KR20180022833A - 항균성 화합물 - Google Patents

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KR20180022833A
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제롬 에밀 조르쥬 길레몽
마갈리 매들린 시몬 모떼
피에르 쟝-마리 베르나르 라보이송
압델라 타리
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얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨
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Abstract

본 발명은 다음 화합물에 관한 것으로, 여기에서 정수는 발명의 상세한 설명에 정의되고 화합물은 약제로서, 예를 들어 결핵의 치료에서의 사용을 위해 유용할 수 있다.
[화학식 I]

Description

항균성 화합물
본 발명은 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 약제로서의 사용을 위한, 그리고 추가로 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)와 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 야기되는 질환을 포함하는 세균성 질환의 치료에서의 사용을 위한, 이러한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 일차적 작용 방식으로서 사이토크롬 bc1 활성의 저해와 함께 M. 튜버큘로시스에서 ATP 합성효소를 방해하는 것에 의해 작용할 수 있다. 따라서, 일차적으로 이러한 화합물은 항결핵제이다.
마이코박테리움 튜버큘로시스는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적인 감염인 결핵(tuberculosis, TB)의 원인 물질이다. 세계보건기구의 추정에 따르면, 매년 8백만 명이 넘는 사람들이 결핵에 걸리고 매년 2백만 명의 사람들이 결핵으로 사망한다고 한다. 지난 10년간 TB 사례는 가장 빈곤한 지역 사회에서 가장 큰 부담을 진 채 전 세계적으로 20% 증가하였다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발병율은 향후 20년간 41%까지 증가할 것이다. 효과적인 화학요법이 도입된 이래 50년간, TB는 AIDS에 이어 전 세계 성인 사망의 대표적인 감염 원인으로 남아있다. TB 전염을 악화시키는 것은 다중-약물 내성 균주의 상승 기류, 및 HIV와의 치명적인 공생이다. HIV 양성이자 TB에 감염된 사람은 HIV 음성인 사람보다 활성 TB 발병 가능성이 30배 가량 높으며, TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 보유한 3명 중 1명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다.
결핵을 치료하기 위한 기존의 접근법은 모두 다중 약물의 병용을 수반한다. 예를 들면, 미국 공중 보건국(U.S. Public Health Service)이 권고하는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드를 병용한 후, 이어서 추가로 4개월간 이소니아지드 및 리팜피신을 단독으로 투여하는 것이다. 이들 약물은 HIV에 감염된 환자에 추가로 7개월간 지속된다. M. 튜버큘로시스의 다중-약물 내성 균주에 감염된 환자의 경우, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티오나미드, 사이클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 작용제가 병용 요법에 추가된다. 결핵의 임상적 치료에 효과적인 단일 약물은 존재하지 않으며, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 작용제의 어떠한 조합도 존재하지 않는다.
환자와 제공자의 준수를 용이하게 하는 요법을 가능하게 하여 현재의 치료법을 개선하는 신규 약물에 대하여 의학적 요구가 높다. 기간을 보다 단축시키고 관리는 덜 필요로 하는 요법이 이를 달성시킬 최선의 방법이다. 치료 혜택은 대부분 최초 2개월 내에, 4가지 약물이 함께 투여되는 집중적 또는 살균 단계 동안 계속되며; 세균 부담이 크게 줄어들고 환자는 비감염성으로 된다. 지속성 간균을 박멸하고 재발 위험을 최소화하기 위해 4 내지 6개월의 지속 또는 살균 단계가 필요하다. 치료를 2개월 이하로 단축하는 강력한 살균 약물이 매우 유익할 것이다. 덜 집중적인 관리를 요구함으로써 준수를 용이하게 하는 약물도 필요하다. 분명히, 총 치료 시간 및 약물 투여의 빈도를 둘 다 줄이는 화합물이 가장 큰 혜택을 제공할 것이다.
TB 전염을 악화시키는 것은 다중-약물 내성 균주 또는 MDR-TB의 발생률 증가이다. 전 세계적으로 모든 사례의 최대 4%는 MDR-TB로 간주되는데, 이는 4가지 약물 표준 가운데 가장 효과적인 약물인 이소니아지드 및 리팜핀에 대하여 내성을 나타낸다. MDR-TB는 치료하지 않으면 치명적이고 표준 요법을 통해 적절하게 치료될 수 없으므로, 치료는 최대 2년의 "2차" 약물을 필요로 한다. 이들 약물은 보통 독성이 있고, 고가이며 효과가 미미하다. 효과적인 치료법이 없는 경우, 감염성 MDR-TB 환자는 질환을 계속적으로 전파시켜, 새로운 MDR-TB 균주 감염을 생성한다. 약물 내성, 특히 MDR 균주에 대한 활성을 나타낼 것 같은 새로운 작용 기전을 갖는 신규 약물에 대한 의학적 요구가 높다.
이상에서 또는 이하에서 사용되는 용어 “약물 내성”은 미생물학 분야에서 당업자가 잘 이해하는 용어이다. 약물 내성 마이코박테리아는 이전에 효과가 있었던 적어도 하나의 약물에 대해 더 이상 감수성을 나타내지 않고; 이전에 효과가 있었던 적어도 하나의 약물에 의한 항생제 공격에 견딜 수 있는 능력을 발달시킨 마이코박테리움이다. 약물 내성 균주는 이러한 견딜 수 있는 능력을 그 후대에 전달할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 상이한 약물들에 대한 감수성을 변화시키는 박테리아 세포에서의 무작위 유전자 돌연변이에 기인할 수 있다.
MDR 결핵은 현재 가장 강력한 두 가지 항-TB 약물인 적어도 이소니아지드 및 리팜피신에 대해서는 내성이 있는 박테리아(다른 약물에 대한 내성은 있거나 없음)에 기인하는 약물 내성 결핵의 특이적 형태이다. 따라서, 이상 또는 이하에서 사용될 때마다 "약물 내성"은 다중 약물 내성을 포함한다.
TB 전염의 방제에 있어서 다른 인자는 잠복성 TB의 문제이다. 수십 년간의 결핵(TB) 방제 프로그램에도 불구하고, 약 2십억 명의 사람이 증상은 없지만 M. 튜버큘로시스에 의해 감염된다. 이들 개체의 약 10%는 수명 중 활동성 TB로 발전할 위험이 있다. TB의 세계적 전염은 HIV 환자의 TB 감염 및 다중-약물 내성 TB 균주(MDR-TB)의 증가에 의해 더욱 조장된다. 잠복성 TB의 재활성화는 질환 발병에 대한 고위험 인자이고 HIV 감염 개체에서 32% 사망의 이유가 된다. TB 전염을 방제하기 위해서는, 휴면 또는 잠복성 간균을 사멸시킬 수 있는 신규 약물을 개발할 필요가 있다. 휴면 TB는 종양 괴사 인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체와 같은 면역억제제의 사용에 의한 숙주 면역의 억제와 같은 몇 가지 인자에 의해 질환이 야기되도록 재활성화될 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠복성 TB에 이용 가능한 유일한 예방적 치료법은 2 내지 3개월의 리팜피신, 피라진아미드의 요법이다. 이 치료 요법의 효능은 아직 명확하지 않고, 더욱이 치료 기간은 자원이 제한된 환경에서 중요한 제약이다. 따라서, 잠복성 TB 간균을 보유한 개체에서 화학예방제로 작용할 수 있는 신규 약물을 확인하는 것이 절실히 필요하다.
결핵균은 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되고; 이들은 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및, T 세포로 둘러싸인 M. 튜버큘로시스에 감염된 대식세포로 이루어진 육아종 형성을 유도한다. 6 내지 8주의 기간 이후, 숙주 면역 반응은 말초에서 대식세포, 유상피 세포 및 림프 조직의 층에 의해 둘러싸인 특정 세포외 간균과 함께 건락성 물질의 축적 및 괴사에 의해 감염 세포의 사멸을 야기한다. 건강한 개체의 경우, 대부분의 마이코박테리아는 이러한 환경에서 사멸되지만 소수의 간균은 여전히 생존하며, 비복제성, 대사저하 상태로 존재하는 것으로 생각되고, 이소니아지드와 같은 항-TB 약물에 의한 사멸에 대하여 내성이 있다. 이들 간균은 어떠한 임상적 질환 증상도 보이지 않고 개체의 평생 동안까지도 변경된 생리적 환경에서 유지될 수 있다. 그러나, 이러한 사례의 10%는 이들 잠복성 간균이 재활성화되어 질환을 야기할 수 있다. 이러한 지속적인 박테리아의 발생에 관한 하나의 가설은 인간 병소에서의 병리생리학적 환경, 즉 감소된 산소 분압, 영양소 제한, 및 산성 pH이다. 이들 인자는 이러한 박테리아가 주요 항-마이코박테리아 약물에 대해 표현형 내성을 갖도록 하는 것으로 가정되었다.
TB 전염의 관리 이외에, 1차 항생제에 대한 내성의 문제가 대두되고 있다. 일부 중요한 예로는 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 장구균, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다중-내성 살모넬라를 포함한다.
항생제 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의한 감염은 치료에 반응하지 못하게 하여 장기적인 질병 및 더 큰 사망 위험을 초래한다. 치료 실패는 또한 감염 기간을 늘리고, 이는 지역 사회에서 이동하는 감염자 수를 증가시켜, 일반 집단이 내성 균주 감염에 걸릴 위험에 놓이게 된다.
병원은 전 세계적으로 항미생물 내성 문제의 중요한 요소이다. 매우 민감한 환자, 집중적인 장기 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합은 내성이 강한 박테리아 병원균 감염을 야기한다.
항미생물제의 자가-투약은 내성에 기여하는 또 다른 주요 인자이다. 자가-투약된 항미생물제는 불필요할 수 있고, 종종 부적절하게 투약되거나 적절한 양의 활성 약물을 포함하지 않을 수 있다.
권장하는 치료법을 환자가 준수하는 것은 또 다른 주요 문제이다. 환자는 약제 복용을 잊거나, 호전된다고 느끼기 시작할 때 치료를 중단하거나, 전 과정을 감당할 여유가 없을 수 있어, 미생물이 사멸되기보다는 적응할 이상적인 환경이 만들어 진다.
다중 항생제 내성의 출현으로, 의료진은 효과적인 치료법이 없는 감염에 직면하게 된다. 이러한 감염의 이환율, 사망률 및 재정적 비용으로 인해 전 세계적으로 건강 관리 시스템에 대한 부담이 커지고 있다.
따라서, 박테리아 감염, 특히 약물 내성 및 잠복성 마이코박테리아 감염을 비롯한 마이코박테리아 감염, 그리고 또한 다른 박테리아 감염, 특히 내성 박테리아 균주에 의해 야기되는 것을 치료하기 위한 신규 화합물에 대한 요구가 높다.
결핵을 치료하기 위한 항-감염성 화합물은, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 2011/113606에 개시되어 있다. 이러한 문헌은 숙주 대식세포 내에서 M. 튜버큘로시스 증식을 방지하는 화합물과 관련되고, 예를 들어 선택적으로 치환된 벤질기에 연결된(예를 들어, 아미도 모이어티를 통해) 이환의 코어 이미다조피리딘을 갖는 화합물에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO 2014/015167은 또한 결핵의 치료에서의 잠재적 용도가 있는 것으로 개시되는 화합물을 개시한다. 본원에 개시되는 이러한 화합물은, 자체가 다른 이환 또는 방향족기에 부착될 수 있는, 연결기(예를 들어, 아미도기)에 의해 치환된 이환(5,5-축합된 이환)을 필수적 요소로 갖는다. 이 문헌에서 이러한 화합물은 일련의 3개보다 많은 고리를 포함하지 않는다.
Pethe 등의 학술지 논문 Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013) "Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis"는 M. 튜버큘로시스에 대하여 시험한 특정 화합물을 확인한다. 이 화합물 Q203은 아래와 같이 표시된다.
Figure pct00001
이 임상 후보물질은 또한 학술지 논문 J. Medicinal Chemistry, 2014, 57 (12), pp5293-5305에서 논의된다. 이는 MDR 결핵에 대한 활성을 갖고 MIC50에서 균주 M. 튜버큘로시스 H37Rv에 대한 활성이 대식세포 내에서 0.28 nM인 것으로 명시되어 있다. (알려진 항-TB 화합물인 베다퀼린, 이소니아지드 및 목시플록사신을 사용한) 양성 대조 데이터가 또한 보고된다. 이 문헌은 또한 돌연변이체 연구를 기반으로 한 작용 방식을 제안한다. 이는 M. 튜버큘로시스에서 ATP 합성효소를 방해하는 것에 의해 작용하고, 또한 사이토크롬 bc1 활성의 저해가 일차적 작용 방식인 것을 가정한다. 사이토크롬 bc1은 ATP 합성에 요구되는 전자 전달 연쇄의 필수적 요소이다. Q203은 복제 및 비복제 박테리아 모두에 대하여 활성이 높은 것으로 나타났다.
국제 특허 출원 WO 2015/014993도 M. 튜버큘로시스에 대한 활성을 갖는 화합물을 개시한다. 국제 특허 출원 WO 2013/033070 및 WO 2013/033167은 키나제 조절제로서의 다양한 화합물을 개시한다.
본 발명의 목적은 박테리아 질환, 특히 마이코박테리움 튜버큘로시스와 같은 병원성 박테리아에 의해 야기되는 질환(잠복성 질환을 포함하고 약물 내성 M. 튜버큘로시스 균주를 포함)의 치료에서의 사용을 위한 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 또한 신규일 수 있고, 일차적 작용 방식으로 간주되는 사이토크롬 bc1 활성의 저해와 함께 M. 튜버큘로시스에서 ATP 합성효소를 방해하는 것에 의해 작용할 수 있다.
결핵의 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 이에 제공되는데,
[화학식 I]
Figure pct00002
여기에서
R1은 C1-6 알킬 또는 수소를 나타내고;
L1은 연결기 -C(Ra)(Rb)-를 나타내고(또는 존재하지 않고);
Het는 헤테로방향족 연결기(이 연결기는 그 자체가 플루오로, -O-Rc 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는데, 여기에서 후자의 알킬 모이어티는 그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨)를 나타내고;
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬(하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
X1은 -N(R2)(R3)을 나타내고;
R2 및 R3는:
(i) 독립적으로 수소 또는, 바람직하게는, Q1 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내거나;
(ii) 독립적으로, 각각 Q2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나;
(iii) 독립적으로, 각각 Q3 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내거나; 또는
(iv) 함께 연결되어 다음을 형성할 수 있고:
a. 선택적으로 1 내지 3개의 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소 및/또는 황)를 포함하는 3- 내지 8-원자 고리, 그리고 이 고리는 Q4 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
b. 다음 유형의 "축합된" 이환 고리:
Figure pct00003
;
c. 다음 유형의 "스피로" 고리:
Figure pct00004
Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, -OC1-6 알킬(후자의 두 알킬 모이어티는 그 자체가 하나 이상의 할로, 예를 들어 플루오로, 원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), 아릴 및 헤테로아릴(후자의 두 방향족기는 그 자체가 할로, C1-6 알킬 및 -OC1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 후자의 두 알킬 모이어티는 그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타내고;
n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고(따라서, Xa-함유 고리는 3-, 4- 또는 5-원자, 또는 (m이 2일 때), 6-원자일 수 있음);
Xa는 -C(Ra1)(Rb1)m- 또는 -N(Rc1)-을 나타내고;
m은 1 또는 2를 나타내고;
각각의 Ra1 및 Rb1은 독립적으로 플루오로, 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
Xb는 C(Rd), N, O(이 경우 L2는 존재하지 않음) 또는 C=O(이 경우 L2 또한 존재하지 않음)를 나타내고;
Rd는 H, F 또는 -ORe(여기에서 Re는 H 또는, 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타냄)을 나타내고;
q1은 -Xc-(CH2)n1-Xd-를 나타내고;
n1은 0, 1 또는 2를 나타내고;
q2는 -Xe-(CH2)n2-Xf-를 나타내고;
n2는 0, 1 또는 2를 나타내지만, n1 및 n2가 둘 다 0을 나타내지는 않고;
(Xa에 부착되는) Xc는 존재하지 않거나, 또는 Xa가 CH를 나타낼 때, Xc는 -O-, -NH- 또는 -S-를 나타낼 수 있고;
Xd는 존재하지 않거나, 또는 n1이 2를 나타낼 때 또는 Xc가 존재하지 않고, Xa는 C(Rc)을 나타내고, n1은 1을 나타낼 때, Xd는 또한 -O-, -NH- 또는 -S-를 나타낼 수 있고;
Xe 및 Xf는 독립적으로 어느 하나가 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -S-를 나타낼 수 있는데, 단 앞에 언급된 헤테로원자는 직접적으로 또는 α에서 다른 헤테로원자에 부착되지 않고;
q3는 -Xg-(CH2)n3-Xh-를 나타내고;
q4는 -Xi-(CH2)n4-Xj-를 나타내고;
n3는 0, 1 또는 2를 나타내고;
n4는 0, 1 또는 2를 나타내지만, 여기에서 n3 및 n4가 둘 다 0을 나타내지는 않고;
Xg, Xh, Xi 및 Xj는 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 -O-, -NH- 또는 -S-를 나타낼 수 있는데, 단 앞에 언급된 헤테로원자는 직접적으로 또는 α에서 다른 헤테로원자에 부착되지 않고;
Xb가 O 또는 C=O를 나타낼 때, L2는 존재하지 않고;
Xb가 C(Rd)(예를 들어, CH) 또는 N을 나타낼 때, L2는 수소, 할로, -ORf, -C(O)-Rg, C1-6 알킬(하나 이상의 할로, 예를 들어 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 방향족기(할로, C1-6 알킬(그 자체가 플루오로, -CF3 및/또는 -SF5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -OC1- 6알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨), -O-페닐(그 자체가 할로, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬 및/또는 -OC1-6 알킬에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 -SF5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타낼 수 있고;
