KR20080002963A - Ｄｎａ－ｐｋ 억제제 - Google Patents

Ｄｎａ－ｐｋ 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20080002963A
KR20080002963A KR1020077026502A KR20077026502A KR20080002963A KR 20080002963 A KR20080002963 A KR 20080002963A KR 1020077026502 A KR1020077026502 A KR 1020077026502A KR 20077026502 A KR20077026502 A KR 20077026502A KR 20080002963 A KR20080002963 A KR 20080002963A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
mmol
alkyl
dna
Prior art date
Application number
KR1020077026502A
Other languages
English (en)
Inventor
그레이엄 카메론 머레이 스미스
니알 모리슨 바르 마틴
마르크 게오프리 후머슨
케이쓰 앨런 메니어
지아오-링 판 콕크로프트
마크 프리지리오
로저 존 그리핀
베르나르드 토마스 골딩
이안 로버트 하드캐슬
데이비드 리차드 뉴웰
힐러리 앨런 칼베트
니콜라 제인 커틴
카푸사미 사라바난
뮈르 마렝 데사쥐-엘
Original Assignee
쿠도스 파마슈티칼스 리미티드
캔써 리서치 테크놀로지 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0507831A external-priority patent/GB0507831D0/en
Application filed by 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드, 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 filed Critical 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드
Publication of KR20080002963A publication Critical patent/KR20080002963A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명에는 DNA-PK를 억제하는데 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물이 개시되어 있다:
[화학식 I]
Figure 112007081719805-PCT00077
식 중에서,
A, B 및 D는
(i) CH, NH, C;
(ii) CH, N, N; 및
(iii) CH, O, C
로 이루어진 군으로부터 각기 선택되고;
점선은 적절한 위치에 있는 2개의 이중 결합을 나타내며;
Z는 S, O, C(=O), CH2 및 NH로부터 선택된다.
DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PK), DNA-PK 억제제

Description

ＤＮＡ－ＰＫ 억제제{DNA-PK INHIBITORS}
본 발명은 DNA-PK 억제제로서 작용하는 화합물, 이의 용도 및 합성에 관한 것이다.
DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PK, DNA-dependent protein kinase)는 DNA와 결합 시에 활성화되는 핵 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 생화학 및 유전학 데이터에 따르면, 이 키나제는 DNA-PKcs라 지칭되는 큰 촉매 서브유닛 및 Ku라 지칭되는 조절 성분으로 구성되는 것으로 나타났다. DNA-PK는 DNA 이중 나선 파괴(DSB, double-strand break) 수복 기기 및 V(D)J 재조합 장치에 있어서 중요한 성분인 것으로 나타났다. 또한, 최근의 연구 결과는 크로마틴 구조 및 텔로미어 유지의 조절을 비롯한 다양한 기타 과정에 있어서의 DNA-PK 성분이 관련되었다는 점을 보여주고 있다(Smith, G. C. M. 및 Jackson, S. P., Genes and Dev . 13: 916-934(1999)).
DNA DSB는 세포가 처할 수 있는 가장 치명적인 병변으로 간주한다. DNA DSB에 의해 부과되는 심각한 위협을 퇴치하기 위해서, 진핵 세포는 그 수복을 매개하는 몇몇 기전을 진화시켜 오고 있다. 고등 진핵 세포의 경우, 이들 기전 중 우세한 기전은 DNA 비-상동성 말단-결합(NHEJ, non-homologous end-joining)이며, 이것은 또한 변칙 재조합(illegitimate recombination)이라고도 알려져 있다. DNA-PK는 이 경로에서 중요한 역할을 담당한다. DNA-PK 활성의 증가는 시험관내 및 생체내 입증되어 왔으며, 이는 종양 세포의 IR 및 2-작용성 알킬화제에 대한 내성과 상관이 있다(Muller C. 등, Blood, 92, 2213-2219(1998), Sirzen F. 등, Eur . J. Cancer, 35, 111-116(1999)). 그러므로, DNA-PK 활성의 증가는 세포 및 종양 내성 기전으로 제안되어 왔다. 따라서, 소분자 억제제를 이용한 DNA-PK의 억제는, 과다 발현이 내성 기전으로 간주되는 종양에서 효능적임이 입증될 수 있다.
PI 3-키나제 억제제 LY294002:
Figure 112007081719805-PCT00001
는 시험관내 DNA-PK 기능을 억제할 수 있음도 또한 과거 밝혀졌다(Izzard, R.A. 등, Cancer Res . 59: 2581-2586(1999)). LY294002의 DNA-PK에 대한 IC50(효소 활성의 50%가 소실될 때의 농도)은 ~1 μM이며, 이는 PI 3-키나제의 경우와 동일하다. 또한, LY294002는 IR의 효과에 대해 세포를 약하게 감작화할 수 있는 것으로 나타났다(Rosenzweig, K.E. 등, Clin . Cancer Res . 3, 1149-1156(1999)).
WO 03/024949는 일반 구조식:
Figure 112007081719805-PCT00002
의 2-아미노-크로멘-4-온을 비롯한 DNA-PK 억제제로서 유용한 다수의 화합물 부류 를 기재하고 있고, 상기 구조식 중,
Figure 112007081719805-PCT00003
가 한 예이다. 이 화합물은 10 내지 12 nM의 IC50 농도 및 1.3의 SER를 나타냈다(후술하는 방법 참고).
DNA-PK 억제제의 다른 예에는 1-(2-히드록시-4-모르폴린-4-일-페닐)-에타논(Kashishian, A. 등, Mol . Cancer Ther ., 2, 1257-1264(2003)))
Figure 112007081719805-PCT00004
및
SU11752(Ismail, I. H. 등, Oncogene, 23, 873-882(2004))
Figure 112007081719805-PCT00005
가 포함된다.
DNA-PK가 DNA 수복 과정에 관여하고, 소분자 억제제가 배양액 중의 포유 동 물 세포를 방사선으로 그리고 화학적으로 감작화하는 것으로 나타나는 경우, 특정 DNA-PK 억제제 약물의 적용은 암 화학요법 및 방사선요법 모두의 효능을 개선시키는 제제로서 작용하게 될 것이다. DNA-PK 억제제는 또한 레트로바이러스 매개 질병의 치료에 유용한 것으로 입증할 수 있다. 예를 들어, DNA-PK 활성의 소실은 레트로바이러스 일체화(integration)의 과정을 상당히 억제하는 것으로 입증되었다(Daniel R 등, Science, 284:644-7(1999)).
본 발명자들은 이제 유사한 수준 또는 개선된 수준의 DNA-PK 억제를 나타내면서 활성 약품으로서 사용하기 위한 다른 유용한 특성, 특히 개선된 용해도 및 세포내 효능을 지니고 있는 추가의 화합물들을 발견하게 되었다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 프로드러그를 제공한다:
Figure 112007081719805-PCT00006
식 중에서,
A, B 및 D는
(i) CH, NH, C;
(ii) CH, N, N; 및
(iii) CH, O, C
로 이루어진 군으로부터 각기 선택되고;
점선은 적절한 위치에 있는 2개의 이중 결합을 나타내며;
RN1 및 RN2는 수소, 임의로 치환된 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5-2O 아릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8개 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
A, B, D가 상기 군 (i), (ii)로부터 선택되는 경우, Z는 S, O, C(=O), CH2 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; A, B, D가 군 (iii)을 나타내는 경우, Z는 O, C(=O), CH2 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 H, OH, NO2, NH2 및 Q-Y-X로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서
Q는 -NH-C(=O)-또는 -O-이고;
Y는 임의로 치환된 C1 -5 알킬렌기이며;
X는 SRS1 또는 NRN3RN4에서 선택되고, 여기에서
RS1, 또는 RN3 및 RN4는 수소, 임의로 치환된 C1 -7 알킬기, C5 -2O 아릴기 또는 C3 -20 헤테로시클릴기에서 독립적으로 선택되거나, 또는 RN3 및 RN4는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
Q가 -O-인 경우, X는 추가적으로 -C(=O)-NRN5RN6에서 선택될 수 있고, 여기에서 RN5 및 RN6은 수소, 임의로 치환된 C1 -7 알킬기, C5 -20 아릴기 또는 C3 -20 헤테로시클릴기에서 독립적으로 선택되거나, 또는 RN5 및 RN6은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며; 그리고
Q가 -NH-C(=O)-인 경우, -Y-X는 추가적으로 C1 -7 알킬에서 선택될 수 있으며;
단, A, B, D가 군 (iii)를 나타내고, RN1 및 RN2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 모르폴리노 기를 형성하는 경우, R4는 H일 수 없어야 한다.
A, B 및 D에 대한 선택으로, 하기 화학식의 화합물들이 형성된다:
Figure 112007081719805-PCT00007
본 발명의 제2 측면은 제1 측면의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 측면은 치료법에 사용하기 위한 제1 측면의 화합물을 제공한다.
본 발명의 제4 측면은 DNA-PK의 억제에 의해 경감되는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1 측면의 화합물의 용도를 제공한다.
제4 측면 선택도를 지닌 의약은 PI 3-키나제 및/또는 ATM과 비해 DNA-PK 활성을 억제하는 것이 바람직하다. 선택도는, 다른 PI 3-키나제 부류 구성원의 억제가 이들 효소의 기능 소실과 관련된 원하지 않는 부작용을 유발할 수 있기 때문에, 중요한 관건이 된다.
특히, 본 화합물은
(a) 암 치료법에서 보조제로 사용하기 위한, 또는 이온화 방사선 또는 화학요법제를 이용한 치료에 있어 종양 세포의 약효를 증가시키기 위한 의약의 제조; 또는
(b) 레트로바이러스 매개 질병을 치료하기 위한 의약의 제조
에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 인체 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 활성 화합물을, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 시험관내 또는 생체내 DNA-PK를 억제하는 방법으로서, 본원에 기술된 유효량의 활성 화합물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
정의
C1 -7 알킬: 본원에 사용된 용어 "C1 -7 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 C1-7 탄화수소 화합물로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부 분(monovalent moiety)을 의미하는 것으로, 이는 지방족 또는 지환족 또는 이들의 조합체일 수 있으며, 이는 포화된 것이거나, 부분적으로 불포화된 것이거나 또는 완전히 포화된 것일 수 있다.
포화된 선형 C1 -7 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 n-펜틸(아밀)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
포화된 분지형 C1 -7 알킬기의 예에는 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 neo-펜틸이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
포화된 지환족 C1 -7 알킬기(또한 "C3 -7 시클로알킬" 기로도 지칭함)의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 기뿐만 아니라, 치환된 기(예를 들어, 그러한 기를 포함하는 기), 예컨대 메틸시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 디메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸, 디메틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 디메틸시클로헥실, 시클로프로필메틸 및 시클로헥실메틸이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지닌 불포화된 C1 -7 알킬기(또한 "C2 -7 알케닐" 기로도 지칭함)의 예에는 에테닐(비닐, -CH=CH2), 2-프로페닐(알릴, -CH-CH=CH2), 이소프로페닐(-C(CH3)=CH2), 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지닌 불포화된 C1 -7 알킬기(또한 "C2 -7 알 키닐" 기라고도 지칭함)의 예에는 에티닐(ethynyl, ethinyl) 및 2-프로피닐(프로파르길)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지닌 불포화된 지환족(카르보시클릭) C1-7 알킬기(또한 "C3 -7 시클로알케닐"기로도 지칭함)의 예에는 비치환된 기, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 기뿐만 아니라, 치환된 기(예를 들어, 그러한 기를 포함하는 기), 예컨대 시클로프로페닐메틸 및 시클로헥세닐메틸이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
C3 -20 헤테로시클릴: 본원에 사용된 용어 "C3 -20 헤테로시클릴"은 C3 -20 헤테로시클릭 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득되는 1가 부분에 속하고, 상기 화합물을 1개의 고리 또는 (예를 들어, 스피로, 융합, 가교의) 2개 이상의 고리를 가지고, 3 내지 20개 고리 원자를 가지며, 이들 중 1 내지 10개 원자는 고리 이종 원자이고, 상기 고리(들) 중 하나 이상은 헤테로시클릭 고리이다. 바람직하게, 각 고리는 3 내지 7개 고리 원자를 가지고, 이들 중 1 내지 4개는 고리 이종 원자이다. 고리 이종 원자는 바람직하게 O, N, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. "C3 -20"은 탄소 원자 또는 이종 원자를 불문한 고리 원자를 나타낸다.
1개의 질소 고리 원자를 지닌 C3 -20 헤테로시클릴기의 예에는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘(테트라히드로피롤), 피롤린(예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸), 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트 라히드로피리딘 및 아제핀에서 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
1개의 산소 고리 원자를 지닌 C3 -2O 헤테로시클릴기의 예에는 옥시란, 옥세탄, 옥솔란(테트라히드로푸란), 옥솔(디히드로푸란), 옥산(테트라히드로피란), 디히드로피란, 피란(C6) 및 옥세핀으로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환된 C3 -2O 헤테로시클릴기의 예에는, 예를 들어 리보즈, 라익소즈, 자일로즈, 갈락토즈, 수크로즈, 푸락토즈 및 아라비노즈를 포함한, 고리 형태의 당, 예를 들어 푸라노즈 및 피라노즈가 포함된다.
1개의 황 고리 원자를 지닌 C3 -2O 헤테로시클릴기의 예에는 티이란, 티에탄, 티올란(테트라히드로티오펜), 티안(테트라히드로티오피란) 및 티에판으로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
2개의 산소 고리 원자를 지닌 C3 -20 헤테로시클릴기의 예에는 디옥솔란, 디옥산 및 디옥세판에서 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
2개의 질소 고리 원자를 지닌 C3 -20 헤테로시클릴기의 예에는 이미다졸리딘, 피라졸리딘(디아졸리딘), 이미다졸린, 피라졸린(디히드로피라졸) 및 피페라진으로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
1개의 질소 고리 원자 및 1개의 산소 고리 원자를 지닌 C3 -20 헤테로시클릴기의 예에는 테트라히드로옥사졸, 디히드로옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드 로이소옥사졸, 모르폴린, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사진 및 옥사진으로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
1개의 산소 고리 원자 및 1개의 황 고리 원자를 지닌 C3 -20 헤테로시클릴기의 예에는 옥사티올란 및 옥사티안(티옥산)으로 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
1개의 질소 고리 원자 및 1개의 황 고리 원자를 지닌 C3 -2O 헤테로시클릴기의 예에는 티아졸린, 티아졸리딘 및 티오모르폴린으로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
C3 -20 헤테로시클릴기의 다른 예에는 옥사디아진 및 옥사티아진이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나 이상의 옥소(=0) 기를 부가적으로 지닌 헤테로시클릴기의 예에는,
C5 헤테로시클릭류, 예를 들어 퓨라논, 피론, 피롤리돈(피롤리디논), 피라졸론(피라졸리논), 이미다졸리돈, 티아졸론 및 이소티아졸론;
C6 헤테로시클릭류, 예를 들어 피페리디논(피페리돈), 피페리딘디온, 피페라지논, 피페라진디온, 피리다지논 및 피리미디논(예를 들어, 시토신, 티민, 우라실) 및 바르비투르산;
융합된 헤테로시클릭류, 예를 들어 옥스인돌, 퓨리논(예를 들어, 구아닌), 벤조옥사졸리논, 벤조피론(예를 들어, 쿠마린);
말레산 무수물, 숙신산 무수물 및 글루타르 무수물을 포함하나, 이에 한정되지 않는 시클릭 무수물류(고리 내 -C(=O)-O-C(=O)-);
시클릭 카르보네이트류(고리 내 -O-C(=O)-O-), 예를 들어 에틸렌 카르보네이트 및 1,2-프로필렌 카르보네이트;
숙신이미드, 말레이미드, 프탈이미드 및 글루타르이미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는 이미드류(고리 내 -C(=O)-NR-C(=O)-);
β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, δ-발레로락톤(2-피페리돈) 및 ε-카프로락톤을 포함하나, 이에 한정되지 않는 락톤류(시클릭 에스테르, 고리 중에서 -O-C(=O)-);
β-프로피오락탐, γ-부티로락탐(2-피롤리돈), δ -발레로락탐 및 ε-카프로락탐을 포함하나, 이에 한정되지 않는 락탐류(시클릭 아미드, 고리 중에서 -NR-C(=O)-);
시클릭 카르바메이트류(고리 내 -O-C(=O)-NR-), 예를 들어 2-옥사졸리돈;
시클릭 우레아류(고리 내 -NR-C(=O)-NR-), 예를 들어 2-이미다졸리돈 및 피리미딘-2,4-디온(예를 들어, 티민, 우라실)
로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
C5 -2O 아릴: 본원에 사용된 용어 "C5 -20 아릴"은 C5 -20 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분에 관한 것으로, 상기 화합물은 1개의 고리 또는 2개 이상의 고리(예를 들어, 융합된 것)를 지니며, 이 화합물은 5 내지 20개의 고리 원자를 가지며, 여기에서 상기 고리(들) 중 하나 이상은 방향족 고리이다. 바람직하게, 각 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다.
고리 원자는 "카르보아릴기"에서와 같이 모두 탄소 원자를 가질 수 있으며, 이 경우에 상기 기는 편의상 "C5 -2O 카르보아릴" 기로 지칭될 수 있다.
고리 이종 원자를 지니지 않은 C5 -20 아릴기(즉, C5-2O 카르보아릴기)의 예에는 벤젠(즉, 페닐)(C6), 나프탈렌(C10), 안트라센(C14), 페난트렌(C14), 나프탈렌(C18) 및 피렌(C16)으로부터 유래하는 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
융합된 고리(이 고리 중 하나는 방향족 고리가 아님)를 포함하는 아릴기의 예에는 인덴 및 플루오렌으로부터 유래한 기들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
대안적으로, 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이 산소, 질소 및 황을 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 이종 원자를 포함한다. 이 경우에서, 그 기는 편의상 "C5 -20 헤테로아릴" 기로 지칭될 수 있으며, 여기에서 "C5 -20"는 탄소 원자이거나 또는 이종 원자인 고리 원자를 나타낸다. 바람직하게, 각 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 지니며, 이 중 0 내지 4개는 고리 이종 원자를 가진다.
C5 -20 헤테로아릴기의 예에는 푸란(옥솔), 티오펜(티올), 피롤(아졸), 이미다졸(1,3-디아졸), 피라졸(1,2-디아졸), 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 및 옥사트리아졸에서 유래한 C5 헤테로아릴기; 및 이소옥사 진, 피리딘(아진), 피리다진(1,2-디아진), 피리미딘(1,3-디아진; 예를 들어, 시토신, 티민, 우라실), 피라진(1,4-디아진), 트리아진, 테트라졸 및 옥사디아졸(푸라잔)에서 유래한 C5 헤테로아릴기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
융합된 고리를 포함하는 C5 -20 헤테로시클릭기(이들 중 일부는 C5 -20 헤테로아릴기임)의 예에는 벤조푸란, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 퓨린(예를 들어, 아데닌, 구아닌), 벤조티오펜, 벤즈이미다졸에서 유래한 C9 헤테로시클릭기; 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조디아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린에서 유래한 C10 헤테로시클릭기; 카르바졸, 디벤조티오펜, 디벤조푸란에서 유래한 C13 헤테로시클릭기; 아크리딘, 잔텐, 페녹사티인, 페나진, 페녹사진, 페노티아진에서 유래한 C14 헤테로시클릭기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
단독으로 존재하거나 또는 다른 치환기의 일부로 존재하는 상기 C1 -7 알킬기, C3-20 헤테로시클릴기 및 C5 -2O 아릴기는 이들 자체로부터 또한 하기 열거된 부가 치환기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 자체적으로 임의 치환될 수 있다:
할로: -F, -Cl, -Br 및 -I.
히드록시: -OH.
