MX2008001971A

MX2008001971A - Combinacion de compuestos organicos.

Info

Publication number: MX2008001971A
Application number: MX2008001971A
Authority: MX
Inventors: Peter Wisdom Atadja; Kapil N Bhalla; Paul W Manley
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-08-11
Filing date: 2006-08-10
Publication date: 2008-03-26
Also published as: CN101282728A; JP2009504674A; WO2007022044A2; WO2007022044A3; KR20080044277A; CA2617979A1; RU2008108911A; BRPI0614810A2; EP1915154A2; US20080200489A1; AU2006279781A1; AU2010235917A1

Abstract

La invencion proporciona una combinacion farmaceutica, la cual comprende: a) un compuesto de pirimidil-amino-benzamida; y b) un compuesto inhibidor de HDAC; y un metodo para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad proliferativa utilizando esta combinacion.

Description

COM BINACIÓN DE COM PUESTOS ORGÁNICOS La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de la desacetilasa de histona, y a los usos de esta combinación, por ejemplo, en enfermedades proliferativas, por ejemplo tumores, mielomas, leucemias, soriasis, restenosis, esclerodermitis, y fibrosis. A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedades proliferativas, queda una necesidad de agentes anti-proliferativos efectivos y seguros, y una necesidad de su uso preferencial en la terapia de combinación. La acetilación reversible de las histonas es un regulador mayor de la expresión genética que actúa alterando la accesabilidad de los factores de transcripción al ADN . En las células normales, la desacetilasa de histona (HDAC) y la acetil-transferasa de histona, controlan juntas el nivel de acetilación de las histonas para mantener un equilibrio. La inhibición de la desacetilasa de histona da como resultado la acumulación de histonas hiper-acetiladas, lo cual da como resultado una variedad de respuestas celulares. Se han estudiado los inhibidores de la desacetilasa de histona para determinar sus efectos terapéuticos sobre las células de cáncer. Los desarrollos recientes en el campo de la investigación de los inhibidores de desacetilasa de histona han proporcionado compuestos activos, tanto altamente eficaces como estables , que son adecuados para el tratamiento de tumores. Breve Descripción de la Invención Ahora se ha encontrado que una combinación que comprende cuando menos un compuesto de pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de desacetilasa de histona, por ejemplo, como se define más adelante, tiene un efecto benéfico sobre las enfermedades proliferativas, por ejemplo tumores, mielomas, leucemias, soriasis, restenosis, esclerodermitis, y fibrosis. Descripción Detallada de la Invención Compuestos de pirimidil-amino-benzamida: La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula (I): en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, bencil-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, y 0 ó 1 átomo de oxígeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o disustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, y 0 ó 1 átomo de oxígeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos, o Ri y R2 representan juntos alquileno con 4, 5, ó 6 átomos de carbono, opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo, o pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono; oxa-alquileno con 1 átomo de oxígeno y 3 ó 4 átomos de carbono; o aza-alquileno con 1 átomo de nitrógeno y 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxialquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente» aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia, dentro del contexto de esta divulgación, tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera. El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto se toma para significar también un solo compuesto, sal, o similar. Cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Por consiguiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como los isómeros puros, de preferencia como los diaestereómeros puros en enantiómeros. La invención también se refiere a los posibles tautómeros de los compuestos de la Fórmula (I). Alquilo inferior es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4 átomos de carbono, y es lineal o ramificado; de una manera preferible, alquilo inferior es butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo, o metilo. De una manera preferible, alquilo inferior es metilo, propilo, o butilo terciario. Acilo inferior es de preferencia formilo o alquilo inferior-carbonilo, en particular acetilo. Un grupo arilo es un radical aromático que está enlazado con la molécula por medio de un enlace localizado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical. En una modalidad preferida, arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, fluorenilo o fenantrenilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta 3, en especial 1 ó 2 sustituyentes, especialmente seleccionados a partir de amino, amino mono- ó di-sustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ó N,N-di-sustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, tiofenilo, fenil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, f enil-sulf i nilo, fenil-alquilo inferior-sulfinilo, alquilo inferior-fenil-sulfinilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenil-sulfonilo, fenil-alquilo inferior-sulfonilo, alquilo inferior-fenil-sulfonilo, halo-alquilo inferior-mercapto, halo-alquilo inferior-sulfonilo, tal como en especial trifluoro-metan-sulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclilo, un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico, y alquilendioxilo inferior enlazado con los átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como metilendioxilo. Arilo es más preferiblemente fenilo, naftilo, o tetrahidro-naftilo, que en cada caso está insustituido o independientemente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno, en especial flúor, cloro, o bromo; hidroxilo; hidroxilo eterificado por alquilo inferior, por ejemplo por metilo, por halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluoro-metilo, o por fenilo; alquilendioxilo inferior enlazado con dos átomos de carbono adyacentes, por ejemplo metilendioxilo, alquilo inferior, por ejemplo metilo o propilo; halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluoro-metilo; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo hidroxi-metilo o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior, por ejemplo metoxi-metilo ó 2-metoxi-etilo; alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo metoxi-carbonil-metilo; alquinilo inferior, tal como 1 -propinilo; carboxilo esterificado, en especial alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo metoxi-carbonilo, n-propoxi-carbonílo, o isopropoxi-carbonilo; carbamoílo N-mono-sustituido, en particular carbamoílo mono-sustituido por alquilo inferior, por ejemplo metilo, propilo normal, o isopropilo; amino; alquilo inferior-amino, por ejemplo metilamino; di-alquilo-amino, por ejemplo dimetil-amino o dietil-amino; alquileno inferior-amino, por ejemplo pirrolidino o piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo morfolino, aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo piperazino, acil-amino, por ejemplo acetil-amino o benzoil-amino; alquilo inferior-sulfonilo, por ejemplo metil-sulfonilo; sulfamoílo; o fenil-sulfonilo. Un grupo cicloalquilo es de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, y puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo, y además por oxo, o está fusionado con un anillo benzo, tal como en benzo-ciclopentilo o benzo-ciclohexilo. Alquilo sustituido es alquilo como se definió al final, en especial alquilo inferior, de preferencia metilo; en donde puede haber uno o más, en especial hasta tres sustituyentes presentes, primordialmente a partir del grupo seleccionado de halógeno, en especial flúor, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo ¡nferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, y fenil-alcoxilo inferior-carbonilo. Se prefiere en especial trifluoro-metilo. Amino mono- o di-sustituido es en especial amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente uno del otro a partir de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxilo-alquilo inferior, tal como 2-hidroxi-etilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxi-etilo; fenil-alquilo inferior, tal como bencilo o 2-fenil-etilo; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; benzoílo sustituido, en donde el radical de fenilo está especialmente sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, en donde el radical de fenilo está insustituido o en especial sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y es de preferencia N-alquilo inferior-amino, tal como N-metil-amino, hidroxi-alquilo inferior-amino, tal como 2-hidroxi-etil-amino o 2-hidroxi-propilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxi-etilo, fenil-alquilo inferior-amino, tal como bencil-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-fenil-alquilo inferior-N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-fenil-amino, alcanoílo inferior-amino, tal como acetil-amino, o un sustituyente seleccionado a partir del grupo que comprende benzoil-amino y fenil-alcoxilo inferior-carbonil-amino, en donde el radical de fenilo en cada caso está insustituido o en especial sustituido por nitro o amino, o también por halógeno, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, carbamoílo, o amino-carbonil-amino. Amino di-sustituido también es alquileno inferior-amino, por ejemplo pirrolidino, 2-oxo-pirrolidino, o piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo morfolino, o aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo piperazino ó piperazino N-sustituido, tal como N-metil-piperazino o N-metoxi-carbonil-piperazino.

