JP4951179B2 - レトロウイルスのプロテアーゼインヒビターとしてのヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル−n−{3[(1,3−ベンゾジオキソル−5−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}カルバメート - Google Patents
レトロウイルスのプロテアーゼインヒビターとしてのヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル−n−{3[(1,3−ベンゾジオキソル−5−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}カルバメート Download PDFInfo
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Description
本出願は、1999年10月6日提出の米国暫定特許第60/157,850号に対する優先権を請求するものであり、これは、本明細書に引用によって明白に組み入れられている。
【0002】
本発明は、新規なビス−テトラヒドロフランベンゾジオキソリルスルホンアミド化合物、それを含んでなる組成物およびそれらの製造方法に関する。また、それは、レトロウイルス感染、特にHIV感染の治療および予防のための、そしてもっとも特別にはヒトにおける多剤耐性HIV感染のための、製薬活性化合物としての本化合物の使用に関する。
【0003】
インヒビターに対するHIVの耐性は、治療失敗の主要原因である。抗HIV合剤療法を受けている患者の半数は、主として、使用される1種以上の医薬に対するウイルスの耐性のために、治療に対して完全には応答しない。さらにまた、耐性ウイルスが、新しく感染した個人にまで持ち越されて、これらの医薬の未使用患者のために極度に限定される療法の選択肢をもたらすことが示された。したがって、レトロウイルス療法のため、より特別にはAIDS療法のための新しい化合物について当該技術分野におけるニーズが存在する。当該技術分野におけるニーズは、野生型ウイルスのみならず、ますます、より一般化しつつある耐性ウイルスに活性がある化合物について特に差し迫っている。さらに、プロテアーゼインヒビターは、例えばNRTIおよび/またはNNRTIのような他の抗HIV化合物と組み合わせてAIDS患者に共通して投与される。これは、患者に高い丸薬の負担を惹起する。この丸薬の負担を減らす1つの方法は、良好な生物学的利用能、すなわち毎日の用量を最小にすることができるような好ましい薬動学および代謝プロフィル、をもつプロテアーゼインヒビターのような抗HIV化合物を見い出すことである。良好なプロテアーゼインヒビターの、そして一般抗HIV化合物についてのその他の重要な特性は、プロテアーゼインヒビターのタンパク質血漿結合性が最小であるか、またはその効力に影響しないことである。
【0004】
いくつかの公表された特許出願が、HIVプロテアーゼインヒビターを開示している。例えば、WO95/06030は、ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド・コア構造をもつHIVプロテアーゼインヒビターを開示している。また、Ghoshら(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,8,1998,687−690)は、ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドHIVプロテアーゼインヒビターを開示している。
【0005】
本発明の化合物は、広範囲のHIV変異株にわたるそれらの活性の見地から、そしてそれらの生物学的利用能の見地から、驚くほど有効なHIVプロテアーゼインヒビターである。さらなる目的および利点は、一部は、以下に示す記述において述べられ、また一部は、記述から明らかにされるか、または本発明の実施によって学ばれるであろう。本発明の目的および利点は、特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせによって真に理解され、そして取得されるであろう。
【0006】
発明の詳細な記述
ここに記述される発明が、より完全に理解できるために、次の詳細な記述が示される。
【0007】
本発明は、式
【0008】
【化3】
【0009】
をもつ化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、エステル、立体異性形、ラセミ混合物、プロドラッグおよび代謝物に関する。上記分子構造は、ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル−N−{3−[(1,3−ベンゾジオキソル−5−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}カルバメートと呼ばれる。
【0010】
また、本発明は、本化合物の窒素原子の第4級化を意図する。塩基性窒素は、例えば、低級アルキルハロゲン化物、硫酸ジアルキル、長鎖ハロゲン化物およびアラルキルハロゲン化物を含む当業者には既知のいかなる薬剤によっても第4級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が、そのような第4級化によって得ることができる。
【0011】