에테르: -OR(여기에서, R은 에테르 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기(또한 하기 논의된 바와 같은 C1 -7 알콕시기로도 지칭함), C3 -20 헤테로시클릴기(또한 C3 -2O 헤테 로시클릴옥시 기로도 지칭함), 또는 C5 -2O 아릴기(또한 C5 -2O 아릴옥시기로도 지칭함), 바람직하게 C1 -7 알킬기이다.)
C1 -7 알콕시: -OR(여기에서, R은 C1 -7 알킬기이다. C1 -7 알콕시기의 예에는 -OCH3(메톡시), -OCH2CH3(에톡시) 및 -OC(CH3)3(tert-부톡시)가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다).
옥소(케토, -온): =0. 치환기로서 옥소기(=O)를 지닌 시클릭 화합물 및/또는 시클릭기의 예에는 카르보시클릭류, 예를 들어 시클로펜타논 및 시클로헥사논; 헤테로시클릭류, 예를 들어 피론, 피롤리돈, 피라졸론, 피라졸리논, 피페리돈, 피페리딘디온, 피페라진디온 및 이미다졸리돈; 말레산 무수물 및 숙신산 무수물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 시클릭 무수물류; 시클릭 카르보네이트류, 예를 들어 프로필렌 카르보네이트; 숙신이미드 및 말레이미드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 이미드류; β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, δ-발레로락톤 및 ε-카프로락톤을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 락톤류(시클릭 에스테르류, 고리 중에서 -O-C(=O)-); 및 β-프로피오락탐, γ-부티로락탐(2-피롤리돈), δ-발레로락탐 및 ε-카프로락탐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 락탐류(시클릭 아미드류, 고리 중에서 -NH-C(=O)-)가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이미노(이민): =NR(여기에서, R은 이미노 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1 -7 알킬기이 다). 에스테르기의 예에는 =NH, =NMe, =NEt 및 =NPh이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
포르밀(카르브알데히드, 카르복스알데히드): -C(=O)H.
아실(케토): -C(=O)R(여기에서, R은 아실 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기(또한 C1 -7 알킬아실 또는 C1 -7 알카노일로도 지칭한다), C3 -2O 헤테로시클릴기(또는 C3 -20 헤테로시클릴아실로도 지칭함), 또는 C5 -2O 아릴기(또한 C5 -2O 아릴아실로도 지칭함), 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다). 아실기의 예에는 -C(=O)CH3(아세틸), -C(=O)CH2CH3(프로피오닐), -C(=O)C(CH3)3(부티릴) 및 -C(=O)Ph(벤조일, 페논)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
카르복시(카르복실산): -COOH.
에스테르(카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR(여기에서, R은 에스테르 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C3 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다). 에스테르기의 예에는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 및 -C(=O)OPh이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
아실옥시(리버스 에스테르): -OC(=O)R(여기에서, R은 아실옥시 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기 이다). 아실옥시 기의 예에는 -OC(=O)CH3(아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph 및 -OC(O)CH2Ph가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
아미도(카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복스아미드): -C(=O)NR1R2(여기에서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다). 아미도기의 예에는 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH3 및 -C(=O)N(CH2CH3)2뿐만 아니라, R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 예를 들어 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐 및 피페라지노카르보닐에서와 같이 헤테로시클릭 구조를 형성하는 것인 아미도기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
아실아미도(아실아미노): -NR1C(=0)R2(여기에서, R1은 아미드 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3 -2O 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게 수소 또는 C1 -7 알킬기이고, R2는 아실 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1 -7 알킬기이다). 아실아미드기의 예에는 -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 및 -NHC(=O)Ph가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. R1 및 R2는 함께 예를 들어 하기 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜에 서와 같이 시클릭 구조를 형성할 수 있다:
Figure 112007081719805-PCT00008
아실우레이도: -N(R1)C(O)NR2C(O)R3(여기에서, R1 및 R2는 독립적으로 우레이도 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3 -2O 헤테로시클릴기 또는 C5 -2O 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1 -7 알킬기이다). R3은 아실 기의 경우에 정의된 바와 같은 아실 기이다. 아실우레이도기의 예에는 -NHCONHC(O)H, -NHCONMeC(O)H, -NHCONEtC(O)H, -NHCONMeC(O)Me, -NHCONEtC(O)Et, -NMeCONHC(O)Et, -NMeCONHC(O)Me, -NMeCONHC(O)Et, -NMeCONMeC(O)Me, -NMeCONEtC(O)Et 및 -NMeCONHC(O)Ph가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
카르바메이트: -NR1-C(0)-0R2(여기에서, R1은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이며, R2는 에스테르기의 경우에 정의된 바와 같은 에스테르기이다). 카르바메이트기의 예에는 -NH-C(O)-O-Me, -NMe-C(O)-O-Me, -NH-C(O)-O-Et, -NMe-C(O)-O-t-부틸 및 -NH-C(O)-O-Ph가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
티오아미도(티오카르바밀): -C(=S)NR1R2(여기에서, R1 및 R2는 각각 아미노기 에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다). 아미도기의 예에는 -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 및 -C(=S)NHCH2CH3이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
테트라졸릴: 4개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자를 지닌 하기 5원 방향족 고리이다:
Figure 112007081719805-PCT00009
아미노: -NR1R2(여기에서, R1 및 R2는 독립적으로 아미노 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기(또한 C1 -7 알킬아미노 또는 디-C1 -7 알킬아미노로도 지칭함), C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -2O 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1 -7 알킬기이거나, "시클릭" 아미노기의 경우, R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 지닌 헤테로시클릭 고리를 형성한다). 아미노기의 예에는 -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 및 -NHPh가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 시클릭 아미노기의 예에는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피레라지노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이미노: =NR(여기에서, R은 이미노 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3 - 20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게 H 또는 C1 -7 알킬기이다).
아미딘: -C(=NR)NR2(여기에서, 각각의 R은 아미딘 치환기, 예를 들어 수소, C1-7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게 H 또는 C1 -7 알킬기이다). 아미딘기의 한 예는 -C(=NH)NH2이다.
카르바조일(히드라지노카르보닐): -C(O)-NN-R1(여기에서, R1은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다). 아지노기의 예에는 -C(O)-NN-H, -C(O)-NN-Me, -C(O)-NN-Et, -C(O)-NN-Ph 및 -C(O)-NN-CH2-Ph이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
니트로: -NO2.
니트로소: -NO.
아지도: -N3.
시아노(니트릴, 카르보니트릴): -CN.
이소시아노: -NC.
시아네이토: -OCN.
이소시아네이토: -NCO.
티오시아노(티오시아네이토): -SCN.
이소티오시아노(이소티오시아네이토): -NCS.
술프히드릴(티올, 메르캅토): -SH.
티오에테르(술피드): -SR(여기에서, R은 티오에테르 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기(또한 C1 -7 알킬티오기로도 지칭함), C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기이다). C1 -7 알킬티오기의 예에는 -SCH3 및 -SCH2CH3이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
디술피드: -SS-R(여기에서, R은 디술피드 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기(또한 본원에서는 C1-7 알킬 디술피드로도 지칭함)이다). C1 -7 알킬 디술피드기의 예에는 -SSCH3 및 -SSCH2CH3이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
술폰(술포닐): -S(=O)2R(여기에서, R은 술폰 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3-20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게 C1 -7 알킬기이다). 술폰기의 예에는 -S(=O)2CH3(메탄술포닐, 메실), -S(=O)2CF3(트리플일), -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2C4F9(노나플일), -S(=O)2CH2CF3(트레실), -S(O)2Ph(페닐술포닐), 4-메틸페닐술포닐(토실), 4-브로모페닐술포닐(브로실) 및 4-니트로페닐(노실)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
술핀(술피닐, 술폭시드): -S(=O)R(여기에서, R은 술핀 치환기, 예를 들어 C1-7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게 C1 -7 알킬기이다). 술핀기의 예에는 -S(=0)CH3 및 -S(=O)CH2CH3이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
술포닐옥시: -0S(=0)2R(여기에서, R은 술포닐옥시 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게 C1 -7 알킬기이다). 술포닐옥시기의 예에는 -OS(=O)2CH3 및 -OS(=O)2CH2CH3이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
술피닐옥시: -OS(=O)R(여기에서, R은 술피닐옥시 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게 C1 -7 알킬기이다). 술피닐옥시기의 예에는 -OS(=O)CH3 및 -OS(=O)CH2CH3이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
술프아미노: -NR1S(=O)2OH(여기에서, R1은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다). 술프아미노기의 예에는 -NHS(=O)2OH 및 -N(CH3)S(=O)2OH이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
술핀아미노: -NR1S(=O)R(여기에서, R1은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이며, R은 술핀아미노 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -2O 헤테로시 클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게 C1 -7 알킬기이다). 술핀아미노기의 예에는 -NHS(=O)CH3 및 -N(CH3)S(=O)C6H5이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
술파밀: -S(=O)NR1R2(여기에서, R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다). 술파밀기의 예에는 -S(=O)NH2, -S(=O)NH(CH3), -S(=O)N(CH3)2, -S(=O)NH(CH2CH3), -S(=O)N(CH2CH3)2 및 -S(=O)NHPh이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
술폰아미노: -NR1S(=O)2R(여기에서, R1은 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이며, R은 술폰아미노 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게 C1 -7 알킬기이다). 술폰아미노기의 예에는 -NHS(=O)2CH3 및 -N(CH3)S(=O)2C6H5가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 술폰아미노기의 특별 부류는 술탐에서 유래한 것 - 이들 기에서 R1 및 R 중 하나는 C5 -20 아릴기, 바람직하게 페닐이며, R1 및 R 중 다른 하나는 C5 -20 아릴기에 연결된 2자리 기로서, 예를 들어 C1 -7 알킬기에서 유래한 2자리 기이다. 이러한 기의 예에는 하기 기들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure 112007081719805-PCT00010
2,3-디히드로-벤조[d]이소티아졸-1,1-디옥시드-2-일
Figure 112007081719805-PCT00011
1,3-디히드로-벤조[c]이소티아졸-2,2-디옥시드-1-일
Figure 112007081719805-PCT00012
3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,2]티아진-1,1-디옥시드-2-일
포스포르아미다이트: -OP(OR1)-NR2 2(여기에서, R1 및 R2는 포스포르아미다이트 치환기, 예를 들어 -H, (임의로 치환된) C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5 -20 아릴기이다). 포스포르아미다이트기의 예에는 -OP(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 및 -OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
포스포르아미데이트: -OP(=O)(OR1)-NR2 2(여기에서, R1 및 R2는 포스포르아미데 이트 치환기, 예를 들어 -H, (임의로 치환된) C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5 -20 아릴기이다). 포스포르아미데이트기의 예에는 -OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 및 -OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
많은 경우에 있어서, 치환기는 이들 자체적으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, C1 -7 알콕시기는, 예를 들어 C1 -7 알킬로 치환된 것(또한 C1 -7 알킬-C1 -7 알콕시기로도 지칭함), 예를 들어 시클로헥실메톡시, C3 -20 헤테로시클릴기로 치환된 것(또한 C5 -20 아릴-C1 -7 알콕시기로도 지칭함), 예를 들어 프탈이미도에톡시, 또는 C5 -20 아릴기로 치환된 것(또한 C5 -20 아릴-C1 -7 알콕시기로도 지칭함), 예를 들어 벤질옥시일 수 있다.
C1 -5 알킬렌: 본원에 사용된 용어 "C1 -5 알킬렌"은 (달리 언급되지 않는 한) 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 것일 수 있는, 1 내지 5개의 탄소 원자를 지닌 지방족 직선형 탄화수소 화합물의 동일한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하거나, 상이한 2개의 탄소 원자 각각으로부터 1개씩 2개의 수소 원자를 제거하여 얻은 2자리 부분(bidentate moiety)에 관한 것이다. 그러므로, 용어 "알킬렌"은 하기 논의된 하위 부류의 알케닐렌, 알키닐렌 등을 포함한다.
포화된 C1 -5 알킬렌기의 예에는 -(CH2)n-(여기에서 n은 1 내지 5의 정수임), 예를 들어 -CH2-(메틸렌), -CH2CH2-(에틸렌), -CH2CH2CH2-(프로필렌) 및 -CH2CH2CH2CH2-(부틸렌)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
부분적으로 불포화된 C1 -5 알킬렌기의 예에는 -CH=CH-(비닐렌), -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- 및 -CH=CH-CH=CH-CH2-이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 열거된 치환 기들은 알킬렌기 상에 존재하는 치환기일 수 있다.
다른 형태들도 포함됨
상기 내용에는 이들 치환기의 공지된 이온 형태, 염 형태, 용매화물 형태 및 보호된 형태가 포함된다. 예를 들어, 카르복실산(-COOH)은 또한 음이온(카르복실레이트) 형태(-COO-), 이의 염 또는 이의 용매화물뿐만 아니라, 통상적인 보호된 형태를 포함한다는 것을 의미한다. 이와 마찬가지로, 아미노기는 양성자화 형태(-N+HR1R2), 아미노기의 염 또는 용매화물, 예를 들어 히드로클로라이드 염뿐만 아니라, 아미노기의 통상적인 보호된 형태를 포함한다는 것을 의미한다. 이와 유사하게, 히드록실기는 또한 음이온 형태(-0-), 이의 염 또는 용매화물뿐 아니라 히드록실기의 통상적인 보호된 형태를 포함한다는 것을 의미한다.
이성질체, 염, 용매화물, 보호된 형태, 및 프로드러그
일부 화합물은 하나 이상의 특정 기하 형태, 광학 형태, 거울상 이성질체 형 태, 부분입체 이성질체 형태, 에피머 형태, 입체 이성질체 형태, 호변이성 형태, 형태 이성질(conformational) 형태, 또는 아노머 형태로 존재할 수 있으며, 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t- 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S- 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태; syn- 및 anti-형태; 배사- 및 비배사-형태; α- 및 β-형태; 축(axial) 및 적도(equaotrial) 형태; 배-형태, 의자-형태, 트위스트-형태, 봉투-형태 및 반의자-형태; 및 이들의 조합 형태를 포함하나, 이에 한정되는 것이 아니고, 이후에는 이들을 집합적으로 "이성질체" (또는 "이성질체 형태")라고 칭한다.
호변 형태에 대하여 하기 논의된 것을 제외하고는, 본원에 사용된 용어 "이성질체"에서 특별히 제외되는 것은 구조(또는 구성) 이성질체(즉, 공간에서 단순히 원자의 위치에 의한 것보다는 원자들 간의 연결이 다른 이성질체)임에 유의해야 한다. 예를 들어, 메톡시 기, -OCH3을 의미하는 것은 이의 구조 이성질체, 히드록시메틸기, -CH2OH를 지칭하는 것으로 간주해서는 안된다. 이와 유사하게도, 오르토-클로로페닐을 지칭하는 것은 이의 구조 이성질체, 메타-클로로페닐를 의미하는 것으로 해석해서는 안된다. 그러나, 임의 부류의 구조를 의미하는 것은 당연히 그 부류에 속하는 구조적 이성질체 형태를 포함한다는 것을 의미한다(예를 들어, C1 -7 알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하며; 부틸은 n-, iso-, sec- 및 tert-부틸을 포함하고; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).
상기 제외는 예를 들어 하기 호변이성질체 쌍: 케토/에놀(후술함), 이민/엔 아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/히드록시아조 및 니트로/아시-니트로에서와 같이 호변 이성질체 형태, 예를 들면 하기의 케토-, 에놀- 및 에놀레이트 형태에 속하는 것이 아니다:
Figure 112007081719805-PCT00013
용어 "이성질체"에는 특별히 포함되는 것은 하나 이상의 동위원소 치환기를 지닌 화합물임을 유의해야 한다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D) 및 3H(T)을 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있으며; C는 12C, 13C 및 14C를 비롯한 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있고; O는 16O 및 18O을 비롯한 임의의 동위 원소로 존재할 수 있으며, 기타의 경우도 존재할 수 있다.
달리 특별하게 언급되어 있지 않은 한, 특정 화합물은 (전부 또는 일부) 라세믹 혼합물 및 기타 다른 혼합물을 비롯하여 그러한 모든 이성질체 형태를 포함한다는 것을 의미한다. 이러한 이성질체 형태를 제조하는 방법(예를 들어, 비대칭적 합성)하고 분리(예를 들어, 분별 결정화 및 크로마토그래피 수단)하는 방법은 해당 기술에 공지되어 있거나, 또는 본원에 교시된 방법 또는 공지된 방법을 공지된 방식으로 적합화함으로써 용이하게 얻을 수 있다.
달리 특별하게 언급되어 있지 않은 한, 또한 특정 화합물은, 하기 논의되어 있는 바와 같이, 예를 들어 이의 이온 형태, 염, 용매화물 및 보호된 형태를 포함 한다는 것을 의미한다.
활성 화합물의 상응 염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌[Berge 등, J. Pharm . Sci, 66, pp. 1-19(1977)]에 논의되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온성이거나, 음이온성(예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있음)일 수 있는 작용기를 지니는 경우, 염은 적당한 양이온을 지니도록 형성될 수 있다. 적당한 무기 양이온의 예에는 알칼리 금속 이온, 예를 들어 Na+ 및 K+, 알칼리 토금속, 예를 들어 Ca2 + 및 Mg2 + 및 기타의 양이온, 예를 들어 Al3 +이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적당한 유기 양이온의 예에는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 적당한 치환 암모니아 이온의 예에는 하기 것들로부터 유래한 것들이 있다: 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민뿐만 아니라, 아미노산, 예를 들어 리신 및 아르기닌. 통상적인 4가 암모늄 이온의 한 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온성이거나, 또는 양이온성일 수 있는 작용기(예를 들어, -NH2 는 -NH3 +일 수 있음)를 지닌 경우, 염은 적당한 음이온을 지니도록 형성될 수 있다. 적당한 무기 음이온의 예에는 하기 무기산으로부터 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산, 아인산에서 유래한 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적당한 유기 음이온의 예에는 다음의 유기산: 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 팔미트산, 락트산, 말산, 파모산, 타르타르산, 구연산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 아스팔트산, 벤조산, 신남산, 피루브산, 살리실산, 술프아닐린산, 2-아세티옥시벤조산, 푸마르산, 페닐술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 판토텐산, 이세티온산, 발레산, 락토비온산 및 글루콘산. 적합한 중합체 음이온의 예에는 하기 중합체 산으로부터 유래한 것들을 들수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스.
활성 화합물의 상응 용매화물을 제조, 정제, 및/또는 취급하는 것이 편리하게 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질(예를 들어, 활성 화합물, 활성 화합물의 염)과 용매의 복합물을 지칭하기 위해 통상적 의미로 본원에 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물, 예를 들어 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등이라고 편의상 사용된다.
화학적으로 보호된 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "화학적으로 보호된 형태" 란 하나 이상의 반응성 작용기가 바람직하지 않은 화학 반응으로부터 보호되는 것, 즉 보호되거나 보호하는 기(또한 차단되거나 또는 차단하는 기 또는 차폐되거나 또는 차폐하는 기)의 형태로 존재하는 화합물에 속한다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 다른 비보호된 반응성 작용기와 관련한 반응은 보호기에 영향을 미치는 일 없이 수행할 수 있고; 보호하는 기는 분자의 나머지 부분에 실질적으로 영향을 미치는 일없이 일반적으로 후속 단계를 통해 제거할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Protective Group in Organic Synthesis(T. Green 및 P. Wuts, Wiley, 1999)]을 참고할 수 있다.
예를 들어, 히드록시기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R), 예를 들어 t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸) 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH3, -OAc)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 알데히드기 또는 케톤기는 각각 아세탈 또는 케탈로서 보호될 수 있으며, 여기에서 카르보닐기(>C=O)는 예를 들어, 일차 알콜과의 반응에 의해 디에테르(>C(0R)2)로 전환된다. 알데히드기 또는 케톤기는 산의 존재 하에 과량의 물을 사용하는 가수분해에 의해 쉽게 생성된다.
