MX2007012769A - Uso de un compuesto de sulfonamida para mejorar la farmacocinetica de un farmaco - Google Patents

Abstract

Se describe un método para mejorar la farmacocinética de fármacos metabolizados por citocromo P450 monooxigenasa;más específicamente, la invención se relaciona con un método para mejorar la farmacocinética de inhibidores de la proteasa retroviral, y en particular, para mejorar la farmacocinética de inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH);además, son parte de la invención una composición farmacéutica y su uso en la elaboración de un medicamento parala inhibición o el tratamiento de una infección de VIH o del SIDA, en un ser humano.

Description

USO DE UN COMPUESTO DE SULFONAMIDA PARA MEJORAR LA FARMACOCINETICA DE UN FARMACO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se relaciona con un método para mejorar la farmacocinética de fármacos metabolizados por citocromo P450 monooxigenasa. Más específicamente, la presente invención se relaciona con un método para mejorar la farmacocinética de inhibidores de la proteasa retroviral, y en particular, para mejorar la farmacocinética de inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La invención además se relaciona con una composición farmacéutica y con su uso en la elaboración de un medicamento para la inhibición o el tratamiento de una infección de VIH o SIDA, en un ser humano. El virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se conoce con diferentes nombres, entre ellos, el virus III de linfocitos T (HTLV-III); virus asociado a linfoadenopatía (LAV); virus relacionado con SIDA (ARV); o virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Hasta ahora, se han identificado dos familias distintas, a decir, VIH-1 y VIH-2. De aquí en adelante, se usará VIH para nombrar genéricamente estos virus. Hasta la fecha, se han comercializado diferentes clases de compuestos anti-VIH: inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI, por sus siglas en inglés); inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI , por sus siglas en inglés); un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido (NtRTI , por sus siglas en inglés); un inhibidor de fusión; e inhibidores de la proteasa (Pl , por sus siglas en inglés). Un régimen triple se considera parte de las normas asistenciales, y cuando es eficaz, logra la supresión del virus por debajo de los límites de detección de carga viral de los ensayos de carga viral actuales, y de este modo, reduce en gran medida la emergencia de resistencia y mejora la calidad de vida del paciente. Una de las vías decisivas en el ciclo de vida retroviral es el procesamiento de precursores de poliproteína, por la proteasa aspártica. En VIH, por ejemplo, la proteína gag-pol es procesada por la proteasa de VI H. Es necesario el procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras por la proteasa aspártica, para el ensamblaje de los viriones infecciosos; por lo tanto, la proteasa aspártica es un blanco atractivo para el tratamiento antiviral. En particular para el tratamiento de VIH, la proteasa de VIH es un blanco atractivo. Los inhibidores de la proteasa de VIH se han tornado piedras angulares en el tratamiento de la enfermedad del VIH, en particular, en pacientes con gran cantidad de antecedentes de tratamiento antirretroviral, y la introducción de Pl (inhibidores de la proteasa) ha conducido a un importante avance en el tratamiento de la infección de VIH-1 , reduciendo sustancialmente la morbilidad y la mortalidad en los individuos infectados. Sin embargo, su uso a largo plazo es obstaculizado por diferentes factores: o el cumplimiento subóptimo debido a la alta carga de medicamentos y a las restricciones alimenticias, en especial, para regímenes de Pl individuales sin la administración conjunta de bajas dosis de ritonavir, o regímenes de Pl dobles; · los efectos colaterales (por ejemplo, lipodistrofia, anormalidades metabólicas), con graves consecuencias en la calidad de vida; y • la emergencia de aislados de VIH que ya no son inhibidos por los Pl utilizados, y que en muchos casos, también son resistentes a otros Pl actualmente conocidos, debido al alto nivel de resistencia cruzada dentro de esta clase. Todos los inhibidores de la proteasa (Pl) que pueden obtenerse en la actualidad tienen perfiles farmacocinéticos que limitan su eficacia. Los inhibidores de la proteasa (Pl) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) son metabolizados en gran medida por el sistema de citocromo P450, como muchos otros fármacos. El citocromo P450 es un grupo de enzimas halladas en el hígado y el intestino, que poseen una cantidad de funciones en el organismo humano. Una función es la descomposición y el aclaramiento de medicaciones y otros productos químicos. La toma de dos o más fármacos metabolizados por el citocromo P450 puede producir la interacción de fármacos, que afectará las concentraciones de uno o ambos fármacos, y causará efectos colaterales o debilitará la eficacia clínica de la medicación o de las medicaciones. La actividad del citocromo P450 difiere entre individuos y entre poblaciones. Las pequeñas variaciones genéticas pueden afectar la cantidad de enzimas particulares expresadas, y en consecuencia, la velocidad con que el fármaco es metabolizado. Las enzimas del citocromo P450 que derivan de un gen particular se denominan isoformas. Sobre la base de la similitud de su conformación química, las isoformas se dividen en familias y subfamilias. Las variantes enzimáticas se describen a través de un sistema de números y letras, que refleja su estructura química y genética. El citocromo P450, subfamilia MIA (nifedipina oxidasa), polipéptido 4, también referido como CYP3A4, es una vía metabólica particular utilizada para la descomposición y el aclaramiento de medicaciones y otras sustancias. Muchos fármacos, entre ellos, los inhibidores de la proteasa de VIH, son metabolizados por citocromo P450 monooxigenasa, lo que conduce a una farmacocinética desfavorable y a la necesidad de dosis más frecuentes y más altas que lo deseable. La administración de dichos fármacos con un agente que inhibe el metabolismo por citocromo P450 monooxigenasa mejorará la farmacocinética del fármaco. La mayoría de los inhibidores de la proteasa de VIH en el tratamiento clínico actualmente se acompañan de ritonavir, a fin de mejorar la exposición, y en consecuencia, realzar la eficacia clínica. Este tipo de interacción aplicada de fármaco-fármaco se denomina "refuerzo". El refuerzo además apoya regímenes de tratamiento simplificados para los Pl actuales, mediante la reducción de la carga de medicamentos y la frecuencia de las ingestas diarias. Como reforzador, ritonavir, un Pl en sí mismo, se utiliza comúnmente en un nivel de dosis subterapéutico de 1 00 mg, dos veces por día (fc>. /'. d. (abreviatura de la locución latina bis in die)). El mejoramiento farmacológico del refuerzo de ritonavir es mediado por la inhibición de citocromo P450 (CYP) 3A4 y transportadores de fármaco, específicamente, P-glicoproteína. Desafortunadamente, el mejoramiento de los regímenes de Pl por medio de ritonavir, aun en bajas dosis, no se logra sin riesgos. Es común la toxicidad de ritonavir, lo que abarca efectos gastrointestinales, mayor riesgo de hepatotoxicidad , y elevaciones en los lípidos séricos y el colesterol (Sulkowski y col. , JAMA, 2000; 283: 74-80). De estos efectos colaterales potenciales, la dislipidemia es el de mayor preocupación, ya que podría aumentar potencialmente el riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares. Por lo tanto, se observa en el campo de la medicina una gran necesidad de alternativas para ritonavir como agente de refuerzo en un tratamiento eficaz y seguro contra el VIH, donde los compuestos alternativos mejoren el perfil farmacocinético de los fármacos metabolizados por citocromo P450. De acuerdo con la presente invención, ahora se ha descubierto que los compuestos que tienen la fórmula: sus N-óxidos, sales, formas estereoisómeras o profármacos mejoran la farmacocinética de un fármaco, donde X representa S; Y representa OH; R- representa hidrógeno; R2 representa fenilo; R3 es isobutilo; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno. Se prefieren aquellos compuestos que tienen la fórmula: sus N-óxidos, sales, formas estereoisómeras o profármacos, a fin de mejorar la farmacocinética de un fármaco, donde X representa S; Y representa OH; R1 representa hidrógeno; R2 representa fenilo; R3 es isobutilo; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno. Los nombres químicos y sus respectivas estructuras químicas de cada uno de los cuatro estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la fórmula (II), adecuados para el uso en la presente invención, son: -t¡azol¡lmetil[(1 S,2R)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]carbamato; -tiazolilmetil[(1 R,2S)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfo metilpropil)amino]-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]carbamato; -tiazolilmetil[(1 S,2S)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1 -(feni!meti!)propil]carbamato; -tiazolilmetil[(1 R,2R)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]carbamato. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos que tienen la fórmula (I) o (II) se usan para mejorar la farmacocinética de un fármaco, donde dicho fármaco es metabolizado por citocromo P450, o más preferentemente, por citocromo P450 monooxigenasa 3A4. Los compuestos que tienen la fórmula (I) o (II) también se usan para mejorar la farmacocinética de un fármaco, donde dicho fármaco es inhibido por la actividad de una proteína transportadora, tal como la actividad de P-glicoproteína. Los compuestos que tienen la fórmula (I) o (II) se usan además para mejorar la farmacocinética de un fármaco, donde dicho fármaco es inhibido por la actividad del canal de salida de una proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos, tal como MRP1 o MRP2. Las proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MRP, por sus siglas en inglés) constituyen una subfamilia de transportadores de cassette de unión de ATP (ABC, por sus siglas en inglés), identificada por Borst y col. (BBA, 1461 , 347-357, 1999). MRP1 fue el primer miembro descrito. Los compuestos de sulfonamida preferidos utilizados en la presente invención son los compuestos que tienen la fórmula (lia) o (llb); es más preferido el compuesto que tiene la fórmula (l ia), que es referido también como Compuesto A. El Compuesto A, 5-tiazolilmetil[( S,2R)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]carbamato, descrito en WO 02/092595, tiene actividad in vitro contra VIH-1 natural, y además, tiene actividad contra un gran grupo de virus resistentes a los Pl actualmente conocidos.