Rf는 수소, C1-6 알킬(하나 이상의 플루오로에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 방향족기(그 자체가 할로, C1-6 알킬 및 -OC1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것으로, 여기에서 후자의 두 알킬 모이어티는 그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내고;
Rg는 수소 또는 C1-6 알킬(플루오로, 또는 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것으로, 여기에서 후자의 모이어티는 또한 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 방향족기(할로, C1-6 알킬 또는 -OC1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)를 나타내고;
고리 A는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는(바람직하게는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는) 5-원자 방향족 고리이고;
고리 B는, 선택적으로 1 내지 4개의 헤테로원자(바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는 방향족 또는 비방향족일 수 있는, 5- 또는 6-원자 고리이고;
고리 A 및/또는 고리 B는 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다: 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 할로, 예를 들어 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨) 및/또는 -OC1-6 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨).
이 화합물은 본원에서 "본 발명의 화합물"로서 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 내에서, 또는 염이 용해될 수 없는 매질 내에서, 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 표준 기술을 이용하여(예컨대, 진공 내에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여, 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대이온을, 예를 들어 적절한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 반대이온으로 교환시킴으로써 제조될 수 있다.
위에서 언급된 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 편리하게 얻어질 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등과 같은 유기산을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 본 발명의 화합물의 용매화물, 전구약물, N-옥사이드 및 입체이성질체 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 관련 있는 화합물의 용어 “전구약물”은 경구 또는 비경구 투여 후, 생체 내에서 대사되어 실험적으로 검출 가능한 양으로, 그리고 소정의 시간 내에(예컨대, 6 내지 24시간의 투여 간격 내에(즉, 매일 1 내지 4회)) 그 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 의문을 피하기 위해, 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 형태의 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물은 이러한 전구약물이 포유류 대상에 투여될 때, 변형된 부분이 생체 내에서 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 기능기를 변형하여 제조될 수 있다. 일반적으로 변형은 전구약물 치환기를 갖는 모체 화합물을 합성함으로써 달성된다. 전구약물은, 본 발명의 화합물의 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐기가 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합되어, 각각 유리 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐기를 재생하는, 본 발명의 화합물을 포함한다.
전구약물의 예는 하이드록시 기능기의 에스테르 및 카바메이트, 카복실 기능기의 에스테르기, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 전구약물에 대한 일반적인 정보는, 예를 들어 Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p.l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 포함할 수 있으므로, 각각의 개별 이중 결합에 대하여 E(entgegen, 반대쪽) 및 Z(zusammen, 같은쪽) 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 위치 이성질체도 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다. 이러한 모든 이성질체(예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 축합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태도 포함됨) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다(예를 들어, 단일의 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다).
본 발명의 화합물은 또한 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성 형태(또는 호변이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, (양성자성 호변이성질체로도 알려져 있는) 양성자 호변이성질체는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화와 같은, 양성자의 이동을 통한 상호변환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자의 일부의 재구성에 의한 상호변환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이에 따라 광학 및/또는 부분입체이성을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체가 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로, 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않을 조건 하에 적절한 광학적 활성 출발 물질의 반응에 의해(즉, '키랄 풀' 방법), 이후 적절한 단계에서 제거될 수 있는 '키랄 보조제'와 적절한 출발 물질의 반응에 의해, 예를 들어 호모키랄 산과의 유도체화(즉, 동적 분할을 포함하는 분할)에 이어서 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의한 부분입체이성 유도체의 분리에 의해, 또는 모두 당업자에게 알려진 조건 하에서 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 원하는 광학 이성질체가 제조될 수 있다.
모든 입체이성질체(부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체를 포함하지만, 이에 한정되지 않음) 및 이의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 나타낸 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 배치를 나타내는 중실 쐐기 또는 파선으로 명시되는 경우, 그 입체이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매로 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에 인용되는 것과 동일한, 동위원소-표지된 본 발명의 화합물도 포함한다. 본원에 명시되는 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물로 도입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물에서, 그리고 기질 조직 분포 분석을 위해 유용하다. 3중 수소(3H) 및 탄소-l4(14C) 동위원소는 이들의 검출 가능성 및 제조의 용이성으로 유용하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같이 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로 야기되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 선호될 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 일반적으로, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 본원의 아래 반응식 1 및/또는 실시예에 개시되는 것들과 유사한 절차를 따라, 동위 원소 표지되지 않은 시약을 동위 원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의되는 C1-q 알킬기(여기에서 q는 범위의 상한)는 직쇄이거나 또는, 충분한 수(즉, 적절하게는 최소 2 또는 3개)의 탄소 원자가 있을 때, 분지쇄, 및/또는 환(C3-q-사이클로알킬기를 형성함)일 수 있다. 이러한 사이클로알킬기는 단환 또는 이환일 수 있고, 추가로 가교될 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있을 때, 이러한 기는 또한 부분 환일 수 있다. 이러한 알킬기는 또한 포화되거나, 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있을 때, 불포화될 수 있다(예를 들어, C2-q 알케닐 또는 C2-q 알키닐기를 형성함).
구체적으로 언급될 수 있는 C3-q 사이클로알킬기(여기에서 q는 범위의 상한)는 단환 또는 이환 알킬기일 수 있고, 이 사이클로알킬기는 추가로 가교될 수 있다(예를 들어, 3개의 축합된 사이클로알킬기와 같은 축합된 고리 시스템을 형성함). 이러한 사이클로알킬기는 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 포함하여 불포화될 수 있다(예를 들어 사이클로알케닐기를 형성함). 치환기는 사이클로알킬기의 임의의 지점에 부착될 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)가 존재할 경우 이러한 사이클로알킬기는 또한 부분 환일 수 있다.
용어 "할로"는 본원에서 사용될 때, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
헤테로사이클기는 본원에 언급될 때 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클기를 포함할 수 있고, 따라서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴을 포함한다. 마찬가지로, "방향족 또는 비방향족 5- 또는 6-원자 고리"는 고리에 5- 또는 6-원자를 갖는 헤테로사이클기(뿐만 아니라 탄소환기)일 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로사이클로알킬기는 비방향족 단환 및 이환 헤테로사이클로알킬기를 포함하는데, 고리 시스템에서 적어도 하나(예를 들어, 1 내지 4개)의 원자는 탄소 이외의 것(즉, 헤테로원자)이고, 고리 시스템에서 총 원자 수는 3 내지 20개(예를 들어, 3 내지 10개, 예를 들어, 3 내지 8개, 예를 들어, 5 내지 8개)이다. 이러한 헤테로사이클로알킬기는 또한 가교될 수 있다. 또한, 이러한 헤테로사이클로알킬기는 포화되거나 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함하여 불포화될 수 있어, 예를 들어 C2-q 헤테로사이클로알케닐(여기에서 q는 범위의 상한)기를 형성할 수 있다. 언급될 수 있는 C2-q 헤테로사이클로알킬기는 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자비사이클로-[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피롤릴(2,5-디하이드로피롤릴을 포함), 디옥솔라닐(1,3-디옥솔라닐을 포함), 디옥사닐(1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐을 포함), 디티아닐(1,4-디티아닐을 포함), 디티올라닐(1,3-디티올라닐을 포함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사비사이클로-[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 비방향족 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리딜(예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜), 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐(1,3,5-트리티아닐을 포함), 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기에서 치환기는 적절하게는 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템에서 임의의 원자에 위치할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 부착 지점은 (적절하게는) 헤테로원자(예컨대, 질소 원자)를 포함하는 고리 시스템에서 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 축합된 탄소환 고리에서의 원자를 통할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 N - 또는 S- 산화된 형태일 수 있다. 본원에 언급되는 헤테로사이클로알킬은 구체적으로 단환 또는 이환으로 명시될 수 있다.
언급될 수 있는 아릴기는 C6-20, 예를 들어 C6-12(예를 들어, C6-10) 아릴기를 포함할 수 있다. 이러한 기는 단환, 이환 또는 삼환일 수 있고 6 내지 12개(예를 들어, 6 내지 10개)의 고리 탄소 원자를 가질 수 있는데, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6-10 아릴기는 페닐, 나프틸 등, 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴기의 부착 지점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통할 수 있다. 예를 들어, 아릴기가 다환일 때, 부착 지점은 비방향족 고리의 원자를 포함하는 원자를 통할 수 있다. 그러나, 아릴기가 다환(예를 들어, 이환 또는 삼환)일 때, 이들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 본원에 언급될 수 있는 가장 바람직한 아릴기는 "페닐"이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 본원에 사용될 때, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택되는, 하나 이상의 헤테로원자(들)(예를 들어, 1 내지 4개의 헤테로원자)를 포함하는 방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴기는 5 내지 20개의 원자(예를 들어, 5 내지 10개)를 갖는 것을 포함하고 단환, 이환 또는 삼환일 수 있는데, 단 적어도 하나의 고리는 방향족이다(예를 들어, 단-, 이-, 또는 삼환 헤테로방향족기를 형성함). 헤테로아릴기가 다환일 때, 부착 지점은 비방향족 고리의 원자를 포함하는 임의의 원자를 통할 수 있다. 그러나, 헤테로아릴기가 다환(예를 들어, 이환 또는 삼환)일 때, 이들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기는 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 1,3-디하이드로이소인돌릴, 1,3-디하이드로이소인돌릴(예를 들어, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일; 즉, 비방향족 고리를 통해 연결된 헤테로아릴기), 또는, 바람직하게는, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴(1,3-벤조디옥솔릴을 포함), 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴(2,1,3-벤조티아디아졸릴을 포함), 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴(2,1,3-벤족사디아졸릴을 포함), 벤족사지닐(3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐을 포함), 벤족사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴(2,1,3-벤조셀레나디아졸릴을 포함), 벤조티에닐, 카바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐(1,6-나프티리디닐 또는, 바람직하게는 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐을 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐을 포함), 테트라하이드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함) 등을 포함한다. 헤테로아릴기에서 치환기는 적절하게는 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템에서 임의의 원자에 위치할 수 있다. 헤테로아릴기의 부착 지점은 (적절하게는) 헤테로원자(예컨대, 질소 원자)를 포함하는 고리 시스템에서 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 축합된 탄소환 고리에서 원자를 통할 수 있다. 헤테로아릴기는 또한 N- 또는 S- 산화된 형태일 수 있다. 본원에 언급되는 헤테로아릴기는 구체적으로 단환 또는 이환으로 명시될 수 있다. 헤테로아릴기가 비방향족 고리가 존재하는 다환일 때, 그 비방향족 고리는 하나 이상의 =O 기에 의해 치환될 수 있다. 본원에 언급될 수 있는 가장 바람직한 헤테로아릴기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(예를 들어, 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는 5- 또는 6-원자 방향족기이다.
헤테로아릴기는 단환 또는 이환으로 구체적으로 명시될 수 있다. 헤테로아릴이 이환으로 명시될 경우, 이는 다른 5-, 6- 또는 7-원자 고리(예를 들어, 단환 아릴 또는 헤테로아릴 고리)에 축합된 5-, 6- 또는 7-원자 단환 고리(예를 들어, 단환 헤테로아릴 고리)로 구성될 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 규소, 붕소 및, 바람직하게는 산소, 질소 및 황을 포함한다.
"방향족" 기가 본원에 언급될 때, 이들은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. "방향족 연결기"가 본원에 언급될 때, 이들은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 본원에 정의되는 것과 같이, 단환 또는 다환(예를 들어, 이환)일 수 있고 그 연결기의 임의의 가능한 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 그러나, 연결기가 헤테로방향족 연결기인 것으로 구체적으로 언급될 수 있고, 이 경우 이러한 모이어티는 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하여야 한다.
