MX2007014464A - Antagonistas novedosos de mchr1 y sus usos para tratamiento de padecimientos y trastornos mediados por mchr1. - Google Patents

Antagonistas novedosos de mchr1 y sus usos para tratamiento de padecimientos y trastornos mediados por mchr1.

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MX2007014464A
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piperidin
benzamide
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MX2007014464A
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Steven Wesolowski
Dean Brown
William C Blackwell
Frances M Mclaren
Volker Schnecke
Reed W Smith
Gary Steelman
Xia Wang
Rebecca A Urbanek
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Astrazeneca Ab
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    • C07D451/06—Oxygen atoms

Abstract

Compuestos de formula (I) en donde R1, D, R2, A y R3 son como se describe en la especificacion, sales farmaceuticamente aceptables, metodos de elaboracion, composiciones farmaceuticas que los contienen y metodos para usar los mismos.

Description

ANTAGONISTAS NOVEDOSOS DE MCHRX Y SUS USOS P&R RATAMIENTO i DE PADECIMIENTOS Y TRASTORNOS MEDIADOS POR MCERl Campo de la invención La presente invención se relaciona con compuestos, composiciones y métodos útiles en el tratamiento o prevención de padecimientos o trastornos relacionados con cambios del estado de ánimo, ansiedad, depresión, obesidad, y trastornos relacionados, trastornos alimenticios, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos y dolor.
Antecedentes de la nvención Lá hormona que concentra melanina (MCH, por sus siglas en inglés) es un neuropéptido cíclico involucrado en la regulación de diferentes funciones en el cerebro. Se ha encontrado que es un regulador importante del comportamiento alimenticio y la homeostasis de energía y es el ligando natural del receptor acoplado con la proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés) huérfana del aminoácido 353 denominado SLC-1 \ (también conocido como GPR24) . El SLC-1 es secuencialmente homologo con los receptores de somatostatina, por lo: regular se refiere como "receptor de la hormona que concentra melanina" (receptor MCH tipo 1, receptor MCH1 o MCHRl), Chambers et al., Nature 400:261-65 (199); Saito et al., Náture 400:265-69 (1999); y Saito et al., TEM 11(8) :299- REF„ sl87ß3.2 303 (2000). En ratones ausentes del receptor MCHl, no existe incremejnto en la respuesta alimenticia al MCH, y un fenotipo pobre que sugiere que este receptor es responsable de mediar el efecto alimenticio del MCH, Marsh, et al., Proc. Nati. Sci. USA. 99(5) :3240-5, (2002). Los antagonistas del receptor también han mostrado que bloquean los efectos alimenticios del MCH (Takekawa et al., Eur. J. Pharmacol. 438(3): 129-35, (2002), y para reducir el peso corporal y la adiposidad en ratas obesas inducida por la dieta (Borowsky et al., Nat. Med. 8(8): 825-30, (2002). La conservación de la distribución de la secuencia de los receptores de MCH1 sugiere un papel similar1 para este receptor en las especies humana y roedora. Por lo tanto, los antagonistas del receptor se han propuesto como un tratamiento para la obesidad y otros trastornos caracterizados por el excesivo peso corporal y alimentación.
También sugiere laevidencia emergente que el MCHRl juega un papel en la regulación del estado de ánimo y el estrés. Dentro ; del sistema nervioso central, el ARNm del MCHRl y la proteíria se distribuyen en diferentes núcleos hipotalámicos que incluyen los núcleos paraventriculares ( PVN) , la corteza de los; núcleos accumbens, y diferentes estructuras límbicas que incluyen el hipocampo, septo, amígdala, locus coeruleus, y núcleos rafe dorsal, todos se enseñan que están involucrados en la regulación de la emoción y el estrés, Hervieu et al., European Journal of Neurosciencie. 12 (4) :1194-216, (2000); Saito et al., Journal of Comparative Neurolo¡gy. 435 (1) : 26-40, (2001); Borowsky et al. La inducción del MCH dentro del área pre-óptica media se ha reportado para inducir ansiedad, González et al . , Peptidés, 1996; 17(1): 171-7, (1996), aunque contrario a los efectos de la inyección de MCH también se ha reportado, Kela et al.', Regulatory Peptides. 114 (2-3) : 109-14, (2003). La inyección de MCH dentro de la corteza de los núcleos accumbens, en donde es abundante el MCHRl, disminuye la movilidad en una prueba de nado forzado en ratas, sugiriendo un efecto depresivo, Sears et al., J. Neurosci. 25(11) :2933-40 (2005) . También, se ha reportado que los antagonistas de MCHRl exhibieron efectos anti-depresivos y ansiolíticos en los roedores, sugiriendo un papel para el MCHRl en depresión y ansiedad, Borowsky et al.; Chaki et al., JPET 313:831-839, (2005) .
Descripción Detallada de la Invención i Lá presente invención proporciona compuestos y composiciones, y métodos de uso de estos para tratar o prevenir los padecimientos y trastornos mediados por el MCHRl . , Estos compuestos son antagonistas del MCHRl y tienen estructuras de acuerdo con la Fórmula I: en donóle: D se selecciona de -CH2- u -0-, y R1 se selecciona de -alquilenoC?-6-NR5R6 en donde R5 y R6 son independientemente de la presencia uno del otro se seleccionan de hidrógeno, o -alquilo C?-6, ó R5 y R6 juntos con el N al cual se unen se seleccionan de morfolino o un radical de Fórmula II en donde m es 1, 2 ó 3 , y el radical de Fórmula II puede estar sustituido con =0; o; R1 s'e selecciona de: donde R4 se selecciona de hidrógeno, -alquilo C?_6, cicloalquilo C3_ß, -ciclooxialquilo C3_ß, o bencilo y n es 1, 2 ó 3, R2; se selecciona de hidrógeno, -alquilo C?-6, cicloaí-quilo C3-8; A ¡se selecciona de -CH2- ó -C(=0)-; R3' se selecciona independientemente de cada aparición de hidrógeno, halógeno, -CN-, -N02, -CF3, -CONR7R8, -S(0)nR7, - NR7R8, -CH2NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -NC(=0)R7, -C02R7, -alquilo C?-6, -alqueriilo C2-6, -alquinilo C2-6f -alcoxi C?-6, -cicloalquilo C3- 8, -0-CH2-0-, ó -G-Ar, en donde G es -0-, -CH2-, -0-CH2- o un enlace, y Ar se selecciona de un anillo aromático o heteroaromático de 5- ó 6 miembros que tiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre, o se selecciona desde un sistema de anillo fusionado aromático o heteroaromatico de 8-, 9- o 10-miembros que tiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre; en donde Ar no está sustituido o tiene un 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente cada vez que se presente de -alquilo C?-6, -alquenilo C2-6» -alquinilo C2-6/ halógeno, -CN-, -N02, -CF3, -C0NR7R8, -S(0)nR7, -NR7R8, CH2NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -NC(=0)R7, Ó -C02R7; en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -alquilo C?-6, -alcoxi C?-ß , ó -cicloalquilo C3-ß. La invención también abarca los estereoisómeros, enantiómeros, precursores hidrolisables in vivo y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas y formulaciones que los contienen, métodos para usarlos para el tratamiento de enfermedades y padecimientos ya sea solo o en combinación con otros compuestos terapéuticamente activos o sustancias, procesos e intermediarios usados para prepararlos, usos de estos como medicamentos, usos de estos en la fabricación de medicamentos y usos de estos para el diagnosis y propósitos analíticos. En particular, la presente invención proporciona compuesjtos, composiciones que los contienen, y métodos que los usan para tratar o prevenir los padecimientos y trastornos asociados con los cambios del estado de ánimo, ansiedad, depresión, obesidad y trastornos relacionados, trastornos alimenticios, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos, y dolor. Los compuestos de la invención son aquellos de acuerdo con la Fórmula I: en donde: D se selecciona de -CH2- u -O-, y R1 se selecciona de -alquilenoC?-6-NR5R6 en donde R5 y R6 son independientemente cada que se presenten seleccionados de hidrógeno, o -alquilo C?_6, ó R5 y R6 juntos con el N al cual se unen se seleccionan de morfolino o un radical de Fórmula II en donde m es 1, 2 ó 3 , y el radical de Fórmula II puede estar sustituido con =0; o; R1 se selecciona de:; donde R4 se selecciona de hidrógeno, -alquilo C?-6, cicloalquilo C3-s, -ciclooxialquilo C3-a, o bencilo y n es 1, 2 ó 3, R2 se selecciona de hidrógeno, -alquilo C?-6, ó cicloalquilo C3-s; A se selecciona de -CH2- ó -C(=0)-; R3 se selecciona independientemente de cada aparición de hidrógeno, halógeno, -CN-, -N02, -CF3, -CONR7R8, -S(0)nR7, -NR7R8, CH2NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -NC(=0)R7, -C02R7, -alquilo C?-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -alcoxi C?-6, -cicloalquilo C3. 8, -0-C;H2-0-, ó -G-Ar, e donde G es -O-, -CH2-, -0-CH2- o un enlace, y Ar se selecciona de un anillo aromático o heteroáromático de 5- ó 6 miembros que tiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre, o se selecciona desde un sistema de anillo fusionado aromático o heteroaromático de 8-, 9- o 10-miembros que tiene 0, 1, 2f ó 2 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre; en donde Ar no está sustituido o tiene 1, 2 ó 3 i substituyentes seleccionados independientemente cada vez que se presente de -alquilo C?-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6< halógerio, -CN-, -N02, -CF3, -CONR7R8, -S(0)nR7, -NR7R8, CH2NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -NC(=0)R7, Ó -C02R7; i en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de i hidrógeno, -alquilo C?-6, -alcoxi C?-6, ó -cicloalquilo C3-s, o precursor hidrolisable in vivo o sales farmacéuticamente aceptables de estas, con la condición de que el compuesto no es N- [3-1 (-metil-piperidin-4-iloxi) -bencil] -3-fenoxi-benzamida ó N- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) ^bencil] -4-fenoxi-benzamida. Compuestos particulares de la invención son aquellos de acuerdo con la Fórmula en donde : donde D es -O- , y R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente.