Ahora se ha descubierto que los compuestos de la presente invención que tienen la fórmula (I), y en particular, la fórmula (II), más en particular, los que tienen las fórmulas (lia), (l lb), (lie) o ( l id), poseen propiedades inesperadas. Estos compuestos, y en especial, el compuesto A (fórmula lia) y el compuesto E (fórmula llb), incrementan, en conejos, el nivel plasmático de darunavir, un nuevo inhibidor de la proteasa en investigación clínica para el tratamiento de infecciones de VIH. Darunavir, también referido como TMC 1 14, tiene el siguiente nombre químico: (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il N-[( 1 S,2R)-1 -bencil-2-hidroxi-3-(N 1 - ¡sobutilsulfan¡lamido)propil]carbamato. Saquinavir, otro inhibidor de la proteasa, es conocido también por ser un sustrato para el metabolismo de CYP3A4. Se ha demostrado que bajas dosis de ritonavir incrementan notablemente las concentraciones plasmáticas de saquinavir, lo que permite una reducción de la dosificación desde 1200 mg t. i. d . (abreviatura de la locución latina ter in die (tres veces por día)), administrados solos, hasta 1 000 mg b. i. d., con 100 mg b. i . d. de ritonavir. En un intervalo de niveles de dosis, ahora se ha hallado que los compuestos de la presente invención que tienen la fórmula (I), y en particular, la fórmula (I I), más en particular, los que tienen las fórmulas (l ia), (llb), (l ie) o ( lid), y con mayor preferencia, el compuesto A (lia), mejoran el perfil farmacocinético de saquinavir en voluntarios sanos humanos.

