MX2008010359A - Composiciones, metodos y sistemas antimicrobianos. - Google Patents
Composiciones, metodos y sistemas antimicrobianos.Info
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Abstract
La invención provee métodos para tratar una superficie, el método incluye pasos de aplicar una composición para tratamiento de superficie a una superficie, en donde la composición para tratamiento de superficie incluye un agente de limpieza sustancialmente libre de fenol y un agente antimicrobiano, el agente antimicrobiano comprende ácido 9-decenoico, una sal de ácido 9-decenoico, un éster de ácido 9-decenoico, o una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para controlar el crecimiento microbiano; también se describen métodos para tratar una superficie que incluyen el paso de aplicar una composición para tratamiento de superficie que tiene un pH en la escala de 4.1 a 8.5 a una superficie, en donde la composición para tratamiento de superficie incluye un agente de limpieza y un agente antimicrobiano, el agente antimicrobiano comprende ácido 9-decenoico, un sal de ácido 9-decenoico, un éster de ácido 9-decenoico, o una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para controlar el crecimiento microbiano; también se describen composiciones para tratamiento de superficie que incluyen los agentes antimicrobianos. (ver fórmula (12, 14, 16)).
Description
COMPOSICIONES, METODOS Y SISTEMAS ANTI MICROBIANOS
INTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional No. de serie 60/772,021 , presentada el 9 de febrero de 2006 y titulada "ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS, METHODS AND SYSTEMS"; y la solicitud provisional No. de serie 60/851 ,472, presentada el 13 de octubre de 2006 y titulada "ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS, METHODS AND SYSTEMS", del mismo beneficiario de la presente.
CAMPO DE LA INVENCION
La invención se refiere a composiciones, métodos y sistemas antimicrobianos. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones útiles como desinfectantes y también útiles como conservadores en formulaciones de agente limpiador para uso doméstico, industrial y de cuidado personal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Generalmente se reconoce que los productos que contienen agua, incluyendo muchos agentes limpiadores (para uso doméstico o
institucional), pueden apoyar la proliferación de microorganismos. Sin conservación suficiente, esto a su vez puede llevar a la descomposición del producto, que se puede manifestar como cambios de olor, decoloración, crecimiento de moho, formación de gas, separación de emulsiones o cambios de viscosidad, haciendo así al producto inaceptable para el consumidor. Además, la contaminación microbiana no visible también puede representar un daño significativo, poniendo en riesgo la salud del consumidor si los microorganismos son potencialmente patogénicos. La designación de un microorganismo como objetable para una categoría particular de productos no estériles depende de su potencial patogénico establecido y su capacidad para ocasionar infecciones o enfermedades mediante la vía de aplicación (que a su vez es determinada por el uso pretendido del producto). Muchos agentes limpiadores y desinfectantes entran en contacto con la piel y también hacen contacto con las membranas mucosas del ojo, la cavidad nasal y la cavidad bucal. Además, si el usuario tiene una lesión cutánea, esta posee áreas comprometidas de la piel que pueden dar a los microorganismos la oportunidad de atravesar la barrera de la piel. Algunos patógenos microbianos relevantes incluyen: bacterias Gram-positivas (tales como Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Enterococcus spp., Clostridium tetani, Listeria monocytogenes y Clostridium perfríngens), bacterias Gram-negativas (tales como Pseudomonas spp, Klebsiella spp., Salmonella ssp. y Enterobacteriaceae), y hongos (tales como
Candida albicans, Candida parapsilosis, Malassezia fúrfur, Trichophyton spp., Trichderma, y Aspergillus spp.). Los patógenos clásicos de la piel incluyen bacterias tales como Staphylococcus aureus, varias Pseudomonas spp, y hongos tales como Candida albicans. La descomposición microbiana de un producto puede ocurrir como resultado de contaminación durante la fabricación del producto, o durante su uso por el consumidor. Por ejemplo, el área de superficie de un recipiente abierto de agente limpiador que se abre a la atmósfera, y está en contacto repetido con la mano del usuario más o menos contaminada, presenta un escenario altamente favorable para la contaminación microbiana después de su producción. Las propiedades conservadoras de la formulación de un producto afectan la actividad metabólica del microorganismo, y cuando son efectivas pueden detener el metabolismo; en otras palabras, efectúan bacteriostasis o fungistasis, o incluso causan la muerte del microorganismo. Aparte de cualquier función conservadora, algunos agentes limpiadores se pueden formular para proveer una función desinfectante. Hablando en términos generales, los desinfectantes son composiciones que destruyen las formas vegetativas de los microorganismos, especialmente en objetos inanimados. Para una desinfección adecuada, los patógenos son destruidos pero algunos organismos y esporas bacterianas pueden sobrevivir. Normalmente las propiedades nocivas de los desinfectantes sobre el tejido varían de los compuestos corrosivos que contienen fenol (que se deben usar
únicamente en objetos inanimados), a los materiales menos tóxicos tales como etanol y yodo (que se pueden usar sobre superficies de la piel). La muerte de los microorganismos ocurre a una cierta velocidad que depende principalmente de dos variables: la concentración del agente destructor y el tiempo que se aplica. La velocidad de destrucción es definida por la relación: Na1/CT que muestra que el número de sobrevivientes, N, es inversamente proporcional a la concentración del agente, C, y el tiempo de aplicación del agente, 7. Colectivamente, CT es referido frecuentemente como la dosis. Dicho de otra manera, el número de microorganismos destruidos es directamente proporcional a CT Usualmente la relación se establece en términos de sobrevivientes, ya que se miden fácilmente por formación de colonia. La destrucción o muerte microbiana se define como su incapacidad para reproducirse. El uso de muchos desinfectantes es riesgoso para los humanos como resultado de las propiedades nocivas para el tejido anteriormente mencionadas. Por ejemplo, los desinfectantes que contienen fenoles, cloro, y otros agentes poderosos, pueden dañar la piel y el tejido mucosal de un consumidor durante el uso de los productos. La toxicidad potencial para los humanos puede restringir los tipos de desinfectantes disponibles para su uso por consumidores, o las aplicaciones para las que se usan.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
De acuerdo con la invención, se ha encontrado que el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico, son útiles como agentes antimicrobianos en una variedad de aplicaciones industriales y comerciales, que incluyen aplicaciones en agentes limpiadores, desinfectantes y en aplicaciones textiles. Aunque previamente se ha reportado cierta actividad antimicrobiana del ácido 9-decenoico, algunas sales del ácido 9-decenoico, y algunos ésteres del ácido 9-decenoico, la presente solicitud describe usos, composiciones y sistemas novedosos que incluyen estos compuestos. De acuerdo con la invención, se ha encontrado que el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico, son útiles para controlar el crecimiento microbiano. Como se expone aquí, el control del crecimiento microbiano puede implicar prevenir la propagación de microbios dentro de un medio, o la eliminación de muchos o todos los microorganismos patógenos en un medio. Por ejemplo, el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico, se pueden incorporar en una composición de tratamiento de superficie para proteger a las composiciones mismas del ataque microbiano (es decir, como conservadores). En estas modalidades, el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico, se pueden utilizar como un agente auxiliar en la composición de tratamiento de
superficie que se quiere conservar o proteger del ataque o descomposición microbiana. Además, el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico, se pueden usar como un desinfectante. En estas modalidades, el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico y los ésteres del ácido 9-decenoico, se pueden incorporar como un ingrediente activo en una variedad de composiciones de tratamiento de superficie para uso doméstico e industrial. En algunos aspectos, el ácido 9-decenoico, la sal de ácido 9-decenoico, o el éster de ácido 9-decenoico, está presente en una cantidad suficiente para proveer una composición de tratamiento de superficie con propiedades desinfectantes. Como se usa aquí, el término "desinfectante" significa la eliminación de muchos o todos los microorganismos indeseables (por ejemplo, patógenos), en un medio (por ejemplo, una superficie), con la posible excepción de las endosporas bacterianas. Como se usa aquí, el término "sanitizar" significa reducir los contaminantes de un medio inanimado a un grado considerado seguro de acuerdo con las ordenanzas de la salud pública, o reducir la población bacteriana en un número significativo cuando no se han establecido requerimientos de salud pública. Se considera "significativa" una reducción de por lo menos 99% de la población bacteriana en un periodo de 24 horas. Se ha encontrado que el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico, tienen una actividad antimicrobiana significativa contra un amplio espectro de microorganismos.
Además, estos compuestos antimicrobianos poseen baja toxicidad y se pueden utilizar para proveer productos finales más suaves. Además, en algunos aspectos, se observan tiempos de destrucción rápidos de una variedad de microorganismos cuando se proveen estos compuestos a un medio de tratamiento, tal como una superficie dura. Además, estos compuestos se pueden formular fácilmente con otros componentes para proveer productos finales que a su vez tienen propiedades antimicrobianas. Dadas las propiedades del ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ásteres del ácido 9-decenoico, como se describe aquí, estos compuestos se pueden usar como agentes auxiliares para proveer conservadores, o como desinfectantes. Hablando en términos generales, cuando los compuestos se utilizan como un agente auxiliar en una formulación de producto (por ejemplo una composición de tratamiento de superficie), los compuestos se combinan con los componentes encontrados normalmente en la formulación de producto. Tomando como ejemplo los productos de cuidado personal, los compuestos se pueden combinar con los ingredientes típicos de cuidado personal tales como agentes tensoactivos, emolientes, etcétera. Cuando los compuestos se utilizan como un agente activo, se pueden combinar con un disolvente para alcanzar una concentración deseada del agente antimicrobiano en el disolvente, suministrando así una composición desinfectante. Similarmente, los compuestos se pueden combinar con los componentes encontrados normalmente en productos para el consumidor (tales como detergentes o jabones), para proveer así productos
"antimicrobianos" que desinfectan o sanitizan. Otra distinción entre los conservadores y desinfectantes de la invención, en algunos aspectos, se puede encontrar en la concentración de agente antimicrobiano en el producto final. Normalmente (aunque no necesariamente), se puede utilizar una concentración más baja de agente antimicrobiano como conservador, en comparación con un desinfectante, en donde el objetivo es destruir los microorganismos en un tiempo relativamente más corto. En algunos aspectos, la invención provee métodos y sistemas para formular una composición de tratamiento de superficie, que comprende combinar uno o más de los agentes antimicrobianos aquí descritos con otros ingredientes de un agente limpiador, para controlar el crecimiento de los microorganismos en la composición de tratamiento de superficie con el tiempo. En estos aspectos, se pueden introducir microorganismos a la composición de tratamiento de superficie durante su fabricación, o el consumidor los puede introducir durante el uso de la composición de tratamiento de superficie. De esta manera, la invención puede proveer métodos para controlar el crecimiento de microorganismos en composiciones de tratamiento de superficie, combinando una cantidad antimicrobiana efectiva de uno ó más agentes antimicrobianos con otros agentes encontrados normalmente en la composición de tratamiento de superficie. De acuerdo con estas modalidades, los agentes antimicrobianos se utilizan como un agente auxiliar para proveer la función conservadora a los productos para el
consumidor, tales como composiciones de tratamiento de superficie. En otros aspectos, la invención provee métodos y sistemas para formular desinfectantes. Los aspectos de desinfección de la invención se deben por lo menos en parte a una o más de las siguientes características de los agentes antimicrobianos aquí descritos: Destrucción de microorganismos relativamente rápida, función biocida de amplio espectro, y baja concentración requerida para el efecto biocida. En algunos aspectos, la invención provee métodos de tratamiento de un medio que se sospecha que contiene microorganismos indeseables, el método comprendiendo exponer el medio a una cantidad biocida de un agente antimicrobiano. En algunas modalidades, la cantidad biocida efectiva es una cantidad de agente antimicrobiano suficiente para eliminar virtualmente todos los microorganismos seleccionados que se sospecha están presentes en un medio seleccionado. En algunos aspectos, esta cantidad puede ser una cantidad suficiente para ocasionar una reducción de 5 log de los microorganismos seleccionados. En algunas modalidades, la cantidad biocida efectiva es una cantidad suficiente para eliminar virtualmente todos los microorganismos seleccionados dentro de un tiempo deseado, por ejemplo, en dos minutos o menos, o un minuto o menos, o 30 segundos o menos. En algunos aspectos, la cantidad biocida efectiva es una cantidad suficiente para ocasionar en una muestra una reducción de 5 log de E. coli o S. aureus en 30 segundos o menos, si están presentes. La concentración de agente antimicrobiano puede depender del agente particular seleccionado, la
aplicación (por ejemplo, aplicación industrial o doméstica, aplicación en superficie dura o textil, etcétera), y otros factores similares. En algunos aspectos, la invención provee un método de tratamiento de superficie, el método comprendiendo aplicar una composición de tratamiento de superficie a una superficie, en donde la composición de tratamiento de superficie incluye un agente limpiador sustancialmente libre de fenol y un agente antimicrobiano, el agente antimicrobiano comprendiendo ácido 9-decenoico, una sal del ácido 9-decenoico, un éster del ácido 9-decenoico, o una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para controlar el crecimiento microbiano. En aspectos de método adicionales, la invención provee un método de tratamiento de una superficie, el método comprendiendo aplicar a una superficie una composición de tratamiento de superficie que tiene un pH en la escala de 4.1 a 8.5, en donde la composición de tratamiento de superficie incluye un agente limpiador y un agente antimicrobiano, el agente antimicrobiano comprendiendo ácido 9-decenoico, una sal del ácido 9-decenoico, un éster del ácido 9-decenoico, o una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para controlar el crecimiento microbiano. En algunas modalidades, la composición de tratamiento de superficie tiene un pH en la escala de 6 a 8. En algunos aspectos, el agente antimicrobiano está presente en
una cantidad suficiente para proveer a la composición de tratamiento de superficie propiedades antimicrobianas para resistir la descomposición, por ejemplo, el agente antimicrobiano puede estar presente en una cantidad en la escala de 0.002% a 3% en peso, basado en el peso total de la composición de tratamiento de superficie. En algunos aspectos, el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proveer a la composición de tratamiento de superficie propiedades desinfectantes de la superficie. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para ocasionar en la superficie una reducción de 5 log de uno o más microorganismos objetivo, en un periodo de un minuto o menos. Los microorganismos objetivo ilustrativos incluyen Staphylococci spp., Pseudomonas, Klebsiella spp., y coliformes. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano está presente en una cantidad de 0.125% de peso o menos, basado en el peso total de la composición de tratamiento de superficie. Opcionalmente, la composición de tratamiento de superficie puede incluir también un segundo agente antimicrobiano. En algunas modalidades, la composición de tratamiento de superficie puede incluir agua como disolvente. En algunos aspectos de composición, la invención provee una composición de tratamiento de superficie que comprende un agente limpiador sustancialmente libre de fenol y un agente antimicrobiano, el agente
antimicrobiano comprendiendo ácido 9-decenoico, una sal del ácido 9- decenoico, un éster del ácido 9-decenoico, o una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para controlar el crecimiento microbiano. En aspectos adicionales de composición, la invención provee una composición de tratamiento de superficie que tiene un pH en la escala de 4.1 a 8.5, en donde la composición de tratamiento de superficie incluye un agente limpiador y un agente antimicrobiano, el agente antimicrobiano comprendiendo ácido 9-decenoico, una sal del ácido 9-decenoico, un éster del ácido 9-decenoico, o una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para controlar el crecimiento microbiano. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano, es el ácido 9- decenoico que tiene la estructura mostrada en la fórmula I:
(I) Se ha encontrado que el ácido 9-decenoico es particularmente eficaz para proveer propiedades antimicrobianas a los agentes limpiadores aquí descritos. Cuando se formula con otros ingredientes encontrados normalmente en estos productos, el producto final exhibe una mejor estabilidad en anaquel.
