Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Iminodibenzyle (10,11- Dihydro - 5H - dibenzo[b,f]- azepine) der Formel
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worin Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Sym bole R1 und R, die Methylgruppe und das andere Wasserstoff, und R3 und R4 niedermolekulare Alkyl- reste,
welche auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom oder eine niedermolekulare Alkanoyl- oxyalkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe ver bunden sein können, bedeuten, wertvolle pharma kologische Eigenschaften, insbesondere antialler gische sedative, anticonvulsive und antiemetische Wirksamkeit besitzen.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der vorstehend definierten Formel I hergestellt, indem man ein Iminodibenzyl der Formel
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in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der Formel
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umsetzt.
Als Kondensationsmittel eignen sich dabei ins besondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organi schen Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylol genannt seien, durchgeführt wer den.
Geeignete Ausgangsstoffe der Formel II sind neben dem Grundkörper Iminodibenzyl, z. B. 3,7-Di- chlor-iminodibenzyl, sowie die monosubstituierten Verbindungen 3-Chlor-iminodibenzyl und 3-Brom- iminodibenzyl. Deren Herstellung kann z.
B. durch Behandlung von 3,5-Diacetyl-iminodibenzyl mit Stickstoffwasserstoffsäure nach Schmitt, gefolgt von partieller Hydrolyse der Acetaminoverbindung zum 3-Anüno-5-acetyl-iminodibenzyl, Diazotierung des selben, Umsetzung der Diazoniumhalogenide mit Cuprihalogeniden nach Sandmeyer und Hydrolyse zu 3-Halogen-iminodibenzylen, erfolgen.
Als reaktionsfähige Ester von basischen Alko holen der Formel III kommen insbesondere deren Halogenide, Arylsulfonsäureester und Methan sulfonsäureester in Frage. Beispielsweise seien das y-Dimethylamino-n-butylchlorid, y-Diäthylamino n-butylchlorid, y-Di-n-butylamino-n-butylchlorid, y-Pyrrolidino-n-butylchlorid, y-Piperidino-n-butylchlorid, y-Morpholino-n-butylchlorid, y-(4-Hydroxyäthyl-piperazino)-n-butylchlorid, y-(4 Acetoxyäthyl-piperazino)
-n-butylchlorid und die entsprechenden Bromide und y -Toluolsulfon- säureester, sowie das y-Dimethylamino-ss-methyl-propylchlorid, y-Diäthylamino ss-methyl-propylchlorid, y-Pyrrolidino ss methyl-propylchlorid, y-Piperidino-fl-methyl-propylchlorid, y-Morpholino-ss-methyl-propylchlorid, y-(Hydroxyäthyl pipera7-ino)
-ss-methyl-propyl- chlorid und y-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-@-methyl-propyl- chlorid genannt. Reaktionsfähige Ester von basisch substi tuierten n-Butanolen sind z.
B., ausgehend von 1,3-Butylengl;Tkol, durch Umsetzung desselben mit Acetylchlorid zum 3-Chlor-n-butylacetat, Umsetzung des letzteren mit einem passenden sekundären Amin und Überführung des erhaltenen 3-Tertiäramino-n- butanols in sein Chlorid, Bromid oder den Toluol- sulfonsäureester, erhältlich.
Die basisch substituierten @-Methyl-propylchlo- ride können z. B. durch Anlagerung von Brom wasserstoff an Methallylchlorid und Umsetzung des so erhaltenen y-Brom-ss-methyl-propylchlorids mit passenden sekundären Aminen hergestellt werden.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phos phorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Bernstein säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoe- säure und Phthalsäure bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasser löslich sind.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile, sofern nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 9,7 Teile Iminodibenzyl werden in 50 Volum- teilen abs. Benzol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 60 eine Suspension von 2,2 Teilen Na_ triumamid in Toluol zugetropft, wobei die Natrium verbindung des Iminodibenzyls ausfällt.