예를 들어, 아민기는, 예를 들어 아미드 또는 우레탄으로서, 예를 들어 메틸 아미드(-NHCO-CH3)로서; 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz)로서; t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc)로서; 2-비페닐-2-프로폭시아미드(-NHCO- OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc)로서; 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc)로서; 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서; 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc)로서, 2-(페닐술포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서; 또는 적당한 경우, N-옥사이드(>NO4)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 카르복실산기는 에스테르로서, 예를 들어 C1 -7 알킬 에스테르(예를 들어, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르)로서; C1 -7 할로알킬 에스테르(예를 들어, C1 -7 트리할로알킬 에스테르)로서; 트리C1 -7 알킬실릴-C1 -7 알킬 에스테르로서; 또는 C5 -2O 아릴-C1 -7 알킬 에스테르로서(예를 들어, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드, 예를 들어 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 티올기는 티오에테르(-SR)로서, 예를 들어 벤질 티오에테르로서; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
프로드러그 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "프로드러그"는 대사 시(예를 들어, 생체내)에 소정의 활성 화합물을 생산하는 화합물을 말한다. 일반적으로, 프로드러그는 불활성이거나, 활성 화합물보다 덜 한 활성이지만, 유리한 취급 특성, 투여 특성 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.
예를 들어, 일부 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르(예를 들어, 생리학적 으로 허용가능한 대사적 불안정한 에스테르)이다. 대사되는 동안, 에스테르 기(-C(=O)OR)는 분해되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는 에스테르화 반응에 의해 형성시킬 수 있는데, 예를 들어 모체 화합물내 임의의 카르복실산기(-C(=O)OH)를 에스테르화 반응시키고, 필요한 경우, 모체 화합물 중에 존재하는 임의의 다른 반응성 기를 보호하고 이어서 필요한 경우 탈보호시키기 전에 형성시킬 수 있다. 이렇게 대사적으로 불안정한 에스테르의 예에는 R이 C1 -7 알킬(예를 들어, -Me, -Et); C1 -7 아미노알킬(예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C1 -7 알킬(예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 예를 들어, 피바로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시) 카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)인 것들이 포함된다.
또한, 일부 프로드러그는 효소적으로 활성화되어, 활성 화합물을 생산하거나, 추가 화학 반응 시에 활성 화합물을 생성한다. 예를 들어, 프로드러그는 당 유도체 또는 다른 글리코시드 콘쥬게이트이거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
선택적 억제
'선택적 억제'란 하나 이상의 다른 효소를 억제하는 것보다 더 큰 정도로 하나의 효소를 억제하는 것을 말한다. 이 선택도는 한 효소의 활성을 50% 억제하는데 필요한 화합물의 농도(IC50)와 다른 효소의 활성 50%를 억제하는데 필요한 동일한 화합물의 농도(IC50)를 비교함으로써 측정가능하다(하기 참고). 결과는 비로 표시된다. 그 비가 1보다 크면, 테스트한 화합물은 그 억제 작용에서 어느 정도의 선택도를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 PI 3-키나제에 비해 DNA-PK에 대하여 3, 10, 20 또는 50보다 더 큰 선택도를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 ATM에 비해 DNA-PK에 대하여 5, 10, 50 또는 100보다 더 큰 선택도를 나타낸다.
선택도를 측정하는데 사용되는 IC50 값은 본원에 참고 인용되는 WO 03/024949에 기술된 방법을 이용하여 결정하는 것이 바람직하다.
추가의 바람직한 양태
R 4
R4이 Q-Y-X인 것이 바람직하다.
Q가 -NH-C(=O)-인 경우, X는 바람직하게 NRN3RN4이다. 추가로 바람직하게는, Y는 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌기, 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 C1 -2 알킬렌기, 가장 바람직하게는 C1 -2 알킬렌기이다.
Q가 -O-이고 X 가 NRN3RN4인 경우, Y는 바람직하게 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌기, 더욱 바람직하게 임의로 치환된 C1 -2 알킬렌기, 가장 바람직하게 C1 -2 알킬렌기이다.
일부 실시양태에 있어서, RN3 및 RN4는 바람직하게 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1 -7 알킬, 더욱 바람직하게는 H 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 가장 바람직하게 H 및 임의로 치환된 C1 -2 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필)에서 선택되는 것이 바람직하다. 바람직한 임의적 치환기들로는 히드록시, 메톡시, -NH2, 임의로 치환된 C6-아릴 및 임의로 치환된 C5 -6 헤테로시클릴이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 실시양태에 있어서, RN3 및 RN4는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 질소를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 헤테로시클릭 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 것이 바람직하다. 바람직한 기의 예에는 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 테트라히드로피롤로가 포함되고, 피페라지닐이 특히 바람직하다. 이들 기는 치환될 수 있고, 특히 바람직한 기는 임의로 치환된 피페라지닐이며, 여기에서 이 치환기는 파라-질소 원자 상에 위치하는 것이 바람직하다. 바람직한 N-치환기에는 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 임의로 치환된 C6 아릴 및 아실(아실 치환기로서 C1 -4 알킬기를 지님)이 포함된다.
Z
Z는 바람직하게 적절한 경우, S 및 O로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 S이다.
R N5 및 R N6
RN5 및 RN6에 대한 바람직한 양태는 R N3 및 R N4 에 대하여 전술한 것과 동일할 수 있다.
R N1 및 R N2
화학식 I의 화합물에서, RN1 및 RN2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 원자를 지닌 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이는 전술한 C4 -20 헤테로시클릴기의 일부일 수 있으며(최소 4개의 고리 원자의 경우는 제외함), 이는 적어도 하나의 질소 고리 원자를 지녀야 한다. RN1 및 RN2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5, 6, 또는 7개의 원자, 더욱 바람직하게는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것이 바람직하다.
1개의 질소 원자를 갖는 단일 고리에는 아제티딘, 피롤리딘(테트라히드로피롤), 피롤린(예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소 피롤, 이소아졸), 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘 및 아제핀을 포함하며; 2개의 질소 원자를 갖는 고리에는 이미다졸리딘, 피라졸리딘(디아졸리딘), 이미다졸린, 피라졸린(디히드로피라졸) 및 피페라진이 포함되고; 1개의 질소 및 1개의 산소를 갖는 단일 고리에는 테트라히드로옥사졸, 디히드로옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 모르폴린, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사진 및 옥사진이 포함되며; 1개의 질소 및 1개의 황을 갖는 단일 고리에는 티아졸린, 티아졸리딘 및 티오모르폴린이 포함된다.
바람직한 고리는 질소 이외에 1개의 이종 원자를 함유하는 것으로, 특히 바람직한 이종 원자는 산소와 황이다. 그러므로, 바람직한 기에는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티아졸리닐이 포함된다. 추가의 이종 원자를 지니지 않는 바람직한 기에는 피롤리디노가 포함된다.
가장 바람직한 기는 모르폴리노 및 티오모르폴리노이다.
전술한 바와 같이, 이들 헤테로시클릭 기는 이들 자체적으로 치환된 것일 수 있고; 바람직한 부류의 치환기로는 C1 -7 알킬기가 있다. 헤테로시클릭 기가 모르폴리노인 경우, 치환 기 또는 기들은 바람직하게 메틸 또는 에틸이며, 더욱 바람직하게 메틸이다. 단독의 메틸 치환기가 2 위치에 존재하는 것이 가장 바람직하다.
상기 열거된 단일 고리 기뿐만 아니라, 가교부 또는 다리부를 지닌 고리도 고려된다. 기가 질소 원자와 산소 원자를 함유하는 이러한 유형의 고리 예에는 하기 것들이 포함된다:
Figure 112007081719805-PCT00014
이들은 각각 8-옥사-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일, 6-옥사-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일 및 7-옥사-3-아자-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일로 명명한다.
일반적 합성 방법
R4가 Q-Y-X이고, Q가 -NH-C(=O)-인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1:
[화학식 1]
Figure 112007081719805-PCT00015
로 표시될 수 있다. -Y-X가 C1 -7 알킬이 아닌 그러한 화합물은 적절한 아민 또는 티올과의 반응에 의해 하기 화학식 2:
[화학식 2]
Figure 112007081719805-PCT00016
[식 중에서, L은 클로로 또는 브로모임]
의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 반응은 실온에서 수행될 수 있거나, 또는 필요하다면 고온으로 수행될 수 있다.
화학식 2의 화합물은 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민 존재 하에 화학식 3:
[화학식 3]
Figure 112007081719805-PCT00017
의 화합물을 화학식 4:
[화학식 4]
Figure 112007081719805-PCT00018
의 화합물과 반응시켜 합성할 수 있다.
-Y-X 가 C1 -7 알킬인 화학식 1의 화합물은 유기 염기, 예를 들어 트리에틸 아민 존재 하에 하기 화학식 4a:
[화학식 4a]
Figure 112007081719805-PCT00019
의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응에 의해 합성될 수 있다.
화학식 3의 화합물은 적절한 환원제, 예를 들어 아세트산 중의 아연을 사용하여 하기 화학식 5:
[화학식 5]
Figure 112007081719805-PCT00020
의 화합물을 환원시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 5의 화합물은 하기 화학식 6 및 화학식 7:
[화학식 6]
Figure 112007081719805-PCT00021
[화학식 7]
Figure 112007081719805-PCT00022
(식 중에서, X'는 브로모 또는 OTf와 같은 기임)
의 화합물들을 스즈끼-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 커플링 부분은 역위될 수 있다.
화학식 7의 화합물은 하기와 같이 합성될 수 있다.
하기 화학식 7a의 화합물은
[화학식 7a]
Figure 112007081719805-PCT00023
탈카르복실화와 함께 열분해를 통해 시클로-축합에 의해 화학식 8a:
[화학식 8a]
Figure 112007081719805-PCT00024
의 화합물로부터 합성될 수 있다.
화학식 8a의 화합물은 적절한 용매 내에서 화학식 HNRN1RN2의 적절한 아민과의 반응에 의해 화학식 9a:
[화학식 9a]
Figure 112007081719805-PCT00025
의 화합물로부터 합성될 수 있다.
화학식 9a의 화합물은 적절한 용매 내에서 화학식 11a:
[화학식 11a]
Figure 112007081719805-PCT00026
의 멜드럼산(Meldrum's acid) 유도체와의 반응에 의해 화학식 10a:
[화학식 10a]
Figure 112007081719805-PCT00027
의 화합물로부터 합성될 수 있다.
하기 화학식 7b의 화합물은
[화학식 7b]
Figure 112007081719805-PCT00028
염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 DCM과 같은 용매 내에서 화학식 8b:
[화학식 8b]
Figure 112007081719805-PCT00029
의 화합물과 트리플산 무수물을 반응시킴으로써 합성될 수 있다..
화학식 8b의 화합물은 화학식 HNR1R2의 아민에 의한 염화물의 친핵성 치환에 의해 화학식 9b:
[화학식 9b]
Figure 112007081719805-PCT00030
의 화합물로부터 합성될 수 있다.
화학식 9b의 화합물은 염소화제, 예를 들어 POCl3을 이용한 염소화에 의해 화학식 10b:
[화학식 10b]
Figure 112007081719805-PCT00031
의 화합물로부터 합성될 수 있다. 화학식 10b의 화합물은 디에틸 말로네이트 또는 이의 동등물과의 반응에 의해 화학식 11b:
[화학식 11b]
Figure 112007081719805-PCT00032
의 화합물로부터 합성될 수 있다.
화학식 7c의 화합물은 하기와 같다.
[화학식 7c]
Figure 112007081719805-PCT00033
화학식 7c의 화합물로의 경로가 WO 03/024949(합성 경로 6)에 기재되어 있다.
4가 Q-Y-X이고, Q가 -O-이며, X가 SRS1 또는 NRN3RN4로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 13:
[화학식 13]
Figure 112007081719805-PCT00034
(식 중에서, X"는 SRS1 또는 NRN3RN4를 나타냄)
로 표시될 수 있다. 이 화합물들은 적절한 아민 또는 티올과의 반응에 의해, 화학식 14:
[화학식 14]
Figure 112007081719805-PCT00035
(식 중에서, L은 이탈기, 예를 들어 클로로 또는 브로모임)
의 화합물로부터 합성될 수 있다. 이 반응은 실온에서 수행되거나, 필요한 경우, 가열될 수 있다.
화학식 14의 화합물은 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에 화학식 15:
[화학식 15]
Figure 112007081719805-PCT00036
의 화합물을 화학식 16:
[화학식 16]
Figure 112007081719805-PCT00037
(식 중에서, Y가 비대칭인 경우, L이 Br이 아닌 것이 바람직함)
의 화합물을 반응시킴으로써 합성될 수 있다.
화학식 15의 화합물은 디아조화-가수분해 절차를 이용하여 화학식 3의 화합물로부터 합성될 수 있다. 이는 먼저 아미노기를, 예를 들어 HBF4 및 아질산부틸을 이용하여 디아조늄 플루오로보레이트 염으로 전환시키고, 이는 이어서 예를 들어, 수성 산화구리(I)-질산구리(II)를 이용하여 가수분해된다.
Q가 -O-이고, X가 -C(=O)-NRN5RN6인 화학식 I의 화합물은 화학식 17:
[화학식 17]
Figure 112007081719805-PCT00038
(식 중에서, X"'는 NRN5RN6을 나타냄)
로 표시될 수 있다. 이 화합물은 HBTU 및 HOBT의 존재 하에 적절한 아민과의 반응에 의해, 화학식 18:
[화학식 18]
Figure 112007081719805-PCT00039
의 화합물로부터 합성될 수 있다.
화학식 18의 화합물은 메탄올 중 수산화나트륨과의 반응에 의해, 화학식 19:
[화학식 19]
Figure 112007081719805-PCT00040
의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 19의 화합물은, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에 화학식 20:
[화학식 20]
Figure 112007081719805-PCT00041
의 화합물과의 반응에 의해, 화학식 15의 화합물로부터 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물(식 중에서, R4는 H임)은 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로 화학식 7의 화합물에 적절한 보론산을 커플링함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 용도
본 발명은 활성 화합물, 구체적으로 활성 8-아릴-2-아민-4-일-퀴놀린-4-온, 피리도피리미딘-4-온 및 크로멘-4-온을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "활성"이란 DNA-PK 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것으로, 구체적으로 고유 활성을 지닌 화합물(약물)뿐만 아니라, 이러한 화합물의 프로드러그를 포함하는 것으로, 상기 프로드러그는 그 자체로는 고유 활성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않을 수 있다.
특별한 화합물에 의해 제공되는 DNA-PK 억제를 평가하는데 사용될 수 있는 한 분석 방법은 후술하는 실시예에서 설명된다.
본 발명은 세포 내 DNA-PK의 억제 방법으로서, 유효량의 활성 화합물, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태의 활성 화합물을 세포와 접촉하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 이 방법은 시험관내 또는 생체내 실시될 수 있다.
예를 들어, 세포(예를 들어, 종양으로부터 얻은 세포) 시료는 시험관내에서 성장할 수 있으며, 활성 화합물은 알려진 치료 효과를 지니는 제제와 함께 상기 세포와 접촉하게 되고, 상기 세포에 대한 상기 화합물의 치료 효과가 증강되는 것으로 관찰된다.
본 발명은 DNA-PK 활성을 억제하는 활성 화합물뿐만 아니라, 시험관내 또는 생체내 여부에 상관없이 유효량의 활성 화합물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 DNA-PK 활성의 억제 방법을 추가로 제공한다.
활성 화합물은 또한 DNA-PK를 억제하기 위해, 예를 들어 시험관내 공지된 화학요법제 또는 이온화 방사선 치료에 세포를 감작화하기 위한 세포 배양 첨가제로서도 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 예를 들어 후보 숙주가 질의 화합물을 이용한 치료로부터 이익을 얻기 쉬운지의 여부를 결정하기 위해, 시험관내 검정의 일부로서 사용될 수 있다.
본 발명은 인체 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 활성 화합물을 추가로 제공한다. 이러한 방법은 상기 대상에게 치료 유효량의 활성 화합물, 바람직하게는 약학 조성물의 형태의 활성 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상태를 치료하는 의미에서 본원에 사용된 용어 "치료"란 일반적으로 인간 또는 동물(예를 들어, 수의학적 용도) 어느 것이든 어느 정도 원하는 치료 효과, 예를 들어 상태의 진행 억제가 달성되는 치료 및 치료법에 관한 것으로, 이에는 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 질병 상태의 개선, 질병 상태의 치유가 포함된다. 예방 수단으로서의 치료(예, 예방)도 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"이란 합리적인 유익/유해 비(benefit/risk ratio)에 상응하는, 어느 정도 원하는 치료 효과를 생성하는데 유효한 양의 활성 화합물 또는 활성 화합물을 포함하는 재료, 조성물 또는 투약 형태에 관한 것이다.
본원에 사용되는 용어 "보조제"는 공지된 치료 수단과 함께 활성 화합물을 사용하는 것과 관련된다. 그러한 수단에는 상이한 암 유형들의 치료에 사용되는 이온화 방사선 및/또는 약물의 세포독성 처방이 포함된다. 본 발명으로부터 수득된 화합물과 조합될 수 있는 보조 항암제의 예에는 하기 것들이 포함되나, 이에 한정되지 않는다: 알킬화제: 질소 머스타드, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메팔란, 클로르암부실: 니트로소우레아: 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴(메틸-CCNU), 에틸렌이민/메틸멜라민, 트리에틸렌멜라민(TEM), 트리에틸렌 티오포스포라미드(티오테파), 헥사메틸멜라민(HMM, 알트레타민): 알킬 술포네이트; 부술판; 트리아진, 다카르바진(DTIC): 항대사물; 엽산 유사체, 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 피리미딘 유사체, 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 젬시타빈, 시토신 아라비노시드(AraC, 시타라빈), 5-아자시티딘, 2,2'-디플루오로데옥시시티딘: 퓨린 유사체; 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아자티오프린, 2'-데옥시코포르마이신(펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌(EHNA), 플루다라빈 포스페이트, 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈, 2-CdA): 토포이소머라제 I 억제제; 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸: 천연 생성물; 항유사분열 약물, 파클리탁셀, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴, 비노렐빈, 탁소테레TM(도세탁셀), 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트; 에피포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드: 항생제; 악티모마이신 D, 다우노마이신(루비도마이신), 독소루비신(안드리아마이신), 미토잔트론, 이다루비신, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 미토마이신 C, 닥티노마이신: 효소; L-아스파라기나제, RNA아제 A: 생물학 반응 개질제; 인터페론-알파, IL-2, G-CSF, GM-CSF: 분화제; 레티노산 유도체: 방사선감응제; 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, RSU 1069, EO9, RB 6145, SR4233, 니코틴아미드, 5-브로모데오지우리딘, 5-요오도데옥시우리딘, 브로모데옥시시티딘: 백금 배위 착체; 시스플라틴, 카르보플라틴: 안트라센디온; 미토잔트론, AQ4N 치환된 우레아, 히드록시우레아; 메틸히드라진 유도체, N-메틸히드라진(MIH), 프로카르바진; 부신피질 억제제, 미토탄(o.p'-DDD), 아미노글루테티미드: 사이토킨; 인터페론(α, β, γ), 인터류킨; 호르몬 및 길항제; 부신피질자극 호르몬(adrenocorticosteroid)/길항제, 프레드니손 및 동등물, 덱사메타손, 아미노글루테티미드; 프로게스틴, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트; 에스트로겐, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올/동등물; 안티에스트로겐, 타목시펜; 안드로겐, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론/동등물; 안티안드로겐, 플루타미드, 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체, 류프롤리드; 비스테로이드성 안티안드로겐, 플루타미드; EGFR 억제제, VEGF 억제제; 프로테아솜 억제제.