También se ha encontrado que el ácido 9-decenoico es un desinfectante eficaz, causando una reducción de 5 log de varios microorganismos a concentraciones bajas y en tiempos breves. Además, el ácido 9-decenoico exhibe toxicidad baja en los humanos y un amplio espectro de actividad contra los microorganismos. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano es un éster del ácido 9-decenoico que tiene la estructura mostrada en la fórmula II
(II) en donde -R es es un grupo orgánico. Como se usa aquí, "grupo orgánico" puede ser un grupo alifático, un grupo alicíclico, o un grupo aromático. Los grupos orgánicos pueden incluir heteroátomos (tales como átomos de O, N, o S), así como también grupos funcionales (tales como grupos carbonilo). En el contexto de la invención, el término "grupo alifático" significa un grupo hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado. Este término se usa por ejemplo para abarcar grupos alquilo, alquenilo y alquinilo,. El término "grupo alquilo" significa un grupo hidrocarburo monovalente saturado, lineal o ramificado. El término "grupo alquenilo" significa un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, con uno o más enlaces dobles carbono-carbono. El término "grupo alquinilo" significa un grupo hidrocarburo
monovalente, insaturado, lineal o ramificado, con uno o más enlaces triples carbono-carbono. Un grupo alicíclico es un grupo alifático dispuesto en una o más estructuras de anillo cerrado. El término se usa para abarcar grupos saturados (tales como cicloparafinas) o insaturados (cicloolefinas o cicloacetilenos). Un grupo aromático o un grupo arilo es un hidrocarburo cíclico insaturado que tiene una estructura de anillo conjugado. Dentro de los grupos aromáticos o arilo se incluyen los que tienen una estructura de anillo aromático y un grupo alifático o un grupo alicíclico. En algunos aspectos, -R se puede seleccionar para servir a una función doble como agente antimicrobiano y emulsionante o auxiliar de compatibilidad. Por ejemplo, las modalidades en donde -R es un grupo alquilo de C8 a Ci6 pueden proveer propiedades de emulsificación. En algunas modalidades, -R es un grupo alquilo, por ejemplo un grupo alquilo de Ci a ds, un grupo alquilo de C2 a Ci8, un grupo alquilo de Ci a C6, o un grupo alquilo de C2 a C6. Los ejemplos representativos incluyen metilo, etilo, propilo (n-propilo o i-propilo), butilo (n-butilo o t-butilo), heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, octadecilo, etcétera. En otras modalidades, -R es un grupo alquenilo, por ejemplo un grupo alquenilo de C9 tal como CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH2. En algunos aspectos, los ésteres del ácido 9-decenoico pueden ser particularmente útiles, ya que estos compuestos pueden ser independientes de pH en algunas formulaciones. En algunas modalidades de la invención, el agente antimicrobiano es una sal del ácido 9-decenoico que tiene la estructura
mostrada en la fórmula III: K+n [R"]n (III) en donde R' es:
n es un entero que varía por ejemplo de 1 a 4; y K+n es un catión con carga +n. Cuando n=1 , los ejemplos representativos incluyen los cationes del grupo IA (tales como Li+, Na+, K+ y Ag+), y una variedad de sales de amonio, como las que incluyen como cationes amonio (NH4+), o amonio cuaternario (NR4+). Cuando n=2, los ejemplos representativos incluyen Ca2+, Mg2+, Zn2+, Cu2+ y Fe2+. Cuando n=3, los ejemplos representativos incluyen Al3+, Fe3+ y Ce3+. Cuando n=4, los ejemplos representativos incluyen Ce4+. En otras modalidades, el par anión/catión (K+n[R']n) se puede unir a un agente antimicrobiano conocido, como los que se describen en otra parte de la presente como el segundo agente antimicrobiano. En algunas modalidades, el par anión/catión puede servir para una función doble, tal como por ejemplo como agente antimicrobiano y emulsionante o auxiliar de compatibilidad (por ejemplo, la sal de cobre puede aumentar la actividad contra las especies de algas, aunque la sal de zinc puede aumentar la actividad antifúngica).
En otros aspectos, la invención provee composiciones antimicrobianas novedosas para controlar el crecimiento microbiano en una amplia gama de productos (conservadores), o para eliminar microorganismos en un medio (desinfectantes). Estas composiciones antimicrobianas novedosas pueden comprender una combinación de cualesquiera dos o más de los agentes antimicrobianos de fórmulas (I), (II), o (III). En otros aspectos más, la invención provee composiciones antimicrobianas novedosas para controlar el crecimiento microbiano en una amplia gama de productos, o para eliminar microorganismos en un medio, las composiciones antimicrobianas comprendiendo cualesquiera de uno o más de los agentes antimicrobianos de las fórmulas (I), (II), o (III), en combinación con uno o más agentes antimicrobianos conocidos (el segundo agente antimicrobiano). En algunos aspectos, el segundo agente antimicrobiano está sustancialmente libre de fenol. En algunos aspectos, la composición general de tratamiento de superficie tiene un pH en la escala de 4.1 a 8.5, o 5 a 8.5, o 6-8. En estos aspectos de combinación, la invención puede proveer productos comerciales con toxicidad significativamente más baja que los productos actuales que incluyen el segundo agente antimicrobiano solo. En esta exposición, el término "toxicidad" se usa en su sentido más amplio. Puede significar toxicidad para las personas per se, daño al medio ambiente, daño indirecto a la gente por daño ambiental, o simplemente irritación de tejido (por ejemplo la piel o la membrana mucosa). En otras palabras, los agentes antimicrobianos de las fórmulas (I), (II), o (III), pueden reemplazar por
lo menos una porción del segundo agente antimicrobiano, dando así menor toxicidad al producto general. Se sabe que productos tales como Kathon™, Triclosan™ y otros pueden tener efectos tóxicos en las formulaciones actuales. Así, reemplazando por lo menos una parte de estas sustancias con el agente antimicrobiano de fórmula (I), (II), o (III), se puede obtener un producto final con toxicidad general más baja. En algunos aspectos, esta menor toxicidad se puede lograr manteniendo al mismo tiempo la eficacia de los agentes antimicrobianos en general. Las características antimicrobianas de la invención se describen aquí haciendo referencia a la concentración inhibidora mínima (CIM) y la concentración bactericida mínima (CB ) del agente. Como se expone aquí, la CIM se define como la concentración del agente antimicrobiano que inhibe completamente el crecimiento de un organismo provocador. La CBM se define como la concentración del agente antimicrobiano que erradica completamente los organismos viables del sistema de prueba. De esta manera, para las características de conservación de los métodos y sistemas de la invención se expondrá en particular la CIM. Con respecto a las características de desinfección de los métodos y sistemas de la invención se expondrá en particular la CBM. Se ha descubierto sorprendentemente que los métodos y sistemas de la invención que utilizan los agentes antimicrobianos aquí descritos muestran un amplio espectro de actividad antimicrobiana que abarca bacterias Gram positivas y Gram negativas, y también hongos. En algunos
aspectos, estos agentes antimicrobianos pueden ser de valor especial en una amplia gama de aplicaciones industriales debido a su baja toxicidad oral, en la piel, el ojo, y acuática, así como también propiedades de baja irritación. Esta capacidad para suministrar una actividad antimicrobiana eficaz, teniendo al mismo tiempo propiedades de baja toxicidad e irritación, puede ser particularmente valiosa en aplicaciones tales como agentes limpiadores y desinfectantes (tales como detergentes y limpiadores de superficie dura, en donde son de interés la toxicidad y los efectos ambientales). Otras características ventajosas que pueden estar presentes incluyen una acción biocida relativamente rápida, eficacia contra microorganismos que son difíciles de controlar, y facilidad de formulación con otros ingredientes. En algunos aspectos, la actividad de amplio espectro de los agentes antimicrobianos aquí descritos también puede proveer mayor actividad como conservador o desinfectante, reduciendo la probabilidad de formación de biopelículas. Como se expone aquí, algunos agentes antimicrobianos de la invención han mostrado eficacia contra pseudomonadales, organismos que pueden causar biopelículas. En términos generales, una vez que se forma una biopelícula, la bacteria de la biopelícula es altamente resistente a la desinfección y remoción de la superficie. De esta manera, la formación de biopelículas puede presentar retos significativos para el tratamiento de superficies con agentes antimicrobianos. Estos y otros aspectos y ventajas se describirán más detalladamente a continuación.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Las modalidades de la invención que se describen más abajo no pretenden ser exhaustivas ni limitar la invención a las formas precisas descritas en la siguiente descripción detallada. Más bien, las modalidades se eligen y describen de tal manera que los expertos en la materia puedan apreciar y entender los principios y práctica de la invención. En toda la especificación y las reivindicaciones, los porcentajes son en peso y las temperaturas son en grados Celsius, a menos que se indique de otra manera. Se han descubierto usos novedosos del ácido 9-decenoico, sales del ácido 9-decenoico, y ésteres del ácido 9-decenoico. En algunos aspectos, se pueden usar ácido 9-decenoico, sales del ácido 9-decenoico y ésteres del ácido 9-decenoico como agentes antimicrobianos solos, es decir, sin agentes antimicrobianos adicionales. De acuerdo con estos aspectos de la invención, el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico pueden funcionar solos a concentraciones bajas (es decir, sin agentes antimicrobianos adicionales) con la eficacia deseada. En algunas modalidades, las composiciones antimicrobianas consisten esencialmente en ácido 9-decenoico, una o más sales de ácido 9-decenoico, o uno o más ésteres de ácido 9-decenoico. En algunas modalidades, estos agentes antimicrobianos se pueden utilizar en composiciones que son "sustancialmente libres de fenol" como se describe en la presente. En
algunas modalidades, estos agentes antimicrobianos se pueden utilizar en composiciones que no incluyen agentes antimicrobianos conocidos (tales como alcoholes de cadena corta (tales como alcoholes de C1- , tales como etanol o propanol); compuestos fenólicos que tienen propiedades antioxidantes (tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), butilhidroxiquinona terciaria (TBHQ)) y análogos naturales con propiedades antioxidantes similares, tales como tocoferoles, compuestos de ácido cinámico y compuestos descritos en general como flavinas o flavinoides; o ácidos orgánicos de cadena corta solubles en agua que tienen una longitud de cadena de 1 -4 carbonos (tales como ácido fórmico, acético, propiónico, butírico, incluyendo ácidos sustituidos y de cadena ramificada tales como ácido láctico, ácido glicólico, alanina, cisteína, ácido malónico, succínico, glutárico). Además, se describen en la presente composiciones novedosas que incluyen ácido 9-decenoico, sales de ácido 9-decenoico, y ésteres de ácido 9-decenoico, las composiciones incluyendo combinaciones de dos o más de estos compuestos. Además, se describen composiciones novedosas que incluyen ácido 9-decenoico, sales de ácido 9-decenoico, o ésteres de ácido 9-decenoico en combinación con uno o más de otros agentes antimicrobianos (diferentes). De acuerdo con este último aspecto de la invención, el segundo agente antimicrobiano puede ser un agente antimicrobiano conocido, y frecuentemente puede comprender un agente antimicrobiano que posee una toxicidad más alta que los compuestos que son
la materia de esta invención. Como será evidente al revisar esta descripción, los agentes antimicrobianos se pueden formular para proveer una variedad de composiciones antimicrobianas como productos finales. Las composiciones antimicrobianas pueden estar en forma concentrada o pueden estar en un recipiente, un recipiente de aerosol, en forma de cristal, pulverizada, o de otra forma semisólida o sólida, o como un líquido. Las composiciones antimicrobianas se pueden aplicar en varias formulaciones tales como por ejemplo, sin limitación, soluciones, geles, cremas, lociones, barras, bálsamos, preparaciones para atomización, polvos y similares, en vehículos acuosos o no acuosos.
Agente antimicrobiano Se ha descubierto que el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico, tienen una actividad antimicrobiana inesperada mucho más amplia de lo que previamente se había descrito. Bajo pruebas microbiológicas normales, se ha encontrado que estos agentes inhiben el crecimiento o eliminan varias bacterias Gram positivas (tales como Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Enterococcus spp., Clostridium tetani, Listeria monocytogenes, Clostridium períringens, Bacillus spp., Pediococcus spp., y Lactobacillus spp), bacterias Gram negativas (tales como Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Enterobacteriaceae, y Serratia spp.), y hongos (tales como Candida albicans,
Candida parapsilosis, Malassezia fúrfur, Trichophyton spp., Trichoderma, Aspergillus spp., y Cladosporium spp.). Además, en algunas modalidades estos agentes pueden inhibir el crecimiento o eliminar varios coliformes. Los coliformes ilustrativos incluyen E. coli, Enterobacfer Klebsiella. Se ha descubierto que el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico, pueden ser eficaces para controlar el crecimiento microbiano en varios agentes limpiadores (es decir, como conservador), y eficaces para eliminar microorganismos en un medio (es decir, como desinfectante). En un aspecto de composición, el agente antimicrobiano puede ser un ácido graso monoinsaturado de 10 átomos de carbono que puede ser provisto como un ácido, sal, o éster. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano es el ácido 9-decenoico que tiene la estructura mostrada en la fórmula I:
(i) Se ha encontrado que el ácido 9-decenoico (conocido también como ácido caproleico) es particularmente efectivo para proveer propiedades antimicrobianas como conservador o sanitizante o desinfectante. Cuando se formula con otros ingredientes encontrados en varios productos industriales o
para el consumidor, el producto final exhibe una actividad antimicrobiana mejorada. Además, el ácido 9-decenoico exhibe baja toxicidad para los humanos y una actividad de amplio espectro contra los microorganismos. En general, el ácido 9-decenoico es un líquido incoloro que tiene un peso molecular de aproximadamente 170, un punto de ebullición de aproximadamente 269 °C a 271 °C /760 mm, una gravedad específica de 0.912 a 0.920 a 25 °C, y un índice de refracción de 1 .44 a 1 .45 a 20 °C. En general, el ácido 9-decenoico es soluble en agua en cantidades biocidas (como se describe en otra parte de la presente), y soluble en alcohol. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano puede ser un éster del ácido 9-decenoico que tiene la estructura mostrada en la fórmula II:
(II) en donde -R es un grupo orgánico. Como se usa aquí, el "grupo orgánico" puede ser un grupo alifático, un grupo alicíclico, o un grupo aromático. Los grupos orgánicos pueden incluir heteroátomos (tales como átomos de O, N, o S), y también grupos funcionales (tales como grupos carbonilo). En el contexto de la invención, el término "grupo alifático" significa un grupo hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado. Este término se usa para a abarcar por ejemplo grupos alquilo, alquenilo y alquinilo). El término
"grupo alquilo" significa un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado. El término "grupo alquenilo" significa un grupo hidrocarburo monovalente saturado, lineal o ramificado, con uno o más enlaces dobles carbono-carbono. El término "grupo alquinilo" significa un grupo hidrocarburo monovalente insaturado, lineal o ramificado, con uno o más enlaces triples carbono-carbono. Un grupo alicíclico es un grupo alifático dispuesto en una o más estructuras de anillo cerrado. El término se usa para abarcar grupos saturados (tales como cicloparafinas) o insaturados (cicloolefinas o cicloacetilenos). Un grupo aromático o grupo arilo es un hidrocarburo cíclico insaturado que tienen una estructura de anillo conjugado. Dentro de los grupos aromáticos o arilo se incluyen los que tienen una estructura de anillo aromático y grupo alifático o un grupo alicíclico. En algunos aspectos, -R se puede seleccionar para tener una función doble, como una agente antimicrobiano y un emulsionante o auxiliar de compatibilidad. Con la finalidad de emulsificar fases inmiscibles o estabilizar una emulsión, la adición de una molécula anfifílica puede mejorar el contacto interfacial. Las moléculas anfifílicas son moléculas que tienen regiones de dos polaridades distintas. Una parte de la molécula es polar o hidrofílica, por lo que es atraída a la fase más polar. La otra parte de la molécula es no polar o hidrofóbica, por lo que es atraída a la fase no polar. La naturaleza doble de estas moléculas las arrastra a la interfaz entre dos fases inmiscibles en donde se adsorben y reducen la energía de la frontera de fases. Las moléculas que se adsorben fuertemente y proveen altas cargas
interfaciales normalmente son buenos tensoactivos y pueden ser buenos emulsionantes. La fuerza de atracción a la interfaz de un agente tensoactivo, o energía de absorción, depende en parte de la fuerza de interacción de cada parte de la molécula anfifílica a cada fase. Así, hablando en términos generales, un agente tensoactivo fuertemente adsorbente tendrá un componente hidrofílico polar atraído a la fase no polar, y un componente hidrofóbico no polar atraído fuertemente a la fase no polar. Una característica de cada componente de la molécula anfifílica es que preferiblemente debe retener suficiente solubilidad como una molécula completa en una de las fases para que el agente tensoactivo pueda ser suministrado a la interfaz. La tensión interfacial se reduce por la adsorción de moléculas tensoactivas y es una propiedad coligativa, lo que significa que la reducción de la tensión interfacial depende principalmente del número de moléculas adsorbidas. La selección adecuada de las especies hidrofóbicas e hidrofílicas en el emulsionante determina su acción. Para el caso de grupos alquilo lineales usados como la porción hidrofóbica, la longitud de la cadena es una variable que se puede usar para diseñar las propiedades de emulsificación. Las cadenas que son demasiado cortas normalmente no proveen suficiente atracción hacia la fase no polar para hacer una molécula anfifílica fuertemente adsorbente. Las cadenas que son demasiado grandes producen mayor impedimento estérico a la interfaz y pueden impedir que otras moléculas se adsorban, reduciendo así la carga interfacial y la reducción de tensión. Las cadenas alquilo grandes también
pueden tener solubilidad reducida en una de las fases. Las modalidades en donde -R es un grupo alquilo de C8 a C16 pueden proveer propiedades de emulsificación en algunas composiciones de recubrimiento de superficie. En algunas modalidades, -R es un grupo alquilo de C10 a C 2. La selección del grupo alquilo adecuado puede depender por ejemplo del resto de la molécula a la cual está unido el grupo alquilo, y también puede depender de la composición de las fases con las cuales interacciona la molécula. En algunas modalidades, -R es un grupo alquilo, por ejemplo un grupo alquilo de Ci a Ci8 o un grupo alquilo de Ci a C6- Los ejemplos representativos incluyen metilo, etilo, propilo (n-propilo o i-propilo), butilo (n-butilo o t-butilo), heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, octadecilo, etcétera. En otras modalidades, -R es un grupo alquenilo, por ejemplo un grupo alquenilo de C9, tal como -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH2. En modalidades adicionales, -R puede comprender un agente antimicrobiano conocido, tal como por ejemplo (sin limitación) los agentes antimicrobianos que se describen en otra parte de la presente como el segundo agente antimicrobiano. En algunos aspectos puede ser ventajosa la utilización de un éster del ácido 9-decenoico, como se describe en la fórmula (II), ya que estos compuestos pueden ser independientes del pH en varias formulaciones. En algunas modalidades de la invención, el agente antimicrobiano es una sal del ácido 9-decenoico que tiene la estructura mostrada en la fórmula (III):
?+? [FT]n (III) en donde R' es:
n es un entero, por ejemplo, que varía de 1 a 4; y K+n es un catión cargado +n. Cuando n=1 , los ejemplos representativos incluyen los cationes del grupo IA (tales como Li+, Na\ K+ y Ag+), y una variedad de sales de amonio, como las que incluyen como cationes amonio (NH4+), o amonio cuaternario (NR4+). Cuando n=2, los ejemplos representativos incluyen Ca2+, Mg2+, Zn2+, Cu2+ y Fe2+. Cuando n=3, los ejemplos representativos incluyen Al3+, Fe3+ y Ce3+. Cuando n=4, los ejemplos representativos incluyen Ce4+. En otras modalidades, el par anión/catión (K+n[R"]n) se puede unir a un agente antimicrobiano conocido, como los que se describen en otra parte de la presente como el segundo agente antimicrobiano. En algunas modalidades, el par anión/catión puede servir para una función doble, tal como por ejemplo como agente antimicrobiano y emulsionante o auxiliar de compatibilidad. En algunos aspectos puede ser ventajosa la utilización de una sal del ácido 9-decenoico, como se describe en la fórmula (III), por ejemplo al ser más soluble en sistemas acuosos, menos volátil, o más fácil de manejar
en comparación con las formas de ácido o éster del ácido 9-decenoico. La selección de un agente antimicrobiano de las fórmulas (I), (II) o (III) dependerá del uso final de la composición, incluyendo consideraciones de la formulación, microorganismos objetivo, etcétera. Se apreciará que puede ocurrir cierta combinación del ácido 9-decenoico y su sal en la composición, en virtud del valor de pH de la composición. Por ejemplo, a un pKa calculado de aproximadamente 4.78 (±0.1 ), una composición estará compuesta de cantidades aproximadamente iguales de ácido 9-decenoico y su sal (50/50, ácido 9-decenoico/sal). En algunas modalidades, puede ser particularmente ventajosa la presencia del ácido 9-decenoico (en ciertas cantidades en la composición). Para los agentes antimicrobianos de las fórmulas l-lll, se estudió la solubilidad en un medio acuoso y en un medio alcohólico. Los estudios de solubilidad se efectuaron con las sales de sodio (Na) y potasio (K) del ácido 9-decenoico en agua e ¡sopropanol (IPA). Se analizaron seis muestras. Las muestras se fueron como sigue: sal de Na en agua, sal de Na en IPA, sal de K en agua, sal de K en IPA, ácido 9-decenoico (protonado) en agua, ácido 9-decenoico (protonado) en IPA. Para la forma protonada de los ácidos, las muestras se acidificaron y se diluyeron en IPA y se sometieron a análisis por cromatografía de gases/detector de ionización de llama (GC/FID). El mismo procedimiento se siguió para las sales de Na y K en IPA. Para las sales de Na y K en agua, las muestras se acidificaron y después se extrajeron con éter de petróleo. Después se evaporó el éter de petróleo y las muestras se
reconstituyeron en IPA, se acidificaron y se sometieron a análisis mediante GC/FID. Las concentraciones se calcularon comparando el área pico de la muestra con una curva de calibración del ácido 9-decenoico. La curva de calibración fue lineal de 1 mg/g a 500 mg/g. Los resultados de la solubilidad de las seis muestras se dan el cuadro 1. Los resultados se dan en mg/g (mg de ácido 9-decenoico /g de disolvente).