의문을 피하기 위해, 기가 하나 이상의 치환기(예를 들어, C1-6 알킬로부터 선택됨)에 의해 치환될 수 있는 것으로 본원에 명시될 경우, 이들 치환기(예를 들어, 알킬기)는 서로 독립적이다. 즉, 이러한 기는 동일한 치환기(예를 들어, 동일한 알킬 치환기) 또는 상이한(예를 들어, 알킬) 치환기로 치환될 수 있다.
의문을 피하기 위해, Q5가 본원에 언급되는 경우, 이는 이것이 부착되는 이환에서의 하나 이상의 선택적 치환기를 나타내고, 이러한 선택적 치환기는 이러한 이환(즉, N-함유 5-원자 고리 및/또는 Xa-함유 고리)의 어느 하나의(또는 둘 다의) 고리에 위치할 수 있다.
본원에 언급되는 모든 개별적 특징(예를 들어, 바람직한 특징)은 본원에 언급되는 임의의 다른 특징(바람직한 특징을 포함)과 분리하거나 조합하여 취급될 수 있다(따라서, 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 함께, 또는 이들과는 독립적으로 취급될 수 있다).
당업자는 본 발명의 요지인 본 발명의 화합물이 안정적인 것들을 포함한다는 것을 인정할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리하는 것을 견딜 정도로 충분히 견고한 것들을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은:
R2 및 R3가:
(i) 독립적으로 수소 또는, 바람직하게는, Q1 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내거나;
(ii) 독립적으로, 각각 Q2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나;
(iii) 독립적으로, 각각 Q3 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내거나; 또는
(iv) 함께 연결되어 다음을 형성할 수 있는 것을 포함한다:
a. 선택적으로 1 내지 3개의 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소 및/또는 황)를 포함하는 3- 내지 8-원자 고리, 그리고 이 고리는 Q4 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨;
b. 다음 유형의 "축합된" 이환 고리:
Figure pct00005
;
c. 다음 유형의 "스피로" 고리:
Figure pct00006
.
따라서, 일 양태에서 R2 및 R3가 함께 연결되어 "축합된" 이환 고리를 형성할 때, 이것은 다음 유형의 것이다:
Figure pct00007
즉, n1 및 n2는 독립적으로 1을 나타낸다.
본 발명의 두 상이한 양태에서:
- n1 및 n2는 둘 다 1을 나타내고;
- n1 및 n2는 둘 다 0을 나타낸다.
특정(예를 들어, 바람직한) 양태의 본 발명의 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
Re는 수소를 나타내고;
Rd는 수소를 나타내고;
L1은 바람직하게는 -C(Ra)(Rb)-로 정의되는 연결기를 나타내고;
(Xa에 부착되는) Xc는 존재하지 않거나, 또는 Xa가 CH를 나타낼 때, Xc는 또한 -O-를 나타낼 수 있고;
Xd는 존재하지 않거나, 또는 n1이 2를 나타낼 때 또는 Xc가 존재하지 않고, Xa는 C(Rc)을 나타내고, n1은 1을 나타낼 때, Xd는 또한 -O-를 나타낼 수 있고;
Xe 및 Xf는 독립적으로 어느 하나가 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 -O-를 나타낼 수 있는데, 단 앞에 언급된 산소 원자는 직접적으로 또는 α에서 다른 헤테로원자에 부착되지 않고;
Xc 및/또는 Xd가 -O-, -NH- 또는 -S-를 나타낼 때, 이러한 헤테로원자는 직접적으로(또는 α에서) 다른 헤테로원자에 부착될 수 없음이 이해된다.
더욱 바람직한 본 발명의 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
R1은 수소를 나타내고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소를 나타내고;
L1은 -CH2-를 나타내고;
X1이 헤테로방향족 연결기를 나타낼 때(여기에서 부착 지점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통해서일 수 있다), 본 발명의 주요 양태에서:
- 이것은 이환 헤테로방향족 연결기이고;
- 이것은 탄소환 방향족 모이어티를 통해 L1(또는, L1이 존재하지 않을 때, 아미도 모이어티)에 연결되어, 예를 들어, 다음을 형성하는 이환 헤테로방향족기이고:
Figure pct00008
여기에서 "het"(위의 예에서)는 헤테로방향족 5- 또는 6-원자 고리이고;
- 페닐 및/또는 5- 또는 6-원자 단환의 헤테로아릴기를 포함하는 축합된 이환 고리 시스템(예를 들어, 서로 축합된 2개의 별개의 고리로 구성되는 9- 또는 10-원자 헤테로방향족기를 형성하는 것으로, 여기에서 각각의 고리는 5- 또는 6-원자로 6,6- 또는 6,5- 또는 축합된 이환 고리를 형성함)으로, 아래 기술되는 것과 같은 기를 포함하고:
- 퀴놀릴렌(예컨대, 2-퀴놀릴렌 또는 3-퀴놀릴렌), 예를 들어:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
- 퀴녹살리닐(예컨대, 2-퀴놀릴렌), 예를 들어:
Figure pct00012
- 이러한 헤테로방향족 연결기는 본원에 정의되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 헤테로방향족 연결기는 치환되지 않거나, (가능한 경우) 헤테로원자에(예를 들어, 질소 헤테로원자에)만 치환되는데 - 이 경우 탄소 원자에는 비치환되는 것으로 남는다. 하나의 양태에서, 연결기의 부착 지점은 원위 원자, 예를 들어 가능한 한 멀리 떨어진 원자를 통해서이지만(예를 들어, 10 원자의 이환에서 2- 및 6- 위치(또는 3- 및 7- 위치)의 원자들) 다른 양태에서는, 이들이 가장 멀리 떨어진 원자일 필요는 없다(예를 들어, 10-원자 이환에서, 분자의 나머지에 연결되는 원자는 또한 3- 및 6-원자이다).
X1이 -N(R2)(R3)을 나타낼 때:
(i) R2 및 R3는 독립적으로 Q1으로부터 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)을 나타내거나;
(ii) R2 및 R3는 함께 연결되어 다음을 형성한다:
a. Q4로부터 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 하나 또는 두 개의) 치환기에 의해 선택적으로(그리고, 하나의 양태에서는, 바람직하게) 치환된, 선택적으로 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원자 고리(예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐 고리를 형성함)(일 양태에서, 예를 들어, Q4가 방향족 치환기를 나타낼 때, 단 하나의 Q4 치환기가 존재하고; 다른 양태에서, 예를 들어, Q4가 비방향족 치환기, 예를 들어, 플루오로를 나타낼 때, 하나 또는 두 개의 Q4 치환기가 존재할 수 있다);
b. Xa가 -CH2-를 나타내고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) Q5 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된(예를 들어, Xa 위치에서) 축합된 이환 고리;
c. Xb가 CH를 나타내고 L2가 존재하고 본원에 정의되는 것과 같은 스피로 고리 시스템.
Q1은, 예를 들어, -OC1-3 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, -OCF3 기를 형성함)에 의해 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)을 나타내고;
Q4는, 예를 들어, -OC1-3 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, -OCF3 기를 형성함)에 의해 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)을 나타내거나, 또는 다른 양태에서 Q4는 플루오로(예를 들어, 동일한 탄소 원자에서 치환된 두 개의 플루오로 원자)를 나타내고;
Q5는 할로(예를 들어, 플루오로)를 나타내고;
Xc, Xd, Xe 및 Xf는 독립적으로 존재하지 않고;
n1 및 n2는 독립적으로 1을 나타내고;
Xg, Xh, Xi 및 Xj는 독립적으로 존재하지 않고;
n3 및 n4는 독립적으로 1을 나타내고;
L2는 플루오로 치환기, 또는 다른 양태에서, 예를 들어, -OC1-3 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, -OCF3 기를 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된 방향족기(예를 들어, 아릴 또는 페닐)를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 다음을 포함하는 것이 바람직하다:
적어도 1 내지 3개(예를 들어, 1 또는 2개)의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리인 고리 A는, 바람직하게는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하고;
고리 B는, 바람직하게는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는, 더욱 바람직하게는 또한 방향족 고리(예를 들어, 5- 또는 특히 6-원자 방향족 고리)이다.
본 발명의 화합물의 고리 A는 다음과 같이 표시되는 것이 바람직하다:
Figure pct00013
다른 바람직한 고리 A 모이어티는 다음을 포함한다:
Figure pct00014
언급될 수 있는 단환 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 헤테로원자(바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는 5- 또는 6-원자 고리를 포함한다. 본 발명의 화합물의 고리 B는 다음과 같이 표시되는 것이 바람직하다:
Figure pct00015
여기에서 "SUB"는 탄소 원자에서의, 또는 가능한 경우 헤테로원자에서의, 예를 들어, NH에서의, 따라서 H를 대체하는, 적절한 선택적 치환기(또는, 가능한 경우 적절한 때 이상의 치환기)일 수 있다.
다른 바람직한 "고리 B" 모이어티는 다음을 포함한다:
Figure pct00016
고리 B에서의 바람직한 치환기(존재시; 예를 들어, 이러한 선택적 치환기는 존재하지 않을 수 있거나 하나일 수 있음)는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 브로모 또는, 더욱 바람직하게는, 클로로)를 포함한다. 고리 B에서의 다른 바람직한 치환기는 -OC1-6 알킬(예를 들어, -OCH3와 같은 -OC1-3 알킬)을 포함한다.
고리 B에서의 바람직한 치환기(존재시; 예를 들어, 이러한 선택적 치환기는 존재하지 않을 수 있거나 하나일 수 있음)는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 브로모 또는, 더욱 바람직하게는, 클로로)를 포함한다. 고리 A에서의 바람직한 치환기(존재시; 바람직하게는, 하나 또는 두 개의 치환기가 존재할 수 있음)는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)을 포함한다. L2가 방향족기(예를 들어, 페닐 또는 피리딜)를 나타내고 이러한 기가 치환될 때, 바람직한 치환기는 할로 및 특히 -OC1-3 알킬(예를 들어, -O-메틸)을 포함하고, 여기에서 후자는 플루오로에 의해 치환되어, 예를 들어 -OCF3 기를 형성한다.
결합된 고리 시스템, 즉 고리 A 및 고리 B는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00017
여기에서 "SUB"는 이환에서의(즉, 고리 A 및/또는 고리 B에서의) 하나 이상의 가능한 치환기를 나타내고 "Sub"는 이환의 N 원자에서의 가능한 선택적 치환기를 나타낸다(이 문맥에서 비치환은 "NH"를 의미할 것이다).
언급될 수 있는 다른 결합된 고리 A 및 고리 B 시스템은 다음을 포함한다:
Figure pct00018
본 발명의 특정 화합물은 결핵의 치료에서의 사용을 위한 것으로 (예를 들어, 이상에서) 언급된다. 본원에 언급되는 이러한 특정 화합물은 또한 그 자체가 신규일 수 있다. 그리고 본원에 언급되는 이러한 특정 화합물은 의약/약제로서 신규(또는 약제학적 조성물/제형의 성분으로서 신규)일 수 있다. 그러므로, 본 발명의 추가의 양태에서는, 다음 화합물 그 자체 또는 약제/의약으로서의 사용을 위한 다음 화합물이 제공된다(후자의 경우 이러한 화합물은 약제학적 조성물/제형의 성분일 수 있다):
(I) 이상에서 정의되고 다음과 같은 화학식 (I)의 화합물:
L1은 -CH2-를 나타내고;
Het는 탄소환 방향족 모이어티를 통해 L1(또는, L1이 존재하지 않을 때, 아미도 모이어티)에 연결되어, 예를 들어, 다음을 형성하는 이환 헤테로방향족기를 나타내고:
Figure pct00019
여기에서 "het"(위의 예에서)는 헤테로방향족 5- 또는 6-원자 고리이고;
X1이 -N(R2)(R3)을 나타낼 때:
(i) R2 및 R3는 독립적으로, Q1으로부터 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)을 나타내고(그러나, R2 및 R3가 둘 다 알킬을 나타낼 때, 적어도 하나는 Q1에 의해 치환되는데, 여기에서 Q1은 본원에 정의되는 선택적으로 치환된 아릴기를 나타내고);
(ii) R2 및 R3는 함께 연결되어 다음을 형성하고:
a. Q4로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 치환된, 선택적으로 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원자 고리(예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐 고리를 형성함)(여기에서, 본원에 정의되는 선택적으로 치환된 아릴기를 나타내는 적어도 하나의 Q4 치환기가 존재하고);
b. Xa가 -CH2-를 나타내고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) Q5 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된(예를 들어, Xa 위치에서) 축합된 이환 고리;
c. Xb가 CH를 나타내고 L2가 존재하고 본원에 정의되는 것과 같은 스피로 고리 시스템;
Q1이 아릴을 나타낼 때, 이는 본원에 정의되는 것과 같이(예를 들어, -OC1-3 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, -OCF3 기를 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해) 선택적으로 치환되고;
Q4가 아릴을 나타낼 때, 이는 본원에 정의되는 것과 같이(예를 들어, -OC1-3 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, -OCF3 기를 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해) 선택적으로 치환된 페닐이고;
Q4가 비방향족 치환기를 나타낼 때, 이는 예를 들어 플루오로를 나타낼 수 있고;
Q5는 할로(예를 들어, 플루오로)를 나타내고;
Xc, Xd, Xe 및 Xf는 독립적으로 존재하지 않고;
n1 및 n2는 독립적으로 1을 나타내고;
Xg, Xh, Xi 및 Xj는 독립적으로 존재하지 않고;
n3 및 n4는 독립적으로 1을 나타내고;
L2는, 예를 들어, -OC1-3 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, -OCF3 기를 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된 방향족기(예를 들어, 아릴 또는 페닐)를 나타내고;
고리 A 및 고리 B는 함께, 적어도 하나의 질소 원자(그리고 주요 구현예에서, 고리 둘 다에 공통인 적어도 하나의 질소 원자)를 포함하는, 8 또는 9-원자 이환 고리를 나타내고(고리 A는 5-원자 고리이고 고리 B는 5 또는 6-원자 고리일 수 있는데, 여기에서 고리 둘 다 바람직하게는 방향족임),
고리 A 및 고리 B에서의 선택적 치환기는 할로, C1-3 알킬 및 -OC1-3 알킬이고; 그리고
다른 정수는 본원에서 정의되고;
(II) 이상에서(예를 들어, 위 (I)에서) 정의되고 추가로 Xb-함유 고리가 본원에 정의되는 것을 나타내거나, 더욱 특히 다음과 같은 화합물:
Figure pct00020
(또는 위에 언급된 표현의 임의의 하나); 및/또는
(III) 이상에서(예를 들어, 위의 (I) 및/또는 (II)에서) 정의되고 추가로 고리 A 및 고리 B 이환이 본원에 정의되는 것을 나타내거나, 더욱 특히 다음과 같은 화합물:
Figure pct00021
(또는 위에 언급된 표현의 임의의 하나).
하나의 구현예에서(예를 들어, 위에 언급된 양태 (I)에서), R2 및 R3는 본원에 언급되는 (i) 또는 (ii)의 어느 하나를 나타낼 수 있다. R2 및 R3가 (ii)를 나타낼 때, 이들은 하위-정의에서(예를 들어, 위의 양태 (I)에서) 정의되는 a, b 또는 c의 어느 하나를 나타낼 수 있다.
약리학적 특성
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염, 특히 마이코박테리움 튜버큘로시스(이의 잠복성 및 약물 내성 형태를 포함)와 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 야기되는 질환의 치료에 적절한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한, 의약으로서의 사용을 위한, 특히 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 의약으로서의 사용을 위한, 이상에 정의되는 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
이러한 본 발명의 화합물은 일차적 작용 방식인 사이토크롬 bc1 활성의 저해와 함께, M. 튜버큘로시스에서 ATP 합성효소를 방해하는 것에 의해 작용할 수 있다. 사이토크롬 bc1은 ATP 합성에 요구되는 전자 전달 연쇄의 필수적 요소이다.
추가로, 본 발명은 또한, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명의 화합물뿐만 아니라 이하에서 기술되는 이의 임의의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염으로 고통받거나, 이의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을 환자에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.
이상 또는 이하에서 화합물이 박테리아 감염을 치료할 수 있다고 사용될 때마다, 이는 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주 감염을 치료할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체 및, 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서는 전신적으로 투여하는 약물로 보통 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 활성 성분으로서, 선택적으로 부가염 형태의, 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용 가능한 담체와의 밀접한 혼합물로 조합되는데, 담체는 투여를 위해 요망되는 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 가질 수 있다. 이들 약제학적 조성물은, 특히 경구 또는 비경구 주사에 의한 투여를 위해 적절한 단위 제형이 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형의 조성물을 제조하는 데 있어서, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제, 유제 및 액제와 같은 경구 액체 제제의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 담체와 같은 임의의 통상적인 약제학적 매질이 이용될 수 있다. 이들의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제는 가장 유리한 경구 단위 제형을 대표하는데, 이 경우 명백히 고형 약제학적 담체가 이용된다. 비경구 조성물에서는, 비록 다른 성분이, 예를 들어 용해성을 돕기 위해, 포함될 수 있지만, 담체는 보통 적어도 대부분이 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사 가능한 액제가 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁제 또한 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 포함된다.