Otros compuestos particulares de la invención son aquellos de acuerdo con la Fórmula I: en donde: A es -C(=0)- y D, R1, R2 y R3 como se define anteriormente . Aun Otros compuestos particulares de la invención son aquellos de acuerdo con la Fórmula I: en donde: D se selecciona de -CH2- u -O-, y R1 se selecciona de: en donde R2, A, R3 y R4 son como se define anteriormente. Compuestos de ejemplificación de la invención se describen en la presente. En otro aspecto la invención se relaciona con compuestos descritios en la presente en donde uno o más de los átomos es un radioisótopo del mismo elemento. En una forma particular de esté aspecto de la invención el compuesto se etiqueta con tritio. Estos compuestos radio-etiquetados se diseñan sintéticamente ya sea al incorporar materiales de inicio radioetiquetados o, en el caso de tritio, el intercambio de hidrógeno por tritio por medio de métodos conocidos. Los métodoá conocidos incluyen (1) halogenación electrofílica, seguida por reducción del halógeno en presencia de una fuente de tritio, por ejemplo, por hidrogenación con gas de tritio en presencia de un catalizador de paladio, o (2) intercambio por tritio desarrollado en presencia de gas de tritio y un catalizador organometálico adecuado (p.ej., paladio). Los compuestos de la invención etiquetados con tritio son útiles para el descubrimiento de compuestos médicos novedosos que se enlazan y modulan la actividad, por agonismo, agonismo parcial, o antagonismo, de un receptor de MCHl . Estos compuestos etiquetados con tritio pueden usarse en ensayos que miden el desplazamiento de estos compuestos para evaluar el enlace de los ligandos que unen con los receptores de MCHl . Eri otro aspecto la invención se relaciona con compuestos descritos en la presente comprenden adicionalmente uno o más átomos de un radioisótopo. En una forma particular de este aspecto de la invención el compuesto comprende un halógeno radioactivo. Estos compuestos radio-etiquetados se diseñan sintéticamente al incorporar materias primas radio-etiquetadas por medio de métodos conocidos. Las modalidades particulares de este aspecto de la invención son aquellos en donde se selecciona el radioisótopo de 18F, 123l, 125l, 131l, 75Br, 76Br, 77Br ó 82Br. Una modalidad más en particular de este aspecto de la invención es que en este el radioisótopo es 18F.
En otro aspecto la invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula I descrita en la presente que incluye N- [3-1 (-metil-piperidin-4-iloxi) -bencil] -3-fenoxi-benzamida ó N- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -bencil] -4-fenoxi-benzamida y el uso de estos compuestos en terapia y en composiciones útiles para la terapia. E? otro aspecto la invención abarca el uso de compuestos antagonistas descritos en la presente para la terapia de enfermedades mediadas a través de la acción de los receptores MCHl . Un aspecto más en particular de la invención se relaciona con el uso de los compuestos para la terapia de enfermedades mediadas a través de la acción de los receptores MCH1. Otro aspecto de la invención abarca un método de tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en donde la modulación del receptor MCH1 es benéfico este método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista de la invención a un paciente que sufre de la enfermedad o padecimiento. Una modalidad de este aspecto de la invención es un método de tratamiento o profilaxis, en donde el trastorno es un trastorno del estado de ánimo ansiedad o depresión. Más en particular, las modalidades abarcan el tratamiento o profilaxis de la ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, ataques de pánico, trastornos de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión y trastornos bipolares. Otra modalidad de este aspecto de la invención proporciona compuestos, que son útiles para tratar la obesidad y trastornos relacionados, trastornos alimenticios, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos y dolor. Dé acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método de tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos, ansiedad, trastornos ansío-depresivos, depresión, trastorno bipolar, ADHD, trastorno cognitivo, trastornos de memoria, esquizofrenia, epilepsia, y padecimientos relacionados y trastornos neurológicos y trastornos relacionado con el dolor, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuefto de Fórmula I a un paciente con necesidad de este. Aún otro aspecto de la invención, proporciona compuestos útiles para tratar la obesidad, diabetes tipo II, síndrome metabólico y para prevenir la diabetes del tipo II que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiya de un compuesto de Fórmula I a un paciente con necesidad de este. Aun otro aspecto de la invención, proporciona procesos para la preparación de los compuestos de Fórmula I. Los compuestos de la presente invención tienen la ventaja que pueden ser más potentes, más selectivos, más eficaces, in vivo, ser menos tóxicos, de actuación prolongada, producen efectos secundarios de fiebre, son más fáciles de absorber, menos metabolizados y/o tienen un mejor perfil farmacológico que, o tienen otras propiedades farmacológicas o Fisicoquímicas sobre los compuestos conocidos . Otra modalidad de este aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un diluyente farmacéuticamente aceptable, lubricante o vehículo. Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica útil para tratar o prevenir un padecimiento o trastorno relacionado con la presente que surge de la disfunción de los receptores MCHl en un mamífero, preferentemente un humano, que comprende una cantidad de un compuesto antagonista de la invención, un enantiómero de este o una sal farmacéuticamente aceptable de este, efectivo en el tratamiento o prevención del trastorno o padecimiento, y vehículos aditivos farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, un enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o padecimiento en donde la modulación del receptor MCHl es benéfica. Las enfermedades y padecimientos que pueden tratarse son cambios de estado de ánimo, ansiedad o depresión. Las modalidades más particulares abarcan los usos de un compuesto para el tratamiento o profilaxis de la ansiedad, trastorno de la ansiedad generalizada, ataques de pánico, trastorno de pánico, I trastorno obsesivo compulsivo, depresión y trastornos bipolares. Aun otra modalidad de este aspecto de la invención proporciona el uso de compuestos para tratar la obesidad y los trastornos relacionados, trastornos alimenticios, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos, y dolor. O1pro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, un enantiómero de este o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades o padecimientos mencionados en la presente. Una modalidad particular de este aspecto de la invención es el juso de un compuesto de la invención en la elaboración de uní medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos del estado de ánimo, ansiedad o depresión. Más en partic lar las modalidades abarcan el uso de un compuesto en la elaboración de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, ataques de pánico, trastorno del pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión y trastorno bipolar. Aun otra modalidad de este aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados, trastornos alimenticios, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos y dolor. Para los usos, método, medicamentos y composiciones mencionadas en la presente la cantidad de compuestos usados y la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general resultados satisfactorios se obtienen cuando los compuestos de la invención se administran con una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg a alrededor de 20 mg/kg de peso corporal animal. Estas dosis pueden darse en dosis divididas de 1 a 4 veces en un día o en forma de liberación controlada. Para el hombre, la dosis diaria total está en el intervalo desde 5 mg a 1,400 mg, más preferentemente desde 10 mg a 100 mg, y las formas de dosis unitarias para la administración oral desde 2 mg a 1,400 mg del compuesto administrado con un vehículo farmacéutico sólido o líquido, lubricantes o diluyentes. Compuestos de la invención, enantiómeros de estos, y sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse en su forma o en forma de preparaciones medicinales apropiadas para la administración enteral o parenteral . De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que incluye menos de 80% y más preferentemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente inerte farmacéuticamente aceptable, lubricante o vehículo. Ejemplos de diluyentes, lubricantes y vehículos son: - para tabletas y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido estático; - para cápsulas: ácido tartárico o lactosa; - para soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; - para supositorios: aceites o ceras naturales o endurecidas . También se provee un proceso para la preparación de una composición farmacéutica este proceso comprende mezclar o formular los ingredientes juntos y formar los ingredientes mezclados en tabletas o supositorios, encapsular los ingredientes en cápsulas o disolver los ingredientes para formar ¡soluciones inyectables . Algunos compuestos de la invención pueden existir en formas tautoméricas, enantioméricas, estereoisoméricas o isoméricas geométricas, todas se incluyen dentro del alcance de la invención. Los diferentes isómeros ópticos pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos que usan técnicas convencionales, p.ej., cristalización fraccional, o CLAR quiral. Alternativamente, los enántiómeros individuales pueden hacerse por reacción de las m terias primas óptimamente activas apropiadas bajo condiciones de reacción las cuales no originarán la racemización. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formar sales de adición acida con ácidos, tal como los ácidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los ácidos maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárióo, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metansulfónico.
Métodos de Ensayo Ensayo i de Enlace de MCH El enlace de la Hormona que Concentra Melanina (MCH) puede tnedirse con un ensayo de enlace de radioligando que emplea [125I]MCH y membranas que expresan el receptor de la Hormona que Concentra Melanina 1 (MCHRl) . Los ligandos que se unen con el MCHRl pueden identificarse por su capacidad para competir con el enlace de [125I]MCH. El [125I]MCH puede obtenerse de Amersham BioSource (Cat#Ip 44-25 µCi) . Las membranas (3.8 mg/mL, Cat#ES-370-M, lote Í346) pueden prepararse de las células CHOKl que expresan el receptor 1 de MCH de humano tal como aquellos obtenibles de EuroScreen. Trizma, BSA, NaCl, MgCl26H20 fueron de Sigma. El MCH de humano se adquirió de Bachem (0.5 mg, cat#H-1482) . Los ensayos pueden desarrollarse en BSA tratado previamente con 2 µg de membranas por pozo. En ensayo de enlace, de saturación puede realizarse en Tris 50 mM, pH 7.4, que contienen MgCl2 3 mM y 0.5 mg/mL de BSA. Para desarrollar el ensayo se adicionaron 20 µL de [125I]MCH radioligando diluido en serie al doble a los pozos de una placa de 96 pozos poco profundos. Esto es seguido por la adición de 180 µL de tampón de ensayo que contiene membranas con una concentración final de proteína de 15 µg/mL. La mezcla se incubó ; a temperatura ambiente durante 1 hora antes de filtrarse a través de una placa de 96 pozos con filtro en el fondo (GF/B), previamente empapada en BSA al 0.1% durante al menos 3 h. Las membranas recolectadas se lavaron 3 veces con 300 µL/pozo de tampón de lavado (tris 50 mM, pH 7.4, que contie?e MgCl2 5 mM y NaCl 50 mM) , y después se secó en aire durante toda la noche o a 60 aC. Se midió el 125I por conteo de cintiláción. El ensayo de enlace [125I]MCH desarrollado en presencia de los j compuestos de prueba, ya sea se fijaron o una serie de concentraciones, pueden emplearse en un ensayo de competencia de enlace del ligando. Para ensayos de dosis-respuesta, los compuestos pueden diluirse en serie al triple en una placa de ensaye ¡ para producir un intervalo de concentraciones . Para los ensayos de un solo punto, el [125I]MCH y las membranas pueden ; mezclarse previamente y después se transfirieron a t unas placas de ensayo con las concentraciones de radioligando Para el análisis, el cpm se convierte en dpm, y la concentración' del radioligando en nM se calcula usando la t radiactividad específica proporcionada por el proveedor. Los datos de enlace de saturación pueden analizarse usando, la ecuación (1): Bam [I123r|MCH] 5 = — — (i) KA + GGI25?MCHI donde B es la concentración de ligando de enlace, Bmax es la concentración máxima del ligando de enlace, y Kd es la constaijite de disociación del ligando. El por ciento de inhibición (% Inh) puede calcularse usando la ecuación (2) : (Cantidadmuestra - Cantidadnegativa) %I?h = 100 /(l - ) (2) (CantidadpOSitiva - Cantidadnegativa) Los valores de IC50 pueden calcularse por métodos convencionales usando análisis de cuadrados no lineales. P ra compuestos de la invención, los valores IC50 obtenidos por ensayos de enlace se encontrarán que son menores de lOµM.