암
본 발명은 항암제 또는 암 치료를 위한 보조제인 활성 화합물을 제공한다. 당업자는 후보 물질의 화합물이 단독 또는 조합으로 임의의 특별한 세포 유형에 대 한 암 상태를 치료하는지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다.
암의 예에는 폐암, 소세포 폐암, 위장관암, 대장암, 결장암, 유방 암종, 난소 암종, 전립선 암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종, 흑색종 및 백혈병이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 폐, 위장관(예를 들어, 대장, 결장 포함), 유방(유), 난소, 전립선, 간장(간), 신장(신), 방광, 췌장, 뇌 및 피부를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 유형의 세포가 치료될 수 있다.
상기 정의된 항암 치료는 단독 치료법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물에 부가하여, 통상적 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 그러한 화학요법은 항종양제의 하기 범주들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의료 종양학에 사용되는 기타 항증식/항신생물성 약물 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살릴플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 메팔란, 클로르암부실, 부술판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사물(예를 들어, 젬시타빈 및 항엽산염, 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 안드리아마이신과 같은 안트라사이클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포성장억제제, 예컨대 안티오에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 안티안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용자(예를 들어, 고세렐린, 류프로펠린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테리드와 같은 5*-리덕타제의 억제제;
(iii) 항침습제(예를 들어, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린과 같은 c-Src 키나제 부류 억제제(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658- 6661), 및 마리마스타트와 같은 메탈로프로테나제 억제제, 유로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제, 또는 헤파라나제에 대한 항체);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어 그러한 억제제에는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항erbB2 항체 트라스투주맙[헤르셉틴(Herceptin)T], 항EGFR 항체 파니투무맙, 항erbB1 항체 세툭시맙[에르비툭스(Erbitux), C225] 및 [Stern 등 Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29)]에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체가 포함되고; 그러한 억제제에는 또한 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 부류의 억제제(예를 들어, EGFR 부류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(제피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에어로티닙, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자 부류의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 부류의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어, Ras/Raf 신호화 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙(BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호화 억제제, 간세포 성장 인자 부류의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들어, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 AND AX39459) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들, [예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(아바스틴(Avastin)T) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO 01/32651의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸 린(AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 바탈라닙(PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248(수니티닙; WO 01/60814), 국제 특허 출원 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것들과 같은 화합물, 및 기타 기전에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노미드, 인테그린 avb3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관손상제, 예컨대 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 치료법, 예를 들어 상기 열거된 표적에 대한 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 치료법 접근법, 예를 들어 이상(aberrant) p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하기 위한 접근법, GDEPT(효소 전구약물 치료법에 대한 유전자) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균 니트로리덕타제 효소를 이용하는 접근법들, 및 화학요법 또는 방사선요법에 환자 내인성을 증가시키기 위한 접근법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 치료법; 및
(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 체외 및 체내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4, 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨을 이용한 트랜스펙션, T 세포 에너지 감소를 위한 접근법, 사이토킨으로 트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토킨으로 트랜스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항유전자형 항체를 이용한 접근법.
투여
활성 화합물 또는 이 활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 전신적/말초적이든, 또는 원하는 작용의 위치에서는 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상에게 투여할 수 있으며, 이러한 투여 경로에는 경구(예를 들어, 섭취에 의해); 국소(예를 들어, 경피, 비내, 눈, 협측 및 설하 투여를 포함함); 폐(예를 들어, 입 또는 코를 통한, 예를 들어 에어로졸을 사용한 통기 또는 흡입 요법); 직장; 질; 비경구, 예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 수막강내, 척수강내, 낭내, 낭하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 거미막하 및 흉골내를 비롯한 주사에 의한 비경구; 데포 임플란트, 예를 들어 피하 또는 근육내 데포 임플란트가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
대상에는 진핵 생물, 동물, 척수 동물, 포유 동물, 설취류(예를 들어, 기니아 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과(예를 들어, 마우스), 개과(예를 들어, 개), 고양이과(예를 들어, 고양이), 말과(예를 들어, 말), 영장류, 시미안 원숭이과(예를 들어, 꼬리 긴 원숭이 또는 꼬리 짧은 원숭이), 몽키 원숭이(예를 들어, 명주 원숭이, 비비), 유인원(예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탕, 긴팔 원숭이), 또는 사람일 수 있다.
제제
활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하긴 하지만, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 활성 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조 제, 부형제, 희석제, 충진제, 완충제, 안정화제, 방부제, 활택제, 또는 해당 기술 분야의 당업자게 공지된 기타 물질 및 임의의 기타 다른 치료제 또는 예방제를 포함하는 약학적 조성물(예를 들어, 제제)로서 활성 화합물을 제공하는 것도 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물, 및 상기 정의된 바와 같은 약학적 활성 화합물을 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 완충제, 보조제, 안정화제 또는 기타 물질과 함께 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 건전한 의료적 판단의 범위 내에 속하고, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증을 야기하는 일 없이 대상(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉한 채로 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비의 범위에 상응하는, 화합물, 재료, 조성물, 및/또는 투약 형태에 관한 것이다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 제제의 기타 성분과 상용할 수 있다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.
적당한 담체, 부형제 등은 표준 약학 교과서, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990]에서 찾아볼 수 있다.
제제는 단위 투약 형태로 존재하는 것이 편리할 수 있으며, 이는 약학 기술에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 화합물과 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제 제는 활성 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 양자 모두의 담체와 친밀하고 균일하게 결합시킨 후, 필요하다면 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
제제는 액제, 용액제, 현탁제, 에멀젼, 엘릭시르, 시럽, 정제, 로젠지, 과립제, 분말, 캡슐, 샤세트, 환제, 앰플, 좌제, 페서리, 연고, 겔, 페이스트, 크림, 스프레이(spray), 미스트(mist), 폼, 로션, 오일, 볼러스, 지제(electuaries), 에어로졸의 형태일 수 있다.
경구 투여(예를 들어, 섭취에 의한 투여)에 적합한 제제는 불연속 유닛, 예를 들어 캡슐, 샤세트 또는 정제(이들 각각은 소정량의 화합물을 함유함)로서; 분말 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서; 볼러스로서; 지제로서; 페이스트제로서 제공될 수 있다.
정제는 통상적 수단, 예를 들어 압축 또는 성형에 의해, 임의적으로 하나 또는 그 이상의 보조 성분들을 사용하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 자유 유동성 형태, 예를 들어 분말 또는 과립의 형태로 활성 화합물을, 임의적으로 하나 이상의 결합제(예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스); 충진제 또는 희석제(예를 들어, 락토스, 미소결정질 셀룰로오스, 칼슘 히드로겐 포스페이트); 활택제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카); 붕해제(예를 들어, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스); 계면활성제 또는 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트); 및 보존제(예를 들어, 메틸 p-히드록시벤조에이 트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르빈산)와 함께 적당한 기기에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 희석제로 보습된 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계 중에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅 또는 스코링 처리할 수 있으며, 예를 들어 소정의 방출 프로필을 제공하기 위해 가변성 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 정제 내부 활성 화합물의 서방형 또는 방출 제어형을 제공하도록 제형될 수 있다. 정제에는 임의적으로 장용 코팅이 구비되어, 위 외의 장 일부에서 방출을 제공할 수 있다.
국소 투여(예를 들어, 경피, 비내, 눈, 협측 및 설하)에 적합한 제제는 연고, 크림, 현탁제, 로션, 분말, 용액제, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로 제형될 수 있다. 대안적으로, 제제는 패치 또는 드레싱, 예를 들어 활성 화합물 및 임의적으로 하나 이상의 부형제 또는 희석제가 혼입된 붕대 또는 접착제 플래스터를 포함할 수 있다.
입에서의 국소 투여에 적합한 제제에는 향미 기제(flavoured basis), 일반적으로는 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가간트 중의 활성 화합물을 함유하는 로렌지제; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기제 중의 활성 화합물을 함유하는 파스틸제(pastille); 및 적당한 액체 담체 내에 활성 화합물을 포함하는 구강 세정제가 포함된다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 제제에는 점안제가 포함되며, 여기에서 활성 화합물은 적당한 담체, 특히 활성 화합물에 적합한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되어 있다.
비 투여에 적합한 제제(여기에서 담체는 고체임)에는 예를 들어 약 20 내지 약 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 조질 분말이 포함되며, 그 분말은 코로 들어 마시는 방식으로, 즉 분말 용기에 코를 가깝게 대어 비강을 통하여 신속하게 흡입하는 방식으로 투여된다. 담체가, 예를 들어 비강 스프레이, 비강 액적, 또는 네뷸라이저 의한 에어로졸 투여에 적합한 액체인 적절한 제제에는 활성 화합물의 수성 또는 유성 용액제가 포함된다.
흡입 투여에 적합한 제제에는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적당한 추진제를 사용함으로써, 가압된 팩으로부터 에어로졸 스프레이로서 제공되는 것들이 포함된다.
피부를 통한 국소 투여에 적합한 제제에는 연고, 크림 및 에멀젼이 포함된다. 연고로 제형화된 경우, 활성 화합물은 임의적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용할 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제형화할 수 있다. 원할 경우, 크림 기제의 수성 상은, 예를 들어 적어도 약 30% w/w의 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 지니는 알콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소적 제제는 피부 또는 다른 병변 부위를 통한 활성 화합물의 흡수 또는 투과를 증강시키는 화합물을 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 피부 투과 증강제의 예에는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체가 포함된다.
국소용 에멀젼으로서 제제화되는 경우, 오일 상은 임의적으로 유화제(에멀건트로 알려지기도 함)를 포함할 수 있거나, 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일, 지방 및 오일 모두로 이루어진 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함되어 있다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 안정화제(들)를 갖거나 갖지 않는 유화제(들)는 소위 유화 왁스(emulsifying wax)를 구성하고, 왁스는 오일 및/또는 지방과 함께 크림 제제의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화성 연고 기제를 구성한다.
적합한 에멀건트(emulgent) 및 에멀젼 안정화제로는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다. 제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 화장품학적 특성을 달성하는가의 여부에 기초하는데, 이는 약학 에멀젼 제제에 사용되기 쉬운 대부분 오일 중의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있기 때문이다. 그러므로, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 누출되는 것을 피하기 위해서 적절한 점조도를 가지면서 기름지지 않고 염색되지 않으며 세정가능한 생성물이어야 한다. 직쇄형 또는 분지쇄형의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들어 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 알려진 분지쇄형 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있지만, 상기 열거한 마지막 3 개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 필요한 특성에 따라 단독으로 사용하거나 또는 조합하여 사용할 수 있다.
대안적으로, 고융점 지질, 예를 들어 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적당한 기제를 지닌 좌제로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 화합물 이외에 해당 기술 분야에 적절히 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
비경구 투여(예를 들어, 피부, 피하, 근육내, 정맥내 및 경피내를 비롯한 주사에 의한 투여)에 적합한 제제에는 항산화제, 완충제, 보존제, 안정화제, 정균제 및 이 제제를 수용 대상의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성의 등장성 발열원 비함유 멸균 주사 용액제; 현탁화제 및 점증제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 현탁제; 및 화합물을 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 표적화되도록 설계된 리포좀 또는 기타 마이크로 미립자 시스템이 포함된다. 이러한 제제에 사용하기에 적합한 등장성 비히클의 예에는 염화 나트륨 주사액, 링거 용액 또는 유산 링거 주사액이 포함된다. 전형적으로, 용액제 중의 활성 화합물의 농도는 약 1 ng/ml 내지 약 10 μg/ml, 예를 들어 약 10 ng/ml 내지 약 1 μg/ml 이다. 제제는 단위-용량 밀봉 용기 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예를 들어 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 단지 주사용 물만을 첨가하는 것을 필요로 하는 냉동-건조(동결건조)된 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용제 및 현탁제는 멸균 분말, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다. 제제는 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 활성 화합물을 표적화하도록 설계된 리포좀 형태 또는 기타 마이크로 미립자 시스템의 형태일 수 있다.
용량
활성 화합물의 적절한 용량 및 활성 화합물을 함유하는 조성물의 용량은 환자에 따라 다를 수 있다는 점이 인식될 것이다. 최적 용량을 결정하는 것은 일반적으로 본 발명의 치료의 임의의 위험하거나 유해한 부작용에 대한 치료 효과의 수준의 균형을 맞추는 것을 수반할 것이다. 선택된 용량 수준은 특별한 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 조합하여 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 재료, 또한 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 신체 건강 상태 및 이전 병력을 비롯한 다양한 인자들에 좌우될 것이다. 화합물의 양 및 투여 경로는 궁극적으로는 전문의의 판단 하에 있지만, 일반적으로 용량은 상당한 유해하거나 해로운 부작용을 유발하지 않고 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에서 국소적인 농도를 달성한다.
생체내 투여는 치료 과정 전반에 걸쳐 1회 용량으로 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어, 적절한 간격 하에서의 분할 용량으로) 실시할 수 있다. 가장 유효한 투여 수단 및 용량을 결정하는 방법은 해당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 치료법에 사용되는 제제, 치료법의 목적, 피처리 표적 세포 및 피치료 대상에 따라 달라진다. 단일 투여 또는 다중 투여가 수행될 수 있으며, 여기에서 용 량 수준 및 패턴은 치료 전문의에 의해 선택된다.
일반적으로, 활성 화합물의 적당한 용량은 1일 대상 체중 kg 당 약 100 ㎍ 내지 약 250 mg의 범위 내이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 프로드러그 등인 경우, 투여량은 모체 화합물을 기준으로 하여 계산되고, 따라서 사용되는 실제 중량은 이에 비례하여 증가한다.
하기 실시예는, 본원에 기재되어 있는 바와 같이, 단지 본 발명을 예시할 목적으로 제시된 것으로, 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 한다.
약어
편의상, 많은 화학적 부분들은 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(nPr), 이소-프로필(iPr), n-부틸(nBu), t-부틸(tBu), n-헥실(nHex), 시클로헥실(cHex), 페닐(Ph), 비페닐(biPh), 벤질(Bn), 나프틸(naph), 메톡시(MeO), 에톡시(EtO), 벤조일(Bz) 및 아세틸(Ac)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 잘 알려진 약어들을 사용하여 나타내어진다.
편의상, 많은 화학 화합물은 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소-프로판올(i-PrOH), 메틸 에틸 케톤(MEK), 에테르 또는 디에틸 에테르(Et2O), 아세트산(AcOH), 디클로로메탄(염화메틸렌, DCM), 트리플루오로아세트산(TFA), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF) 및 디메틸술폭시드(DMSO)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 잘 알려진 약어들을 사용하여 나타내어진다.
일반적 실험 상세사항
화학물질을 알드리히 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 랑캐스터 신써시스 Ltd.(Lancaster Synthesis Ltd.) 및 아크로스 오르가닉스(Acros Organics)(피셔 사이언티픽 UK LTd.(Fisher Scientific UK Ltd.))로부터 구매하였다. THF를 나트륨/벤조페논으로부터 새로 증류하였다. 메탄올 및 에탄올을 마그네슘/요오드로부터 증류하였다. DCM를 오산화인으로 증류 건조시켰다. 아세톤을 수소화칼슘으로 증류 건조시켰다. 즉시 사용되지 않는 모든 용매들을 질소 하에 분자체(4Å, 3 내지 5 mm 비이드)에 저장하였다. 슈어실(SureSeal)TM 병 내에 있는 무수 DMF를 알드리히로부터 수득하였다. 트리에틸아민을 수소화칼슘으로 증류 건조시켜, 질소 하에 수산화칼륨 상에 저장하였다.
박층 크로마토그래피(TLC)를, 알루미늄 시이트 상에 예비 코팅된 머크(Merck) 실리카 겔 60F254를 이용하여 수행하였고, 이를 후속하여 단파(254 nm) 자외선을 이용하거나, 닌히드린 또는 황산, 그에 이어 바닐린으로 처리하여 가시화하였다. 다비실(Davisil) 실리카 겔(입도 40-63 μm)을 이용하여 중간 압력에서 '플래쉬' 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다.
스튜어트 사이언티픽(Stuart Scientific) SMP3 장치를 이용하여 융점을 결정하였고, 보정하지 않았다. 브루커 스펙트로스핀(Bruker Spectrospin) AC 300E 분광계(1H 300 MHz 또는 13C 75 MHz) 또는 브루커 스펙트로스핀 AC 500E 분광계(1H 500 MHz 또는 13C 125 MHz)를 이용하여, 1H 및 13C 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 수득하였다. 내부 표준으로서 잔류 용매 피크를 이용하여, 화학적 편이를 테트라메틸술폰의 백만분율(δ) 다운필드로 보고한다. 다원성(multiplicities)을 s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), m(multiplet), br(broad) 또는 이들의 조합으로 나타낸다. 양 또는 음 이온 전기분무 모드로 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 기기 운용을 이용하여 LC/MS 스펙트럼을 수득하였다. C18 칼럼(50×4.6 mm; 수펠코 디스커버리(Supelco Discovery) 또는 워터스 시메트리(Waters Symmetry)), 및 0.05% 포름산 및 메탄올(10 내지 90%)의 15분 구배 용출을 이용하여 분리를 달성하였다. 순 샘플로서 바이오-래드(Bio-Rad) FTS 3000MX 다이아몬드 ATR 상에 IR 스펙트럼을 기록하였다.
핵심 중간체의 합성
(i) 트리플루오로 - 메탄술폰산 1-니트로- 디벤조티오펜 -4-일 에스테르(6)
Figure 112007081719805-PCT00042
(a) 디벤조티오펜 -4-올(i)
무수 THF(400 ml)중 디벤조티오펜(20.8 g, 113 mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 tert-부틸 리튬(펜탄 중의 1.7 M; 100 ml, 170 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 이 상태에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 O℃로 냉각하고, 브롬화 에틸마그네슘(THF 중 1 M; 170 ml, 170 mmol)을 캐뉼라를 통해서 느린 스트림으로 황갈색 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 다시 가온한 후, 30분간 이 상태에서 교반하였다. 환류 응축기를 반응 용기에 부착한 후 산소를 용액을 통해 40분간 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 더 교반한 후, 조심스럽게 분쇄 얼음에 붓고, 농축 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 그 후, 아세트산에틸(3×80 ml)를 사용하여 혼합물을 추출하였다. 이어서, pH 10이 달성될 때까지, 유기 추출물을 3 M 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 염기성 수성층을 분리하고, 2 M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하였으며, 이에 오일성 고체가 침전되었다. 이것을 디에틸에테르(150 ml)에 용해시키고, MgSO4를 사용하여 건조하고, 여과한 후, 진공 농축하고, 이어서 에탄올:물(1:1)(250 ml)로 재결정하여 담황색 고체를 얻었으며, 이는 표제 화합물(21.6g, 96%)에 해당하는 것으로서, 추가 정제를 필요로 하지 않았다. m/z (LCMS, ESP), RT=3.64 분, (M+H)=201.1
(b) 4- 메톡시 -디벤조티오펜( ii )
아세톤(500 ml) 중 디벤조티오펜-4-올(i)(14.2 g, 71.0 mmol) 용액에 분말 탄산칼륨(14.72 g, 106.5 mmol) 및 요오드화 메틸(4.43 ml, 71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류하고, 16시간 동안 이 상태에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 셀라이트TM 패드를 통해 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 농축하여, 오일 잔류물을 생성하였고, 이를 디클로로메탄(100 ml) 중에 희석하고, 1 M NaOH 및 포화된 염수 용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조하고, 여과하며, 진공 농축하여 담황색 고체를 생성하였는데, 이는 표제 화합물에 해당하는 것으로서, 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. (15.2 g, 100 %) m/z (LC-MS, ESP), RT=4.22 분, (M+H)=215.1
(c) 4- 메톡시 -1-니트로-디벤조티오펜( iii )
4-메톡시-디벤조티오펜(ii)(4.3 g, 20.0 mmol)를 빙초산(60 ml)에 용해시키고, 이 용액에 적가 방식으로 퓨밍(fuming) 질산(3.37 ml)을 첨가하여 혼합물의 온도가 25℃를 넘지 않도록 확실히 하였다. 황색 현탁액을 추가로 45분간 교반한 후, 물(200 ml)에 조심스럽게 붓고, 15분간 교반하였다. 황색 고체를 여과 제거하고, 많은 양의 물 및 헥산으로 연속하여 철저히 세정하였다. 이어서, 이에 수득된 잔류물을 진공 중에 건조하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다. (5.19 g, 97 %) m/z (LC-MS, ESP), RT=4.15 분, (M+H)=260.