本文脈をとおして使用される用語プロドラッグは、誘導体の得られる生物変換生成物が、式(I)の化合物において定義される活性医薬であるような、医薬学的に許容しうる誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートを意味する。一般に、プロドラッグを記述しているGoodman and Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th ed,McGraw−Hill,Int.Ed.1992,”Biotransformation of Drugs”,p13−15)による引用が、本明細書によって組み入れられている。典型的なプロドラッグの例は、例えばすべて引用によって本明細書に組み入れられているWO99/33795、WO99/33815、WO99/33793およびWO99/33792において記述されている。
【0012】
プロドラッグは、生物学的利用能を増大する優れた水溶性を特徴とし、そしてイン・ビボにおいて活性なインヒビターに容易に代謝される。
【0013】
治療用途のためには、式(I)の化合物の塩は、対イオンが製薬的または生理学的に許容しうる塩である。しかしながら、また、製薬学的に許容しうる対イオンをもたない塩も、例えば、製薬学的に許容しうる化合物の製造または精製における用途を見い出すことができる。製薬学的に許容できても、できなくてもすべての塩が、本発明の範囲内に包含される。
【0014】
本発明の化合物が形成することができる製薬学的に許容しうるか、または生理学的に許容しうる付加塩形は、便利には、適当な酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素もしくは臭化水素酸;硫酸;硝酸;リン酸および類似の酸のような無機酸、または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を用いて製造することができる。
【0015】
反対に、該塩形態は、適当な塩基を用いる処理によって遊離塩基形に転化することができる。
【0016】
また、用語塩は、本発明の化合物が形成できる水和物および溶媒付加形を含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコール和物および類似の形態である。
【0017】
本化合物のN−オキシド形は、窒素原子1または数個がいわゆるN−オキシドに酸化される式(I)の化合物を含むことを意味する。
【0018】
また、本化合物は、それらの互変異性形において存在してもよい。そのような形態は、上式において明白には示されないが、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【0019】
これ以前に使用されているような、用語、本発明の化合物の立体化学的異性形は、本発明の化合物が保持できる同じ結合配列によって結合された同じ原子からなるが、互いに交換しえない異なる三次元構造をもつすべての可能な化合物を定義する。改めて記述もしくは指示されない限り、化合物の化学的名称は、該化合物が保持できるすべての可能な立体化学的異性形の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび/または鏡像異性体を含んでもよい。純粋な形態もしくは互いの混合物の両方において、本発明の化合物のすべての立体化学的異性形が、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【0020】
本明細書において記述される化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、該化合物または中間体の同じ基本分子構造の他の鏡像異性もしくはジアステレオマー形を実質的に含まない異性体として定義される。特に、用語「立体化学的に純粋」は、少なくとも80%(すなわち、1種の異性体の最少90%および他の可能な異性体の最大10%)の立体異性過剰〜100%(すなわち、1種の異性体の100%および他の存在しない)の立体異性過剰をもつ化合物または中間体、より特別には90%〜100%の立体異性過剰をもつ、なお一層特別には94%〜100%の立体異性過剰をもつ、そしてもっとも特別には97%〜100%の立体異性過剰をもつ、化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性的に純粋」および「ジアステレオマー的に純粋」は、類似の様式で理解されるべきであるが、鏡像異性過剰に関して、それぞれ問題の混合物のジアステレオマー過剰をもつ。
【0021】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性形は、技術上既知の操作の応用によって得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学的に活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩の選択結晶化によって互いに分離できる。あるいはまた、鏡像異性体は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー技術によって分離されてもよい。該純粋な立体化学的異性形は、また、反応が立体化学的に起きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性形から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は立体化学的製造方法によって合成される。これらの反応は、有利には、立体化学的に純粋な出発材料を使用する。