투여의 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 한층 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분(들), 그리고 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 한층 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것으로, 모든 백분율은 조성물 전체 중량을 기준으로 한다.
약제학적 조성물은 추가로 해당 분야에 알려진 다양한 다른 성분, 예를 들어, 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도-조절제, 계면활성제, 보존제, 풍미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
투여의 용이성 및 제제의 균일성을 위해 앞에 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 제형은 단일의 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 말하는데, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 요망되는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(표면에 새김이 있거나 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼, 좌제, 주사 사능한 용액 또는 현탁제 등, 그리고 이의 분리된 멀티플이다.
본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 요망되는 치료 및 지시된 마이코박테리아 질환에 따라 당연히 다를 것이다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 화합물이 1 g을 초과하지 않는 1일 투여량으로, 예를 들어, 체중 1 kg 당 10 내지 50 mg 범위로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어질 것이다.
화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 박테리아 감염에 대해 활성이 있다는 사실을 고려할 때, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 방지하기 위해 다른 항균제와 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제로서의 사용을 위한, (a) 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료를 위한, 바로 위에 정의되는 조합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 및, 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 (a) 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제를 포함하는 약제학적 조성물 또한 본 발명에 포함된다.
조합물로 제공될 때 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 다른 항균제(들)의 중량비는 해당 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율 및 정확한 투여량 및 투여의 빈도는, 해당 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 다른 항균제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여의 시간 및 일반적인 신체적 조건, 투여의 방식뿐만 아니라 개인이 복용 중일 수 있는 다른 약제에 따라 달라진다. 추가로, 효과적인 1일 양은 치료되는 대상의 반응, 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의료진의 평가에 따라 저하 또는 증가될 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화합물과 다른 항균제의 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 구체적으로는 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로는 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 항균제는 단일 제제로 조합될 수 있거나 별개의 제제로 제형화될 수 있어, 이들이 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 박테리아 감염의 치료에서 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, (a) 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제를 포함하는 제품에 관한 것이다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 다른 항균제는, 예를 들어 해당 분야에 알려진 항균제이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 ATP 합성효소의 직접적 억제제(예를 들어, 베다퀼린, 베다퀼린 푸마레이트 또는 선행 기술에 개시될 수 있는 임의의 다른 화합물, 예를 들어 WO2004/011436에 개시된 화합물), ndh2의 억제제(예를 들어, 클로파지민) 및 사이토크롬 bd의 억제제를 포함하는, 마이코박테리움 튜버큘로시스의 호홉 연쇄를 방해하는 것으로 알려진 항균제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 마이코박테리아 물질은, 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티온아미드; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리실산; 사이클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 델라마니드; 예를 들어 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신과 같은 퀴놀론/플루오로퀴놀론계; 예를 들어 클라리트로마이신, 클라불란산이 첨가된 아목시실린과 같은 마크롤라이드계; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴;뿐만 아니라 현재 개발 중인(그러나 아직 시판될 수 없는; 예를 들어, http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php 참조) 다른 것들이 있다.
일반적인 제조
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로, 각각 당업자에게 알려지거나 본원에 기술될 수 있는, 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다.
실험부
화학식 I의 화합물은 이하의 실시예에 이용되는 기술(그리고 해당 분야의 당업자에게 알려진 방법)에 따라, 예를 들어 다음 기술을 사용하는 것에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 다음에 의해 제조될 수 있다:
(i) 아미드 커플링 반응 조건 하에서, 예를 들어 적절한 커플링 시약(예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(또는 이의 염산염) 또는 N,N'-디숙신이미딜 카보네이트)의 존재 중에서, 선택적으로 적절한 염기(예를 들어, 수소화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 수산화나트륨, 포타슘 tert -부톡사이드 및/또는 리튬 디이소프로필아미드(또는 이의 변종) 및 적절한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민)의 존재 중에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 적절한 유도체, 예를 들어 카복실산 에스테르 유도체와 화학식 (III)의 화합물의 반응
[화학식 II]
Figure pct00022
여기에서 정수는 이상에서 정의되는 것과 같고,
[화학식 III]
Figure pct00023
여기에서 정수는 위에 정의되는 것과 같다. 대안적으로, 화학식 (IV)의 화합물의 카복실산기가 표준 조건 하에서 먼저 상응하는 아실클로라이드로 전환될 수 있고(예를 들어, POCl3, PCl5, SOCl2 또는 옥살릴클로라이드의 존재 중에서), 이 아실클로라이드는 다음에, 예를 들어 위에 언급된 것과 유사한 조건 하에, 화학식 (V)의 화합물과 반응한다;
(ii) 표준 조건 하에, 예를 들어, 선택적으로 Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Cu, Cu(OAc)2, CuI, NiCl2 등과 같은 적절한 금속 촉매(또는 이의 염 또는 착체)의 존재 중에서, Ph3P, X-phos 등과 같은 선택적 첨가제와 함께, 적절한 염기(예를 들어, t-BuONa 등)의 존재 중 적절한 용매(예를 들어, 디옥산 등)에서 해당 분야의 당업자에게 알려진 반응 조건 하에, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물의 커플링
[화학식 IV]
Figure pct00024
여기에서 정수는 이상에서 정의되는 것과 같고, LG2는 요오도, 브로모, 클로로 또는 설포네이트기와 같은 이탈기(예를 들어, 커플링을 위해 배치될 수 있는 유형의 기)를 나타내고
[화학식 V]
Figure pct00025
여기에서 정수는 이상에서 정의되는 것과 같다.
언급될 수 있는 다른 단계는 다음을 포함한다:
- 친핵성 방향족 치환 반응
- 다른 커플링 반응, 예를 들어, 하나의 화합물이 위에서 LG2와 관련하여 기술된 것과 같은 적절한 이탈기(또한, 특히 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낼 수 있음)를 포함하고, 다른 화합물은 상호 혼화 가능한 "이탈기" 또는 -B(OH)2, -B(ORwx)2 또는 -SN(Rwx)3와 같은 다른 적절한 기를 포함하되, 여기에서 각각의 Rwx는 독립적으로 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 -B(ORwx)2의 경우 각각의 Rwx 기는 함께 연결되어 4- 내지 6-원자 환 기를 형성할 수 있어, 이에 의해 예를 들어, 피나콜레이토 보로네이트 에스테르기를 형성하고(또는 "이탈기"가 상호 혼화 가능하다면, 요오도, 브로모 또는 클로로를 나타낼 수 있고), 그리고 여기에서 반응은 적절한 촉매 시스템, 예를 들어, Pd, CuI, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd2(dba)3 및/또는 NiCl2(등)와 같은 금속(또는 이의 염 또는 착체) 및 PdCl2(dppf).DCM, t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P 등과 같은 리간드의 존재 중에, 적절한 용매에서, 그리고 해당 분야의 당업자에게 알려진 반응 조건 하에 수행될 수 있다.
전술한 반응 및 다음 반응에서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 분리될 수 있고, 필요에 따라 추출, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 해당 분야에 일반적으로 알려진 방법론에 따라 추가로 정제될 수 있음이 명백하다. 하나보다 많은 거울상이성질체 형태로 존재하는 반응 생성물은 알려진 기술, 특히 예비 크로마토그래피, 예를 들어 예비 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있음이 또한 명백하다. 각각의 부분입체이성질체 또는 각각의 거울상이성질체는 또한 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography, SCF)에 의해 얻어질 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나 해당 분야에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
화합물 1 및 화합물 2의 합성
중간체 T의 합성
Figure pct00026
중간체 R의 제조
트리페닐포스핀(1.89 g, 7.20 mmol), 이미다졸(735 mg, 10.8 mmol) 및 요오드(1.37 g, 5.40 mmol)를 톨루엔(50 mL) 중 tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(CAS [1147557-97-8], 768 mg, 3.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 25℃까지 냉각하고, 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조하고 여과하여 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르/에틸아세테이트 1/0 내지 1/1)로 정제하여 중간체 R(1.20 g, 수율: 93%)을 얻었다.
중간체 S의 제조
이소프로판올(4 mL) 중 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(CAS [139301-27-2], 510 mg, 2.48 mmol), 트랜스-2-아미노-사이클로헥산올(23.0 mg, 0.200 mmol) 및 요오드화니켈(62.5 mg, 0.200 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 질소 흐름 하에 교반하였다. NaHMDS(2.47 mL, THF 중 1 M, 2.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 질소 흐름 하에 교반하였다. 이소프로판올(1 mL) 중 중간체 R(400 mg, 1.24 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 마이크로파 하에 1시간 동안, 90℃에서 1시간 동안, 그리고 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 물(2x50 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조하여, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르/에틸아세테이트 5/1)로 정제하여 중간체 S(230 mg, 수율: 52%)를 얻었다.
중간체 T의 제조
중간체 S(220 mg, 0.616 mmol)를 포름산(5 mL)에 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시켰다. 용액을 포화 탄산나트륨 수용액(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조하여, 여과하고 진공 하에서 농축하여 중간체 T(150 mg, 수율: 85%)를 얻었다.
화합물 1 및 화합물 2의 합성
Figure pct00027
중간체 AY의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중 2-클로로-6-퀴놀린카보니트릴(CAS [78060-54-5], 14.7 mg, 0.078 mmol), 중간체 T(20.0 mg, 0.078 mmol) 및 탄산칼륨(21.6 mg, 0.156 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르/에틸아세테이트 1/1)로 정제하여 중간체 AY(20.0 mg, 수율: 62.8%)를 얻었다.
중간체 AZ의 제조
NH3·MeOH(20 mL, MeOH 중 7 M NH3) 중 중간체 AY(20.0 mg, 0.049 mmol)의 용액을 15℃(15 psi)에서 라니 니켈(3 mg)을 촉매로 하여 16시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 진공 하에 농축시켜 중간체 AZ(20.0 mg, 수율: 91.84%)를 얻었다.
화합물 2의 제조
CH2Cl2(10 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[3,2-a]피리딘-3-카복실산(CAS [1216142-18-5], 9.79 mg, 0.044 mmol), HATU(21.7 mg, 0.057 mmol), DIEA(14.8 mg, 0.114 mmol)의 용액을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 중간체 AZ(20 mg, 0.048 mmol)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 Gemini 상에서 고성능 액체 크로마토그래피(용출액: 물 중 0.05% 암모니아/메탄올 35/65 내지 5/95)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축하여 화합물 2(4.30 mg, 15.91%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.55 (d, J=9.29 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 6.59 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 6.13 (br. s., 1 H) 4.79 (d, J=5.62 Hz, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 3.50 (t, J=8.68 Hz, 1 H) 2.97 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 2.33 - 2.44 (m, 2 H) 1.38 (t, J=7.58 Hz, 3 H)
중간체 L의 제조
Figure pct00028
중간체 J의 제조
NBS(45.1 g, 254 mmol) 및 NH4OAc(5.33 g, 69.2 mmol)를 메틸 t-부틸에테르(600 mL) 중 메틸-3-옥소발레레이트(CAS[30414-53-0], 30 g, 231 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 H2O로 세척하여 Na2SO4에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르/에틸아세테이트 20/1)로 정제하여 중간체 J(20.0 g, 수율: 35%)를 얻었다.
중간체 K의 제조
에탄올(60 mL) 중 5-클로로-2-피리딘아민(CAS [5428-89-7], 12.0 g, 93.0 mmol) 및 중간체 J(25.0 g, 112 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 물(2x100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조하여, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르/에틸아세테이트 3/1)로 정제하여 중간체 K(700 mg, 수율: 3%)를 얻었다.
중간체 L의 제조
에탄올(2 mL) 및 H2O(2 mL) 중 중간체 K(700 mg, 2.10 mmol) 및 수산화나트륨(252 mg, 6.30 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 용액을 2 M 염산 수용액으로 pH 약 3으로 산성화하였다. 용액을 동결건조하여 미정제 중간체 L(2 g)을 얻었다.
화합물 1의 제조