Los niveles de dosis preferidos de los compuestos de fórmula (I) o (II), en particular, de los compuestos que tienen las fórmulas (Ha), (llb), (lie) o (lid), y más en particular, de los compuestos que tienen las fórmulas (lia) o (llb), varían desde 10 hasta 1200 mg por día; preferentemente, desde 10 hasta 800 mg por día (por ejemplo, 120; 320; u 800 mg por día); más preferentemente, desde 20 hasta 400 mg por día; y aun con mayor preferencia, desde 10 hasta 150 mg por día. Se prefieren aquellos seleccionados de un nivel de dosis que consiste en 40; 60; 80; o 120 mg por día. La expresión "(que) mejora la farmacocinética de un fármaco" quiere decir (en relación con la situación de un fármaco administrado solo), por ejemplo, mayor biodisponibilídad del fármaco en cuestión, en términos de AUC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo); mayores niveles sanguíneos del fármaco en cuestión, más específicamente, un incremento de la concentración plasmática mínima (Cmin) o pico (Cmax) del fármaco, o un incremento de la semivida del fármaco en cuestión, donde el incremento de dicha semivida es por lo menos 1 vez más que la semivida del fármaco sin reforzador, preferentemente, por lo menos 1 .25 veces más que la semivida del fármaco no reforzado; más preferentemente, por lo menos 1 .4 o 1 .5 veces más que la semivida del fármaco no reforzado; y aun con mayor preferencia, por lo menos 1 .75 veces más la semivida de dicho fármaco no reforzado. Se prefiere aun más un incremento de por lo menos 2 veces más que la semivida del fármaco no reforzado. A fin de evitar dudas, los Ejemplos de la presente solicitud proporcionan una guía adicional en este aspecto. El término "fármaco" puede entenderse ampliamente, e incluye, entre otros, cualquier compuesto que sea metabolizado por citocromo P450; o que sea inhibido por la actividad de una proteína transportadora, tal como p-glicoproteína; o que sea inhibido por la actividad del canal de salida de una proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos, tal como MRP1 o MRP2; o es un inhibidor de proteasa, preferentemente, un inhibidor de la proteasa de VIH. Los compuestos y fármacos descritos en esta solicitud, si se desea , pueden presentarse en forma de un así denominado profármaco. Un "profármaco" significa los derivados aceptables para uso farmacológico, tales como ésteres, amidas y fosfatos, de manera que el producto resultante de la biotransformación in vivo del derivado sea el compuesto activo, como se define en la fórmula (I ) o (II ), o el fármaco en cuestión. La referencia de Goodman y Gilman ( The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a. ed . , McGraw-Hill, Int. Ed., 1992, "Biotransformation of Drugs", pp. 13-1 5), que describe profármacos en general, se incorpora en la presente solicitud a modo de referencia. Los profármacos de un compuesto utilizado en la presente invención se preparan mediante la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto, de manera tal que las modificaciones son disociadas, ya sea por medio de la manipulación de rutina, ya sea in vivo, para formar el compuesto original. Los profármacos incluyen compuestos utilizados en la presente invención donde un grupo hidroxi, por ejemplo, el grupo hidroxi en el átomo de carbono asimétrico, o un grupo amino, se enlaza a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco al paciente, se disocia para formar un hidroxilo libre o amino libre, respectivamente. Ejemplos típicos de profármacos se describen, por ejemplo, en WO 99/33795; WO 99/3381 5; WO 99/33793; WO 99/33792; y WO 03/090690, todas incorporadas en la presente solicitud a modo de referencia. Los profármacos se caracterizan por la mayor solubilidad acuosa en relación con los compuestos originales, la mayor biodisponibilidad , y por ser fácilmente metabolizados para formar los inhibidores activos in vivo. Un objetivo de la invención es que el fármaco, al ser reforzado por compuestos que tienen la fórmula (I ), o cualquiera de sus subgrupos, es preferentemente un inhibidor de proteasa, como un inhibidor de la proteasa de VIH, más específicamente, un inhibidor de aspartil proteasa de VIH. El inhibidor de la proteasa se selecciona del grupo que consiste en darunavir, amprenavir, fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indínavir, lopinavir, lasinavir, atazanavir, BMS 18631 6, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG 1776, DMP 450, L 756425, PD1 78390, PNU 1401 35 o inhibidores de la glicosilación, tales como castanospermina , desoxinojirimicina. En particular, el inhibidor de la proteasa se selecciona del grupo que consiste en darunavir, amprenavir, fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, lasinavir, atazanavir o tipranavir.

Dichos inhibidores de la proteasa, como tales, son bien conocidos por los expertos en el arte. A modo de ejemplo, lasinavir es 5fSJ-(tertbutoxicarbonilamino)-4(S -hidroxi-6-fenil-2(R -(2,3,4-tri-metoxifenilmetil)-hexano¡l-/V-(2-metoxietil)valina amida. Las modalidades preferidas para el refuerzo por medio de compuestos que tienen las fórmulas (lia), (llb), (lie) o (lid) son aquellas donde el inhibidor de la proteasa se selecciona del grupo que consiste en darunavir, amprenavir, fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, lasinavir, atazanavir o tipranavir. Las modalidades de mayor preferencia para el refuerzo por medio del compuesto que tiene la fórmula (lia) o (llb) son aquellas donde el inhibidor de la proteasa es darunavir o saquinavir, respectivamente. Aun más preferida es la modalidad para el refuerzo por medio del compuesto que tiene la fórmula (lia), donde el inhibidor de la proteasa es darunavir. Además, un objetivo de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula (lia), un portador aceptable para uso farmacéutico y un fármaco que es metabolizado por citocromo P450. Dicho fármaco en la composición farmacéutica es preferentemente un inhibidor de proteasa de VIH, más preferentemente seleccionado del grupo que consiste en darunavir, amprenavir, fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, lasinavir, atazanavir, BMS 186318, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135 o inhibidores de la glicosilación tales como castanospermina, desoxinojirimicina. Es de mayor preferencia la composición farmacéutica donde dicho inhibidor de la proteasa es darunavir o saquinavir. Aun más preferida es la composición farmacéutica donde el compuesto tiene la fórmula (lia), y el inhibidor de la proteasa es darunavir. Los compuestos que tienen la fórmula (I) o (II) o la respectiva composición farmacéutica como se define con anterioridad se usan para la elaboración de un medicamento que tiene el fin de mejorar la farmacocinética de un fármaco, preferentemente, para la inhibición de la actividad de citocromo P450 en un ser humano. Un objetivo de la invención, además, es el uso de un inhibidor de la proteasa de VIH que es metabolizado por citocromo P450, en la elaboración de un medicamento para la inhibición de la actividad de citocromo P450 en un hospedero humano, en combinación con compuestos que comprenden la fórmula (I) o (II), o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, donde la cantidad de dichos compuestos que tienen la fórmula (I) o (II) es suficiente para mejorar la farmacocinética del inhibidor de proteasa de VIH en un paciente, en relación con la farmacocinética del inhibidor de proteasa de VIH administrado solo. Otro objetivo de la invención es un equipo farmacéutico que comprende una composición farmacéutica que contiene compuestos de la fórmula (I) o (II), más preferentemente, (lia), (llb), (lie) o (lid), y con mayor preferencia, (lia), un portador aceptable para uso farmacéutico, y un fármaco que es metabolizado por citocromo P450. El fármaco metabolizado por citocromo P450 es un inhibidor de la proteasa de VIH, tal como darunavir o saquinavir. Adicionalmente, un objetivo de la invención es un método para mejorar la farmacocinética de un fármaco metabolizado por citocromo P450, que comprende la administración, a un hospedero humano que necesita dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de dicho fármaco, o una sal aceptable para uso farmacéutico de dicho fármaco, y compuestos que comprenden la fórmula (I) o (II), un /V-óxido, una sal, una forma estereoisómera o un profármaco, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico. Otro objetivo de la invención es un método para inhibir citocromo P450, que comprende la administración, a un hospedero humano que lo necesita, de una cantidad de los compuestos que comprenden la fórmula (I) o (II), un A/-óxido, una sal, una forma estereoisómera o un profármaco, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, eficaz para inhibir citocromo P450. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) o (II) son aquellas donde el contraión es aceptable para uso farmacéutico o fisiológico. Sin embargo, las sales que tienen un contraión farmacéuticamente inaceptable también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de fórmula (I) o (II). Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Las formas de sales de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que los compuestos utilizados en la presente invención son capaces de formar pueden prepararse de modo conveniente usando ácidos apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico, hemisulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como ácidos acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvíco, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfóníco, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. De manera inversa, dichas formas de sales de adición de ácido se pueden convertir, por medio del tratamiento con una base apropiada, en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) o (II) que contienen un protón ácido también se pueden convertir en su forma de sal de adición de amina o metal no tóxico, mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio; las sales metálicas alcalinas y alcalínotérreas, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares; sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.