【0022】
式(I)の化合物が、5個のキラル中心を含有し、したがって立体異性形として存在することは当業者には明白である。これらの5個のキラル中心は、下図において数字を付した星印(*1,*2,*3,*4および*5)により指示される。
【0023】
【化4】
【0024】
各不斉中心の絶対配置は、立体化学記号RおよびSによって指示されてもよく、このRおよびS表示は、Pure Appl.Chem.1976,45,11−30において述べられた法則に対応する。ビス−テトラヒドロフラン環の好適な立体配置は、炭素原子*1がR配置をもち、炭素原子*2がS配置、そして炭素原子*3がR配置をもつ場合、炭素原子*1がS配置をもち、炭素原子*2がR配置、そして炭素原子*3がS配置をもつ場合の立体配置である。炭素原子*4は、好ましくは、S配置において存在し、そして炭素原子*5はR配置において存在する。
【0025】
次の表1における32種の鏡像異性形は、基本構造(I)をもつ化合物として存在する。キラル炭素原子は上図において示されるように命名される。
【0026】
【表1】
【0027】
化合物lおよびwは、好適な鏡像異性的に純粋な形態である、特に化合物l。
【0028】
【化5】
【0029】
これ以降で使用される場合は、用語「式(I)の化合物」、または「本化合物」または類似の用語は、先に示されたような化合物、それらのN−オキシド、塩、エステル、立体異性形、ラセミ混合物、プロドラッグおよび代謝物、ならびにそれらの第4級化窒素誘導体を含むことを意味する。
【0030】
かくして、本化合物は、それ自体、互いに混合物において、または医薬品製剤の形態において医薬として、動物において、好ましくは哺乳動物において、そして特にヒトにおいて使用することができる。
【0031】
さらにまた、本発明は、活性成分として少なくとも1種の式(I)の化合物および/または生理的に許容しうるそれらの塩の有効用量を、慣用の製薬学的に無害な賦形剤および補助剤に加えて含有する医薬品製剤に関する。医薬品製剤は、通常、式(I)の化合物および/またはその生理的に許容しうる塩の0.1〜90重量%を含有する。医薬品製剤は、当業者には既知の方式において製造することができる。この目的のために、少なくとも1種の式(I)の化合物および/またはその生理的に許容しうる塩が、1種以上の固形または液状の製薬学的賦形剤および/または補助剤とともに、そして所望ならば、他の製薬学的に活性な化合物と組み合わせて、適当な投与形態または用量形態にもたらされ、次いで、これがヒトの医学または獣医学における医薬として使用することができる。
【0032】
本発明による化合物および/またはその生理的に許容しうる塩を含有する医薬は、経口的、非経口的、例えば静脈内、肛門に、吸入によって、または局所的に投与することができ、好適な投与は個々の場合により、例えば治療されるべき疾患の特定の経過により異なる。経口投与が好適である。
【0033】
当業者は、専門知識に基づいて所望の製薬製剤に適する補助剤を熟知している。溶媒の他にまた、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物キャリヤー、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、保存剤、可溶化剤、蓄積効果を達成する薬剤、緩衝物質または着色剤が有用である。
【0034】
本発明の化合物は、それらの抗レトロウイルス特性、特に抗HIV特性、具体的には抗HIV−1活性により、HIVに感染された個体の治療において、そしてこれらの個体の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物は、ウイルスの存在がプロテアーゼ酵素によって媒介されるか、またはそれに依存するウイルスにより感染された温血動物の治療において有用である。本発明の化合物によって予防または治療されてもよい症状、具体的にはHIVおよび他の病原性レトロウイルスに伴う症状は、AIDS、AIDSに関連するコンプレックス(ARC)、進行性一般リンパ腺症(PGL)、ならびにレトロウイルスによって惹起される慢性CNS疾病、例えばHIV媒介性痴呆および多発性硬化症を含む。
【0035】
したがって、本発明の化合物またはそのすべてのサブグループは、上記症状に対する医薬として使用されてもよい。該医薬としての使用または治療方法は、HIVおよび他の病原性レトロウイルス、具体的にはHIV−1に伴う症状に抵抗する(combat)のに有効な量の、HIV感染患者への全身性投与を含む。その結果、本発明の化合物は、HIVおよび他の病原性レトロウイルスに伴う症状を、特にレトロウイルスプロテアーゼ阻害作用をもつ医薬を用いて治療するために有用な医薬の製造において使用することができる。
【0036】