CUADRO 1 Solubilidad del ácido 9-decenoico y sus sales
De los datos del cuadro 1 , es evidente que la forma de sal del ácido 9-decenoico es mucho más soluble en agua que en isopropanol. Por el contrario, la forma protonada del ácido es más soluble en isopropanol que en agua. La capacidad para controlar la solubilidad del agente antimicrobiano suministrando una forma de sal (suministrando así un agente soluble en agua) o la forma ácida (suministrando así un agente más soluble
en composiciones no acuosas), puede dar características benéficas a los métodos y sistemas de la invención. Por ejemplo, cuando se desea proveer un agente antimicrobiano o desinfectante basado en agua se pueden usar las formas de sal del agente. Alternativamente, cuando se desea proveer un agente antimicrobiano que sea soluble en sistemas no acuosos se puede usar la forma de ácido. Cuando se formula una composición antimicrobiana que incluye uno o más de los agentes conservadores descritos en la presente, se puede tomar en cuenta la solubilidad relativa y la cantidad antimicrobiana efectiva requeridas para un microorganismo (o clase de microorganismo) particular. Similarmente, cuando se formulan composiciones biocidas que incluyen uno o más agentes antimicrobianos como desinfectantes, se puede tomar en cuenta la solubilidad relativa y la cantidad biocida efectiva. Hablando en términos generales, para muchas aplicaciones de agente limpiador (y en particular en muchas aplicaciones de cuidado personal), puede ser deseable utilizar un agente antimicrobiano soluble en agua, mientras que en las aplicaciones tales como textiles y de superficies sólidas (como tablas de picar para aplicaciones de alimentos), puede ser más benéfica la utilización de un agente antimicrobiano menos soluble. En algunos aspectos, la invención contempla el uso de composiciones antimicrobianas compuestas de los agentes de las fórmulas (I), (II), o (III), solos. En estos aspectos, no se incluye en la composición ningún agente adicional que posea propiedades antimicrobianas significativas. En algunas modalidades, estas composiciones antimicrobianas no incluyen
agentes antimicrobianos conocidos tales como alcoholes de cadena corta (tales como alcoholes de Ci.4); compuestos fenólicos que tienen propiedades antioxidantes y análogos naturales con propiedades antioxidantes similares tales como tocoferoles, compuestos de ácido cinámico y compuestos descritos generalmente como flavinas o flavinoides; o ácidos orgánicos de cadena corta solubles en agua que tienen una longitud de cadena de 1 -4, carbonos, como se expone en la presente. De acuerdo con algunos aspectos de la invención, los agentes antimicrobianos de las fórmulas (I), (II), o (III), se pueden utilizar en composiciones que tienen una amplia variedad de valores de pH. En particular, los ésteres del ácido 9-decenoico que se ilustran en la fórmula (II), pueden ser independientes del pH en varias formulaciones. En otras palabras, los ésteres del ácido 9-decenoico que se ilustran en la fórmula (II) pueden ser efectivos a varios valores de pH. Esto contrasta con muchos agentes antimicrobianos conocidos, tales como los ácidos orgánicos, que poseen un efecto antimicrobiano significativamente superior a valores de pH más bajos (ácidos). En algunas modalidades, el valor de pH de las composiciones de tratamiento de superficie que incluyen los agentes antimicrobianos de acuerdo con la invención, puede ser aproximadamente neutro a ácido, por ejemplo un pH de 8 o menos, o 7 o menos, o 6 o menos, o 5 o menos. En algunos aspectos, las composiciones de tratamiento de superficie pueden tener un pH de 4.1 a 8.5, o 4.5 a 8, o 5 a 8, o 6 a 8. Estos valores de pH pueden ser útiles en particular para las composiciones
compuestas de ácido 9-decenoico. En aspectos adicionales, las composiciones de tratamiento de superficie de acuerdo con los principios de la invención pueden incluir un agente limpiador sustancialmente libre de fenol y un agente antimicrobiano. De acuerdo con estos aspectos de la invención, la referencia a "fenol" significa compuestos que contienen el grupo fenol (anillo de benceno unido a un grupo hidroxilo). Los compuestos de fenol ilustrativos incluyen tocoferoles, flavonas, etcétera. Como se expone aquí, un agente limpiador está "sustancialmente libre de fenol" si el agente limpiador contiene fenol en una cantidad menor a un valor que es adecuado para proveer un efecto antimicrobiano al agente limpiador. En algunas modalidades, el limpiador incluye fenol en una cantidad menor de 1 % en peso, o menor de 0.5% en peso, o menor de 0.005% en peso, o menor de 0.0025% en peso, o menor de 0.001 % en peso, basado en el peso de la composición total. Los mismos principios se pueden aplicar a una composición de tratamiento de superficie que se describe como "sustancialmente libre de fenol".
Síntesis Las modalidades de los agentes antimicrobianos de las fórmulas (I), (II), y (III), se pueden preparar, por ejemplo, por metátesis. Por ejemplo, el etileno se puede someter a metátesis cruzada con un compuesto insaturado que comprende (a) un triglicérido que comprende ésteres de ácido graso insaturado de C9-C10, (b) un ácido graso insaturado de C9-C10, (c) un éster de
ácido graso insaturado de C9-C10, o (d) una mezcla de los mismos. La metátesis cruzada normalmente se realiza en presencia de un catalizador de metátesis. En algunas modalidades el ácido oleico se somete a metátesis cruzada con etileno en presencia de un catalizador de metátesis, para producir el ácido 9-decenoico de acuerdo con la ecuación (IV).
CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH + CH2=CH2 ? CH2=CH(CH2)7COOH + CH3(CH2)7CH=CH2 (IV) En otras modalidades, el oleato de metilo se somete a metátesis cruzada con etileno en presencia de un catalizador de metátesis, para producir el éster metílico del ácido 9-decenoico de acuerdo con la ecuación (V). El oleato de metilo se puede obtener comercialmente, por ejemplo, de Cognis Inc. (Cincinnati, Ohio) o de NuChek Prep, Inc. (Elysian, Minnesota). CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOCH3 + CH2=CH2 ? CH2=CH(CH2)7COOCH3 + CH3(CH2)7CH=CH2 (V) Si el material inicial insaturado está en forma de triglicérido, primero se puede hidrolizar para formar ácidos grasos libres insaturados, seguido por metátesis cruzada con etileno para producir el ácido 9-decenoico. Alternativamente, el triglicérido se puede someter a metátesis cruzada con etileno, seguido por hidrólisis para producir el ácido 9-decenoico. En otra
modalidad, el triglicérido se somete a metátesis cruzada con etileno, seguido por transesterificación con un alcohol para producir un éster del ácido 9-decenoico. En algunas modalidades, un compuesto de a-olefina se somete a metátesis cruzada con una composición insaturada inicial que comprende: (a) un triglicérido que comprende ésteres de ácido graso insaturado de C CI O, (b) un ácido graso insaturado de C9-C10, (c) ésteres grasos insaturados de C9-C10, o una mezcla de los mismos. La metátesis cruzada normalmente se realiza en presencia de un catalizador de metátesis. Los compuestos de a-olefina útiles incluyen, por ejemplo, 1 -buteno, 1-propeno, 1-penteno, 1-hexeno, 1 -hepteno, 1 -octeno, y 1 -deceno, así como también otras a-olefinas. Además, las a-olefinas útiles no se limitan a hidrocarburos alifáticos lineales. La metátesis cruzada de un compuesto a-olefina con un ácido graso insaturado de C9-C10, éster, o triglicérido, produce una mezcla de productos que incluyen el ácido 9-decenoico, ésteres del ácido 9-decenoico, y otras olefinas. La composición del producto depende del compuesto de a-olefina que se usa y el ácido graso insaturado de C9-C10, éster, o triglicérido que se usa como material inicial. En una modalidad ejemplar que se muestra en la ecuación VI, el oleato de metilo se somete a metátesis cruzada con 1-propeno en presencia de un catalizador de metátesis, para producir el éster de metilo del ácido 9-decenoico y el éster de metilo del ácido 9-undecenoico, junto con otros compuestos de olefina. El oleato de metilo se puede obtener comercialmente,
por ejemplo, de Cognis Inc. (Cincinnati, Ohio) o de NuChek Prep, Inc. (Elysian, Minnesota.). CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOCH3 + CH3CH2=CH2 ? CH2=CH(CH2)7COOCH3 + CH3(CH2)7CH-CH2 + CH3CH2=CH(CH2)7COOCH3 + CH3(CH2)7CH=CHCH3 (VI) Si el material insaturado inicial está en forma de triglicérido, primero se puede hidrolizar para formar ácidos grasos libres insaturados, seguido por metátesis cruzada con una a-olefina para producir el ácido 9-decenoico. Alternativamente, el triglicérido se puede someter a metátesis cruzada con una a-olefina, seguido por hidrólisis para producir el ácido 9-decenoico. En otra modalidad, el triglicérido se somete a metátesis cruzada con una a-olefina, seguido por transesterificación con un alcohol para producir un éster del ácido 9-decenoico. En otra modalidad, el triglicérido se somete a transesterificación con un alcohol para producir un éster de ácido graso, seguido por metátesis cruzada con una a-olefina para producir el éster del ácido 9-decenoico. En algunas modalidades, es deseable tratar la composición insaturada de C9-C10 inicial para reducir su valor de peróxido (PV) antes de realizar la reacción de metátesis cruzada. Por ejemplo, la composición inicial se puede tratar para reducir el valor de peróxido a aproximadamente 1 o menos. El valor de peróxido del material inicial se puede reducir tratando la composición inicial con un adsorbente tal como bisulfito de sodio, silicato de
magnesio, borohidruro de sodio, o combinaciones de los mismos. Un adsorbente útil es el silicato de magnesio, disponible comercialmente bajo la designación comercial "MAGNESOL" (de Dallas Group of America, Inc.). Para tratar de usar el silicato de magnesio, la composición inicial normalmente se calienta (por ejemplo, a una temperatura de cerca de 80 °C) y se agita mientras está bajo un rocío de nitrógeno. Después de desgasificar con nitrógeno, se agrega de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 5% en peso de silicato de magnesio, y la composición se agita durante un tiempo (por ejemplo cerca de 1 hora), para dejar que el silicato de magnesio adsorba las impurezas de la composición inicial. En algunas modalidades también se agrega junto con el adsorbente un auxiliar de filtro (por ejemplo "CELITE 545" de Sigma-Aldrich, No. Catálogo 61790-53-2). Después de la adsorción, la composición inicial se deja enfriar y se filtra una o más veces antes de realizar la reacción de metátesis cruzada. Antes de realizar la metátesis cruzada, preferiblemente el material se mantiene bajo nitrógeno a la temperatura del congelador (por ejemplo, menos de aproximadamente 0 °C, por lo regular en la escala de aproximadamente 10 °C a aproximadamente -20 °C).
Catalizadores de metátesis La reacción de metátesis se realiza en presencia de una cantidad catalítica efectiva de un catalizador de metátesis. El término "catalizador de metátesis" incluye cualquier catalizador o sistema catalizador
que catalice la reacción de metátesis. Se puede usar cualquier catalizador de metátesis conocido o desarrollado en el futuro, solo o en combinación con uno o más catalizadores adicionales. Los catalizadores de metátesis ejemplares incluyen los catalizadores de carbeno de metal, basados en metales de transición, por ejemplo rutenio, molibdeno, osmio, cromo, renio y tungsteno. Los catalizadores de metátesis ejemplares basados en rutenio incluyen los representados por las estructuras 12 (conocidos comúnmente como catalizadores de Grubbs), 14 y 16.
Estructuras 12, 14 y 16
12 14 16
Las estructuras 18, 20, 22, 24, 26 y 28 representan otros catalizadores de metátesis basados en rutenio.
Estructuras 18, 20, 22, 24, 26 v 28
Las estructuras 30, 32, 34, 36 y 38 representan catalizadores de metátesis basados en rutenio. Estructuras 30, 32, 34, 36 v 38
34 i6 J8
Los catalizadores C627, C682, C697, C712 y C827 representan más catalizadores basados en rutenio. En el conjunto de las anteriores estructuras, Ph es fenilo, Mes es mesitilo, Py es piridina, Cp es ciclopentilo, y Cy es ciclohexilo. Las técnicas para usar los catalizadores de metátesis son conocidos (véanse por ejemplo las patentes de EE. UU. Nos. 7,102,047; 6,794,534; 6,696,597; 6,414,097; 6,306,988; 5,922,863; y 5,750,815).