Halógeno es en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, en especial flúor, cloro, o bromo. Hidroxilo eterificado es en especial alquiloxilo de 8 a 20 átomos de carbono, tal como deciloxilo normal, alcoxilo inferior (preferido), tal como metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, o butiloxilo terciario, fenil-alcoxilo inferior, tal como benciloxilo, feniloxilo, halo-alcoxilo inferior, tal como trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo, ó 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxilo, o alcoxilo inferior que está sustituido por heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, de preferencia alcoxilo inferior que está sustituido por imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, pirrolilo, bencimidazolilo, tal como 1-bencimidazolilo, piridilo, en especial 2-, 3-, ó 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, indolilo, o tiazolilo. Hidroxilo esterificado es en especial alcanoiloxilo, benzoiloxilo, alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como terbutoxi-carboniloxilo, o fenil-alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como benciloxi-carboniloxilo. Carboxilo esterificado es en especial alcoxilo inferior-carbonilo, tal como terbutoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, metoxi-carbonilo, o etoxi-carbonilo, fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, o feniloxi-carbonilo. Alcanoílo es primordialmente alquil-carbonilo, en especial alcanoílo inferior, por ejemplo acetilo. Carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido está especialmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, e hidroxi-alquilo inferior, o alquileno inferior, oxa-alquileno inferior, o aza-alquileno inferior opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno terminal. Un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, y 0 ó 1 átomo de oxígeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos, se refiere a una fracción heterocíclica que está insaturada en el anillo que enlaza el radical de heteroarilo con el resto de la molécula en la Fórmula (I), y es de preferencia un anillo, en donde, en el anillo de enlace, pero opcionalmente también en cualquier anillo templado, cuando menos un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde el anillo de enlace de preferencia tiene de 5 a 12, más preferiblemente 5 ó 6 átomos del anillo; y el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo. De una manera preferible, el grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico se selecciona a partir de 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, pteridinilo, indolizinilo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo, y furanilo. De una manera más preferible, el grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, bencimidazolilo, tal como 1-bencimidazolilo, indazolilo, en especial 5-indazolilo, piridilo, en especial 2-, 3-, ó 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, en especial 4-u 8-quinolinilo, indolilo, en especial 3-indolilo, tiazolilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo, y furanilo. En una modalidad preferida de la invención, el radical de piridilo está sustituido por hidroxilo en la posición orto en relación con el átomo de nitrógeno, y por consiguiente, existe cuando menos parcialmente en la forma del tautómero correspondiente, el cual es la pi ridi n - ( 1 H)2-ona. En otra modalidad preferida, el radical de pirimidinilo está sustituido por hidroxilo, tanto en la posición 2 como 4, y por consiguiente, existe en varias formas tautoméricas, por ejemplo como la pirimidin-(1H,3H)2,4-diona. Heterociclilo es en especial un sistema heterocíclico de 5, 6, ó 7 miembros, con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual puede estar insaturado o total o parcialmente saturado, y está insustituido o sustituido en especial por alquilo inferior, tal como metilo, fenilalquilo inferior, tal como bencilo, oxo, o heteroarilo, tal como 2-piperazinilo; heterociclilo es en especial 2- ó 3-pirrolidinilo, 2-oxo-5- pirrolidinilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, por ejemplo 2-ó 3-morfolinilo, 2-oxo-1 H-azepin-3-ilo, 2-tetrahidro-furanilo, ó 2-met il-1, 3-di oxolan-2-ilo. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I). Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la Fórmula (I), con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido ftálico, ácido fenil-acético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido 2-, 3-, ó 4-metil- bencen-sulfónico, ácido m etil-sulfú rico, ácido etil-sulfú rico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido N -cicIohexil-sulfám ico, ácido N -metil- , N-etil-, o N -p ropil-sulfámico , u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo , también se pueden formar sales con bases , por ejemplo sales de metales o de amonio, tal es como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas , tales como monoaminas terciarias , por ejem plo trieti l-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N , N'-di metil-piperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula (I) también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación , también es posi ble utilizar sales farmacéuticamente i naceptables , por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico , solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas) , y por consiguiente , éstas son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los com puestos novedosos en forma libre y aquél los en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios , por ejemplo, en la purificación e identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y más adelante en la presente, debe entenderse para referirse también a las sales correspondientes, como sea apropiado y conveniente. Los compuestos dentro del alcance de la Fórmula (I), y el proceso para su fabricación, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 04/005281, publicada el 15 de enero de 2004, la cual se incorpora a la presente solicitud como referencia. Un compuesto preferido es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida, que tiene la estructura (II), posteriormente en la presente el "Compuesto (II)": Los Compuestos Inhibidores de la Desacetilasa de Histona Los compuestos de desacetilasa de histona de interés particular para utilizarse en la combinación de la invención, son los compuestos de hidroxamato descritos por la Fórmula (III): en donde: RT es H; halógeno; o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta, en especial metilo, etilo, o propilo normal, cuyos sustituyentes de metilo, etilo, y propilo normal están insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes descritos más adelante para los sustituyentes de alquilo; R2 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, o -CH2CH2-OH; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; heterocicloalquil-alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; -(CH2)nC(0)R6; -(CH2)nOC(0)R6; amino-acilo; HON-C(0)-CH=C(R1)-aril-alquilo; y -(CH2)nR ; R3 y R son iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; acilo; o acil-amino; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, representan C=0, C=S, ó C = NR8; o R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que está enlazado, y R3, junto con el átomo de carbono con el que está enlazado, pueden formar un hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; un heteroarilo; un poli-heteroarilo; un poli-heterociclo no aromático; o un anillo de poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; Rs se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; acilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; policiclos aromáticos; policiclos no aromáticos; policiclos mixtos de arilo y no de arilo; poli-heteroarilo; poli-heterociclos no aromáticos; y poli-heterociclos mixtos de arilo y no de arilo; n, G-L n2, y n3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de 0 a 6; cuando n< es de 1 a 6, cada átomo de carbono puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como CH3 y CF3; N02; C(0)R?; OR9; SR9; CN; y NR10R??¡ R6 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo, y 2-fenil-etenilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; OR12; y NR13R14; R7 se selecciona a partir de OR15; SR15; S(0)R16; S02R17; R8 se selecciona a partir de H; OR5; NR13R14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; arilalquilo, por ejemplo bencilo; y heteroaril-alquilo, por ejemplo piridilmetilo; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo CH3 y CF3; C(0)-alquilo, por ejemplo C(0)CH3; y C(0)CF3; R10 y R11 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquil-alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; policiclo mixto de arilo y no de arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; y heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; R13 y R14 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; amino-acilo; o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; heteroarilo; poli-heteroarilo; poli-heterociclo no aromático; o poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; R15 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo; heteroarilalquilo; y (CH2)mZR12; R16 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; poli-heteroarilo; arilalquilo; heteroaril-alquilo; y (CH2)mZR12; R17 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; policiclos aromáticos; heteroarilo; aril-alquilo; heteroaril-alquilo; poli-heteroarilo, y NR13R14; m es un entero seleccionado de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O; NR13; S; y S(O), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como sea apropiado, "insustituido" significa que no hay ningún sustituyente, o que los únicos sustituyentes son hidrógeno. Los sustituyentes de halógeno se seleccionan a partir de flúor, cloro, bromo, y yodo, de preferencia flúor o cloro. Los sustituyentes de alquilo incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta y ramificada, a menos que se observe de otra manera. Los ejemplos de los sustituyentes de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta y ramificada incluyen metilo, etilo, propilo normal, 2-propilo, butilo normal, butilo secundario, butilo terciario, y similares. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes de alquilo incluyen tanto los grupos alquilo insustituidos como los grupos alquilo que están sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo insaturación, es decir, hay uno o más dobles o triples enlaces de C-C; acilo; cicloalquilo; halógeno; oxialquilo; alquil-amino; amino-alquilo; acil-amino; y OR15, por ejemplo alcoxilo. Los sustituyentes preferidos para los grupos alquilo incluyen halógeno, hidroxilo, alcoxilo, oxialquilo, alquil-amino, y amino-alquilo. Los sustituyentes de cicloalquilo incluyen los grupos cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y similares, a menos que se especifique de otra manera. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes de cicloalquilo incluyen tanto los grupos cicloalquilo insustituidos como los grupos cicloalquilo que están sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino-alquilo, oxialquilo, alquil-amino, y OR15, tal como alcoxilo. Los sustituyentes preferidos para los grupos cicloalquilo incluyen halógeno, hidroxilo, alcoxilo, oxialquilo, alquil-amino, y amino-alquilo. La discusión anterior de los sustituyentes de alquilo y cicloalquilo también se aplica a las porciones de alquilo de otros sustituyentes, tales como, sin limitación, los sustituyentes de alcoxilo, alquil-aminas, alquil-cetonas, aril-cetonas, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, alquil-sulfonilo, y alquil-éster, y similares. Los sustituyentes de hetero-cicloalquilo incluyen los anillos alifáticos de 3 a 9 miembros, tales como los anillos alifáticos de 4 a 7 miembros, que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, azufre, oxígeno. Los ejemplos de los sustituyentes de hetero-cicloalquilo adecuados incluyen pirrolidilo, tetrahidro-furilo, tetrahidro-tiofuranilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidro-piranilo, morfolino, 1 ,3-diazapano, 1 ,4-diazapano, 1,4-oxazepano, y 1 ,4-oxatiapano. A menos que se observe de otra manera, los anillos están insustituidos o sustituidos sobre los átomos de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; halógeno; amino; alquilamino, y OR15, por ejemplo alcoxilo. A menos que se informe de otra manera, los heteroátomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos por H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; acilo; amino-acilo; alquil-sulfonilo; y aril-sulfonilo. Los sustituyentes de cicloalquil-alquilo incluyen los compuestos de la Fórmula -(CH2)n5-cicloalquilo, en donde n5 es un número de 1 a 6. Los sustituyentes de alquil-cicloalquilo incluyen ciclopentil-metilo, ciclopentil-etilo, ciclohexil-metilo, y similares. Estos sustituyentes están insustituidos o sustituidos en la porción de alquilo o en la porción de cicloalquilo por un sustituyente adecuado, incluyendo aquéllos enlistados anteriormente para alquilo y cicloalquilo. Los sustituyentes de arilo incluyen fenilo insustituido, y fenilo sustituido por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; 0(CO)-alquilo; oxialquilo; halógeno; nitro; amino; alquil-amino; amino-alquilo; alquil-cetonas; nitrilo; carboxi-alquilo; alquil-sulfonilo; amino-sulfonilo; aril-sulfonilo, y OR15, tal como alcoxilo. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; alcoxilo; oxialquilo; halógeno; nitro; amino; alquil-amino; aminoalquilo; alquil-cetonas; nitrilo; carboxi-alquilo; alquil-sulfonilo; ariisulfonilo, y amino-sulfonilo. Los ejemplos de los grupos arilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, trifluoro-metil-fenilo, metoxi-fenilo, hidroxi-etil-fenilo, dimetil-amino-fenilo, amino-propil-fenilo, carbetoxi-fenilo, metan-sulfonil-fenilo, y tolil-sulfonil-fenilo. Los policiclos aromáticos incluyen naftilo, y naftilo sustituido por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquil-cicloalquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; oxialquilo; halógeno; nitro; amino; alquil-amino; amino-alquilo; alquil-cetonas; nitrilo; carboxi-alquilo; alquil-sulfonilo; aril-sulfonilo; aminosulfonilo, y OR 5; tal como alcoxilo. Los sustituyentes de heteroarilo incluyen los compuestos con un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados a partir de N, O, y S. Los sustituyentes de heteroarilo típicos incluyen furilo, tienilo, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolilo, pirazina, y similares. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes de heteroarilo están ¡nsustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo, los sustituyentes de alquilo identificados anteriormente, y otro sustituyente de heteroarilo. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por R13; los sustituyentes de nitrógeno especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino-acilo, y sulfonilo.