また、抗レトロウイルス化合物と本発明の化合物の組み合わせ物も、医薬として使用できる。かくして、また本発明は、特に多剤耐性レトロウイルスによるレトロウイルス感染症の治療における、同時、分割または連続使用のための組み合わせ製剤としての、(a)本発明の化合物および(b)その他の抗レトロウイルス化合物を含有する生産物に関する。かくして、HIV感染症、またはHIV感染に伴う感染症および疾病、例えば獲得性免疫不全症候群(AIDS)またはAIDS関連コンプレックス(ARC)に抵抗または治療するために、本発明の化合物は、例えば、結合インヒビター、例えばデキストランサルフェート、スラミン。ポリアニオン、可溶性CD4;融合インヒビター、例えばT20、T1249、SHC−C;コ・レセプター結合インヒビター、例えばAMD3100(Bicyclams)、TAK779;RTインヒビター、例えばフォスカルネットおよびプロドラッグ;ヌクレオシドRTI、例えばAZT,3TC,DDC,DDI,D4T,アバカビル、FTC,DAPD,dOTC;ヌクレオチドRTI、例えばPMEA,PMPA;NNRTI、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、8および9−Cl TIBO(チビラピン)、ロビリデ、TMC−125,TMC−120,MKC−442,UC781,カパビリン、DPC961,DPC963,DPC082,DPC083,カラノリドA,SJ−3366,TSAO,4”−脱アミノTSAO;RNアーゼHインヒビター、例えばSP1093V,PD126338;TATインヒビター、例えばRO−5−3335,K12,K37;インテグラーゼインヒビター、例えばL708906;プロテアーゼインヒビター、例えばアンプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、BMS232632,DPC681,DPC684,チプラナビル、AG1776,DMP450,L756425,PD178390;グリコシル化インヒビター、例えばカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンと組み合わせて同時投与されてもよい。
【0037】
組み合わせ物は相乗効果を提供でき、それによって、ウイルス感染力およびその随伴する症候が、予防、実質的に減退、または完全に除去できる。また、本発明の化合物は、免疫モジュレーター(例えばブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL−2、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、およびナルトレキソン)と、または抗生物質(例えばペンタミジンイソチオレート)と組み合わせて投与されてHIV感染およびその症候を緩和、抵抗または除去することができる。
【0038】
経口投与剤形では、本発明の化合物またはその塩は、適当な添加物、例えば賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と混合され、そして慣用の方法を用いて適当な投与剤形、例えば錠剤、皮膜錠剤、硬カプセル剤、水性、アルコール性もしくは油性液剤にされる。適当な不活性キャリヤーの例は、アラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース、または澱粉、特にコーンスターチである。この場合、製造は、両乾燥および湿潤顆粒として実施できる。適当な油性賦形剤もしくは溶媒は、植物もしくは動物油、例えばヒマワリ油もしくは肝油である。水性もしくはアルコール性液剤のための適当な溶媒は、水、エタノール、糖液、またはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールは、また、他の投与剤形のためにさらなる補助剤として有用である。
【0039】
皮下または静脈内投与では、活性化合物は、所望ならばそのための慣用の物質、可溶化剤、乳化剤またはさらなる補助剤を用いて、液剤、懸濁剤もしくは乳剤にされる。また、式(I)の化合物およびそれらの生理的に許容しうる塩は、凍結乾燥することができ、そして得られた凍結乾燥物は、例えば、注射もしくは注入製剤の製造のために使用できる。適当な溶媒は、例えば、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた糖溶液、例えばグリコールもしくはマンニトール溶液、または前記種々の溶媒の混合液である。
【0040】
エアゾル剤またはスプレー剤の形態における投与のための適当な製薬剤形は、製薬学的に許容しうる溶媒、例えばエタノールもしくは水、またはそのような溶媒の混合液中、式(I)の化合物またはそれらの生理的に許容しうる塩の液剤、懸濁剤または乳剤である。必要ならば、また製剤は、他の製薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定化剤ならびに噴射剤をさらに含有する。そのような製剤は、通常は、濃度約0.1〜50重量%、特に約0.3〜3重量%において活性化合物を含有する。
【0041】
製薬組成物において式(I)の化合物の溶解度および/または安定性を増強するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体を使用することが得策である。また助溶媒、例えばアルコール類は、製薬組成物における式(I)の化合物の溶解度および/または安定性を改良できる。水性組成物の製造では、主化合物の付加塩は、明らかにそれらの水溶性を増強するのでより適当である。
【0042】