De manera inversa, dichas formas de sales de adición de base se pueden convertir, mediante el tratamiento con un ácido apropiado, en la forma de ácido libre. El término "sales" además comprende los hidratos y las formas de adición de solvente que los compuestos de la presente invención puedan formar. Ejemplos de dichas formas son, entre otros, hidratos, alcoholatos y similares. Los presentes compuestos utilizados en esta invención también pueden presentarse en sus formas de A/-óxido de fórmula (I) o (II), donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados hasta el así denominado N-óxido. Los presentes compuestos utilizados en esta invención además pueden presentarse en sus formas tautómeras. Dichas formas, si bien no explícitamente indicadas en la fórmula anterior, tienen la intención de incluirse dentro del alcance de la presente invención. Los presentes compuestos utilizados en esta invención pueden presentarse además en sus formas estereoquímicamente isómeras, que se definen como todos los compuestos posibles conformados por los mismos átomos, enlazados por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, que dichos compuestos puedan poseer. Dicha mezcla puede contener todos diastereómeros o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos utilizados en la presente invención, tanto en forma pura como en mezcla entre sí, están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereoisómeras puras de los compuestos e intermediarios mencionados en esta solicitud se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantiomeras o diastereomeras de la misma estructura molecular básica, de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término "estereoisómeramente puro" se relaciona con compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisómero de por lo menos 80% (esto es, mínimo de 90% de un isómero y máximo de 10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisómero de 100% (esto es, 100% de un isómero y nada de los otros); más en particular, compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisómero de 90% hasta 100%; aun más en particular, que tienen un exceso estereoisómero de 94% hasta 100%, y más en particular, que tienen un exceso estereoisómero de 97% hasta 100%. Los términos "enantiómeramente puro" y "diastereómeramente puro" deben entenderse de la misma manera, teniendo en cuenta el exceso enantiómero y el exceso diastereómero, respectivamente, de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisómeras puras de los compuestos e intermediarios de esta invención se pueden obtener por medio de la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Por ejemplo, los enantiomeros se pueden separar entre sí por medio de la cristalización selectiva de sus sales diastereómeras, con bases o ácidos ópticamente activos. Ejemplos de estos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido alcanforsulfónico. Alternativamente, los enantiomeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas, usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras también pueden derivarse a partir de las correspondientes formas estereoquímicamente isómeras puras de los materiales iniciales apropiados, siempre que la reacción tenga lugar de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se puede sintetizar por medio de métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán, de modo conveniente, materiales iniciales enantiómeramente puros. Será evidente para el experto en el arte que los compuestos de fórmula (I) o (II) contienen dos centros asimétricos, y en consecuencia, pueden presentarse como diferentes formas estereoisómeras. Este centro asimétrico se indica con un asterisco (*) en la figura que sigue para la fórmula La configuración absoluta de cada centro asimétrico que puede presentarse en los compuestos de la fórmula (I) puede ser indicada por medio de los descriptores estereoquímicos R y S; esta anotación de R y S corresponde a las pautas descritas en Puré Appl. Chem., 1976; 45; 1 1 -30. Lo mismo se aplica a la fórmula (I I). La presente invención además tiene la intención de a barcar todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Los presentes compuestos, por lo tanto, se pueden emplear en animales, preferentemente, en mamíferos, y en particular, en humanos, como agentes farmacéuticos per se, en mezcla entre sí, o en forma de preparaciones farmacéuticas. La presente invención se relaciona con preparaciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, una dosis eficaz de compuestos de fórmula (I) o (II), más preferentemente, (lia), y un fármaco que es metabolizado por el citocromo P450, además de los excipientes y auxiliares farmacéuticamente inocuos de rutina. Las preparaciones farmacéuticas pueden elaborarse de manera conocida per se por el experto en el arte. Para este propósito, un compuesto de fórmula (lia), junto con uno o más excipientes o auxiliares farmacéuticos sólidos o líquidos, y si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticos activos, se prepara en una forma farmacéutica o forma para administración adecuada, que luego se puede emplear como un producto farmacéutico en medicina humana o en medicina veterinaria. Sobre la base de su experiencia, el experto en el arte tiene conocimiento de los auxiliares adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de los solventes, también son útiles los agentes formadores de geles, las bases para supositorios, los auxiliares para comprimidos y otros portadores para compuestos activos; antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, agentes para corregir el sabor, conservadores, solubilizantes, agentes para lograr un efecto prolongado, sustancias reguladoras o colorantes. Los productos farmacéuticos que contienen estos compuestos se administran por vía oral; parenteral, por ejemplo, endovenosa; rectal; por inhalación; o de manera tópica; la vía preferida de administración depende del caso individual, por ejemplo, del curso particular del trastorno que se trata. Se prefiere la administración oral. Para una forma de administración oral, los compuestos se mezclan con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizantes o diluyentes inertes, y por medio de métodos habituales, se elaboran las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de portadores inertes apropiados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación puede llevarse a cabo como gránulos secos o húmedos. Los solventes o excipientes oleosos apropiados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los solventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones azucaradas, o sus mezclas. Como otros auxiliares para otras formas de administración, son también útiles los polietilenglicoles y polipropilenglicoles. Para la administración subcutánea o endovenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias habituales para estos, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros auxiliares, se preparan en una solución, (nano)suspensión o emulsión. El compuesto de fórmula (lia) también puede ser liofilizado, y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la elaboración de preparaciones de infusión o inyección. Los solventes adecuados son, entre otros, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol; también, soluciones azucaradas tales como soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente, mezclas de los varios solventes mencionados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en forma de aerosoles o rocíos son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del compuesto de fórmula (lia) o sus sales fisiológicamente tolerables, en un solvente aceptable para uso farmacéutico, tal como etanol o agua, o en una mezcla de dichos solventes. Si se necesita, la formulación también puede contener adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos, tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, como así también, un propulsor. Dicha preparación habitualmente contiene el compuesto activo en una concentración desde aproximadamente 0.1 hasta 50%, en particular, desde aproximadamente 0.3 hasta 3% en peso. En particular, los presentes compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende: (a) un compuesto de fórmula (lia), y (b) uno o más polímeros solubles en agua o insolubles en agua, aceptables para uso farmacéutico. El término "una dispersión sólida" define un sistema en estado sólido (en contraste con un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, en donde un componente está disperso en forma más o menos pareja por todo el otro componente o los otros componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es de manera tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad, o consiste en una fase como se define en termodinámica, se hace referencia a dicha dispersión sólida como "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos, dado que sus componentes habitualmente poseen fácil bíodisponibilidad para los organismos a los cuales se administran. El término "una dispersión sólida" además comprende dispersiones menos homogéneas en su totalidad, en comparación con las soluciones sólidas. Dichas dispersiones no son química y físicamente uniformes en general, o comprenden más de una fase.