Ensayo 1 de activación del receptor de MCHRl El Receptor 1 de la Hormona que Concentra la Melanina (MCHRl) es un receptor acoplado con la proteína-G que interactúa con las proteínas G heterotriméricas que contienen ! una subunidad GOÍÍ 0. El enlace de MCH al MCHRl resulta en el intercambio del GDP por GTP en las proteínas Ga?/0 asociadas con el receptor activado. Esta activación puede cuantificarse al medir la cantidad de un análogo GTP, GTP?35S, el enlace del receptor asociado con la membrana. El GTP?35S no se hidroliza por la actividad la GTPasa intrínseca de una proteína G pero en su lugar forma un complejo estable. La activación de los receptores MCHl así pueden cuantificarse al medir la cantidad del enlace GTP?35S a las membranas preparadas con las células que expresan estos receptores. Las membranas pueden aislarse por filtración o pueden enlazarse en las perlas SPA (Amers?iam) . Después puede cuantificarse el enlace GTP?35S al determinar la cantidad del 35S presente. La inhibición del enlace, de MCH de esta forma puede evaluarse por una disminución de la cantidad del enlace GTP?35S a las membranas en presencia de un ligando competidor. Para los compuestos de la invención los valores de IC50 obtenidos con un ensayo de GTP?35S se encontrarán que son menores de 50 µM.
AbreviaIturas y Definiciones LOS términos y abreviaturas usadas en la presente tienen su significado convencional, a menos que se defina de otra forma. El término "MCHR" se refiere a la proteína 1 del receptor de la hormona que concentra melanina (MCHRl) , a menos que se declare de otra forma. El término "tratar" "tratando" y "tratamiento" se refiere a la modulación de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes. Los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a la disminución o eliminación de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes. Cómo se usa en la presente, el término "trastorno o padecimiento mediado con MCHR" y los similares se refieren a un padecimiento o trastorno susceptible a la modulación por un agente activo MCHR. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto suficiente para modular uno o más síntomas del padecimiento o trastorno que será tratado . El término "trastorno de ansiedad" se refiere a una perturbación emocional y/o de carácter caracterizada por la persistente y penetrante preocupación o inquietud, tensión o irritabilidad sin ninguna razón clara. Un trastorno de ansiedad puede estar acompañado por taquicardia o disnea. Los trastornos de ansiedad de ejemplificación incluyen ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, ataques de pánico, trastornos por dolor, y trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) . El término "trastorno del estado de ánimo" se refiere a una perturbación emocional y/o de comportamiento caracterizado por los persistentes y penetrantes ataques de euforia y/o depresión. Ejemplificación de los trastornos del estado de ánimo incluyen depresión y trastornos bipolares. La ansiedad frecuentemente se relaciona con los trastornos del estado I de ánimo tal como la depresión. ACOH = ácido acético DMF = N, N-dimetilformamida DGM = diclorometano DIEA = diisopropil etil amina DMSO = dimetiisulfóxido EIj)C = N- (3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida EDCI = clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida MeOH = Metanol NT?P = N-metil pirrolidina PS-C032" = poliestireno enlazado con carbonato PS-DIEA = poliestireno enlazado con diisopropil etil amina PS-CNBH =poliestireno enlazado con ciano hidrobromuro rt = temperatura ambiente Si02 = gel de sílice THF = tetrahidrofurano Compuestos Intermediarios Clorhidrato de 3- ( (IR^SR, 5S) -8-metil-8-asa-bicicloE3 »2.l] oct-3-iloxi) -benzonitrilo A una solución agitada del hidrato de tropina (0.582 g, 4.1 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó NaH (0.2g, 6.15 mmol de suspensión de aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó durante diez minutos. A esta se adicionó 3-fluorobencenonitrilo (0.50 g, 4.1 mmol) y la lechada resultante se calentó a 100 fiC durante 1 hora. El material después se dividió entre acetato de etilo (70 mL) y H20 (lOOmL) , y se recolectó la capa orgánica. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (1 x 50 mL) y se secó sobre NaS0. ; El material se filtró y concentró para dar el compuesto de título como un aceite incoloro. El aceite se disolvió en éter dietílico y se trató con HCl/Et20 ÍN para dar la eal de clorhidrato después de la filtración (0.40 g, 35%) . XH RMN (DMSO-de) d 1.91-1.96 (m, 2H) , 2.23 (br s,4H), 2.42-2,47 (m, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 3.87 (br s, 2H) , 4.74-4.80 (br s, 1H) , 7.33 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz) , 7.41 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.51-7.60 (m, 2H) .
Clorhidrato ole 3- (l-metil-piperidin- -ilo^i) -benzonitrilo Se siguió un procedimiento análogo al usado para producir Clorhidrato de 3- ( (IR, 3R, 5S) -8-metil-8-aza-biciclQ [3.2.1] oct-3-iloxi) -benzonitrilo para da el compuesto de título como un sólido blanco (0.900 g, 27%). ^ RMN (DMSO-d6) d 1.58-1.68 (m, 2H) , 1.89-1.98 (m, 2H) , 2.18-2.21 (m, 2H) , 2.59-2.62 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 4.44-4.51 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 7.37 (d, lH, J = 8.1 Hz) , 7.43-7.49 (m, 2H) . El material puede tratarse con PS-C032 (3 equiv) en CH2C12 durante 3 h, se filtró y concentró para dar la base libre.
Diclorhidrato 3- ( ( lRí 3Rí 5S) -S-metil-8-aza-biciclb [3 o 2.1] oct-3-iload. ) -benzila ina Una solución de Clorhidrato de 3- ( ( IR, 3R, 5S ) -8-metil- 8 -aza-biciclo [3.2.1]oct-3 -iloxi ) -benzonitrilo (400 mg) se disolvió en EtOH y se trató con Pd/C al 10% (~ 200mg) , seguido por un HCl acu. conc. (0.1 mL) . Él material se agitó a 275.78 KPa (40 psi) de presión de hidrógeno durante 6 h, se filtró y concentró a sequedad. El residuo resultante se lavó con éter dietílico y se usó sin otra purificación. XH RMN (DMSO-de) d 2.07-2.12 (m, 2H), 2.38 (br s, 4H) , 2.55-2.59 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.86 (br s, 2H) , 3.99 (br s, 2H), 4.70 (br s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.16 (br s, 1H) , 7.34 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.44 (br s, 2H) .
Clorhidrato de 3- (l-metil-piperidin-4-il?3d.) = Se preparó el compuesto de título de forma análoga al diclorhidrato de 3- ( (IR, 3R, 5S) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2. l]oct-3-iloxi) -benzilamina (0.032 g, 15%). ^ RMN (DMSO-de) d 1.56-1.67 (m, 2H) , 1.86-1.95 (m, 2H) , 2.15-2.19 (m, 5H) , 2.51-2.63 (m, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 4.28-4.37 (m, 1H) , 6.75 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 8.1 Hz) , 6.84 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.91 (s, 1H) ; 7.17 (t, 1H, J = 7.8 Hz) .
Metil- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -amina Se disolvió 3 (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzonitrilo (5 g, 23.1 mmol) en una solución de ácido fórmico/H20. Se adicionó Pt(IV)0 (0.524 g, 2.31 mmol) y se permitió que la mezcla se agitara y calentara a 70SC durante 16 h. Después, se filtró la reacción y se adicionó Pt(IV)0 (0.262 g, 1.15 mmol) fresco. Se permitió que la reacción continuara agitándose y calentándose durante otras 4 horas. El monitoreo de CL/EM de la reacción indicó la terminación de la reacción en este punto. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo la solución de ácido fórmico por medio de evaporación rotatoria. Se disolvió el semi-sólido amarillo claro en cloruro de metileno y se lavó con NaHC03 saturado, H20 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 3.954 mg del correspondiente aldehido 3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzaldehído, (77%). La CL/EM [M+H]+ calculado: 220.29, encontrado 220.2. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 9.98 (S, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 4.76 (m, 1H) , 3.30 (m, 4H) , 2.81 (s, 3H) , 2.62 (m, 2H) ; 2.23 (m, 2H) . El producto se usó sin otra purificación. El aldehido se disolvió en 50 ml de metilamina 2.0 M en metanol. Se adicionó una cantidad catalítica de Pd/C al 10% y se hidrogenó la mezcla durante 4 h a 3 atm. El monitoreo con CL/EM de la reacción indicó terminada la reacción. La mezcla de reacción se filtró y concentró. La purificación por medio de cromatografía de gel de sílice usando (9/0.9/0.1) de una mezcla de (CH2C1/CH30H/NH30H) produjo 4.0 g de metil- [3- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -amina, (90%). 2H RMN (300 MHz, CDC13, 300K) d 7.25 (t, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 6.86 (&, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 5.06 (s, lH) , 4.40 (m, lH) , 3.87 (d, 2H1) , 2.82 (m, 2H) , 2.49 (m, 5H) , 2.40 (s, 3H) , 2.14 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) .
Metil- É- ( (1S, 3R„ 5R) -8-metil-8-aza-bicicloE3 „2 o 1] oct-3-iloaei-benzil| -amina Sé preparó de acuerdo con el método descrito para la metil- [-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi-benzil] -amina. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.21 (t, lH) , 6.83 (d, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.71 (s, 2H) , 3.11 (bs, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.07 (m, 11H) .