Los sustituyentes de aril-alquilo incluyen los grupos de la fórmula -(CH2)n5-arilo, JCH^ns-iJCH-ariloHCH^ns-arilo, ó -(CH2)n5-1CH(arilo)(arilo), en donde arilo y n5 son como se definen anteriormente. Estos sustituyentes de aril-alquilo incluyen aril-alquilo incluyen bencilo, 2-fenil-etilo, 1-fenil-etilo, tolil-3-propilo, 2-fenil-propilo, difenil-metilo, 2-difenil-etilo, 5,5-dimetil-3-fenil-pentilo, y similares. Los sustituyentes de aril-alquilo están insustituidos o sustituidos en la fracción de alquilo o en la fracción de arilo, o en ambas, como se describe anteriormente para los sustituyentes de alquilo y arilo. Los sustituyentes de heteroaril-alquilo incluyen los grupos de la Fórmula -(CH2)n5-heteroarilo, en donde heteroarilo y n5 son como se definen anteriormente, y el grupo de puente está enlazado con un átomo de carbono o con un átomo de nitrógeno de la porción de heteroarilo, tal como 2-, 3-, ó 4-piridi I-metilo, imidazolil-metilo, quinolil-etilo, y pirrolil-butilo. Los sustituyentes de heteroarilo están insustituidos o sustituidos como se describe anteriormente para los sustituyentes de heteroarilo y alquilo. Los sustituyentes de amino-acilo incluyen los grupos de la fórmula -C(0)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5, en donde n, R13l R14 y R5 son como se describen anteriormente. Los sustituyentes de amino-acilo incluyen los aminoácidos naturales y no naturales, tales como glicinilo', D-triptofanilo, L-lisinilo, D- ó L-homo-serinilo, acilo 4-amino-butírico, y +-3-amin-4-hexenoílo. Los sustituyentes policíclicos no aromáticos incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4 a 9 miembros, y cada anillo puede contener cero, uno, o más dobles y/o triples enlaces. Los ejemplos adecuados de los policiclos no aromáticos incluyen decalina, octahidro-indeno, perhidro-benzo-ciclohepteno, y perhidro-benzo-[f]-azuleno. Estos sustituyentes están insustituidos o sustituidos como se describe anteriormente para los grupos cicloalquilo. Los sustituyentes de policiclos mixtos de arilo y no de arilo incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4 a 9 miembros, y cuando menos un anillo es aromático. Los ejemplos adecuados de los policiclos mixtos de arilo y no de arilo incluyen metilendioxi-fenilo, bis-metildioxi-fenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, dibenzo-suberano, dihidro- antraceno, y 9H-fluoreno. Estos sustituyentes están insustituidos o sustituidos por nitro, o como se describe anteriormente para los grupos cicloalquilo. Los sustituyentes de poli-heteroarilo incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser independientemente de 5 ó 6 miembros, y puede contener uno o más heteroátomos, por ejemplo 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos, seleccionados a partir de O, N, ó S, de tal manera que el sistema de anillos fusionados es aromático. Los ejemplos adecuados de los sistemas de anillos de poli-heteroarilo incluyen quinolina, isoquinolina, pirido-pirazina, pirrolo-piridina, furo-piridina, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzoxazol, pirrolo-quinolina, y similares. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes de poli-heteroarilo están insustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo, los sustituyentes de alquilo identificados anteriormente, y un sustituyente de la fórmula -O-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1.3H. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por R13, y los sustituyentes de nitrógeno especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino-acilo, y sulfonilo. Los sustituyentes poli-heterocíclicos no aromáticos incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4 a 9 miembros, puede contener uno o más heteroátomos, por ejemplo 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos, seleccionados a partir de O, N, ó S, y pueden contener cero o uno o más dobles o triples enlaces de C-C. Los ejemplos adecuados de los poli-heterociclos no aromáticos incluyen hexitol, cis-perhidro-ciclohepta-[b]-piridinilo, decahidro-benzo-[f][1 ,4]-oxazepinilo, 2,8-dioxa-biciclo-[3.3.0]-octano, hexahidro-tieno-[3,2-b]-tiofeno, perhidro-pirrolo-[3,2-b]-pirrol, perhidro-naftiridina, perhidro-1 H-diciclo-penta-[b,e]-pirano. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes poli-heterocíclicos no aromáticos están insustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por uno o más sustituyentes, incluyendo alquilo, y los sustituyentes de alquilo identificados anteriormente. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por R13, y los sustituyentes de nitrógeno especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, aminoacilo, y sulfonilo. Los sustituyentes de poli-heterociclos mixtos de arilo y no de arilo incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4 a 9 miembros, puede contener uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó' S, y cuando menos uno de los anillos debe ser aromático. Los ejemplos adecuados de los poli-heterociclos mixtos de arilo y no de arilo incluyen 2,3-dihidro-indol, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina, 5J1-dihidro-10H-dibenz-[b,e][1 ,4]-diazepina, 1 ,2-dihidro-pirrolo-[3,4- £>][1 ,5]-benzo-diazepina, 1 ,5-dihidro-pirido-[2,3-¿>][1 ,4]-diazepin-4-ona, 1 ,2,3,4,6,11 -hexahidro-benzo-[£>]-pirido-[2,3-e][1 ,4]-diazepin-5-ona. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes poli- heterocíclicos mixtos de arilo y no de arilo están insustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo -N-OH, =N-OH, alquilo, y los sustituyentes de alquilo identificados anteriormente. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por R13; y los sustituyentes de nitrógeno especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino-acilo, y sulfonilo. Los sustituyentes de amino incluyen las aminas primarias, secundarias, y terciarias, y en forma de sal, las aminas cuaternarias. Los ejemplos de los sustituyentes de amino incluyen mono- y di-alquil-amino, mono- y di-aril-amino, mono- y di-aril-alquil-amino, aril-aril-alquil-amino, alquil-aril-amino, alquil-aril-alquil-amino, y similares. Los sustituyentes de sulfonilo incluyen aril-sulfonilo y ariisulfonilo, por ejemplo metan-sulfonilo, bencen-sulfonilo, tosilo, y similares. Los sustituyentes de acilo incluyen los grupos de la fórmula -C(0)-W, -OC(0)-W, -C(0)-0-W, ó -C(0)NR13R14, en donde W es R?6, H, o cicloalquil-alquilo. Los sustituyentes de acil-amino incluyen los sustituyentes de la fórmula -N(R12)C(0)-W, -N(R?2)C(0)-0-W, y -N(Ri2)C(0)-NHOH, y R12 y W son como se definen anteriormente. El sustituyente R2 de HON-C(0)-CH=C(R1)-aril-alquilo- es un grupo de la Fórmula: Las preferencias para cada uno de los sustituyentes incluyen las siguientes: Ri es H, halógeno, o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta; R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, -(CH2)nC(0)R6, amino-acilo, y -(CH2)nR7; R3 y R4 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, representan C=0, C=S, ó -C = NR8; R5 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo, un policiclo aromático, un policiclo no aromático, un policiclo mixto de arilo y no de arilo, poli-heteroarilo, un poli-heterociclo no aromático, y un poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; n, n-, n2, y n3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de O a 6; cuando nt es de 0 a 6, cada átomo de carbono está insustituido o independientemente sustituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, N02, CÍOJRt, OR9, SR9, CN, y NR10Rn; R6 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, alquil-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, OR12, y NR13R14; R7 se selecciona a partir de OR15, SR15, S(0)R16, S02R17, NR13R14, y NR12S02R6; R8 se selecciona a partir de H, OR?5, NR13R14, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroaril-alquilo; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y C(0)-alquilo; Río y Rn son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, y heteroaril-alquilo; R13 y R14 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, y amino-acilo; R15 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo, y (CH2)mZR12; Ri6 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo, y (CH2)mZR12; R17 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo, y NR13R14; m es un entero seleccionado de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O, NR13, S, y S(O); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos útiles de la Fórmula (I) incluyen aquéllos en donde cada uno de Ri, X, Y, R3, y R es H, incluyendo aquéllos en donde uno de n2 y n3 es 0 y el otro es 1, en especial aquéllos en donde R2 es H ó -CH2-CH2-OH. Un género adecuado de compuestos de hidroxamato, es el de aquéllos de la Fórmula (Illa): en donde: n4 es de 0 a 3; R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, -(CH2)nC(0)R6, amino-acilo, y -(CH2)nR7; y R5 es heteroarilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; policiclos aromáticos; policiclos no aromáticos; policiclos mixtos de arilo y no de arilo; poliheteroarilo, o arilo mixto; y poliheterociclos no de arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro género adecuado de compuestos de hidroxamato es el de aquéllos de la Fórmula (Illa): en donde: n4 es de 0 a 3; R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, -(CH2)nC(0)R6, amino-acilo, y -(CH2)nR ; R5' es arilo; aril-alquilo; policiclos aromáticos; policiclos no aromáticos, y arilo mixto; y policiclos no de arilo, en especial arilo, tal como p-fluoro-fenilo, p-cloro-fenilo, p-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, tal como p-metoxi-fenilo, y p-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo; y aril-alquilo, tal como bencilo, orto-, meta-, ó para-fluoro-bencilo, orto-, meta-, ó para-cloro-bencilo, orto-, meta-, ó para-mono-, di-, o tri-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-bencilo, tal como orto-, meta-, ó para-metoxi-bencilo, m.p-dietoxi-bencilo, o,m,p-tri-metoxi-bencilo, y orto-, meta-, ó para-mono-, di-, o tri-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, tal como p-metilo, m,m-dieti I-fe nilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro género interesante es el de los compuestos de la Fórmula (lllb): en donde: R2' se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; (CH2)2.4OR2?, en donde R21 es H, metilo, etilo, propilo, e isopropilo; y R5" es 1 H-indol-3-ilo, benzofuran-3-ilo o quinolin-3-ilo insustituidos, o 1 H-indol-3-ilo insustituido, tal como 5-fluoro-1H-indol-3-ilo ó 5-metoxi-1 H-indol-3-ilo, benzofuran-3-ilo o quinolin-3-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro género interesante de compuestos de hidroxamato es el de los compuestos de la Fórmula (lile): en donde: el anillo que contiene Z es aromático o no aromático, cuyos anillos no aromáticos están saturados o insaturados, Ríe es H; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (metilo, etilo, butilo terciario); cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo, por ejemplo fenilo insustituido, o fenilo sustituido por 4-OCH3 ó 4-CF3; o heteroarilo, tal como 2-furanilo, 2-tiofenilo, ó 2-, 3-, ó 4-piridilo; R20 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo, bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; acilo, por ejemplo acetilo, propionilo, y benzoílo; o sulfonilo, por ejemplo metan-sulfonilo, etan-sulfonilo, bencen-sulfonilo, y toluen-sulfonilo; A- es 1, 2, ó 3 sustituyentes, los cuales son independientemente H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -OR19; halógeno; alquil-amino; amino-alquilo; halógeno; o heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; R19 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridilmetilo, y -(CHZCH=CH(CH3)(CH2))1.3H; R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, -(CH2)nC(0)R6, amino-acilo, y -(CH2)nR7; v es 0, 1, ó 2; p es de 0 a 3; y q es de 1 a 5, y r es 0; y q es 0, y r es de 1 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los otros sustituyentes variables son como se definen anteriormente. Los compuestos especialmente útiles de la Fórmula (lile), son aquéllos en donde R2 es H, ó -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde Ri es H; tales como aquéllos en donde Ri es H, y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es de 1 a 3, especialmente aquéllos en donde Z es N-R20. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H ó -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1. Otro género interesante de los compuestos de hidroxamato es el de los compuestos de la Fórmula (llld): en donde: Z es O, S, ó N-R20; R18 es H; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (metilo, etilo, butilo terciario); cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo, por ejemplo fenilo insustituido, o fenilo sustituido por 4-OCH3 ó 4-CF3; o heteroarilo; R20 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; acilo, por ejemplo acetilo, propionilo y benzoílo; o sulfonilo, por ejemplo metan-sulfonilo, etan-sulfonilo, bencen-sulfonilo, toluen-sulfonilo; A! es 1, 2, ó 3 sustituyentes, los cuales son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -ORi9, o halógeno; R19 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; arilalquilo, por ejemplo bencilo; y heteroaril-alquilo, por ejemplo piridilmetilo; p es de 0 a 3; y q es de 1 a 5, y r es 0; o q es 0, y r es de 1 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los otros sustituyentes variables son como se definen anteriormente. Los compuestos especialmente útiles de la Fórmula (llld) son aquéllos en donde R2 es H ó -(CH2)PCH2OH, en donde p es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde R, es H; tales como aquéllos en donde R( es H. y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0, y r es de 1 a 3. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H ó -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1. La presente invención se refiere además a compuestos de la Fórmula (lile): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los sustituyentes variables son como se definen anteriormente. Los compuestos especialmente útiles de la Fórmula (lile) son aquéllos en donde R 8 es H, flúor, cloro, bromo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo insustituido, fenilo sustituido en la posición para, o un anillo de heteroarilo, por ejemplo piridilo. Otro grupo de compuestos útiles de la Fórmula (lile) son aquéllos en donde R2 es H ó -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde Ri es H; tales como aquéllos en donde Ri es H, y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es de 1 a 3. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H ó -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1. Entre estos compuestos, p es de preferencia 1, y R3 y R4 son de preferencia H. Otro grupo de compuestos útiles de la Fórmula (lile) son aquéllos en donde R?8 es H, metilo, etilo, butilo terciario, trifluorometilo, ciciohexilo, fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo, ó 2-, 3-, ó 4-piridilo, en donde los sustituyentes de 2-furanilo, 2-tiofenilo, y 2-, 3-, ó 4-piridilo están insustituidos o sustituidos como se describe anteriormente para los anillos de heteroarilo; R2 es H ó -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3; en especial aquéllos en donde R, es H, y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es de 1 a 3.

Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H ó -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1. Estos compuestos de la Fórmula (lile), en donde R20 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en especial H, son miembros importantes de cada uno de los subgéneros de compuestos de la Fórmula (le) descritos anteriormente. t La N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, son compuestos importantes de la Fórmula (lile): La presente invención se refiere además a los compuestos de la Fórmula (lllf): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los sustituyentes variables son como se definen anteriormente. Los compuestos útiles de la Fórmula (lllf) incluyen aquéllos en donde R2 es H ó -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde Ri es H; tales como aquéllos en donde Ri es H, y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es O y r es de 1 a 3. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H ó -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1. La N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es un compuesto importante de la Fórmula (lllf). Los compuestos descritos anteriormente se utilizan con frecuencia en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, sales de adición de base y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de metales, tales como sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, sales de amonio, sales de adición de amina orgánica, y sales de adición de aminoácidos, y sales de sulfonato. Las sales de adición de ácido incluyen las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, sulfato, y fosfato; y las sales de adición de ácidos orgánicos, tales como alquil-sulfonato, aril-sulfonato, acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, y lactato. Los ejemplos de las sales de metales son las sales de metales alcalinos, tales como sal de litio, sal de sodio, y sal de potasio; las sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de magnesio y sal de calcio, la sal de aluminio, y la sal de zinc. Los ejemplos de las sales de amonio son la sal de amonio y la sal de tetrametil-amonio. Los ejemplos de las sales de adición de amina orgánica son las sales con morfolina y piperidina. Los ejemplos de las sales de adición de aminoácidos son las sales con glicina, fenilalanina, ácido glutámico, y lisina. Las sales de sulfonato incluyen mesilato, tosilato, y las sales del ácido bencensulfónico. Los compuestos inhibidores de la desacetilasa de histona adicionales dentro del alcance de la Fórmula (I), y su síntesis, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, publicada el 21 de marzo de 2002, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Dos compuestos preferidos dentro del alcance de la Publicación Internacional Número WO 02/22577 son: N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxi-etil)-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, referida posteriormente en la presente como el "Compuesto (IV)", y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, referida posteriormente en la presente como el "Compuesto (V)". En otras modalidades de la presente invención, el compuesto inhibidor de la desacetilasa de histona se puede seleccionar a partir de cualquier compuesto que inhiba a la desacetilasa de histona, tal como los compuestos seleccionados a partir de trapoxina y otros tetrapéptidos, por ejemplo clamidocina y Toxina HC; tricostatina y sus análogos, tales como tricostatina A; apicidina; ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA) ; oxamflatina; MS-275; piroxamida; ácido valproico; piridin-3-il-metil-éster del ácido [4-(2-amino-fenil-carbamoil)-bencil]-carbámico y sus derivados; Depsipéptido FR901228; CI-994; butirato de fenilo; butirato de sodio; ácido butírico; 3-(4-aroil-1 H-2-pirrolil-N-hidroxi-propenamidas, como se dan a conocer en J . Med. Chem . 45(9) : 1 778-84 (25 de abril de 2002) ; compuesto ADHA 8; -(-)-depudecina; escriptaída; y sirtinol. En cada caso, en donde se dan citas de solicitudes de patente anteriormente, el asunto objeto relacionado con los compuestos se incorpora a la presente solicitud como referencia. De la misma manera, están comprendidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los racematos correspondientes, diaestereoisómeros, enantiómeros, tautómeros, así como las modificaciones de cristal correspondientes de los compuestos anteriormente dados a conocer, cuando estén presentes, por ejemplo solvatos, hidratos, y polimorfos, que se den a conocer en las mismas. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones de la invención se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. También, dentro del alcance de esta invención, está la combinación de más de dos ingredientes activos separados como se estipula anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención podría incluir tres ingredientes activos o más. De conformidad con los descubrimientos particulares de la presente invención, se proporciona: 1. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Formula (I); y b) cuando menos un inhibidor de la desacetilasa de histona. 2. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesite, el cual comprende la co-administración a este sujeto, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula (I), y un inhibidor de la desacetilasa de histona, por ejemplo como se da a conocer anteriormente. Los ejemplos de las enfermedades proliferativas incluyen, por ejemplo, tumores, leucemias, soriasis, restenosis, esclerodermitis, y fibrosis. 3. Una combinación farmacéutica como se define en 1) anterior, por ejemplo para utilizarse en un método como se define en 2) anterior. 4. Una combinación farmacéutica como se define en 1) anterior, para utilizarse en la preparación de un medicamento para utilizarse en un método como se define en 2) anterior. La utilidad de la combinación en un método como se especifica anteriormente en la presente, se puede demostrar en métodos de prueba con animales, así como en la clínica, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos posteriormente en la presente. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que la combinación de un compuesto de pirimidil-amino-benzamida, y un inhibidor de la desacetilasa de histona, posee propiedades terapéuticas, que lo hacen particularmente útil como un tratamiento para enfermedades proliferativas. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, el cual comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación de un compuesto de pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de la desacetilasa de histona, o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. De una manera preferible, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de mamíferos, en especial de seres humanos, que sufran de enfermedades proliferativas, el cual comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad inhibidora de la combinación de un compuesto de pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de la desacetilasa de histona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la presente descripción, el término "tratamiento" incluye tanto el tratamiento profiláctico como preventivo, así como el tratamiento curativo o supresor de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes que estén en riesgo de contraer la enfermedad, o de los que se sospeche que han contraído la enfermedad, así como en los pacientes enfermos. Este término incluye además el tratamiento para la demora del progreso de la enfermedad. El término "curativo", como se utiliza en la presente, significa eficacia en el tratamiento de los episodios continuos que involucren las enfermedades proliferativas. El término "profiláctico" significa la prevención del establecimiento o recurrencia de las enfermedades que involucren enfermedades proliferativas. El término "demora de progreso", como se utiliza en la presente, significa la administración del compuesto activo a pacientes que estén en una etapa previa o en una fase temprana de la enfermedad que se vaya a tratar, en cuyos pacientes, por ejemplo, se diagnostique una pre-forma de la enfermedad correspondiente, o cuyos pacientes estén en una condición, por ejemplo, durante un tratamiento médico, o una condición que resulte de un accidente, bajo la cual sea probable que se desarrolle una enfermedad correspondiente.