El polímero soluble en agua en las partículas convenientemente es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2%, a 20°C. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas (HPMC) o hídroxipropilmetílcelulosa acetato succinato (HPMC-AS). Las HPMC que tienen un grado metoxi de sustitución desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 2.5, y una sustitución molar de hidroxipropilo desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 3.0, en general, son solubles en agua. El grado metoxi de sustitución se refiere al número promedio de grupos éter metílico presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar de hidroxipropilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Las partículas como se definen anteriormente se pueden preparar, en primer lugar, formando una dispersión sólida de los componentes, y luego, de manera opcional, moliendo o triturando dicha dispersión. Existen vahas técnicas para preparar dispersiones sólidas, entre ellas, la extrusión en fundido, el secado por pulverización y la evaporación de solución. La vía de administración puede depender de la afección del sujeto, de la medicación conjunta y factores similares.

La dosis por ser administrada de los presentes compuestos o de sus sales fisiológicamente tolerables depende del caso individual y, como es habitual, deberá adaptarse a las condiciones del caso en cuestión, a fin de lograr un efecto óptimo. Por lo tanto, la dosis depende, naturalmente, de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de acción de los compuestos empleados en cada caso, para tratamiento o profilaxis, aunque también de la naturaleza y gravedad de la infección y de los síntomas, y del sexo, la edad, el peso, la medicación conjunta y la respuesta individual del humano o animal por ser tratado, y de la naturaleza del tratamiento, esto es, aguda o profiláctica. La dosis puede administrarse en forma de una sola dosis, o dividida en varias dosis individuales, por ejemplo, dos, tres o cuatro dosis. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un equipo o recipiente que comprende un compuesto de fórmula (lia), en forma opcional, junto con un inhibidor de la proteasa como saquinavir o darunavir, en una cantidad eficaz para el uso como un patrón o reactivo en un ensayo o una prueba que tiene el fin de determinar la capacidad de un producto farmacéutico potencial para inhibir la proteasa de VIH, el crecimiento de VIH, o ambos. Este aspecto de la invención puede ser útil en programas de investigación farmacéutica. Alternativamente, los compuestos que tienen la fórmula (lia) pueden formularse con un inhibidor de la proteasa, que puede ser darunavir o saquinavir, en una pastilla, un comprimido o una jeringa, para el tratamiento de un paciente diagnosticado con SIDA o infección de VIH.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de 5-tiazolilmetil [(1 S,2R)-3[f(2-amino-6- benzoxazolil)sulfonil1(2-metilpropil)arn¡no1-2-hicilroxi-1 - fenilmetiQpropillcarbamato Un método típico para la preparación de 5-tiazolilmetil [(1 S.2R)-3[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1 -fenilmetil)propil]carbamato (compuesto 1 -4) se describe en WO 02/092595, y supone las siguientes etapas: 1-4 Una mezcla de 1.15 g de tiazol-5-il-metanol (1-1) y 1.2 g de trietilamina (TEA) en 25 mi de diclorometano (DCM) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Luego se agregaron 2.56 g de ?,?'-disuccinimidil carbonato, y la mezcla resultante se agitó un lapso de 10 a 15 minutos. La solución se agitó durante 2 horas adicionales. El intermediario resultante (1-2) se usó directamente en la reacción posterior con la amina (1- 3). En lugar de aminas, también pueden utilizarse sus sales. Se agregaron trietilamina, 2 g, y la amina, 5 g (1 -3), donde R2 es fenilo; R3 es isobutilo; R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno, a diclorometano, 40 mi, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó por goteo una porción de la solución que comprendía 1 -2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente un lapso de 2 horas; se lavó la mezcla de reacción con agua, y luego se secó a fin de lograr el compuesto (1 -4). Los estereoisómeros del compuesto (1 -4) se prepararon en un proceso químico análogo. Se ha analizado el compuesto (1 -4), donde R2 es fenilo; R3 es isobutilo; R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno, y que en consecuencia, se representa por medio de la fórmula (Ha). Todos los reactivos se obtuvieron de fuentes comerciales (Acros, Aldrich o Fluorochem), y se utilizaron tal como se recibieron. Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 400, operando a 400 MHz para 1 H, con CDCI3 como solvente. En cada caso, se usó tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Los cambios químicos se proporcionan en ppm. La multiplicidad se indica usando las siguientes abreviaturas: d, para doblete; t, para un triplete; m, para un multiplete; etc. Los espectros de masa de baja resolución (LRMS) se efectuaron en una trampa iónica (ThermoFinnigan LCQ Deca), o un espectrómetro de masa de tiempo de vuelo (Waters LCT), usando ionización de electropulverización (ESI) en modo positivo. La cromatografía de columna se llevó a cabo en gel de sílice 60 Á, 60-200 pm (ROCC). La cromatografía de capa delgada se realizó en placas de gel de sílice 60 F25 (Merck). Se efectuó la HPLC analítica en un sistema Waters Alliance 2690 (bomba + sacamuestras automático), equipado con un detector de gama de fotodiodo Waters 996. A fin de verificar la pureza de los productos finales, se usó el siguiente sistema cromatográfico: Columna: Waters Xterra MS C18 (3.5 pm, 4.60 mm x 100 mm); fase móvil A: CH3COONH4, 10 mM, en H20; fase móvil B: CH3CN. Los análisis se llevaron a cabo a 30°C, con un caudal de 1 ml/min, aplicando el siguiente gradiente: 0 min: 5% B; 10 min: 95% B; 12 min: 95% B. En cada caso, se inyectaron 10 µ? de una solución 1 mM. El tiempo de equilibrio entre dos corridas fue de 3 minutos. Los picos eluidos se detectaron a una sola longitud de onda (?p El tiempo de retención se informa en minutos.