따라서, 중간체 L 및 중간체 AZ으로부터 출발하여 화합물 2에서와 동일한 방식으로 화합물 1을 제조하여 0.037 g, 25%로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.83 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.55 (d,J=2.51 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=9.20 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 6.58 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.26 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 4.77(d, J=5.60 Hz, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 3.50 (quin, J=8.85 Hz, 1 H) 3.01 (q, J=7.53 Hz, 2H) 2.65 - 2.74 (m, 2 H) 2.33 - 2.43 (m, 2 H) 1.41 (t, J=7.53 Hz, 3 H)
추가 실시예
화합물 3의 합성
Figure pct00029
중간체 A"의 제조
피리딘(5 mL) 중 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘(CAS [180160-91-2], 0.2 g, 0.710 mmol) 및 2-클로로퀴놀린-6-카보니트릴(CAS [78060-54-5], 0.161 g, 0.852 mmol)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로파 하에 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 물로 희석하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시켜, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸아세테이트=8/1로 용출시켜 정제하여 중간체 A"를 0.13 g, 46%로 얻었다.
중간체 B"의 제조
MeOH(20 mL) 중 중간체 A"(0.13 g, 0.327 mmol)의 용액에 MeOH(1 mL) 중 암모니아 4M 및 라니 니켈(65 mg)을 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하에 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과하고 MeOH(20 mL)로 세척하였다. 여액을 모아 농축 건조하여 중간체 B"를 0.12 g, 92%로 얻었다.
화합물 3의 제조
DMF(10 mL) 중 중간체 B"(0.1 g, 0.2497 mmol)의 용액으로 6-클로로-2-에틸이마다조[3,2-a]피리딘-3-카복실산(CAS [1216142-18-5], 0.067 g, 0.299 mmol), EDCI(0.072 g, 0.3747 mmol), HOBt(0.04 gg, 0.299 mmol) 및 트리에틸아민(0.05 g, 0.498 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 따르고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨에서 건조하고 농축 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄:에틸아세테이트=10:1로 용출시켜 정제하여 화합물 3을 0.055 g, 36%로 얻었다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 9.54 (s, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 7.35 - 7.19 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.22 (br.s., 1H), 4.85 - 4.63 (m, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.98 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.01 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.79 (dq, J=3.8, 12.6 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.5 Hz, 3H).
화합물 4의 합성
Figure pct00030
중간체 C"의 제조
따라서, 2-클로로퀴놀린-6-카보니트릴 CAS [78060-54-5] 및 5-플루오로옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 CAS [1554431-13-8]로부터 출발하여 중간체 A"에서와 동일한 방식으로 중간체 C"를 제조하여 0.15 g, 91%로 얻었다.
중간체 D"의 제조
따라서, 중간체 C"로부터 출발하여 중간체 B"에서와 동일한 방식으로 중간체 D"를 제조하여 0.15 g, 99%로 얻었다.
화합물 4의 제조
DMF(3 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[3,2-a]피리딘-3-카복실산(CAS [1216142-18-5], 0.07 g, 0.312 mmol), HATU(0.154 g, 0.405 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.161 g, 1.25 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중간체 D"(0.089 g, 0.312 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2/메탄올 10/1)로 정제하였다. 원하는 분획을 진공 하에 농축하여 화합물 4를 0.136 g, 87%로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ =9.50 - 9.60 (m, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 3 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 6.08 - 6.17 (m, 1 H) 5.18 - 5.35 (m, 1 H) 4.74 - 4.82 (m, 2 H) 3.74 - 3.85 (m, 2 H) 3.48 - 3.57 (m, 2 H) 3.02 - 3.13 (m, 2 H) 2.91 - 3.00 (m, 2 H) 2.25 - 2.40 (m, 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 1 H) 1.33 - 1.43 (m, 3 H)
화합물 5의 합성
Figure pct00031
중간체 E"의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중 2-클로로퀴놀린-6-카보니트릴(CAS [78060-54-5], 0.015 g, 0.078 mmol), 중간체 T(0.02 g, 0.078 mmol) 및 탄산칼륨(0.022 g, 0.156 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르/에틸아세테이트 1/1)로 정제하여 중간체 E"를 0.02 g, 63%로 얻었다.
중간체 F"의 제조
따라서, 중간체 E"로부터 출발하여 중간체 B"에서와 동일한 방식으로 중간체 F"를 제조하여 0.02 g, 92%로 얻었다.
화합물 5의 제조
CH2Cl2(10 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[3,2-a]피리딘-3-카복실산(CAS [1216142-18-5], 0.01 g, 0.044 mmol), HATU(0.022 g, 0.057 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.015 g, 0.114 mmol)의 용액을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 중간체 F"(0.02 g, 0.048 mmol)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 Gemini 상에서 고성능 액체 크로마토그래피(용출액: 0.05% 암모니아/메탄올 35/65 내지 5/95)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축하여 화합물 5를 0.0043 g, 16%로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.55 (d, J=9.29 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 6.59 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 6.13 (br. s., 1 H) 4.79 (d, J=5.62 Hz, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 3.50 (t, J=8.68 Hz, 1 H) 2.97 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 2.33 - 2.44 (m, 2 H) 1.38 (t, J=7.58 Hz, 3 H)
화합물 6의 합성
Figure pct00032
CH2Cl2(10 mL) 중 중간체 L(0.05 g, 0.222 mmol), HATU(110 mg, 0.289 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.075 g, 0.577 mmol)의 용액을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 중간체 F"(101 mg, 0.244 mmol)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 Gemini 상에서 고성능 액체 크로마토그래피(용출액: 0.05% 암모니아/메탄올 20/80 내지 5/95)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축하여 화합물 6을 0.037 g, 25%로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.83 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.55 (d,J=2.51 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=9.20 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 6.58 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.26 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 4.77(d, J=5.60 Hz, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 3.50 (quin, J=8.85 Hz, 1 H) 3.01 (q, J=7.53 Hz, 2H) 2.65 - 2.74 (m, 2 H) 2.33 - 2.43 (m, 2 H) 1.41 (t, J=7.53 Hz, 3 H)
화합물 7의 합성
Figure pct00033
CH2Cl2(15 mL) 중 중간체 B"(0.1 g, 0.2497 mmol)의 용액에 6-메틸이미다조[2,1-B][1,3]티아졸-5-카복실산(CAS [77628-51-4], 0.059 g, 0.324 mmol), HATU(0.142 g, 0.374 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.064 g, 0.498 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 따르고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 황산나트륨에서 건조하고 농축 건조하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Phenomenex Gemini 150×25mm×10㎛, 25 mL/분, 이동상 물(0.1% NH3.H2O를 포함)/아세토니트릴, 45/55 내지 25/85 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 CH3CN을 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 화합물 7을 0.052 g, 37%로 얻었다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.31 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.06 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 4.80 - 4.69 (m, 4H), 3.06 (dt, J=2.3, 12.9 Hz, 2H), 2.84 (tt, J=3.6, 12.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.78 (dq, J=4.3, 12.7 Hz, 2H).
화합물 8의 합성
Figure pct00034
중간체 BL의 제조
EtOH(10 mL) 중 2-아미노피라진(CAS [5049-61-6], 12 g, 126.18 mmol) 및 중간체 J(39.6 g, 189.27 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 BL을 2 g, 8%로 얻었다.
중간체 BM의 제조
MeOH(20 mL) 중 중간체 BL(5 g, 24.36 mmol)의 용액으로 이산화백금(500 mg)을 N2 하에 첨가한 다음 진한 HCl을 적가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과하고 패드를 MeOH(50 mL)로 세척하였다. 여액을 모아 농축 건조하여 중간체 BM을 5 g, 98%로 얻었다.
중간체 BN의 제조
MeOH(75 mL) 중 중간체 BM(5 g, 23.89 mmol)의 용액으로 포름알데히드 수용액(9.7 g, 119.47 mmol, 37%)을 0℃에서 첨가한 다음, 소듐 보로시아노하이드라이드(7.5 g, 119.47 mmol) 및 한 방울의 아세트산(0.2 mL)을 첨가하였다. 다음에 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 10% NH4Cl 용액(25 mL)을 적가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조하고 여과하여 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=15:1 내지 10:1)로 정제하여 중간체 BN을 1.3 g, 24%로 얻었다.
중간체 BO의 제조
MeOH(25 mL) 및 물(5 mL) 중 중간체 BN(0.55 g, 2.46 mmol)의 용액으로 수산화리튬 일수화물(0.52 g, 12.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 건조시켰다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(DuraShell 150×25mm×5㎛, 25 mL/분, 물(0.05% HCl 함유)/아세토니트릴 100/0 내지 70/30)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 중간체 BO를 0.4 g, 78%로 얻었다.
화합물 8의 제조
DMF(3 mL) 중 중간체 BO(0.03 g, 0.143 mmol), HATU(0.071 g, 0.186 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.056 g, 0.430 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중간체 B"(0.058 g, 0.143 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 Waters Xbridge Prep OBD C18 100×19mm×5㎛ 상에서 고성능 액체 크로마토그래피(용출액: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v)-MeOH 25/75 내지 5/95)로 정제하였다. 원하는 분획을 진공 하에 동결건조하여 화합물 8을 0.045 g, 53%로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) ppm 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 7.21 - 7.25 (m, 2 H) 7.12 - 7.18 (m, 2 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 5.97 - 6.02 (m, 1 H) 4.69 (m, 4 H) 4.34 (m, 2 H) 3.65 (s, 2 H) 3.00 - 3.09 (m, 2 H) 2.78 - 2.82 (m, 2 H) 2.67 - 2.75 (m, 2 H) 2.45 - 2.50 (s, 3 H) 1.94 - 2.02 (m, 2 H) 1.71 - 1.83 (m, 3 H) 1.23 (m, 3 H)
화합물 9의 합성
Figure pct00035
중간체 G"의 제조
따라서, 2-클로로퀴놀린-6-카보니트릴(CAS [78060-54-5] 및 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피페라진 CAS [187669-62-1]로부터 출발하여 중간체 A"에서와 동일한 방식으로 중간체 G"를 제조하여 0.15 g, 84%로 얻었다.
중간체 H"의 제조
따라서, 중간체 G"로부터 출발하여 중간체 B"에서와 동일한 방식으로 중간체 H"를 제조하여 0.15 g, 96%로 얻었다.
화합물 9의 제조
CH2Cl2(5 mL) 중 6-메틸이마다조[2,1-B][1,3]티아졸-5-카복실산(CAS [77628-51-4], 0.018 g, 0.1 mmol), HATU(0.049 g, 0.13 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.026 g, 0.20 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중간체 H"(0.04 g, 0.1 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물(10 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조하여 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올(3 mL)로 세척하였다. 침전물을 진공 하에 농축하여 화합물 9를 0.032 g, 57%로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.26 - 8.37 (m, 1 H) 7.86 - 7.96 (m, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.50 - 7.63 (m, 2 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 6.92 - 7.00 (m, 2 H) 6.85 - 6.91 (m, 1 H) 5.97 - 6.07 (m, 1 H) 4.71 - 4.82 (m, 2 H) 3.83 - 3.99 (m, 4 H) 3.25 - 3.40 (m, 4 H) 2.54 - 2.66 (m, 3 H)
화합물 10의 합성
Figure pct00036
CH2Cl2(3 mL) 중 중간체 H"(0.1 g, 0.249 mmol), 2-에틸-5H,6H,7H,8H-이미다조-[1,2-a]피리딘-3-카복실산 CAS [1529528-99-1], 0.107 g, 0.249 mmol), HATU(123 mg, 0.323 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(96 mg, 0.746 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×5㎛ 상에서 고성능 액체 크로마토그래피(용출액: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v)-MeOH 25/75 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 진공 하에 동결건조하여 화합물 10을 0.074 g, 52%로 얻었다.