Estructuras C823, C827, C627, C712. C697 y C682
C627 C712
C697 C682
Los catalizadores de metátesis mostrados por ejemplo en el conjunto de las anteriores estructuras son fabricados por Materia, Inc. (Pasadena, California). Los catalizadores de metátesis ejemplares adicionales incluyen, sin limitación, complejos de carbeno de metal, seleccionados del grupo que consiste en molibdeno, osmio, cromo, renio y tungsteno. El término "complejo" se refiere a un átomo de metal, tal como un átomo de metal de transición, con al menos un ligando o agente de acomplejamiento coordinado o enlazado con el mismo. Dicho ligando normalmente es una base de Lewis en complejos de carbeno de metal útiles para metátesis de alquino o alqueno. Los ejemplos típicos de dichos ligandos incluyen fosfinas, halogenuros y carbenos estabilizados. Algunos catalizadores de metátesis pueden usar varios metales o cocatalizadores de metal (por ejemplo un catalizador que comprende un halogenuro de tungsteno, un compuesto de tetraalquil-estaño, y un compuesto de organoaluminio). Para el proceso de metátesis se puede usar un catalizador inmovilizado. Un catalizador inmovilizado es un sistema que comprende un catalizador y un soporte, el catalizador asociado con el soporte. Las asociaciones ejemplares entre el catalizador y el soporte pueden ocurrir por medio de enlaces químicos o interacciones débiles (por ejemplo, enlaces de hidrógeno, interacciones de donador y aceptor) entre el catalizador, o cualquier porción del mismo, y el soporte o cualquier porción del mismo. Se considera que el soporte incluye cualquier material adecuado para sostener el
catalizador. Normalmente los catalizadores inmovilizados son catalizadores de fase sólida que actúan sobre reactivos y productos líquidos o en fase gaseosa. Los soportes ejemplares son polímeros, sílice, o alúmina. Tal catalizador inmovilizado se puede usar en un proceso de flujo. Un catalizador inmovilizado puede simplificar la purificación de productos y la recuperación del catalizador, de tal manera que el reciclado del catalizador puede ser más conveniente. Los procesos de metátesis se pueden realizar bajo cualquier condición adecuada para producir los productos de metátesis deseados. Por ejemplo, se pueden seleccionar la estequiometría, atmósfera, disolvente, temperatura y presión, para producir un producto deseado y para minimizar los subproductos indeseables. El proceso de metátesis se puede realizar bajo una atmósfera inerte. Similarmente, si un reactivo es provisto como un gas, se puede usar un diluente gaseoso inerte. La atmósfera inerte o diluente gaseoso inerte normalmente son un gas inerte, lo que significa que el gas no interacciona con el catalizador de metátesis para impedir sustancialmente la catálisis. Por ejemplo, los gases inertes particulares se seleccionan del grupo que consiste en helio, neón, argón nitrógeno y combinaciones de los mismos. Similarmente, si se utiliza un disolvente, el disolvente elegido se puede seleccionar sustancialmente inerte con respecto al catalizador de metátesis. Por ejemplo, los disolventes sustancialmente inertes incluyen, sin limitación, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xilenos, etcétera; hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno y
diclorobenceno; disolventes alifáticos que incluyen pentano, hexano, heptano, ciclohexano, etcétera; y alcanos clorados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano, etcétera. En algunas modalidades se puede agregar a la mezcla de reacción de metátesis un ligando. En muchas modalidades que usan un ligando, el ligando se selecciona para que sea una molécula que estabilice el catalizador y así pueda proveer un número de recambio mayor para el catalizador. En algunos casos el ligando puede alterar la selectividad de la reacción y la distribución de producto. Los ejemplos de ligandos que se pueden usar incluyen ligandos de base de Lewis, tales como por ejemplo, sin limitación, trialquilfosfinas, por ejemplo triciclohexilfosfina y tributilfosfina; triarilfosfinas tales como trifenilfosfina; diarilalquilíosfinas tales como difenilciclohexilfosfina; piridinas tales como 2,6-dimetilpiridina, 2,4,6-trimetilpiridina; así como también otros ligandos básicos de Lewis, tales como óxidos de fosfina y fosfinitos. Durante la metátesis también pueden estar presentes aditivos que aumentan la duración del catalizador. Se puede usar en el proceso cualquier cantidad útil del catalizador de metátesis seleccionado. Por ejemplo, la relación molar del éster de poliol insaturado a catalizador puede variar de 5:1 a aproximadamente 10,000,000:1 , o de aproximadamente 50:1 a 500,000:1. En algunas modalidades, se usa una cantidad de 1 ppm a aproximadamente 10 ppm, o de aproximadamente 2 ppm a aproximadamente 5 ppm, del catalizador de metátesis por enlace doble de la composición inicial (es decir,
en una base de mol/mol). La temperatura de la reacción de metátesis puede ser una variable de control de velocidad, en donde la temperatura se selecciona para proveer un producto deseado a una velocidad aceptable. La temperatura de la metátesis puede ser mayor de -40 °C, puede ser mayor de aproximadamente -20 °C, y normalmente es mayor de aproximadamente 0 °C o mayor de aproximadamente 20 °C. Normalmente, la temperatura de reacción de metátesis es menor de aproximadamente 150 °C, normalmente menor de aproximadamente 120 °C. Una escala de temperatura ejemplar para la reacción de metátesis varia de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 120 °C. La reacción de metátesis puede correr bajo cualquier presión deseada. Normalmente será deseable mantener una presión total suficientemente alta para mantener el reactivo de metátesis cruzada en solución. Por lo tanto, conforme aumenta el peso molecular del reactivo de metátesis cruzada, la escala de presión inferior normalmente disminuye puesto que el punto de ebullición del reactivo de metátesis cruzada aumenta. La presión total se puede seleccionar mayor de aproximadamente 10 kPa, en algunas modalidades mayor de aproximadamente 30 kPa, o mayor de aproximadamente 100 kPa. Normalmente, la presión de la reacción no es mayor de aproximadamente 7000 kPa, en algunas modalidades no mayor de 3000 kPa. Una escala de presión ejemplar para la reacción de metátesis es de aproximadamente 100 kPa a aproximadamente 3000 kPa.
En algunas modalidades, la reacción de metátesis se cataliza por medio de un sistema que contiene un componente de metal de transición y un componente que no es metal de transición. El número de sistemas catalizadores más grandes y más activo deriva de los metales de transición del grupo VI A, por ejemplo, tungsteno y molibdeno. Detalles adicionales con respecto a la producción del ácido 9-decenoico por metátesis se pueden encontrar en la solicitud provisional de EE. UU. No. de serie 60/851 ,693, presentada el 13 de octubre de 2006, titulada "Synthesis of Terminal Alkenes From Internal Alkenes Via Olefin Metathesis", y en la solicitud provisional de EE. UU. No. de serie 60/851 ,501 , presentada el 13 de octubre, de 2006, titulada "Methods of Making Monounsaturated Functionalized Alkene Compounds by Metathesis". El ácido 9-decenoico (o una sal o éster del mismo) se puede separar del material inicial y otros componentes usando las técnicas conocidas para separación, que incluyen, por ejemplo, destilación. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano que comprende el do 9-decenoico (o un éster o sal del mismo) que es producido por metátesis, es una composición altamente pura que comprende aproximadamente 90% en peso o más de ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo), por ejemplo aproximadamente 95% en peso o más de ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo), aproximadamente 96% en peso o más de ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo), aproximadamente 97% en peso o más de ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo),
aproximadamente 98% en peso o más de ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo), aproximadamente 99% en peso o más de ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo), aproximadamente 99.5% en peso o más de ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo), aproximadamente 99.8% en peso o más de ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo), o aproximadamente 99.9% en peso o más de ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo). En algunas modalidades, el agente antimicrobiano que comprende el ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo) que es producido por metátesis, comprende por lo menos aproximadamente 0.5% en peso de ácido 8-nonenoico (por ejemplo menos de aproximadamente 0.1 % en peso de ácido 8-nonenoico). En algunas modalidades, el agente antimicrobiano que comprende el ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo) que es producido por metátesis, comprende menos de aproximadamente 0.5% en peso de ácido n-decanoico (por ejemplo, menos de aproximadamente 0.1 % en peso de ácido n-decanoico). En algunas modalidades, el agente antimicrobiano que comprende el ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo) que es producido por metátesis, comprende menos de aproximadamente 0.5% en peso de ácido 3-decenoico (por ejemplo menos de aproximadamente 0.1 % en peso de ácido 3-decenoico). En otras modalidades, el agente antimicrobiano que comprende el ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo) que es producido por metátesis, comprende menos de aproximadamente 0.5% en peso de ácido undecenoico (por ejemplo menos de aproximadamente 0.1 % en peso de ácido undecenoico).
En una modalidad ejemplar, el agente antimicrobiano que comprende ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo) que es producido por metátesis, comprende menos de aproximadamente 0.5% en peso de ácido 8-nonenoico, menos de aproximadamente 0.5% en peso de ácido n-decanoico, menos de aproximadamente 0.5% en peso de ácido 3-decenoico, y menos de aproximadamente 0.5% en peso de ácido undecenoico. En otra modalidad ejemplar, el agente antimicrobiano que comprende el ácido 9-decenoico (o un éster o sal del mismo) que es producido por metátesis, comprende menos aproximadamente 0.1 % en peso de ácido 8-nonenoico, menos de aproximadamente 0.1 % de ácido n-decanoico, menos de aproximadamente 0.1 % en peso de ácido 3-decenoico, y menos de aproximadamente 0.1 % en peso de ácido undecenoico. Las rutas diferentes a la metátesis para la producción de ácido 9-decenoico, incluyen por ejemplo el método reportado por Black y otros, en "Unsaturated Fatty Acids, Part I: The Synthesis oí Erythrogenic (Isantic) and Other Acetylenic Acids"; Journal of the Chemical Society, Resumen (1953), p. 1785-93. Como lo informa Black, una solución de trióxido de cromo (19.0 g) en agua (20 mi) se agregó durante 1 .5 horas con agitación vigorosa a una solución 1 :1 de difenilundeca-1 :10-dieno (25.0 g) en ácido acético glacial (250 mi) a 35 °C. Después de una agitación adicional de 0.5 horas, el ácido acético se removió bajo presión reducida (70 mi) y al residuo se le agregó ácido sulfúrico 2N (500 mi). La extracción del producto con benceno y aislamiento de la fracción ácida produjo el ácido 9-decenoico (8.5 g).
El ácido 9-decenoico también se puede obtener comercialmente, por ejemplo de Pyrazine Specialties, Inc. (Athens, Georgia). Ya sea producido por metátesis o por otra técnica, el ácido 9-decenoico se puede convertir a sus ésteres (véase la fórmula II) y sales (véase la fórmula III) de acuerdo con las técnicas sintéticas conocidas para convertir compuestos de ácido carboxílico en ésteres o sales, respectivamente.
Combinaciones De acuerdo con algunos aspectos de la invención, se pueden usar combinaciones de dos o más agentes antimicrobianos para formular un conservador o desinfectante. Estas combinaciones pueden incluir dos o más agentes antimicrobianos seleccionados de las fórmulas I, II o III (referidos aquí con fines de exposición como los agentes antimicrobianos "del grupo I"). Estas combinaciones se pueden obtener usando cualquier técnica convencional. Para cada aplicación aquí descrita se describirá un "contenido de agente antimicrobiano". El contenido de agente antimicrobiano es la cantidad total de agente (o agentes) antimicrobiano, basada en el peso total de la composición, provista en el producto. Por ejemplo, cuando se selecciona solo un agente antimicrobiano de los agentes definidos en las fórmulas I, II o III, entonces el contenido de agente antimicrobiano es la cantidad del agente incluido en el producto, basado en el peso total del producto. En otro ejemplo, si se provee una combinación de dos agentes antimicrobianos (A y B) en una
composición, entonces el contenido de agente antimicrobiano es el total de A + B en la composición. En algunos aspectos, la invención provee composiciones antimicrobianas que incluyen una combinación de cualesquiera dos o más de los agentes antimicrobianos de las fórmulas I, II, o III. En estos aspectos, las cantidades relativas de cada agente antimicrobiano se pueden seleccionar para proveer un efecto antimicrobiano general. En algunos aspectos, puede ocurrir una combinación de ácido y sal en virtud de los parámetros de formulación. Por ejemplo, como se menciona aquí, a un pKa calculado de aproximadamente 4.78 (±0.1 ), una composición estará compuesta de cantidades aproximadamente iguales de ácido 9-decenoico y la sal de ácido 9-decenoico (50/50 de ácido 9-decenoico /sal). En algunas modalidades, cuando la composición antimicrobiana comprende una combinación de dos agentes antimicrobianos, los agentes antimicrobianos se pueden proveer en una relación 1 :1 . En algunos aspectos, cuando la composición antimicrobiana comprende una composición de dos agentes antimicrobianos, los agentes antimicrobianos se pueden proveer en una relación en la escala de aproximadamente 1 :10 a aproximadamente 10:1 , o en la escala de aproximadamente 1 :5 a aproximadamente 5:1 , o en la escala de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 3:1. En algunos aspectos, la invención provee composiciones antimicrobianas que incluyen combinaciones de un agente antimicrobiano de fórmula I, II, o III, con uno o más segundos agentes antimicrobianos (agentes
antimicrobianos "del grupo II")· Los agentes antimicrobianos del grupo II adecuados incluyen cualquier agente antimicrobiano que sea compatible con el agente antimicrobiano de fórmula I, II, o III. Por "compatible" se entiende que los agentes antimicrobianos se pueden mezclar entre sí sin afectar adversamente una o más propiedades útiles de los agentes antimicrobianos individuales, por ejemplo la capacidad de los agentes antimicrobianos para ser formulados en una composición estable, de tal manera que los agentes antimicrobianos individuales permanecen en la composición sin separarse con en tiempo (por ejemplo por precipitación). En estos aspectos, la composición antimicrobiana puede proveer uno o más de los siguientes beneficios: un espectro ampliado de actividad; el uso de concentraciones más bajas de agentes antimicrobianos individuales, minimizando así el potencial de irritación; reducción del riesgo de desarrollo de resistencia microbiana; efecto sinérgico, dando un efecto mayor que el simple efecto aditivo anticipado; mayor potenciación o actividad de un agente antimicrobiano por la combinación con un agente microbiologicamente inactivo o débil tal como EDTA o monolaurina; o estabilidad mejorada del producto a largo plazo, combinando un agente fuertemente biocida, lábil, con un agente de acción prolongada estable. En algunas modalidades, cuando el segundo agente antimicrobiano exhibe toxicidad oral, aguda o acuática más alta, o más irritación, la formulación de una composición que incluye una cantidad reducida del segundo agente antimicrobiano, puede proveer un beneficio
significativo en cuanto a la toxicidad o el medio ambiente. Los segundos agentes antimicrobianos ilustrativos incluyen: derivados del fenol (tales como fenoles halogenados, por ejemplo, 3,5-diclorofenol, 2,5-diclorofenol, 3,5-dibromofenol, 2,5-dibromofenol, 2,5- o 3,5-dicloro-4-bromofenol, 3,4,5-triclorofenol, 3,4,5-tribromofenol, fenilfenol, 4-cloro-2-fenilfenol, 4-cloro-2-bencilfenol); diclorofeno, hexaclorofeno; aldehidos (tales como formaldehído, glutaraldehído, salicilaldehído); alcoholes (tales como fenoxietanol); ácidos carboxílicos antimicrobianos y sus derivados, tales como parabenos, incluyendo metil, propil y bencil-parabenos, etcétera; compuestos organometálicos (tales como derivados de tributil-estaño); compuestos de yodo (tales como yodóforos, compuestos de yodonio); compuesto de amonio cuaternario (tales como cloruro de bencildimetildodecilamonio, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de bencil-di-(2-hidroxietil)-dodecilamonio, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de bencil-di-(2-hidroxietil)-dodecilamonio)); compuestos de suifonio y fosfonio, compuestos de mercapto y sus sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo y metal pesado, tales como N-óxido de 2-mercaptopiridina y las sales de sodio, zinc y cobre del mismo, 2-óxido de 3-mercaptopiridazina, 1 -óxido de 2-mecaptoquinoxalina, di-N-óxido de 2-mercaptoquinoxalina, y también los disulfuros simétricos de estos compuestos mercapto; ureas (tales como tribromocarbanilida o triclorocarbanilida); diclorotrifluorometildifenilurea; tribromosalicilanilida; 2-bromo-2-nitro-1 ,3-dihidroxipropano; diclorobenzoxazolona; clorohexidina; isotiazolona y derivados de benzoisotiazolona. Segundos agentes antimicrobianos
ilustrativos adicionales incluyen Triclosan (éter de 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenilo, conocido también como 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)fenol) y Kathon™ (cloroisotiazolinona de metilo e isotiazolinona de metilo, en varias proporciones). En algunas modalidades, los derivados de fenol adecuados como el segundo agente antimicrobiano no incluyen compuestos fenólicos que tienen propiedades antioxidantes. Ejemplos de dichos compuestos incluyen BHT, BHA, TBHQ y análogos naturales con propiedades antioxidantes similares tales como tocoferoles, compuestos de ácido cinámico y compuestos descritos como flavinas o flavinoides. En algunas modalidades, los ácidos carboxilicos antimicrobianos adecuados como segundo agente antimicrobiano no incluyen ácidos orgánicos de cadena corta que son solubles en agua, tales como ácido láctico, acético, cítrico, málico, succínico, aminoácidos naturales, ácido fórmico, propiónico, butírico, etcétera. Acidos orgánicos de cadena corta ilustrativos de este tipo tienen cuatro átomos de carbono o menos en el esqueleto de carbono, y también pueden contener otros grupos sustituyentes tales como -OH, NH2, etcétera. En algunas modalidades, los alcoholes adecuados como segundos agentes antimicrobianos no incluyen alcoholes de cadena corta, tales como alcoholes de d-C4 como metanol, etanol, propanol, butanol. En estos aspectos, los agentes antimicrobianos de las formulas (I), (II) y (III,) pueden ser efectivos a concentraciones bajas sin combinarlos con estos segundos agentes antimicrobianos particulares. Normalmente, cuando un agente antimicrobiano del grupo I se
combina con un agente antimicrobiano del grupo II, la reactividad química de los ingredientes se toma en cuenta durante la formulación del producto. Por ejemplo, en algunos casos el agente de fórmula I (por ejemplo el ácido 9-decenoico) puede ser incompatible con un ingrediente de amonio cuaternario, pero en otros casos se mezclará bien (por ejemplo, cuando se formula como un éster). Cuando un agente antimicrobiano de las formulas I, II, o III se combina con un segundo agente antimicrobiano, la relación del primero al segundo agente antimicrobiano puede estar en la escala de aproximadamente 1 :10 a aproximadamente, 10:1 , o en la escala de aproximadamente 1 :5 a aproximadamente 5:1 , o en la escala de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 3:1 . Cuando se selecciona más de un agente antimicrobiano del grupo I o del grupo II, la cantidad total de agentes antimicrobianos del grupo I se puede comparar con la cantidad total de agentes antimicrobianos del grupo II. En estos aspectos, se pueden aplicar las relaciones anteriormente identificadas para un sistema de dos componentes. Como se menciona en otra parte de la presente, cuando se incluye más de una gente antimicrobiano en un sistema de conservador o desinfectante, entonces la cantidad total de agente antimicrobiano incluido en el sistema (el contenido de agente antimicrobiano), puede ser menor o igual que en las modalidades donde está presente únicamente un solo agente antimicrobiano. El agente antimicrobiano (o agentes cuando se utiliza una
combinación) se puede formular para proveer una composición conservadora o desinfectante. En algunos aspectos, el agente antimicrobiano se puede proveer en forma líquida, en forma semisólida o sólida. Las formas sólidas ilustrativas incluyen en partículas, escamas, etcétera; las formas semisólidas ilustrativas incluyen pastas, geles, etcétera. Los agentes antimicrobianos de la invención se pueden usar para controlar el crecimiento de los microorganismos introduciendo una cantidad antimicrobiana efectiva del agente (o agentes) en, o sobre, o dentro de, un lugar sujeto de ataque o adhesión microbiana. Estos lugares pueden ocurrir en productos limpiadores (para aplicación doméstica o industrial). Además, debido por lo menos en parte al tiempo relativamente corto requerido para que el o los agentes antimicrobianos destruyan una variedad de microorganismos, los agentes antimicrobianos se pueden utilizar para eliminar los microorganismos de un medio, suministrando así propiedades sanitizantes o desinfectantes a los productos.