Sal del clorhidrato de 4-bromo-M- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) r enzil] -benzamid© Una solución de cloruro de 4-bromobenzoilo (0.29 g, 1.3 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se adicionó a una solución agitada de 3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamina (0.29 g, 1.3 mmol) en acetonitrilo (25 mL) y se permitió que reaccionara 18 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta un sólido iy se usó sin otra purificación. 1H RMN (300.132 MHz, DMSO-d6) d 10.45-10.26 (m, 1H) , 9.10 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 7.85 (t, J=8.4 Hz , 2H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.30-7.21 (m, 1H), 7.00-6.83 (m, 3H) , 4.75-4.40 (m, 3H), 3.52-3.01 (m, 7H), 2.28-1.72 (¡m, 4H) .
Sal del clorhidrato de 4-bromo-M- [3-( (lSf 3R,5R)-8-a?etil-8-aza-bíciclo[3.2.1Joct-3-iloxi-benzil] -benzamida Se preparó el compuesto de título como se describe para la sal del clorhidrato de 4-bromo-N- [ 3 -( l-met;il-piperidin-4-iloxi ) -benzil ] -benzamida como un sólida. Este compuesto se usó sin otra caracterización.
Sal d l clorhidrato de 3-bromo-E3E3-(l-aetil-piperidin-'fl' iloxi) -benzil] -benzamida Se preparó el compuesto de título como se describe para la sal , del clorhidrato de 4-bromo-N- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -*benzil] -benzamida como un sólido. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.94-7.91 (m, 1H) , 7.73-7.60 (m, 1H) , 7.34-7.22 (m, 3H) , 6.94-6.81 (m, 3H) , 6.37-6.26 (m, 1H) , 4.59 (d, J=5.6 Hz, 2H),; 4.33 (dquinteto, J=7.5, 3.7 Hz, 1H) , 2.75-2.64 (m, 2H) , 2.37-2.23 (m, 5H), 2.08-1.95 (m, 2H) , 1.90-1.77 (m, 2H) .
Compuestos de Ejemplificación Ejemplo I» Clorhidrato de M- [3- ( (1R,3R„ 5S) -8-metil-8-aza-bicicloE3.2ol]oct-3-iloxi) -benzil] -4-fenoxi-bensami a A una solución de diclorhidrato de amina de 3- ( (IR, 3Rj, 5S) -8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-iloxi) -benzilamina (0.100 g, 0.31 mmol, 1.5 equiv) en cloruro de metile?o (1 mL) se adicionó PS-DIEA (3 equiv, 3.88 mmol/g), seguido por cloruro de 4-fenoxi-benzoilo (0.10 g, 0.20 mmol, 1.0 equiv). La suspensión resultante se agitó durante 4 h, se filtró y se realizó cromatografía (Si02 usando un gradiente de 100% de CH2C12 a 95/5 CH2C12/NH3 2N en MeOH) para dar un residuo gomoso. El material se disolvió en éter dietílico y se convirtió a la sal de clorhidrato por tratamiento con HCl ÍN en éter dietílico. El sólido resultante se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto de título como un sólido blanco (0.05 g, 36%). ^ RMN (DMSO-de) d TFA agitación 1.90-1.95 (m, 2H) , 2.23 (br, s 4H) , 2.34-2.39 (m, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 3.86 (m, 3H) , 4.44 (m, 2H) , 4.68 (br m, 1H) , 6.84 (d, lH, J=8.7 Hz) , 6.90-6.93 (m, 2H) , 7.04 (d, 2H, J=8.7 Hz) , 7.08 (d, 2H, J=7.5 Hz) , 7.18-7.^28 (m, 2H) , 7.34-7.51 (m, 2H) , 7.91 (d, 2H, J=8.7 Hz) .
Ejemplo 2„ Sff- [3- ( (XRff3R, 5S) -8-metil-8-aza-biciclo[3 „2 „l]oct-3-iloxi) -benzil] - -propil-benzamida Sé preparó el compuesto de título de forma análoga a N- [3-( (1R,3R, 5S) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-iloxi ) -benzil}-4-fenoxi-benzamida para dar el compuesto de título como un sólido blanco (0.008 g, 40%). XH RMN (DMSO-de) d 0.92 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.60 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 2.24 (m, 2H) , 2.24 (br s, 2H) , 2.32 (m, 2H) , 2.61 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.71 (s, 3H) , 3.87 (m, 3H) , 4.45 (m, 2H) , 4.68 (m, 1H) , 6.84 (d, 1H, J=9.0 Hz) , 6.91-6.94 (m, 2H) , 7.23-7.30 (m, 4H) , 7.81 (d, 1H, J=8.1 Hz).
Ejemplo 3» 4-ciclohexil-B?- [3=( (lR„3Ri75S)~8-metil-8-aza-bicicló [3 o2 o 1] oct-3-iloxi) -benzil] -bensamida Se preparó el compuesto de título de forma análoga a N-[3- ( (IR, 3R, 5S) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -benzil] -4-fenoxi-benzamida para dar el compuesto de título como u?. sólido blanco (0.012 g, 20%). 1K RMN (DMSO-de) d 1.23 (m, 18H) , 2.30 (s, 2H) , 2.54-2.60 (m, 1H) , 3.12 (m, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 4.51 (t, 1H, J=5.1 Hz) , 4.59 (d, 2H, J=5.1 Hz), 6.29 (m, 1H) , 6.29 (m, 1H) , 6.73 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.81 (s, 1H) , 6.89 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.21-7.27 (m, 3H) , 7.70 (d, 2H, J=8.4 Hz) Ejemplo -Bencil-N- E3- (l-metil-piperidin-4=iloxi) =b©nzil] • benzamida Ai una solución de 3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilámina (66 mg, 300 µmol) en CH2C12 (6 mL) se adicionó cloruro de 4-bencil-benzoilo (300 µmol, obtenidos de la reacci?n de ácido 4-bencil-benzoílico y cloruro de oxalilo) y dietilamina (1 mL, 570 µmol) y la mezcla se agitó a rt toda la noche. La mezcla se concentró y se dividió entre CH2C12 y NaOH ÍM; las capas se separaron, la fase acuosa se lavó con CH2C12 adicional, las fases orgánicas se combinaron y concentraron para dar el compuesto de título como un sólido (41 mg, 34%) . -H RM (DMSO-de) d 1.55-1.66 (m, 2H) , 1.82-1.92 (m, 2H) , 2.15-2.17 (m, 5H) , 2.56-2.62 (m, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 4.29-4.33 (m, 1H) , 4.41 (d, 2H, J=6 Hz) , 6.79-6.85 (m, 3H) , 7.17-7.33 (m, 8H)¡, 7.80 (d, 2H, J=8.1 Hz), 8.89 (t, 1H, J=6 Hz).
Ejemplo 5 o N- E3- (l-metil-piperidin-4-ilaxi) -benzil] -3-fenoxi-benzamida Se preparó el compuesto de título de forma análoga a 4-bencil+N- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -bencil] -benzamida para d^r el compuesto de título (70 mg, 58%) . xIí RMN (DMSO-de) d 1.55-1.66 (m, 2H) , 1.85-1.90 (m, 2H) , 2.10-2.16 (m, 5H) , 2.57-2.61 (m, 2H) , 4.27-4.33 (m, 1H) , 4.41 (d, 2H, J=5.97 Hz), 6.79-6.85 (m, 3H) , 7.04 (dd, 2H, J=l.l, 8.7 Hz), 7.14-7.23 (m, 3H) , 7.38-7.52 (m, 4H) , 7.67 (d, lH, J=8 Hz), 9.02 (t, 1H, J=5.94 Hz) .
Ejemplo ß. Kí- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -4-fenoxi-benzamida A una solución de cloruro de 4-benciloxibenzoilo (0.04 g, 0.18 mmol) en DMC se adicionó 3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -bencilamina (0.04 g, 0.18 mmol). La reacción se agitó durante1 3 h, se filtró y después se realizó cromatografía (Si02, 1usando un gradiente de 5% de CH2C12 de NH3 2N en MeOH). | El material resultante se trató con HCl ÍN en Et20 para dar el compuesto de título (0.04 g, 50%) . 1HI RMN (DMSO-de) d TFA agitación 1.75-1.82 (m, 2H) , 2.04 (m 2H) i 2.22-2.26 (m, 1H) , 2.79-2.81 (app d, 3H) , 3.00-3.19 (m, 2H)J 3.30-3.37 (m, 2H) , 3.42-3.51 (m, 2H) , 4.44-4.51 (m, 3H) , 6.87-6.97 (m, 3H) , 7.03-7.10 (m, 4H) , 7.44 (t, 2H, j=7.5 Hz), 7.92 (d, 2H, j=8.7 Hz).
Ejemplo 7 o -benciloxi-MI- E3- (1-m ti1-pi eridin-4-iloxi) -benzil] -benzamida Se preparó el compuesto de título de forma análoga a ?-[3- (l-?j?etil-piperidin-4-iloxi) -bencil] -4-fenoxi-benzamida para dar un sólido blanco (0.028 g, 35%).
XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.59-1.62 (m, 2H) , 1.87-1.89 (m, 2H) , 2.18 (m, 3H) , 2.59-2.61 (m, 2H) , 4.30 (m, 1H) , 4.40 (m, 2H) , 5.17 (m, 2H) , 6.79 (m, 3H) , 7.06-7.09 (m, 2H) , 7.20-7.22 (br, m, 1H) , 7.33-7.47 (m, 5H) , 7.85 (d, 2H) , 8.87 (s, 1H) .
Ejemplo 80 Ácido 3-(l-metil~piperidin-4-iloxi)-benzilamida bifenil- -carboxílico A una solución de 3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida (100 mg, 456 µmol) en CH2C12 (5 mL) se adicionó ácido 4-fenil benzoico (456 µmol), DIEA (156 µL, 900 µmol) y EDC (171 mg, 456 µmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó; se extrajo el solvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró y concentró. La purificación por cromatografía en columna (Si02, usando un gradiente de 0-8% de CH2C12-CH2C12 /1% NH4OH en MeOH) produciendo el compuesto de título (100 mg, 250 µmol, 56%) como sójlido. H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.80-1.89 (m, 2H) , 1.82-2.1 (m, 2H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.6-2.72 (m, 2H) , 4.28-4.32 (m, 1H) , 4.63 (d, 2H, J=5.7 Hz), 6.46 (m, lH) , 6.84 (d, 1H, J=9 Hz) , 6.92-6.94 (m, 1H) , 7.23-7.28 (m, 2H) , 7.37-7.48 (m, 3H) , 7.60 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.1 Hz) , 7.86 (d, 2H, J=8.1 Hz) .