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) ppm 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.10 - 7.18 (m, 2 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 5.95 - 6.03 (m, 1 H) 4.66 - 4.74 (m, 2 H) 4.25 (m, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 4 H) 3.28 - 3.37 (m, 4 H) 2.83 - 2.91 (m, 2 H) 2.65 - 2.75 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 4 H) 1.20 - 1.28 (m, 3 H)
화합물 11의 합성
Figure pct00037
중간체 I"의 제조
DMF(30 mL) 중 4-(트리플루오로메톡시)페네틸아민(CAS [170015-99-3], 0.5 g, 2.44 mmol)의 용액으로 2-클로로퀴놀린-6-카보니트릴(CAS [78060-54-5], 0.460 g, 2.44 mmol) 및 탄산칼륨(0.674, 4.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 에틸아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=5/1)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 I"를 0.2 g, 23%로 얻었다.
중간체 J"의 제조
수소화나트륨(0.027 g, 0.67 mmol, 광유 중 60%)을 DMF(10 mL) 중 중간체 I"(0.16 g, 0.45 mmol)의 혼합물로 0℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(0.04 mL, 0.537 mmol)을 혼합물에 첨가하고 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl로 냉각시키고 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(3x10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조하여 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 4/1)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 J"를 0.18 g, 84%로 얻었다.
중간체 K"의 제조
메탄올(10 mL) 중 4M 암모니아 중 중간체 J"(0.18 g, 0.485 mmol)의 용액으로 라니 니켈(50 mg)을 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과하고 패드를 메탄올(10 mL)로 세척하였다. 여액을 모아 진공에서 농축하여 중간체 K"를 0.18 g, 99%로 얻었다.
화합물 11의 제조
DMF(10 mL) 중 6-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-카복실산(CAS [77628-51-4], 0.096 g, 0.53 mmol)의 용액으로 중간체 K"(0.18 g, 0.48 mmol), HATU(237.02 mg, 0.62 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.186 g, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 디클로로메탄(10 mLx3)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조하여 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30×5μ, 25 mL/분, 이동상: 물(0.05% NH3.H2O 함유)/아세토니트릴, 52/58 내지 22/78 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 화합물 11을 0.091 g, 34%로 얻었다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.32 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 4.77 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.90 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.98 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H).
화합물 12의 합성
Figure pct00038
중간체 CD의 제조
DMSO(50 mL) 중 5-클로로-3-요오도피리딘-2-아민(CAS [211308-81-5], 4 g, 15.72 mmol), 2,4-헥사디온(CAS [3002-24-2], 4.50 g, 34.58 mmol), 탄산세슘(5.12 g, 15.71 mmol), BINOL(900.20 mg, 3.14 mmol) 및 요오드화구리(299.39 mg, 1.57 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 15시간 동안 교반하였다. 염수 및 에틸아세테이트를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조하여 여과하였다. 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/헥산 0 내지 1/1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축하여 중간체 CD를 2.5 g, 67%로 얻었다.
중간체 CE의 제조
수소화나트륨(0.354 g, 8.85 mmol)을 THF(40 mL) 중 중간체 CD(2.2 g, 7.38 mmol)의 용액으로 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 요오드화메틸(1.26 g, 8.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 따랐다. 혼합물을 에틸아세테이트(50 mLx2)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조하여 여과하였다. 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트/석유 에테르 0 내지 1/3)로 정제하였다. 여액을 농축하여 중간체 CE를 1.6 g, 86%로 얻었다.
중간체 AV의 제조
중간체 R 및 페닐보론산 CAS [98-80-6]으로부터 출발하여, 중간체 S에서와 동일한 방식으로 중간체 AV를 제조하여 0.3 g을 62%로 얻었다.
중간체 AW의 제조
따라서, 중간체 AV로부터 출발하여, 중간체 T에서와 동일한 방식으로 중간체 AW를 제조하여 0.27 g을 99%로 얻었다.
중간체 N"의 제조
수산화나트륨(0.225 g; 5.62 mmol)을 EtOH(7.5 mL) 및 H2O(7.5 mL) 중 중간체 CE(0.5 g; 1.88 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 무색 오일을 얻고 이를 톨루엔(2 회)과 공비혼합물로 하여 0.777 g의 중간체 N"를 백색 고체로서 얻었다(정량적).
중간체 L"의 제조
DMSO(3 mL) 중 중간체 AW(0.169 g, 806 μmol), 2-클로로퀴놀린-6-카보니트릴(CAS [78060-54-5], 0.304 g, 1.61 mmol) 및 탄산칼륨(0.557 g, 4.03 mmol)의 현탁액을, 0 내지 400 W 범위의 출력을 갖는 싱글 모드 마이크로파(Biotage Initiator60)를 사용하여 120℃까지 30분 동안 가열하였다[유지 시간 고정]. 반응을 물로 냉각시키고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 모아서 물(2 회) 및 염수(3x)로 세척하고 MgSO4에서 건조하여 여과하고 증발 건조하였다. 미정제물을 예비 LC(비정형(irregular) 실리카 15-40 ㎛, 12 g GraceResolv, 건식 로딩(실리카), 이동상: 헵탄/EtOAc 90/10 내지 70/30)로 정제하여 0.142 g의 중간체 L"(54%)을 얻었다.
중간체 M"의 제조
MeOH(3.3 mL) 중 7M 암모니아 중 중간체 L"(0.099 g, 0.304 mmol) 및 Ra-Ni(77.5 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 bar 하에 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 celite®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 증발 건조시켜 0.098 g의 중간체 M"를 회백색 고체로서 얻었다(98%).
화합물 12의 제조
디이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.706 mmol) 및 HATU(0.14 g, 0.367 mmol)를 DMF(7.8 mL) 중 중간체 N"(0.074 g, 0.282 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 중간체 M"(0.093 g, 0.282 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액(2 회) 및 염수(2 회)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4에서 건조하여 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제물을 예비 LC(비정형 실리카 15-40 ㎛, 14 g Grace Resolv, 건식 로딩(실리카), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 90/10 내지 50/50)로 정제하여 고형물을 얻고 이를 Et2O로 분말로 하여 여과하고 진공 하에 건조하여 0.079 g의 화합물 12를 백색 고체로서 얻었다(51%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.34 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.55 (s, 2 H) 7.17 - 7.34 (m, 5 H) 6.70 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 4.23 (s, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.34 - 3.50 (m, 1 H) 3.16 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.55 - 2.68 (m, 2 H) 2.27 - 2.44 (m, 2 H) 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
화합물 13의 합성
Figure pct00039
중간체 O"의 제조
DMSO(2.8 mL) 중 중간체 AW(0.127 g, 750 μmol), 2-클로로퀴놀린-6-카보니트릴(CAS [78060-54-5], 0.283 g, 1.50 mmol), 및 포타슘 tert-부톡사이드(0.421 g, 3.75 mmol)의 현탁액을, 0 내지 400 W 범위의 출력을 갖는 싱글 모드 마이크로파(Biotage Initiator60)를 사용하여 120℃까지 30분 동안 가열하였다[유지 시간 고정]. 반응을 물로 냉각시키고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 모아서 물(2x) 및 염수(3x)로 세척하고 MgSO4에서 건조하여 여과하고 증발 건조하였다. 미정제 생성물을 예비 LC(비정형 실리카 15-40 ㎛, 24 g GraceResolv, 건식 로딩(실리카), 이동상: 헵탄/EtOAc 90/10 내지 50/50)로 정제하여 0.143 g의 중간체 O"를 황색 고체로서 얻었다(67%).
중간체 P"의 제조
MeOH(5.4 mL) 중 7M 암모니아 중 중간체 O"(0.141 g, 0.494 mmol) 및 라니 니켈(0.126 g, 2.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 bar 하에 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite®로 여과하고, EtOAc로 세척하고 증발 건조시켜 0.138 g의 중간체 P"를 백색 고체로서 얻었다(97%).
화합물 13의 제조
DMF(18 mL) 중 중간체 N"(0.17 g, 0.653 mmol) 및 중간체 P"(0.156 g, 0.539 mmol)의 용액으로 HATU(0.323 g, 0.849 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.28 mL, 1.63 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액(2 회) 및 염수(2 회)로 세척하였다. 유기상을 모아서 MgSO4에서 건조하여 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제물을 예비 LC(비정형 실리카 15-40 ㎛, 24 g Grace Resolv, 건식 로딩(실리카), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 90/10 내지 10/90)로 정제하여 0.167 g을 백색 고체로서 얻어, 이를 Et2O 및 EtOH로 분말로 하여 여과하고 진공 하에 건조하여 0.116 g의 화합물 13을 백색 고체로서 얻었다(35%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.35 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.03 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.58 (s, 2 H) 7.34 - 7.45 (m, 4 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 6.78 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.51 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 3.97 - 4.10 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.13 - 3.19 (m, 2 H) 1.21 (br t, J=7.6 Hz, 3 H).
화합물 14의 합성
Figure pct00040
Figure pct00041
중간체 CG의 제조
THF(220 mL) 중 2-아미노피리딘(CAS [504-29-0], 4.0 g; 42.5 mmol)의 용액을 5℃까지 냉각한 후, 에틸 프로피오닐아세테이트(CAS [4949-44-4], 6.1 mL; 42.5 mmol), 요오도벤젠 디아세테이트(CAS [3240-34-4], 13.7 g; 42.5 mmol) 및 BF3·OEt2(556 μL; 2.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온되도록 한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 따르고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조하여 여과하고 농축하여 18.8 g을 등색 고체로서 얻었다. 미정제물을 Et2O에 넣어 침전을 유도하였다. 침전물을 여과하여 3.8 g의 미정제물을 황백색 고체로서 얻었다(41%). 여액을 예비 LC(정형(regular) 실리카 30 ㎛, 25 g, 액상 로딩(CH2Cl2), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50)로 정제하여 1.7 g의 중간체 30을 황백색 고체로서 얻고, 이를 Et2O에 넣어 고체를 여과하고 고진공 하에 건조하여 1.2 g의 중간체 CG를 백색 고체로서 얻었다(13%).
중간체 CH의 제조
MeOH(27 mL) 중 중간체 CG(1.2 g; 5.50 mmol)의 용액을 N2 버블링으로 10분 동안 탈기시킨 후 산화백금(125 mg; 0.55 mmol) 및 HCl (125 μL; 1.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 bar 하에 밤새 수소화시켰다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 celite® 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축 건조하여 1.4 g의 중간체 CH를 무색 오일로서 얻었다(정량적).
중간체 CI의 제조
수산화리튬 일수화물(170 mg; 4.05 mmol)을 MeOH(3 mL) 및 H2O(158 μL) 중 중간체 CH(300 mg; 1.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발 건조하여 황백색 검을 얻고, 이를 톨루엔과 공비혼합물(2 회)로 한 다음 고진공 하에서 건조하여 0.353 g의 중간체 CI를 황백색 고체로서 얻었다(다음 단계에 그대로 사용함).
화합물 14의 제조
디이소프로필에틸아민(0.516 mL; 3.00 mmol) 및 HATU(0.593 g; 1.56 mmol)를 DMF(36 mL) 중 중간체 CI(0.24 g; 1.20 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 중간체 B"(0.481 g; 1.20 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조한 다음 EtOAc로 희석하고 염수(2 회)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조하여 여과하고 증발 건조하였다. 미정제물을 예비 LC(정형 실리카 30 ㎛, 12 g Interchim, 건식 로딩(Celite®), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc/MeOH 90/8/2 내지 50/40/10)로 정제하여 0.2 g을 백색 고체로서 얻었다. 고체를 Et2O로 분말로 하여 여과하고 고진공 하에서 건조하여 0.126 g의 화합물 14를 백색 고체로서 얻었다(18%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.26 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 3 H) 7.40 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.28 (d, J=9.1 Hz, 3 H) 4.70 (br d, J=13.6 Hz, 2 H) 4.50 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 4.00 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 2.86 - 3.03 (m, 3 H) 2.70 (m, 2 H) 2.63 (m 2 H) 1.76 - 1.93 (m, 6 H) 1.59 - 1.70 (m, 2 H) 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
화합물 15 & 화합물 16의 합성
Figure pct00042
중간체 Q"의 제조
MeOH(20 mL) 중 3,4-디아미노벤조니트릴(CAS [17626-40-3], 1 g, 7.51 mmol)의 용액으로 에틸글리옥살레이트(6.81 mL, 34.35 mmol, 35%)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 침전물을 수집하고 메탄올(10 mL)로 세척하여 중간체 Q"의 혼합물을 0.6 g, 47%로 얻었다.
중간체 R"의 제조
중간체 Q"(0.6 g, 3.5 mmol)를 염화포스포릴(20 mL)에 용해하였다. 혼합물을 약 2시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 물에 따르고 pH = 8까지 수성 NaHCO3로 알칼리화하고 디클로로메탄(30 mlx3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조하여 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에서 석유 에테르:에틸아세테이트=10:1로 용출시켜 정제하여 생성물을 중간체 R"의 혼합물로서 0.6 g, 90%로 얻었다.
중간체 S"의 제조
