de iodometila(285 mg, 0,483 mmol) e sal de prata de ácido 4-(bis(benzilóxi) fosforilóxi)benzóico (490 mg, 0,966 mmol) em tolueno (20 mL) foi aquecida a 70°C du-rante 40 minutos. A fase sólida foi removida por filtração de sucção atravésde Celite® 545. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi submetido a ISCO(sílica-gel, 20-60% de AcOEt/CH2CI2) para fornecer o composto do título(134 mg, 34% de produção) como um sólido branco.
5. 4-(fosfonoóxi)benzoato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carbamoilóxi)metila
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma mistura de 4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)benzoato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carbamoilóxi)metila (134 mg, 0,156 mmol) e 10% de Pd/C(40 mg) em MeOH (18 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob H2, su-prida com um balão de H2, durante 40 minutos. A fase sólida foi removidapor filtração de sucção através de Celite® 545. O filtrado foi concentrado e oresíduo foi submetido à HPLC preparativa para fornecer o composto do títulosal de TFA (20,0 mg, 16% de produção) como um pó branco. 98% de purezapor HPLC; (M + H)+ = 681,35.
EXEMPLOS 127 A 137
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 11 podem ser pre-parados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 126.TABELA 11
<formula>formula see original document page 86</formula>
<table>table see original document page 86</column></row><table>
EXEMPLO 138
Ácido 4-((((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1 ^,^triazin^-ilJcarbamoilóxiJmetóxiJcarboniOfenilfosfônico<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma mistura de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de clorometila (44mg, 0,089 mmol) e sal de prata de ácido 4-((bis(benzilóxi))fosforil)benzóico(90 mg, 0,178 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida em refluxo durante 15horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com aceta-to de etila (20 mL), sonicada, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetidoà HPLC preparativa para fornecer um pó amarelo. A mistura do sólido ama-relo e 10% de Pd/C (2 mg) em MeOH (5 mL) foi agitada em temperaturaambiente sob H2, suprida com um balão de H2, durante 2 horas. A fase sóli-da foi filtrada e enxaguada com MeOH. O filtrado foi concentrado até securaa vácuo. O resíduo foi submetido à HPLC preparativa para fornecer o com-posto do título (7 mg, 11,8% de produção, duas etapas) como um pó amare-lo. 99,5% de pureza por HPLC; (M + H)+ = 681,3.
EXEMPLOS 139 A 149
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 12 podem ser pre-parados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 138.
TABELA 12
<formula>formula see original document page 87</formula>
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>
EXEMPLO 150
Nicotinato de ((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarba-moil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoilóxi)metila
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma mistura de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de clorometila (100mg, 0,17 mmol) e sal de prata de ácido nicotínico (118 mg, 0,51 mmol) emtolueno (5 ml_) foi aquecida em refluxo durante 15 horas. A mistura foi resin-ada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (20 mL), soni-cada, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à HPLC preparativapara fornecer o composto do título (56 mg, 56% de produção) como um salde TFA. 99% de pureza por HPLC; (M + H)+ = 586,31.
EXEMPLOS 151 A 161
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 13 podem ser pre-parados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 150.TABELA 13
<formula>formula see original document page 89</formula>
<table>table see original document page 89</column></row><table>
EXEMPLO 162
2-formamidopropanoato de (S)-((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoilóxi)metila
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de clorometila (50mg, 0,12 mmol) e sal de prata de ácido (S)-2-formamidopropanóico (81 mg,0,36 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida em refluxo durante 15 horas. Amistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila(20 mL), sonicada, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à HPLCpreparativa para fornecer o composto do título (9,3 mg, 13,3% de produção)como um pó amarelo. 98% de pureza por HPLC; (M + H)+ = 580,41.EXEMPLOS 163 A 173
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 14 podem ser pre-parados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 162.
TABELA 14
<table>table see original document page 90</column></row><table>EXEMPLO 174
2(4(fosfonoóxi)fenil)acetato de ((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoilóxi)metila
1. 2-(4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)fenil)acetato de metila
<formula>formula see original document page 91</formula>
A uma solução de 2-(4-hidroxifenil)acetato de metila (1,89 g,11,4 mmols) em acetonitrila (90 mL) a -10°C foram adicionados CCI4 (5,5ml_, 57 mmols), DIPEA (4,16 mL, 23,9 mmols) e DMAP (139 mg, 1,14 mmol).