Ejemplo S N- E3- (l-bencil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -éfenoxi-benzamx a Se preparó como en 4-fenoxi-?- [3- (l-etil-piperidin-4-iloxi) -bencil] -benzamida para dar el compuesto de título como un sólido blanco. 1B RM? (CDC13, 300 MHz) d 1.25 (t, 2H, J=7.14 Hz) , 1.82 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 4.31 (m, lH) , 4.59 (d, 2H, J=5.5 Hz), 6.26 (m, 1H) , 6.82 (dd, 1H, J=7.2, 1.5 Hz), 6.90 (m, 2H) , 7.00 (dd, 2H, J=7.0, 1.5 Hz), 7.03 (d, 2H J=7.5 Hz) , 7.16 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.23-7.39 (m, 8H) , 7.75 (d, 2H, J=7.0 Hz) .
Ejempld 10 „ 4-f noxi-E3- E3- (piperidin-4-iloxi) -b©nzil] -ben amida A una solución de N-[3-(l-bencil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-fenoxi-benzamida en MEOH se adicionó Pd/C (10%) y la mezcla se agitó bajo 275.78 KPa (40 psi) de H2 durante 12 h. La filtración dio el material como un material oleoso crudo. XH: RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.36-1.43 (m, 2H) , 1.86-1.90 (m, 2H) , 2.50-2.57 (m, 2H) , 2.90-2.94 (m, 2H) , 4.30 (m, 1H) , 4.42 (d, 2H, J=5.8 Hz), 6.79-6.85 (m, 3H) , 7.03 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.07 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.20 (t, 2H, J=7.5 Hz) , 7.43 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 7.91 (d, 2H, J=8.7 Hz) , 8.92 (t,| 1H, J=5.8 Hz) .
Ejemplo lio 4-Fenoxi-B?- [3- (etil-piperidin-4=iloxi) -benzil] -benzamída s ja0J? SJ3H AcOH, DCM ' '»> PS-CNBH, ( O J O A una solución de 4-fenoxi-N- [3- (piperidin-4-iloxi) -benzil] -benzamida (7.5 mmol, 0.03 g) en CH2CI2 (2 mL) se adicioijió acetaldehído (9.5 mmol), ácido acético (0.3 mL) y PS-CHBH (ca. 100 mg, 2.57 mmol/g cargado). La reacción se agitó durante una hora, se filtró y se purificación por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH usando un gradiente de 100% a 90%/10%) . Las fracciones aisladas se recolectaron y se extrajo el solvente. El material residual se disolvió en diclorometano, y se lavó con NaHC03 sat. I x? RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.09 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.76-1.85 (m, 2H) , 1.97-2.02 (m, 2H) , 2.24-2.30 (m, 2H) , 2.41 (q, 2J, J=7.2 Hz), 2.61-2.73 (m, 2H) , 4.29-4.34 (m, 1H) , 4.59 (d, 2H, J=|5.5 Hz), 6.28-6.39 (m, 1H) , 6.81 (dd, lH, J=1.5,7.2 Hz), 6.81-6.92 (m, 2H) , 7.00 (d, 2H, J=8.7 Hz) , 7.03 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.16 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.24-7.27 (m, 1H) , 7.37 (t, 2H,; J=8.2 Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.7 Hz).
Ejemplo 12 „ 4-Fenoxi-B"?- [3- (propil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -benzam^da Sé preparó de forma análoga a 4-fenoxi-N- [3- (1-etil-piperidin-4-iloxi) -bencil] -benzamida para dar el compuesto de título, como un sólido blanco.
-? RMN (CDCI3, 300 MHz) d 0.92 (t, 3H, J=7.3 Hz) , 1.58 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 2.42 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 4.38 (m, 1H) , 4.60 (d, 2H, J=5.6 Hz) , 6.28 (m, lH) , 6.83 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.91 (m, 2H) , 7.00 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.03 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.4 Hz) , 7.25 (m, 4H) , 7.37 (t, 2H;? J=8.2 Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.7 Hz).
Ejemplo 13. B?-etil-fi?- E3- (l-etil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -4-fenoxi-rbenzamida A una solución agitada de 4-fenoxi-N- [3- (piperidin-4-iloxi) ^benzil] -benzamida (0.12 mmol, 0.05 g) en THF se adicionó NaH (0.15 mmol, en aceite mineral al 60%, 0.006 g) y la reacción se agitó durante 20 min. A esta se adicionó yoduro i de etilo (0.3 mmol) y se agitó la reacción durante 3h. La mezcla se dividió entre el acetato de etilo y H20, los orgánicos se evaporaron y después se recolectaron. El material se purificó por cromatografía (Si02, CH2C12 con gradiente de MeOH al 10%) para dar el compuesto de título como un aceite incoloro. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.14 (t, 3H, J=7.2 Hz) , 1.25 (m, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 2.24 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.89 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 4.43 (m, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 6.79-6.89 (m, 3H) , 6.99-7.03 (m, 4H) , 7.12 (t, 1H, J=7.2 Hz) , 7.21 (m, 1H) , 7.31-7.41 (m, 4H) .
Ejemplo 14. E3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -(4- enoxi-benzil ) -amina A una solución de 3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamina (66 mg, 300 µmol) en MeOH (2 mL) se adicionó 5-fenoxibenzaldehído (60 mg, 300 µmol), seguido por cianoborohidruro de sodio (27 mg, 400 µmol) y ácido acético (2 gotas) . Se permitió que esta mezcla se agitara a rt durante toda la noche, a este punto se concentró y dividió entre el CH2C12 y NaOH ÍM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 adicional; las fases orgánicas se concentraron y purificaron por cromatografía en columna (Si02, usando un gradiente de 0-8% de CH2CI2-CH2CI2 /1% NH4OH en MeOH) . Esto dio el compuesto de título como un aceite (63 mg, 52%) . ^ RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.56-1.67 (m, 2H) , 1.75-1J.90 (m, 2H) , 2.12-2.19 (m, 5H) , 2.58-2.62 (m, 2H) , 3.63 (app S, 4H) , 4.29-4.37 (m, 1H) , 6.79 (dd, 1H, J = 17.7, 8.1 Hz) , 6.87 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.94-6.99 (m, 5H) , 7.12 (t, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.33-7.40 (m, 4H) .
Ejemplo 15. (4 -isopropil -bencil) - [3- ( 1-metil -pipe idin--! iloxi} -benzil] -amina.
Se preparó de forma análoga a [3-(l-metil-piperiidin-4-iloxi) -bencil ] -fenoxi-bencil) -amina para dar elj compuesto de título (29 mg, 26%) . 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.24 (s, 6H), 1.79-1.90 (m, 2H) , 1.97-2.03 (m, 2H), 2.25-2.30 (m, 2H), 2.31 (s, 3H) , 2.65-2.71 (m, 2H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.77 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 4.30-4.35 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H, Jt=8.7,1.8 Hz), 6.89-6.92 (m, 2H), 7.15-7.31 (m, 5H) . .
Ejemplo Ido Benzo[l„ 33 ioxol-5-ilmetil- [3-(l= etil-pip©ridin-4-iloxi) -benzil] -amina.
Se preparó de forma análoga a [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -bencil] - (4-fenoxi-bencil) -amina para dar el compuesto de títiilo (11 mg, 10%) . ^ RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.78-1.89 (m, 2H) , 1.96-2.03 (m, 2H) , 2.24-2.29 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.65-2.69 (m, 2H) , 3.71 ($, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 4.29-4.34 (m, 1H) , 5.90 (s, 2H) , 6.73-6.80 (m, 3H) , 6.86-6.90 (m, 3H) , 7.18-7.24 (m, 1H) .
Ejemplo 17. (4-cloro-bencil) - 3- (l-metil-piperidin-4=iloxi) -benzil] -aminao Se preparó de forma análoga a [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -bencil] - (4-fenoxi-bencil) -amina para dar el compuesto de título (6 mg, 6%) . XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.88-1.99 (m, 2H) , 2.04-2.15 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.5-2.6 (m, 2H) , 2.8-2.88 ( , 2H) , 3.49-3.5 (m, 4H) , 4.35-4.4 (m, 1H) , 6.76-6.79 (m, 1H) , 6.89 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.19-7.28 (m, 5H) .
Ejemplo 18o Metil- E3= (1-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] - (< fenoxi-Ibenzil) -amina U?a mezcla de [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] - (4-fenoxi-benzil) -amina (100 mg, 248 µmol) en ácido fórmico (2 mL) y formaldehído (10 mL) se puso a reflujo durante toda la noche. La reacción sen enfrió, el solvente se extrajo in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, CH2C12 con gradiente de MeOH al 10%) . El compuesto de título : (31 mg, 30%) . XH! RMN (CDCL3, 300 MHz) d 1.79-1.88 (m, 2H) , 1.96-1.98 (m, 2HJ , 2.19-2.30 ( , 2H) , 2.29 (s, 6H) , 2.67-2.72 (m, 2H) , 3.53 (app s, 4H) , 4.26-4.31 (m, lH) , 6.77 (dd, 1H, J=1.5, 9 Hz), 6.93-7.0 (m, 6H) , 7.08 (t, 1H, J=7.5 Hz) , 7.20-7.33 (m, 5H) .
Ejemplo 19» Efl- E3-(4-metil-piperazin-l-ilm@til) -benzil] -(< fenoxi-benz mida A una solución agitada de 3-cianobenzaldehído (3.25 mmol) se adicionó N-metil piperizina (3.258 mmol) seguido por NaB(0As)3H (4.25 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h y se concentró. El material residual se dividió entre CH2CI2 y NaHC03 (sat.) y después se recolectó la fase orgánica. La fase orgánica se concentró (0.70 g, 3.25 mmol) y se disolvió en THF (5 mL) . La solución se enfrió en un bañó de hielo, y a esta sé adicionó hidruro de litio aluminio (1.0 M en THF, 4.8 mL, 4.88 mmol) . La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se apagó con decahidrato de sulfato de sodio en exceso (~ 1 g) , y después se filtró a través de tierra de diatomeas . El material se concentró para dar un aceite claro de bencilamina el cual se usó sin otra purificación. Se disolvió ácido 4-fenoxibenzoico en CH2CI2 (2 mL) y a este se adicionó EDCI (0.107 g, 0.56 mmol) seguido por DIEA (0.048 mL, 0.56 mmol) y se obtuvo la bencil amina del pa?o previo (0.10 g, 0.50 mmol). La reacción se agitó durante 2h, y después se dividió entre CH2C12 y NaHC03 (sat.). La capa orgánica se concentró y al aceite residual se le practicó cromatografía (Si02, CH2C12/ NH3 al 5% en MeOH, 95:5) para dar el compuesto de título como un sólido blanco. XH RMN (CDCL3, 300 MHz) d 2.30 (s, 3H) , 2.49 (br s, 8H) , 3.51 (s, 2H) , 4.63 (d, 2H, J=5.4 Hz), 6.27 (s, lH) , 6.96-7.05 (m, 4H) , 7.16 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.25 ( , 1H) , 7.30-7.39 (m, 5H) , 7.75 (d, 2H, J=7.8 Hz) .