Información para (lia): ?? RMN (400 MHz) ppm: 8.75 (s, 1 H, H1 ); 7.80 (s, 1 H, H2); 7.67 (d, 1 H, J = 1 .6 Hz, H18); 7.61 (dd, 1 H, J = 1 .7 Hz, J = 8.3 Hz, H16); 7.39 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, H 17); 7.23 (m, 5H, H7, H8, H9); 5.60 (s, 2H, H19); 5.25 (d, 1 H, J = 13.6 Hz, H3'); 5.15 (d, 1 H, J = 13.0 Hz, H3); 5.00 (d, 1 H, J = 7.4 Hz, H4); 3.86 (br s, 2H, H5, H10); 3.68 (br s, 1 H, H1 1 ); 2.96 (m, 6H, H6, ?6', H12, H12', H13, H13'); 1 .81 (m, 1 H, H14); 0.87 (m, 6H, H15).

LRMS: m/z: 574. Determinación de pureza: Rt (tiempo de retención) pureza: 99.06%.

Información para (llb): LRMS: m/z: 574. Determinación de pureza: Rt = 6.94 min; pureza: 97.55%.

Información para (lie): LRMS: m/z: 574. Determinación de pureza: Rt = 7.27 min; pureza: 96.56%.

EJEMPLO 2 Efectos de 5-tiazolilmetil [(1 S,2R)-3rr(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil1(2- metilprop¡l)amino1-2-hidroxi-1-fenilmetil)prop¡ncarbamato sobre la farmacocinética del inhibidor de la proteasa saquinavir en voluntarios hombre sanos El compuesto 5-tiazolilmetil [(1 S,2R)-3[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1 -fenilmetil)propil]carbamato (referido también como compuesto A), representado por la fórmula química: se usó en un ensayo aleatorizado de Fase I, con rótulos a la vista, en sujetos sanos, a fin de investigar la farmacocinética de equilibrio del compuesto A, y su efecto sobre la farmacocinética de una sola dosis del inhibidor de la proteasa saquinavir. Tres grupos de ocho sujetos sanos tomaron una sola dosis de 1000 mg de saquinavir solo, y mientras estaban tomando el compuesto A. Se comparó la farmacocinética de las dos ingestas de saquinavir.

El Día 1 en la totalidad de los grupos, todos los sujetos recibieron una sola dosis de 1000 mg de saquinavir. Del Día 4 al Día 10, un grupo de voluntarios sanos (Grupo 1 ) recibió 60 mg de compuesto A, b. i. d.; un grupo recibió 160 mg de compuesto A, b. i. d. (Grupo 2); y un grupo tomó 400 mg de compuesto A, b. i. d. (Grupo 3). El Día 9, todos los sujetos tomaron una sola dosis de 1000 mg de saquinavir, en forma simultánea con el compuesto A. Se determinaron los perfiles farmacocinéticos completos del compuesto A el Día 4, el Día 8 y el Día 9. Los perfiles farmacocinéticos completos de saquinavir se determinaron el Día 1 y el Día 9. Los resultados del estudio se resumen en el cuadro que sigue.

Parámetros farmacocinéticos (media + SD) de saquinavir, en ausencia (Día 1 ), y en presencia de compuesto A (Día 9) Estos resultados demuestran que el compuesto A mejora sustancialmente la farmacocinética de saquinavir, donde las exposiciones totales se expresan como AUC incrementado más de 20 veces, para todos los niveles de dosis de compuesto A evaluados.

EJEMPLO 3 Inhibición in vitro de citocromo P450, específicamente, CYP3A4 Se estudió la constante de inhibición, K¡, del compuesto A sobre el metabolismo de la testosterona mediado por CYP450 3A4 en microsomas hepáticos humanos. El resultado de este experimento mostró que el compuesto A es un potente inhibidor de la 6P-hidroxilación de testosterona. En los experimentos, el compuesto A fue tan potente como ritonavir como un inhibidor del metabolismo mediado por CYP3A4, con un IC50 entre 100 y 25 nM. El modo de inhibición de CYP3A4 por el compuesto A puede describirse mediante un modelo de inhibición no competitivo, con una constante de inhibición Ki de 65 nM. Los valores Km no pudieron establecerse para el metabolismo usando microsomas humanos, de rata y de perro, a pesar de las sucesivas incubaciones en concentraciones menores. En la menor concentración evaluada (50 nM), el índice de metabolismo del compuesto A aún era similar al índice observado en 10 µ?.