適当なシクロデキストリンは、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン(CD)またはエーテルおよびそれらの混合エーテルであり、この場合、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基1個以上が、C1-6アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピルされたり、例えば、ランダムにメチル化されたβ−CD;ヒドロキシC1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル;カルボキシC1-6アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル;C1-6アルキルカルボニル、特にアセチル;C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルもしくはカルボキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル;C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、特に2−アセチルオキシプロピルにより置換される。複合化剤(complexant)および/または可溶化剤として具体的に注目すべきは、β−CD、ランダムメチル化β−CD、2,6−ジメチル−β−CD、2−ヒドロキシメチル−β−CD、2−ヒドロキシメチル−γ−CD、2−ヒドロキシプロピル−γ−CDおよび(2−カルボキシメトキシ)プロピル−β−CD、および特に2−ヒドロキシプロピル−β−CD(2−HP−β−CD)である。
【0043】
用語、混合エーテルは、少なくとも2個のシクロデキストリンヒドロキシ基が、種々の基、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルによりエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を指す。
【0044】
シクロデキストリンもしくはその誘導体と組み合わせて本化合物を製剤化する興味ある方法は、欧州特許出願公開第721,331号において記述されている。ここに記述された製剤は、抗真菌有効成分を含有するが、それらは、本抗レトロウイルス化合物を製剤化するために同様に興味がある。ここに記述される製剤は、経口投与のために特に適当であり、そして有効成分として抗真菌剤、可溶化剤として十分量のシクロデキストリンもしくはその誘導体、大量液状キャリヤーとして水性酸性媒質、および組成物の製造を非常に容易にするアルコール性助溶媒を含有する。また、該製剤は、製薬学的に許容しうる甘味剤および/または芳香剤を添加することによって、より口に合うようにされるであろう。
【0045】
製薬組成物において本発明の化合物の溶解度を増強する他の便利な方法は、WO−94/05263,PCT出願PCT/EP98/01773,欧州特許出願公開第499,299号およびWO97/44014において記述されていて、これらのすべては引用によって本明細書に組み入れられている。
【0046】
より特別には、本化合物は、(a)式(I)の化合物、および(b)1種以上の製薬学的に許容しうる水溶性高分子を含んでなる固形分散物(solid dispersion)からなる製薬学的に有効量の粒子を含んでなる製薬組成物において製剤化されてもよい。
【0047】
用語「固形分散物」は、1種の成分が、他の1種以上の成分全体に多かれ少なかれ均一に分散されている、少なくとも2種の成分を含んでなる固形状態(液体または気体状態に対して)における系を定義する。該成分の分散物が、系が熱力学において定義されるような1相全体に化学的または物理的に均一または均質であるか、または1相からなるような場合に、そのような固形分散物は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が、それが投与される生物体にとって通常容易に生物学的利用性であるので、好適な物理的系である。
【0048】
また、用語「固形分散物」は、固溶体よりも全体に均質性の低い分散物を含む。そのような分散物は、化学的および物理的に全体に均一でないか、または1相以上を含有する。
【0049】
粒子中の水溶性高分子は、便利には、20℃溶液において2%水溶液に溶解された場合、見かけ粘度1〜100mPaをもつ高分子である。
【0050】
好適な水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはHPMCである。メトキシ置換度約0.8〜約2.5、およびヒドロキシプロピル・モル置換約0.05〜約3.0をもつHPMCは、一般に、水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子のアンヒドログルコース1単位当たり存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシ−プロピル・モル置換は、セルロース分子の各アンヒドログルコース1単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。
【0051】
先に定義された粒子は、最初に成分の固形分散物を作成し、次いで場合によってはその分散物を粉砕(grinding or milling)することによって製造することができる。融解押し出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を含む、種々の技術が、固形分散物を製造するために存在するが、融解押し出しが好適である。
【0052】
さらに便利なのは、1000nm未満の有効平均粒径を維持するのに十分な量において表面に吸着された表面調節剤をもつナノ粒子の形態において、本抗レトロウイルス剤を製剤化することである。有用な表面調節剤は、抗レトロウイルス剤の表面に物理的に付着するが、抗レトロウイルス剤には化学的に結合しないものを含むと考えられる。