Aplicaciones Los agentes antimicrobianos de las fórmulas l-lll, y las composiciones que incluyen uno o más de estos agentes, pueden proveer características conservadoras, antisépticas, sanitizantes o desinfectantes a una amplia variedad de productos finales. Algunas aplicaciones comunes ilustrativas que se pueden beneficiar de las propiedades antimicrobianas aquí descritas (ya sea propiedades conservadoras, antisépticas, sanitizantes o
desinfectantes), incluyen una variedad de composiciones de tratamiento de superficie que incluyen agentes limpiadores (que incluyen agentes limpiadores para uso doméstico, industrial e institucional, y cuidado personal), composiciones de tratamiento de superficie para usarse en una variedad de superficies sólidas (que incluyen artículos y plásticos que hacen o no contacto con alimentos /agua para beber), y composiciones de tratamiento de superficie para usarse en materiales textiles. Los agentes limpiadores domésticos ilustrativos incluyen limpiadores lavaplatos, detergentes, limpiadores de superficies duras, limpiadores de vidrios, limpiadores de aparatos, limpiadores de pisos, limpiadores de baño y cocina, productos de limpieza y pulido de autos, tratamiento de agua (que incluye limpiadores para humificadores y ablandadores de agua), etcétera. Como se usa aquí, el término "superficie dura" incluye, sin limitación, superficies del cuarto de baño (por ejemplo el piso, tina, regadera, espejo, retrete, lavabo, accesorios de baño), superficies de cocina (por ejemplo, cubiertas, estufa, horno, fogón, fregadero, refrigerador, microondas, aparatos, mesas, sillas, vitrinas, cajoneras, piso), superficies de muebles (por ejemplo, mesas, sillas, centros de entretenimiento, libreros, armarios, cajones, puertas, anaqueles, sofás, camas, televisiones, estéreos, mesas de billar, mesas de ping pong), ventanas, salientes de ventana, herramientas, dispositivos utilitarios (por ejemplo teléfonos, radios, reproductores de CD, dispositivos de sonido digital, computadoras manuales, computadoras portátiles), juguetes, implementos de
escritura, relojes, cuadros y libros. Las composiciones antimicrobianas se pueden usar en una variedad de aplicaciones industriales e institucionales. Como se usa aquí, los términos "industrial" e "institucional" significan los campos de uso que incluyen, sin limitación, limpieza o desinfección contractual (profesional), así como también servicios de limpieza o desinfección para instalaciones detallistas, instalaciones industriales/de fabricación, instalaciones de oficina, instalaciones de hotel/restaurante/entretenimiento, instalaciones de salud (por ejemplo, hospitales, instalaciones de urgencias, clínicas, sanatorios, consultorios médicos/dentales, laboratorios), instalaciones educativas, instalaciones recreativas (por ejemplo, arenas, coliseos, lugares de reunión, edificios públicos, estadios, cruceros, galerías, centros de convenciones, museos, teatros, clubs, complejos de entretenimiento familiar (interior y exterior), marinas, parques), instalaciones de servicios de alimento, instalaciones del gobierno e instalaciones de transporte público (por ejemplo, aeropuertos, aerolíneas, taxis, autobuses, trenes, subterráneos, barcos, puertos, y sus propiedades asociadas). Los detergentes y agentes limpiadores que tienen excelente acción antimicrobiana se pueden obtener combinando uno o más de los agentes antimicrobianos de acuerdo con la invención con sustancias tensoactivas, en particular con detergentes activos. Los detergentes y agentes limpiadores pueden ser de cualquier forma deseada, por ejemplo de forma líquida, semilíquida o sólida. Las formas sólidas ilustrativas incluyen,
sin limitación, granular, de escamas, o en forma sólida a granel. Además de las aplicaciones doméstica, institucional e industrial anotadas, los agentes antimicrobianos se pueden usar con agentes de limpieza de cuidado personal. Los agentes de limpieza de cuidado personal ilustrativos de acuerdo con estos aspectos incluyen, sin limitación, lociones y cremas para la piel, barras de jabón, lociones líquidas para manos y cuerpo, jabones líquidos para manos, sales para baño, ungüentos, lociones faciales, champú para el cabello y productos acondicionadores, tónicos para el cabello, aceites para la piel, polvos, cremas, bloqueadores solares, soluciones limpiadoras o de almacenamiento de lentes de contacto, etcétera. Los agentes antimicrobianos se pueden usar con una amplia variedad de artículos que hacen o no contacto con alimentos/agua para beber, tales como por ejemplo adhesivos; fibras de alfombra; bases de alfombras, esteras de baño de hule o de base de hule; fondos de espuma para alfombras; materiales sintéticos que no son de cuero; relleno de espuma para almohadas y colchones; aislamiento de alambres y cables; vinilo, linóleo azulejo y otras cubiertas de piso sintético; cubiertas de pared; muebles de plástico; pisos y esteras para practicar deportes; forros para colchones, cubiertas o fundas; molduras; esteras; empaques; burletes; telas recubiertas para cojines de muebles, cubiertas de barcos, tiendas; toldos y marquesinas; guantes de hule (no quirúrgicos); bolsas para la basura, botes y otros recipientes para desecho; aplicaciones de tubería de baño; manguera para el jardín; tuberías (no de agua potable); conductos; filtros de aire; componentes y
medios de filtración de aire para calentamiento y enfriamiento industrial, hospitalario, residencial y comercial; bandas transportadoras; cortinas para baño; esponjas o esterillas de fibra; esponjas para uso doméstico; receptáculos de cepillos para el baño; receptáculos de cepillos dentales (sin contacto con las cerdas), cepillos para fregar (no médicos), esterillas y escurrideros para fregadero; recipientes de almacenamiento; jaboneras; barras para toalla; componentes exteriores de calzado; etcétera. Además, se puede proveer de acabado antimicrobiano a los plásticos. En estas modalidades, puede ser ventajoso proveer al plástico los agentes antimicrobianos en forma disuelta o dispersa en un plastificante (cuando se utiliza). Dicha incorporación en el plastificante puede proveer una distribución más uniforme en el plástico. Los plásticos con propiedades antimicrobianas se pueden usar para una amplia variedad de mercancías en las cuales se desea la actividad en contra de los microorganismos de diversos tipos (por ejemplo bacterias y hongos). Las aplicaciones ilustrativas de acuerdo con estas modalidades incluyen esteras de piso, cortinas para baño, arreglos para asientos, rejillas de canal de goteo en piscinas, colgantes de pared, artículos para el manejo doméstico de alimentos (tales como tablas de cortar, cubiertas, y similares), juguetes para niño, balnearios. En otros aspectos, los sistemas y métodos antimicrobianos de la invención pueden encontrar aplicación en los campos de la lavandería o textiles. Por ejemplo, el agente antimicrobiano se puede utilizar para el acabado o protección de materiales textiles y fibras. Por ejemplo, el agente
antimicrobiano se puede usar como un acabado para fibras y materiales textiles. El agente antimicrobiano se puede aplicar a fibras naturales y sintéticas sobre las cuales puede ejercer una acción duradera contra microorganismos tales como hongos y bacterias. El agente antimicrobiano se puede proveer a la fibra o material textil antes, o simultáneamente, o después del tratamiento de estos materiales con otras sustancias tales como aceite o pastas de impresión, agentes a prueba de fuego, suavizantes de telas, y otros agentes de acabado. En algunas modalidades, los materiales textiles tratados de acuerdo con la invención pueden proveer protección contra el olor de la perspiración ocasionando por los microorganismos. Los materiales textiles ilustrativos que pueden recibir un acabado o que se pueden conservar incluyen fibras de origen natural (tales como fibras que contienen celulosa, como el algodón), o fibras que contienen polipéptido (tales como lana o seda), y materiales de fibra de origen sintético, tales como los que se basan en poliamida, poliacrilonitrilo, o poliéster; así como también otras mezclas de estas fibras. Cuando se utiliza en materiales textiles o fibras, el agente antimicrobiano se puede aplicar usando las técnicas conocidas. El agente antimicrobiano contiene normalmente las sustancias activas en una forma finamente dividida. En particular, se pueden usar soluciones, dispersiones y emulsiones del agente antimicrobiano. Las dispersiones acuosas se pueden obtener por ejemplo de pastas o concentrados y se pueden aplicar como líquidos o aerosol.
En general, cuando se usa para tratar materiales textiles o fibras, el agente antimicrobiano se puede proveer en una cantidad en la escala de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5%, o aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 3% de agente antimicrobiano, basado en el peso de los materiales textiles. Los agentes antimicrobianos de las fórmulas l-lll se pueden combinar con los componentes convencionales para proveer una variedad de productos para el consumidor. Para agentes limpiadores, se pueden incluir una variedad de materiales auxiliares tales como rellenos, pigmentos, espesantes, agentes de mojado, agentes emulsionantes (por ejemplo éteres de poliglicol), agentes tensoactivos, estabilizador de congelación-descongelación, disolventes, agentes de enmascaramiento de olor, excipientes (tales como disolventes orgánicos), agentes de formación de complejo (tales como silicatos, carbonatos, EDTA, sal de trisodio del ácido metilglicinadiacético), fragancias, colorantes, etcétera, en las cantidades usadas normalmente para dichos fines. Por ejemplo, cuando el agente antimicrobiano se utiliza en un jabón o una composición detergente sintética, las composiciones también pueden comprender los aditivos habituales, como agentes secuestrantes, colorantes, aceites de perfume, agentes espesantes o solidificantes (reguladores de consistencia), emolientes, absorbentes de UV, agentes protectores de la piel, antioxidantes, aditivos que mejoran las propiedades mecánicas, tales como ácidos dicarboxílicos o sales de aluminio, zinc, calcio y
magnesio de ácidos grasos de Ci4-C22- Los detergentes también pueden incluir agentes auxiliares de lavandería, tales como mejoradores de detergencia (por ejemplo mejoradores orgánicos solubles en agua), perfumes sustantivos de tela, agentes barredores seleccionados para capturar colorantes fugitivos, o agentes tensoactivos aniónicos, o aceites, suavizante de telas, enzima detersiva, quelante, sistema disolvente, sistema efervescente, etcétera. Los agentes antimicrobianos de la invención se pueden combinar con agentes tensoactivos, por ejemplo compuestos aniónicos tales como jabones y otros carboxilatos (como las sales de metal alcalino de ácidos grasos superiores), derivados de sulfuroxiácidos (como la sal de sodio del ácido dodecilbencenosulfónico, sales solubles en agua de monoésteres de ácido sulfúrico de alcoholes de peso molecular superior o de sus éteres de poliglicol, por ejemplo las sales solubles de sulfato de alcohol dodecílico o de poliglicol etersulfato de alcohol dodecílico), derivados de oxiácidos de fósforo (tales como fosfatos), derivados con nitrógeno ácido (electrofílico) en el grupo hidrofílico (tales como las sales de disulfuro), laurilsulfato, alquilsuccinato o dodecilsulfato, así como también con agentes tensoactivos catiónicos, tales como aminas y sus sales (tales como laurildietilentriamina), compuestos de onio, óxidos de amina; o agentes tensoactivos no iónicos tales como compuestos de polihidroxi, agentes tensoactivos basados en mono- o polisacáridos, acetilenglicoles de peso molecular superior, poliglicoléteres (tales como poliglicoléteres de alcoholes grasos superiores, poliglicoléteres de
alquilfenoles de peso molecular superior), o en mezclas de diferentes agentes tensoactivos. Además, el jabón o composición detergente sintética puede contener adyuvantes convencionales, por ejemplo perboratos solubles en agua, polifosfatos, carbonatos, silicatos, abrillantadores fluorescentes, plastificantes, sales de reacción de acido tales como silicofluoruro de amonio o zinc, o algunos ácidos orgánicos (tales como el ácido oxálico), también agentes de acabado, por ejemplo los que se basan en resina sintética o en almidón. Opcionalmente se pueden incluir halógenos tales como bromo y yodo en las composiciones de la presente. También, opcionalmente se pueden incluir sales de metales pesados tales como plata, cerio, etcétera. Algunas modalidades de la invención proveen agentes antimicrobianos que son solubles en disolventes orgánicos. En estos aspectos, los agentes antimicrobianos pueden ser adecuados para su aplicación desde medios no acuosos. Además, los materiales por tratar simplemente se pueden impregnar con estas soluciones. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen por ejemplo tricloroetileno, cloruro de metileno, hidrocarburos, propilenglicol, metoxietanol, etoxietanol o dimetilformamida, a los cuales también se pueden agregar agentes dispersantes (por ejemplo emulsionantes como aceite de ricino sulfatado y sulfatos de alcohol graso), u otros adyuvantes. Hablando en términos generales, una cantidad efectiva del agente (o agentes) antimicrobiano es la cantidad necesaria para realizar un fin pretendido, por ejemplo controlar el crecimiento microbiano por un tiempo en
una composición (función conservadora), o causar la reducción sustancial de la población microbiana durante un periodo (función desinfectante). A continuación se describirán estos aspectos de la invención. De esta manera, las composiciones antimicrobianas de acuerdo con la invención pueden tener una amplia aplicación en productos industriales, productos para el consumidor y aplicaciones de alimentos/forraje. El cuadro 2 resume algunos de los microorganismos relevantes y las aplicaciones que se refieren a algunos de estos microorganismos.
CUADRO 2
Microorganismos relevantes para diversas aplicaciones
Microorganismo - Hongo Aplicación Aspergillus niger, Penicillium chrysogenum, y Formación de lama en general Cladosporium Hongos dermatofíticos: Tricophytum sp., Cosméticos y productos para el Microsporum sp., Epidermophytum sp. tocador Hongos de descomposición: Candida sp., Penicillium sp., Aspergillus sp. Candida sp., Pullulaeria pullelelus (resistente al Emulsiones de polímero, cloro), Rhotorula sp., y Saccharomyces sp. productos para el consumidor
Microorganismo Aplicación Bacillus sp. Productos para el consumidor
Pseudomonas sp. Productos para el consumidor
Candida sp. (levadura), Pseudomonas oleovorans, Productos para el consumidor, E. coli, Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, emulsiones de polímero Pseudomonas stutzeri, Fusarium solani, Penicillium sp., Acremonium strictum, Geotrichum candidum Microorganismo - Hongo Aplicación Bacterias Gram positivas: Staphylococcus Productos para el cuidado Corynebacterium, streptococcus bacillus personal Bacterias Gram negativas: Pseudomonas, Klebsiella, Shigella, Flavobacteria, E. coli, Proteus, Salmonella, Enterobacter aerogenes, Serratia marcescens Levadura: Candida albicans, levadura de descomposición, Pityrosporum ovale Hongos dermatofíticos: Trichophytum sp., Epidermophytum sp., Microsporum sp. Hongos de descomposición: Cladosporium sp., Aspergillus sp., Margarinomyces fasciculatis, Trichoderma viride, Penicillium sp., Stemphylium congestum Aspergillus parasiticus, Aspergillus flavus, Aplicaciones de Aspergillus oryzae, Aspergillus parasiticus, alimento/forraje, incluyendo la Alicyclobacillus sp. industria cervecera
Conservadores De acuerdo con algunos aspectos de la invención, el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico, se pueden incorporar en composiciones para proteger a estas del ataque microbiano (es decir, como conservadores). En estas modalidades, el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico, se pueden utilizar como un agente auxiliar en la composición que se quiere conservar o proteger del ataque o descomposición microbiana. De acuerdo con los aspectos de conservación de la invención, el agente antimicrobiano se provee en una cantidad antimicrobiana efectiva. Hablando en términos generales, una cantidad antimicrobiana efectiva es una cantidad suficiente para obtener una disminución inicial de la población de microorganismos en un medio, seguido por mantenimiento de la estasis microbiológica en el medio durante un periodo. Los periodos deseados para conservar la actividad antimicrobiana generalmente son mayores que los deseados para antisépticos, sanitizantes o desinfectantes. Por ejemplo, una actividad conservadora puede incluir una reducción significativa de la población microbiana en el transcurso de unos 7 días de exposición, seguido por ningún incremento de la población antimicrobiana durante un periodo de semanas o meses posteriores. En estos aspectos, la CIM del agente antimicrobiano puede ser instructiva para seleccionar el agente o combinación de agentes antimicrobianos, y las concentraciones proyectadas que pueden ser útiles. A
partir de esta información se puede probar una gama de concentraciones del agente antimicrobiano para identificar la escala de concentración que exhibe la eficacia deseada. Dicho análisis se puede realizar usando métodos rutinarios y sin mayor experimentación. En general, la cantidad antimicrobiana efectiva es la cantidad necesaria para pasar el protocolo de prueba particular usado para cada aplicación separada. Una prueba estándar ilustrativa que es instructiva para la determinación de la función conservadora en formulaciones que contienen agua, es la ASTM E640-78 (1998), titulada "Standard Test Method for Preservatives in Water-Containing Cosmetics". Esta prueba describe una prueba de provocación microbiológica de los conservadores incorporados en las formulaciones a las concentraciones eficaces recomendadas. De acuerdo con esta prueba, los criterios de conservación incluyen: las bacterias Gram positivas y Gram negativas y las levaduras deben mostrar una reducción de por lo menos 99.9% en el transcurso de 7 días después de cada provocación, y posteriormente ningún aumento durante el resto de la prueba dentro de la variación normal de los datos; y los hongos se deben reducir por lo menos 90% en el transcurso de 28 días y no deben mostrar un aumento durante el periodo de prueba dentro de la variación normal de los datos. Se pueden aplicar otras pruebas adecuadas al uso final individual deseado para el conservador. En algunas modalidades, la cantidad antimicrobiana efectiva es igual al contenido de agente antimicrobiano del sistema y es una cantidad en
la escala de aproximadamente 2000 ppm o menos, o 1250 ppm o menos, o aproximadamente 1000 ppm o menos, o aproximadamente 800 ppm o menos, o aproximadamente 625 ppm o menos, que corresponde a un porcentaje en peso en la escala de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.0625% o menos, basado en el peso de la composición. En algunas modalidades, una cantidad antimicrobiana efectiva está en la escala de aproximadamente 0.002% a aproximadamente 3% en peso, o en la escala de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 1 % en peso, basado en el peso total de la composición. Cuando el agente conservador comprende una combinación de dos o más agentes antimicrobianos (por ejemplo, una combinación de dos o más compuestos de las fórmulas l-lll, o uno o más agentes del grupo I con uno o más agentes del grupo II), el contenido de agente antimicrobiano puede estar en general en la escala de aproximadamente 0.002% a aproximadamente 3%, o de aproximadamente 0.02% a aproximadamente 2%, todos los porcentajes en peso, basados en el peso total de la composición. El agente antimicrobiano puede ser provisto en forma de una preparación acuosa, por ejemplo, cuando se provee un detergente o agente limpiador. Dichas preparaciones acuosas se pueden usar, en algunas modalidades, para el acabado antimicrobiano en materiales textiles, puesto que la sustancia activa puede ser adsorbida sustantivamente en o sobre el material textil.