Após agitação durante 10 minutos, à mistura foi adicionado fosfeto de diben-zila (3,7 mL, 16,5 mmols) lentamente para manter a temperatura abaixo de -10°C. A reação foi agitada a -10°C durante 1 hora. A reação foi saciada comK2HPO4 aquosa (0,5 M) em acetonitrila (60 mL) e deixada agitar em tempe-ratura ambiente. A mistura foi extraída por acetato de etila (150 mL X 3). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, seca-das sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi submeti-do a ISCO (30-50% de AcOEt/hexanos) para fornecer o composto do título(4,3 g, 88,5% de produção) como um sólido incolor.
2. Ácido 2-(4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)fenil)acético
<formula>formula see original document page 91</formula>
LiOH (1N, 9 mL, 5 mmols) foi adicionado em uma mistura de 2-(4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)fenil)acetato de metila (1,53 g, 3,59 mmols) noTHF (15 mL) e metanol (5 mL) a 0°C. A reação foi agitada a O0C durante 3,5horas, em seguida 0,5 hora em temperatura ambiente. A reação foi monito-rada por LC-MS até a hidrólise ser completada. A mistura foi resfriada para0°C e acidificada por HCI a 1N para pH = 2. A mistura foi concentrada e ex-traída por acetato de etila (50 mL X 3). A extração foi secada sobre Na2SO4e concentrada até secura para fornecer o ácido (1,5g, 67,6% de produção)como um óleo amarelo claro.
3. sal de prata de ácido 2-(4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)fenil)acético
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma suspensão de ácido 2-(4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)fenil)acético (1,5 g, 3,63 mmols) em água (50 mL) a 0°C foi adicionado NaOH a1N lentamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10minutos, em seguida AgNO3 ( 0,68 g, 4 mmols) foi adicionado. A reação foiagitada vigorosamente durante 1 hora no escuro. O composto do título (1,5g, 79,4% de produção) foi coletado como um sólido cinzento por filtração desucção e secado sobre Drierite® a vácuo.
4. 2-(4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)fenil)acetato de ((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamo-ilóxi)metila
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma mistura de 5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil(5-metil-6-(pro-pilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato de clorometila (70 mg,0,14 mmol) e sal de prata de ácido 2-(4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)fenil)acético(182 mg, 0,351 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida em refluxo durante 15horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com aceta-to de etila (20 mL), sonicada, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetidoà HPLC preparativa para fornecer o composto do título (30 mg, 24% de pro-dução) como um pó amarelo. 99% de pureza por HPLC; (M + H)+ = 875,38.5. 2-(4-(fosfonoóxi)fenil)acetato de ((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,^
Uma mistura de 2-(4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)fenil)acetato de((5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenil)(5-metil-6-(propilcarbamoil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamoilóxi)metila (18 mg, 0,021 mmol) e 10% de Pd/C (3mg) no THF (2 mL) e MeOH (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente sobH2, suprida com um balão de H2, durante 2 horas. A fase sólida foi filtrada eenxaguada com MeOH. O filtrado foi concentrado até secura a vácuo. O re-síduo foi submetido à HPLC preparativa para fornecer o composto do título(10 mg, 69,9% de produção) como um pó amarelo. 98% de pureza por H-PLC; (M + H)+= 695,35.
EXEMPLOS 175 A 185
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 15 podem ser pre-parados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 174.
TABELA 15
<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>
EXEMPLO 186
2-(4-(fosfonoóxi)fenil)acetato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenila-mino)-5-metÍlpirrolo[1,2-f][1(2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carbamoilóxi)metila
<formula>formula see original document page 94</formula>
1. 2-(4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)fenil)acetato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carba-moilóxi)metila
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma mistura de 4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo [1,2-f][1 ,2,4Jtriazina-6-carbonil(propil)carbamato de iodometila(6,65g, 11,3 mmols) e sal de prata de ácido 2-(4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)fenil)acético (10,0 g, 19,2 mmols) em tolueno (450 mL) foi aquecida a 65°Cdurante 30 minutos. A fase sólida foi removida por filtração de sucção atra-vés de Celite® 545. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi submetido aISCO (sílica-gel, 20-60% de AcOEt/CH2CI2) para fornecer o composto dotítulo (3,05 mg, 31%) como um sólido pálido. Este produto foi 90% de purezapor HPLC, porém foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
2. 2-(4-(fosfonoóxi)fenil)acetato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfe-nilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carbamoilóxi)metila
Uma mistura de 2-(4-(bis(benzilóxi)fosforilóxi)fenil)acetato de
((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]tria-zina-6-carbonil)(propil)carbamoilóxi)metila (2,50 g, 2,86 mmols) e 10% dePd/C (0,50 g) em MeOH (200 mL) e THF (50 mL) foi agitada sob H2, supridade um balão de H2, durante 40 minutos. A fase sólida foi removida por filtra-ção de sucção através de Celite® 545. O filtrado foi concentrado a vácuo atésecura. Ao resíduo foi adicionado 50 mL, 5% de MeOH/AcOEt, e a misturaheterogênea foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Ocomposto do título (1,79 g, 90% de produção) foi coletado por filtração desucção. 100 % de pureza por HPLC; (M + H)+ = 695,42+.