【0053】
適当な表面調節剤は、好ましくは、既知の有機および無機製薬添加物から選ばれる。そのような添加物は、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然生産物および界面活性剤を含む。好適な表面調節剤は、非イオンおよび陰イオン性界面活性剤を含む。
【0054】
本化合物を製剤化するなおその他の興味ある方法は、本抗レトロウイルス剤が親水性ポリマーに組み入れられ、そしてこの混合物が多数の小ビーズ上に皮膜として適用され、その結果、都合よく製造でき、そして経口投与のために製薬用量剤形を製造するために適当である、良好な生物学的利用能をもつ組成物を生成することによる医薬組成物を伴う。
【0055】
該ビーズは、(a)中心の、丸いまたは球状コア、(b)親水性ポリマーと抗レトロウイルス剤の皮膜、および(c)密封コーティングポリマー層を含む。
【0056】
ビーズにおけるコアとして使用するのに適当な材料は、該材料が製薬学的に許容しうるものであり、そして適当な大きさと堅さをもつならば、多様である。そのような材料の例は、ポリマー、無機物、有機物、および糖質およびその誘導体である。
【0057】
投与されるべき本化合物または生理的に許容しうるその塩の用量は、個々の症例において異なり、そして慣例として、最適効果のためには個々の場合の症状に適合されるべきである。かくして、もちろん、それは、投与の頻度、ならびに治療または予防のために各場合使用される化合物の効力および作用期間に依存するが、また、感染および症候の性質および重篤度、ならびに治療されるヒトまたは動物の性別、年令、体重および個体の応答性、そして治療が急を要するか、または予防的であるかによって異なる。通常は、体重約75kgの患者への投与の場合、式(I)の化合物の1日用量は、1mg〜1g、好ましくは3mg〜0.5gである。用量は、1回の個別用量形態において投与されるか、または数回、例えば2,3もしくは4回の個別用量に分けられて投与することができる。
【0058】
ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル−N−{3−[(1,3−ベンゾジオキソル−5−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}カルバメートの有機合成
ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル−N−{3−[(1,3−ベンゾジオキソル−5−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}カルバメートの合成を、以下に概説されるようにビス−テトラヒドロフラン環および対応するベンゾジオキソリルアミン間のカップリング段階を介して遂行した。
【0059】
1)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−オール 5の合成
ビス−テトラヒドロフラン(ビス−THF)5のラセミ合成を、Ghosh et al.,J.Med.Chem.39:3278−3290(1996)の操作にしたがって、スキーム1において具体的に説明されるように遂行した。塩化メチレン中で市販の利用できる2,3−ジヒドロフランと、N−ヨードスクシンイミドおよびプロパルギルアルコールとの0−25℃2時間の反応により、ヨードエーテル2(収率88%)を生成した。触媒量の2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)の存在下80℃において、トルエン中水素化トリブチルスズによるヨードエーテル2のラジカル環化により、二環式アセタール3を得た。オゾン分解でケトン4を生成した。エタノール中−15℃において、得られるケトンのホウ水素化ナトリウムによる還元が、ラセミエンドアルコール5を与えた(スキーム1参照)。
【0060】
【化6】
【0061】
2)アミノアルコール8 N−{3−[(1,3−ベンゾジオキソル−5−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}アミンの合成
1:1メタノール:テトラヒドロフラン中NaBH4による塩化アシル9の還元(下記スキーム2、段階a)が、ラセミ化合物10aおよび10bを生成し、これらを分離し、そして公表されている操作(Getman,et al.,J.Med.Chem.36:288−291(1993),Luly et al.,J.Org.Chem.52(8):1487−1492(1987))にしたがって、適当な鏡像異性体をエタノール中でKOHと反応させて(段階b,c)、エポキシド11を生成した。エポキシドを還流2−プロパノール中で過剰なイソアミルアミンにより処理(段階d)して、アミノアルコール12を生成した。次いで、アミノアルコール12を、1,3−ベンゾジオキソル−5−イルスルホニル−クロリド(段階e)と反応させ、カルボベンゾキシ(Cbz)保護されたアミンをもつアミノアルコール8を生成した。メタノール中10%Pd/CおよびH2によるCbz基の水素化(段階f)が遊離アミノアルコール8を与えた。これらの段階は、一般に公表された操作(Vazquez et al.,J.Med.Chem.38:581−584(1995),スキーム2)にしたがって遂行された。
【0062】
【化7】
【0063】