Desinfectantes De acuerdo con algunos aspectos de la invención, el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico, se pueden usar como un ingrediente activo en una variedad de productos limpiadores para uso doméstico, institucional, industrial o de cuidado personal. En estas modalidades, el ácido 9-decenoico, las sales del ácido 9-decenoico, y los ésteres del ácido 9-decenoico, se pueden utilizar como desinfectantes. Los productos para el consumidor o industriales resultantes pueden ser provistos como productos antimicrobianos o antibacterianos, tales como productos limpiadores domésticos, jabones líquidos, productos para el cuidado del cabello y otros productos para el cuidado personal, etcétera. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden exhibir una actividad biocida fuerte en dos aspectos, particularmente destrucción rápida de microorganismos presentes, o actividad biocida prolongada dentro de un medio tratado (tal como por ejemplo una superficie dura). La destrucción rápida de los microorganismos presentes puede ser demostrada, por ejemplo, por una variedad de pruebas industriales, tales como la Prueba Estándar Europea EN1276:1997, titulada, "Chemical Disinfectants and Antiseptics, Quantitative suspensión test for the evaluation of bactericidal activity of chemical disinfectants and antiseptics used in food, industrial, domestic, and institutional use. Test method and requirements". La actividad biocida prolongada en un medio de tratamiento puede ser demostrada por
ejemplo por medio del método de prueba 100-1993 de la American Association of Textile Chemists and Colorists (AATCC), titulado "Antibacterial Finishes on Textile Materials Assessment of". La función biocida de dichas composiciones se puede evaluar de la siguiente manera. Una composición desinfectante candidata se pone en contacto con una población conocida de microorganismos durante un periodo especificado, a una temperatura especificada. La actividad del material de prueba se inactiva a intervalos de muestreo especificados (por ejemplo a los 30 segundos, 60 segundos, o cualquier escala que cubre varios minutos u horas), con una técnica de neutralización adecuada. El material de prueba se neutraliza en el tiempo de muestreo y los microorganismos sobrevivientes se cuentan. Se calcula el porcentaje o reducción de log 10, o ambas cosas, de una población microbiana inicial, o un blanco de prueba. Los métodos básicos para medir los cambios de una población de microorganismos cuando se prueban contra agentes antimicrobianos in vitro, se describen por ejemplo en ASTM E2315-03 (2003) titulada "Standard Guide for Assessment of Antimicrobial Activity Using a Time-Kill Procedure". Los métodos ilustrativos para evaluar la función biocida se describen en los ejemplos de la presente. En general, una cantidad biocida efectiva es la cantidad requerida para pasar el protocolo de prueba particular usado para cada aplicación separada. Esta cantidad puede variar desde la que se requiere para lograr la destrucción rápida requerida para los desinfectantes, para los cuales se requiere una reducción de 5 log de la población antimicrobiana en el
transcurso de 30 segundos en la prueba de dilución de uso de AOAC, hasta la cantidad necesaria para proveer la estabilidad requerida a productos de enjuague de la lavandería con actividad sanitizante residual, para los cuales se requiere una reducción de 3 log del número, 24 horas después de la provocación de la tela lavada, en el método de prueba 100-1974 de la American Association of Textile Chemists and Colorists (AATCC). En algunas modalidades, una cantidad biocida efectiva es la cantidad necesaria para pasar los requerimientos de prueba de eficacia de la EPA para cada aplicación. La cantidad biocida efectiva puede depender de factores tales como la cantidad de tiempo para destruir virtualmente todos los microorganismos de un tipo o tipos particulares en un medio de tratamiento. En algunos aspectos, la cantidad biocida efectiva es una cantidad suficiente para proveer una reducción de 2 log, o una reducción 3 log, o una reducción de 4 log, o una reducción de 5 log de la concentración antimicrobiana en una muestra. Por ejemplo, la cantidad de tiempo pueden ser 2 minutos o menos, un minuto o menos, o 30 segundos o menos. La cantidad biocida efectiva también dependerá del microorganismo objetivo a ser destruidos en un medio de tratamiento. En algunos aspectos, una cantidad biocida efectiva puede ser descrita con respecto a los microorganismos objetivo encontrado bajo las condiciones de uso. Por ejemplo, una cantidad biocida efectiva puede ser una cantidad suficiente para ocasionar una reducción de 5 log en Staphylococcus
aureus o Escherichia coli en dos minutos o menos, o en 1 minuto o menos, o en 30 segundos o menos. En estas modalidades, los microorganismos objetivo son dos organismos comunes llevados por los humanos y animales e implicados frecuentemente en problemas de salud pública. Otros microorganismos se pueden seleccionar dependiendo de la aplicación final del desinfectante. En estos aspectos del desinfectante, la CBM del agente antimicrobiano puede ser instructiva. En algunas modalidades, la cantidad biocida efectiva es igual al contenido de agente antimicrobiano del sistema y es de 1250 ppm o menos, o aproximadamente 1000 ppm o menos, o aproximadamente 800 ppm o menos, o aproximadamente 625 ppm o menos, que corresponde a un porcentaje en peso de aproximadamente 0.125% a aproximadamente 0.0625%, basado en el peso de la composición. En algunas modalidades, pueden ser útiles las concentraciones desde 10 ppm, que corresponden a un porcentaje en peso de aproximadamente 0.001 % basado en el peso de la composición, para proveer una actividad biocida. En algunos aspectos, las composiciones desinfectantes pueden proveer una o más ventajas sobre los desinfectantes conocidos. Por ejemplo, las composiciones desinfectantes de acuerdo con las modalidades de la invención pueden ser efectivas contra un amplio espectro de microorganismos a concentraciones económicas. Los agentes antimicrobianos de las fórmulas l-lll han mostrado toxicidad baja y se pueden obtener de fuentes naturales. En algunos aspectos, los agentes antimicrobianos son aceptables para uso en
alimentos. Además, los agentes antimicrobianos pueden poseer propiedades químicas que pueden ser benéficas para el uso final. Por ejemplo, los agentes antimicrobianos son susceptibles de ser mezclados con los biocidas actualmente aprobados y pueden poseer compatibilidad química con los otros componentes de las composiciones finales (tales como jabones, detergentes, etcétera). Los agentes antimicrobianos de las fórmulas l-lll se manejan fácilmente y son seguros para ser usados por un consumidor o formulador. Los agentes antimicrobianos pueden ser de acción rápida, algunas formulaciones suministrando una función biocida en apenas 30 segundos o menos. Los agentes antimicrobianos de las fórmulas l-lll son adaptables fácilmente a una amplia variedad de aplicaciones, como se muestra en la presente. Además, los agentes antimicrobianos pueden ser efectivos durante la vida en anaquel del producto, no descomponiéndose químicamente durante el almacenamiento de la composición. Además de las varias aplicaciones antimicrobianas aquí descritas, las composiciones desinfectantes de la invención se pueden utilizar en aplicaciones en donde la destrucción rápida sea benéfica o en ciertas aplicaciones de alimentos. Además, la invención puede proveer productos tales como sanitizantes de manos en donde es deseable proveer una destrucción rápida de los microorganismos que posiblemente están presentes en las manos de los usuarios. Las aplicaciones industriales adicionales de los desinfectantes y sanitizantes incluyen las industrias de fabricación de alimentos y
embotelladoras, por ejemplo en cervecerías, lecherías, queserías, rastros, etcétera. Las composiciones desinfectantes pueden ser particularmente útiles en las industrias de alimentos y bebidas para limpiar y sanitizar las instalaciones del procesamiento tales como tuberías, tanques, mezcladores, etcétera, y aparatos de homogeneización y pasteurización de operación continua. Otros usos de las composiciones desinfectantes incluyen descontaminación de la superficie de la carne, baños enfriadores de aves, limpieza en el sitio del equipo de procesamiento de alimentos, limpieza y desinfección de recipientes de bebidas, esterilización terminal, tratamiento de desechos infecciosos contaminados, etcétera. Para desinfección, se debe aplicar una cantidad adecuada de la composición (diluida de acuerdo con la indicación y la rapidez requeridas) sobre el material o sobre la superficie por desinfectar. Esta aplicación puede ser realizada mediante cualquier método convencional tal como inmersión, aspersión, inyección, impregnación con la ayuda de un aplicador adecuado para la composición desinfectante, sobre los conductos, superficies o instrumentos por desinfectar. La invención también se refiere a métodos de tratamiento de un medio que se sospecha que contiene microorganismos indeseables, el método comprendiendo proveer al medio una cantidad biocida efectiva de uno o más agentes antimicrobianos aquí descritos. En algunos aspectos, el agente antimicrobiano se puede proveer durante un periodo de 2 minutos o menos, o 1 minuto o menos, o 30 segundos o menos. En algunos aspectos,
el contenido de agente antimicrobiano puede ser de 10,000 ppm o menos, o 1250 ppm o menos, o aproximadamente 1000 ppm o menos, o aproximadamente 800 ppm o menos, o aproximadamente 650 ppm o menos, que corresponde a un porcentaje en peso de aproximadamente 1 % a aproximadamente 0.065%, basado en el peso de la composición. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano es solo un agente de las fórmulas (I), (II) o (III). En otras modalidades, se pueden combinar uno o más compuestos de las fórmulas (I), (II), y (III). En modalidades adicionales, uno o más agentes antimicrobianos de las fórmulas (I), (II), o (III), se pueden combinar con uno o más segundos agentes antimicrobianos como los que aquí se describen. A continuación se describirá la invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Determinación de la Concentración Inhibidora Mínima (CIM) y la Concentración Bactericida Mínima (CBM)
La determinación de la CIM y CBM del ácido 9-decenoico cumplió con el procedimiento impreso en el Registro Federal de junio de 1994 y el protocolo NCCLS M1 1 -A4 actual.
Se prepararon organismos de provocación de la siguiente manera. La CIM y la MBC del ácido 9-decenoico y el éster metílico del ácido 9-decenoico se determinaron para los siguientes organismos de provocación: Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 15442), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Klebsiella pneumoniae (ATCC 4352), Escherichia coli 0157:H7 (ATCC 43895) y Candida albicans (ATCC 10231 ). Cultivos de reserva de cada organismo se transfirieron a medios de cultivo adecuados, placas de agar Mueller-Hinton Agar (MHA), y se incubaron durante 24 horas (±2 horas) a 37 °C (±2 °C). El día de la prueba, la parte superior de por lo menos 3 de cinco colonias bien aisladas se transfirió por medio de un asa de alambre a un tubo que contenía de 4 mi a 5 mi de caldo de soya tripticasa (TSB). El cultivo de TSB se incubó de 4 horas a 6 horas y la turbidez se ajustó con solución salina estéril para lograr la turbidez de un estándar 0.5 de McFarland. El ácido 9-decenoico concentrado (97%) se diluyó en caldo de
Mueller-Hinton Broth (MHB) para producir una solución de reserva de 25,000 ppm del ácido 9-decenoico. Para cada organismo se prepararon 12 diluciones del ácido 9-decenoico en MHB, variando de 0.25% a 0.00049%. La solución de prueba del éster metílico de ácido 9-decenoico se formuló de la misma manera. En cada tubo se puso una alícuota de 2 mi de la solución de ácido 9-decenoico o éster metílico de ácido 9-decenoico adecuadamente diluida. Cada tubo se inoculó con 0.05 mi de una dilución 1 :10 de un
organismo de provocación. Los tubos se incubaron a 37 °C(±.2 °C) durante 20-24 horas, y se observó el crecimiento microbiano visualmente y por medio de un espectrofotómetro. Para la determinación de la CBM, los tubos que no exhibieron crecimiento se subcultivaron en placas de agar de soya tripticasa (TSA) y se incubaron a 37 °C (±.2 °C) durante 20-24 horas, y el crecimiento se observó visualmente. Se corrieron controles de confirmación de esterilidad, viabilidad y organismo. Se determinó que todos los cultivos eran viables y puros. La CIM se definió como la concentración de ácido 9-decenoico o del éster metílico del ácido 9-decenoico que inhibió completamente el crecimiento del organismo de provocación. La CBM se definió como la concentración de ácido 9-decenoico o del éster metílico del ácido 9-decenoico que erradicó completamente los organismos viables del sistema de prueba. Los resultados se ilustran en el cuadro 3.
CUADRO 3 CIM y CBM del ácido 9-decenoico y el éster metílico del ácido 9- decenoico para organismos de provocación
Los resultados indicaron que un solo agente antimicrobiano (aquí el ácido 9-decenoico o el éster metílico del ácido 9-decenoico, solos), de acuerdo con un aspecto de la invención, provee buenos valores de CIM para un amplio espectro de bacterias y hongos. Los resultados indicaron que la CIM contra dos bacterias Gram negativas (Pseudomonas, Klebsiella) y la levadura Candida fue de 0.0625%, mientras que la CIM contra dos bacterias Gram positivas (Staphylococcus) y una bacteria Gram negativa (Escherichia) fue de 0.125%. Además, los datos de la CBM ilustran las buenas propiedades biocidas contra los hongos Candida, siendo más eficaz el éster metílico (0.0156% contra 0.0625%).
EJEMPLO 2 Determinación del tiempo de destrucción
La eficacia del ácido 9-decenoico contra un espectro de microorganismos se determinó usando el procedimiento de la American Society for Testing and Materials (ASTM) titulado "Standard Test Method for the Assessment of Microbiocidal Activity of Test Materials Using a Time-Kill Procedure", de octubre de 1998. Este procedimiento incorpora las recomendaciones descritas en el "Manual of Clinical Microbiology", 5a ed., editado por A. B. Balows y otros, ASM, Washington, y está controlado por el Registro Federal, junio de 1994. Los organismos de provocación se prepararon de la siguiente manera: se obtuvieron cultivos de los siguientes organismos: Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 15442), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Klebsiella pneumoniae (ATCC 4352), Escherichia coli 0157:H7 (ATCC 43895) y Candida albicans (ATCC 10231 ). Los cultivos de reserva se transfirieron a tubos estériles y se agregó a los cultivos caldo de soya tríptico (TSB) estéril. La mezcla se incubó durante 18-24 horas a 37 °C (±2 °C). Una porción de este cultivo se transfirió entonces a placas de TSA y se incubó durante 18-24 horas a 37 °C (±2 °C). Las placas se retiraron de la incubación y el crecimiento bacteriano se lavó de la superficie de agar usando agua de dilución amortiguadora de fosfato de Butterfield (PBDW).