(d) 1-니트로- 디벤조티오펜 -4-올( iv )
고체 피리딘 히드로클로라이드(1 kg, 8.7 mol)를 4-메톡시-1-니트로-디벤조티오펜 (iii)(35.44 g, 187 mmol)에 첨가하고, 반응물을 잘 혼합한 후, 연속 교반 하에 165℃로 가열하였다. 혼합물을 이 상태에서 8시간 동안 유지하고, 냉각하고, 물(500 ml)로 희석하고, 디클로로메탄(3×200 ml)으로 추출하였다. 용액으로부터 검은 고체가 침전될 때까지, 3 M 수산화나트륨 용액을 유기 추출물에 첨가하였다. 여과물을 제거하고, 액체를 농축 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 이어서, 산성화 시에 형성된 밝은 황색의 생성 고체를 여과 제거하고, 물로 세정한 후 건조하여 표제 화합물을 얻었고, 이는 추가 정제를 수행하지 않을 정도로 적절히 순수하였다. (35.44 g, 77%) m/z (LC-MS, ESP), RT=3.69 분, (M+H)=246.2, (M-H)=244.1
(e) 트리플루오로 - 메탄술폰산 1-니트로- 디벤조티오펜 -4-일 에스테르(6)
디클로로메탄(75 ml) 중 1-니트로-디벤조티오펜-4-올(iv)의 냉각(-5℃) 현탁액에 트리에틸아민(9.20 ml, 66.00 mmol)을 첨가하였고, 이에 이 현탁액이 완전히 용해되도록 하였다. 상기 혼합물에 시린지를 사용하여 적가 방식으로 트리플루오로메탄술폰 무수물(5.85 ml, 33.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 분쇄 얼음에 부었다. 얼음을 용융시켰고, 혼합물을 CH2Cl2 (3×20 ml)을 사용하여 추출하였다. 이어서, 조합된 유기층들을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 농축하여, 마일드한 황갈색 오일을 얻었으며, 이 오일을 실리카 패트(순 CH2Cl2)를 통해 용출시켜, 추가 정제하지 않고 사용할 정도로 적절히 순수한 형태의 표제 화합물이 생성되었다. (8.30 g, 99%) m/z (LC-MS, ESP), RT=4.40 분, 이온화되지 않음.
(f) 1-니트로-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 디벤조티오펜 (7)
깨끗하며 건조한 플라스크에 트리플루오로-메탄술폰산 1-니트로-디벤조티오펜-4-일 에스테르(6)(250 mg, 0.66 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(185 mg, 0.73 mmol), 아세트산칼륨(390 mg, 3.98 mmol), PdCl2(dppf)(27 mg, 0.033 mmol) 및 dppf (19 mg, 0.033 mmol)를 아르곤 하에 충전하였다. 플라스크를 진공 하에 비우고, 아르곤으로 3회 플러싱하였다. 디옥산(20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 ml)으로 희석하고, 유기층을 물(3×30 ml) 및 염수(1×30 ml)로 연속 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 용매를 진공에서 증발하여, 니트로보로네이트 에스테르(7)를 제공하였고, 이것을 추가 정제하지 않고서 사용하였다.
( ii ) 1-니트로-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 디벤조푸란( 12)
Figure 112007081719805-PCT00043
(a) 디벤조푸란 -4-올(7)
n-BuLi(120 ml, 300 mmol)을 -78℃에서 건조 THF 중 디벤조푸란(27.4 g, 163 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 천천히 가열하였고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 -5℃에서 냉각시켰고, MeMgBr(100 ml, 300 mmol)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 버블링 장치가 달린 환류 응축기를 장착하였고, 4시간 동안 반응물을 통해 산소를 버블링하였고, 그 동안 반응물을 40℃에서 천천히 가열하였다. 산소 버블링을 계속하는 것은 반응 진전을 증가시키지 않았다. 조심스럽게 반응 혼합물을 얼음에 부어, 반응물을 켄칭하였다. 농축 HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 잔류물을 DCM/EP (6:4)를 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 증발 후, 일부 미반응 디벤조푸란을 또한 단리하였다(13 g, 47%). 생성물(10.9 g, 59 mmol, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다: Rf = 0.18 (DCM-EP 6:4); mp: 102℃; λmax (EtOH)/nm 234; IR (cm-1) 3258, 3049, 1635, 1603, 1477, 1436, 1347, 1309, 1245, 1189, 1158; 1H NMR, (300 MHz, CDCl3) δ 5.40 (1H, s, OH), 7.05 (1H, d, JH2 - H3 = 8 Hz, H-3), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7 Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8 Hz); 13C NMR, (75 MHz, CDCl3)δ 111.84, 112.79, 113.95, 121.00, 122.97, 123.72, 124.63 (Cq), 125.90 (Cq), 127.26, 141.35 (Cq), 144.31 (Cq), 156.04 (Cq); MS(EI) m/z 184.0 M+; C12H8O2 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치 184.0519, 실측치 184.0517.
(b) 4- 메톡시 - 디벤조푸란 (8)
탄산칼륨(1.4 g, 10.11 mmol) 및 요오드화메틸(0.42 ml, 6.74 mmol)을 아세톤(65 ml) 중 디벤조푸란-4-올(1.24 g, 6.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류 가열하였고, 18시간 동안 교반하였다. 냉각 시에, 반응 혼합물을 1 M 수산화나트륨, 물 및 염수로 연속 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 농축하여, 생성물(1.33 g, 6.74 mmol, 100%)을 백색 침상물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다: Rf = 0.37 (AcOEt- EP 1:19); mp: 49-50℃; λmax (EtOH)/nm 279; IR (cm-1) 3054, 2839, 1900, 1633, 1496, 1451, 1423, 1330, 1309, 1267, 1188, 1089, 931, 893, 782, 737; 1H NMR, (300 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s, OCH3), 6.94 (1H, d, JH2 - H3 = 8 Hz, H-3), 7.26 (1H, t, J = 8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7 Hz), 7.48 (1H, t, J= 7 Hz), 7.54 (1H, d, J= 7 Hz), 7.69 (1H1 d, J = 8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8 Hz); 13C NMR, (75 MHz, CDCl3) δ 56.11 (OCH3), 109.31, 111.96, 112.82, 120.85, 122.86, 123.46, 124.43 (Cq), 125.72 (Cq), 127.21, 145.20 (Cq), 145.63 (Cq), 156.04 (Cq); MS(EI) m/z 199.1 M+; C13H10O2 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치 199.0754, 실측치 199.0754.
(c) 4- 메톡시 -1-니트로- 디벤조푸란( 9)
빙초산(50 ml) 중 4-메톡시-디벤조푸란(3.15 g; 15.89 mmol) 용액에, 퓨밍 질산(2.6 ml; 63.50 mmol)을 적가하였다. 반응물을 첨가하는 동안 20℃에서 유지시켰고, 3시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 빙수에 조심스럽게 부었고; 1 M 수산화나트륨을 첨가함으로써 pH를 7로 조정하였고, 생성물을 DCM에서 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을, 아세트산에틸/EP(1:19)를 용출액으로 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 칼럼에서 나오는 첫 번째 화합물은 4-메톡시-3-니트로-디벤조푸란(270 mg, 1.11 mmol, 7%)이었고, 그 다음에 표제 화합물(1.85 g, 7.62 mmol, 48%)이 크림 고체로서 수득되었다: Rf = 0.13 (EtOAc-EP 1:19); mp: 155-156℃; λmax (EtOH)/nm 239; IR (cm-1) 3092,2917, 2851, 2042, 1876, 1630, 1568, 1506, 1438, 1396, 1342, 1297, 1274, 1239, 1205, 1159, 1129, 1091, 1002, 938, 888, 831, 812, 738, 676; 1H NMR, (300 MHz, CDCl3) δ 4.06 (3H, s, OCH3), 6.92 (1H, d, J = 8 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8 Hz), 7.36 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 8 Hz), 8.63 (1H, d, J= 8 Hz); 13C NMR, (75 MHz, CDCl3) δ 56.81 (OCH3), 107.53, 111.81, 120.50 (Cq), 121.14 (Cq), 122.27, 123.71, 126.32, 129.55, 136.29 (Cq), 145.20 (Cq), 150.53 (Cq), 157.02 (Cq); MS(EI) m/z 243.1 M+; C13H9NO4 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치 243.0526, 실측치 243.0528.
(d) 1-니트로- 디벤조푸란 -4-올(10)
4-메톡시-1-니트로-디벤조푸란(2 g, 8.22 mmol)을 염화수소피리딘(17 g) 중에서 18시간 동안 150℃에서 가열하였다. 반응물을 90℃로 냉각시켰고, 20 ml의 물을 첨가하였다. 냉각 시에, 생성물을 DCM에서 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 농축하였다. 잔류물을, DCM을 용출액으로 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물(1.88 g, 8.22 mmol, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다: Rf = 0.13 (AcOEt-EP 1:4); mp: 175℃; λmax (EtOH)/nm 239; IR (cm-1) 1626, 1577, 1487, 1442, 1273, 1240, 1197, 1153, 1076, 1016, 983, 912, 817.; 1H NMR, (300 MHz, CDCl3) δ 6.35 (1H, s, OH), 7.03 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, m, J = 8 Hz), 7.56 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8 Hz), 8.70 (1H, d, J= 8 Hz); 13C NMR, (75 MHz, CDCl3) δ 111.69, 112.56, 120.85 (Cq), 121.56 (Cq), 122.57, 124.00, 126.72, 129.83, 136.30 (Cq), 143.98 (Cq), 146.79 (Cq), 156.99 (Cq); MS(EI) m/z 229.1 M+; C12H7NO4 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치 229.0370, 실측치 229.0369.
(e) 트리플루오로 - 메탄술폰산 1-니트로- 디벤조푸란 -4-일 에스테르(11)
1-니트로-디벤조푸란-4-올(3.01 g; 13.36 mmol)을 DCM(50 ml) 중에 용해시키고, -40℃로 냉각시키며, 트리에틸아민(5.5 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 트리플산 무수물(3.45 ml, 20 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 첨가하는 동안 -30℃로 유지시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 탄산나트륨(50 mL)의 포화 용액으로 세정하고, DCM(3×30 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 DCM/EP (6:4)를 용출액으로 이용하는 실리카 플러그에서 정제하여, 표제 화합물(4.536 g, 12.56 mmol, 94%)을 백색 고체로서 제공하였다: Rf = 0.33 (DCM-EP 1:4); mp: 102-103℃; λmax (EtOH)/nm 243; IR (cm-1) 1643, 1572, 1528, 1488, 1427, 1348, 1317, 1246, 1209, 1132, 1068, 981, 921, 828, 792, 742, 700; 1H NMR, (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (1H, m); 7.55 (1H, d, J = 8 Hz); 7.65 (2H, m); 8.20 (1H, d, J = 8 Hz); 8.51 (1H, d, J= 8 Hz); 13C NMR, (75 MHz, CDCl3) δ 112.35, 117.12 (CF3), 119.49, 120.55 (CF3), 120.75, 121.38 (CF3), 122.81 (CF3), 124.92, 126.60, 131.24, 137.88 (Cq), 142.32 (Cq), 148.21 (Cq), 157.99 (Cq); MS(EI) m/z 361.1 M+; C13H6F3NO6S [M+H]+에 대한 HRMS 계산치 360.9862, 실측치 360.9861.
(f) 1-니트로-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 디벤조푸란 (12)
슈렝크 관에서, 비스(피나콜라토)디보론(3.075 mg, 12.11 mmol) 및 아세트산칼륨(1.17 g, 18.16 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 탈기하였다. 그와 동시 에, 4-히드록시-1-니트로-디벤조푸란 4-0-트리플레이트(2.186 g, 6.05 mmol), PdCl2dppf (247 mg, 0.30 mmol) 및 dppf (167 mg, 0.30 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 탈기하였다. 용액을 슈렝크 관에서 함께 혼합하고, 교반하며, 18시간 동안 110℃에서 가열하였다. 냉각 시에, DCM(20 mL)을 첨가하였다. 용액을 물(20 mL)로 세정한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, DCM/EP (6:4)을 용출액으로 이용하고 DCM/AcOH(98:2)로의 구배를 실현하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 칼럼에 스트라이킹한 전체 생성물을 회수하였다. 생성물을 농축하였고, 탄산나트륨(3x20 mL)으로 세정하여, 아세트산을 제거하였다. 증발 후, 생성물(1.783 mg, 5.26 mmol, 87%)이 DCM에서 재결정되었고, 황색 결정으로 수득되었다: Rf = 0.30 (AcOEt-EP 1:49); mp: 185℃; λmax (EtOH)/nm 347; IR (cm-1) 2981, 1701, 1624, 1597, 1521, 1474, 1447, 1369, 1329, 1309, 1192, 1172, 1137, 1043, 979, 883, 852, 818, 785, 754, 732, 663; 1H NMR, (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (12H, s, 4×CH3), 7.46 (1H, t, J = 6 Hz), 7.63 (1H, t, J = 6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 9 Hz); 13C NMR, (125 MHz, CDCl3) δ 24.82 (4×CH3), 84.78 (2×Cq-O), 112.14, 118.07 (Cq), 118.61, 120.29 (Cq), 123.42, 125.82, 129.47, 133.50, 144.81 (Cq), 157.33 (Cq), 161.39 (Cq); MS(EI) m/z 339.2 M+; C18H18BNO5 [M+H]+에 대한 HRMS 계 산치 339.1273, 실측치 339.1270.
( iii ) 9-트리플레이트-2-모르폴린-4-일- 피리도[2,1-a]피리미딘 -4-온(17)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00044
(a) 2,9-디히드록시- 피리도[2,1-a]피리미딘 -4-온(14)
브로모벤젠 (37 mL) 중에 용해된 말론산 비스-(2,4,6-트리클로로-페닐) 에스테르(17.33 g; 37.5 mmol) 및 3-히드록시-2-아미노-피리딘(13)(4.12 g; 37.5 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 시에, 반응 혼합물을 여과하였고, 고체를 에탄올로 세정하였다. 고체를 1 M NaOH에 용해시키고, AcOH을 소적으로 첨가하여, 생성물을 담황색 고체(6.53 g)로서 석출시켰다. 수율 = 98%. m.p.: 32O℃ (분해); Rf = 0.11, MeOH:DCM(3:17); UV: λmax = 252 nm; IR: (cm-1) 2862, 1688, 1564, 1374, 1295, 1102, 783; 1H NMR, (DMSO, 300 MHz), δ (ppm): 5.22 (1H, s, CH-3), 7.12 (1H, t, JH6 - H7 = 7 Hz, Harom-7), 7.27 (1H, d, JH7 - H8 = 8 Hz, Harom-8), 8.43 (1H, d, JH6 - H7 = 7 Hz, Harom-6); 13C NMR, (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 103.25, 116.46, 117.05, 119.03, 143.97, 148.82, 157.26, 157.50.
(b) 2- 클로로 -9-히드록시- 피리도[2,1-a]피리미딘 -4-온(15)
둥근 바닥 플라스크에서, 2,9-디히드록시-피리도[2,1-a]피리미딘-4-온(14)(1.07 g; 6.0 mmol)을 옥시염화인 (7.5 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 48시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 시에, 반응 혼합물을 조심스럽게 빙냉수 (100 mL)에 부었고, 포화 용액을 첨가함으로써 pH 7로 조정하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를, 디클로로메탄을 용출액으로 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(712 mg)로 제공하였다. 수율 = 60%. m.p.: 162℃; Rf = 0.34, MeOH:DCM(1:19); 질량 스펙트럼: (m/z) 196.93 [M+1]+ (Rt = 4.67 min, 12 min 구배); UV: λmax = 210 nm; IR: (cm-1) 3103, 1684, 1630, 1511, 1458, 1297, 1105; 1H NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.4 (1H, s, CH-3), 7.11 (1H, t, JH6 - H7 = 7 Hz, Harom-7), 7.25 (1H, d, JH7 - H8 = 8 Hz, Harom-8), 8.51 (1H, d, JH6-H7 = 7 Hz, Harom-6); 13C NMR, (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 103.25, 116.46, 117.05, 119.03, 143.97, 148.82, 157.26, 157.50.
(c) 9-히드록시-2-모르폴린-4-일-피리도[2,1-a]피리미딘-4-온(16)
둥근 바닥 플라스크에서, 2-클로로-9-히드록시-피리도[2,1-a]피리미딘-4-온(15)(141.7 mg; 0.721 mmol) 및 모르폴린 (314 μl; 3.605 mmol)을 에탄올(5 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 격렬한 교반 하에 18시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 시에, 용매를 증발시켰다. 황색 원료 고체가 에탄올에서 재결정화되어, 173.8 mg의 백색 결정을 수득하였다. 수율 = 97%. m.p.: 245℃; Rf = 0.27, MeOH:DCM(1:19); 질량 스펙트럼: (m/z) 248.08 [M+1]+ (Rt = 4.92 min, 12 min 구배); UV: λmax = 267 nm; IR: (cm-1) 3302, 1690, 1644, 1551, 1427, 1224, 1110.; 1H NMR, (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm): 3.56 (4H, m, N-CH2-모르폴린), 3.75 (4H, m, O-CH2-모르폴린), 5.55 (1H, s, CH-3), 6.80 (1H, t, JH6 - H7 = 7 Hz, Harom-7), 7.02 (1H, dd, JH7 - H8 = 8 Hz, JH6 - H8 = 1-3 Hz, Harom-8), 7.33 (1H, s, OH), 8.37 (1H, dd, JH6 - H7 = 7 Hz, UH6 - H8 = 1.3 Hz, Harom-6); 13C NMR, (CDCl3, 125 MHz), δ (ppm): 45.27, 67.02, 82.16, 113.46, 114.18, 119.05, 143.00, 147.51, 159.00, 161.00.
(d) 9-트리플레이트-2-모르폴린-4-일-피리도[2,1-a]피리미딘-4-온(17)
온도계가 달린 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 9-히드록시-2-모르폴린-4-일-피리도[2,1-a]피리미딘-4-온(16)(2.11 g; 8.54 mmol)을 DCM(7OmL)에 용해시키고, -30℃로 냉각시켰으며, 트리에틸아민(3.572 ml; 25.63 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 10 ml의 DCM 중에 용해된 트리플산 무수물(2.101 ml; 12.81 mmol)을 30분간 부가 깔대기를 통해 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도를 -20℃ 하에 유지시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 Na2Cl3(50 mL)의 포화 용액으로 세정하였고, DCM(3×30 ml)으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를, 디클로로메탄을 용출액으로 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체(2.91 g)로 제공하였다. 수율 = 90%. m.p.: 146-147℃; Rf = 0.42; MeOH:DCM(1:19); 질량 스펙트럼: (m/z) 380.16 [M+1]+ (Rt = 3.34 min, 12 min 구배); UV: λmax = 271 nm; IR: (cm-1) 1705, 1644, 1551, 1189, 1112, 939, 769; 1H NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 3.56 (4H, m, N-CH2-모르폴린), 3.71 (4H, m, O-CH2-모르폴린), 5.53 (1H, s, CH-3), 6.80 (1H, t, JH6 - H7 = 7 Hz, Harom-7), 7.46 (1H, dd, JH7 - H8 = 8 Hz, JH6 - H8 = 1.3 Hz, Harom-8), 8.79 (1H, dd, JH6 - H7 = 7 Hz, JH6 - H8 = 1.3 Hz, Harom-6); 13C NMR, (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 45.19, 66.87, 81.76, 110.16, 112.61, 116.85, 121.10, 125.34, 127.86, 128.13, 141.46, 145.79, 158.07, 160.42.