EJEMPLO 4 Efectos del compuesto A sobre el transporte del inhibidor de proteasa a través de monoestratos Caco-2 El transporte de inhibidores de proteasa experimentales se estudió en monoestratos Caco-2, desarrollados hasta confluencia (Augustijns y col. ( 1998), Int. J. of Pharm., 166; 45-54). Después de la confirmación de la integridad del monoestrato celular, se aplicaron los inhibidores de proteasa de VIH experimentales, como se describe en WO 02/083657, el compuesto B y el compuesto C (estructuras químicas proporcionadas a continuación), al lateral apical (AP) o basolateraí (BL) de los monoestratos celulares, a fin de estudiar el transporte en la dirección AP a BL, o BL a AP, respectivamente. Se midieron los efectos del compuesto A y el inhibidor de P-glicoproteína (Pgp) verapamil ( 100 µ?) sobre el transporte bidireccional. Los resultados se resumen en el cuadro que sigue: CUADRO Comparación de los valores de la relación de salida (ER, por sus siglas en inglés) (90 min), en ausencia y en presencia de Verapamil y compuesto A (100 µ?) para los inhibidores de proteasa experimentales, compuesto B y compuesto C (30 µ?) proteasa; todos mostraron muy alta polaridad de transporte, donde el transporte secretor excedió altamente el transporte de absorción, en bajas concentraciones (3-30 µ?). Verapamil, un inhibidor de Pgp marcador bien establecido, y compuesto A reducen de manera significativa la polaridad de transporte. Verapamil y compuesto A tienen potencia equivalente para la reducción de la salida, lo que sugiere claramente que el compuesto A es un inhibidor de Pgp.

EJEMPLO 5 Efectos in vivo del compuesto A sobre la farmacocinética de darunavir en conejos Se evaluó en conejos la capacidad del compuesto A para mejorar la farmacocinética de darunavir, un nuevo Pl en investigación para el tratamiento de infecciones de VIH. Se seleccionaron conejos hembras como una especie modelo, ya que el perfil de metabolito para darunavir se asemeja al de los humanos, y debido a que este parece ser un modelo animal representativo y sensible para el estudio del efecto del refuerzo de la biodisponibilidad de darunavir. A cuatro conejos se les administró por vía oral una dosis de 20 mg/kg de compuesto A, a las horas 0 y 6, durante dos d ías sucesivos. Al segundo d ía, la dosis de compuesto A de la hora 0 fue seguida de inmediato de una sola dosis oral de 500 mg/kg de darunavir. Los parámetros farmacocinéticos para darunavir luego de la dosificación oral, con compuesto A y sin dicho compuesto, se resumen en el cuadro que sigue. El tratamiento con compuesto A logró una farmacocinética altamente mayor del inhibidor de proteasa administrado en forma conjunta, darunavir. El incremento promedio en la Cmax de darunavir, con compuesto A y sin dicho compuesto, con medias de valores de 10.1 pg/ml y 0.34 pg/ml, respectivamente, fue de 38 veces. La media de AUC0-24h de darunavir en presencia de compuesto A fue 25.7 pg.h/ml, en comparación con 2.2 pg.h/ml, cuando se administró darunavir solo. La biodisponibilidad relativa de darunavir dosificado en combinación con compuesto A se determinó calculando las relaciones de las AUC de darunavir luego de la dosificación con compuesto A, y las AUC después de la dosificación con darunavir solo, en los mismos animales. La farmacocinética promedio de darunavir dosificado en combinación con compuesto A fue 13 veces mayor.

CUADRO 1 Parámetros farmacocinéticos de darunavir en conejos luego de una sola dosis de 500 mg/kg de darunavir, con la administración conjunta de 20 mg, b. i. d., de compuesto A, o sin dicha administración conjunta aNC: no calculado C24h > C8h - Se efectuó un segundo estudio en conejos a fin de comparar el efecto de un intervalo de dosis orales de compuesto A y el efecto de una sola dosis de compuesto E, un enantiomero (fórmula llb) del compuesto A, como agentes de refuerzo, sobre la biodisponibilidad de darunavir. Se les administró a tres grupos de tres conejos hembras NZW, una sola dosis de 500 mg/kg de darunavir, solo, con una sola dosis oral de 20 mg/kg de compuesto A, o con una sola dosis oral de 20 mg/kg de compuesto E (período I). En el período II, se administró una dosis de compuesto A, dos veces por día, durante dos d ías, en una concentración de 4 mg/kg, 10 mg/kg, o 20 mg/kg, con una sola dosis de 500 mg/kg de darunavir, a la mañana del segundo día. Los parámetros farmacocinéticos de darunavir con los efectos del compuesto A y su enantiomero, compuesto E, y con los efectos de vanadas dosis de compuesto A, se resumen en el cuadro 2 y en el cuadro 3, respectivamente.

CUADRO 2 Parámetros farmacocinéticos de darunavir en conejos, luego de una sola dosis de 500 mg/kg de darunavir, con la administración conjunta de una sola dosis de 20 mg/kg de compuesto A o su enantiómero, compuesto E, o sin dicha administración conjunta Grupo Control Compuesto A (20 mg/kg) Comp. E (mg/kg) Tiempo (h) Media SD Media SD CV% Media SD CV% CV% (ng/ml) 187 100 53.6 12500 3040 24.4 8590 3270 38. (h) 0.67 0.29 43 1 .0 0.0 0.0 1.3 0.6 0 ti/? (h) 12 9 72 20 9 43 15 14 43 AUCo. (ng.h/m 768 458 59.6 23800 9430 39.6 16800 4960 95 29. 6 Relacio nes compara control AUCo. 31 22 C™, 67 46 CUADRO 3 Parámetros farmacocinéticos de darunavir en conejos, luego de una sola dosis de 500 mg/kg de darunavir, con la administración conjunta de 4; 10 y 20 mg, b. i. d., de compuesto A, o sin dicha administración conjunta Los resultados de estos experimentos en conejos confirman que el compuesto A es un potente mejorador de la farmacocinética de darunavir, con un efecto dependiente de la dosis en el intervalo de dosis de 4 a 20 mg/kg, dos veces por día. Administrado como una sola dosis de 20 mg/kg en forma simultánea con darunavir, el compuesto A reforzó la farmacocinética de darunavir a un alcance similar al régimen de 20 mg/kg, dos veces por día. La administración conjunta de una sola dosis de 20 mg/kg de compuesto E (fórmula llb), un enantiomero del compuesto A, también logró concentraciones plasmáticas de darunavir sustancialmente mayores (> 20 veces) en conejos.

EJEMPLO 6 Efectos in vivo del compuesto A sobre la farmacocinética de darunavir en primates Se llevó a cabo un estudio en macacos machos, a fin de evaluar los efectos de refuerzo de un intervalo de dosis del compuesto A, sobre la biodisponibilidad de darunavir. Se esperaba que este estudio en una especie de primate fuera más pronosticador de los efectos en humanos, desde la perspectiva farmacocinética. Se administró darunavir como una sola dosis de 40 mg/kg, con compuesto A en niveles de dosis de 0 (control); 4; 10; 25; y 80 mg/kg, o sin dicho compuesto. Todos los grupos dosificados consistieron en tres animales, excepto el grupo de la dosis de 80 mg/kg, que incluyó cuatro animales. Los efectos del intervalo de niveles de dosis para el compuesto A, sobre la farmacocinética de darunavir, expresados como AUC, se representan en la figura 1 .