Ejemplo 20o Ácido metil- E3-(l-metil-piperidin-4=iloxi)-benzil];-amida ' -metoxi-bifenil- -carboxílico A , una solución de ácido 3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -metoxi-bifenil-4-carboxílico (0.100 g, 0.2 mmol) en DMF (2 mL) se adicionó NaH (0.02 g, 0.3 mmol, aceite mineral al 60%) . La reacción se agitó durante 10 minutos, y se adicionó yoduro de metilo. La reacción se agitó durante otra hora más y después se apagó con NaHC03. La reacción se dividió entre CH2C12 y H20 y los orgánicos se concentraron. La cromatografía (Si02, CH2C12/10% MeOH 2N gradiente NH3) dio el compue?to de título. 1H RMN (300 MHz DMSO-d6,) d 7.63 (m, 4H) , 7.45 (d, 2H, J=7.8 frz) , 7.26 (t, 1H, J=8.1 Hz ) , 7.05 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 6.85 (m, 3H) , 4.33 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.60 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 1.89 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.07 (m, 4H) .
Ejemplo 21. Ácido metil- [3- ( (1S,3R, 5R)-8-met±l-8-aza-bicicl©[3.2 ,l]oct-3-iloxi) -benzil] -amida 4' -metoxi-bifenil-4-carboxílico El compuesto de título se preparó de forma análoga al ácido metil- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -amida 4'-metoxi-bifenil-4-carboxílico, iniciando con ácido 3-( (ÍS, 3R, 5R) -8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-iloxi) -benzilamida 4 ' -metoxi-bifenil-4-carboxílico . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6,) d 7.6 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 7.28 (t, lH, J=8.1 Hz), 7.05 (d, 2H, J=7.8 Hz), 6.85 (m, 3H), 4.55 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.07 '(m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.10-1.89 (m, 8H) .
Ejemplo 22. Ácido 3- ( (IS^S , 5R)=8-metil-8-aza-bicicl© [3 o 2 o 1] oct-3-iloxi) -benzila ida 4 ' -metoxi-bif©nil-4-carboxílico Elj. compuesto de título se preparó de forma análoga al Ejemplo 4 para dar un sólido café. 1H| RMN (300 MHz, DMSO-de,) d 9.0 (t, 1H, J=6.0 Hz) , 8.11 (d, 2H| J=8.7 Hz), 7.77 (m, 4H) , 7.22 (t, 1H, J=8.1 Hz) , 7.00 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.92 (d, 1H, J=7.5 Hz) , 6.80(s, 1H) , 6.70 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.52 (dt, 1H, J=5.1 Hz) , 3.81 (s, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.00-1.72 (m, 8H) .
Ejemplo 23. 4-Ciclohexil-H-metil-M- E3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -¡-benzil] -benzamida Sé preparó como se describe en el Ejemplo 4 para dar un semi-sflido café. XH RMN (300.132 MHz, CDC13/) d 7.51-7.11 (m, 4H) , 7.04-6.60 ( , 4H) , 4.80-4.41 (m, 2H) , 4.37-4.23 (m, 2H) , 3.11-2.82 (m, 2H) , 2.76-2.64 (m, 2H) , 2.58-2.42 (m, 2H) , 2.36-2.21 (m, 8H) , 2.11-0.97 (m, 10H) .
Ejemplo 24. Bifenil-4=ilmetil-E3-(l-metil-piperidin- -iloxi)' benzil] -amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 14 para dar el compuesto de título como un semi-sólido café claro. XH RMN (300.132 MHz, CDC13,) d 7.67-6.72 (m, 13H) , 4.48-4.21 (m, 1H) , 3.82 (d, J=12.6 Hz, 4H) , 2.82-2.63 (m, 2H) , 2.43-2.27 (m, 5H) , 2.17 (s, 1H) , 2.08-1.96 (m, 2H) , 1.94-1.79 (m, 2H) .
Ejemplo 25. Ácido metil- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -amida bifenil-4-carboxílico Sé preparó como se describe en el Ejemplo 4 para dar el compuesto de título como un semi-sólido café claro . XH RMN (300.132 MHz, CDC13,) d 7.81-6.60 (m, 13H), 4.85-4.47 (m, 2H) , 4.32 (s, 1H), 3.19-2.86 (m, 2H) , 2.76-2.61 (m, 2H), 2.44 -2.20 (m, 6H), 2.11-1.94 (m, 2H) , 1.90-1.75 (m, 2H) .
Ejemplo 26. E3- ( (IS^ ^SR) -8-metil-8-aza-bicicloE3. .l]oct-3-iloxi) rbenzil] - (3-fenoxi-bencil) -amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 14 para dar el compuesto de título como un semi-sólido café claro . 1H RMN (300.132 MHz, CDC13;) d 7.44-6.56 (m, 13H), 4.61-4.43 (m, 1H), 3.76 (d, J=6.5 Hz , 4H), 3.18 (s, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.28-1.83 (m, 10H).
Ejemplo 27. Metil- E3- ( (1S,3R, 5R)-8-metil-aza-bicicló E3 o2 „ 1] oct-3-iloxi) -benzil] - (4-fenoxi-bencil) -asina Se preparó como se describe en el Ejemplo 14 para dar el compuesto de título como un semi-sólido café claro. XH RMN (300.132 MHz, CDC13/) d 7.44-6.62 (m, 13H) , 4.63-4.46 (m, 1H) , 3.48 (d, J=4.9 Hz, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.15-1.88 (m, 10H) .
Ejemplo 28. Bifenil-4-ilmetil- E3-( (1S,3R, 5R)-8-metil-8-aza-bisicl?E3.2 ol]oct-3-iloxi) -benzil] -amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 14 para dar el compuesto de título como un semi-sólido café claro. H RMN (300.132 MHz, CDC13/) d 7.70-6.62 (m, 13H) , 4.62-4.49 (m, 1H) , 3.92-3.73 (m, 4H) , 3.24 (s, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.31-1.90 (m, 10H) .
Ejemplo 29 „ ES=metil-B?- E ( (lS,3R,5R)=8-¡¡ttetil-8-asa-biciclóE3o2 o l]oct-3-iloxi) -benzil] -3-fenoxi-benzamida Se preparó como se describe en el Ejemplo 14 para dar el compuesto de título como un semi-sólido café claro. XH RMN (300.132 MHz, CDC13,) d 7.56-6.46 (m, 13H) , 4.68-4.28 (m, 1H) , 2.29 (s, 6H) , 2.18-1.83 (m, 10H) .
Ejemplo 30. Ácido 3-( (1S, 3R„5R) -8-metil-8-aza-bicicl?E3.2ol]oct-3-iloxi)-benzilamida bifenil-4-carboxílico Sé preparó como se describe en el Ejemplo 4 para dar el compue?to de título como un semi-sólido café claro. 1H; RMN (300.132 MHz, CDC13,) d 7.98-6.34 (m, 13H) , 4.62 (d, J=5.6 Hz, 2H) , 4.56-4.46 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.19-1.81 (m, 101*1) .
Ejemplo 31o N-metil-N-[((lS,3R, 8-metxl-8-aza= bicicló E3.2. l]oct-3-iloxi) -benzil] -4-f noxi- z mi a Se preparó como se describe en el Ejemplo 4 para dar el compuesto de título como un semi-sólido café claro. 1IÍ RMN (300.132 MHz, CDC13,) d 7.53-6.49 (m, 13H) , 4.92-4.23 (m, 3H) , 2.29 (s, 6H) , 2.19-1.85 (m, 10H) .
Ejemplo 32. E3-( (1S,3R,5R) -8-metil-8-aza-bicicloE3.2 „l]oct-3-iloxi) ^benzil] -4-fenoxi-benzil) -amina Se preparó como se describe en el Ejemplo 14 para dar el compuesto de título como un semi-sólido café claro. ? RMN (300.132 MHz, CDC13/) d 7.42-6.64 (m, 13H) , 4.65- 4.45 (m, 1H) , 3.78 (s, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 2.30-1.86 (m, 10H) Ejemplo 33. ?í-{3-E (2¡72-dimetil-propil)-piperidin-4-iloxi]-benzil í'-i - fenoxi -benzamida Sé preparó como se describe en el Ejemplo 11 para dar el compuesto de título como un sólido blanco. XH; RMN (300.132 MHz, CDC13,) d 7.85-6.71 (m, 13H) , 6.33 (s, 1H) , 4.60 (d, J=5.6 Hz, 2H) , 4.41-4.18 (m, 1H) , 2.92-2.72 (m, 2H) , 2.64-2.44 (m, 2H) , 2.18 (s, 2H) , 2.08-1.94 (m, 2H) , 1.89-1.70 (m, 2H) , 0.91 (s, 9H) .
Ejemplo 34. Ácido 3-( (1S,3R, 5R)-8-metil-8-aza-biciclo E3.2 o 1] oct-3- iloxi) -benzilamida bifenil-4- carboxílico Se preparó como se describe en el Ejemplo 4 para dar el compuesto de título como un sólido blanco. 1H RMN (300.132 MHz, CDC13/) d 7.75-6.50 (m, 13H) , 4.88-4.40 ( , 3H) , 2.22-1.83 (m, 10H) .