( iv ) 8- 브로모 -2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(21)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00045
(a) 5-( 비스 - 메틸술파닐 -메틸렌)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6- 디온 (18)
250 mL 2목 플라스크에서, DMSO (14 mL) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(12)(멜드럼 산)(4.09 g; 28.4 mmol)의 잘 교반된 용액이 형성되었다. 트리에틸아민(7.92 mL; 56.8 mmol) 및 이황화탄소 (1.71 mL; 28.4 mmol)를 빠르게 연속하여 이 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 빙조에서 냉각시켰다. 요오도메탄 (3.54 mL; 56.8 mL)을 냉각 하에(빙조), 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 시에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 4시간 동안 교반한 후, 빙냉수(25 mL)로 희석하였다. 혼합물을 스크래칭하여 생성물을 석출시켰고, 이를 여과 분리하여, 페트롤로 세정하였다. 생성물이 황색 고체(2.76 g)로 수득되었고, 이는 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다. 수율 = 45%. m.p.: 118℃ (문헌28: 116-118℃); IR: (cm-1) 3728, 1668, 1373, 1302, 1264, 1199; 1H NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 1.54 (6H, s, 2CH3), 2.58 (6H, s, 2CH3-S); 13C NMR, (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 21.86, 27.22, 103.32, 160.33, 194.
(b) 5-[2- 브로모아닐리노 -( 메틸티오 )-메틸렌]-2,2-디메틸-4,6- 디온 (19)
냉각기 및 질소 버블링 장치가 달린 10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 이소프로필리덴 비스메틸티올인덴 말로네이트(18)(900 mg; 3.63 mmol) 및 2-브로모아닐린 (15)(624 mg; 3.63 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(3.6 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 교반하였고, 22시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 시에, 용매가 증발되었다. 잔류물을 메탄올로 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 결정(1.192 g)으로 수득하였다. 수율 = 88%. m.p.: 159℃; Rf = 0.31, DCM; IR: (cm-1) 2990, 1706, 1653, 1535, 1370, 1199; UV: λmax = 313 nm; 1H NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 1.69 (6H, s, 2CH3), 2.15 (3H, s CH3-S), 7.18 (1H, dt, JH4 - H5 = 8 Hz, JH4 - H6 = 2 Hz, Harom-4), 7.35 (2H, m, Harom-5 및 Harom-6), 7,61 (1H, dd, JH3 - H4 = 8 Hz, JH3 - H5 = 1.2 Hz, Harom-3), 12.51 (1H, s, N-H); 13C NMR, (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 18.75, 26.48, 87.54, 103.32, 120.45, 127.78, 128.46, 129.48, 133.57, 136.91, 163.87, 178.70.
(c) 5-[(2- 브로모 - 아닐리노 )-모르폴린-4-일-메틸렌]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(20)
냉각기 및 질소 버블링 장치가 달린 10 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 5-[2-브로모아닐리노-(메틸티오)-메틸렌]-2,2-디메틸-4,6-디온(19)(234 mg; 0.629 mmol) 및 모르폴린(110 μL; 1.257 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(1 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 교반하였고, 18시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 시에, 용매가 증발되었다. 잔류물을 메탄올로 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 결정 (0.124 g)으로 수득하였다. 수율 = 50%. m.p.: 212-213X; Rf = 0.05; DCM; IR: (cm-1) 1627, 1342, 1305, 1100, 1022, 934; UV: λmax = 241 nm; 1H NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 1.77 (6H, s, 2CH3), 3.24 (4H, t, Jab = 5 Hz, 2CH2-N 모르폴린), 3.66 (4H, t, Jab = 5 Hz, 2CH2-O 모르폴린), 7.18 (2H, m, Harom-4 및 Harom-6), 7.40 (1H, t, JH5-H6 = 8 Hz, Harom-5), 7.69 (1H, dd, JH3 - H4 = 8 Hz, JH3 - H5 = 1.4 Hz, Harom-3), 9.62 (1H, s, N-H); 13C NMR, (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 26.83, 51.14, 65.62, 87.54, 102.84, 120.45, 127.15, 128.92, 129.03, 134.48, 138.46, 164.92, 178.70.
(d) 8- 브로모 -2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(21)
슈렝크 관에서, 5-[(2-브로모-아닐리노)-모르폴린-4-일-메틸렌]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(20)(103.3 mg; 0.2513 mmol)을 디페닐 에테르(0.7 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 교반하였고, 4시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 시에, 석유 에테르를 첨가하였다. 생성물을 흡인 수집하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄 올(95:5)를 용출액으로 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 갈색 오일(65.1 mg)으로 수득되었다. 수율 = 84%. Rf = 0.25, MeOH:DCM(1:19); 질량 스펙트럼: (m/z) 310.98 [M+1]+ (Rt = 5.24 min, 12 min 구배); IR: (cm-1) 3395, 2959, 2849, 1617, 1577, 1487, 1421, 1384, 1327, 1263, 1229, 1188, 1152, 1111, 1066, 999, 902, 785; UV: λmax = 254 nm; 1H NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 3.72 (4H, t, Jab = 5 Hz, 2CH2-N 모르폴린), 3.75 (4H, t, Jab = 5 Hz, 2CH2-O 모르폴린), 5.95 (1H, s, H-3), 7.04 (1H, t, JH6-H7 = 8 Hz, Harom-6), 7.69 (1H, dd, JH6-H7 = 8 Hz, JH5-H7 = 1.3 Hz, Harom-7), 8.09 (1H, d, JH5 - H6 = 8 Hz, Harom-5); 13C NMR, (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm): 46.35, 66.59, 92.50, 114.53, 123, 123.50, 124.73, 134.45, 138, 156.06, 172.6.
(v) 9-(1-아미노- 디벤조티오펜 -4-일)-2-모르폴린-4-일- 피리도[2,1-a]피리미 딘-4-온(23)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00046
(a) 9-(1-니트로- 디벤조티오펜 -4-일)-2-모르폴린-4-일- 피리도[2,1-a]피리미 딘 -4-온(22)
슈렝크 관에서, 1-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)디벤조티오펜(7)(983 mg; 2.8 mmol) 및 탄산세슘 (2.705 g; 8.3 mmol)을 THF (8 ml)에 용해시켰다. 아르곤을 용액으로 버블링하여, 15분 동안 음파 처리하였다. 그와 동시에, 9-트리플레이트-2-모르폴린-4-일-피리도[2,1-a]피리미딘-4-온(6)(1.154 g; 3.045 mmol) 및 PdCl2dppf (112.7 mg; 0.138 mmol)을 THF (8 ml)에 용해시켰다. 아르곤을 용액으로 버블링하여, 15분 동안 음파 처리하였다. 용액을 슈렝크 관에서 함께 혼합하고, 교반하였고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 시에, DCM(20 ml)을 첨가하였다. 용액을 물(20 mL)로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜, 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/DCM(1:1)를 용출액으로 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 증발 후, 생성물이 황색 고체(1.168 g)로 수득되었다. 수율 = 92%. Rf = 0.37; AcOEt:DCM(1:1); 질량 스펙트럼: (m/z) 459.3 [M+1]+ (Rt = 4.69 min)
(b) 9-(1-아미노- 디벤조티오펜 -4~ yl )-2-모르폴린-4-일- 피리도[2,1-a]피리미딘 -4-온(23)
둥근 바닥 플라스크에서, 9-(1-니트로-디벤조티오펜-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[2,1-a]피리미딘-4-온(17)(618.8 mg; 1.351 mmol)을 AcOH(10 mL)에 현탁시켰다. 아연 분말(883.3 mg; 13.51 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트TM를 통해 여과하였고, 메탄올(4×50 mL) 및 DCM(4×50 mL)로 연속 세정하였다. 조합된 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물(100 mL)과 함께 교반하였고, 수성 암모니아(25 mL)를 용액에 첨가하였다. 수득된 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 건조시켰고, 추가 정제를 필요로 하지 않았다. 생성물이 황색 고체(575.3 mg)로서 수득되었다. 수율 = 99%. Rf = 0.36; AcOEt:DCM(1:1); 질량 스펙트럼: (m/z) 429.47 [M+1]+ (Rt = 4.17 min)
( vi ) 8-(1-아미노- 디벤조티오펜 -4-일)-2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(25)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00047
(a) 2-모르폴린-4-일-8-(1-니트로- 디벤조티오펜 -4-일)-1H-퀴놀린-4-온(24)
슈렝크 관에서, 1-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)디벤조티오펜(6)(983 mg; 2.768 mmol) 및 탄산세슘(2.705 g; 8.3047 mmol)을 THF (8 mL)에 용해시켰다. 아르곤을 용액으로 버블링하였고, 이를 15분 동안 음파 처리하였다. 그와 동시에, 8-브로모-2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(21)(941.4 mg; 3.045 mmol) 및 PdCl2dppf (112.7 mg; 0.138 mmol)을 THF (8 mL)에 용해시켰다. 아 르곤을 용액으로 버블링하였고, 이를 15분 동안 음파 처리하였다. 용액을 슈렝크 관에서 함께 혼합하였고, 교반하였으며, 8O℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 시에, DCM(20 mL)을 첨가하였다. 용액을 물(20 mL)로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/DCM(1:1)를 용출액으로 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 증발 후, 생성물이 황색 고체(255.5 mg)로 수득되었다. 수율 = 20%. Rf = 0.24, AcOEt:DCM(1:1); 질량 스펙트럼: (m/z) 4.58.4 [M+1]+ (Rt = 5.33 min)
(b) 8-(1-아미노- 디벤조티오펜 -4-일)-2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(25)
둥근 바닥 플라스크에서, 2-모르폴린-4-일-8-(1-니트로-디벤조티오펜-4-일)-1H-퀴놀린-4-온(24)(365 mg; 0.798 mmol)을 AcOH(5 mL)에 현탁시켰다. 아연 분말 (5223.3 mg; 7.98 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트TM를 통해 여과하였고, 메탄올(4×25 mL) 및 DCM(4×25 mL)로 연속 세정하였다. 조합된 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물(50 mL)과 함께 교반하였고, 수성 암모니아(15 mL)를 용액에 첨가하였다. 수득된 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 건조시켰고, 추가 정제를 필요로 하지 않았다. 생성물이 황색 고체(291.3 mg)로 수득되었다. 수율 = 85.4%. 질량 스펙트럼: (m/z) 428.4 [M+1]+ (Rt = 3.83 min).
( vii ) 9-(1-아미노- 디벤조푸란 -4-일)-2-모르폴린-4-일- 피리도[2,1-a]피리미 딘-4-온(27)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00048
(a) 9-(1-니트로- 디벤조티오펜 -4-일)-2-모르폴린-4-일- 피리도[2,1-a]피리미딘 -4-온(26)
슈렝크 관에서, 1-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 디벤조푸란(12)(500 mg, 1.47 mmol) 및 탄산칼륨(480 mg, 3.69 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 탈기하였다. 그와 동시에, 9-히드록시-2-모르폴린-4-일-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 9-0-트리플레이트(17)(466 mg, 1.23 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (71 mg, 0.06 mmol)을 디옥산(10 mL)에 현탁시키고, 탈기하였다. 용액을 마이크로파 용기에서 함께 혼합하였고, 이를 180℃의 마이크로파 반응기에 30분 동안 두었다. 냉각 시에, DCM(20 mL)을 첨가하였다. 용액을 물(20 mL)로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 고온 메탄올에서 적정하였고, 생성물(375 mg, 0.85 mmol, 69%)이 갈색 고체로 여과 분리되었다: Rf = 0.51 (AcOEt); mp: 262℃; λmax (EtOH)/nm 268; IR (cm-1)) 1706> 1673, 1631, 1599, 1541, 1511, 1430, 1338, 1306, 1230, 1194, 1116, 1070, 1028, 999, 975, 860; 1H NMR, (300 MHz, CDCl3) δ 3.26 (4H, m, 2×N-CH2-모르폴린), 3.47 (4H, m, 2×O-CH2-모르폴린), 5.57 (1H, s, H-3), 7.03 (1H, t, JH6 - H7 = 7 Hz, H-7), 7.44 (1H, t, J = 7 Hz), 7.58 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8 Hz), 9.10 (1H, d, J = 8 Hz, H-6); 13C NMR, (125 MHz, CDCl3) δ 44.41 (2×CH2-N-모르폴린), 66.32 (2×CH2-O-모르폴린), 81.09 (C-3), 111.58, 112.05, 119.26, 120.67, 123.89, 126.28, 127.57, 128.32, 128.76, 128.95, 130.01, 138.39, 142.88, 143.92, 148.48, 154.66, 157.04 (Cq), 158.67 (Cq), 160.28 (Cq); MS(EI) m/z 443.35 M+; C24H19N4O5 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치 443.1350, 실측치 443.1352.
(b) 9-(1-아미노- 디벤조푸란 -4-일)-2-모르폴린-4-일- 피리도[2,1-a]피리미딘 -4-온(27)
둥근 바닥 플라스크에서, 9-(1-니트로-디벤조푸란-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(26)(300 mg, 0.68 mmol)을 AcOH(5 mL)에 현탁시켰다. 아연 분말 (445 mg, 6.8 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 메탄올(4×50 mL) 및 DCM(4×50 ml)으로 연속 세정하였다. 조합된 유기층 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물(100 mL)과 함께 교반하였고, 수성 암모니아(25 mL)를 용액에 첨가하였다. 수득된 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 AcOEt를 용출액으로 이용 하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(269 mg, 0.65 mmol, 96%)을 백색 고체로 제공하였다: Rf = 0.32 (AcOEt); mp: 294℃; λmax (EtOH)/nm 238; IR (cm-1) 3340, 3224, 2937, 2872,2258, 1697, 1637, 1623, 1543, 1493, 1440, 1373, 1309, 1258, 1234, 1191, 1150, 1109, 1073, 999, 909, 856, 776; 1H NMR, (300 MHz, MeOD) δ 3.36 (4H, m, 2×N-CH2-모르폴린), 3.52 (4H, m, 2×O-CH2-모르폴린), 6.72 (1H, d, J = 7 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7 Hz), 7.31-7.47 (5H, m), 7.90 (2H, m), 8.90 (1H, d, J = 7 Hz); 13C NMR, (75 MHz, MeOD) δ 46.23 (2×CH2-N-모르폴린), 68.02 (2×CH2-O-모르폴린), 110.44, 112.78, 114.57, 122.46, 124.53, 125.58 (Cq), 127.53, 128.01, 131.81, 133.58, 138.88, 145.06 (Cq), 150.82 (Cq), 156.70 (Cq), 156.90 (Cq), 161.68 (Cq), 162.11 (Cq); MS(EI) m/z 413.19 M+; 0.86 mol C24H20N4O3 + 0.14 mol MeOH에 대한 분석 계산치: C, 69.48, H, 4.99, N, 13.41. 실측치: C, 69.22, H, 4.79, N, 13.38; C24H21N4O3 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치 413.1608, 실측치 413.1609.
( viii ) 9-(1-아미노- 디벤조푸란 -4-일)-2-모르폴린-4-일- 피리도[2,1-a]피리미 딘-4-온(29)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00049
(a) 2-모르폴린-4-일-8-(1-니트로- 디벤조푸란 -4-일)-1H-퀴놀린-4-온(28)
슈렝크 관에서, 1-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 디벤조푸란(12)(500 mg, 1.47 mmol) 및 탄산칼륨(480 mg, 3.69 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 탈기하였다. 그와 동시에, 8-브로모-2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(21)(380 mg, 1.23 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (71 mg, 0.06 mmol)를 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 탈기하였다. 용액을 마이크로파 용기에서 함께 혼합하였고, 이를 180℃의 마이크로파 반응기에 30분 동안 두었다. 냉각 시에, DCM(20 mL)을 첨가하였다. 용액을 물(20 mL)로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt/EP (8:2)를 용출액으로 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(303 mg, 0.74 mmol, 60%)을 황색 고체로 제공하였다: Rf = 0.67 (AcOEt); mp: 247℃; λmax (EtOH)/nm 251; IR (cm-1) 3421, 2852,2360, 2333, 1614, 1573, 1500, 1435, 1429, 1348, 1309, 1233, 1199, 1152, 1124, 1039, 991, 917, 866, 823; 1H NMR, (300 MHz, CDCl3) δ 3.04 (4H, m, 2×CH2-N-모르폴린), 3.54 (4H, m, 2×CH2-O-모르폴린), 5.92 (1H, s, H-3), 7.19-7.45 (2H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m), 8.31 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 7 Hz); MS(EI) m/z 442.29 M+; C25H20N3O5 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치 442.1397, 실측치 442.1398.
(b) 8-(1-아미노- 디벤조푸란 -4-일)-2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(29)
둥근 바닥 플라스크에서, 2-모르폴린-4-일-8-(1-니트로-디벤조티오펜-4-일)-1H-퀴놀린-4-온(28)(290 mg, 0.66 mmol)을 아세트산(5 mL)에 현탁시켰다. 아연 분말(430 mg, 6.58 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 메탄올(4×25 mL) 및 DCM(4×25 mL)으로 연속 세정하였다. 조합된 유기층 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물(50 mL)과 함께 교반한 후, 수성 암모니아(15 mL)를 용액에 첨가하였다. 수득된 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 건조시켰고, 추가 정제를 필요로 하지 않았다. 생성물(246 mg, 0.60 mmol, 91%)이 갈색 오일로 수득되었다: Rf = 0.44 (AcOEt); λmax (EtOH)/nm 315; IR (cm-1) 1708, 1572, 1374, 1278, 1190, 1116, 1049, 1010, 931, 880, 827, 748, 722, 688, 688; 1H NMR, (300 MHz, CDCl3) δ 3.11 (4H, m, 2×CH2-N-모르폴린), 3.58 (4H, m, 2×CH2-O-모르폴린), 5.98 (1H, s, H-3), 6.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.51 (3H, m), 7.52-7.68 (3H, m), 8.05 (1H, t, J = 8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 8 Hz); 13C NMR, (75 MHz, MeOD) 548.02 (2×CH2-N-모르폴린), 67.44 (2×CH2-0-모르폴린), 111.94, 112.63, 122.96, 125.05, 125.57, 127.63, 127.87, 131.55, 132.68, 135.32, 146.21, 156.79; MS(EI) m/z 412.25 M+; C25H22N3O3 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치 412.1656, 실측치 412.1654.