Figura 1 Media de AUC de darunavir de dosis normalizada en macacos (n = 3-4 por grupo de dosis), en comparación con la dosis de refuerzo del compuesto A, en un intervalo de dosis de 4 a 80 mg/kg, suministrados como un régimen de dos veces por día, durante dos días. Se administró darunavir como una sola dosis de 40 mg/kg, el día 2 del experimento.

Los resultados demuestran que el compuesto A incrementa sustancialmente la farmacocinética de darunavir en macacos, a partir de la baja dosis de 4 mg/kg (incremento de 3.2 veces de la AUC), con un efecto máximo aparente de alrededor de 15 veces en las altas dosis de 25 y 80 mg/kg. Esta información muestra que el compuesto A es un reforzador eficaz y potente de darunavir en esta especie de primate.

EJEMPLO 7 Efecto del compuesto A sobre la farmacocinética del inhibidor de proteasa darunavir en humanos Se usó el compuesto A en un ensayo aleatorizado, con rótulos a la vista, en tres grupos de ocho voluntarios sanos cada uno, a fin de investigar su efecto sobre la farmacocinética del inhibidor de la proteasa darunavir. Todos los sujetos recibieron el inhibidor de la proteasa darunavir, en un nivel de dosis de 600 mg, b. i. d., durante 8 días, con la administración conjunta, dos veces por día, de 30 mg; 60 mg; o 120 mg de compuesto A, desde el día 4 en adelante. En todos los grupos, la administración conjunta de compuesto A aumentó considerablemente los valores de AUCi2h, Cmax y Cmin de darunavir. Los incrementos en los valores Cmin fueron los más altos (hasta 10 veces), y los incrementos en Cmax fueron los más bajos (menos de 2 veces). El aumento en AUC12h fue de aproximadamente 2 veces para el Tratamiento A (30 mg de compuesto A), y de 3 a 4 veces para los Tratamientos B (60 mg de compuesto A) y C (120 mg de compuesto A), lo que sugiere el logro de un efecto de interacción máximo por el compuesto A, en el régimen de 60 mg, b. i. d. Este ensayo demuestra que el compuesto A es un potente reforzador para uso clínico con darunavir.

Claims (8)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- El uso de un compuesto que tiene la fórmula: un N-óxido, una sal, una forma estereoisomera o un profármaco de dicho compuesto, donde X representa S; Y representa OH; R-\ representa hidrógeno; R.2 representa fenilo; R3 es isobutilo; R4 es hidrógeno; y 5 es hidrógeno, para la elaboración de un medicamento útil para mejorar la farmacocinética de un fármaco. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto tiene la fórmula: donde X representa S; Y representa OH; RT representa hidrógeno; R2 representa fenilo; R3 es isobutilo; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno; más preferentemente, dicho compuesto es 5-tiazolilmetil[( 1 S ,2 R)-3-[[(2-amino-6- benzoxazolil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]carbamato. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho fármaco es metabolizado por citocromo P450. 4.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho fármaco es metabolizado por citocromo P450 monooxigenasa 3A4. 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho fármaco es inhibido por la actividad de una proteína de transporte, tal como la actividad de P-glicoproteína. 6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho fármaco es inhibido por la actividad del canal de salida de una proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos, tal como MRP1 o MRP2. 7.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 a 6, en donde el fármaco es un inhibidor de la proteasa. 8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el inhibidor de la proteasa es un inhibidor de la proteasa de VIH, preferentemente, un inhibidor de la aspartil proteasa de VIH. 9 - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde el inhibidor de la proteasa se selecciona del grupo que consiste en darunavir, amprenavir, fosamprenavir, ritonavir, nelfínavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, lasinavir, atazanavir, BMS 186318, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1 776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135 o inhibidores de la glicosilación, tales como castanospermina, desoxinojirimicina. 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el compuesto es 5-tiazol¡lmetil[(1 S,2R)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]carbamato, y donde dicho inhibidor de la proteasa es darunavir o saquinavir. 1 1 .- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto que tiene el nombre químico 5-tiazolilmetil[(1 S,2R)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propiljcarbamato; un portador aceptable para uso farmacéutico; y un fármaco que es metabolizado por citocromo P450, y donde dicho fármaco es un inhibidor de la proteasa de VIH seleccionado del grupo que consiste en darunavir, amprenavir, fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, lasinavir, atazanavir, BMS 186318, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD178390, PNU 140135 o inhibidores de la glicosilación, tales como castanospermina, desoxinojirimicina. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el inhibidor de la proteasa es darunavir o saquinavir. 13. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el compuesto es 5-tiazolilmetil[( 1 S,2R)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]carbamato, y el inhibidor de la proteasa es darunavir. 14.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, o de una composición como se define en la reivindicación 1 1 , en la elaboración de un medicamento útil para la inhibición de la actividad de citocromo P450 en un hospedero humano. 1 5 - El uso de un inhibidor de la proteasa de VIH que es metabolizado por citocromo P450, en la elaboración de un medicamento útil para la inhibición de la actividad de citocromo P450 en un hospedero humano, en combinación con un compuesto que tiene la fórmula (I) o (II), donde la cantidad de dicho compuesto es suficiente para mejorar la farmacocinética del inhibidor de la proteasa de VIH en un paciente, en relación con la farmacocinética del inhibidor de la proteasa de VIH administrado solo. 16. - Un equipo farmacéutico, caracterizado porque comprende una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1 1 . . - El equipo farmacéutico de conformidad con !a reivindicación 16, caracterizado porque dicho fármaco es un inhibidor de la proteasa de VIH, tal como darunavir o saquinavir. 18. - El uso de una combinación de dicho fármaco, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, y un compuesto, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, como los que se reclaman en la reivindicación 1 ó 2, para la elaboración de un medicamento útil para mejorar la farmacocinética de dicho fármaco que es metabolizado por citocromo P450 en un hospedero humano. 19.- El uso de un compuesto, como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, para la elaboración de un medicamento útil para inhibir citocromo P450 en un hospedero humano.