아세토니트릴(30 mL) 중 중간체 R"(0.5 g, 2.65 mmol), N-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아민(0.6 g, 2.91 mmol) 및 탄산칼륨(0.73 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조하고 물(30 mL)로 희석하여 에틸아세테이트(50 mLx3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조하여 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에서 석유 에테르:에틸아세테이트=8:1로 용출시켜 정제하여 생성물을 중간체 S"의 혼합물로서 0.6 g, 63%로 얻었다.
중간체 T"의 제조
MeOH(50 mL) 중 중간체 S"(0.5 g, 1.4 mmol)의 용액으로 라니 니켈(0.25 g) 및 MeOH 중 암모니아(10 mL, 4M)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하에 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과하고 MeOH(20 mL)로 세척하였다. 여액을 모아서 농축 건조하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Phenomenex Synergi C18, 250×21.2mm×4㎛, 25 mL/분, 물(0.05% HCl 함유)/아세토니트릴 구배 77/23 내지 57/43)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 NaHCO3 수용액(20 mL)으로 pH=9로 조정하고 디클로로메탄(3x50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4에서 건조하고 진공에서 농축하여 중간체 T1"를 0.1 g, 20% 및 T2"를 0.3 g, 59%로 얻었다.
화합물 15의 제조
CH2Cl2(25 mL) 중 중간체 T1"(0.1 g, 0.276 mmol)의 용액으로 6 클로로-2-에틸이미다조[3,2-a]피리딘-3-카복실산(CAS [1216142-18-5], 0.056 g, 0.251 mmol), HATU(0.124 g, 0.326 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.084 g, 0.653 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 따르고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4에서 건조하고 농축 건조하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30x5μ, 20 mL/분, 물(0.05% NH3.H2O 함유)/메탄올 구배 25/75 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 진공에서 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 동결건조하여 화합물 15를 0.054 g, 38%로 얻었다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.63 (dd, J =1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.18 (d, J =7.9 Hz, 2H), 6.21 (br. s., 1H), 4.97 (s, 2H), 4.86 (d, J =5.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.01 (q, J =7.8 Hz, 2H), 1.42 (t, J =7.5 Hz, 3H).
화합물 16의 제조
CH2Cl2(25 mL) 중 중간체 T2"(0.15 g, 0.414 mmol)의 용액으로 6-클로로-2-에틸이미다조[3,2-a]피리딘-3-카복실산(CAS [1216142-18-5], 0.085 g, 0.376 mmol), HATU(0.186 g, 0.489 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.126 g, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 따르고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4에서 건조하고 농축 건조하였다. 잔류물을 메탄올(20 mL)로 분말로 하고 여과하여 화합물 16을 0.121 g, 56%로 얻었다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.56 (d, J =1.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J =1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J =8.2 Hz, 2H), 6.24 (br. s., 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (d, J =5.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.02 (q, J =7.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J =7.6 Hz, 3H).
다음 화합물 또한 본원에 기술되는 절차에 따라 제조되었다:
화합물 17
Figure pct00043
화합물 18
Figure pct00044
화합물 19
Figure pct00045
화합물 20
Figure pct00046
화합물 21
Figure pct00047
화합물 22
Figure pct00048
화합물 23
Figure pct00049
화합물 24
Figure pct00050
화합물 25
Figure pct00051
화합물 26
Figure pct00052
화합물 27의 합성
Figure pct00053
중간체 U"
에틸-2-부티노에이트(CAS [4341-76-8], 6.2 mL, 54.0 mmol)를 DMF(100 mL) 중 1-아미노피리디늄 요오다이드(CAS [6295-37-0], 10 g, 45 mmol) 및 탄산칼륨(7.5 g, 54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시켜 염수(3x)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조하여 여과하고 증발 건조시켜 5.1 g의 중간체 U"를 갈색 고체로서 얻었다(55%).
중간체 V"
중간체 V"는 다음 절차에 따라 제조하였다: 수산화나트륨 수용액 8M(예를 들어, 약 164 mmol)을 THF(예를 들어, 약 39 mL) 및 메탄올(예를 들어, 약 39 mL) 중 중간체 U"(예를 들어, 약 32.1 mmol)의 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을, 예를 들어, 70℃에서 밤새 교반할 수 있다. HCl(1M)을 혼합물에 pH 약 7 내지 8까지 첨가할 수 있다. 생성된 침전물을 여과하고 고진공 하에서 건조하여 중간체 V"를 황백색 고체로서 얻을 수 있다.
Figure pct00054
DMF(7 mL) 중 중간체 V"(0.1 g, 0.57 mmol), HATU(0.237 g, 0.62 mmol) 및 트리에틸아민(0.237 mL, 1.70 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, DMF(5 mL) 중 중간체 H"(0.24 g, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액(1%)(2x), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조하여 여과하고 증발 건조하였다. 미정제 생성물을 예비 LC(정형 SiOH 30 μm, 25 g Interchim, 건식 로딩(Celite®), 이동상 구배 DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)로 정제하여 0.152 g의 화합물 27을 백색 고체로서 얻었다(38%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.18 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.59 (s, 2 H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.86 - 3.82 (m, 4 H), 3.33 - 3.30 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H)
화합물 28의 합성
Figure pct00055
중간체 W"의 제조
DMF(19 mL) 중 2-클로로퀴놀린-6-카보니트릴([78060-54-5], 0.464 g, 2.46 mmol), 트랜스-6-(트리플루오로메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]-헥산 염산염 ([1212322-57-0], 0.6 g, 3.20 mmol) 및 탄산칼륨(1.02 g, 7.38 mmol)의 혼합물을 120℃까지 밤새 가열하였다. 혼합물을 증발 건조하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 염수(2x)로 세척하고, MgSO4에서 건조하여 여과하고 증발 건조하였다. 미정제 생성물을 예비 LC(비정형 SiOH, 15-40 μm, 80 g, Grace, 건식 로딩(실리카), 이동상 구배 헵탄/EtOAc 90/10 내지 70/30)로 정제하여 0.3 g의 중간체 W"를 백색 고체로서 얻었다(40%).
중간체 X"의 제조
따라서, 중간체 W"로부터 출발하여 중간체 B"에서와 동일한 방식으로 중간체 X"를 제조하여 0.291 g을 백색 분말로서, 97%로 얻었다.
화합물 28의 제조
DCM(2.9 mL) 및 트리에틸아민(0.10 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[3,2-a]피리딘-3-카복실산([1216142-18-5], 0.066 g, 0.288 mmol)의 용액으로 EDCI(0.083 g, 0.432 mmol) 및 HOBt(0.059 g, 0.434 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 중간체 X"(0.094 g, 0.306 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음 80℃까지 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(2x)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조하여 여과하고 증발 건조하였다. 미정제 생성물을 예비 LC(비정형 SiOH, 15-40 μm, 24 g, Grace, 건식 로딩(실리카), 이동상 구배 헵탄/EtOAc 90/10 내지 10/90)으로 정제하여 0.022 g의 화합물 28을 백색 고체로서 얻었다(15%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.69 - 7.64 (m, 2 H), 7.55 (s, 2 H), 7.46 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.94 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 3.54 (br d, J = 10.1 Hz, 2 H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.20 (br s, 2 H), 1.86 - 1.80 (m, 1 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
분석 방법
LCMS
일부 화합물의 질량은 LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광분석법)으로 기록하였다. 사용된 방법은 아래 기술된다.
일반적 절차 LCMS 방법 A
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요시, 추가의 검출기가 포함되었다(아래 방법의 표 참조).
컬럼으로부터의 흐름을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분광분석기(MS)로 보냈다. 화합물의 공칭 단일동위원소(monoisotopic) 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 유지 시간 등)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내이다. 적절한 소프트웨어로 데이터 획득을 수행하였다.
화합물은 이들의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접적으로 이온화 가능하지 않은 경우, 부가생성물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl 등)에서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대해 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 보통 관련되는 실험적 불확실성을 갖고 얻어졌다.
이하, "MSD" 질량 선택적 검출기, "DAD" 다이오드 어레이 검출기.
Figure pct00059
화합물이 LCMS 방법에서 상이한 피크를 주는 이성질체의 혼합물일 때, 주성분의 체류 시간만이 LCMS 표에 주어진다.
추가의 방법
일반적 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요시, 추가의 검출기가 포함되었다(아래 방법의 표 참조).
컬럼으로부터의 흐름을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분광분석기(MS)로 보냈다. 화합물의 공칭 단일동위원소(monoisotopic) 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 유지 시간 등)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내이다. 적절한 소프트웨어로 데이터 획득을 수행하였다.
화합물은 이들의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접적으로 이온화 가능하지 않은 경우, 부가생성물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 복수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl 등)에서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대해 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 보통 관련되는 실험적 불확실성을 갖고 얻어졌다.
이하, "SQD"는 단일 사중극 검출기, "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 혼성체, "HSS"는 고강도 실리카, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.
Figure pct00060
이하, "MSD" 질량 선택적 검출기, "DAD" 다이오드 어레이 검출기.
Figure pct00061
약물학적 실시예
M. 튜버큘로시스에 대한 시험 화합물의 MIC 결정.
시험 1
실험 및 참조 화합물의 적절한 용액을 96 웰 플레이트에 7H9 배지로 만들었다. 마이코박테리움 튜버큘로시스 균주 H37Rv의 샘플을 대수적 성장 단계의 배양물로부터 취하였다. 이들을 최초 희석하여 600 nm 파장에서 광학 밀도 0.3을 얻은 다음 1/100로 희석하여 웰 당 대략 5x10 exp5 콜로니 형성 단위의 접종물을 생성하였다. 증발을 방지하기 위해 플라스틱 백에서 플레이트를 37℃에서 배양하였다. 7일 후, 레사주린을 모든 웰에 첨가하였다. 2일 후, 543 여기 및 590 nm 방출 파장의 Gemini EM 마이크로플레이트 판독기에서 형광을 측정하고 MIC50 및/또는 pIC50 값(등, 예를 들어, IC50, IC90, pIC90, 등)을 계산하였다(또는 계산할 수 있다).
시험 2
둥근-바닥, 멸균 96-웰 플라스틱 미세적정 플레이트를 100 ㎕의 Middlebrook (1x) 7H9 브로스 배지로 채운다. 이어서, 추가의 100 ㎕ 배지를 컬럼 2에 첨가한다. 박테리아 성장에 대한 이의 효과의 평가가 가능하도록 화합물의 저장 용액(200 x 최종 시험 농도)을 2 ㎕ 용적으로 컬럼 2의 일련의 복사 웰에 첨가한다. 연속적 2-배 희석은 멀티피펫을 사용하여 컬럼 2로부터 11까지 미세적정 플레이트에서 직접 이루어진다. 높은 소수성 화합물에서 피페팅 오차를 최소화하기 위해 피펫 팁은 매 3회 희석 이후 교체한다. 접종물이 있는 미처리 대조 샘플(컬럼 1) 및 없는 것(컬럼 12)을 각 미세적정 플레이트에 포함시킨다. 웰 당 대략 10000 CFU의 마이코박테리움 튜버큘로시스(균주 H37RV)를 Middlebrook(1x) 7H9 브로스 배지 중 100 ㎕의 용적으로, 컬럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 첨가한다. 접종물이 없는 동일 용적의 브로스 배지를 A 내지 H 열의 컬럼 12에 첨가한다. 배양물을 37℃에서 7일 동안 가습 대기(개방된 공기 밸브 및 계속적 환기를 갖춘 인큐베이터)에서 배양한다. 제7일에 박테리아 성장을 육안으로 검사한다.
90% 최소 억제 농도(MIC90)는 육안상 박테리아 성장이 없는 농도로서 결정된다.
시험 3: 타임 킬 분석(time kill assay)
화합물의 살균 또는 정균 활성은 브로스 희석 방법을 사용한 타임 킬 분석으로 결정할 수 있다. 마이코박테리움 튜버큘로시스(균주 H37RV)에 대한 타임 킬 분석에서, M. 튜버큘로시스의 개시 접종물은 Middlebrook(1x) 7H9 브로스 중 106 CFU/mL이다. 항균성 화합물은 MIC90의 0.1 내지 10 배 농도로 사용된다. 항균제가 제공되지 않은 튜브가 배양 성장 대조를 구성한다. 미생물 및 시험 화합물을 함유하는 튜브를 37℃에서 배양한다. 배양 0, 1, 4, 7, 14 및 21일 후, 샘플을 꺼내 Middlebrook 7H9 배지에 연속 희석(10-1 내지 10-6) 및 Middlebrook 7H11 한천에 플레이팅(100 ㎕)하여 생균 계수 결정을 한다. 플레이트를 37℃에서 21일 동안 배양하고 콜로니 수를 결정한다. 사멸 곡선은 시간에 대하여 mL 당 log10CFU를 플로팅함으로써 작성할 수 있다. 살균 효과는 보통 비처리 접종물과 비교하여 mL 당 CFU 수의 3-log10 감소로서 정의된다. 플레이팅에 사용된 최고 희석에서의 콜로니 계수 및 연속 희석에 의해 약물의 잠재적인 잔류 효과를 제거한다.
시험 4 (또한 위의 시험 1 참조; 이 시험에서는 마이코박테리움 튜버큘로시스 균주의 상이한 균주가 이용됨)
실험 및 참조 화합물의 적절한 용액을 96 웰 플레이트에 7H9 배지로 만들었다. 마이코박테리움 튜버큘로시스 균주 EH 4.0(361.269)의 샘플을 비유동적 성장 단계의 배양물로부터 취하였다. 이들을 최초 희석하여 600 nm 파장에서 광학 밀도 0.3을 얻은 다음 1/100로 희석하여 웰 당 대략 5x10 exp5 콜로니 형성 단위의 접종물을 생성하였다. 증발을 방지하기 위해 플라스틱 백에서 플레이트를 37℃에서 배양하였다. 7일 후, 레사주린을 모든 웰에 첨가하였다. 2일 후, 543 nm 여기 및 590 nm 방출 파장의 Gemini EM 마이크로플레이트 판독기에서 형광을 측정하고 MIC50 및/또는 pIC50 값(등, 예를 들어, IC50, IC90, pIC90, 등)을 계산하였다(또는 계산할 수 있다). pIC50 값은 ㎍/mL 단위로 아래에 기록될 수 있다.
결과
본 발명/실시예의 화합물은, 예를 들어 위에 기술된 시험 1 또는 시험 2로 시험할 때, 전형적으로 0.01 내지 10 ㎍/mL의 IC90 값을 가질 수 있다. 본 발명/실시예의 화합물은, 예를 들어 위에 기술된 시험 1 또는 시험 2로 시험할 때, 전형적으로 3 내지 10(예를 들어, 4.0 내지 9.0, 예컨대 5.0 내지 8.0)의 pIC50을 가질 수 있다.
실시예의 화합물을 위에 기술된 시험 1("약물학적 실시예" 부분에서)로 시험하였고 다음 결과가 얻어졌다:
생물학적 데이터 표
Figure pct00062
* 및 **는 관련 분석에서 반복된(2 번째 및 3 번째) 시험을 나타내고; 결과에서 관찰된 일부 실험 편차가 있을 수 있다.
추가의 생물학적 데이터
실시예의 화합물을 위에 기술된 시험 4("약물학적 실시예" 부분에서)로 시험하였고 다음 결과가 얻어졌다:
Figure pct00063