( ix ) 9-(1-히드록시- 디벤조티오펜 -4-일)-2-모르폴린-4-일- 피리도[2,1-a]피리 미딘-4-온(31)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00050
둥근 바닥 플라스크에서, 9-(1-아미노-디벤조티오펜-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[2,1-a]피리미딘-4-온(23)(137.2 mg; 0.32 mmol)을 에탄올(15 mL)에 현탁시켰다. HBF4(664 μL; 4.81 mmol)을 실온에서 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었고, 이를 0℃에서 냉각시켰고, t-부틸 니트라이트(76.1 μl; 0.64 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에테르(25 ml)로 희석하였다. 석출물이 형성되었고, 이를 여과 분리한 후, 에테르(2×5 ml)로 세정하고, 건조시켰다. 이 고체를, 산화제1구리(45.78 mg; 0.32 mmol)를 함유하는 물(500 mL) 중 질산제2구리 (23.193 g; 96 mmol)의 용액에 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수용액을 여과하여, 갈색 고체를 제공하였다. 잔류물을 메탄올/DCM(2:98)를 용출액으로 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 탈아민화에 의한 부산물을 17% 수율(22.5 mg)로 단리하였다. 생성물이 황색 고체(26.3 mg)로 수득되었다. 수율 = 19%. 질량 스펙트럼: (m/z) 430.3 [M+1]+ (Rt = 4.23 min)
(x) 8-(1-아미노- 디벤조푸란 -4-일)-2-모르폴린-4-일-1- 벤조피란 -4-온(33)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00051
(a) 2-모르폴린-4-일-8-(1-니트로- 디벤조푸란 -4-일)-1- 벤조피란 -4-온(32)
무수 디옥산(2 ml) 중 1-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-디벤조푸란(12)(0.30 mmol, 0.10 g)의 용액에 트리플루오로-메탄술폰산 2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H-1-벤조피란-8-일 에스테르(0.24 mmol, 0.091 g, WO 03/024949 참고), 탄산칼륨(0.6 mmol, 0.083 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.015 mmol, 0.018 g)을 첨가하였다. 반응 용기를 봉하고, 마이크로파 조사(140℃, 10분, 저흡수 설정)의 영향 하에 가열하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 박층 실리카를 통해 여과하였고, 케이크를 CH2Cl2로 세정하였다. 이어서, 용매를 진공 제거하여, 담갈색 고체 잔류물(0.13 g, 100%)을 수득하였고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다. m/z 443.4 [M+H]+ (Rt=4.76 min)
(b) 8-(1-아미노- 디벤조푸란 -4-일)-2-모르폴린-4-일-1- 벤조피란 -4-온(33)
아세트산(50 ml) 중 2-모르폴린-4-일-8-(1-니트로-디벤조푸란-4-일)-1-벤조피란-4-온(32)(2.5 mmol, 1.11 g)의 용액에 아연 더스트(25 mmol, 1.64 g)를 10분간 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 이 때 그것을 셀라이트TM 층을 통해 여과하였으며, 여과물을 메탄올(20 ml) 및 CH2Cl2(20 ml)로 세정하였다. 용매를 진공 제거하여, 슬러리를 수득하였고, 이를 수산화암모니아(30 ml)로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 잔류물을 MeOH:CH2Cl2-1:99를 용출액으로 이용하는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여, 요망되는 생성물(75%)을 분석학적으로 순수한 형태로 수득하였다. m/z 413.5 [M+H]+ (Rt=4.27 min)
실시예 1: 9-트리플레이트-2-모르폴린-4-일-피리도[2,1-a]피리미딘-4-온(17)으로부터의 병렬 합성
Figure 112007081719805-PCT00052
적절한 보론산(0.395 mmol) 및 탄산칼륨(109.3 mg; 0.7914 mmol)을 카로셀 관(carousel tube)에 도입하였다. 플라스크를 비우고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이 작업을 3회 수행하였다. 슈렝크 관에서, 9-트리플레이트-2-모르폴린-4-일-피리 도[2,1-a]피리미딘-4-온(17)(카로셀 관 당, 100 mg; 0.2638 mmol)을 디옥산(카로셀 관 당, 2 ml)에 용해시켰다. 아르곤을 용액으로 버블링하였고, 이를 15분 동안 음파 처리하였다. 또 다른 슈렝크 관에서, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (카로셀 관 당, 15.2 mg; 0.013 mmol)을 디옥산(카로셀 관 당, 2 mL)에 용해시켰다. 아르곤을 용액으로 버블링하였고, 이를 15분 동안 음파 처리하였다. 2 ml의 각 용액을 카로셀 관에서 함께 혼합하고, 교반하였으며, 95℃에서 48시간 동안 교반하였다. 냉각 시에, 용액을 500 mg의 실리카의 래들리즈 디스커버리 테크놀로지(Radleys Discovery Technologie) 고체상 추출 칼럼을 통해 여과하였고, 여과물을 스토커(stalker) 병렬 정제 시스템에 두었다. 칼럼을 아세트산에틸(20 mL)로 세정하였고, 제1상으로 수집하였다. 이어서, 칼럼을 디클로로메탄/메탄올(85:15)(20 mL)로 세정하고, 제2상으로 수집하였다. 양 상에 있어, LC/MS를 통해 생성물에 대해 확인하였다. 일부 경우들에서, 제2상은 단지 불순물만을 함유하였고, 다른 경우들에서는 양 상 모두를 조합하여 증발시켰다. 생성물에 따라, HPLC에 의해, 혹은 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
Figure 112007081719805-PCT00053
NMR 결과
34a: 1H NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 3.36 (4H, m, N-CH2-모르폴린); 3.56 (4H, m, O-CH2-모르폴린); 5.64 (1H, s, CH-3); 7.01 (1H, t, JH6 - H7 = 7 Hz, Harom-7); 7.45-7.49 (2H, m); 7.56-7.57 (2H, m); 7.79-7.82 (1H, m); 7.86-7.89 (1H, dd); 8.19-8.23 (2H, m); 9.04 (1H, dd).
13C-NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 44.83 (CH2-N-모르폴린); 66.84 (CH-O-모르폴린);81.37 (CH-3); 112.47 (CH-7); 121.69; 122.10; 122.92; 124.62; 124.85; 127.39; 128.27; 128.91; 132.41; 134.77; 135.88; 136.36; 137.54; 139.60; 140.13; 148.84; 159.38 (Cq); 160.54 (C=O).
34b: 1H NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 3.35 (4H, t, N-CH2-모르폴린); 3.54 (4H, t, O-CH2-모르폴린); 5.66 (1H, s, CH-3); 7.08 (1 H, t, JH6 - H7 = 7 HZ, Harom-7); 7.38-7.51 (4H, m, Harom-디벤조푸란); 7.67 (1H, dd, JH7 - H8 = 7.6 Hz, JH6 - H8 = 1-3 Hz, Harom-8); 7.94 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 1.6 Hz, Harom-디벤조푸란); 8.01-8.05 (2H, m, Harom-디벤조푸란); 9.06 (1H, dd, JH6 - H7 = 7 Hz, JH6 - H8 = 1.3 Hz, Harom-6).
13C-NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 44.80 (CH2-N-모르폴린); 66.80 (CH-O-모르폴린); 81.37 (CH-3); 111.98; 112.65, 121.14, 121.75, 122.76; 123.31; 124.38; 124.89; 127.80; 128.03; 129.28; 131.42; 138.06; 156.30; 159.48; 160.69.
21c: 1H NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 3.42 (4H, m, N-CH2-모르폴린); 3.56 (4H, m, O-CH2-모르폴린); 5.40 (1H, s, CH-3); 6.87 (1H, t, JH6 - H7 = 7 Hz, Harom-7); 7.26-7.83 (10H, m, Harom-비페닐 및 Harom-8); 8.87 (1H, dd, JH6 - H7 = 7.1 Hz, JH6 - H8 = 1.6 Hz, Harom-6).
실시예 2: 8- 브로모 -2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(21)으로부터의 병렬 합성
Figure 112007081719805-PCT00054
적절한 보론산(0.486 mmol) 및 탄산칼륨(269.2 mg; 1.946 mmol)을 카로셀 관에 도입하였다. 플라스크를 비우고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이 작업을 3회 수행하였다. 슈렝크 관에서, 8-브로모-2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(21)(카로셀 관 당, 100 mg; 0.324 mmol)을 디옥산(카로셀 관 당, 2 ml)에 용해시켰다. 아르곤을 용액으로 버블링하였고, 이를 15분 동안 음파 처리하였다. 또 다른 슈렝크 관에서, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (카로셀 관 당, 18.7 mg; 0.016 mmol)을 디옥산(카로셀 관 당, 2 mL)에 용해시켰다. 아르곤을 용액으로 버블링하였고, 이를 15 분 동안 음파 처리하였다. 2 ml의 각 용액을 카로셀 관에서 함께 혼합하고, 교반하였으며, 95℃에서 48시간 동안 교반하였다. 냉각 시에, 용액을 500 mg의 실리카의 래들리즈 디스커버리 테크놀로지 고체상 추출 칼럼을 통해 여과하였고, 여과물을 스토커 병렬 정제 시스템에 두었다. 칼럼을 아세트산에틸(20 mL)로 세정하였고, 제1상으로 수집하였다. 이어서, 칼럼을 디클로로메탄/메탄올(85:15)(20 mL)로 세정하고, 제2상으로 수집하였다. 양 상에 있어, LC/MS를 통해 생성물에 대해 확인하였다. 일부 경우들에서, 제2상은 단지 불순물만을 함유하였고, 다른 경우들에서는 양 상 모두 조합하여 증발시켰다. 생성물에 따라, 정제를 HPLC에 의해, 혹은 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하였다.
Figure 112007081719805-PCT00055
NMR 결과
35a: 1H-NMR, (CDCl3. 300 MHz), δ (ppm): 2.93 (4H, t, J = 5 Hz, CH2-N 모르폴린), 3.57 (4H, t, J = 5 Hz, CH2-O 모르폴린), 5.67 (1H, s, H-3), 7.34 (t, 1H, J = 8 Hz, Harom), 7.42 - 7.74 (m, 8H, Harom), 8.15 - 8.23 (m, 2H, Harom), 8.33 (d, 1H, J = 8 Hz, Harom)
13C-NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 46.94 (CH2-N 모르폴린), 66.22 (CH2-O 모르폴린), 93.44 (CH-3), 122.38 (CH), 122.46 (CH), 123.30 (CH), 123.43 (CH), 124.62 (CH), 125.29 (CH), 125.80 (CH), 126.86 (CH), 127.69 (CH), 127.93 (CH), 131.22 (CH), 132.56 (CH), 135.60 (CH), 135.81 (CH), 137.41 (CH), 139.75 (CH), 140.74 (CH), 154.24 (C4=O), 178.86 (C2)
35b: 1H NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 2.93 (4H, s, N-CH2-모르폴린); 3.50 (4H, s, O- CH2-모르폴린); 5.69 (1H, s, CH-3); 7.19-7.45 (6H, m, Harom-디벤조푸란 및 Harom-7); 7.64 (1H, s, Harom-8); 7.95 (3H, m, Harom-디벤조푸란); 8.30 (1H, s, Harom-6).
13C-NMR, (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 46.87 (CH2-N-모르폴린); 66.27 (CH-O-모르폴린); 92.17 (CH-3);112.10;121.44; 121.80; 123.43; 123.92; 124.42; 125.82; 126.67; 128.49; 129.11; 133.84; 136.04; 153.32; 154.44; 156.31; 178.93.
실시예 3: 2-아미노-N-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H- 피리도[2,1-a]피리미 딘-9-일)- 디벤조티오펜 -1-일]- 아세트아미드(36)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00056
둥근 바닥 플라스크에서, 9-(1-아미노-디벤조티오펜-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[2,1-a]피리미딘-4-온(9)(152.7 mg; 0.356 mmol)을 건조 DMA(4.5 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(109.3 μl; 0.784 mmol) 및 염화 클로로아세틸(31.03 μl; 0.392 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 분취량(0.5 ml)의 반응 생성물을, 온실 워크스테이션에서 상이한 아민(3 eq)을 함유하는 9개의 각각의 튜브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 병렬로 교반하였다. 각 튜브를 최소량의 메탄올(최대 1.5 ml)로 희석하고, LC/MS 바이얼에 옮겼다. 모든 LC/MS 바이얼을 QC, 및 정제를 위한 반-분취 HPLC를 위해 제출하였다.
Figure 112007081719805-PCT00057
실시예 4: 3-아미노-N-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H- 피리도[2,1-a]피리미딘 -9-일)- 디벤조티오펜 -1-일]- 프로피온아미드(37)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00058
둥근 바닥 플라스크에서, 9-(1-아미노-디벤조티오펜-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[2,1-a]피리미딘-4-온(23)(127 mg; 0.296 mmol)을 건조 DMA(4 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(90.8 μl; 0.652 mmol) 및 염화 3-브로모프로피오닐(32.8 μL; 0.326 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 분취량(0.5 ml)의 반응 생성물을, 온실 워크스테이션에서 상이한 아민(3 eq)을 함유하는 8개의 각각의 튜브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 병렬로 교반하였다. 각 튜브를 최소량의 메탄올(최대 1.5 ml)로 희석하고, LC/MS 바이얼에 옮겼다. 모든 LC/MS 바이얼을 QC, 및 정제를 위한 반-분취 HPLC를 위해 제출하였다.
Figure 112007081719805-PCT00059
실시예 5: 2-아미노-N-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-8-일)- 디벤조티오펜 -1-일]- 아세트아미드(38)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00060
둥근 바닥 플라스크에서, 8-(1-아미노-디벤조티오펜-4-일)-2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(25)(153.9 mg; 0.36 mmol)을 건조 DMA(4.5 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(110.3 μl; 0.696 mmol) 및 염화 클로로아세틸(31.5 μl; 0.396 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 분취량(0.5 ml)의 반응 생성물을, 온실 워크스테이션에서 상이한 아민(3 eq)을 함유하는 9개의 각각의 튜브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 병렬로 교반하였다. 각 튜브를 최소량의 메탄올(최대 1.5 ml)로 희석하고, LC/MS 바이얼에 옮겼다. 모든 LC/MS 바이얼을 QC, 및 정제를 위한 반-분취 HPLC를 위해 제출하였다.
Figure 112007081719805-PCT00061
실시예 6: 3-아미노-N-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-1,4,4a,8a- 테트라히드로 - 퀴놀린-8-일)- 디벤조티오펜 -1-일]- 프로피온아미드(39)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00062
둥근 바닥 플라스크에서, 8-(1-아미노-디벤조티오펜-4-일)-2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(25)(79.2 mg; 0.185 mmol)을 건조 DMA(3 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(56.8 μl; 0.407 mmol) 및 염화 3-브로모프로피오닐(20.5 μl; 0.204 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 분취량(0.5 ml)의 반응 생성물을, 온실 워크스테이션에서 상이한 아민(3 eq)을 함유하는 6개의 각각의 튜브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 병렬로 교반하였다. 각 튜브를 최소량의 메탄올(최대 1.5 ml)로 희석하고, LC/MS 바이얼에 옮겼다. 모든 LC/MS 바이얼을 QC, 및 정제를 위한 반-분취 HPLC를 위해 제출하였다.
Figure 112007081719805-PCT00063
실시예 7: 2-아미노-N-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H- 피리도[2,1-a]피리미딘 -9-일)- 디벤조푸란 -1-일]- 아세트아미드(40)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00064
9-(1-아미노-디벤조푸란-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[1,2-a]피리미딘-4- 온(27)(191 mg, 0.46 mmol)을 건조 DMA(3.5 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(129 μl, 0.92 mmol) 및 염화 클로로아세틸 (40 μl, 0.51 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 분취량(0.5 ml)의 생성된 용액을 온실 워크스테이션에서 7개의 상이한 관에 첨가하였다. 각 관은 상이한 아민(3 eq)을 함유하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 병렬로 교반하였다. 각 튜브를 최소량의 메탄올(최대 1.5 ml)로 희석하고, LC/MS 바이얼에 옮겼다. 모든 LC/MS 바이얼을 QC, 및 정제를 위한 반-분취 HPLC를 위해 제출하였다.
Figure 112007081719805-PCT00065
실시예 8: 3-아미노-N-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-4H- 피리도[2,1-a]피리미딘 -9-일)- 디벤조푸란 -1-일]- 프로피온아미드(41)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00066
9-(1-아미노-디벤조푸란-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(27)(147 mg, 0.36 mmol)을 건조 DMA(3 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(99 μl, 0.71 mmol) 및 염화 3-클로로프로피오닐(37 μl, 0.39 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 분취량(0.5 ml)의 생성된 용액을 온실 워크스테이션에서 6개의 상이한 관에 첨가하였다. 각 관은 상이한 아민(3 eq)을 함유하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 병렬로 교반하였다. 각 튜브를 최소량의 메탄올(최대 1.5 ml)로 희석하고, LC/MS 바이얼에 옮겼다. 모든 LC/MS 바이얼을 QC, 및 정제를 위한 반-분취 HPLC를 위해 제출하였다.
Figure 112007081719805-PCT00067
실시예 9: 2-아미노-N- t4 -(2-모르폴린-4-일-4-옥소-1,4- 디히드로 -퀴놀린-8-일)- 디벤조푸란 -1-일]- 아세트아미드(42)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00068
8-(1-아미노-디벤조푸란-4-일)-2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(29)(126 mg, 0.31 mmol)을 건조 DMA(3.5 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(85 μL, 0.61 mmol) 및 염화 클로로아세틸(27 μl, 0.34 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 분취량(0.5 ml)의 생성된 용액을 온실 워크스테 이션에서 7개의 상이한 관에 첨가하였다. 각 관은 상이한 아민(3 eq)을 함유하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 병렬로 교반하였다. 각 튜브를 최소량의 메탄올(최대 1.5 ml)로 희석하고, LC/MS 바이얼에 옮겼다. 모든 LC/MS 바이얼을 QC, 및 정제를 위한 반-분취 HPLC를 위해 제출하였다.
Figure 112007081719805-PCT00069
실시예 10: 3-아미노-N-[4-(2-모르폴린-4-일-4-옥소-1,4,4a,8a- 테트라히드로 - 퀴놀린-8-일)- 디벤조푸란 -1-일]- 프로피온아미드(43)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00070
8-(1-아미노-디벤조푸란-4-일)-2-모르폴린-4-일-1H-퀴놀린-4-온(29)(115 mg, 0.28 mmol)을 건조 DMA(3 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(78 μL, 0.56 mmol) 및 염화 3-클로로프로피오닐(29 μl, 0.31 mmol)을 이 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 분취량(0.5 ml)의 생성된 용액을 온실 워크스테이션에서 6개의 상이한 관에 첨가하였다. 각 관은 상이한 아민(3 eq)을 함유하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 병렬로 교반하였다. 각 튜브를 최소량의 메탄올(최대 1.5 ml)로 희석하고, LC/MS 바이얼에 옮겼다. 모든 LC/MS 바이얼을 QC, 및 정제를 위한 반-분취 HPLC를 위해 제출하였다.
Figure 112007081719805-PCT00071
실시예 11: 2-아미노-N-[4-(2-모르폴린-4-일-1- 벤조피란 -4-온)- 디벤조푸란 - 1-일]- 아세트아미드(44)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00072
클로로포름 중 8-(1-아미노-디벤조푸란-4-일)-2-모르폴린-4-일-1-벤조피란-4-온(1 당량)의 용액(0.02 M)에 탄산나트륨(2 당량) 및 염화 클로로아세틸(1.1 당량)을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 적절한 아민(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 60℃로 가열한 후, 진공 농축하였고, 이어서 분취 HPLC에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112007081719805-PCT00073
실시예 12: 3-아미노-N-[4-(2-모르폴린-4-일-1- 벤조피란 -4-온)- 디벤조푸란 - 1-일]- 프로피온아미드(45)의 합성
Figure 112007081719805-PCT00074
클로로포름 중 8-(1-아미노-디벤조푸란-4-일)-2-모르폴린-4-일-1-벤조피란-4-온(1 당량)의 용액(0.02 M)에 탄산나트륨(2 당량) 및 염화 브로모프로피오닐(1.1 당량)을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 적절한 아민(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 60℃로 가열한 후, 진공 농축하였고, 이어서 분취 HPLC에 의해 정제하여, 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112007081719805-PCT00075
생물학적 실시예
DNA- PK 억제
생체외 DNA-PK에 대한 화합물의 억제 작용을 평가하기 위해, 하기 검정을 이용함으로써 IC50 값을 구하였다.