EXEMPLOS 187 A 197
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 16 podem ser pre-parados de uma maneira similar como descrito no Exemplo 186.
TABELA 16
<formula>formula see original document page 95</formula><table>table see original document page 96</column></row><table>
EXEMPLO 198
2-(4-(fosfonoóxi)fenil)acetato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenila-mino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carbamoilóxi)meti^sal de sódio
<formula>formula see original document page 96</formula>
A uma suspensão de 2-(4-(fosfonoóxi)fenil)acetato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metÍlpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carbamoilóxi)metila (0,500 g, 0,720 mmol) em água (650 mL)foi adicionada solução de NaOH feita de 0,74 mL, solução de NaOH a 1,000N e 8 mL de água a O0C. A mistura resultante foi agitada a O0C durante 30minutos para tornar-se uma solução Ieitosa clara. Esta solução foi em segui-da congelada a -78°C, e Iiofilizadas para fornecer o composto do título comoum pó de amorfo branco. Uma forma cristalina do sal foi obtida como segue.
Uma porção do sal de sódio de amorfo (164 mg) foi dissolvida em metanol(20 mL) em temperatura ambiente. Uma pequena quantidade de materialisolúvel foi removida da solução por filtração através de um filtro acrodiscnylon. O filtrado claro foi colocado em um béquer de 100 mL, e álcool de i-sopropila (15 mL) foi adicionado. A solução resultante foi colocada em umambiente frio (5°C) para o composto cristalizar. Vinte e quatro horas depois,o material cristalino branco (47 mg) foi coletado por filtração de sucção.
EXEMPLOS 199 A 209
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 17 podem ser pre-parados de uma maneira similar como descrita no Exemplo 198.
TABELA 17
<table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>
EXEMPLO 210
2-(4-hidroxifenil)acetato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carbamoilóxi)metila
<formula>formula see original document page 98</formula>
1. 2-(4-(benzilóxi)fenil)acetato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenila-mino)-5-metilpirrolo[1I2-f][1)2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carbamoilóxi)metila<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura da etapa 2 no Exemplo 14 (0,300 g, 0,501 mmol) esal de prata de ácido 2-(4-(benzilóxi)fenil)acético (0,350 g, 1,00 mmol) emtolueno (25 mL) foi aquecida em refluxo durante 16 horas. Sal de prata deácido 2-(4-(benzilóxi)fenil)acético adicional (0,200 g, 0,573 mmol) foi adicio-nado, e a mistura continuou a ser aquecida durante mais 24 horas. O mate-rial insolúvel foi removido por filtração de sucção através de Celite® 545. Ofiltrado foi concentrado a vácuo até secura. O resíduo foi dissolvido emCH2CI2 (3 mL) e a esta solução foi adicionado TFA (2,5 mL) a O0C. A soluçãoresultante foi agitada a O0C durante 1 hora, e em seguida concentrada a vá-cuo. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado com solução de NaHCO3 satu-rada (duas vezes) e salmoura, secado sobre MgSO4 anidroso. O compostodo título (0,252 g) foi isolado como um sólido branco por ISCO (12g, sílica-gel, 40-70% de AcOEt/hexano). Este produto foi apenas 50% puro, porémusado na etapa seguinte sem outra purificação.
2. 2-(4-hidroxifenil)acetato de ((4-(5-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenilamino)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonil)(propil)carbamoilóxi)metila
Uma mistura de 2-(4-(benzilóxi)fenil)acetato de ((4-(5-(ciclopro-pilcarbamoiO^-metilfenilaminoJ-S-metilpirroloIl^-fltl^^Jtriazina-e-carbonil)(propil)carbamoilóxi)metila (0,252 g, 50% puro) e 10% de Pd/C (75 mg) noTHF (20 mL) e MeOH (15 mL) foi agitada sob H2, suprida com um balão deH2, durante 3 horas. A fase sólida foi removida por filtração de sucção atra-vés de Celite® 545, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O composto do título(18 mg) como um sólido branco foi isolado por HPLC preparativa.