Claims (19)

  1. 결핵의 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염
    [화학식 I]
    Figure pct00064

    여기에서
    R1은 C1-6 알킬 또는 수소를 나타내고;
    L1은 연결기 -C(Ra)(Rb)-를 나타내고(또는 존재하지 않고);
    Het는 헤테로방향족 연결기(이 연결기는 그 자체가 플루오로, -O-Rc 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는데, 여기에서 후자의 알킬 모이어티는 그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨)를 나타내고;
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬(하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
    X1은 -N(R2)(R3)을 나타내고;
    R2 및 R3는:
    (i) 독립적으로 수소 또는, 바람직하게는, Q1 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내거나;
    (ii) 독립적으로, 각각 Q2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나;
    (iii) 독립적으로, 각각 Q3 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내거나; 또는
    (iv) 함께 연결되어 다음을 형성할 수 있고:
    a. 선택적으로 1 내지 3개의 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소 및/또는 황)를 포함하는 3- 내지 8-원자 고리, 그리고 이 고리는 Q4 및 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    b. 다음 유형의 "축합된" 이환 고리:
    Figure pct00065
    ;
    c. 다음 유형의 "스피로" 고리:
    Figure pct00066

    Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, -OC1-6 알킬(후자의 두 알킬 모이어티는 그 자체가 하나 이상의 할로, 예를 들어 플루오로, 원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), 아릴 및 헤테로아릴(후자의 두 방향족기는 그 자체가 할로, C1-6 알킬 및 -OC1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 후자의 두 알킬 모이어티는 그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타내고;
    n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
    Xa는 -C(Ra1)(Rb1)m- 또는 -N(Rc1)-을 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내고;
    각각의 Ra1 및 Rb1은 독립적으로 플루오로, 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
    Rc1은 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
    Xb는 C(Rd), N, O(이 경우 L2는 존재하지 않음) 또는 C=O(이 경우 L2 또한 존재하지 않음)를 나타내고;
    Rd는 H, F 또는 -ORe(여기에서 Re는 H 또는, 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타냄)을 나타내고;
    q1은 -Xc-(CH2)n1-Xd-를 나타내고;
    n1은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    q2는 -Xe-(CH2)n2-Xf-를 나타내고;
    n2는 0, 1 또는 2를 나타내지만, n1 및 n2가 둘 다 0을 나타내지는 않고;
    (Xa에 부착되는) Xc는 존재하지 않거나, 또는 Xa가 CH를 나타낼 때, Xc는 -O-, -NH- 또는 -S-를 나타낼 수 있고;
    Xd는 존재하지 않거나, 또는 n1이 2를 나타낼 때 또는 Xc가 존재하지 않고, Xa는 C(Rc)을 나타내고, n1은 1을 나타낼 때, Xd는 또한 -O-, -NH- 또는 -S-를 나타낼 수 있고;
    Xe 및 Xf는 독립적으로 어느 하나가 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 -O-, -NH- 또는 -S-를 나타낼 수 있는데, 단 앞에 언급된 헤테로원자는 직접적으로 또는 α에서 다른 헤테로원자에 부착되지 않고;
    q3는 -Xg-(CH2)n3-Xh-를 나타내고;
    q4는 -Xi-(CH2)n4-Xj-를 나타내고;
    n3는 0, 1 또는 2를 나타내고;
    n4는 0, 1 또는 2를 나타내지만, 여기에서 n3 및 n4가 둘 다 0을 나타내지는 않고;
    Xg, Xh, Xi 및 Xj는 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 -O-, -NH- 또는 -S-를 나타낼 수 있는데, 단 앞에 언급된 헤테로원자는 직접적으로 또는 α에서 다른 헤테로원자에 부착되지 않고;
    Xb가 O 또는 C=O를 나타낼 때, L2는 존재하지 않고;
    Xb가 C(Rd)(예를 들어, CH) 또는 N을 나타낼 때, L2는 수소, 할로, -ORf, -C(O)-Rg, C1-6 알킬(하나 이상의 할로, 예를 들어 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 방향족기(할로, C1-6 알킬(그 자체가 플루오로, -CF3 및/또는 -SF5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -OC1- 6알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨), -O-페닐(그 자체가 할로, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬 및/또는 -OC1-6 알킬에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 -SF5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타낼 수 있고;
    Rf는 수소, C1-6 알킬(하나 이상의 플루오로에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 방향족기(그 자체가 할로, C1-6 알킬 및 -OC1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것으로, 여기에서 후자의 두 알킬 모이어티는 그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내고;
    Rg는 수소 또는 C1-6 알킬(플루오로, 또는 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 것으로, 여기에서 후자의 모이어티는 또한 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 방향족기(할로, C1-6 알킬 또는 -OC1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)를 나타내고;
    고리 A는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는(바람직하게는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는) 5-원자 방향족 고리이고;
    고리 B는, 선택적으로 1 내지 4개의 헤테로원자(바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는 방향족 또는 비방향족일 수 있는, 5- 또는 6-원자 고리이고;
    고리 A 및/또는 고리 B는 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다: 할로, C1-6 알킬(하나 이상의 할로, 예를 들어 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨) 및/또는 -OC1-6 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소를 나타내고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소를 나타내고/나타내거나;
    L1은 -CH2-를 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1이 헤테로방향족 연결기를 나타낼 때 이는 탄소환 방향족 모이어티를 통해 L1(또는, L1이 존재하지 않을 때, 아미도 모이어티)에 연결되어, 예를 들어, 다음을 형성하는 이환 헤테로방향족기인 화합물:
    Figure pct00067

    여기에서 "het"(위의 예에서)는 헤테로방향족 5- 또는 6-원자 고리이다.
  4. 제3항에 있어서, 연결기는 페닐 및/또는 5- 또는 6-원자 단환의 헤테로아릴기를 포함하는 축합된 이환 고리 시스템(예를 들어, 서로 축합된 2개의 별개의 고리로 구성되는 9- 또는 10-원자 헤테로방향족기를 형성하는 것으로, 여기에서 각각의 고리는 5- 또는 6-원자로 6,6- 또는 6,5- 또는 축합된 이환 고리를 형성함)으로, 아래 기술되는 것과 같은 기를 포함하는 화합물:
    - 퀴놀릴렌(예컨대, 2-퀴놀릴렌 또는 3-퀴놀릴렌), 예를 들어:
    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    - 퀴녹살리닐(예컨대, 2-퀴놀릴렌), 예를 들어:
    Figure pct00071
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -N(R2)(R3)을 나타낼 때:
    (i) R2 및 R3는 독립적으로 Q1으로부터 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)을 나타내거나;
    (ii) R2 및 R3는 함께 연결되어 다음을 형성하는 화합물:
    a. Q4에 의해 선택적으로(그리고, 하나의 양태에서는, 바람직하게) 치환된, 선택적으로 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원자 고리(예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐 고리를 형성함);
    b. Xa가 -CH2-를 나타내고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) Q5 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된(예를 들어, Xa 위치에서) 축합된 이환 고리;
    c. Xb가 CH를 나타내고 L2가 존재하고 본원에 정의되는 것과 같은 스피로 고리 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 다음과 같이 표시되고/되거나;
    Figure pct00072

    Figure pct00073

    고리 B는 다음과 같이 표시되는 화합물:
    Figure pct00074

    Figure pct00075
    ,
    여기에서 "SUB" 및 "Sub"는 관련된 원자(예를 들어, 탄소 또는 질소 원자)에서의 하나 이상의 가능한 치환기를 나타낸다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결합된 고리 시스템, 즉 고리 A 및 고리 B는 다음과 같이 나타낼 수 있는 화합물:
    Figure pct00076

    Figure pct00077

    여기에서 "SUB"는 이환에서의(즉, 고리 A 및/또는 고리 B에서의) 하나 이상의 가능한 치환기를 나타내고 "Sub"는 이환의 N 원자에서의 가능한 선택적 치환기를 나타낸다(이 문맥에서 비치환은 "NH"를 의미할 것이다).
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q1은 -OC1-3 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, -OCF3 기를 형성함)에 의해 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)을 나타내고;
    Q4는 -OC1-3 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, -OCF3 기를 형성함)에 의해 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)을 나타내고;
    Q5는 할로(예를 들어, 플루오로)를 나타내고;
    Xc, Xd, Xe 및 Xf는 독립적으로 존재하지 않고;
    n1 및 n2는 독립적으로 1을 나타내고;
    Xg, Xh, Xi 및 Xj는 독립적으로 존재하지 않고;
    n3 및 n4는 독립적으로 1을 나타내고/나타내거나;
    L2는 -OC1-3 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, -OCF3 기를 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된 방향족기(예를 들어, 아릴 또는 페닐)를 나타내는 화합물.
  9. 제1항에서 정의되지만 다음과 같은 화학식 (I)의 화합물:
    L1은 -CH2-를 나타내고;
    Het는 탄소환 방향족 모이어티를 통해 L1(또는, L1이 존재하지 않을 때, 아미도 모이어티)에 연결되어, 예를 들어, 다음을 형성하는 이환 헤테로방향족기를 나타내고:
    Figure pct00078

    여기에서 "het"(위의 예에서)는 헤테로방향족 5- 또는 6-원자 고리이고;
    X1이 -N(R2)(R3)을 나타낼 때:
    (i) R2 및 R3는 독립적으로, Q1으로부터 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)을 나타내고(그러나, R2 및 R3가 둘 다 알킬을 나타낼 때, 적어도 하나는 Q1에 의해 치환되는데, 여기에서 Q1은 본원에 정의되는 선택적으로 치환된 아릴기를 나타내고);
    (ii) R2 및 R3는 함께 연결되어 다음을 형성하고:
    a. Q4로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 치환된, 선택적으로 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원자 고리(예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐 고리를 형성함)(여기에서, 본원에 정의되는 선택적으로 치환된 아릴기를 나타내는 적어도 하나의 Q4 치환기가 존재하고);
    b. Xa가 -CH2-를 나타내고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) Q5 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된(예를 들어, Xa 위치에서) 축합된 이환 고리;
    c. Xb가 CH를 나타내고 L2가 존재하고 본원에 정의되는 것과 같은 스피로 고리 시스템;
    L2는, 예를 들어, -OC1-3 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, -OCF3 기를 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의(예를 들어, 하나의) 치환기(들)에 의해 선택적으로 치환된 방향족기(예를 들어, 아릴 또는 페닐)를 나타내고;
    고리 A 및 고리 B는 함께, 적어도 하나의 질소 원자(그리고 주요 구현예에서, 고리 둘 다에 공통인 적어도 하나의 질소 원자)를 포함하는, 8 또는 9-원자 이환 고리를 나타내고(고리 A는 5-원자 고리이고 고리 B는 5 또는 6-원자 고리일 수 있는데, 여기에서 고리 둘 다 바람직하게는 방향족임),
    고리 A 및 고리 B에서의 선택적 치환기는 할로, C1-3 알킬 및 -OC1-3 알킬이고; 그리고
    다른 정수는 본원에서 정의된다.
  10. 제9항에 있어서,
    Q1이 아릴을 나타낼 때, 이는 본원에 정의되는 것과 같이(예를 들어, -OC1-3 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, -OCF3 기를 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해) 선택적으로 치환되고;
    Q4가 아릴을 나타낼 때, 이는 본원에 정의되는 것과 같이(예를 들어, -OC1-3 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환되어, 예를 들어, -OCF3 기를 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해) 선택적으로 치환된 페닐이고;
    Q4가 비방향족 치환기를 나타낼 때, 이는 예를 들어 플루오로를 나타낼 수 있고;
    Q5는 할로(예를 들어, 플루오로)를 나타내고;
    Xc, Xd, Xe 및 Xf는 독립적으로 존재하지 않고;
    n1 및 n2는 독립적으로 1을 나타내고;
    Xg, Xh, Xi 및 Xj는 독립적으로 존재하지 않고;
    n3 및 n4는 독립적으로 1을 나타내는 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    Xb-함유 고리가 본원에 정의되는 것을 나타내거나, 더욱 특히 다음과 같고/같거나:
    Figure pct00079

    (또는 위에 언급된 표현의 임의의 하나);
    고리 A 및 고리 B 이환이 본원에 정의되는 것을 나타내거나, 더욱 특히 다음과 같은 화합물:
    Figure pct00080

    (또는 위에 언급된 표현의 임의의 하나).
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 사용을 위한 화합물.
  13. 약제학적으로 허용 가능한 담체 및, 활성 성분으로서 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의되는 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결핵의 치료에서의 사용을 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 결핵의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적으로 유효한 양의 투여를 포함하는, 박테리아 감염의 치료 방법.
  17. (a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항-결핵제의 조합물.
  18. 박테리아 감염의 치료에서 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, (a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항-결핵제를 포함하는 제품.
  19. 다음을 포함하는, 제1항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    (i) 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 적절한 유도체와 화학식 (III)의 화합물의 반응
    [화학식 II]
    Figure pct00081

    여기에서 정수는 제1항에서 정의되는 것과 같고,
    [화학식 III]
    Figure pct00082

    여기에서 정수는 제1항에서 정의되는 것과 같고;
    (ii) 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물의 커플링
    [화학식 IV]
    Figure pct00083

    여기에서 정수는 제1항에서 정의되는 것과 같고, LG2는 적절한 이탈기를 나타내고,
    [화학식 V]
    Figure pct00084

    여기에서 정수는 제1항에서 정의되는 것과 같다.
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