Unter starkem Rühren wird bei 60 die benzo- lische Lösung der Base aus 10,3 Teilen y-Dimethyl- amino-n-butylchlorid-hydrochlorid (Smp. 182 ) in 150 Volumteilen abs. Benzol zugetropft und das Re aktionsgemisch noch 2 Stunden auf dieser Tempera tur gehalten.
Während 12 Stunden wird dann das Ganze unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kalium- carbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(;!-Di- methylamino-n-butyl)-iminodibenzyl unter 0,02 mm Druck bei 165 übergeht.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydro- chlorid schmilzt bei 146-148 (aus Aceton).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung des y-Diäthylamino - n - butylchlorids (Kp.13 63 ) das 5-(y-Diäthylamino-n-butyl)-iminodibenzyl vom Kp. o,", 196-200 , dessen mit alkoholischer Salzsäure berei tetes Hydrochlorid den Schmelzpunkt 165-166 zeigt.
<I>Beispiel 2</I> 13,2 Teile 3,7-Dichlor-iminodibenzyl werden in 75 Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit 10 Teilen y-Diäthylamino-n-butylchlorid versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 55-, eine Suspen sion von 2 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und das Ganze anschliessend 12 Stunden unter Rück fluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktions gemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Aus schütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrock net und eingedampft.
Der Rückstand wird im Hoch vakuum destilliert, wobei das 5-(;"-Diäthylamino-n- butyl) - 3,7 - dichlor - iminodibenzyl unter 0,35 mm Druck bei 215-217 übergeht.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydro- chlorid schmilzt bei 201-203 (aus Aceton). In analoger Weise erhält man unter Verwendung des y-Pyrrolidino-n-butylchlorids das 5-(y-Pyrrolidino- n-butyl)-3,7-dichlor-iminodibenzyl vom Kp. 0.1207 bis 211 .
<I>Beispiel 3</I> 26,4 Teile Iminodibenzyl werden in<B>100</B> Volum- teilen abs. Benzol gelöst und mit 24 Teilen y-Mor- pholino-'-methyl-propylchlorid in 30 Volumteilen abs. Benzol versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 60 eine Suspen sion von 6 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und die Mischung anschliessend 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reak tionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzo- lischen Schicht die basischen Anteile durch drei maliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kalium- carbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rück stand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5 - (y - Morpholino -#a - methyl-propyl)-iminodibenzyl unter 0,02 mm Druck bei 192-194 übergeht.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydro- chlorid schmilzt bei 183-185 (aus Aceton). Ausgehend von Iminodibenzyl und 3-(4'-Methyl- piperazino - 1') - 2 - methyl-propylchlorid, erhält man 5 -<B>[Y-</B> (4"-Methyl,-piperazino-1") ' -methyl-propyll- iminodibenzyl, und ausgehend von 3-Chlor-imino- dibenzyl und y-Dimethylamino-ss-methyl-propylchlo- rid,
erhält man 5-(y-Dimethylamino-ss-methyl-propyl)- 3-chlor-iminodibenzyl in analoger Weise.
<I>Beispiel 4</I> Analog Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 22 Teilen y-Pyrrolidino ss-methyl-propylchlorid (Kp.ls 95 ) das 5-(y-Pyrrolidino-ss-methyl-propyl)- iminodibenzyl, das unter 0,04 mm Druck bei 202 übergeht. Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 198-200 (aus Aceton).
<I>.Beispiel .5</I> 12,1 Teile 3,7-Dichlor-iminodibenzyl werden in <B>100</B> Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit 20 Teilen y -Diäthylamino ss-methyl-propylchlorid (Kp. 17 53 ) in 20 Volumteilen abs. Benzol versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 60 eine Suspen sion von<B>1,95</B> Teilen Natriumamid in Toluol zuge- tropft, die Mischung anschliessend eine Stunde bei 60 gerührt und schliesslich noch 16 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Hierauf zersetzt man das Reak tionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzoli- schen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinig- ten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausge- äthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(y-Diäthyl- amino - # - methyl - propyl) - 3,7-dichlor-iminodibenzyl unter<B>0,01</B> mm Druck bei 205-206 übergeht. Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 190-193 .