3)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル−N−{3−[(1,3−ベンゾジオキソル−5−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル}カルバメートの合成
塩化メチレン中炭酸ジスクシンイミジル6およびトリエチルアミンと、ビス−テトラヒドロフラン リガンド5の反応がカルボネート7を与え、これをインサイチューでアミン8と混合した。このカップリングが最終化合物13を生成した(スキーム3)。化合物13は、表Aにおいて化合物lおよびwについて定義されたような立体異性形をもつ2種のジアステレオマーの混合物である。この混合物は既知の分離技術を用いて分離することができる。
【0064】
あるいはまた、化合物lおよびwに対応する純粋な鏡像異性形、これ以降化合物14および15と呼ばれる、は、引用によって本明細書に組み入れられているTetrahedron Letters,36,4,(1995),505−508において記述されるような酵素的分割段階を経てラセミ体ビス−THF5を分割することによって製造できる。次いで、鏡像異性として純粋なビス−THF中間体を上記操作と同様に反応させることができ、かくして鏡像異性として純粋な化合物14および15を得る。
【0065】
【化8】
【0066】
実験の部
25℃においてCH2Cl2(50ml)中(3R,3aS,6aR)−3−ヒドロキシヘキサヒドロフロ[2,3−b]−フラン5(スキーム1)(500mg,3.84mmol)の撹拌溶液に、炭酸ジスクシンイミジル6(1.08g,4.23mmol)およびトリエチルアミン(0.77g,7.68mmol)を添加した。得られる混合液を25℃において6時間撹拌し、そしてアミン8(スキーム2,2.42g,5.76mmol)を添加した。得られる溶液を水で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。減圧下の溶媒蒸発で残渣を得て、これをクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:98/2)によって精製して、白色固体として本発明のインヒビター13 1.36g(62%)を得た(スキーム3)。
【0067】
化合物13のCDCl3における1H−NMRスペクトルは、次のとおりであった:7.4-7.1(br m,7H), 6.9(d,J=8.1Hz,1H), 6.1(s,2H), 5.7(d,J=5.1Hz,1H), 5(d,J=6.7Hz,1H), 5.1-4.8(br m,1H), 4-3.4(br m,7H), 3.25-2.6(br m,6H), 2.35-1.2(br m,4H), 1.17-0.7(br m,6H)。
【0068】
同様に、CDCl3における13C−NMRスペクトルは、次のとおりであった:151(CO), 148-138(C-O), 132-129.4-129.34--128.55-126.67-126.59-123.1(Ar-C), 109.16-108.36-107.52-102.36(CH-O), 73.43-72.58-70.73-69.47-58.87-53.78-45.04-36-35-27, 27-25.76-20.1-19.85。
【0069】
質量分析は、M++Hに対応して、予測されたイオン(m/z)577を与えた。
【0070】
得られる化合物13および化合物14が、次に、下記のように数種のアッセイにおいて生物学的および抗ウイルス活性に関して試験された。驚くべきことに、これらの化合物は、既知の化合物よりもプロテアーゼインヒビターとして効果的であり、そしてより活性があることが見い出された。
【0071】
抗ウイルス分析:
次いで、化合物13および化合物14は、細胞アッセイにおいて抗ウイルス活性について試験された。アッセイは、これらの化合物が野生型実験室HIV株に対して強い抗HIV活性を示すことを例証した。細胞アッセイは次の操作にしたがって遂行された。
【0072】
細胞アッセイ実験法:
HIV−または擬似−感染MT4細胞が、種々の濃度のインヒビターの存在下で5日間培養された。培養期間の終わりに、全HIV感染細胞は、すべてのインヒビター不在下の対照培養における複製ウイルスによって殺傷された。細胞生存率は、MTT(生存細胞のミトコンドリアにおいてのみ紫色の水不溶ホルマザンに変換される黄色の水溶性テトラゾリウム染料)の濃度を測定することによって測定された。得られるホルマザン結晶のイソプロパノールによる可溶化によって、溶液の吸光度が540nmにおいてモニターされる。数値は、5日間培養の終了後における培養物中に残っている生存細胞数に直接相関する。化合物の阻害活性は、ウイルス感染細胞においてモニターされ、そしてIC50およびIC90として表された。これらの値は、ウイルスの細胞変性効果から、細胞のそれぞれ50%および90%を保護するのに必要な化合物量を表す。化合物の毒性は、擬似感染細胞において測定され、そしてCC50として表されたが、これは、細胞の増殖を50%阻害するのに必要な化合物濃度を表す。選択性インデックス(SI)(比CC50/IC50)は、インヒビターの抗HIV活性の選択性の指標である。
【0073】
細胞アッセイの結果:
化合物13は、HIV−1株LAIに対して1.1nMのIC50および2.4nMのIC90(12測定値の平均値を表す)を示す。化合物13のCC50は15.3μMであり、そしてそのSIは13,900である。化合物14は、HIV−1株LAIに対して0.8nMのIC50を示す。化合物13のCC50は100μMを超えている。
【0074】
タンパク質結合分析:
アルブミン(HSA)またはα−1酸性糖タンパク質(AAG)のようなヒト血清タンパク質は、多くの医薬に結合して、これらの化合物の有効性において可能性のある減少をもたらすことが知られている。化合物13が、この結合によって逆効果になるか否かを決定するために、化合物の抗HIV活性が、生理的濃度のHSAまたはAAGの存在下で測定され、それにより、これらのタンパク質へのインヒビターの結合の影響が評価された。
【0075】
結果:
典型的な実験では、濃度45mg/mlにおけるHSAは、化合物13の効力に影響しなかった。濃度2mg/mlにおけるAAGは、化合物13の効力を2〜4倍減少した。
【0076】
抗ウイルススペクトル:
医薬耐性HIV株の増大する出現のために、化合物13および化合物14が、数種の突然変異を保持するHIV株に対してその効力について試験された。これらの突然変異は、プロテアーゼインヒビターに対する耐性と関連し、そして近年市販されている5種の医薬(サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビルおよびアンプレナビル)に対して種々の程度の表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。
【0077】
結果:
表1は、IC50値(μM)としてのこの試験の結果を示す。化合物13および14は、得られる血漿レベルより十分低い低濃度においてこれらの耐性ウイルスさえも阻止することに有効である。図2は、市販の利用できるプロテアーゼインヒビターおよび化合物13に対する種々のウイルス株のフォールド(fold)耐性の比較を示す。ウイルス株は、驚くべきことに、サキナビル(SAQ)、リトナビル(RIT)、インジナビル(IND)、ネルフィナビル(NEL)およびアンプレナビル(AMP)と比較されるように、化合物13に対して増強された感受性を示す。
【0078】
【表2】
【0079】
【表3】
【0080】
生物学的利用能:
次に、生物学的利用能を決定するために、化合物13の経口的吸収が、ラットにおいて測定された。化合物は、PEG400中20mg/kgの1回用量として、ラットに摂食によって投与された。動物は、投与後種々の時点において犠牲にされ、全血液が採取され、そして血清が標準法によって調製された。血清中の化合物の濃度は、上記操作にしたがってサンプル中に存在する抗HIV活性を滴定することによって決定された。
【0081】
生物学的利用能の結果:
結果は表2において示され、そして図1ではグラフにより具体的に説明される。化合物13の血清濃度は、経口投与後1時間に1μMに上昇し、そして投与後3時間まで、プロテアーゼインヒビター多重耐性株に対する化合物のIC50をなお超えている。したがって、化合物13は、治療マージンという点で有意な利点を有する。この予期せぬ高い血漿生物学的利用能は、耐性ウイルスに対して特に重要である。
【0082】
【表4】
【0083】
本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において具現されてもよい。記述された実施態様は、すべての点で例示としてのみ考えるべきであり、そして制約的に考えるべきではない。したがって、本発明の範囲は、これまでの記述によるよりも付随する特許請求項によって指示される。請求項の等価物の意味および範囲内にはいるすべての変化は、それらの範囲内に包含されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図1】 時間の関数として、単回の経口用量投与後の化合物13の血清濃度を具体的に説明する。
【図2】 小パネルのウイルス株に対する本発明の化合物13および14ならびに市販の利用できる抗ウイルス化合物の活性を比較している。
Claims (11)
- 鏡像異性的に純粋な形態である請求項1において請求される化合物。
- 製薬学的に許容しうる塩形態である請求項1〜3のいずれか1つにおいて請求される化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1つにおいて請求される少なくとも1種の化合物の有効量、および製薬学的に許容しうる賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜4のいずれか1つにおいて請求される化合物。
- 哺乳動物におけるレトロウイルス感染に伴う感染症または疾病を治療または抵抗するための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれか1つにおいて請求される化合物の使用。
- レトロウイルスに感染された哺乳動物において該レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれか1つにおいて請求される化合物の使用。
- レトロウイルス複製を阻止するための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれか1つにおいて請求される化合物の使用。
- レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)である、請求項7〜9のいずれか1つにおいて請求される化合物の使用。
- HIVウイルスが多剤耐性株である、請求項10において請求される化合物の使用。
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