Este rango de propiedades imprevisible significa que el uso de la combinación de un compuesto de pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de la desacetilasa de histona es de un interés particular para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas. Con el fin de demostrar que la combinación de un compuesto de pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de la desacetilasa de histona es particularmente adecuado para el tratamiento de enfermedades proliferativas con un buen margen terapéutico y otras ventajas, se pueden llevar a cabo estudios clínicos de una manera conocida por una persona experta. A. Tratamiento Combinado. Los estudios cl ínicos adecuados son, por ejemplo, estudios de escala de dosis, de etiqueta abierta, en pacientes con enfermedades proliferativas. Estos estudios prueban en particular el sinergismo de los ingredientes activos de la combinación de la invención . Los efectos benéficos se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios, los cuales son conocidos como tales por una persona experta en este campo. Estos estudios son en particular adecuados para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los ingredientes activos, y una combinación de la invención. De una manera preferible, la dosis del agente (a) se escala hasta que se alcance la Máxima Dosificación Tolerada, y el agente (b) se administra con una dosis fija. De una manera alternativa, el agente (a) se administra en una dosis fija, y se escala la dosis del agente (b). Cada paciente recibe dosis del agente (a) ya sea diariamente o de una forma intermitente. La eficacia del tratamiento se puede determinar en estos estudios, por ejemplo, después de 12, 1 8, ó 24 semanas, mediante una evaluación de los puntajes de s íntomas cada 6 semanas. La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado no solamente un efecto benéfico, por ejemplo un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo con respecto a aliviar, demorar el progreso de, o inhibir los síntomas, sino que también efectos benéficos sorprendentes adicionales, por ejemplo más pocos efectos secundarios, una mejor calidad de vida, o una patología reducida, comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención. Un beneficio adicional es que se pueden utilizar dosis más bajas de los ingredientes activos de la combinación de la invención, por ejemplo, que las dosificaciones no solamente necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, lo cual puede disminuir la incidencia o la severidad de los efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se vayan a tratar. El término "co-administración" o "administración combinada", o similar, como se utiliza en la presente, significa que abarca la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administran por la misma vía de administración o al mismo tiempo. Es un objetivo de esta invención proporcionar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad, que sea conjuntamente efectiva terapéuticamente para dirigir o prevenir enfermedades proliferativas con una combi nación de la invención. En esta composición, el agente (a) y el agente (b) se pueden administrar juntos, uno después del otro, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada, o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija. Las composiciones farmacéuticas para la administración separada del agente (a) y el agente (b) , o para la administración de una combinación fija, es decir, una sola composición galénica comprendiendo cuando menos dos componentes de combinación (a) y (b) , de acuerdo con la invención, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, y son aquéllas adecuadas para administración enteral , tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente) , incluyendo seres humanos, comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente de combinación farmacológicamente activo solo, por ejemplo como se indica anteriormente, o bien en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para aplicación enteral o parenteral .

Las composiciones farmacéuticas adecuadas contienen, por ejemplo, de aproximadamente el OJ por ciento a aproximadamente el 99.9 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéllas que están en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas, o supositorios, o ampolletas. Si no se indica de otra manera, éstas se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación , recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización . Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los componentes de combinación de la combinación de la invención de una manera simultánea o en secuencia y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método para prevenir o tratar enfermedades proliferativas de acuerdo con la invención puede comprender: (i) la administración del primer agente (a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable; y (ii) la administración de un agente (b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, en cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente, de preferencia en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo en dosificaciones diarias o i ntermitentes correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los componentes de combinación individuales de la combinación de la invención se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia, o de una manera concurrente en formas de combinación divididas o individuales. Adicionalmente, el término "administrar" también abarca el uso de un pro-fármaco de un componente de combinación que se convierte in vivo hasta el componente de combinación como tal . Por consiguiente, se debe entender que la presente invención abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternado, y que el término "administrar" se debe interpretar de conformidad con lo mismo. La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica particular empleada, del modo de administración, de la condición que se esté tratando, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosificación de la combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración, y la función renal y hepática del paciente. Un clínico o médico de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales requeridos para aliviar, contrarrestar, o detener el progreso de la condición . La precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que produzca eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para los sitios objetivo. Desde luego, las dosificaciones diarias para el agente (a) o (b) variarán dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo, del compuesto seleccionado, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. Sin embargo, en general se logran resultados satisfactorios con la administración del agente (a) en índices de dosificación diaria del orden de aproximadamente 0.03 a 5 miligramos/kilogramo al día, en particular de OJ a 5 miligramos/kilogramo al día, por ejemplo de OJ a 2.5 miligramos/kilogramo al día, como una sola dosis o en dosis divididas. El agente (a) y el agente (b) se pueden administrar por cualquier vía convencional , en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, cápsulas, soluciones para beber, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0.02 a 50 miligramos de ingrediente activo, usualmente de 0J a 30 miligramos, por ejemplo del agente (a) o (b), junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para los mismos. El agente (b) se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación diaria de 0.5 a 1 ,000 miligramos. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0J a 500 miligramos de ingrediente activo, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. La admi nistración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado no solamente un efecto benéfico, por ejemplo un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo con respecto a la inhibición de la proliferación no regulada de las células totipotentes hematológicas, o a hacer más lento el progreso de las leucemias, tales como leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia linfocítica aguda (ALL) , o leucemia mieloide agua (AML) , o el crecimiento de tumores, sino que también efectos benéficos sorprendentes, por ejemplo menos efectos secundarios, una mejor calidad de vida, o una patología reducida, comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención. Un beneficio adicional es que se pueden utilizar dosis más bajas de los ingredientes activos de la combinación de la invención, por ejemplo, que las dosificaciones no solamente necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, o se pueden utilizar con el objeto de disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se vayan a tratar. Las combinaciones de un compuesto de pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de la desacetilasa de histona se pueden combinar, independientemente o juntos, con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente, uno o más adyuvantes farmacéuticos convencionales diferentes, y se pueden administrar enteral mente, por ejemplo oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas caplets, etc. , o parenteralmente, por ejemplo intraperitonealmente o intravenosamente, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles. Las composiciones entérales y parenterales se pueden preparar por medios convencionales. La combinación de un compuesto de pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de la desacetilasa de histona, se puede utilizar sola o combinada con cuando menos un compuesto farmacéuticamente activo diferente para utilizarse en estas patologías. Estos compuestos activos se pueden combinar en la misma preparación farmacéutica, o en la forma de preparaciones combinadas como "kits de partes" en el sentido de que los componentes de combinación se pueden dosificar de una manera independiente, o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades disti nguidas de los componentes de combinación , es decir, de una manera simultánea o en diferentes puntos del tiempo. Las partes del kit de partes, por ejemplo, se pueden administrar entonces de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. Los ejemplos no limitantes de los compuestos que se pueden citar para utilizarse en combinación con la combinación de un compuesto de pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de la desacetilasa de histona, son los fármacos quimioterapéuticos citotóxicos, tales como citosina-arabinosida, daunorrubicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, VP-16, o imatinib, etc. Además, la combinación de un compuesto de pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de la desacetilasa de histona se podría combinar con otros inhibidores de la transducción de señales u otros fármacos dirigidos a los oncogenes, con la expectativa de que resulte un sinergismo significativo. B. Enfermedades Que se Van a Tratar. El término "enfermedad proliferativa" incluye, pero no se restringe a, tumores, soriasis, restenosis, esclerodermitis, y fibrosis.