Ejemplo 35o Ácido 3- (l-metil-piperidin-é-iloxi)-benzilamida 4" -trif l?aorometoxi-bi nil-4-carboxxlico La sal del clorhidrato de 4-bromo-N- [3 (1-metil-piperidin-4-iloxi) -bencil] -benzamida (0.22 mg, 0.5 mmol), ácido 4-trifluorometoxifenilborónico (0.41 mg, 1 mmol), carbonato de potasio (0.28 mg, 2 mmol) y PXPd2 (7 mg, 0.01 mmol) en 4 mL de mezcla de 7:3:2 de DME: agua ¡etanol se calentó a 1502C durante 10 minutos en un reactor de microondas . La reacción se dividió entre el cloruro de metile?o y el agua. A la fase orgánica se le practicó cromatografía sobre sílice con un gradiente de elusión de metano! (que contiene NHOH al 10%) en cloruro de metileno para d r el compuesto de título como un sólido. 1Hi RMN (300.132 MHz, DMSO-d6, ) d 9.09-9.00 (m, 1H) , 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.48 (d, J=8.1 Hz , 2H) , 7.25-7.16 (m, lH) , 6.92-6.78 (m, 3H) , 4.:46 (d, J=5.9 Hz , 2H) , 4.36-4.26 (m, lH) , 2.64-2.53 (m, 2H) , 2.18-2.08 (m, 5H) , 1.95-1.84 (m, 2H) , 1.68-1.52 (m, 2H) Ejemplo 3ßo E?- E3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -4 tiof e -1- 3-il -benzamida Se preparó como se describe para ácido 3-(l-metil-piperidin-4-iloxi)-benzilamida 4 '-trif luorometoxi -bif enil-4-carboxílico para dar el compuesto de título como un sólido. XH FMN (300.132 MHz, DMSO-de,) d 8.99 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 8.03-7.99 (m, 1H), 7.88 (dd, J=32.3, 8.4 Hz, 4H) , 7.69- 7.62 (m, 2H) , 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.91-6.79 (m, 3H) , 4.45 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 4.35-4.26 (m, 1H){ 2.63-2.53 (m, 2H) , 2.19-2.07 (m, 5H) , 1.94-1.84 (m, 2H) , 1.68- 1.53 (m, 2H) .
Ejemplo 37. Ácido-3-(l-metil-piperidin-4-iloxi)-benzilamida '-fl oro-S1 -metil-bif enil-4-carboxxlico Se preparó como se describe para ácido 3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico para dar el compuesto de título como un sólido. XH RMN (300.132 MHz, DMSO-d6, ) d 9.03 (t, J=6.0 Hz, lH) , 7.97 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.70-7.64 (m, 1H) , 7.61-7.55 (m, 1H) , 7.27-7.18 (m, 2H) , 6.90-6.78 (m, 3H) , 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 4.35-4.26 (m, 1H) , 2.62-2.55 (m, 2H) , 2.31 (S, 3H) , 2.19-2.07 (m, 5H) , 1.97-1.85 (m, 2H) , 1.68-1.54 (m, 2H) .
Ejemplo 38. Ácido-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida ' -fluoro-bifenil-4-carboxxlico Se preparó como se describe para ácido 3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico para dar el compuesto de título como una goma. XH RMN (300.132 MHz, DMSO-d6,) d 9.03 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.85-7.74 (m, 3H) , 7.32 (t, J=8.9 Hz , 2H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 6.90-6.79 (m, 3H) , 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 4.36-4.25(m, 1H) , 2.64-2.54 (m, 2H) , 2.19-2.07 (m, 5H) , 1.96-1.84 (m, 2H) , 1.68-1.54 (m, 2H) .
Ejemplo 39. Ácido-3-(l- etil-piperidin-4-iloxi)-benzila?aida 4 ' -cloro-bifenil-4-carboxílico S preparó como se describe para ácido 3-(l-metil-piperi(^in-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico para dar el compuesto de título como un sólido. ^ RMN (300.132 MHz, DMSO-d6,) d 9.04 (t, J=5.9 Hz, 1H) , 7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.82-7.74 (m, 4H) , 7.55 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.91-6.79 (m, 3H) , 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 4.37-4.26(m, 1H) , 2.63-2.54 (m, 2H) , 2.19-2.08 (m, 5H) , 1.96-1.84 (m, 2H) , 1.68-1.55 (m, 2H) .
Ejemplo 40. Ácido-3-(l-metil-piperidin-4-iloxi)-bensilamida 4"-met?xi-bifenil-4-carboxxlico Se preparó como se describe para ácido 3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico para dar el compuesto de título como un sólido. XH RMN (300.132 MHz, DMSO-d6/) d 8.99 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.76-7.66 (m, 4H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.91-6.79 (m, 3H) , 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 4.36-4.26(m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.63-2.54 (m, 2H) , 2.19-2.07 (m, 5H) , 1.97-1.84 (m, 2H) , 1.68-1.55 (m, 2H) .
Ejemplo 41o Ácido-3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4' -metil-bifenil-4-carboxxlico Se preparó como se describe para ácido 3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico para dar el compuesto de título como un sólido. 1H RMN (300.132 MHz, DMSO-d6, ) d 9.01 (t, J=6.0 Hz, lH) , 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.30 (d, J=8.0 Hz , 2H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 6 J91- 6 . 78 (m, 3H) , 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 4.36-4.26 (m, 1H) , 2.64-2.54 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.18-2.08 (m, 5H) , 1.96-1485 (m, 2H) , 1.67-1.54 (m, 2H) .
Ejemplo 42o Ácido=3~(l-metil~piperidin-4~iloxi) -benzilamida 3 " -cloro-bifenil-4-carboxxlico Se preparó como se describe para ácido 3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico para dar el compuesto de título como un sólido. XH RMN (300.132 MHz, DMSO-d6,) d 9.06 (t, J=5.9 Hz, 1H) , i 8.00 ((fl, J=8.4 Hz, 2H) , 7.85-7.78 (m, 3H) , 7.74-7.69 (m, 1H) , 7.56-7.44 (m, 2H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, lH) , 6.91-6.79 (m, 3H) , 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 4.38-4.27 (m, 1H) , 2.64-2.55 (m, 2H) , 2.21-208 (m, 5H) , 1.98-1.84 (m, 2H) , 1.70-1.56 (m, 2H) .
Ejemplo 43. Ácido-3- (l~metil=piperidin~4=iloxi)°benzilamida ' -metánsulfonil-bifeail-4-carboxílieo Se preparó como se describe para ácido 3- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico para dar el compuesto de título como un sólido. 1H| RMN (300.132 MHz, DMSO-d6, ) d 9.09 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 8.07-7:97 (m, 5H) , 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6J92-6.79 (m, 3H) , 4.47 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 4.37-4.26 (m, 1H) , 3.26 (s, 3H) , 2.63-2.54 (m, 2H) , 2.19-2.08 (m, 5H) , 1.95-1.85 ( , 2H) , 1.69-1.54 (m, 2H) .
Ejemplo 44. 83- [3- ( (XS, 3R„ 5R) -8-metil-8-aza-biciclc^>E3.2.13oct-3-iloxi) -benzil] - -piridin-4-il-benzamida Se preparó como se describe para ácido 3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxilico para dar el compuesto de título como un sólido. ^ RM? (300.132 MHz, DMSO-d6, ) d 9.09 (t, J=5.9 Hz, lH) , 8.67 (¿d, J=4.5, 1.6 Hz, 2H) , 7.98 (dd, J=32.3, 8.5 Hz, 4H) , 7.84-7166 (m, 2H) , 7.22 (t, J=7.9 Hz , lH) , 6.90-6.78 (m, 2H) , 6.75-6:70 (m, 1H) , 4.55-4.49 (m, 2H) , 4.48-4.41 (m, 24H) , 3.04-2?98 (m, 2H) , 2.17 (s, 2H) , 2.05-1.87 (m, 5H) , 1.79-1.69 (m, 2H) .
Ejemplo 45 „ Ácido-3-( (lS,3Rff 5R)=8-metil-8-aza~ I biciclp E3 o2 o 1] oct-3-iloxi) -benzilamida 4 ' - luorobif nil-4-carboxilico Se preparó como se describe para el Ejemplo 4 para dar el compuesto de título como un sólido. RMN (300.132 MHz, CDC13,) d 7.85 (d, J=8.4 Hz , 2H) , 7.63-7^53 (m, 4H) , 7.31-7.22 (m, 2H) , 7.14 (t, J=8.7 Hz , 2H) , 6.93 (fl, J=7.6 Hz, 1H) , 6.85-6.82 (m, 1H) , 6.78-6.74 (m, 1H) , 6.41-6134 (m, 1H) , 4.63 (d, J=5.6 Hz , 2H) , 4.53 (t, J=4.9Hz, 1H) , 3ll4(s, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.22-1.89 (m, 8H) .
Ejemplo 46. Acido-3- (1-meti1-pipe idin- -iloxi) -benzilamida 4 ' -dimétilamino- bifenil-3-carboxílico Sé preparó como se describe para ácido 3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico usando la sal de clorhidrato de 3-bromo-N- [3- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -benzamida para dar el compue?to de título como una goma. xri RMN (400.131 MHz, DMSO-d6, ) d 9.06 (t, J=5.9 Hz, 1H) , 8.09 (f, 1H) , 7.74 (d, J=9.1 Hz, 2H) , 7.59 (d, J=8.8 Hz , 2H) , 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 6.92-6.78 (m, 5H) , 4 47 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 4.34-4.26 (m, 1H) , 2.95 (s, 6H) , 2.61-2154 (m, 2H) , 2.17-2.06 (m, 5H) , 1.94-1.85 (m, 2H) , i 1.65-1155 (m, 2H) .
Ejemplo 47, M-metil-M- E3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -4-fenoxi-benzamida Se preparó como se describe en el Ejemplo 8 para dar el compuesto de título como un aceite. XH RMN (300.132 MHz, DMSO-d6/) d 7.50-7.38 (m, 4H) , 7.29-7.16 (rt, 3H) , 7.11-6.98 (m, 4H) , 6.74 (m, 2H) , 4.63-4.48 (m, 2H) , 4J 38-4.27 (m, 1H) , 2.88 (s, 3H) , 2.66-2.56 (m, 2H) , 2.21-2.10 (m, 5H) , 1.98-1.84 (m, 2H) , 1.70-1.54 (m, 2H) .