포유동물 DNA-PK(500 ng/ml)을, Q-세파로스, S-세파로스 및 헤파린 아가로스를 이용하는 크로마토그래피를 수행하여, HeLa 세포 핵 추출물로부터 단리하였다(Gell, D. 및 Jackson S. P., Nucleic Acids Res . 27:3494-3502 (1999)). 폴리프로필렌 96웰 플레이트에서, 25 mM Hepes(pH 7.4), 12.5 mM MgCl2, 50 mM KCl, 1 mM DTT, 10% 글리세롤, 0.1% NP-40 및 1 mg의 기질 GST-p53N66(글루타티온 S-트랜스퍼라제에 융합된 인간 야생형 p53의 아미노 말단의 66 아미노산 잔기)를 함유하는 완충액 내, 40 μl을 최종 체적으로 하여, DNA-PK(250 ng) 활성을 30℃에서 측정하였다. 검정 믹스에, 다양한 농도의 억제제(최종 농도 1%의 DMSO 내)를 첨가하였다. 10분간 인큐베이션한 후, ATP를 첨가하여, 30량체 이중 나선의 DNA 올리고뉴클레오티드(최종 농도: 0.5 ng/ml)와 함께 50 μM의 최종 농도를 제공하였고, 이로써 반응이 개시되었다. 1시간 쉐이킹한 후, 150 μl의 인산염 완충 염수(PBS)를 반응물에 첨가하였고, 이어서 5 μl를 웰 당 45 μl의 PBS를 함유하는 96웰 불투명 백색 플레이트에 옮겼고, 거기에서 GSTp53N66 기질을 1시간 동안 웰에 결합시켰다. DNA-PK에 의해 나타나는 p53의 세린 15 잔기에서의 인산화 이벤트를 검출하기 위해, p53 포스포세린-15 항체(세포 신호화 기술)를 기본 ELISA 절차에 사용하였다. 이어 서, 항-토끼 HRP 접합 2차 항체(피어스(Pierce))를 ELISA에 이용한 후, 화학발광 시약(NEN 르네상스(NEN Renaissance))을 첨가하여, 탑카운트(TopCount) NXT(팩커드(Packard))를 통한 화학발광 계수로써 측정되는 신호를 검출하였다.
이어서, 각 화합물에 대한 효소 활성을 하기 방정식을 이용하여 계산한다:
억제율 % = 100 - [(미지의 cpm - 평균 음의 cpm)×100/(평균 양의 cpm - 평균 음 cpm)]
결과가 IC50 값(효소 활성의 50%가 억제되는 농도)으로 하기 논의된다. 이는 상이한 농도 범위에 걸쳐, 통상적으로는 10 μM 내지 0.001 μM에서 구해진다. 그러한 IC50 값은, 증가된 화합물 효능(potency)을 확인하기 위한 비교 값으로 사용된다.
생존 증강비
생존 증강비(SER)는 비조사 대조군 세포 대비, 2 그레이(Gray) 조사 후에 DNA-PK 억제제에 의해 나타나는 세포 사멸 증강의 비이다. DNA-PK 억제제를 500 nM의 고정 농도로 사용하였다. 1 Gy/분의 용량 속도로 팍시트론(Faxitron) 43855D 기기에 의해 복사를 전달하였다. 2 그레이 조사에서의 SER을 하기 식으로부터 계산하였다:
SER = [(DNA-PK 억제제의 존재 하에서의 세포 생존율)/(대조군 세포의 세포 생존율)]×[(IR 후의 세포 생존율)/(DNA-PK 억제제의 존재 하에서의 IR 후의 세포 생존율)]
세포 사멸 정도를 표준 클론원성 생존율 검정법에 의해 모니터하였다. 간략히, 조직 배양액 처리 6-웰 플레이트에 HeLa 세포를 적절한 농도로 접종하여, 웰 당 100-200 콜로니를 수득하였고, 이를 다시 인큐베이터에 넣어, 세포가 부착되도록 하였다. 4시간 후, 화합물 또는 비히클 대조군을 세포에 첨가하였다. 이어서, 세포를 억제제의 존재 하에 1시간 동안 인큐베이션한 후, 팍시트론 43855D 캐비넷 X-선 기기를 이용하여 2 그레이를 조사하였다. 이어서, 세포를 추가 16시간 동안 인큐베이션한 후, 매질을 DNA-PK 억제제의 부재 하에 새 매질로 교체하였다. 8일 후, 형성된 콜로니를 고정하고, 김사(Giemsa)(시그마(Sigma)(영국 풀 소재)로 염색하였고, 자동화 콜로니 계수기(옥스포드 옵트로닉스 리미티드(Oxford Optronics Ltd.)(영국 옥스포드 소재))를 이용하여 스코어링하였다. 데이터를 상기와 같이 계산하였다.
결과
모든 화합물들이 약 500 nM 미만의 IC50를 보이며, DNA-PK 억제에 있어 활성을 나타냈다.
약 100 nM 미만의 IC50를 가지며 DNA-PK 억제에 있어 특별한 효능을 나타낸 화합물에는 23, 25, 31, 34b, 35a-b, 36a-d, 36f-k, 37b-e, 38b, 38d-h, 39d-f, 40a-f, 41a-d, 42b, 42d, 42f, 44a-d, 45a, 45c이 포함된다.
모든 화합물들이 1 이상의 SER를 나타냈다. 2 이상의 SER를 갖는 화합물에는 22, 23, 24, 25, 31, 36a-k, 37a-c, 37e, 38a-h, 39a-f가 포함되었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 프로드러그:
    [화학식 I]
    Figure 112007081719805-PCT00076
    식 중에서,
    A, B 및 D는
    (i) CH, NH, C;
    (ii) CH, N, N; 및
    (iii) CH, O, C
    로 이루어진 군으로부터 각기 선택되고;
    점선은 적절한 위치에 있는 2개의 이중 결합을 나타내며;
    RN1 및 RN2는 수소, 임의로 치환된 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -2O 아릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8개 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    A, B, D가 상기 군 (i), (ii)로부터 선택되는 경우, Z는 S, O, C(=O), CH2 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; A, B, D가 군 (iii)을 나타내는 경우, Z는 O, C(=O), CH2 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, OH, NO2, NH2 및 Q-Y-X로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서
    Q는 -NH-C(=O)-또는 -O-이고;
    Y는 임의로 치환된 C1 -5 알킬렌기이며;
    X는 SRS1 또는 NRN3RN4에서 선택되고, 여기에서
    RS1, 또는 RN3 및 RN4는 수소, 임의로 치환된 C1 -7 알킬기, C5 -2O 아릴기 또는 C3 -20 헤테로시클릴기에서 독립적으로 선택되거나, 또는 RN3 및 RN4는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    Q가 -O-인 경우, X는 추가적으로 -C(=O)-NRN5RN6에서 선택될 수 있고, 여기에서 RN5 및 RN6은 수소, 임의로 치환된 C1 -7 알킬기, C5 -20 아릴기 또는 C3 -20 헤테로시클 릴기에서 독립적으로 선택되거나, 또는 RN5 및 RN6은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며; 그리고
    Q가 -NH-C(=O)-인 경우, -Y-X는 추가적으로 C1 -7 알킬에서 선택될 수 있으며;
    단, A, B, D가 군 (iii)을 나타내고, RN1 및 RN2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 모르폴리노 기를 형성하는 경우, R4는 H일 수 없어야 한다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 Q-Y-X인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 -NH-C(=O)-이고, X가 NRN3RN4인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 -O-이고, X가 NRN3RN4이며, Y가 임의로 치환된 C1-3 알킬렌기인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z는, 적절한 경우, S 및 O로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RN1 및 RN2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 8개 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RN1 및 RN2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리노 및 티오모르폴리노로부터 선택되는 기를 형성하는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
  10. DNA-PK의 억제에 의해 경감되는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. (a) 암 치료법에서 보조제로 사용하기 위한, 또는 이온화 방사선 또는 화학요법제를 이용한 치료에 있어 종양 세포의 약효를 증가시키기 위한 의약의 제조에서의; 또는
    (b) 레트로바이러스 매개 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에서의
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, DNA-PK의 억제에 의해 경감되는 질병을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 암 치료법에서 보조제로 사용하기 위한, 또는 이온화 방사선 또는 화학요법제를 이용한 치료에 있어 종양 세포의 약효를 증가시키기 위한 의약의 제조; 또는
    (b) 레트로바이러스 매개 질병을 치료하기 위한 의약의 제조
    에 사용하기 위한 화합물.
  14. DNA-PK의 억제에 의해 경감되는 질병을 앓는 대상의 치료 방법으로서,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 생체외 또는 생체내 DNA-PK를 억제하는 방법으로서,
    세포를 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
KR1020077026502A 2005-04-15 2006-04-13 Ｄｎａ－ｐｋ 억제제 KR20080002963A (ko)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67188605P 2005-04-15 2005-04-15
US67183005P 2005-04-15 2005-04-15
US60/671,830 2005-04-15
US60/671,886 2005-04-15
GB0507831.6 2005-04-18
GB0507831A GB0507831D0 (en) 2005-04-18 2005-04-18 DNA-PK inhibitors
US69606405P 2005-07-01 2005-07-01
US60/696,064 2005-07-01
US71890405P 2005-09-20 2005-09-20
US60/718,904 2005-09-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080002963A true KR20080002963A (ko) 2008-01-04

Family

ID=36579227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077026502A KR20080002963A (ko) 2005-04-15 2006-04-13 Ｄｎａ－ｐｋ 억제제

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7696203B2 (ko)
EP (2) EP1869040A1 (ko)
JP (2) JP2008535902A (ko)
KR (1) KR20080002963A (ko)
AR (2) AR053358A1 (ko)
AU (1) AU2006235731A1 (ko)
CA (1) CA2603637A1 (ko)
IL (1) IL186445A0 (ko)
MX (1) MX2007012696A (ko)
NO (1) NO20075809L (ko)
TW (2) TW200720271A (ko)
UY (1) UY29479A1 (ko)
WO (2) WO2006109084A1 (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0119865D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
CN1867566B (zh) * 2003-08-13 2010-06-16 库多斯药物有限公司 氨基吡喃酮和它们作为atm抑制剂的用途
US7402607B2 (en) 2004-09-20 2008-07-22 Kudos Pharmaceuticals Limited DNA-PK inhibitors
TW200638938A (en) * 2005-02-09 2006-11-16 Kudos Pharm Ltd ATM inhibitors
AR053358A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
UY31232A1 (es) * 2007-07-19 2009-03-02 Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones
EP2198710A1 (de) 2008-12-19 2010-06-23 Bayer CropScience AG Verwendung von 5-Pyridin-4yl-(1,3)Thiazole zur Bekämpfung phytopathogener Pilze
WO2010136778A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Kudos Pharmaceuticals Limited Dibenzothiophene derivatives as dna- pk inhibitors
RU2561130C2 (ru) 2009-07-02 2015-08-20 Санофи НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО{1,2-a}ПИРИМИДИН-6-ОНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
FR2947548B1 (fr) * 2009-07-02 2012-05-18 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 1h-pyrimidin-2-one, leur preparation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
SI2448927T1 (sl) 2009-07-02 2014-06-30 Sanofi Novi (6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-amidni derivati, njihova priprava in njihova farmacevtska uporaba kot AKT fosforilacijski inhibitorji
WO2011001115A1 (fr) 2009-07-02 2011-01-06 Sanofi-Aventis Nouveaux derives de 6-morpholin-4-yl-pyrimidin-4- ( 3h ) -one, leur preparation pharmaceutique comme inhibiteurs de phos phorylat i on d ' akt ( pkb )
FR2951170B1 (fr) * 2009-10-09 2011-12-02 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 1h-pyrimidin-2-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
SG10201403138WA (en) * 2009-07-02 2014-08-28 Sanofi Sa Novel 2,3-dihydro-1h-imidazo(1,2-a)pyrimidin-5-one derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof
FR2947550B1 (fr) * 2009-07-02 2012-05-18 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt (pkb)
FR2947551B1 (fr) * 2009-07-02 2012-05-18 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a)pyrimidin-6-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt (pkb)
US8399460B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
EP2558290B1 (en) 2010-04-15 2019-01-23 3M Innovative Properties Company Retroreflective articles including optically active areas and optically inactive areas
WO2011137428A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of treating hiv infection: inhibition of dna dependent protein kinase
DE102010035744A1 (de) 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
US8815853B2 (en) 2010-12-23 2014-08-26 Sanofi Pyrimidinone derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof
LT2658844T (lt) 2010-12-28 2017-02-10 Sanofi Nauji pirimidino dariniai, jų gamyba ir jų farmacinis panaudojimas kaip akt (pkb) fosforilinimo slopiklių
UY34013A (es) * 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
RU2638540C1 (ru) 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк
EP2861589B1 (en) * 2012-06-15 2017-05-17 Basf Se Multicomponent crystals comprising dasatinib and selected cocrystal formers
FR2992316A1 (fr) 2012-06-22 2013-12-27 Sanofi Sa Derives de pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2992314B1 (fr) 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
HRP20211855T1 (hr) 2013-03-12 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitori dnk-pk
CA2968090A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Prana Biotechnology Limited 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one compounds
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
CN109232476B (zh) * 2018-11-06 2020-06-26 常州大学 一种制备n-苯基-3-***啉丙酰胺的方法
US20230111712A1 (en) * 2020-03-13 2023-04-13 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Stable reactive compositions for bioconjugation, probes, and protein labeling

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1303724A (ko) 1969-05-14 1973-01-17
JPH0753725B2 (ja) 1987-10-08 1995-06-07 富山化学工業株式会社 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
US5284856A (en) * 1988-10-28 1994-02-08 Hoechst Aktiengesellschaft Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives
US5703075A (en) * 1988-12-21 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
HUT58310A (en) 1988-12-21 1992-02-28 Upjohn Co Anti-atherosclerotic and anti-thrombotic 1-benzopyran-4-one- and 2-amino-1,3-benzoxazin-4-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH03215423A (ja) 1990-01-18 1991-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 血管拡張剤
AU7998291A (en) 1990-06-20 1992-01-07 Upjohn Company, The Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
WO1992000290A1 (en) 1990-06-29 1992-01-09 The Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4h-pyran-4-ones
US5302613A (en) 1990-06-29 1994-04-12 The Upjohn Company Antiatheroscleroic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones
US5252735A (en) * 1990-06-29 1993-10-12 The Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones
WO1994005283A1 (en) 1992-09-02 1994-03-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anti-hiv drug
US5922755A (en) 1993-04-09 1999-07-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibtor, and agent for treating, and preventing autoimmune diseases
US5378725A (en) 1993-07-19 1995-01-03 The Arizona Board Of Regents Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with wortmannin and analogs thereof
US5504103A (en) 1993-08-25 1996-04-02 Eli Lilly And Company Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with 17 β-hydroxywortmannin and analogs thereof
US5468773A (en) 1993-08-25 1995-11-21 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs
US5441947A (en) 1993-08-25 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting vascular restenosis
CA2133815A1 (en) 1993-10-12 1995-04-13 Jeffrey Alan Dodge Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with viridin, demethoxyviridin, viridiol, demethoxyviridiol, virone, wortmannolone, and analogs thereof
US6632789B1 (en) 1994-04-29 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction
US5480906A (en) 1994-07-01 1996-01-02 Eli Lilly And Company Stereochemical Wortmannin derivatives
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
US5733920A (en) * 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
PL322876A1 (en) 1995-11-16 1998-03-02 Icos Corp Pik type kinase of cellular cycle control point: materials and methods
GB2302021A (en) 1996-10-16 1997-01-08 Lilly Co Eli Inhibiting bone loss or resorption
AU7953598A (en) 1997-06-06 1998-12-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research Screening for phosphatidylinositol related-kinase inhibitors
WO1998056391A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 President And Fellows Of Harvard College Methods for treating human cancers
FR2776291B1 (fr) 1998-03-18 2000-06-16 Pf Medicament Nouveaux derives bis-benzamides, leur procede de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme medicament
US6348311B1 (en) * 1999-02-10 2002-02-19 St. Jude Childre's Research Hospital ATM kinase modulation for screening and therapies
US6387640B1 (en) * 1999-02-10 2002-05-14 St. Jude Children's Research Hospital ATM kinase modulation for screening and therapies
US6333180B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-25 International Flavors & Fragrances Inc. Bioprocess for the high-yield production of food flavor-acceptable jasmonic acid and methyl jasmonate
ATE363471T1 (de) 2000-01-24 2007-06-15 Astrazeneca Ab Durch einen morpholinrest substituierte therapeutische verbindungen
WO2002000216A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
EP1351946A2 (en) 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
AU2002236765A1 (en) 2001-01-16 2002-07-30 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent
GB0119863D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
GB0119865D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
WO2003035618A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
US6894055B2 (en) 2001-10-24 2005-05-17 Iconix Pharmaceuticals Inc. Thieno-2′,3′ -5,6pyrimido[3,4-A]-1,2,4-triazole derivatives as modulators of phoshoinositide 3-kinase
US7049313B2 (en) 2002-02-25 2006-05-23 Kudos Pharmaceuticals Ltd. ATM inhibitors
DK1485377T5 (da) 2002-02-25 2010-12-06 Kudos Pharm Ltd Pyranoner egnede som ATM-inhibitorer
US7196085B2 (en) * 2002-04-30 2007-03-27 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
CN1867566B (zh) 2003-08-13 2010-06-16 库多斯药物有限公司 氨基吡喃酮和它们作为atm抑制剂的用途
US7402607B2 (en) 2004-09-20 2008-07-22 Kudos Pharmaceuticals Limited DNA-PK inhibitors
TW200638938A (en) 2005-02-09 2006-11-16 Kudos Pharm Ltd ATM inhibitors
AR053358A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
UY31232A1 (es) * 2007-07-19 2009-03-02 Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones

Also Published As

Publication number Publication date
CA2603637A1 (en) 2006-10-19
AU2006235731A1 (en) 2006-10-19
MX2007012696A (es) 2008-03-14
US20060264427A1 (en) 2006-11-23
JP2008535903A (ja) 2008-09-04
US7696203B2 (en) 2010-04-13
EP1869040A1 (en) 2007-12-26
EP1869021A1 (en) 2007-12-26
WO2006109084A1 (en) 2006-10-19
AR054438A1 (es) 2007-06-27
AR053358A1 (es) 2007-05-02
WO2006109081A1 (en) 2006-10-19
US20060264623A1 (en) 2006-11-23
JP2008535902A (ja) 2008-09-04
TW200720271A (en) 2007-06-01
UY29479A1 (es) 2006-11-30
IL186445A0 (en) 2008-01-20
NO20075809L (no) 2007-12-27
TW200720274A (en) 2007-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080002963A (ko) Ｄｎａ－ｐｋ 억제제
KR20100063701A (ko) Ｄｎａ－ｐｋ 억제제
JP6893501B2 (ja) スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン
CA2659851C (en) 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
KR20070059156A (ko) Ｄｎａ－ｐｋ 억제제
JP2008531537A (ja) 化合物
BRPI0607915A2 (pt) composto e isÈmeros, sais, solvatos, formas quimicamente protegidas, e pró-drogas do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo
KR20080070079A (ko) ｍＴＯＲ 억제제로서 피리도피리미딘, 피라조피리미딘 및피리미도피리미딘 유도체
CN115151540A (zh) 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
WO2010136778A1 (en) Dibenzothiophene derivatives as dna- pk inhibitors
US20110130386A1 (en) Dna-pk inhibitors
JP2021011492A (ja) ４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン化合物
BRPI0610675A2 (pt) inibidores de dna-pk
CN101287725A (zh) Dna-pk抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid