MX2007011110A - Formas de cristal de un derivado de imidazol. - Google Patents

Formas de cristal de un derivado de imidazol.

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MX2007011110A
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MX
Mexico
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pain
dimethyl
amino
met
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MX2007011110A
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Tomoki Kato
Zheng Jane Li
Andrew Vincent Trask
Toyoharu Numata
Naoaki Haruta
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Pfizer
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Publication date
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Abstract

La invencion se refiere a las formas polimorficas A y B esencialmente puras de N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4, 5-c]piridin-1-il)fenil]etil}-amino)carbonil]-4-metilbencenosulfon amida y a procedimientos para la preparacion de, composiciones que las contienen y a usos de dichas formas de cristal.

Description

FORMAS DE CRISTAL DE UN DERIVADO DE IMIDAZOL MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevas formas de cristal de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1/-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1-?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da (denominada como alternativa 2-et?l-4,6-d?met?l-1 -(4-{2-[({[(4-met?lfen?l)sulfon?l]am?no}carbon?l)am?no]et?l}fen?l)-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?pd?na) Mas particularmente, la invención se refiere a las formas polimorficas conocidas como A y B y a procedimientos para la preparación de, composiciones que las contienen y usos de dichos polimorfos Se da a conocer la ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da en el documento WO-A-02/32900 como un antagonista de receptor EP4, que es util en el tratamiento o el alivio del dolor y la inflamación y otros trastornos asociados a la inflamación tales como artritis, en particular osteoartptis El uso de W-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1 - ?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da en el tratamiento de artritis reumatoide se da a conocer también en el documento WO-A-02/32422 Ademas, se da a conocer en el documento WO-A-03/086371 el uso de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1-?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-metilbencenosulfonamida en el tratamiento de enfermedades implicadas con IL-6 tales como cirrosis alcohólica, amiloidosis, aterosclerosis, enfermedad cardiaca, esclerosis y reacciones de transplante de órganos Los procedimientos anteriormente conocidos de preparación de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da, descritos en el documento WO-A-02/32900, han producido un solvato inestable, que puede ser una forma isomórfica de la forma de cristal C Es un objeto de esta invención proporcionar una forma de cristal cristalina esencialmente pura farmacéuticamente adecuada de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?l-bencenosulfonamida que pueda prepararse fácil, económica y reproduciblemente para uso en una formulación farmacéutica que tenga características de actuación consistentes tales como respecto a estabilidad y biodisponibihdad Se ha encontrado ahora sorprendentemente que este objeto se ha conseguido mediante la presente invención, que proporciona formas polimórficas cristalinas esencialmente puras de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-dimet?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1-?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da conocidas como forma polimórfica A y forma polimórfica B, y un procedimiento inventivo para la preparación de cada una de ellas. La forma polimórfica A se encontró que era la más estable de las formas identificadas. Es anhidra, cristalina, no higroscópica, de alto punto de fusión y tiene propiedades aceptables en estado sólido para el desarrollo de una forma de dosificación sólida. Se encontró también que la forma polimórfica B era estable y adecuada para uso en una formulación farmacéutica. En consecuencia, la presente invención proporciona forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-im¡dazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida cristalina esencialmente pura, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) obtenido mediante irradiación con radiación Cu Ka, que incluye picos principales a 9.8, 13.2, 13.4, 13.7, 14.1 , 17.5, 19.0, 21.6, 24.0 y 25.7±0.2 °2-teta. La forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida se caracteriza adicionalmente mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC), en la que exhibe un evento térmico endotérmico aproximadamente a 160°C. La forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amíno)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida se caracteriza adicionalmente aún por un espectro infrarrojo (IR) (KBr) que muestra bandas de absorción a 2985, 2920, 2871 , 1706, 1641 , 1596, 1515, 1456, 1369, 1340, 1294, 1249, 1224, 1164, 1124, 1091 , 1016, 902, 815, 659, 574 y 549 cm 1 La presente invención proporciona adicionalmente forma polimórfica B de /-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /- -?m?dazo[4,5-c]pipd?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)-carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da cristalina esencialmente pura, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, obtenido mediante irradiación con radiación Cu Ka, que incluye picos principales a 6 3, 1 3, 12 8, 13 0, 13 5, 14 5, 15 6, 20 5, 23 0 y 25 8±0 2 °2-teta La forma polimórfica B de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1-?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da se caracteriza adicionalmente mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC), en la que exhibe un evento endotérmico aproximadamente a 178°C La forma polimórfica B de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p???d?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l)-4-met?lbencenosulfonam?da se caracteriza adicionalmente aun por un espectro infrarrojo (IR) (KBr) que muestra bandas de absorción únicas a 3443, 3296 y 1 04 cm 1 Se describen adicionalmente formas de cristal C, D y G de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1-?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?l-bencenosulfonam?da cristalinas esencialmente puras Se apreciará que estas formas cristalinas no han de considerarse sólo como intermedios sintéticos que pueden procesarse adicionalmente hasta formas pohmórficas A y B de V-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1- ?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da, sino que tienen también las mismas propiedades terapéuticas Sin embargo, las formas de cristal C, D y G de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]pir?d?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?l-bencenosulfonam?da no son tan adecuadas como las formas pohmorficas A y B para uso en la preparación de formulaciones farmacéuticas, principalmente debido a que las formas de cristal primeras son menos estables Las formas de cristal C, D y G de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1-?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da se caracterizan por PXRD y calorimetría de barrido diferencial (DSC), como se detalla en el cuadro 1 CUADRO 1 La expresión "esencialmente puro", cuando se utiliza en la presente memoria, significa al menos 95% en peso de pureza Más preferiblemente, "esencialmente puro" significa al menos 98% en peso de pureza y, lo más preferiblemente, al menos 99% en peso de pureza. Como un aspecto adicional de la invención, se proporciona forma polimórfica A o B de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimet¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡ridin-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida para uso como un medicamento. Como otro aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de forma polimórfica A o B de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 -/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)feníl]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad para la que esté indicado un antagonista de receptor EP4, particularmente, para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide. Como aspecto alternativo, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de cualquier enfermedad para la que esté indicado un antagonista de receptor EP4, particularmente para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide, incluyendo la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de forma polimórfica A o B de ?/-[({2-[4-(2-etíl-4,6-d¡metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida a un mamífero, incluyendo un ser humano, necesitado de dicho tratamiento. Las formas polimórficas A y B de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /***/-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamída de la presente invención son útiles para el tratamiento general del dolor. El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para prevenir del peligro de estímulos potencialmente dañinos desde el entorno externo. El sistema opera a través de un conjunto específico de neuronas sensoriales primarias y se activa mediante estímulos nocivos mediante mecanismos de transducción periférica (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1 -164 para una revisión). Estas fibras sensoriales son conocidas como nociceptores y son axones de diámetro característicamente pequeño con bajas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad del estímulo nocivo y, en virtud de su proyección organizada topográficamente en la médula espinal, la localízación del estímulo. Los nociceptores se encuentran en las fibras nerviosas nociceptoras, de las que hay dos tipos principales, fibras A-delta (mielinizadas) y fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por la entrada de nociceptor se transfiere, después de un complejo procesamiento en el asta dorsal, directamente o mediante los núcleos de relevo del tallo cerebral, al tálamo ventrobasal y después a la corteza, donde se genera la sensación de dolor. El dolor puede clasificarse generalmente como agudo o crónico. El dolor agudo empieza repentinamente y es de corta vida (habitualmente doce semanas o menos). Está asociado habitualmente a una causa específica tal como una lesión específica y es a menudo agudo y grave. Es la clase de dolor que puede aparecer después de lesiones específicas resultantes de cirugía, trabajo dental, una distensión muscular o un esguince El dolor agudo no da generalmente como resultado ninguna respuesta psicológica persistente En contraposición, el dolor crónico es un dolor a largo plazo, persistente típicamente durante más de tres meses, y que conduce a problemas psicológicos y emocionales significativos Los ejemplos habituales de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome del túnel carpiano, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor artrítico y dolor crónico postquirúrgico Cuando ocurre una lesión sustancial en el tejido corporal, mediante enfermedad o traumatismo, se alteran las características de la activación nociceptora y hay una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores Estos efectos conducen a una sensación aumentada de dolor En el dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles, al promover comportamientos protectores que pueden posibilitar que tengan lugar mejor los procesos reparadores Se esperaría normalmente que la sensibilidad volviera a la normal una vez se ha curado la lesión Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibihdad dura mucho más que el proceso de curación y es debida a menudo a lesión del sistema nervioso Esta lesión conduce a menudo a anormalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas a maladaptacion y actividad aberrante (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768) El dolor clínico está presente cuando se presentan incomodidad y sensibilidad anormal entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Dichos síntomas incluyen: 1 ) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente o punzante; 2) respuestas de dolor exageradas ante estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia- Meyer et al., 1994, "Textbook of Pain", 13-44). Aunque los pacientes que sufren diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y, por lo tanto, pueden requerir diferentes estrategias de tratamiento. Por lo tanto, el dolor puede dividirse también en una serie de subtipos diferentes según la patofisiología diferente, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático. El dolor nociceptivo se induce por lesión de tejido o por estímulos intensos con el potencial de causar lesión. Las aferentes de dolor se activan mediante la transducción de estímulos por nociceptores en el sitio de lesión, y activan neuronas en la médula espinal al nivel de su terminación. Éste se transmite entonces por los tractos espinales hasta el cerebro, donde se percibe el dolor (Meyer et al., 1994, "Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de sensaciones de dolor agudo y punzante, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta y transportan un dolor sordo o difuso El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es un rasgo prominente del dolor por traumatismo en el sistema nervioso central, distensiones musculares/esguinces, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor postoperatorio (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor por cáncer y dolor de espalda El dolor por cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con tumor (por ejemplo, dolor de huesos, dolor de cabeza, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado a terapia de cáncer (por ejemplo, síndrome postquimioterapéutico, síndrome del dolor crónico postquírúrgico o síndrome postrradiación) El dolor por cáncer puede aparecer también como respuesta a quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda puede ser debido a discos intervertebrales herniados o rotos o a anormalidades en las articulaciones de la carilla vertebral lumbar, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior El dolor de espalda puede resolverse naturalmente, pero en algunos pacientes donde dura más de 12 semanas, se convierte en una afección crónica que puede ser particularmente debilitante El dolor neuropático se define actualmente como dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. El daño nervioso puede estar causado por traumatismo y enfermedad, y por tanto el término "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con diversas etiologías Estos incluyen, pero sin limitación, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia trigémina!, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor central postapoplejía y dolor asociado a alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia vitamínica El dolor neuropatico es patológico, ya que no tiene un papel protector A menudo está presente bastante después de que se haya disipado la causa original, durando habitualmente años y reduciendo significativamente la calidad de vida del paciente (Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964) Los síntomas de dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp 6, S141 -S147, Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964) Incluyen dolor espontaneo que puede ser continuo, y dolor paroxísmico o provocado anormalmente, tal como hiperalgesia (sensibilidad aumentada a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo) El proceso inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares, activados en respuesta a la lesión de tejido o a la presencia de sustancias extrañas, que da como resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo, 1994, "Textbook of Pain", 45-56) El dolor artrítico es el dolor inflamatorio mas común La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados, y la artritis reumatoide es una causa común de incapacidad La etiología exacta de la artritis reumatoide es desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes tanto factores genéticos como microbiologicos (Grennan & Jayson, 1994, "Textbook of Pain", 397-407) Se ha estimado que casi 16 millones de estadounidenses tienen osteoartptis sintomática (OA) o enfermedad articular degenerativa, la mayoría de los cuales son de más de 60 años de edad, y se espera que esto aumente a 40 millones a medida que aumente la edad de la población, haciendo de esto un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother 36, 679-686, McCarthy et al , 1994, "Textbook of Pain", 387-395) La mayoría de los pacientes con osteoartntis buscan atención médica debido al dolor asociado La artritis tiene un impacto significativo sobre la función psicosocial y física, y es conocida por ser la causa principal de incapacidad en la vejez La espondilitis anquilosante es también una enfermedad reumática que causa artritis de la columna y articulaciones sacroilíacas Varia desde episodios intermitentes de dolor de espalda que aparecen a lo largo de la vida hasta una enfermedad crónica grave que ataca la columna, articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral, que incluye dolor asociado a enfermedad inflamatoria intestinal (Eli) El dolor visceral es dolor asociado a las visceras, que abarcan los órganos de la cavidad abdominal Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo El dolor asociado a las visceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo Los trastornos gastrointestinales (Gl) encontrados habitualmente que causan dolor incluyen trastorno intestinal funcional (TIF) y enfermedad inflamatoria intestinal (Eli) Estos trastornos Gl incluyen un amplio intervalo de estados patológicos que están actualmente sólo moderadamente controlados incluyendo, con respecto al TIF, reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome del intestino irritable (Sil) y síndrome del dolor abdominal funcional (SDAF) y, con respecto a la Eli, enfermedad de Crohn, ileitis y colitis ulcerosa, todos los cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado a dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico. Debe observarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por tanto pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo, dolor de espalda y dolor por cáncer tienen ambos componentes nociceptivos y neuropáticos. Otros tipos de dolor incluyen: • dolor resultante de trastornos musculoesqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgia. espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glicogenólisis, polimiositis y piomíositis; • dolor cardiaco y vascular, incluyendo dolor causado por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma e isquemia musculoesquelética; • dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), dolor de cabeza en racimos, dolor de cabeza de tipo tensional, dolor de cabeza mixto y dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares; y • dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de la boca ardiente y dolor miofascíal temporomandibular. Las formas polimórficas de ?/-[({2-[4-(2-etíl-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -¡l)fenil]etil}amino)carbonil]-4-met¡lbencenosulfonamida de la presente invención pueden ser también útiles para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado del grupo constituido por dolor, fiebre o inflamación asociados a fiebre reumática, gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de la parte baja de la espalda y dolor de cuello, dolor esquelético, dolor posparto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, distensiones musculares y esguinces, miositis, neuralgia, fíbromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades articulares degenerativas (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo por radiación y lesiones químicas corrosivas, quemaduras solares, dolor después de procedimientos quirúrgicos y dentales o fractura ósea, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico; SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento de tumor metastásico; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral; contracción de músculo liso inducida por prostanoides asociada a dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, alteración endocrina; glaucoma; pérdida ósea; osteoporosis; promoción de la formación ósea; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragia Gl y pacientes que experimentan quimioterapia; trastornos de coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas hemorrágicos; enfermedad renal; trombosis; enfermedad vascular oclusiva; precirugia; y anticoagulación. Las formas polimórficas de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metílbencenosulfonamida de la presente invención son también útiles en el tratamiento de enfermedades implicadas con IL-6 seleccionadas del grupo constituido por cirrosis alcohólica, amiloidosis, aterosclerosis, enfermedad cardíaca tal como angina de pecho, infarto de miocardio, miocardiopatía y miocarditis, esclerosis tal como esclerosis múltiple y reacciones de transplante de órgano. Se describen rutas sintéticas para la preparación de ?/-[({2-[4-(2-etil-4, 6-dimetil-l H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)carbon¡l]-4-metilbenceno-sulfonamída en el documento WO-A-02/32900 y en la sección de ejemplos a continuación. La forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-¡midazo[4,5-c]piridin-1 -íl)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida puede prepararse por cristalización a partir de una solución de /V-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]et?l}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en acetato de etilo. Como alternativa, la forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6- d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbenceno-sulfonamida puede prepararse mediante cristalización a partir de una solución de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1H-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1-?l)fen?l]et?l}am?no)-carbon?lj-4-met?lbencenosulfonam?da en acetona Como alternativa, la forma po mórfica A de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1-?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbenceno-sulfonamida puede prepararse mediante cristalización a partir de una solución de forma polimorfica B en una mezcla de acetonitplo y acetato de etilo Como alternativa, la forma pohmórfica A de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-7-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbenceno-sulfonamida puede prepararse mediante cristalización a partir de una solución de forma pohmorfica B en una mezcla de diclorometano y acetona utilizando un cristal de siembra de forma polimorfica A Como alternativa, la forma pohmorfica A de A/-[(í2-[4-(2-et?l-4 6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbenceno-sulfonamida puede prepararse mediante cristalización a partir de una solución de forma polimorfica B en etanol La forma polimorfica B de /V-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1-?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da puede prepararse mediante cristalización a partir de una solución de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?l-bencenosulfonamida en diclorometano y acetona Como alternativa, la forma polimórfica B de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6- d?met?l-1H-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1-?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbenceno-sulfonamida puede prepararse mediante cristalización a partir de una solución de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1H-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1-?l)fen?l]et?l}am?no)-carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da en diclorometano mediante desplazamiento parcial del diclorometano con acetona Las formas polimórficas de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da de la presente invención pueden administrarse solas o en combinación con uno o más de otros fármacos (o en forma de cualquier combinación de los mismos) Generalmente, se administrarán en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables El término "excipiente" se utiliza en la presente memoria para describir cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto(s) de la invención La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación Por tanto, como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye forma polimórfica A o B de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1-?l)fen?l]et?l}am?no)-carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da y uno o mas excipientes adecuados La composición es adecuada para el tratamiento de dolor, inflamación, osteoartptis o artritis reumatoide Para evitar dudas, las referencias en la presente memoria a "tratamiento' incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico Para administración animal no humana, el termino "farmacéutico", como se utiliza en la presente memoria, puede reemplazarse por ' veterinario" Resultaran fácilmente evidentes las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de las formas pohmorficas de la invención y los procedimientos para su preparación para los expertos en la técnica Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a edición (Mack Publishing Company, 1995) Administración Oral Las formas polimórficas de la invención pueden administrarse por vía oral La administración oral puede implicar tragar, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, y/o administración bucal, lingual o sublingual, mediante las que el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas solidos, semisolidos y líquidos tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nanoparticulas, líquidos o polvos, pastillas masticables (incluyendo rellenas de líquido), gomas de mascar, geles, formas de dosificación de dispersión rápida, películas, óvulos, pulverizadores y parches bucales/mucoadhesivos. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas pueden prepararse también mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un saquito. Las formas polimórficas de la invención pueden utilizarse también en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 1 1 (6), 981-986, de Liang y Chen (2001 ). Para formas de dosificación en comprimido, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de 1 % en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes ¡ncluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcrístalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el disgregante comprenderá de 1 % en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación. Los aglutinantes se utilizan generalmente para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietílenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetílcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidratado. Los comprimidos pueden comprender opcionalmente también agentes tensioactivos tales como lauriisulfato de sodio y polísorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactívos pueden comprender de 0.2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de 0.2% en peso a 1 % en peso del comprimido. Los comprimidos contienen también generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con lauriisulfato de sodio. Los lubricantes comprenden generalmente de 0.25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0.5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes ¡ncluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascarantes del sabor. Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante y de aproximadamente 0.25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante. Las combinaciones de comprimido pueden comprimirse directamente o mediante rodillos para formar comprimidos. Las combinaciones de comprimido o porciones de las combinaciones pueden granularse como alternativa en húmedo, en seco o en estado fundido, congelarse en estado fundido o extruirse antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar encapsulada. La formulación de comprimidos se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", vol. 1 de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980). Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación en película fina plegables solubles en agua o hinchables en agua que pueden ser de disolución rápida o mucoadhesivas, y comprenden típicamente una forma polimórfica según la invención, un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. Las formas polimórficas de la invención pueden ser solubles o insolubles en agua. Un compuesto soluble en agua comprende típicamente de 1 % en peso a 80% en peso, más típicamente de 20% en peso a 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una proporción mayor de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Como alternativa, las formas polimórficas de la invención pueden estar en forma de perlas multiparticuladas. El polímero formador de película puede seleccionarse de polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos, y está típicamente presente en el intervalo de 0.01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso. Otros posibles ingredientes incluyen antioxídantes. colorantes, aromatizantes y potenciadores del aroma, conservantes, agentes estimulantes de la salivación, agentes refrigerantes, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antíespumantes, tensioactivos y agentes enmascarantes del sabor. Las películas según la invención se preparan típicamente mediante secado evaporativo de películas acuosas finas recubiertas sobre un soporte de apoyo o papel desprendible. Esto puede hacerse en una estufa o túnel de secado, típicamente un secador-recubridor combinado o mediante liofilización o a vacio.
Las formulaciones solidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada Las formulaciones de liberación modificada adecuadas con los fines de la invención se describen en la patente de EE UU No 6,106,864 Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas pueden encontrarse en "Pharmaceutical Technology On-lme", 25(2), 1 -14, por Verma et al (2001 ) El uso de goma de mascar para conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298 Administración parenteral Las formas polimórficas de la invención pueden administrarse también directamente a la corriente sanguínea, a músculo o a un órgano interno Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraartepal, mtrapeptoneal, intratecal, intraventpcular, intrauretral, intrastemal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutáneo Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de una solución estéril no acuosa o en una forma secada para utilizar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril exenta de pirógenos La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo mediante liofilización, puede conseguirse fácilmente utilizando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada Por tanto, las formas polimórficas de la invención pueden formularse en forma de una suspensión o en forma de un sólido, semisólido o liquido tixotrópico para administración en forma de un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen prótesis endovasculares recubiertas con fármaco y semisóhdos y suspensiones que comprenden microesferas de ácido pol?(DL-láct?co-coglicólíco) (PGLA) cargadas con fármaco Administración tópica Las formas polimorficas de la invención pueden administrarse también por vía tópica, (?ntra)derm?ca o transdérmica a la piel o la mucosa Las formulaciones típicas con este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos finos, aderezos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden utilizarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glícerina, polieíilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración, véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, por Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen el suministro mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™ , Bioject™, etc.). La administración tópica puede conseguirse también utilizando un parche, tal como un parche iontoforético transdérmico. Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Las formas polimórficas de la invención pueden administrarse también por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo o en forma de mezcla, por ejemplo, en una combinación seca con lactosa, o en forma de una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezcladas con fosfolípidos tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco, en forma de un pulverizador en aerosol a partir de un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que utilice la electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebu zador, con o sin el uso de un propelente adecuado tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano, o en forma de gotas nasales Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextpna El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión de una forma polimórfica según la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubi zar o extender la liberación del principio activo, un propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como tpoleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido ohgoláctico Antes del uso en formulación de polvo seco o suspensión, se microniza el producto de fármaco a un tamaño adecuado para suministro mediante inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado tal como trituración de chorro espiral, trituración de chorro en lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización. Pueden formularse cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísteres y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la actuación tal como L-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferiblemente lo último.
Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador utilizando electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la ¡nvención por accionamiento, y el volumen de accionamiento puede variar de 1 µl a 100 µl.
Una formulación típica puede comprender una forma polimórfica según la ¡nvención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden utilizarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Pueden añadirse aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes tales como sacarina o sacarina de sodio, a aquellas formulaciones de la invención pretendidas para administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada utilizando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada ¡ncluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades según la ¡nvención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "ráfaga" que contiene de 1 µg a 20 mg del compuesto de formula I La dosis diana total estará típicamente en el intervalo de 1 µg a 100 mg, que puede administrarse en una sola dosis o, mas habitualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día Administración rectal/intravaqinal Las formas polimorficas de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesapo o enema La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden utilizarse diversas alternativas según sea apropiado Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada Administración ocular/aural Las formas polimorficas de la invención pueden administrarse también directamente al ojo o al oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica de pH ajustado Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen ungüentos, geles, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo si cona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares tales como niosomas o liposomas Puede incorporarse un polímero tal como pol?(ác?do acrílico) reticulado, pol?(alcohol vinilico), acido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropohsacápdo, por ejemplo, goma gelano, junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio Dichas formulaciones pueden suministrarse también mediante lontoforesis Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada Otras tecnologías Las formas polimórficas de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextpna v derivados adecuados de las mismas o polímeros que contienen pohetilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibihdad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente citados Se encuentra que, por ejemplo, los complejos de fármaco-ciclodextpna son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración Pueden utilizarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextpna puede utilizarse como aditivo auxiliar, concretamente, como un vehículo, diluyente o solubilizante Las más habitualmente utilizadas con estos fines son alfa, beta y gamma-ciclodextpnas, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las solicitudes de patente internacional No WO 91/11 172, WO 94/02518 y WO 98/55148 Kit de partes En la medida en que pueda ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, esta dentro del alcance de la presente invención que dos o mas composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene una forma polimórfica según la invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadministracion de las composiciones Por tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene una forma polimorfica según la invención, y medios para retener separadamente dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o envase de hoja dividida Es un ejemplo de dicho kit el familiar envase de blíster utilizado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas una frente a otra Para ayudar al cumplimiento, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un denominado recordatorio Dosificación Para administración a pacientes humanos, la dosis diana total de las formas polimórficas de la invención está típicamente en el intervalo de 0 1 mg a 3,000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diana total de 1 mg a 3,000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir sólo de 0 1 mg a 300 mg La dosis diana total puede administrarse en dosis única o dividida y, a discreción del médico, puede salirse del intervalo típico dado en la presente memoria Preferiblemente, la dosis diana total está en el intervalo de 0 1 mg a 500 mg Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico será capaz fácilmente de determinar las dosis para sujetos cuyo peso se salga de este intervalo, tales como bebés y ancianos Para evitar dudas, las referencias en la presente memoria a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico Las formas pohmórficas de la presente invención pueden combinarse también opcionalmente con otro compuesto farmacológicamente activo o con otros dos o más compuestos farmacológicamente activos, particularmente para el tratamiento del dolor Por ejemplo, las formas polimórficas de la presente invención, como se definen anteriormente, pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente en combinación con uno o más agentes seleccionados de « un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, mepepdina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina, « un fármaco antnnflamatopo no esteroideo (AINE), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusmal, etodolac, fenbufén, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida. nitroflurbiprofeno olsalazina, oxaprozma, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulmdaco, tolmetina o zomepirac, • un barbiturato sedante, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental, • una benzodiazepina que tiene acción sedante, por ejemplo, clordiazepoxtdo, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o tpazolam, • un antagonista de H-i que tiene acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, piplamma, prometazina, clorfeniramina o clorciclizma, • un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona, • un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofeno, capsoprodol, clorzoxazona, ciclobenzappna, metocarbamol u orfrenadina, • un antagonista de receptor de NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-h?drox?-?/-met?lmorf?nano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3- h?drox?-?/-met?lmorf?nano), ketamina, memantina, pirroloqumolinquinina, ácido c?s-4-(fosfonomet?l)-2-p?pepd?ncarboxíl?co, budipma, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzínfotel, incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6-{2- [4-(3-fluorofen?l)-4-h?drox?-1 -p?pepd?n?l]-l -h?drov?et?i-3,4-d|h'dro-2( 1 H)- quinolinona, • un alfa-adrenérgico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacma, dexmetatomidina, modafinilo o 4-am?no-6,7-d?metox?-2-(5- metanosulfonam?do-1 ,2,3,4-tetrah?dro?soqu?nol-2-?l)-5-(2-p?pd?l)- quinazohna, • un antidepresivo tpcíchco, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitpptilina o nortpptilina, • un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotpgina, topiratmato o valproato, • un antagonista de taquiqumina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1 , por ejemplo, (aR,9R)-7-[3,5- b?s(tr?fluoromet?l)benc?l]-8,9, 10 1 1 -tetrah?dro-9-met?l-5-(4-met?lfen?l)-7H- [1 ,4]d?azoc?no[2,1 -o/][1 ,7]-naft?pd?n-6,13-d?ona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2- [(1 R)-1 -[3,5-b?s(tpfluoromet?l)fen?l]etox?-3-(4-fluorofen?l)-4- morfol?n?l]met?l]-1 ,2-d?h?dro-3/-/-1 ,2,4-tpazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metox?-5-(tpfluorometox?)fen?l]met?lam?no]-2- fenilpipendina (2S,3S), • un antagonista muscapnico, por ejemplo, oxibutinma, tolterodina, propivepna, cloruro de tropsio, dapfenacina, solifenacina, temivepna y ipratropio, • un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etopcoxib o lumiracoxib, • u analgésico de a!qu?tran de huNa, en particular paracetamol, • un neuroleptico tal como dropepdol, clorpromazina, halopepdol, perfenazma, tiopdazina, mesopdazina, tpfluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, pspepdona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, appiprazol, sonepiprazol, blonansepna, ilopepdona, perospirona, racloppda, zotepma, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulppda, balapepdona, palindore, eplivansepna, osanetant, pmonabant, mec nertant Miraxion® o sapzotan, • un agonista (por ejemplo, resinferatoxma) o antagonista (por ejemplo capsazepina) de receptor vainilloide, • un beta-adrenergico tal como propranolol, • un anestésico local tal como mexiletma, • un corticosteroide tal como dexametasona, • un agonista o antagonista de receptor de 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT1 B/ID tal como eletpptán, sumatpptán, naratpptán, zolmitpptan o pzatpptán, • un antagonista de receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3- d?metox?fen?l)-1 -[2-(4-fIuorofen?let?l)]-4-p?pepd?nmetanol (MDL-100907), • un analgésico colinergico (nicotínico) tal como ispronichna (TC-1734), (E)-?/-met?l-4-(3-p?pd?n?l)-3-buten-1 -am?na (RJR-2403), (R)-5-(2- azet?d?n?lmetox?)-2-clorop?r?d?na (ABT-594) o nicotina, • Tramadol®, • un inhibidor de PDEV tal como 5-[2-etox?-5-(4-met?l-1 - p?pera??n?lsulfon¡l)íen?lj-1 -met?l-3-n-?ropil-1 ,G-d?h?dro-7r7-???azoio[4,3-u - p?pm?d?n-7-ona (sildenafilo), (6f?,12a/?)-2,3,6,7,12,12a-hexah?dro-2- met?l-6-(3,4-met?lend?ox?fen?l)p?raz?no[2',1 ' 6, 1]p?pdo[3,4-b]?ndol-1 ,4- diona (IC-351 o tadalafilo), 2-[2-etox?-5-(4-et?lp?peraz?n-1 -?l-1 - sulfon?l)fen?l]-5-met?l-7-prop?l-3/-/-?m?dazol[5,1 -r][1 ,2,4]tpaz?n-4-ona (vardenafilo), 5-(5-acet?l-2-butox?-3-p?pd?n?l)-3-et?l-2-(1 -et?l-3-azet?d?n?l)- 2,6-d?h?dro-7H-p?razolo[4,3- ]p?pm?d?n-7-ona, 5-(5-acet?l-2-propox?-3- p?r?d?n?l)-3-et?l-2-(1 -?soprop?l-3-azet?d?n?l)-2,6-d?h?dro-7/-y-p?razolo[4,3- s p?r?m?d?n-7-ona, 5-[2-etox?-5-(4-et?lp?peraz?n-1 -?lsulfon?l)p?pd?n-3-?l]-3- et?l-2-[2-metox?et?l]-2,6-d?h?dro-7H-p?razolo[4,3-c/]p?pm?d?n-7-ona, 4-[(3- cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-íl]-?/- (pirimidin-2-ilmetil)pirimid¡n-5-carboxamida, 3-(1 -metil-7-oxo-3-propil- 6,7-d¡hidro-1 -/-p¡razolo[4,3- ]pirimidin-5-il)-?/-[2-(1 -metílpirrolidin-2- il)etil]-4-propoxibenceno-sulfonamida; • un ligando de alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3- metilgabapentina, ácido (1a,3a,5a)-(3-aminometilbiciclo[3.2.0]hept-3- il)acético, ácido (3S,5 -?)-3-aminometil-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)- 3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5 )-3-amino-5-metiloctanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina, ácido [(1 5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1 - aminometilciclohexilmetíl)-4r-/-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol- 5-ilmetil)cícloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4- dimetilciclopentil)acético, ácido (3S,5/?)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5f?)-3-amino-5-met¡!nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5- metiloctanoico, ácido (3f?,4 ?,5f?)-3-amíno-4,5-dimetilheptanoico y ácido (3R,4f?,5 ?)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico; • un cannabinoide; • un antagonista de receptor de subtipo 1 de glutamato metabotrópico (mGluRI ); • un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, el metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito desmetilado de citalopram, desmetilcitalopram, escitalopram, D,L-fenfluram?na, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetma, dapoxetina, nefazodona, cepclamina y trazodona, • un inhibidor de la recaptacion de noradrenahna (norepinefpna) tal como maprotihna, lofepramina, mirtazepina, oxaproti na, fezolamina, tomoxetina, miansepna, buproppon, el metabolito de buproppon hidroxibuproppon, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxet?na, • un inhibidor dual de la recaptacion de serotonina-noradrena na, tal como venlafaxina, el metabohto de venlafaxina 0-desmet?lvenlafax?na, clomipramina, el metabohto de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina, • un inhibidor de la oxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tal como S-[2- [( i -?m?noet?l)am?no]et?i]-L-homocste!na, S-[2-[(1 -?m?noet?l)am?nc]et?!]- 4,4-d?oxo-L-c?ste?na, S-[2-[(1 -?m?noet?l)am?no]et?l]-2-met?l-L-c?steína, acido (2S,5Z)-2-am?no-2-met?l-7-[(1 -?m?noet?l)am?no]-5-hepteno?co, 2- [[( 1 R,3S)-3-am?no-4-h?drox?-1 -(5-t?azol?l)but?l]t?o]-5-cloro-3- pipdincarbonitnlo, 2-[[(1 ,3S)-3-am?no-4-h?drox?-1-(5-t?azol?l)but?l]t?o]-4- clorobenzonitplo, (2S,4f?)-2-am?no-4-[[2-cloro-5-(tpfluoromet?l)fen?l]t?o]- 5-t?azolbutanol, 2-[[(1 ,3S)-3-am?no-4-h?drox?-1 -(5-t?azol?l)but?l]t?o]-6- (tpfluoromet?l)-3-p?pd?ncarbon?tplo, 2-[[(1 f?,3S)-3-am?no-4-h?drox?-1 -(5- t?azohl)but?l]t?o]-5-clorobenzon?tplo, ?/-[4-[2-(3- clorobenc?lam?no)et?l]fen?l]t?ofen-2-carboxam?d?na, o etildisulfuro de guanidino; • un inhibidor de acetilcolinesterasa tal como donepezilo; • un antagonista de leucotrieno B4 tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4- hidroxicroman-7-il)ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2- carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]valérico (ONO- 4057) o DPC-11870; • un inhibidor de 5-lipooxigenasa tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4- metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2/-/-piran-4-il])fenoximetil]-1 -metil-2-quinolona (ZD-2138) o 2,3,5-trimetíl-6-(3-piridilmetil)-1 ,4-benzoquinona (CV-6504); • un bloqueante de canal de sodio tal como lidocaína; • un antagonista de 5-HT3 tal como ondansetrón; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se extiende a una combinación que comprende forma poümórfica A o B de .\'-[({2-[4-(2-eti!-4,6-dimetil-1 /***/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amíno)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida y uno o más agentes terapéuticos, tales como los enumerados anteriormente, para uso simultáneo, separado o secuencíal en el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide. Por tanto, la invención proporciona: I. Formas polimórficas A y B cristalinas esencialmente puras de ?/- [({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)- carbonil]-4-metilbencenosulfonamida; II. Procedimientos para la preparación de formas polimórficas A y B cristalinas esencialmente puras de A/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/- imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbenceno- sulfonamida; III. Una composición farmacéutica que incluye formas polimórficas A o B cristalinas esencialmente puras de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H- imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbenceno- sulfonamida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; IV. Formas polimórficas A y B cristalinas esencialmente puras de N- [({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etíl}amino)- carbonil]-4-met¡lbencenosulfonam¡da para uso como un medicamento; V. El uso de formas polimórficas A o B cristalinas esencialmente puras de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fen¡l]etil}- amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide; VI. Un procedimiento de tratamiento de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide, que incluye administrar una cantidad eficaz de formas polimórficas A o B cristalinas esencialmente puras de ?/-[({2- [4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-¡midazo[4,5-c]píridin-1 -il)fenil]et¡l}amino)- carbonil]-4-met¡lbencenosulfonamida, o una composición farmacéuticamente aceptable de las mismas, a un animal, incluyendo un ser humano, necesitado de dicho tratamiento.
EJEMPLOS El siguiente ejemplo es sólo para referencia.
EJEMPLO 1 2-etil-5,7-dimet¡l-3-(4-(2-r((r(4-metilfenil)sulfon¡namino)- carbonil)aminoletil)fenil)-3/7-imidazo[4,5-b1piridina Etapa 1 4,6-dimetil-3-n¡tro-2(1 /7)-pirid¡nona Se agitó una mezcla de nitroacetato de etilo (80.0 g, 601 mmol) en hidróxido de amonio (NH3 al 25% en agua, 400 ml) a temperatura ambiente durante 3 días, y después se concentró la solución mediante secado con aire. Se disolvió el residuo en agua (450 ml). Se añadieron a la solución 2,4-pentanodiona (73.1 g, 730 mmol), piridina (16.2 ml, 200 mmol) y ácido acético (1 1 .4 ml, 200 mmol), y se agitó la mezcla durante 7 días adicionales. Se recogieron los precipitados resultantes mediante filtración y se secaron a presión reducida, proporcionando 35.0 g (35%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos: 1H-RMN (DMSO-d6) d 12.44 (1 H, s a), 6.06 (1 H, s), 2.19 (3H, s), 2.13 (3H, s).
Etapa 2 2-Cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina Se agitó una mezcla de 4,6-dimetil-3-nitro-2(1 /-/)-piridinona (etapa 1 , 10.0 g, 29.7 mmol) en oxicloruro de fósforo (35 ml, 187.3 mmol) a 95°C durante 3 h, después se enfrió a 45°C. Se retiró la cantidad de oxicloruro de fósforo en exceso mediante destilación a presión reducida a 45°C. Se enfrió el residuo a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (75 ml). Se enfrió a 0°C la solución resultante y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 2 N (50 ml) a la solución. Se separó la fase orgánica y se lavó con ácido clorhídrido 2 N (4 x 25 ml), NaOH acuosa 2 N (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica (MgS0 ) y se concentró a presión reducida, proporcionando 10.0 g (90%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 7.07 (1 H, s), 2.56 (3H, s), 2.35 (3H, s).
Etapa 3 2-{4-[(4,6-D¡metil-3-nitro-2-p¡ridinil)amino1fenil)etanol Se dispuso en un tubo sellado una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropíridína (etapa 2, 1.3 g, 7.0 mmol) y alcohol 4-aminofeniletílíco (1.4 g, 10.2 mmol) y se calentó a 150°C durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1 ), proporcionando 1.6 g (80%) del compuesto del título en forma de sólidos naranjas: 1H-RMN (CDCI3) d 9.55 (1 H, s a), 7.57 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.52 (1 H, s), 3.84 (2H t, J= 6 4 Hz), 2 85 (2H, t, J= 6 4 Hz), 2 54 (3H, s), 2 42 (3H, s) Etapa 4 2-(4-[(3-Am?no-4,6-d?met?l-2-p?pd?n?l)am?no1fen?l}etanol Se añadió Pd-C al 10% (160 mg) a una solución agitada de 2-{4- [(4,6-d?met?l-3-n?tro-2-p?r?d?n?l)am?no]fen?l}etanol (etapa 3, 1 6 g, 5 6 mmol) en acetato de etilo (15 ml) Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h en atmósfera de hidrógeno Se retiro el catalizador de paladio mediante filtración y se lavo con etanol (100 ml) Se concentró el filtrado a presión reducida, proporcionando 1 3 g (92%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos pálidos 1H-RMN (CDCI3) d 7 10 (4H, s), 6 61 (1 H, s), 3 81 (2H, t, J= 6 4 Hz), 2 80 (2H, t, J= 6 4 Hz), 2,36 (3H, s), 2 19 (3H, s).
Etapa 5 Propionato de 2-[4-(2-et?l-5,7-d?met?l-3H-?m?dazof4,5-b1p?r?d?n-3-iQfenilletilo Se añadió gota a gota cloruro de propionilo (990 mg, 10 7 mmol) a 0°C a una suspensión agitada de 2-{4-[(3-am?no-4,6-d?met?l-2-p?pd?n?l)am?no]fen?l}-etanol (etapa 4, 1 3 g, 5 1 mmol) en tolueno (30 mi), y se calentó la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante 2 h Después de enfriar, se vertió la mezcla en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) Se lavo la fase orgánica con NaOH acuosa 2 N (50 ml) y salmuera (50 ml), después se seco (MgS04) La retirada del disolvente proporcionó 1 8 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos marrones: 1H-RMN (CDCI3) d 7.41 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.90 (1 H, s), 4.37 (2H, t, J= 6.9 Hz), 3.04 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.82 (2H, c, J= 7.6 Hz), 2.65 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.35 (2H, c, J= 7.6 Hz), 1.27 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.14 (3H, t, J= 7.6 Hz).
Etapa 6 2-[4-(2-Etií-5,7-dimetil-3H-im¡dazor4,5-¿>lpiridin-3-il)fenilletanol Se añadió LiOH acuoso 4 N (4.6 ml, 18.4 mmol) a una solución de propionato de 2-[4-(2-et¡l-5,7-d¡metil-3H-im¡dazo[4,5-b]pirid¡n-3-il)fen¡l]etilo (etapa 5, 1.75 g, 5.1 mmol) en metanol/THF (v/v, 1 :1 , 28 ml), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente. Después de 3 h, se concentró la mezcla. Se disolvió el residuo en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo OR r?h S lavó la fa?p nrpánira rnn ?plmnpra IF>0 mh <?P QPCÓ /MnSQ-^ V «P concentró. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 2:1 a 0:1 ) proporcionó 1.3 g (86%) del compuesto del título en forma de sólidos marrones pálidos: 1H-RMN (CDCI3) d 7.40 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.91 (1 H, s), 3.81-3.75 (2H, m), 3.47 (1 H, s a), 2.92 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.81 (2H, c, J= 7.6 Hz), 2.66 (3H, s), 2.51 (3H, s), 1.27 (3H, t, J= 7.6 Hz).
Etapa 7 3-r4-(2-Cloroet?l)fen?ll-2-et?l-5,7-d?met?l-3H-?m?dazof4,5- 3lp?r?d?na Se añadió cloruro de tionilo (2 0 ml, 23 6 mmol) a una solución de 2-[4-(2-et?l-5,7-d?met?l-3H-?m?dazo[4,5-b]p?r?d?n-3-?l)fen?l]etanol (etapa 6, 2 2 g, 7 4 mmol) en tolueno (40 ml), y se agito la mezcla resultante a 80°C durante 3 h Se retiraron los componentes volátiles a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 2 1 a 1 1 ), proporcionando 2 1 g (90%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos 1H-RMN (CDCI3) d 7 41 (2H, d, J= 8 4 Hz), 7 35 (2H, d, J= 8 4 Hz), 6 90 (1 H, s), 3 78 (2H, t, J= 7 4 Hz), 3 15 (2H, t, J= 7 4 Hz), 2 83 (2H, c, J= 7 6 Hz), 2 71 (3H, s), 2 54 (3H, s), 1 28 (3H, t, J= 7 6 Hz) 2-r4-(2-Et?l-5,7-d?met?l-3H-?m?dazo[4,5-Dlp?r?d?n-3-?l)fen?llet?laz?da Se añadió azida de sodio (1 2 g, 18 0 mmol) a una solución agitada de 3-[4-(2-cloroet?l)fen?l]-2-et?l-5,7-d?met?l-3H-?m?dazo[4,5-b]p?r?d?na (etapa 7, 2 8 g, 9 0 mmol) y Kl (1 5 g, 9 0 mmol) en DMF (50 ml), y después se agito la mezcla resultante durante una noche a 100°C Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) Se lavo la fase orgánica con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), después se seco (Na2S04) Después de retirar el disolvente, se purifico el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1 1 ), proporcionando 2 35 g (85%) del compuesto del titulo en forma de solidos blancos 1H-RMN (CDCI3) d 7 41 (2H, d, J= 8 4 Hz), 7 35 (2H, d, J= 8 4 Hz), 6 90 (1 H, s), 3 59 (2H, t, J= 7 1 Hz), 2 99 (2H, t, J= 7 1 Hz), 2 83 (2H, c, J= 7 6 Hz), 2 65 (3H, s), 2 52 (3H, s), 1 27 (3H, t, J= 7 6 Hz) Etapa 9 2-[4-(2-Et?l-5,7-d?met?l-3H-?m?dazoir4,5-b1p?pd?n-3-?l)fen?llet?lam?na Se añadió Pd-C al 10% (200 mg) a una solución de 2-[4-(2-et?l-5,7-d?met?l-3H-?m?dazo[4,5-b]p?pd?n-3-?l)fen?l]et?laz?da (etapa 8, 2 35 g, 7 3 mmol) en metanol (50 ml) Se agito la mezcla resultante durante 4 h en atmosfera de hidrogeno Se filtro la mezcla a través de una capa de Ce te y se concentro el filtrado Se purifico el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/tpetilamina (100 5 1 ), proporcionando 2 01 g (94%) del compuesto del titulo en forma de solidos blancos 1H-RMN (CDCI3) d 7 39 (2H, d, J= 8 4 Hz), 7 32 (2H, d. J= 8 4 Hz), 6 90 (1 H, s), 3 05 (2H, t, J= 7 3 Hz), 2 88-2 78 (4H, m), 2 65 (3H, s), 2 51 (3H, s), 1 28 (3H, t, J= 7 6 Hz) Etapa 10 2-Et¡l-5,7-dimet¡l-3-(4-{2-f({[(4-metilfenil)sulfonillam¡no)carbonil)-amino1etil}fenil)-3H-im¡dazof4,5-blp¡ridina Se añadió p-toluenosulfonilisocianato (805 mg, 4.0 mmol) a una solución de 2-[4-(2-et¡l-5,7-d¡met¡l-3H-im¡dazo[4,5-s]p¡rid¡n-3-il)fenil]etilam¡na (etapa 9, 1.2 g, 4.0 mmol) en diclorometano (15 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la retirada del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metano! (20:1 ), proporcionando 1.10 g (56%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 7.85 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.32 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.91 (1 H, s), 6.12 (1 H, s a), 3.55-3.46 (2H, m), 2.85 (2H, t, J= 6.3 Hz), 2.74-2.64 (5H, m), 2.42 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1 .21 (3H, t, J= 7.6 Hz). El siguiente ejemplo ilustra el procedimiento anteriormente conocido de preparación de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]et?l}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida como se describe en el documento WO-A-02/32900.
EJEMPLO 2 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-(2-f((f(4-metilfenil)sulfonill- amino}carbonil)amino1etil}fenil)-1 7-imidazo[4,5-clpiridina Etapa 1 2-(4-[(2,6-d?met?l-3-n?tro-4-p?r?d?n?l)am?no1fen?l)etanol Se preparo el compuesto del título según el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2,6-d?met?l-3-nitropipdina (Tanaka, A et al , J Med Chem 1999, 41 , 4408) y alcohol 4-aminofeniletilico 1 H-RMN (CDCI3) d 8 74 (1 H, s a), 7 31 (2H, d, J= 8 2 Hz), 7 18 (2H, d, J= 8 2 Hz), 6 68 (1 H, s), 3 95-3 89 (2H, m), 2 91 (2H, t, J= 6 6 Hz), 2.72 (3H, s), 2 36 (3H, s) Etapa 2 2-{4-f(3-Am?no-2,6-d?met?l-4-p?pd?n?l)am?no1fen?l)etanol Se preparo el compuesto del título según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(2,6-d?met?l-3-n?tro-4-p?r?d?n?l)am?no]fen?l}etanol (etapa 1 ) 1H-RMN (CDCI3) d 7 19 (2H, d, J= 8 4 Hz), 7 01 (2H, d, J= 8 6 Hz), 6 76 (1 H, s), 5 82 (1 H, s a), 3 87 (2H, t, J= 6 4 Hz), 3 18 (2H, s a), 2 85 (2H, t, J= 6 4 Hz), 2 44 (3H, s), 2 35 (3H s) Etapa 3 Propionato de 2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-clptr?d?n-1 -iQfenilletilo Se agito a 120°C durante 16 h una mezcla de 2-{4-[(3-am?no-2,6-d?met?l-4-p?r?d?n?l)am?no]fen?l}etanol (etapa 2, 2 4 g, 9 3 mmol), anhídrido propionico (13 ml, 101 mmol) y acido propiónico (13 ml, 174 mmol) Después de enfriar, se diluyo la mezcla con NaOH acuosa 2 N (150 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml) Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), se secaron (MgS04) y se concentraron La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (elución en gradiente de 20 1 a 10 1 ), proporciono 2 3 g (69%) del compuesto del título en forma de un aceite marrón 1H-RMN (CDCI3) d 7 44 (2H, d, J= 8 1 Hz), 7 27 (2H, d, J= 8 2 Hz), 6 72 (1 H, s), 4 38 (2H t, j= 6 9 Hz), 3 07 (2H, t, l= 7 1 Hz), 2 88 (3H s), 2 82 (2H, c, J= 7 6 Hz) 2 56 (3H, s), 2 36 (2H, c, J= 7 6 Hz), 1 29 (3H, t, J= 7 6 Hz), 1 15 (3H, t, J= 7 7 Hz) Etapa 4 2-r4-(2-Et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazor4,5-clp?r?d?n-1 -?l)fen?l1etanol Se preparo el compuesto del título según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1 -?l)fen?l]et?lo (etapa 3) 1 H-RMN (CDCI3) d 7 46 (2H, d, J= 8 1 Hz), 7 26 (2H, d, J= 8 1 Hz), 6.73 (1 H, s), 4.00 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.01 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.88 (3H, s), 2.81 (2H, c, J= 7.5 Hz), 2.54 (3H, s), 1.29 (3H, t, J= 7.5 Hz).
Etapa 5 1 -f4-(2-Cloroetil)fenin-2-et¡l-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4.5-clpiridina Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en la etapa 7 de ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etanol (etapa 4). TLC, Rf= 0.1 (acetato de etilo).
Etapa 6 1 -[4-(2-Azidoetil)fen¡n-2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazof4,5-clpiridina Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en la etapa 8 del ejemplo 1 , a partir de 1 -[4-(2-cloroetil)fenil]-2-et¡l-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]pirid¡na (etapa 5). 1H-RMN (CDCI3) d 7.46 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J= 7.7 Hz), 6.72 (1 H, s), 3.62 (2H, t, J= 6.9 Hz), 3.02 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.88 (3H, s), 2.81 (2H, c, J= 7.4 Hz), 2.56 (3H, s), 1.29 (3H, t, J= 7.6 Hz).
Etapa 7 2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c1píridin-1 -il)fen¡lletilamina Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en la etapa 9 del ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-4,6- d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?pd?na (etapa 6) 1H-RMN (CDCI3) d 7 42 (2H, d, J= 8 2 Hz), 7 26 (2H, d, J= 8 4 Hz), 6 73 (1 H, s), 3 08 (2H, t, J= 6 9 Hz), 2 90-2 78 (4H, m), 2 88 (3H, s), 2 56 (3H, s), 1 30 (3H, t, J= 7 3 Hz) Etapa 8 2-Et?l-4,6-d?met?l-1-(4-(2-r(([(4-met?lfen?l)sulfon?llam?no)carbon?l)-am?no1et?l)fen?l)-1 r7-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?na Se preparó el compuesto del titulo según el procedimiento descrito en la etapa 10 del ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1 -?l)fen?l]et?lam?na (etapa 7) P f 143°C EM (ESI) m/z 492 12 (M+H)+, 1H-RMN (CDCI3) d 7 77 (2H, d, J= 8 3 Hz), 7 38 (2H, d, J= 8 4 Hz), 7 25 (2H, d, J= 8 4 Hz), 7 20 (2H, d, J= 8 4 Hz) 6 77 (1 H s), 3 58-3 51 (2H, m), 2 92 (2H, t J= 7 0 Hz), 2 89 (3H, s), 2 79 (2H, c, J= 7 5 Hz), 2 53 (3H, s), 2 38 (3H, s), 1 28 (3H, t, J= 7 5 Hz) EJEMPLO 3 Forma polimórfica A de ?/-r((2-f4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazor4,5- c1piridin-1-¡l)fenil1etil}amino)carbonil1-4-metilbencenosulfonamidla (denominada como alternativa 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4- metilfenil)sulfon¡l1amino}carbonil)-amino1etil}fenil)-1 H-imidazof4,5- clpiridina) Etapa 1 Producto amorfo bruto Se sumergió un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 20 I equipado con agitador mecánico, termómetro y dos embudos de adición de 300 ml en un baño de agua (temperatura del baño de agua: 18°C). Se añadieron lentamente gota a gota en el matraz por uno de los embudos de adición 270 4 ml de n-tosilisocianato a una solución de 508 g de 2-[4-(2-etil-4,6-dímetil-1 H-¡midazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etanamina y 480 ml de trietilamina en 3.5 I de CH2CI2 durante un periodo de 1 .0 h, manteniendo la temperatura interna por debajo de 28°C. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadieron gota a gota 6.0 I de una solución de ácido cítrico acuoso 1 .0 M durante un periodo de 30 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 22°C. Se agitó vigorosamente la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadieron gota a gota 1 .70 I de una solución acuosa de NaOH 2.0 N. Después de terminada la adición, se confirmó que el valor de pH de la solución era 5-5.5. Se separaron después las fases, se reextrajo la fase acuosa con 1.0 I de CH2CI2 y se combinó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con una mezcla de 3.0 I de una solución acuosa de ácido cítrico 0.3 M y 1.2 I de una solución acuosa de NaOH 2.0 N. Después de separar las fases, se reextrajo la fase acuosa con 1.0 I de CH2CI2 y se combinó la fase orgánica. Se añadieron 300 g de Na2S04 y 15.0 g de carbón a la fase orgánica resultante y se agitó suavemente la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. Después de filtrar la mezcla a través de una capa de Celite (1 kg), se combinó el filtrado con el filtrado de la reacción piloto a escala de 70 g realizada antes de este experimento. Se concentró el filtrado combinado, proporcionando 1.03 kg del producto bruto de un sólido amorfo amarillo pálido.
Etapa 2 Conversión a, y purificación de, la forma polimórfica A Se sumergió un matraz de fondo redondo de cuatro bocas de 10 I equipado con agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo en un baño de agua. Se añadieron en el matraz 5.15 I de acetona caliente (40°C) a la ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino) carbonil]-4-metilbencenosulfonamida bruta (etapa 1 , 1.03 kg). Se agitó la mezcla a 50°C durante 7 h en atmósfera de nitrógeno, después se enfrió lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de 16 h. Se añadieron 515 ml de acetona y se agitó la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 7 h. Se filtraron los cristales a través de papel de filtro, se lavaron con 515 ml de acetona y se secaron mediante flujo de gas nitrógeno durante 15 h, proporcionando cristales del compuesto del título (859 g, 1 75 mol), que se purificaron adicionalmente mediante el siguiente procedimiento Se sumergió un reactor inoxidable de tres bocas de 10 I equipado con agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo en un baño de agua Se agito en el matraz una mezcla (suspensión) de 859 g del compuesto anterior en 1 72 I de acetona a 50°C durante 8 h, después se enfrio a temperatura ambiente durante un periodo de 14 h Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 8 h, después se enfrió a temperatura ambiente durante un periodo de 14 h Se tomo una alícuota y se recogieron los cristales mediante succión, preparando una muestra para el análisis por HPLC para determinar la pureza del cristal Se agito la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 8 h Se separaron por filtración los cristales utilizando un papel de filtro SP lavaron con 172 ml de acetona se secaron mediante flujo de gas nitrógeno durante 15 h y se secaron a presión reducida a 40°C durante 20 h (837 g, 1 70 mol) Se purificó adicionalmente el producto mediante el siguiente procedimiento Se sumergió un matraz de 4 bocas de fondo redondo de 12 I equipado con agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo en un baño de agua Se añadieron en el matraz 3 34 I de acetona a los cpstales anteriormente citados (836 g) Se agito la mezcla a 50°C durante 4 h en atmosfera de nitrógeno, después se enfrio lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de 15 h Se tomo un alícuota y se recogieron los cristales mediante succión, preparando una muestra para análisis por HPLC para determinar la pureza del cristal Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 9 h, después se enfrió a temperatura ambiente durante un periodo de 15 h Se tomó una alícuota y se recogieron los cristales mediante succión, preparando una muestra para análisis por HPLC para determinar la pureza del cristal Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 8 h, y después se enfrió a temperatura ambiente durante un periodo de 64 h Se tomó una alícuota y se recogieron los cristales mediante succión, preparando una muestra para análisis por HPLC para determinar la pureza del cristal Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 9 h, después se enfrió a temperatura ambiente durante un periodo de 14 h Se tomó una alícuota y se recogieron los cristales mediante succión, preparando una muestra para análisis por HPLC para determinar la pureza del cristal Se agitó la mezcla a temperatura ambiente en atmosfera de nitrógeno durante 6 h Se filtraron los cristales a través de oapel de filtro, se lavaron con 1 67 I de acetona, se secaron mediante flujo de gas nitrógeno durante 22 h, y se secaron a presión reducida a 40°C durante 17 h, proporcionando el compuesto del título, la forma polimórfica A (771 g, 1 57 mol) Como alternativa, la forma polimorfica A puede prepararse según el siguiente procedimiento EJEMPLO 4 Forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5- c1piridin-1-il)feninetil}amino)carbonil1-4-metilbencenosulfonami a (denominada como alternativa 2-etil-4,6-dimetil-1 -(4-{2-[({[(4- metilfenil)sulfonillam¡no>carbonil)-amino1etil)fenil)-1 H-imidazof4,5- dpiridina) Se cargaron 2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1 -?l)fen?l]etanam?na (422 g, 1 43 mol) y CH2CI2 (3 37 I) en un matraz limpio y seco de fondo redondo de 3 bocas de 12 I Se añadió tosi socianato (217 ml, 1 43 mol) disuelto en CH2CI2 (851 ml) a la reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 21 °C, y se agito durante al menos 90 minutos Se considero terminada la reacción mediante HPLC, y se añadió carbón activado (DARCO KB-B, 4 2 g) Se filtró la suspensión resultante a través de un filtro de 0,5 micrómetros en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 I exento de impurezas, y se lavó el filtro con CH2CI2 (421 ml) Se concentró la reacción a presión atmosférica hasta el volumen agitable mínimo, y se continuó el desplazamiento con acetona liberada de impurezas hasta que se consiguió una temperatura interna de 58°C a 62°C y el volumen final fue -1 3 1 Se enfrió la reacción al menos a 30°C y se añadió una semilla de forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da Se dejó granular la reacción a entre 20°C y 25°C durante al menos 10 horas Después de enfriar la reacción a 0°C a 5°C y granular durante al menos 2 horas, se filtró la reacción en un filtro exento de impurezas. Se lavaron los sólidos dos veces con acetona exenta de impurezas (1.68 I) enfriada a 0°C a 5°C. Se devolvió la torta húmeda a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 12 I exento de impurezas y se añadió acetato de etilo exento de impurezas (4.4 I). Se calentó la suspensión al menos a 75°C y se mantuvo durante al menos 2 horas. Se enfrió la reacción al menos a 30°C y se filtraron los sólidos en un filtro exento de impurezas. Se lavaron los sólidos con acetato de etilo exento de impurezas (1.6 I). Se devolvió la torta húmeda al mismo matraz de fondo redondo de 3 bocas de 12 I exento de impurezas y se añadió acetato de etilo exento de impurezas (4.4 I). Se calentó la suspensión al menos a 75°C y se mantuvo durante al menos 2 horas. Se enfrió la reacción al menos a 30°C y se filtraron los sólidos en un filtro exento de impurezas. Se lavaron los sólidos con acetato de etilo exento de impurezas (1.6 I). Se secó el producto a 45°C a 50°C durante al menos 24 horas, proporcionando 289 g del producto del título, forma polimórfica A (41.4% de rendimiento, 98,68% de pureza por HPLC). El tamaño de partícula generado por la metodología anterior genera un tamaño de partícula que no requiere ser molido. Un simple procedimiento de tamizado a mano retiró cualquier grumo. Se tamizó a mano el producto (289 g) a través de un tamiz manual de No. 25 exento de impurezas con aberturas de 0.071 cm. Se obtuvieron 277 g de materíal. Como alternativa, la forma polimórfica A puede prepararse mediante conversión de la forma polimórfica B según los siguientes procedimientos EJEMPLO S Forma polimórfica A de /V-í((2-í4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-¡m¡dazor4,5- c1piridin-1-il)feninetil}amino)carbonill-4-metilbencenosulfonamida Se añadió acetonitplo (79 50 I, 62 01 kg, 1510 mol) a forma pohmórfica B de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)-carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da (5 300 kg, 10 78 mol) manteniendo la temperatura a 20 a 30°C Se calentó la mezcla a una temperatura de 75 a 85°C, proporcionando una solución transparente que se enfrió de 80°C a una temperatura de 35 a 45°C durante un periodo de 10 a 50 minutos Se concentró el material hasta que se alcanzó el volumen mínimo agitable Se añadió acetato de etilo (79 50 I, 70 75 kg, 803 1 mol) manteniendo la temperatura a 20 a 30°C, después se concentró el material y se recogió el condensado (aproximadamente 79 50 I) Se añadió acetato de etilo (79 50 I, 70 75 kg, 803 1 mol) manteniendo la temperatura a 20 a 30°C, después se concentró el material y se recogió el condensado (aproximadamente 79 50 I) Se enfrió el material de 80°C a una temperatura de 15 a 35°C, se filtró, se aclaró con acetato de etilo y se secó Se aisló la forma pohmorfica A de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?l-bencenosulfonam?da y se secó a 35 a 45°C durante 12 a 132 h, proporcionando 4 929 kg (93 00%) EJEMPLO 6 Forma polim?rfica A de /V-[((2-f4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-im¡dazo[4,5- c]piridin-1-il)fen¡netil)amino)carbonill-4-metilbencenosulfonamida Se añadieron aproximadamente 30 volúmenes de etanol a 1 g de forma polimórfica B de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida. Se disolvió el material formando una solución a temperatura ambiente. Aproximadamente la mitad del disolvente se destiló mediante rotavapor, hasta el punto en que empezó a formarse aceite en los lados del matraz. Se sembró la solución con cristales de forma polimórfica A y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente, se enfrió la solución en un baño de hielo y agua y se filtró a vacío. El rendimiento fue de aproximadamente 63%.
EJEMPLO 7 Forma Polimórfica B De ?/-r((2-r4-(2-Etil-4,6-D¡metil-1A7-flmidazor4,5- C1Piridin-1-ll)FeninEtil)Amino)Carbon¡n-4-Metilbencenosulfonam??da Se cargó un reactor de 100 I revestido de vidrio inertízado con 2-[4-(2-etil-4I6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etilamina (4.24 kg) seguido de CH2CI2 (34 I), proporcionando una solución ligeramente turbia.
Para retirar las trazas de la correspondiente sal clorhidrato, se filtró la solución a través de un filtro en línea y se aclaró el reactor/filtro con CH2CI2 (4 I). Se transfirió toluenosulfonilisocianato (2.78 kg) a un embudo de adición y se aclararon los conductos con CH2CI2 (2 I). Se añadió la solución de isocianato durante 30 min a la solución del material de partida, manteniendo la temperatura entre 17-22°C. Después de añadir la mitad de la solución, se formó una suspensión densa. Al final de la dosificación, se obtuvo de nuevo una solución amarilla transparente. Se aclaró el embudo de adición con CH CI2 (1 I). Se extrajo una alícuota y mostró 97.41 % a/a (HPLC) de producto además de 0.44% a/a (HPLC) de material de partida. Se transfirió la solución de producto a un barril y se limpió el reactor con disolventes filtrados en línea. Una determinación de partículas mostró que el reactor estaba exento de partículas. Se filtró en línea la solución de producto y se transfirió al reactor. Se separó por destilación el CH2CI a 55°C de temperatura de camisa y a 45 a 40 kPa mientras se añadía acetona filtrada en linea (46 I). Después de la destilación de 59 I de los disolventes, se añadió lentamente la segunda porción de acetona (47 I). Después de la destilación de 94 I a Tl= 25°C, el producto empezó a precipitar. Después de separar por destilación un total de 121 I de disolventes, se rompió el vacío con N2 y se extrajo una alícuota. La RMN mostró aproximadamente 0.24% en moles de CH2CI2 residual respecto a la acetona. Se agitó la suspensión a 20°C durante 13 h, después se enfrió a 0°C y se agitó durante 2 h a esta temperatura. Se filtró la mezcla y se lavó la torta de filtrado dos veces con acetona enfriada con hielo (2 x 10.5 I). Se secó el producto a 70°C de temperatura de baño y 1.1 kPa durante aproximadamente 100 h.
Como alternativa, las formas polimórficas B y A pueden prepararse según los siguientes procedimientos: EJEMPLO 8 Forma polimórfica B de /V-r((2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazoí4,5- c1piridin-1-il)fenilletil}amino)carbonil1-4-metilbencenosulfonamida y conversión a la forma polimórfica A Etapa 1 Clorhidrato de 4-(2,6-dimetil-3-nitropiridin-4-ilamino)fenetilcarbamato de bencilo Se cargaron bromuro de tetra-?/-butilamonío (1 .24 g, 3.85 mmol) y 2-metiltetrahidrofurano (350 ml) a un matraz seco y limpio de fondo redondo de 1 I purgado con nitrógeno. Se añadió después 4-(2-aminoetil)bencenamina (35.0 g, 257 mmol) en forma fundida. Esto fue seguido por la adición de una solución de hidróxido de sodio (51 .4 g, 1280 mmol) disuelto en agua (350 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. Se enfrió después la reacción a entre -5°C y 5°C. Después de mantener durante al menos 30 minutos a entre -5°C y 5°C, se añadió cloroformiato de bencilo (43.8 g, 257 mmol) manteniendo la temperatura a entre -5°C y 5°C. Se calentó la reacción a entre 0°C y 10°C y se mantuvo durante al menos 30 minutos hasta que se consideró terminada mediante HPLC. Después de calentar la reacción a entre 20°C y 30°C, se dejó asentar la reacción durante al menos 60 minutos, y después se separaron las fases Se añadió ácido cítrico (54 0 g, 257 mmol) disuelto en agua (350 ml) a la fase orgánica Después de agitar durante al menos 60 minutos a entre 20°C y 30°C, se dejaron asentar las fases durante al menos 2 horas Se separaron las fases y se aparto la solución orgánica de 4-am?nofenet?lcarbamato de bencilo Se añadió 4-cloro-2,6-d?met?l-3-nitropipdina (40 0 g, 214 mmol) al matraz ahora vacío, seguido de la adición de la fase orgánica que contenía 4-am?nofenet?lcarbamato de bencilo y 2-propanol (350 ml) Se calentó la reacción a entre 70°C y 80°C durante al menos 2 horas hasta que la reacción se consideró terminada mediante HPLC Se desplazó el 2-propanol a presión atmosférica con 2-met?ltetrah?drofurano hasta un volumen final de aproximadamente 350 ml Se enfrió después la reacción a entre 15°C y 25°C y se extrajo una muestra para KF y GC Headspace Se mantuvo la reacción a entre 15°C y 25°C durante al menos 6 horas, se filtró y se lavó la reacción con 2-met?ltetrah?drofurano (105 mi) Después de soplar la torta con nitrógeno durante al menos 2 horas y secar a vacio con purga de nitrógeno a 40°C a 50°C durante al menos 24 horas, se aislaron 76 7 g M 68 mmol) de clorhidrato de 4-(2,6-d?met?l-3-n?trop?r?d?n-4-?lam?no)fenet?lcarbamato de bencilo con 78 4% de rendimiento.
Etapa 2 Clorhidrato de 4-(3-am?no-2,6-d?met?lp?r?d?n-4-?lam?no)fenet?lcarbamato de bencilo Se cargaron Pt/C al 5% (625 mg), clorhidrato de 4-(2,6-d?met?l-3-n?trop?pd?n-4-?lam?no)fenet?lcarbamato de bencilo (25 0 g, 54 7 mmol) y metanol (550 ml) a un reactor de hidrogenación limpio de 1 I purgado con nitrógeno Se agito la reacción durante al menos 15 minutos y después se purgo secuencialmente con nitrógeno e hidrógeno Se puso entonces la reacción a presión de hidrógeno de entre 124 y 173 kPa a entre 22°C y 28°C hasta que la HPLC no mostró material de partida restante Se purgo la reacción con nitrógeno y se filtro el catalizador en un filtro recubierto con Celite mojado con agua, y se lavó la torta con metanol (125 ml) Se transfirió la solución resultante de clorhidrato de 4-(3-am?no-2,6-d?met?lp?r?d?n-4-?lam?no)fenet?lcarbamato de bencilo a un matraz limpio y seco de fondo redondo de 1 I purgado con nitrógeno Se desplazó el metanol a presión atmosférica con 2-propanol hasta un volumen final de aproximadamente 125 ml Se enfpó después la reacción a entre 15°C y 25°C durante al menos 60 minutos y se muestreó para KF Se filtró después la reacción y se lavó con 2-propanol (75 rnl) Después de soplar la torta con nitrógeno durante al menos 15 minutos y secar a vacío a 40°C a 50°C con purga de nitrógeno durante al menos 12 horas, se aislaron 21 0 g (49 2 mmol) de clorhidrato de 4-(3-am?no-2,6-d?met?lp?pd?n-4-?lam?no)fenet?lcarbamato de bencilo con 89 9% de rendimiento Etapa 3 Clorhidrato de 2-(4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c1p?r?d?n-1-iQfeniQetanamina Se cargaron clorhidrato de 4-(3-am?no-2,6-d?met?lp?r?d?n-4-?lam?no)fenet?lcarbamato de bencilo (30 0 g, 70 3 mmol), 2-metiltetrahidrofurano (150 ml), tpetilamina (14 9 g, 148 mmol) y anhídrido propionico (1 1 9 g, 91 3 mmol), todos a 20°C a 25°C, en un matraz limpio y seco de fondo redondo de 1 I purgado con nitrógeno Se calentó después la reacción a entre 70°C y 80°C durante al menos 6 horas Después de enfriar a entre 20°C y 25°C, se muestreo la reacción y se consideró terminada mediante HPLC Se inactivo después la reacción con hidroxido de sodio (8 4 g, 211 mmol) disuelto en agua (150 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 30°C Después de mantener la reacción a entre 20°C y 25°C durante al menos 30 minutos, se dejó asentar la reacción durante al menos 60 minutos Se separaron las fases y se utilizó 2-met?ltetrah?drofurano para retirar a presión atmosférica las trazas de tpetilamina hasta que se consiguió un volumen final de aproximadamente 180 ml Se transfirió la solución resultante de 2-(4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 -y-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1-?l)fen?l)et?lcarbamato de bencilo a un reactor de hidrogenacion limpio de 1 I purgado con nitrógeno que contenía Pd/C al 10% (1 5 g) y metanol (120 ml) Se agitó la reacción durante al menos 15 minutos y después se purgo secuencialmente con nitrógeno e hidrógeno Se calentó la reacción a entre 45°C y 55°C y después se puso a una presión de hidrogeno de entre 311 y 380 kPa Después de agitar a esa temperatura y presión durante 18 horas, se enfrió la reacción y se muestreó para determinar la terminación de la reacción Se consideró terminada la reacción mediante HPLC y se filtró a través de un filtro recubierto de Celite mojado con agua Se lavó después el filtro con metanol (195 ml) y se transfirió la solución resultante de 2-(4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1 -?l)fen?l)etanam?na a un matraz limpio y seco de fondo redondo de 1 I purgado con nitrógeno, y después se añadió ácido clorhídrico concentrado (6 3 ml, 73 8 mmol) Se retiro después el metanol a presión atmosférica con 2-metiltetrahidrofurano hasta que se consiguieron niveles bajos de agua Se ajustaron después los niveles de disolvente para conseguir la relación 4 1 deseada de 2-met?ltetrah?drofurano metanol (10 volúmenes en total) Se calentó después la reacción a entre 60ÜC y 70°C durante al menos 2 horas Después de enfriar a entre 15°C y 25°C durante al menos 60 minutos, se mantuvo la reacción a entre 15°C y 25°C durante al menos 60 minutos. Se filtró después la reacción y se lavó la torta con 2-met?ltetrah?drofurano (90 ml) Después de soplar la torta con nitrógeno durante al menos 2 horas, se devolvieron los solidos al mismo reactor y se añadieron 2-metiltetrah?drofurano (240 ml) y metanol (60 ml) Se calentó la reacción a entre 60°C y 70°C y se mantuvo a esa temperatura durante al menos 2 horas Después de enfriar a entre 15°C y 25°C durante un mínimo de 60 minutos, se mantuvo la reacción a esa temperatura durante al menos 60 minutos Se filtró después la reacción y se lavó la torta con 2-met?ltetrah?drofurano (90 ml) Después de secar a vacío a entre 40°C y 50°C durante un mínimo de 12 horas con una ligera purga de nitrógeno, se aislaron 21 .0 g (63.5 mmol) de clorhidrato de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil)etanamina con 90.3% de rendimiento.
Etapa 4 Forma polimórfica B de ?/-[( 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 - -imidazo[4,5-c1piridin-1 -il)fen¡lletil|amino)carbon¡H-4-metilbencenosulfonamida Se cargaron clorhidrato de 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil)etanamina (40.0 g, 121 mmol), diclorometano (400 ml) e hidróxido de sodio (9.7 g, 242 mmol) diluidos con agua (400 ml) en un matraz limpio y seco de fondo redondo de 500 ml purgado con nitrógeno de tal modo que la temperatura permaneciera por debajo de 30°C. Se mantuvo la reacción a esta temperatura durante un mínimo de 30 minutos y después se dejó asentar durante al menos 60 minutos. Se separaron las fases y se agitó la fase acuosa con diclorometano (400 ml) durante al menos 30 minutos por debajo de 30°C, y después se dejaron asentar durante al menos 60 minutos. Se separaron las fases y se utilizó diclorometano para retirar a presión atmosférica el exceso de agua de las fases orgánicas combinadas hasta un volumen final de aproximadamente 800 ml. Se filtró la reacción y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 2 I. Se añadió toluenosulfonilísocianato (23.8 g, 121 mmol) al filtrado durante un mínimo de 30 minutos, manteniendo la temperatura a entre 10°C y 25°C. Después de mantener la reacción a entre 10°C y 25°C durante un mínimo de 30 minutos, se consideró terminada la reacción mediante HPLC. Se utilizó acetona para desplazar a presión atmosférica el diclorometano a niveles bajos y el volumen de reacción final fue de aproximadamente 240 ml. Se enfrió la reacción a entre 20°C y 30°C durante un mínimo de 2 horas y se muestreó la reacción. La muestra mostró que el polimorfo B estaba presente, y se enfrió después la reacción a entre -5°C y -25°C durante un mínimo de 2 horas. Se filtró la reacción, se lavó con acetona (80 ml, 2 veces) y se enfrió a entre -5°C y -25°C. Se mantuvo la torta bajo corriente de nitrógeno en el filtro durante al menos 12 horas. Después de este tiempo, se consideró secada la torta y se recogieron 49.6 g (101 mmol) de forma polimórfica B de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimet¡l-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridín-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil)-4-metilbenceno-sulfonamida para un 83.4% de rendimiento.
Etapa 5 Forma polimórfica A de ?/-í((2-f4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazof4,5-c1p¡r¡d¡n-1 -il)fenipetil)amino)carbonil1-4-metilbencenosulfonamida Se cargaron forma polimórfíca B de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-¡midazo[4,5-c]piridin-1-¡l)fenil]etil}amino)carbon¡l]-4-metilbencenosulfonamida (30.0 g, 61.0 mmol) y acetonitrilo (600 ml) en un matraz limpio y seco de fondo redondo de 1 I purgado con nitrógeno. Se calentó después la reacción a reflujo suave en columna para conseguir la homogeneidad. Después de mantener la reacción a reflujo durante al menos 60 minutos, se concentró la reacción aproximadamente hasta 450 ml. Se enfrió después la reacción a entre 20°C y 30°C en menos de 90 minutos. Se mantuvo la reacción a 30°C durante una noche, y se muestreó, mostrando conversión a la forma A. Se desplazó el acetonitrilo con acetato de etilo a vacío hasta que permanece un volumen final de aproximadamente 300 ml. Se calentó la reacción a reflujo suave en columna y se dejaron granular los sólidos a esa temperatura durante al menos 6 horas. Se enfrió la reacción a entre 18°C y 22°C y se dejó agitar a esa temperatura durante al menos 2 horas. Se filtró la reacción y se lavó con acetato de etilo (90 ml). Después de secar a vacío a entre 40°C y 50°C durante un mínimo de 12 horas con una ligera purga de nitrógeno, se recogieron 27.0 g (54.9 mmol) de forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metílbencenosulfonamida para un 90.0% de rendimiento.
EJEMPLO 9 Aislamiento directo de forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-d¡?metil- 1H-imidazof4,5-c1pirid¡n-1-il)fenipetil}am¡no)carbon¡p-4- metilbencenosulfonamida Se cargaron 2-(4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil)-etanamina (11.0 g, 37.2 mmol) y diclorometano (110 ml) en un matraz limpio y seco de fondo redondo de 250 ml purgado con nitrógeno. Se añadió toluenosulfonilisocianato (7.3 g, 37.2 mmol) durante un mínimo de 30 minutos, manteniendo la temperatura a entre 10°C y 25°C. Después de mantener la reacción a entre 10°C y 25°C durante un mínimo de 30 minutos, se consideró terminada la reacción mediante HPLC Se añadió carbón activado (DARCO, 1 10 mg) y se agito durante al menos 15 minutos Se filtró la reacción y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 150 ml Se utilizó acetona para desplazar a presión atmosférica el diclorometano a niveles bajos, y el volumen de reacción final fue de aproximadamente 30 ml Se enfrió la reacción a entre 20°C y 30°C y se sembró con forma pohmórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbenceno-sulfonamida (219 mg) Se dejo granular la reacción durante al menos 12 horas a entre 20°C y 30°C Se enfrio después la reacción a entre -5°C y 5°C durante un mínimo de 2 horas Se filtro la reacción y se lavó con acetona (40 ml) enfriada a entre -5°C y 5°C Se mantuvo la torta bajo una corriente de nitrógeno en el filtro durante al menos 12 horas Después de este tiempo, se recogieron 1 8 g (3 66 mmol) de forma pohmórfica A de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4 6-d?met?l-1 /-/-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbenceno-sulfonamida para un rendimiento de 9 8% EJEMPLO 10 Forma de cristal C de ?/-r((2-r4-(2-etil-4,6-dimetM-1H-imidazor4,5-clpirídin- 1-il)feninetil}amino)carbonill-4-metilbencenosulfonamida Se obtuvo la forma de cristal C mediante cristalización a partir de una solución de ?/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1 - il)fenil]etil}-amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida en una mezcla de cloroformo y acetato de etilo.
EJEMPLO 11 Forma de cristal D de ? -[((2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-¡midazo[4,5-clpirídin- 1 -il)fenil1etil}amino)carbonill-4-metilbencenosulfonamida Se obtuvo la forma de cristal D mediante cristalización a partir de una suspensión acuosa de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etíl}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida.
EJEMPLO 12 Forma de cristal G de /V-r((2-r4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-im¡dazo[4,5-clporídin- 1 -il)feninetil)amino)carbonill-4-metilbencenosulfonamida Se observó la forma de cristal G a temperaturas elevadas al analizar la forma de cristal D mediante VT-XPRD. La forma de cristal G no se observó a temperatura ambiente.
Datos analíticos Difracción de rayos x en polvo Se realizaron los análisis comparativos de PXRD de formas polimórficas A y B y la muestra de referencia del documento WO 02/32900, ejemplo 42, etapa 8 (véase el presente Ejemplo 2 y la Figura 6) utilizando un difractómetro de rayos X en polvo Rigaku RINT-TTR utilizando radiación Cu-Ks El instrumento está equipado con un tubo de rayos X de foco fino El voltaje y amperaje del tubo se fijaron a 50 kV y 300 mA, respectivamente Las ranuras de divergencia y dispersión se fijaron a 0 25° y la ranura receptora se fijo a 0 15 mm Se detectó la radiación difractada mediante un detector de centelleo de Nal Se utilizó un barrido continuo teta-2-teta a 4°/m?n (incremento de 0 3 s/0 02°) desde 3 hasta 30° 2T Se analizó un patrón de silicio para comprobar el alineamiento de la maquina Se recogieron los datos y se analizaron utilizando el sistema de rayos X Rigaku Se prepararon las muestras para análisis disponiéndolas en un contenedor de muestra de aluminio que rota hopzontalmente a 60 rpm durante la adquisición de datos Los análisis de PXRD de las formas polimórficas A y B y de las formas de cristal C, D y G mostradas en las Figuras 1 , 1 a-5 se realizaron según el siguiente procedimiento Análisis de difracción de rayos X en polvo Se recogieron los patrones de polvo utilizando un difractómetro Bruker D5000 equipado con radiación de cobre, ranuras fijas (1 0, 1.0, 0 6 mm) y un detector de estado sólido Kevex o Sol-X Se recogieron los datos de 3 0 a 40 0o 2 teta utilizando un tamaño de incremento de 0 04° y un tiempo de incremento de 1 0 segundo Análisis de rayos X de monocpstal Se recogieron los datos a temperatura ambiente utilizando difractómetros de rayos X Bruker equipados con radiación de cobre y monocromadores de grafito Se resolvieron las estructuras utilizando procedimientos directos La biblioteca informática SHELXTL* proporcionada por Bruker AXS Ine , facilitó todos los cómputos cristalográficos y representaciones moleculares necesarios Cálculo del patrón de PXRD a partir de datos de monocpstal Para comparar los resultados entre un monocpstal y una muestra en polvo, puede obtenerse un patrón en polvo calculado a partir de los resultados de monocpstal Los programas informáticos XFOG y XPOW proporcionados como parte de la biblioteca informática SHELXTL* pueden realizar este cálculo Comoarando el patrón en polvo calculado con el patrón en polvo experimental, se confirmará si una muestra en polvo corresponde a la estructura de monocpstal asignada Este procedimiento se ha realizado en la forma polimorfica A y la forma de cristal D de A/-[({2-[4-(2-et?l-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?pd?n-1 -?l)fen?l]et?l}am?no)carbon?l]-4-met?lbencenosulfonam?da Una coincidencia entre los dos patrones indicaba el acuerdo entre la muestra de polvo y la correspondiente estructura de monocpstal * La biblioteca informática SHELXTL se ha desarrollado y actualizado durante un largo periodo de tiempo La versión más reciente de este trabajo continuo es la siguiente SHELXTL® Reference Manual, versión 5.1 , Bruker AXS, Madison, Wisconsín, EE.UU. (1997). La Figura 1 muestra el patrón de PXRD de la forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etíl}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida. La Figura 1 a muestra el patrón de PXRD calculado de la forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amíno)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida. La Figura 2 muestra el patrón de PXRD de la forma polimórfica B de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-im¡dazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida. La Figura 3 muestra el patrón de PXRD de la forma de cristal C de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dímetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 - ¡l)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida. La Figura 4 muestra el patrón de PXRD de la forma de cristal D de A/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 - ¡l)fenil]etil}amino)carbonil]-4-met¡lbencenosulfonamida. La Figura 4a muestra el patrón de PXRD calculado de la forma de cristal D de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-¡midazo[4,5-c]piríd¡n-1 -il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida. La Figura 5 muestra el patrón de PXRD de la forma de cristal G de ?/-[({2-[4-(2-et¡l-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]pirídin-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida. La Figura 6 muestra una comparación de los patrones de PXRD de las formas polimórficas A y B y un producto de referencia obtenido mediante el procedimiento de preparación de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimet¡l-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amíno)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida descrito en el documento WO 02/32900, ejemplo 42, etapa 8 (véase el presente Ejemplo 2). Este cuadro comparativo muestra que las formas polimórficas A y B no corresponden con el producto de referencia descrito en el documento WO 02/32900, y son por lo tanto formas polimórficas nuevas distintas. Los listados de picos de las figuras anteriores se dan en el cuadro 2. La intensidad de pico depende de la morfología y del tamaño de partícula de la muestra y puede variar, estando ausentes en algunos casos los picos de baja intensidad (intensidad menor de 10%).
CUADRO 2 Calorimetría de barrido diferencial La calorimetría de barrido diferencial (DSC) se realizó utilizando un instrumento TA, calorímetro de barrido diferencial 2920 Se dispuso la muestra en una cubeta de aluminio DSC y se registro exactamente el peso Se procesó la cubeta abierta o cubierta con una tapa y después se frunció Se equilibró cada muestra a 25°C y se calentó bajo una purga de nitrógeno a una velocidad de 10°C/m?n, hasta una temperatura final de 100°C o 350°C Se realizó un análisis con la cubeta abierta y se calentó a 175°C Se utilizó el metal indio como patrón de calibración Los valores reseñados están redondeados y deben considerarse por lo tanto aproximados.
Espectroscopia FT-IR Se adquirieron espectros infrarrojos para la forma polímórfica B en un espectrofotómetro de infrarrojo de transformada de Fourier (FT-IR) Magna-IR 860® (Thermo Nicolet) equipado con una fuente de IR Ever-Glo mid/far, un divisor del haz de bromuro de potasio (KBr) de intervalo extendido, y un detector de sulfato de triglicína deuterado (DTGS). Se utilizó un accesorio de reflectancia difusa (Collector™ , Thermo Spectra-Tech) para muestreo. Cada espectro representa 256 barridos acumulados recogidos a una resolución espectral de 4 cm"1. La preparación de muestra consistió en disponer la muestra en una cubeta de 3 ó 13 mm de diámetro. Se adquirió un conjunto de datos de fondo con un espejo de alineación en su lugar. Se adquirió un espectro de log 1 /R (R= reflectancia) tomando una relación de estos dos conjuntos de datos entre sí. Se realizó la calibración de longitud de onda utilizando poliestireno. Los valores reseñados están redondeados y deben considerarse por lo tanto aproximados. Se adquirieron los espectros infrarrojos para la forma polimórfica A en un espectrofotómetro infrarrojo de transformada de Fourier Shimadzu (FT-IR) FTIR-8200PC equipado con una fuente de haz de resistencia calentada recubierta de negro, un divisor del haz de germanio recubierto sobre bromuro de potasio (KBr), y un detector piroeléctrico de alta sensibilidad (DLATGS). Cada espectro representa 40 barridos acumulados recogidos a una resolución espectral de 4 cm"1. La preparación de muestra consistió en disponer el disco de KBr, preparado a partir de 1 mg de muestra y 150 mg de KBr. Se adquirió un conjunto de datos de fondo con un disco blanco de KBr sin muestras. Se adquirió un espectro de log 1/R (R= reflectancia) tomando una relación de estos dos conjuntos de datos entre sí. Se realizó la calibración de longitud de onda utilizando poliestireno. Los valores reseñados están redondeados y deben considerarse por lo tanto aproximados

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- Forma polimórfica A cristalina esencialmente pura de A/-[({2- [4-(2-etil-4,6-dimet¡l-1 /-/-imidazo[4,5-c]p¡ridin-1 -íl)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metil-bencenosulfonamida, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido mediante irradiación con radiación Cu Ka que incluye los picos principales a 2-teta° 9.8, 13.2, 13.4, 13.7, 14.1 , 17.5, 19.0, 21.6, 24.0 y 25.7±0.
2. 2.- La forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además por calorimetría de barrido difeencial (DSC), en la que exhibe un evento endotérmico aproximadamente a 160°C.
3.- Una composición farmacéutica que incluye la forma polimórfica A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-ímidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metílbencenosulfonamida de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
4.- El uso de la forma polimórfíca A de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o de una composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide.
5.- Forma polimórfica B cristalina esencialmente pura de ?7-[({2-[4-(2-et¡l-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -íl)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metil-bencenosulfonamida, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido mediante irradiación con radiación Cu Ka que incluye los picos principales a 2-teta°
6.3, 1 1 .3, 12.8, 13.0, 13.5, 14.5, 15.6, 20.5, 23.0 y 25.8±0.2. 6.- La forma polimórfica B de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /***/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}am¡no)carbonil]-4-met¡lbencenosulfonamida de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además por calorimetría de barrido diferencial (DSC), en la que exhibe un evento endotérmico aproximadamente a 1 78°C. 7 '.- Una composición farmacéutica que inclue la forma polimórfica B de ?/-[({2-[4-(2-etíl-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 8.- El uso de la forma polimórfica B de ?/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil- 1 /- -im¡dazo[4,5-c]piridin-1 -il)feniljetil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, o de una composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide.
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