Ejemplo 48» M- E3=(l-ciclopropil~piperidin~4-iloxi) -benzil] H fenoxi=benza ida Se preparó como se describe en el Ejemplo 11 usando [ (1-etoxiciclopropil)oxi] trimetilsilano como el equivalente carbonilo para dar el compuesto de título como un sólido. 1H RMN (300.132 MHz, DMSO-d6, ) d 8.91 (t, J=5.9 Hz, lH) , 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.44 (t, J=8.0 Hz , 2H) , 7.21 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.06 (t, J=10.6 Hz, 4H) , 6.90-6.78 (m, 3H) , 4.43 (d, J=5.9 Hz, 2H) , 4.37-4.28 (m, lH) , 2.83-2.74 (m, 2H) , 2.44-2:33 ( , 2H) , 1.92-1.81 (m, 2H) , 1.66-1.47 (m, 3H) , 0.44-0.37 (m, 2H) , 0.31-0.24 (m, 2H) .
Ejemplo 49. 4-fenoxi-E?-{3- EX-tetranidro-furan-3-il) -piperidin-4-iloxi] -benzil}-benzamida Sé preparó cerno se describe en el Ejepplo 11 usando para dar el compuesto de título como un sólido. XH RMN (300.132 MHz, EMSO-de,) d 8.95-8.87 (m, 1H) , 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=7.8 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.12-7.02 (m, 4H) , 6.90-6.78 (m, 3H) , 4.43 (d, J=5.7 Hz, 2H) , 4.35-4.27 (m, 1H) , 3.82-3.71 (m, 2H) , 3.68-3.58 (m, 1H) , 3.48-3.41 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H) , 2.76-2.66 (m, 1H) , 2.62-2.51 (m, 2H) , 2.30-2.11 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H) , 1.78-1.50 (m, 3H) . Aunque se ha descrito la anterior invención con algún detalle cerno medio de ilustración y ejemplificación para propósitos de claridad del entendimiento, se volverá aparente para las personas con experiencia en la técnica las enseñanzas de esta invención, que pueden hacerse cambios o modificaciones a esta sin alejarse del alcance y perspectiva de la revelación. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método del solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclam como propiedad lo contenido en las siguientes i reivindicaciones : 1. Compuesto de acuerdo con la Fórmula I: caracterizado porque: D se selecciona de -CH2- u -0-, y R1 se selecciona de -alquilenoC?_6-NR5R6 en donde R5 y R6 son independientemente cada que se presenten seleccionados de hidrógeno, o -alquilo C?-6, ó R5 y R6 juntos con el N al cual se unen se seleccionan de morfolino o un radical de Fórmula
  2. II en donde m es 1, 2 ó 3 , y el radical de Fórmula II puede estar sustituido con =0; o; R1 se selecciona de: donde R4 se selecciona de hidrógeno, -alquilo C?-6, cicloalquilo C3-8, -ciclooxialquilo C3-8 o bencilo y n es 1, 2 ó 3, R2 se selecciona de hidrógeno, -alquilo C?-6, cicloalquilo C3-8; A se selecciona de -CH2- ó -C(=0)-; R3 se selecciona independientemente cada que se presente hidrógeno, halógeno, -CN-, -N02, -CF3, -CONR7R8, -S(0)nR7, - NR7R8, j-CH2NR7R8, -OR7, -CH20R7, -NC(=0)R7, -C02R7, -alquilo C?-6, -alquejilo C2-6, -alquinilo C2-6» -alcoxi C1-6, -cicloalquilo C3. 8, -O-CH2-O-, ó -G-Ar, en donde G es -O-, -CH2-, -0-CH2- o un enlace, y Ar se selecciona de un anillo aromático o heteroaromático de 5- ó 6 miembros que tiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre o se selecciona desde un sistema de anillo fusionado aromático o heteroaromático de 8-, 9- o 10-miembros que tiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre; en donde Ar no está sustituido o tiene un 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente cada vez que se presente de -alquilo C?_6, -alquenilo C2_6, -alquinilo C2-6, halógeno, -CN- , -N02, -CF3, -CONR7R8, -S(0)nR7, -NR7R8, CH2NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -NC(=0)R7, Ó -C02R7; en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidróg no, -alquilo C?-6, -alcoxi C?-6, ó -cicloalquilo C3.8, o una sal farmacéuticamente aceptable o precursor hidrolizable in vivo de esta, con la condición de que el compuesto no es N- [3-1 (-metil-piperidin-4-iloxi) -bencil] -3-fenoxi-benzamida ó N- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -bencil] - 4-fenoxi-benzamida. 2: Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: I D es -Ó- . 3t Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es -£(=0)-. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D se selecciona de -CH2- u -0-, y R1 se selecciona de: 5, Compuesto, caracterizado porque se selecciona de: Clorhidrato de N- [3- ( (IR, 3R, 5S) -8-metil-8-aza-bicicl? [3.2.1] oct-3-iloxi ) -benzil] -4-fenoxi-benzamida; N-[3- ( (IR, 3R,5S) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) - benzil -4-propil-benzamida ; ( ( 1R, 3R, 5S) -8-metil-8-aza-biciclo [3 . 2 . 1 ] - l] -benzamida 4-Bencil-N- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -benzamida; 4-Benc|iloxi-N- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] - i benzamída; Ácido , 3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida bifenil-4-carboxílico; N- [3- (1-bencil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -4-fenoxi-benzamida; 4-Fenoxi-N- [3- (etil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -benzamida; 4-Fenojxi-N- [3- (propil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -benzamida;
  3. N-etil'-N- [3- (l-etil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -4-fenoxi-benzam¡ida; [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] - (4-fenoxi-benzil) -amin ; (4-isobropil-bencil) - [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -amina; Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -amina. (4-clojro-bencil) - [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -amina; ' Metil- '[3- (1-meti1-piperidin-4-iloxi) -benzil] - (4-fenoxi-benzil) -amina; N- [3- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -benzil ] - ( 4-fenoxi-benzamjlda ; Ácido metil- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -amida 4'-metoxij-bifenil-4-carboxílico; Ácido imetil- [3- ( (ÍS, 3R, 5R) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) benzil] -amida 4' -metoxi-bifenil-4-carboxílico; Ácido 3-( (1S,3R, 5R)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-benzilá Imida 4 ' -metoxi-bifenil-4-carboxílico 4-Ciciohexil-N-metil-N- [3- ( 1-metil-piperidin-4-iloxi ) -benzil] -benzamida; Bifenií-4-ilmetil- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -amina; Ácido metil- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -amida bifenií-4-carboxílico; [3-( (lS,3R,5R)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi) -benzil] - (3-fenoxi-bencil) -amina; Metil- [3- ( (lS,3R,5R)-8-metil-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-iloxi) -benzil] - (4-fenoxi-bencil) -amina; Bifenil-4-ilmetil- [3- ( (ÍS, 3R, 5R) -8-metil-8-aza-biciclo- [3.2. l]oct-3-iloxi) -benzil] -amina; N-metil-N- [ ( (ÍS, 3R, 5R) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.l]oct-3-iloxi) -benzil] -3-fenoxi-benzamida; Ácido 3-( (1S,3R, 5R) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-iloxi )-benzilamida bifeni1-4-carboxílico; N-metil-N- [ ( (1S,3R, 5R) -8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi ) -ibenzil ] -4-f enoxi-benzamida; [3 - ( ( 1S , 3R, 5R) -8-metil-8-aza-biciclo [ 3 .2 . 1 ] oct-3-iloxi ) -benzil] -4-fenoxi-benzil) -amina; N-{3- [ (2 , 2-dimetil-propil) -piperidin-4-iloxi] -benzil}-4-fenoxi-benzamida; Ácido 3- ( (lS,3R,5R)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-iloxi) -benzilamida bifenil-4-carboxílico; Acido i 3- (l-met?l-p?peridm-4-iloxi) -benzilamida 4'-triflu?rometoxi-bifenil-4-carboxílico; N- [3- (í-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -4-tiofen-3-il-benzamida; Ácido-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -fluoro-3 ' -metil-bifenil-4-carboxílico; Ácido-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -fluorobifenil-4-carboxílico; Ácido-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -cloro-bifenil-4-carboxílico; Ácido-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -metoxi-bifeni1-4-carboxílico Ácido-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -metil-bifeni1-4-carboxí1ico; Ácido-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 3 '-clorobifenil-4-carboxílico Ácido-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4 ' -metansulfonil-bifeni1-4-carboxílico; N-[3- ( (lS,3R,5R)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-iloxi) -benzil] -4-piridin-4-il-benzamida; Ácido-3- ( (ÍS, 3R, 5R) -8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-iloxi) -benzilamida 4 ' -fluorobifenil-4-carboxílico; Ácido-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzilamida 4' -dimetilamino-bifenil-3-carboxílico; N-metil-N- [3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -benzil] -4-fenoxi-benzamída; N- [3- (l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi ) -benzil] -4-fenoxi-benzamida, y 4-fenoxi-N- (3- [l-tetrahidro-furan-3-il) -piperidin-4-iloxi] -benzilj) -benzamida; o un precursor hidrolizable in vivo o la sal farmacéuticamente aceptable de este. 6. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o padecimiento en donde es benéfica la modulación del receptor MCHl . 7l Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde la enfermedad o padecimiento se selecciona de cambios de estado! de ánimo, ansiedad, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, ataques de pánico, trastornos de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión y trastornos bipolares, obesidad y trastornos relacionados, trastornos alimenticios, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos y dolor. 8. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable, lubricante o vehículo y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 9. Uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o padecimiento en donde es benéfica la modulación del receptor MCHl. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la enfermedad o padecimiento se selecciona de cambios de estado de ánimo, ansiedad, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, ataques de pánico, trastornos de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión y trastornos bipolares, obesidad y trastornos relacionados, trastornos alimenticios, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos y dolor. 11. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o padecimiento en donde es benéfica la modulación del reéeptor MCHl . 12. Uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la enfermedad o padecimiento es cambios de estado de ánimo, > ansiedad, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, ataques de pánico, trastornos de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión y trastornos bipolares, obesidad y trastornos relacionados, trastornos alimenticios, trastornos psiquiátricos, trastornos neurolpgicos y dolor. IB . Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o padecimiento en donde es benéfica la modulación del receptor MCHl . 14. Uso de conformidad con la reivindicación 13 , en
  4. I donde la enfermedad o padecimiento se selecciona de estado de ánimo, ansiedad, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, ataques de pánico, trastornos de pánico, i trastorno obsesivo-compulsivo, depresión y trastornos i bipolajres, obesidad y trastornos relacionados, trastornos alimenticios, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos y dolor. 15. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable, lubric nte o vehículo y un compuesto de conformidad con la reivindicación
  5. 5.
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