EXEMPLOS 211 A 221
Os compostos mostrados abaixo na Tabela 18 podem ser pre-parados de uma maneira similar como descrito no Exemplo 210.TABELA 18
<table>table see original document page 100</column></row><table>

Claims (23)

1. Composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 101</formula>ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que pelo menos umdentre X1, X2 ou X3 é<formula>formula see original document page 101</formula>e qualquer resíduo de X1, X2 ou X3 é hidrogênio;A1 e A2 são cada qual independentemente selecionados de al-quila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arilaopcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclilaopcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;R1, R3 e R5 são cada qual independentemente selecionados dehidrogênio, alquila opcionalmente substituída, -OR14, -C(=0)NR14R14a, -NR14R14a, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14bl -NR14aSO2R14, -NR14C(=0)R14a,-NR14CO2R14a, -NR14C(=0)NR14aR14b, halogênio, ciano, cicloalquila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcional-mente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;R2 é independentemente selecionado de hidrogênio e alquilaopcionalmente substituída;R4 é independentemente selecionado de:<formula>formula see original document page 101</formula>R6 é ligado a qualquer átomo de carbono disponível do anel feni-Ia e em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila opcio-nalmente substituída, halogênio, trifluorometóxi, trifluorometila, hidróxi, alcó-xi, alcanoíla, alcanoilóxi, tiol, alquiltio, ureído, nitro, ciano, carbóxi, carboxial-quila, carbamila, alcoxicarbonila, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, al-quilsulfonilamina, ácido sulfônico, alquilsulfonila, sulfonamido, fenila, benzila,arilóxi e benzilóxi, em que cada R6 grupo sucessivamente pode ser tambémsubstituído por um a dois R18;R14, R14a e R14b são independentemente selecionados de hidro-gênio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo opcionalmente substituído, eheteroarila opcionalmente substituída, exceto quando R14 está unido a umgrupo sulfonila, como em -S(=0)R14, -SO2R14, e -NR14aSO2R14, em seguidaR14 não é hidrogênio;R18 é independentemente selecionado de Ci^alquila, C2.6alque-nila, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, ciano, nitro, amino, Ci.4alquilamino,aminoCi.4alquila, hidróxi, hidróxiCi-4alquila, alcóxi, Ci-4alquiltio, arila, hetero-ciclo, (aril)alquila, arilóxi, e (aril)alcóxi;R27 e R28 são independentemente selecionados de hidrogênio,alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída,arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, hetero-ciclila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;um de D, E, G, J ou L é =N- e cada resíduo de D, E, G, J ou L é =C-;mé O, 1,2 ou 3;η é O ou 1;ek é O, 1 ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que k é 1 ou 2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A1 é se-30 lecionado C1-C6 alquila opcionalmente substituída, CrC6 cicloalquila opcio-nalmente substituída e CrC6 heteroarila opcionalmente substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A1 é etila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A1 é pro-pila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A1 é ci-clopropila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A1 é iso-oxazol.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A2 é se-lecionado CrC6 alquila opcionalmente substituída e CrC6 cicloalquila opcio-nalmente substituída.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A2 é etila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A2 épropila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A2 éciclopropila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R11 R3 eR5 são independentemente selecionados de hidrogênio e CrC4 alquila op-cionalmente substituída.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R5são cada qual hidrogênio e R3 é metila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 éselecionado hidrogênio e CrC4 alquila.
15. Composição farmacêutica, que compreende uma quantidadefarmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, incluindo sais far-maceuticamente aceitáveis do mesmo, como definido na reivindicação 1, eum ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
16. Método de tratamento de um distúrbio inflamatório compre-endendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento umacomposição farmacêutica como definido na reivindicação 15.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o distúr-bio inflamatório é selecionado de asma, síndrome da angústia respiratória deadulto, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, doenças inflamatóriaspulmonares crônicas, diabetes, doença do intestino inflamatória, mal de Al-zheimér, osteoporose, psoríase, rejeição de enxerto versus hospedeiro, ate-rosclerose, mieloma múltiplo, dor, isquemia miocárdica e artrite, incluindoartrite reumatóide, artrite psoriática, artrite traumática, rubéola artrite, artritegotosa e osteoartrite.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os saissão selecionados de sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais demagnésio, sais de lítio, sais de cloreto de hidrogênio e sais de ácido meta-nossulfônico.
19. Uso de um composto de pirrolotriazina substituído por car-bamato de Fórmula I como definido na reivindicação 1 como um pró-fármacopara liberação de um fármaco de origem contendo o composto de pirrolotria-zina substituído após a remoção da porção carbamato em animais ou sereshumanos.
20. Composto tendo a Fórmula II: <formula>formula see original document page 104</formula> ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em queR7 é independentemente selecionado de:<formula>formula see original document page 104</formula>R8 e R9 são independentemente selecionados de alquila opcio-nalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcional-mente substituída, aralquila opcionalmente substituída, heterociclo opcional-mente substituído e heteroarila opcionalmente substituída, ou R8 e R9 podemser tomados juntamente para serem Iactam opcionalmente substituída; eη é O ou 1.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 é <formula>formula see original document page 104</formula>
22. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 é<formula>formula see original document page 105</formula>
23. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R7 é<formula>formula see original document page 105</formula>
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003231034B2 (en) * 2002-04-23 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
MX2008011136A (es) * 2006-03-07 2008-09-08 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de profamarco de pirrolotriazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.
WO2009158446A2 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of ((((4-((5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)amino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl)carbonyl)(propyl)carbamoyl)oxy)methyl (4-(phosphonooxy)phenyl)acetate, method of preparation and use thereof
WO2009158450A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of ((((4-((5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)amino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl)carbonyl)(propyl)carbamoyl)oxy)methyl (4-(phosphonooxy)phenyl)acetate, preparation and use thereof
NZ602496A (en) 2008-08-19 2013-09-27 Xenoport Inc Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
AR074830A1 (es) 2008-12-19 2011-02-16 Cephalon Inc Pirrolotriazinas como inhibidores de alk y jak2
EP2445343B1 (en) 2009-06-25 2021-08-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
CN102596921B (zh) * 2009-09-29 2015-04-29 葛兰素集团有限公司 新化合物
ES2512727T3 (es) 2009-09-29 2014-10-24 Glaxo Group Limited Nuevos compuestos
US8791257B2 (en) 2010-03-31 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
WO2012031057A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease
CN102153558B (zh) * 2011-02-23 2012-11-21 扬州永济医药新技术有限公司 多靶点抗肿瘤抑制剂2-氨吡咯-三嗪的衍生物及其合成方法
US8901305B2 (en) * 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
AU2013305684B2 (en) 2012-08-22 2016-11-24 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
US9416096B2 (en) 2013-09-06 2016-08-16 Xenoport, Inc. Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
MA41136A (fr) * 2014-12-09 2017-10-17 Bayer Pharma AG Composés pour le traitement d'un cancer
US10550125B2 (en) 2015-10-20 2020-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of imidazotriazine compounds as CK2 inhibitors
AU2017246228B2 (en) 2016-04-04 2021-04-15 Chemocentryx, Inc. Soluble C5aR antagonists
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
DK3691620T3 (da) 2017-10-05 2022-10-03 Fulcrum Therapeutics Inc P38-kinaseinhibitor reducerer dux4- og downstream-gen-ekspression til behandling af fshd
WO2019173230A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN110590839B (zh) * 2018-06-13 2022-04-05 四川海思科制药有限公司 一种乐伐替尼衍生物及制备方法和用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629301A (en) 1969-10-24 1971-12-21 Du Pont 3 3-difluoro-2-substituted steroids and their preparation
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
KR19990077164A (ko) 1996-01-11 1999-10-25 스티븐 베네티아너 신규 치환된 이미다졸 화합물
US5945418A (en) 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6087496A (en) 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
CA2288741A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6251914B1 (en) 1997-07-02 2001-06-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6130235A (en) 1998-05-22 2000-10-10 Scios Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6787545B1 (en) 1999-08-23 2004-09-07 Shiongi & Co., Ltd. Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
ES2237470T3 (es) 1999-11-10 2005-08-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-aril-3-(heteroaril)-imidazo(1,2-alfa)pirimidinas sustituidas; y composiciones farmaceuticas y procedimientos asociados.
US6756376B1 (en) 1999-11-15 2004-06-29 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic azaindolizine derivatives having an sPLA2-inhibitory activities
US6376548B1 (en) 2000-01-28 2002-04-23 Rohm And Haas Company Enhanced propertied pesticides
US6670357B2 (en) 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200306841A (en) 2002-04-23 2003-12-01 Bristol Myers Squibb Co Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
AU2003231034B2 (en) 2002-04-23 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7388009B2 (en) 2002-04-23 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
EP1543009A4 (en) 2002-08-02 2007-08-08 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine KINASE INHIBITORS
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
CA2515218A1 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7265140B2 (en) 2003-09-23 2007-09-04 Pfizer Inc Acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones
WO2007138381A2 (en) 2005-10-14 2007-12-06 Targanta Therapeutics Inc. Phosphonated oxazolidinones and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
MX2008011136A (es) * 2006-03-07 2008-09-08 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de profamarco de pirrolotriazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.

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