El término "malignidad hematológica", se refiere en particular a leucemias, en especial aquéllas que expresan Bcr-Abl, c-Kit, ó HDAC (o aquéllas que dependen de Bcr-Abl, c-Kit, o HDAC), e incluye, pero no se limita a, leucemia mieloide crónica y leucemia linfocítica aguda, en especial a leucemia linfocítica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL), así como la leucemia resistente al imatinib. Se prefiere especialmente el uso de las combinaciones de la presente invención para leucemias, tales como leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda, o leucemia mieloide aguda. Se prefiere más especialmente el uso en enfermedades que muestren resistencia al imatinib. (El imatinib se vende bajo el nombre comercial Gleevec®) . El término "una enfermedad de tumor sólido" significa especialmente cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer del colon, y en general del tracto gastrointestinal , cáncer de cérvix, cáncer pulmonar, por ejemplo cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar no de células pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de la próstata, o sarcoma de Kaposi . Las combinaciones de acuerdo con la invención, que inhiben las actividades de cinasa de proteína mencionadas, en especial las cinasas de proteína tirosina mencionadas anteriormente y más adelante, por consiguiente, se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa de proteína. Las enfermedades dependientes de cinasa de proteína son en especial las enfermedades proliferativas, de preferencia tumores benignos o en especial malignos (por ejemplo, carcinoma de los riñones, cerebro, hígado, glándulas adrenales, vejiga, mama , estómago (en especial tumores gástricos) , ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmones (en especial carcinoma pulmonar de células pequeñas), vagina o tiroides, sarcoma, mieloma múltiple, glioblastomas, y numerosos tumores de cuello y cabeza, así como leucemias); en especial carcinoma de colon o adenoma colo-rectal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiper-proliferación epidérmica, en especial soriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, en especial de carácter epitelial , de preferencia carcinoma mamario, o una leucemia. Éstos pueden provocar la regresión de tumores , y prevenir la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de (también micro) metástasis. En adición, se pueden utilizar en la hiper-proliferación epidérmica (por ejemplo, soriasis) , en la hiperplasia de próstata, y en el tratamiento de neoplasias, en especial de carácter epitelial, por ejemplo carcinoma mamario. También es posible utilizar las combinaciones de la presente invención en el tratamiento de enfermedades del sistema inmune, hasta donde estén involucradas varias, o en especial las cinasas de proteína tirosina individuales; adicionalmente, las combinaciones de la presente invención se pueden utilizar también en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o periférico, en donde esté involucrada la transmisión de señales por cuando menos una cinasa de proteína tirosina, especialmente seleccionada a partir de aquéllas mencionadas de una forma específica. En la leucemia mieloide crónica, una translocalización cromosómica recíprocamente equilibrada en las células totipotentes hematopoiéticas (HSCs) produce el gen híbrido Bcr-Abl . Éste último codifica la proteína de fusión oncogénica Bcr-Abl. Aunque Abl codifica una cinasa de proteína tirosina estrechamente regulada, que tiene un papel fundamental en la regulación de la proliferación, adherencia, y apoptosis celular, el gen de fusión Bcr-Abl codifica una cinasa constitutivamente activada, la cual transforma las células totipotentes hematopoiéticas para producir un fenotipo que exhibe una proliferación clonal desregulada, una capacidad reducida para adherirse al estroma de médula ósea, y una reducción de la respuesta apoptótica a los estím ulos mutagénicos, que le hacen posible acumular progresivamente más transformaciones malignas. Los granulocitos resultantes fracasan para desarrollarse hasta linfocitos maduros, y se liberan hacia la circulación, conduciendo a una deficiencia en las células maduras, y a una mayor susceptibilidad a la infección . Se han descrito inhibidores competitivos con ATP de Bcr-Abl que impiden que la cinasa active las sendas mitogénicas y anti-apoptóticas (por ejemplo, la cinasa P-3 y STAT5) , conduciendo a la muerte de las células del fenotipo Bcr-Abl , y proporcionando de esta manera una terapia efectiva contra la leucemia mieloide crónica. Las combinaciones de la presente invención, por lo tanto, son especialmente apropiadas para la terapia de enfermedades relacionadas con su sobre-expresión , en especial leucemias , tales como leucemias, por ejemplo leucemia mieloide crónica o leucemia linfocítica aguda. En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferativa incluye condiciones hiper-proliferativas, tales como leucemias, hiperplasias, fibrosis (en especial pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como fibrosis renal) , angiogénesis, soriasis, ateroesclerosis, y proliferación de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía. En otro aspecto, las combinaciones de la presente invención se podrían utilizar para el tratamiento de artritis.

Las combinaciones de la presente invención también se pueden utilizar para tratar o prevenir trastornos fibrogénicos, tales como esclerodermia (esclerosis sistémica) , enfermedades asociadas con la acumulación de proteína y la formación amiloide, tales como enfermedad de Huntington; inhibición de la réplica del virus de hepatitis C, y tratamiento del virus de hepatitis C ; tratamiento de tumores asociados con infección viral, tal como virus de papiloma humano; e inhibición de los vi rus dependientes de las proteínas de choque por calor. Las combinaciones de la presente invención inhiben primordialmente el crecimiento de los vasos sanguíneos, y por lo tanto, por ejemplo, son efectivas contra un número de enfermedades asociadas con una angiogénesis mal regulada, en especial las enfermedades causadas por neovascularización ocular, en especial retinopatías, tales como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, soriasis, hemangioblastoma, tal como hemangioma, trastornos proliferativos de las células mesangiales, tales como enfermedades renales crónicas o agudas, por ejemplo nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, o rechazo de trasplante, o en especial enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis mesangioproliferativa, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial , enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma crónico, y en especial enfermedades neoplásicas (tumores sólidos, pero también leucemias y otras malignidades hematológicas), tales como en especial cáncer de mama, cáncer del colon, cáncer pulmonar (en especial cáncer pulmonar de células pequeñas), cáncer de la próstata, o sarcoma de Kaposi. Las combinaciones de la presente invención inhiben el crecimiento de tumores, y son especialmente adecuadas para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento de micrometástasis. Las combinaciones de la presente invención se pueden utilizar en particular para tratar: (i) un tumor de mama; un tumor epidermoide, tal como un tumor epidermoide de cabeza y/o cuello, o un tumor de la boca; un tumor de pulmón, por ejemplo un tumor de pulmón de células pequeñas o de células no pequeñas; un tumor gastrointestinal, por ejemplo un tumor colo-rectal; o un tumor genitourinario, por ejemplo un tumor de próstata, en especial un tumor de próstata refractario a hormonas; (ii) una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que sea refractario al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos debido a resistencia a múltiples fármacos. Eiemplo Reactivos y anticuerpos: El compuesto (V) y el compuesto (II) son proporcionados por Novartis Pharmaceuticals (East Hanover, NJ) . Los anticuerpos policlonales anti-PARP, anti-caspasa 9, anti-caspasa 3, y anti-p-ERK1 /2 , se adquieren en Cell Signaling Technology (Beverly, MA) . El anticuerpo policlonal anti-STAT5 y el anticuerpo policlonal de cabra anti-Pim-2, así como los anticuerpos monoclonales anti-c-Myc y anti-Abl , se adquieren en Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA) . El anticuerpo monoclonal anti-p-STAT5 se adquiere en Upstate Biotechnology (Lake Placid, NY) . Los anticuerpos para los análisis de inmunomanchado de p21 , p27, p-CrkL, CrkL, p-AKT, AKT, Bim , Bcl-x , y ERK1 /2 se obtienen como se describe anteriormente. Líneas celulares y cultivo celular: Las células de leucemia mieloide crónica LAMA-84 y K562 que expresan Bcr-Abl se obtienen en la American Tissue Culture Collection (Manassas, VA) , y se mantienen en cultivo en un medio RPMI conteniendo suero bovino fetal al 10 por ciento, y se pasan dos veces a la semana. Las células de ratón pro-B BaF3 se cultivan en un medio RPMI-1 640 completo complementado con un medio WEH I al 1 0 por ciento como la fuente de I L-3. Para los estudios descritos en la presente, las células que crecen logarítmicamente se exponen a las concentraciones designadas del Compuesto (I I) y del Compuesto (I I I) . En seguida de estos tratamiento, las células o los granulos celulares se lavan para liberarse de los fármacos antes de llevar a cabo los estudios. Mutagénesis dirigida al sitio y nucleofección: Se utilizan tres construcciones de p21 0 Bcr-Abl en los presentes estudios. Se generan las construcciones p21 0 Bcr-Abl WT y p21 0 Bcr-Abl (T31 5I).