La suspensión bacteriana se ajustó para contener aproximadamente 108 Unidades Formadoras de Colonia (UFC) por mi con PBDW. La concentración se ajustó a una densidad óptica (DO) de 0.4-0.5 (contra un blanco de PBDW) a 620 nm en un espectrofotómetro UV-Vis, y esta densidad óptica dio aproximadamente 108 unidades formadoras de colonia por mi (cfu/ml). La suspensión estandarizada se guardó bajo condiciones adecuadas hasta utilizarse como inoculo de provocación. El ácido 9-decenoico concentrado (97%) se diluyó en isopropanol esterilizado con filtro para producir una solución de reserva de 25,000 ppm. Se hicieron diluciones subsiguientes de las soluciones de reserva del ácido 9-decenoico con agua desionizada (DI) estéril para obtener concentraciones de 0.1 %, 0.05%, 0.01% y 0.001%. El pH se determinó para cada dilución; los valores de pH variaron de 4.4-4.1. Adicionalmente, la solución de reserva del ácido 9-decenoico se ajustó a pH 7 con NaOH 1 N y se diluyó en serie con DI estéril para obtener concentraciones de 1 %, 0.5%, 0.2%, 0.1 %, 0.05% y 0.0025%. Además, la solución de reserva de ácido 9-decenoico se combinó con Triclosan™ (obtenido de Ciba Specialty Chemical Corporation, con la marca Irgasan DP 300™) en varias proporciones, como se indica en el cuadro 8. El pH de la solución combinada fue de 7. Cumpliendo con el procedimiento ASTM citado, para cada microorganismo de provocación se agregó una alícuota de 9.9 mi de la suspensión preparada de ácido 9-decenoico a un tubo estéril. A la solución del ácido 9-decenoico se le agregó una alícuota de 0.1 mi del inoculo
estandarizado, que representa el inicio de la exposición de prueba. Inmediatamente se mezcla muy bien la solución de ácido 9-decenoico inoculada. La suspensión inoculada se mantiene a temperatura ambiente durante tiempos de exposición de 0.5 minutos, 2 minutos, 5 minutos, 7 minutos y 10 minutos, para pruebas corridas a un valor de pH de aproximadamente 4. Las pruebas de pH 7 se mantuvieron a temperatura ambiente durante 0.5 minutos y 2 minutos. En cada tiempo de exposición de la muestra, una alícuota de 1.0 mi de la suspensión inoculada de ácido 9-decenoico se transfirió a 9.0 mi de caldo neutralizante D/E. Se hicieron diluciones en serie de 10 veces adicionales en PBDW, y se depositaron en placa por duplicado sobre TSA. Todas las placas se incubaron durante 48 horas a 37 °C (±2 °C), y se examinaron visualmente para evaluar el crecimiento. Las placas se contaron, se registraron y se determinó el logaritmo de destrucción en cada punto de tiempo. Se realizaron los siguientes estudios de control: pureza de cultivo, esterilidad de neutralizador, población de la suspensión inicial, población de rueda, verificación de neutralización, y un control negativo usando isopropanol. La pureza del cultivo se verificó realizando un cultivo en placa estriada de las colonias aisladas de cada cultivo usado. Se determinó que todos los cultivos eran puros basándose en una morfología de colonia consistente típica para el organismo de prueba. La esterilidad del neutralizador se confirmó por ausencia de crecimiento en una muestra
incubada. Las poblaciones del cultivo inicial y de prueba se determinaron por dilución en serie, siembra en placa y conteo después de la incubación. Se determinó que la suspensión inicial era de =104 CFU/ml. La población del cultivo de prueba se usó para calcular el logaritmo de la reducción obtenida en cada punto de tiempo. Se verificó la eficiencia de neutralización por medio de una prueba de filtración. Para cada organismo se prepararon 4 tubos con 9 mi de caldo neutralizante D/E y menos de 100 CFU/ mi del organismo. Se agregó a cada tubo una alícuota de 1 .0 mi del ácido 9-decenoico preparado. Inmediatamente después de la adición del ácido 9-decenoico, el contenido total de dos tubos se filtró a través de un aparato de filtración y se enjuagó con diluente estéril. Los dos tubos restantes se mantuvieron a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después el contenido total se filtró usando el mismo procedimiento. Los filtros se transfirieron asépticamente a placas de TSA que se incubaron durante 48 horas a 37 °C (±2 °C), y se examinó visualmente el crecimiento. Todos los controles de neutralización mostraron una recuperación efectiva de los cultivos. Para demostrar cualquier actividad antimicrobiana del diluente isopropanol, se hizo una dilución 1 :40 de agua desionizada estéril en isopropanol y se diluyó adicionalmente como se hizo para la concentración de prueba de 1000 ppm del ácido 9-decenoico. Este control se inoculó, se subcultivó y se incubó como en el procedimiento de prueba. Se determinó
que las concentraciones de isopropanol utilizadas no contribuyen a la
actividad antimicrobiana de la prueba, dado que se midió una reducción <1 log
con estos controles.
CUADRO 4
Reducción logarítmica de los organismos después de la exposición a
0.01 % de ácido 9-decenoico a pH 4.4
CUADRO 5
Reducción logarítmica de los organismos después de la exposición a
0.05% de ácido 9-decenoico a pH 4.1
Tiempo de exposición (minutos)
Organismo de prueba 0.5 2 5 7 10
Staphylococcus aureus >6.5 >6.5 >6.5 >6.5 >6.5
Pseudomonas aeruginosa >6.1 >6.1 >6.1 >6.1 >6.1
Staphylococcus epidermidis >5.7 >5.7 >5.7 >5.7 >5.7
Klebsiella pneumoniae >6.3 >6.3 >6.3 >6.3 >6.3
Escherichia coli >6.2 >6.2 >6.2 >6.2 >6.2
Candida albicans >6.7 >6.7 >6.7 >6.7 >6.7
CUADRO 6 Reducción logarítmica de los organismos después de exposición a 0.1 % de ácido 9-decenoico a pH 4.1
CUADRO 7 Reducción logarítmica de organismos después de exposición a varias concentraciones de ácido 9-decenoico a pH 7
nd=prueba no realizada
CUADRO 8 Interacciones entre el ácido 9-decenoico y Triclosan™ a pH 7, reducciones logarítmicas de Escheríchia coli
Los resultados de los cuadros 4-6 ilustran la eficacia del ácido 9- decenoico contra un amplio espectro de microorganismos, y en particular ilustran mínimos representativos de tiempo y concentración para el efecto biocida del agente antimicrobiano. Como se muestra en el cuadro 4, incluso a concentraciones tan bajas como 0.01 %, se observó reducción logarítmica significativa incluso a los 30 segundos para Pseudomonas y Staphylococcus. En un minuto, se observó reducción logarítmica significativa contra S. aureus y K. pneumoniae, y en dos minutos también se observó reducción logarítmica significativa contra Candida. Cuando la concentración del ácido 9-decenoico se aumentó a 0.05%, se observó una reducción logarítmica significativa a los 30 segundos para todos los microorganismos de provocación. Los resultados obtenidos a valores de pH neutro (cuadro 7) demostraron una reducción en la actividad desinfectante del ácido9-decenoico
en comparación con los resultados obtenidos a valores de pH ácido (cuadros 4-6). Esta reducción de la actividad antimicrobiana conforme aumentan los valores de pH, se observa comúnmente cuando el agente activo es un ácido orgánico. No obstante, fue muy alentador que el ácido 9-decenoico mostrara una actividad desinfectante sustancial a pH 7 cuando se utiliza a concentraciones de 0.75% y 1 %. La investigación preliminar sobre la actividad desinfectante de combinaciones de agentes activos a valores de pH neutro (cuadro 8) reveló una interacción inesperada entre el ácido 9-decenoico y Triclosan™. La actividad desinfectante de las concentraciones marginalmente efectivas de Triclosan™ se incrementó por reducciones de 1 -2 log cuando se agregó 0.5% de ácido 9-decenoico al sistema de prueba. La muestra E mostró un incremento sustancial de reducción logarítmica de E. coli a los dos minutos, en comparación con la muestra B (que contenía Triclosan™ solo). La muestra F mostró la misma reducción logarítmica a los 0.5 minutos en comparación con la muestra C (Triclosan™ solo), pero un aumento significativo de reducción logarítmica a los dos minutos en comparación con la muestra C. Los resultados para la muestra G mostraron un incremento de las reducciones logarítmicas a los 0.5 minutos y 2 minutos, en comparación con la muestra D (Triclosan™ solo). Se realizó una prueba del tiempo de destrucción de la misma manera con el éster metílico del ácido 9-decenoico. Los resultados mostraron una reducción menor de 1 log para todos los organismos, incluso después de 10 minutos, con todas las concentraciones (0.01 %, 0.05% y
0.1 %). Aunque el éster metílico no fue eficaz en este sistema de prueba de agua, fue eficaz en medio complejo líquido (véase el cuadro 3). Se pueden requerir concentraciones más altas para obtener eficacia.
EJEMPLO 3
La eficacia del ácido 9-decenoico sobre patógenos de alimentos se determinó usando el protocolo de efectividad conservadora encontrado en la Farmacopea de los EE. UU. 23, 1995. Cultivos de reserva de Listería monocytogenes (ATCC 191 1 1 ),
Salmonella enteritidis (ATCC 3076) y Campylobacter jejuni (ATCC 29428), se transfirieron durante por lo menos durante tres días consecutivos a agar de soya tripticasa (TSA) y se incubaron a 30-35 °C durante 8-24 horas. El día de la prueba, las células se lavaron de la superficie de agar con solución salina estéril que contenía 0.05% p/v de Polysorbate 80 (SS+), y la suspensión se centrifugó a 2000 rpm durante 15 minutos y se resuspendió en SS+. La suspensión se diluyó aproximadamente a 108 CFU/ml. El ácido 9-decenoico se diluyó de la misma manera anteriormente descrita para obtener concentraciones de 0.25%, 0.125%, 0.0625%, 0.03%, 0.015%, 0.0078% y 0.0039%. Las muestras se despacharon en alícuotas de 20 mi en tubos de ensayo estériles. Para cada concentración probada, se agregó una alícuota de 0.1 mi de cada inoculo a una concentración final de105 a 106 CFU/ml. Los tubos se incubaron a
temperatura ambiente y se muestrearon los días 0, 1 , 2, 4, 7, 14, 21 y 28. En cada punto de la muestra se retiraron alícuotas de 1 .0 mi, se diluyeron en serie y se depositaron en placas por triplicado sobre TSA. Las placas se incubaron a 30-35 °C durante 2-4 días. Las colonias se contaron y se calculó el promedio de CFU/ml. Se realizaron los controles de pureza, viabilidad y esterilidad como se describió anteriormente. De acuerdo con la Farmacopea de los EE. UU., un compuesto de prueba es un conservador eficaz si las concentraciones de bacterias viables permanecen a la concentración inicial o menor durante los primeros catorce días y después de 28 días. De acuerdo con esta definición, los resultados mostraron que el ácido 9-decenoico es un conservador eficaz contra Listeria monocytogenes, Salmonella enteritidis y Campyiobacter jejuni a concentraciones tan bajas como 0.0078%. Además, los resultados mostraron que el ácido 9-decenoico fue bactericida contra L. monocytogenes después de 1 día a 0.0078% y el día 0 a 150 ppm, y contra S. enteritidis después de 7 días a 0.0078% y el día 0 a 0.015%. Para C. jejuni, el ácido 9-decenoico fue bactericida el día 2 a 0.0078%, el día 1 a 0.0015%, y el día 0 a 0.003%. Adicionalmente, los organismos de prueba indicados en los cuadros 9-1 1 se expusieron al ácido 9-decenoico durante varios minutos antes del análisis el día 0. Como se muestra en los cuadros 9-1 1 , se observó actividad biocida significativa contra los organismos de prueba incluso durante este período corto, ilustrando la eficacia del ácido 9-decenoico como un
agente biocida.
CUADRO 9
Reducción logarítmica de los organismos después de exposición a
0.0078% de ácido 9-decenoico
Tiempo de exposición (días) Organismo de prueba 0 1 2 4 7 14 21 28
Usteria monocytogenes 1 .0 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1
(ATCC 191 1 1 ) Salmonella enteritidis 0.53 3.2 4.1 4.0 5.1 5.1 5.1 5.1
(ATCC 13076) Campylobacter jejuni 0 0.67 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1
(ATCC 29428)
CUADRO 10
Reducción logarítmica de los organismos después de exposición a
0.015% de ácido 9-decenoico
Tiempo de exposición (días) Organismo de prueba 0 1 2 4 7 14 21 28
Usteria monocytogenes 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1
(ATCC 191 1 1 ) Salmonella enteritidis 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1
(ATCC 13076) Campylobacter jejuni 2.8 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1
(ATCC 29428)
CUADRO 11
Reducción logarítmica de organismos después de exposición a 0.03% de
ácido 9-decenoico
Tiempo de exposición (días) Organismo de prueba 0 1 2 4 7 14 21 28
Listeria monocytogenes 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1
(ATCC 191 1 1 ) Salmonella enteritidis 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1
(ATCC 13076) Campylobacter jejuni 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1 5.1
(ATCC 29428)
EJEMPLO 4
Eficacia de las composiciones antimicrobianas
La eficacia de las composiciones antimicrobianas de acuerdo de
los aspectos de la invención contra los siguientes organismos, se determinó
de la siguiente manera. Los siguientes organismos se incubaron en presencia
de concentraciones variables de ácido 9-decenoico (9-DA) sobre una
superficie de agar: Aspergillus parasiticus (ATCC 56857), Trichoderma virens
(ATCC 9645), Aspergillus flavus (ATCC 96045), Cladosporium cladosporiodes
(ATCC 16022), Aspergillus flavus (ATCC 5917), Aspergillus oryzae (ATCC
10124), Aspergillus parasiticus (ATCC 13539), Ulocladium atrum (ATCC
52426), Candida albicans (ATCC 1 1651 ), Aspergillus niger (ATCC 1 1414).
La concentración inhibidora mínima (CIM) se definió como la
concentración más baja probada que inhibe completamente el crecimiento del
organismo.
Esporas de hongos se hidrataron en 0.1 % de Tween 80 y
después se depositaron en placas sobre agar de dextrosa de papa (PDA)
(Difco # 213400; Becton, Dickinson and Company, Sparks, Maryland), y se
incubaron a 25-30 °C durante seis días. Las esporas se lavaron de la
superficie con 5 mi de Tween 80 al 0.1 % y se contaron.
Las placas de PDA se prepararon de acuerdo con las
instrucciones del fabricante durante la esterilización. El agar se atemperó
aproximadamente a 50 °C y se esterilizó por filtración. Las composiciones
antimicrobianas que contenían 9-DA se añadieron en porcentaje en peso a los
medios de PDA fundidos esterilizados en autoclave, considerando la gravedad
específica (0.915 g/mL para 9-DA) y la pureza (98% para 9-DA). El agar se
mezcló muy bien y se vació en placas de petri estériles y se dejó solidificar.
El pH de todas las concentraciones de 9-DA en el medio PDA
usado fue de la siguiente manera:
CUADRO 12
Medio PH PDA 5.68 1 .0% de 9-DA 4.62 0.1 % de 9-DA 5.39 0.05% de 9-DA 5.44 0.025% de 9-DA 5.53
En el cuadro 13 siguiente se muestra la CIM de 9-DA, 9-DA/9-UDA y 9-UDA.
CUADRO 13 CIM de las composiciones antimicrobianas
Las placas de agar se inocularon con la solución de espora para obtener 02 esporas/placa. Las placas se incubaron a 25-30 °C en bolsas Ziploc con una toalla de papel húmeda para mantener la humedad alta. Las placas se examinaron para evaluar el crecimiento los días 1 , 2, 3, 4, 8, 1 1 , 15, 17, 23, 29 y 31 . La cobertura de porcentaje de crecimiento sobre la superficie de agar se registró en cada punto de la muestra. Para todas las cepas de hongos probadas anteriormente, se observó que el 9-DA es un agente antimicrobiano eficaz con CIM's en la escala de 0.025% a 0.05%.
EJEMPLO 5 Eficacia de las sales de 9-DA
Se determinó la eficacia de las sales de potasio de 9-DA mediante incubación de los siguientes organismos en presencia de concentraciones variables de la sal de potasio: Serratia marcescens ATCC 990, Pseudomonas straminea ATCC 33636, Bacillus subtilis ATCC 6051 , Bacillus licheniformis ATCC 14580, Bacillus cereus ATCC 14579, Pediococcus acidilactici ATCC 8042, y Lactobacillus casei ATCC 334. Cultivos de reserva de cada organismo se transfirieron a medio líquido MRS. El medio MRS (Difco 288130) se compró a Dickinson and Company, Sparks, Maryland. Se probó la eficacia de diferentes concentraciones de las sales de potasio de 9-DA (K-9-DA) dependiendo del organismo, para inhibir el crecimiento de los varios microorganismos indicados. Los organismos seleccionados se incubaron durante la noche en 5 mi de medio MRS a 35 °C y 250 rpm. Se preparó medio MRS con K-9-DA, junto con un control de medio directo (sin antimicrobiano). Los agentes antimicrobianos concentrados se diluyeron con el medio apropiado requerido para el microorganismo respectivo, para alcanzar las concentraciones requeridas para los estudios como se indica más abajo. Los agentes antimicrobianos se agregaron al medio en porcentaje en peso/volumen en una base "como 9-DA". Se tomó en consideración una pureza del agente
antimicrobiano de 99% para K-9-DA. El pH del medio no se ajustó. El objetivo de la densidad celular inicial fue de 105 a 106 cíu/ml. De acuerdo con el estándar de McFarland, 0.01 de D06oo es equivalente a aproximadamente 102 cfu/ml. Para obtener la dilución adecuada, se agregaron en cada tubo 30 µ? de cultivo nocturno diluido a 0.01 de D06oo, a los 3ml de medio. Los tubos se incubaron a 35 °C. Todos los tratamientos se hicieron por duplicado. Todas las cepas se agitaron a 250 rpm, excepto Lactobacillus (porque es anaeróbico). Se tomaron las lecturas de DO6oo a las 0, 4, 17, 23 y 47 horas. El "porcentaje de reducción en comparación con el control" se definió como (1 - absorción de tratamiento / absorción de control) X 100. Los resultados se ilustran más abajo en el cuadro 14:
CUADRO 14
En el cuadro anterior, la inhibición completa del crecimiento se destaca con letras negritas para los microorganismos y la composición probada particulares. Además, puede verse que, excepto por Serratia marcescens, Bacillus licheniformis, y Lactobacillus casei, todas las
concentraciones de las sales de potasio de 9-DA produjeron una reducción de por lo menos de 96% en el crecimiento, en comparación con los controles adecuados cultivados en medio MRS en ausencia de cualquier compuesto antimicrobiano. En el caso de B. licheniformis, 0.075% de 9-DA de potasio resultó en una reducción de 88.6% del crecimiento en comparación con el control adecuado como se describe arriba. Es de notar que el medio MRS es considerado un medio rico por los expertos en la materia, y sería de esperar que las sales de potasio de 9-DA fueran aún más efectivas en condiciones de cultivo subóptimo de los diversos organismos probados. De esta manera, es de esperar que se puedan observar reducciones incluso más grandes del crecimiento en comparación con el crecimiento a concentraciones de los compuestos antimicrobianos incluso más bajas que las anteriormente enlistadas.