Se crea el mutante p210 Bcr-Abl (E255K) mediante mutagénesis dirigida al sitio de una construcción de pSVneo que contiene Bcr-Abl, utilizando un kit QuikChange II XL (Stratagene, Cedar Creek, TX) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante, y los clones resultantes se secuencian para confirmar la mutación puntual. Para la nucleofección de las construcciones p210 Bcr-Abl en las células BaF3, se mezclan 5 millones de células BaF3 en 100 microlitros de solución Nucleofector V (Amaxa, Gaithersburg, MD) con 5 microgramos de p210 Bcr-Abl WT, p210 Bcr-Abl (T315I), ó p210 Bcr-Abl (E255K) en una cubeta, y se nucleofectan utilizando el programa G-16. En seguida de la nucleofección, las células se incuban a una concentración de 1x106 células/mililitro en un medio RPMI-1640 completo complementado con un medio WEHI al 10 por ciento como la fuente de IL-3, durante la noche, para recuperarse. Los transfectantes estables de las células BaF3 que expresan la forma de tipo silvestre o mutante de Bcr-Abl (es decir, T315I ó E255K) se mantienen en RPMI 1640 complementado con suero al 10 por ciento, 1.0 unidades/mililitro de penicilina, 1 microgramo/mililitro de estreptomicina, y 0.75 miligramos/mililitro de G418. Entonces se seleccionan adicionalmente las células que se expresen establemente, mediante la remoción de la IL-3. Después de la confirmación de la expresión de Bcr-Abl mediante análisis de inmunomanchado, se utilizan las células para los estudios descritos en la presente. Células de CML-BC primarias y NBMCs: Se cosechan y se purifican células de leucemia de la sangre periférica y/o de la médula ósea de 10 pacientes que hayan cumplido con los criterios clínicos de CML-BC positivo para el cromosoma Filadelfia resistente al imatinib (leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia resistente al imatinib - crisis de ráfaga). Adicionalmente, se cosechan y se purificación las NBMCs. Todos los pacientes firman los consentimientos informados para permitir el uso de sus células para estos experimentos, como parte de un protocolo clínico aprobado por el Consejo de Revisión Institucional (IRB) de la Universidad del Sur de Florida. Secuenciación de Bcr-Abl en células CML-BC: Empleando el método de Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA), se aisla el ARN total a partir de 10 a 15 millones de células disponibles de dos pacientes, de quienes se sospecha que tienen la mutación Bcr-Abl T315I, como un resultado de su fracaso para responder al tratamiento con imatinib y con el Compuesto (II). El ARN total (5 microgramos) se transcribe inversamente con un kit de síntesis de ADNc de la primera cadena (Invitrogen). Se utilizan ADNcs inversamente transcritos en las amplificaciones con reacción en cadena de la polimerasa (PCR), con el fin de amplificar un fragmento de Bcr-Abl que incluyen la región de unión de Bcr y la región de cinasa c-Abl. Las secuencias amplificadas se purifican con gel de agarosa, y se clonan en el plásmido pCR4-TOPO. Los plásmidos resultantes se transforman en células Machi de Escherichia coli (Invitrogen) durante la noche a 37°C. Se verifican 10 colonias para cada muestra mediante reacción en cadena de la polimerasa de colonias, y se sub-cultivan para el aislamiento de los plásmidos. Los plásmidos aislados se verifican en su secuencia con los cebadores T3 y T7 para las mutaciones del dominio de cinasa c-Abl . Cultivo en suspensión o inhibición del crecimiento de colonias: En seguida del tratamiento con las concentraciones designadas del Compuesto (I I) y/o del Compuesto (V) durante 48 horas, las células no tratadas y tratadas con fármaco se lavan en un medio RPMI 1640. En seguida de esto , las células se colocan en un cultivo en suspensión en una concentración de 200,000 células/mililitro durante 4 días. Al final de este período de incubación , se determinan las concentraciones de células y el porcentaje de aumento en los números de células. De una manera alternativa, en seguida del tratamiento con los fármacos, aproximadamente 200 células tratadas bajo cada condición se vuelven a suspender en 100 microlitros del medio R PMI 1 640 conteniendo suero bovino fetal al 1 0 por ciento, y luego se aplican a pozos duplicados en una placa de doce pozos conteniendo 1 .0 mililitros del medio Methocult (Stem Cell Technologies, Vancouver, Canadá) por pozo, de acuerdo con el protocolo del fabricante . Las placas se colocan en una incubadora a 37°C con C02 al 5 por ciento durante 10 días. En seguida de esta incubación, se cuentan las colonias consistentes en 50 o más células, en cada pozo, mediante un microscopio invertido, y se calcula el porcentaje de inhibición de porcentaje de colonias, comparándose con las células de control no tratadas. Evaluación del porcentaje de células no viables: Las células se tiñen con azul de tripano (Sigma, St. Louis, MO). Se determinan los números de células no viables contando las células que muestren absorción de azul de tripano en un hemocitómetro, y se reportan como el porcentaje de células de control no tratadas. Evaluación de apoptosis mediante teñido con anexina V: Las células no tratadas y tratadas con fármaco se tiñen con anexina V y Pl, y se determina el porcentaje de células apoptóticas mediante citometría de flujo. El análisis del sinergismo entre el Compuesto (II) y el Compuesto (V) para inducir la apoptosis de las células K562 y LAMA-84, se lleva a cabo mediante el análisis de Dosis Media-Efecto de Chou y Talalay, utilizando el software comercialmente disponible (Calcusyn; Biosoft, Ferguson, MO). Análisis Western de proteínas: Se llevan a cabo análisis Western utilizando anti-sueros o anticuerpos monoclonales específicos de acuerdo con los protocolos previamente reportados, y se lleva a cabo la densitometría de exploración horizontal en Western blots. Inmunoprecipitación de Bcr- Abl, y análisis de inmuno-manchado: En seguida de los tratamientos con los fármacos designados, las células se lisan en regulador de lisis (Tris 20 mM [pH de 8], cloruro de sodio 150 mM, NP40 al 1 por ciento, fluoruro de sodio 0.1M, PMSF 1mM, orto-vanadato de sodio 1 mM, 2.5 microgramos/mililitro de leupeptina, 5 microgramos/mililitro de aprotinina) durante 30 minutos sobre hielo, y se limpia el desecho nuclear y celular mediante centrifugación. Los usados celulares (200 microgramos) se incuban con el anticuerpo monoclonal específico de Abl durante 1 hora a 4°C. A esto, se le agregan perlas de agarosa de Proteína G lavadas, y se incuban durante la noche a 4°C. Los inmunoprecipitados se lavan tres veces en el regulador de lisis, y se eluyen las proteínas con el regulador de carga de muestras de SDS antes de los análisis de inmunomanchado con los anticuerpos específicos contra el anticuerpo anti-Abl ó anti-fosfotirosina. Análisis estadístico: Se determinan las diferencias significativas entre los valores obtenidos en una población de células leucémicas tratadas con diferentes condiciones experimentales, utilizando la prueba t de Student. A los valores P de menos de 0.05 se les asigna significado. El Compuesto (II) y el Compuesto (V) inducen apoptosis de las células K562 y LAMA-84: Se determinan los efectos del Compuesto (I I) y/o del Compuesto (V) en células CML-BC cultivadas y primarias. Se determinan los efectos apoptóticos del tratamiento con el Compuesto (V) o el Compuesto (I I) solo sobre células K562 y LAMA-84. La exposición al Compuesto (V) o al Compuesto (I I) también induce apoptosis de las células K562 y LAMA-84 de una manera dependiente de la dosis. Los datos también muestran que el Compuesto (I I) es aproximadamente 1 0 veces más potente que el imatinib para inducir la apoptosis de las células K562 y LAMA-84. El tratamiento de las células LAMA-84 con el Compuesto (I I) inhibió los niveles de Bcr-Abl fosforilada con tirosina de una manera dependiente de la dosis, sin afectar a los niveles de Bcr-Abl. El tratamiento con el Compuesto (I I) también inhibió los niveles de p-CrkL (ver más adelante), sugiriendo que el AMN 1 07 inhibe la actividad de TK de Bcr-Abl. El tratamiento con el Compuesto (II) atenuó los niveles de p-STAT5, así como redujo la expresión de c-Myc y Bcl-xL, que fueron transactivadas por STAT5. El tratamiento con el Compuesto ( I I) también inhibió los niveles de p-AKT, pero no de AKT, que está asociada con la inducción de los niveles de p27. Esto también se ha observado en seguida de la exposición al imatinib. También se observan efectos similares del Compuesto ( I I) en las células K562. El co-tratamiento con el Compuesto (V) y el Compuesto (II) ejerce una actividad anti-Bcr-Abl superior, e induce sinérgicamente la apoptosis de las células K562 y LAMA-84: En seguida, se determinan los efectos del co-tratamiento con el Compuesto (V) y el Compuesto (I I) sobre Bcr-Abl, así como sobre los niveles de las proteínas de señalización corriente abajo de Bcr-Abl. Comparándose con el tratamiento con cualquier agente solo, las concentraciones relativamente bajas del Compuesto (V) (20 nM) y del Compuesto (I I) (50 nM) durante 24 horas, provocaron más agotamiento de Bcr-Abl , e indujeron más niveles de p27 en las células K562. En contraste, se inducen niveles de p21 hasta un grado similar mediante el tratamiento combinado con el Compuesto ( I I) y el Compuesto (V) , comparándose con el tratamiento con el Compuesto (V) solo. El tratamiento combinado con el Compuesto (V) y el Compuesto (I I) también provocó más atenuación de los niveles de p-CrkL, Bcl-XL, y c-Myc, pero indujo más Bim. En seguida del co-tratamiento con el Compuesto (I I) y el Compuesto (V) , la inducción simultánea de Bim y la atenuación de Bcl-xL está asociada con más disociación de PARP, lo cual se debe a la mayor actividad de las caspasas efectoras 3 y 7 durante la apoptosis. También se observan efectos similares del Compuesto (V) y el Compuesto (II) contra las células LAMA-84. Se determina el efecto apoptótico del Compuesto (V) y/o del Compuesto (I I) sobre el cultivo en suspensión y el crecimiento de colonias de las Células K562. El co-tratamiento con el Compuesto (I I) y con el Compuesto (V) provocó una inhibición significativamente mayor del crecimiento de colonias que el tratamiento con cualquier fármaco solo (p<0.05) . También se observa un efecto similar de la combinación contra el crecimiento de las células K562 en el cultivo en suspensión. Se determina el efecto apoptótico (aumento en el porcentaje de células positivas para anexina V) del tratamiento combinado con el Compuesto (I I) y el Compuesto (V) en las células K562 y LAMA-84. Notoriamente, la exposición a la combinación del Compuesto (I I) y del Compuesto (V) ejerció un efecto apoptótico sinérgico en las células K562 y LAMA-84, como fue determinado mediante el análisis de isobolograma de dosis media-efecto. Para el Compuesto (I I) y el Compuesto (V) , los valores de índice de combinación son menores de 1 .0 en cada tipo de célula. Los valores de índice de combinación para K562 son 0.47, 0.36, 0.45, 0.45, y 0.45 , respectivamente, y los valores de índice de combinación para LAMA-84 son 0.85, 0.22, 0.21 , y 0J 6, respectivamente. También se determina el efecto del Compuesto (I I) y/o del Compuesto (V) contra las NBMCs. Aunque el Compuesto (I I) no tuvo efecto alguno (hasta 1 .0 µM) , la exposición a 20 y 50 nM del Compuesto (V) durante 48 horas indujo la pérdida de la sobrevivencia del 1 3J por ciento y del 1 5.9 por ciento de las NBMCs (promedio de dos muestras con los experimentos llevados a cabo por duplicado). El co-tratamiento con el Compuesto (II) no aumentó de una manera significativa la pérdida de sobrevivencia de las NBMCs, debido a la exposición al Compuesto (V) 50 nM (P>0.05) . El Compuesto (V) agota los niveles de Bcr-Abl mutante, e induce la apoptosis de las células BaF3 resistentes a IM que expresan Bcr-AblT315l ó Bcr-AblE255K: Se determina el efecto del tratamiento con el Compuesto (V) y/o el Compuesto (I I) sobre las células BaF3 con expresión ectópica de Bcr-Abl no mutada, o bien de Bcr-AblE255K ó Bcr-AblT31 5l mutantes puntuales. De una manera similar a los efectos que se ven en las células K562 y LAMA-84 con la expresión endógena de Bcr-Abl, el Compuesto (I I) indujo apoptosis de las células BaF3/Bcr-Abl de una manera dependiente de la dosis. Adicionalmente, el co-tratamiento con el Compuesto (II) y el Compuesto (V) indujo significativamente más apoptosis de las células BaF3/Bcr-Abl que cualquier agente solo. Aunque la exposición al imatinib indujo la apoptosis dependiente de la dosis de las células BaF3/Bcr-Abl, las células BaF3/Bcr-AblT31 51 son resistentes al imatinib hasta niveles tan altos como de 10 µM. En contraste, las células BaF3/Bcr-AblT31 5l son tan sensibles como las BaF/Bcr-Abl a la apoptosis inducida por el tratamiento con el Compuesto (V) solo. El tratamiento con el Compuesto (V) 50 mM durante 48 horas, indujo la apoptosis en aproximadamente el 30 por ciento de las células BaF3/Bcr-Abl T31 5I . Los niveles más bajos de LBH589 son menos efectivos. En contraste, las células BaF3/Bcr-AblT31 5l son resistentes a los niveles del Compuesto ( I I) tan altos como de 2,000 nM . Notoriamente, el co-tratamiento con 2,000 nM , pero no con 1 00 nM del Compuesto (I I), aumentó de una manera significativa la apoptosis inducida por el Compuesto (V) de las células BaF3/Bcr-AblT315l . Contra las células BaF3/Bcr-AblE255K, aunque el Compuesto (I I) 100 nM es inefectivo, la exposición a 200 y 500 nM del Compuesto (II) indujo la apoptosis del 26.0 por ciento y del 43.0 por ciento de las células, respectivamente. Nuevamente, el co-tratamiento con el Compuesto (I I) (500 nM) y con el Compuesto (V) (50 nM) indujo significativamente más apoptosis de las células BaF3/Bcr-AblE255K que el tratamiento con cualquier agente solo (P<0.01 ) , aunque el co-tratamiento con el Compuesto (I I) 100 nM es menos efectivo. El co-tratamiento con concentraciones más altas del Compuesto (I I) (1 .0 ó 2.0 µM) , también mejoró la apoptosis inducida por el Compuesto (V) de BaF3/Bcr-AblE255K. Los efectos apoptóticos del Compuesto (I I) y/l del Compuesto (V) están correlacionados con sus efectos sobre los niveles de Bcr-Abl en las células BaF3/Bcr-Abl, BaF3/Bcr-AblE255K, y BaF3/Bcr-AblT315l . El tratamiento con cualquiera de los niveles del Compuesto (II) probado solo no disminuyó los niveles de Bcr-Abl en ninguno de los tres tipos de células. La exposición al Compuesto (II) tampoco afectó a los niveles de p-CrkL ó CrkL. En contraste, la exposición al Compuesto (V) 50 nM durante 24 horas disminuyó los niveles de Bcr-Abl en los tres transfectantes BaF. Notoriamente, comparándose con el tratamiento con cualquier agente solo, el co-tratamiento con el Compuesto (V) y con el Compuesto (II) indujo más agotamiento de Bcr-Abl en las células BaF3/Bcr-Abl. Notoriamente, el tratamiento combinado con el Compuesto (V) y el Compuesto (II) provocó una declinación más pronunciada en los niveles de Bcr-AblT315l y en los niveles de Bcr-Abl E255K en las células BaF3/Bcr-AblT3151 y BaF3/Bcr-AblE255K, respectivamente. Se observa un efecto similar sobre p-CrkL, pero no sobre los niveles de CrkL. El co-tratamiento con el Compuesto (II) y con el Compuesto (V) provoca más atenuación de Bcr- Abl, y pérdida de viabilidad de las células de leucemia mieloide crónica primarias, resistentes al imatinib, que cualquier agente solo: Se determinan los efectos contra la leucemia del Compuesto (V) y/o del Compuesto (II), contra células de leucemia mieloide crónica primaria aisladas de sangre periférica y/o de muestras de médula ósea de 10 pacientes que habían tenido recurrencia con CML-BC resistente al imatinib. Se documentó que tres de estas muestras tenían la expresión de Bcr-AblT315l (muestras 8, 9, y 10). En las muestras restantes de células de leucemia mieloide crónica primaria refractaria a IM (muestras 1 a 7), no se pudo determinar el estado mutacional de Bcr-Abl, debido a un tamaño de muestra inadecuado. En las muestras 1 a 7, tanto el Compuesto (I I) como el Compuesto (V) indujeron pérdida de la viabilidad celular, que es dependiente de la dosis. Adicionalmente, en estas muestras, el co-tratamiento con el Compuesto (V) (20 ó 50 nM) y con el Compuesto (I I), indujo más pérdida de la viabilidad celular que el tratamiento con cualquier agente solo. La muestra 7 es relativamente resistente a concentraciones más bajas del Compuesto (I I) , pero sensible al Compuesto (V). En las tres muestras con la mutación Bcr-AblT31 5l (muestras 8, 9, y 1 0), el tratamiento con el Compuesto (I I) no aumentó la pérdida de la viabilidad celular, mientras que la exposición al Compuesto (V) solo durante 48 horas inhibió notoriamente la viabilidad celular de una manera dependiente de la dosis. Notoriamente, en estas muestras (8, 9, y 1 0) , el co-tratamiento con 50 ó 100 nM del Compuesto (II) no aumentó la pérdida de viabilidad celular inducida por el Compuesto (V) . En una muestra (número 9), aunque la exposición a inclusive 2.0 µM del Compuesto (I I) es inefectiva, el co-tratamiento del Compuesto (V) 50 nM con el Compuesto (I I) con 2.0 µM indujo apoptosis del 63.7 de las células, comparándose con la apoptosis del 42.0 por ciento de las células tratadas con el Compuesto (V) 50 nM solo. Los análisis Western blot de los usados celulares totales de la muestra 5 mostraron que el co-tratamiento con el Compuesto (V) 50 nM y el Compuesto (I I) 1 00 nM durante 24 horas, dio como resultado más atenuación de Bcr-Abl , p-CrkL, y p-STAT5 que el tratamiento con cualquier agente solo. En contraste, en la muestra 9, el tratamiento con inclusive 1 ,000 nM del Compuesto (I I) solo tuvo poco efecto sobre los niveles de Bcr-Abl, p-CrkL, y p-STAT5, mientras que el co-tratamiento con el Compuesto (V) 50 nM y el Compuesto (I I) agotó notoriamente los niveles de Bcr-AblT31 5l , así como de p-CrkL y p-STAT5. Estos descubrimientos son similares a aquéllos de las células BaF3 con la expresión ectópica de Bcr-AblT315l . En este ejemplo, se demuestra que el tratamiento con una combinación del Compuesto (V) inhibidor de pan-H DAC y el Compuesto (I I) inhibidor de Bcr-Abl TK, indujo sinérgicamente la apoptosis de las células BaF3 pro-B de ratón y CML humanas con una expresión ectópica y endógena de la Bcr-Abl no mutada, respectivamente. La combinación también es más activa que cualquier fármaco solo contra las células BaF3 con expresión ectópica de los mutantes Bcr-AblE255K ó Bcr-AblT31 51 , así como contra las células de leucemia mieloide crónica primaria resistentes al imatinib.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula (I); y b) cuando menos un inhibidor de la desacetilasa de histona.

2. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente a) se selecciona a partir de la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H -imidazol -1 -il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida de la Fórmula (II):

3. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente b) se selecciona a partir de la N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de la Fórmula (IV): N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E- 2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de la Fórmula (V): y combinaciones de las mismas.

4. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente b) se selecciona a partir de trapoxina, tetrapéptidos, clamidoxina, Toxina HC, tricostatina, tricostatina A, apicidina, ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA), oxamflatina, MS-275, piroxamida, ácido valproico, piridin-3-il-metil-éster del ácido [4-(2-amino-fenil-carbamoil)-bencil]-carbámico y derivados del mismo, Depsipéptido, FR901228, CI-994, butirato de fenilo, butirato de sodio, ácido butírico, 3-(4-aroil-1 H-2-pirrolil-N-hidroxi-propenamidas, el compuesto ADHA 8, -(-)-depudecina, escriptaída, y sirtinol.

5. El uso de una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa.

6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad es una leucemia.

7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad es leucemia mielógena crónica o leucemia linfocítica aguda.

8. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesite, el cual comprende la co-administración a este sujeto, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de la desacetilasa de histona, y un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula (I).

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad es una leucemia.

10. Un método para el tratamiento de leucemias, el cual comprende administrar una combinación de un inhibidor de desacetilasa de histona, y la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida.

11. Un método para el tratamiento de leucemias, el cual comprende administrar una combinación de un inhibidor de desacetilasa de histona, y un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula (I), en donde el inhibidor de la desacetilasa de histona se selecciona a partir de N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxi-etil)-[2- (1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de la Fórmula (IV): N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de la Fórmula (V): y combinaciones de las mismas.

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente de desacetilasa de histona se selecciona a partir de trapoxina y otros tetrapéptidos, por ejemplo clamidoxina y Toxina HC, tricostatina y sus análogos, tales como tricostatina A; apicidina; ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA); oxamflatina; MS-275; piroxamida; ácido valproico; piridin-3-il-metil-éster del ácido [4-(2-amino-fenil-carbamoil)-bencil]-carbámico y sus derivados; Depsipéptido FR901228; CI-994; butirato de fenilo; butirato de sodio; ácido butírico; 3-(4-aroil-1 H-2-pirrolil-N-hidroxi-propenamidas; compuesto ADHA 8; -(-)-depudecina; Escriptaída; y Sirtinol. RESU MEN La invención proporciona una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) un compuesto de pirimidil-amino-benzamida; y b) un compuesto inhibidor de HDAC; y un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa utilizando esta combinación.