EJEMPLO 6 Eficacia de las sales de 9-DA
La eficacia de las sales de potasio de 9-DA se probó a varios valores de pH contra lo siguiente: Serratia marcescens ATCC 990, y Bacillus cereus ATCC 14579. Cultivos de reserva de cada organismo se transfirieron a un medio líquido MRS. El medio MRS (Difco 288130) se compró a Becton Dickinson and Company, Sparks, Maryland.
La eficacia de las sales de potasio de 9-DA (K-9-DA) se probó a diferentes concentraciones y valores de pH, incluyendo 6.75 (sin ajustar), 7.5 y 8.5. Los organismos seleccionados se incubaron durante la noche en 5 mi de medio MRS a 35 °C y 250 rpm. Se preparó medio MRS con K-9-DA, junto con un control de medio directo (sin antimicrobiano). Los agentes antimicrobianos se añadieron al medio en porcentaje en peso/volumen. Se tomó en consideración la pureza de la composición, 99% para K-9-DA. Los ajustes de pH a 7.5 y 8.5 se hicieron con hidróxido de potasio al 50%. Se usó esterilización por filtración en lugar de esterilización en autoclave para prevenir reacciones químicas adversas a pH y temperatura más altos. El objetivo de densidad celular inicial fue de 105 a 106 cfu/ml. De acuerdo con el estándar de McFarland, 0.01 de D06oo es equivalente a aproximadamente 108 cfu/ml. Para obtener la dilución adecuada, se agregaron en cada tubo 30 µ? del cultivo nocturno diluido a 0.01 de DO6oo a los 3 mi de medio. Los tubos se incubaron a 35 °C, excepto las cepas de Pseudomonas, que se incubaron a 30 °C. Todos los tratamientos de hicieron por duplicado. Toadas las cepas se agitaron a 250 rpm. Se tomaron lecturas de la D06oo a las 0, 19, 25.5, 42.5 y 49 horas. El "porcentaje de reducción del crecimiento contra el control" se definió como (1 - absorción de tratamiento / absorción de control) X100. Los resultados se muestran más abajo en los cuadros 15-17:
CUADRO 15
CUADRO 16
CUADRO 17
Además, los resultados indicaron que en el caso de todos los organismos probados anteriormente, en los cuadros 15-17, excepto por Serratia marcescens, a las concentraciones usadas del agente antimicrobiano (indicadas en el cuadro anterior), las diversas concentraciones probadas de la sal de potasio de 9-DA, resultaron en una reducción de 96% del crecimiento a un pH de 7.5, en comparación con los organismos de control adecuados desarrollados al mismo pH. Las diversas concentraciones probadas de la sal de potasio de 9-DA resultaron en una reducción de 94% del crecimiento a pH 8.5 en comparación con los organismos de control adecuados desarrollados al mismo pH, excepto Serratia marcescens. Basándose en las observaciones de los cuadros 15-17, es de esperar que se requerirá un aumento de la concentración de 9-DA de potasio para lograr la inhibición completa del crecimiento de los microorganismos que no sufrieron inhibición completa a las concentraciones de antimicrobiano usadas en este estudio. También es de notar que estos estudios se realizaron en un medio rico bajo condiciones óptimas de crecimiento para los diversos microorganismos. Por lo tanto, en algunos casos, podría ser eficaz el uso de cantidades más bajas del agente antimicrobiano en varios productos o aplicaciones en donde se desea la inhibición de microbios específicos. Además, es sorprendente que las sales de potasio de 9-DA exhibieran una actividad antimicrobiana significativa a valores de pH de 8.5. Normalmente se ha observado que la eficacia de los agentes antimicrobianos
convencionales falla cerca de los valores de pH neutros. De esta manera, de acuerdo con algunos aspectos de la invención, las composiciones antimicrobianas pueden proveer beneficios significativos sobre los agentes antimicrobianos conocidos, a la luz de la eficacia sobre esta escala de pH adicional.
EJEMPLO 7 Técnicas de purificación de Maqnesol
Este tratamiento reduce el valor de peróxido (PV) del material inicial de aceite de semilla antes de las condiciones de propenólisis. Materiales: 300 g de FAME 2.5% de Magnesol (también se uso 1 % y 5%) .25% de Celite 545, EM Science lote AD42050 2 jarras de color ámbar de boca estrecha de 125 ml_ 1 jarra ámbar de 60 mi Papel filtro Whatmann #4 y #2 Nitrógeno Aparato: Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mi, equipado con barra agitadora, termopar, controlador, mantilla de calentamiento, aguja de rocío de nitrógeno con burbujeador lleno de aceite mineral, y embudo y
matraz de Buchner. Procedimiento: 1 . El matraz se llenó con 300 gramos de FAME. 2. Se puso en marcha la barra agitadora. 3. Se inició el rocío de nitrógeno. 4. El FAME calentó a 80 °C. 5. El FAME se mantuvo durante 45 minutos para desgasificarlo. 6. Al FAME desgasificado se le agregó 2.5% en peso de Magnesol y 1 .5% en peso de Celite. 7. La composición resultante se mantuvo durante una 1 hora para dejar que se adsorbiera el Magnesol. 8. Se retiró la mantilla de calentamiento. 9. Cuando la temperatura alcanzó 40 °C se detuvo el rocío de nitrógeno. 10. La composición resultante se filtró a través de un papel #4 en un embudo de Buchner. 1 1 . Después de filtrar a través del papel #4, la composición se filtró 2 veces a través del embudo Buchner equipado con un papel filtro # 2. 12. La composición filtrada se puso en botellas de color ámbar que se rociaron con nitrógeno durante 5 minutos, seguido por 1 minuto de inertización del espacio superior con nitrógeno. 14. Las jarras se taparon y se sellaron y se almacenaron en un
congelador. Reacción de propenólisis Recipientes y reguladores de Fisher Porter (con las válvulas abiertas) se pusieron en un aparato glovebox junto con un matraz volumétrico de 10 mi. Aceite de semilla o FAME de soya (10 a 20 g) se transfirió por medio de pipeta a los recipientes Fisher Porter. Se hizo una solución de catalizador de reserva en un matraz volumétrico, usando cloruro de metileno, y la concentración adecuada se agregó a los recipientes de Fisher Porter. Los recipientes se adaptaron a las cabezas de regulador y las válvulas se cerraron. El equipo se retiró del aparato glovebox y se acopló con un múltiple de acero con alimentación de propeno, o directo con un tanque pequeño de propeno. Después de clarificar los conductos con propeno (el conducto se une flojamente a la cabeza del Fisher Porter), los conductos se apretaron en la cabeza y la solución se roció tres veces con propeno permitiéndole hacer presión de 9.1 kg/cm2 y ventilando. Después, la solución se volvió a presurizar a 9.1 kg/cm2 y se cerró y calentó a 60 °C con agitación. Conforme el catalizador consumía el propeno, la solución se llevaba continuamente a 9.1 kg/cm2 abriendo y cerrando la válvula. El cierre de la válvula impide cualquier contraflujo hacia el cilindro de gas si no se equipa con un regulador. Las reacciones se inactivaron y el catalizador de metátesis se removió después de 4 horas como se describe más abajo. Procedimiento de remoción del catalizador Al aceite sometido a metátesis se le agregó una solución 1 .0 M
de tr¡s(hidrox¡met¡l)fosf¡na (THMP) en IPA (25 equivalentes molares de THMP por mol de catalizador de metátesis), y la mezcla de calentó a 70 °C durante 6 horas (bajo argón) (R. L Pederson; I. M. Fellows; T. A. Ung; H. Ishihara; S. P Hajela, Adv. Syn. Cal 2002, 344, 728). Se le agregó hexano cuando fue necesario para formar una segunda fase cuando la mezcla se lavó tres veces con agua. La fase orgánica se secó con Na2S04 anhidro, se filtró y se analizó por medio de GC. Transesterificación de SBO sometido a metátesis A un matraz de vidrio de fondo redondo de tres cuellos, equipado con un agitador magnético, condensador, sonda de temperatura y un adaptador de gas, se le agregó el producto de SBO sometido a metátesis crudo (~2 L) y 1 % p/p de NaOMe en MeOH. La mezcla de color amarillo resultante se agitó a 60 °C durante 1 hora. Al final de la hora, la mezcla se volvió de color anaranjado homogéneo. Los productos esterificados se transfirieron al embudo de separación y se extrajeron con 2.0 L de H2O-DI. Después, la capa acuosa se extrajo con 2 x 2.0 L de Et^O. El extracto orgánico combinado se secó sobre 300 g de Na2SO4 anhidro durante 20 horas. La solución de productos esterificados se filtró y el filtrado se depuró del disolvente por medio de un evaporador rotativo. Destilación al vacío Un matraz de vidrio de fondo redondo de tres cuellos, de 2.0 L, equipado con un agitador magnético, columna empacada, cabeza de destilación y controlador de temperatura, se cargó con productos de éster
metílico y se puso en la mantilla de calentamiento. El matraz se adaptó a una columna de vidrio de destilación de 5 cm x 90 cm, empacada, que contenía sillas Pro-Pak™ de acero inoxidable de 0.4 cm. La columna de destilación se adaptó a una cabeza de destilación fraccionada, que se conectó a la línea de vacío; en un matraz de fondo redondo de 500 mL previamente pesado se recogieron las fracciones. El vacío de este sistema fue <1 mm Hg. Condiciones v métodos del análisis de GC Los productos se analizaron usando un instrumento de cromatografía de gas (GC) Agilent 6890 con un detector de ionización de llama (FID). Se usaron las siguientes condiciones y equipo: Columna: Rtx-5, 30m x 0.25mm (DI) x 0.25 pm de grosor de película. Fabricante: Restek. Condiciones de GC y columna: Temperatura de inyector, 250 °C. Temperatura de detector, 280 °C. Temperatura del horno: Temperatura inicial: 100 °C; Tiempo de retención: 1 minuto. Relación de rampa 10°C /min a 250 °C; Tiempo de retención: 12 minutos. Gas portador: helio. Velocidad media del gas: 31 .3 ± 3.5% cm/s (calculado). Relación de partición: -50:1 . Los productos se caracterizaron comparando los picos con estándares conocidos, en conjunto con datos de apoyo del análisis del espectro de masa (GCMS-Agilent 5973N). Se realizó un análisis de GCMS con una segunda columna de GC Rtx-5, 30m x 0.25 mm (DI) x 0.25 pm de
grosor de película, usando el mismo método anterior. Las abreviaciones de compuesto se usan en los siguientes cuadros.
CUADRO 18 Análisis de GC de productos de la metátesis cruzada de aceites de
Tiempo de Compuesto Abreviación del retención compuesto 1.300 ?-2-Octeno 2C8 1.596 3-Noneno 3C9 2.039 1 -Deceno 1 C10 2.907 ?-2-Undeceno E-2C,, 3.001 ?-2-Undeceno Z-2Cn 3.836 3- Dodecenos 3Ci2 5.298 9-Decenoato de metilo 9C10O2Me (9DA) 6.708 ?-9-Undecenoato de metilo E-9C 02Me (9UDA) 6.852 ?-9-Undecenoato de metilo Z-9C OzMe (9UDA) 7.419 Pentadecadienos nC15 7.816 ?-9-Dodecenoato de metilo E-9Ct202Me 7.894 ?-9-Dodecenoato de metilo Z-9C1202Me 10.939 9-Octadeceno 9C18 1 1.290 9-12-Tetradecadienoato de metilo 9,12Cl402Me 12.523 Palmitato de metilo C1602Me 14.306 Linoleatos de metilo 9,12C1802Me 14.363 Oleatos de metilo 9C1802Me 14.537 Estearato de metilo C1802Me 17.138 9,21 -Henicosadienaoto de metilo 9,12C1802Me 17.586 Ester 1 ,18-dimetílico de 9-ocadeceno 9,12C1802Me 22.236 9,12,15-Docosatrienoato de metilo 9,12,15C2102Me
CUADRO 18 (Continuación)
1 Magnesol agregado al 2.5% en peso 2 Magnesol agregado al 5.0% en peso
Otras modalidades de esta invención serán evidentes para el experto en la materia al considerar esta especificación, o de la práctica de la invención descrita. Para el experto en las técnicas relevantes serán evidentes variaciones sobre las modalidades aquí descritas después de leer esta descripción. Los inventores esperan que los expertos usen dichas variaciones según sea apropiado, y consideran que la invención se puede practicar de manera diferente de la que se describe aquí específicamente. Por consiguiente, la invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia citada en las reivindicaciones de acuerdo con lo admitido por la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos anteriormente descritos en todas sus variaciones posibles es abarcada por la invención, a menos que se indique de otra manera. Todas las patentes, documentos de patente y publicaciones aquí citadas se incorporan aquí como referencia como si se incorporaran individualmente. En caso de conflicto prevalecerá la presente especificación, incluyendo las definiciones.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método de tratamiento de una superficie, que comprende aplicar a la superficie una composición de tratamiento de superficie, en donde la composición de tratamiento de superficie incluye un agente limpiador sustancialmente libre de fenol y un agente antimicrobiano, el agente antimicrobiano comprendiendo ácido 9-decenoico, una sal del ácido 9-decenoico, un éster del ácido 9-decenoico, o una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para controlar el crecimiento microbiano. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para darle propiedades antimicrobianas a la composición de tratamiento de superficie para resistir la descomposición. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente antimicrobiano está presente en una cantidad en la escala de 0.002% a 3% en peso, basado en el peso total de la composición de tratamiento de superficie. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para darle a la composición de tratamiento de superficie propiedades desinfectantes de la superficie. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para ocasionar en la superficie una reducción de 5 log de uno o más microorganismos objetivo en un tiempo de 1 minuto o menos. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque los microorganismos objetivo se seleccionan de Staphylococci spp., pseudomonadales, Klebsiella spp., y conformes. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el agente antimicrobiano está presente en una cantidad de 0.125% en peso o menos, basado en el peso total de la composición de tratamiento de superficie. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la composición de tratamiento de superficie también incluye un segundo agente antimicrobiano. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el segundo agente antimicrobiano se selecciona de derivados de fenol, diclorofeno, hexaclorofeno, aldehidos, alcoholes, ácidos carboxílicos antimicrobianos y sus derivados, compuestos organometálicos, compuesto de yodo, compuestos de amonio cuaternario, compuestos de sulfonio y fosfonio, compuestos mercapto y sus sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo y metal pesado, ureas, tribromosalicilanilida, 2-bromo-2-nitro-1 ,3-dihidroxipropano, diclorobenzoxazolona, clorhexidina, isotiazolona, derivados de benzoisotiazolona, y cualquier combinación de dos o más de éstos, con las siguientes condiciones: (a) los derivados de fenol no incluyen BHT, BHA, TBHQ, tocoferoles, compuestos de ácido cinámico, flavinas ni flavinoides; (b) los ácidos carboxílicos antimicrobianos no incluyen ácido láctico, acético, cítrico, málico, succínico, aminoácidos naturales, ácido fórmico, propiónico, butírico, ni sus derivados; (c) los alcoholes no incluyen alcoholes de d-C4. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la superficie es una superficie textil. 1 1.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la composición de tratamiento de superficie incluye agua como disolvente. 12. - Un método de tratamiento de una superficie, que comprende aplicar a la superficie una composición de tratamiento de superficie que tiene un pH en la escala de 4.1 a 8.5, en donde la composición de tratamiento de superficie incluye un agente limpiador y un agente antimicrobiano, el agente antimicrobiano comprendiendo ácido 9-decenoico, una sal del ácido 9-decenoico, un éster del ácido 9-decenoico, o una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para controlar el crecimiento microbiano. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la composición de tratamiento de superficie tiene un pH en la escala de 6 a 8. 14.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para darle propiedades antimicrobianas a la composición de tratamiento de superficie para resistir la descomposición. 15.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el agente antimicrobiano está presente en una cantidad en la escala de 0.002% a 3% en peso, basado en el peso total de la composición de tratamiento de superficie. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para darle a la composición de tratamiento de superficie propiedades desinfectantes de la superficie. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para ocasionar en la superficie una reducción de 5 log de uno o más microorganismos objetivo en un tiempo de 1 minuto o menos. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el agente antimicrobiano está presente en una cantidad de 0.125% en peso o menos, basado en el peso total de la composición de tratamiento de superficie. 19. - Una composición de tratamiento de superficie que comprende un agente limpiador sustancialmente libre de fenol y un agente antimicrobiano, el agente antimicrobiano comprendiendo ácido 9-decenoico, una sal del ácido 9-decenoico, un éster del ácido 9-decenoico, o una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para controlar el crecimiento microbiano. 20. - El uso de un agente de limpieza sustancialmente libre de fenol y un agente antimicrobiano, el agente antimicrobiano comprende ácido 9-decenoico, una sal de ácido 9-decenoico, un éster de ácido 9-decenoico o una combinación de los mismos, en la preparación de una composición útil para tratar una superficie para controlar el crecimiento microbiano. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde la superficie es la piel, cuero cabelludo, cabello, ojos, membranas mucosas, orificio interno o externo de humanos.
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