MX2007010326A - Compuestos de imidazo(1,2-a)piridina como inhibidores de vegf-r2. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que son inhibidores de VEGF-R2 de la formula: (I) y metodos de uso de dichos compuestos.

Description

COMPUESTOS DE IMIDAZO (1 , 2-A) PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE VEGF-R2 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La angiogénesis no deseada es una marca de varias enfermedades, tales como retinopatias, psoriasis, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y cáncer (tumores sólidos). (Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995)) . Debido a que los tumores requieren un suministro de sangre para sobrevivir, la angiogénesis es un componente critico que contribuye a los procesos de enfermedades cancerígenas (E. Ruoslahti, Nature Rev. Cáncer, 2, 83-90 (2002). El desarrollo de nuevos agentes para la inhibición de la angiogénesis por lo tanto, representa un procedimiento prometedor para terapia de cáncer (R. Kerbel and J. Folkman, Nature Rev. Cáncer, 2, 727-739 (2002) . Otro beneficio posible para inhibir la angiogénesis de tumor es que este procedimiento puede carecer de los efectos colaterales tóxicos o propiedades que inducen resistencia al fármaco de quimioterapia convencional (Judah Folkman, Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, Series 92, páginas 65-82, Wiley-Liss Inc., (1998)). Una de las proteínas cinasas la cual ha sido mostrada por estar involucrada en el proceso angiogénico es un elemento de la familia de tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento llamado VEGF-R2 (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2, también conocido como KDR (receptor del dominio de inserto de cinasa) ) . El VEGF-R2, el cual es expresado principalmente en células endoteliales, se enlaza al VEGF del factor de crecimiento angiogénico potente y media la transducción de señal subsecuente a través de la activación de su actividad de cinasa intracelular. De este modo, se espera que la inhibición directa de la actividad de cinasa de VEGF-R2 resultará en la reducción de la angiogénesis aún en la presencia de VEGF exógeno (véase Strawn et al., Cáncer Research, 56, 3540-3545 (1996)), como se ha mostrado con mutantes de VEGF-R2, los cuales fallan para mediar la transducción de la señala (Millauer et al., Cáncer Research, 56, 1615-1620 (1996)). La importancia del VEGF-R2 como un objetivo para la terapia de fármaco de cáncer, fue además indicada en estudios recientes (S. Rafii et al., Nature Rev. Cáncer, 2, 826-835 (2002) y Y. Shaked et al., Cáncer Cell, 7, 101-111 (2004)), los cuales demuestran que el VEGF-R2 es expresado en células precursoras endoteliales de circulación derivadas de la médula ósea que pueden también contribuir con la angiogénesis y crecimiento de tumores. Además, el VEGF-R2 parece no tener función en el adulto, más allá de aquella de mediar la actividad angiogénica del VEGF. Se ha propuesto tratar la angiogénesis a través del uso de compuestos que inhiben la actividad cinasa del VEGF-R2. Por ejemplo, la publicación internacional de la WIPO No. WO 97/34876 describe ciertos derivados de quinolina que son inhibidores de VEGF-R2, que están pensados por ser útiles en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis anormal y/o permeabilidad vascular incrementada incluyendo diabetes (hiperglicemia) , psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades auto inmunes, inflamación aguda, enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales y cáncer. Asimismo, el documento WO 03/092595 proporciona ciertos compuestos de imidazo [1, 2-a] piridinilo que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de tirosina cinasa. Existe la necesidad, no obstante, de inhibidores efectivos de proteínas cinasas. La presente invención proporciona nuevos compuestos de imidazo [ 1, 2-a] piridinilo que inhiben el VEGF-R2 y son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas o dependientes del VEGF-R2, tal como el tratamiento de varias formas de cáncer.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I: en donde : R1: es (a) 2-piridonilo opcionalmente substituido con -(CH2)?-4NR2R3; o (b) fenilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, N-oxo-piridinilo o pirimidinilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con - (CH2) o-?NR2R3, alquilo Ci-Cd opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo ó 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi Ci-C., halo y alquilo (Ci-Cd) sulfonilo, nitro, sulfonilo (CH2)0-NR2R3, y -carbonilo (CH2) 0-NR2R3; R2 es hidrógeno o alquilo C?-C6; alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido con hidroxi, trifluorometilo o pirrolidinilo; o R2 y R3, y el nitrógeno al cual están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C4, o morfolinilo; R4 es tiazolilo, piridinilo o fenilo opcionalmente sustituido 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, amino, metilo, trifluorometilo y nitro; es C ( 0 NHR6 , OC ( 0 ) NHR , NHC ( 0 ) CH2Rb o NHC ( 0 ) NHRfc o C ( S ) NHR6 ; n es 0C(0)NHR6, NHC(0)CH2R6, NHC (0) NHR6 y n es 1-4 para C(0)NHR6 y C(S)NHR6; y R6 es (a) tetrahidrobenzotiazolilo insustituido; o (b) fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, todos los cuales son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C?-C6, opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, alquenilo C2-Cd opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi Ci-Cß, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halo, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi o metilo, 3, -dimetilisoxazol-5-il-aminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, alquilcarbonilo C2-Ce, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . La presente invención además proporciona un método para inhibir el VEGF-R2 en un mamífero que comprende, administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad inhibitoria de VEGF-R2 de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención además proporciona un método para bloquear la angiogénesis que comprende, administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad inhibitoria de VEGF-R2 de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención además proporciona un método para tratar neoplasmas susceptibles en un mamífero que comprende, administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad inhibitoria de VEGF-R2 de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un método para tratar un número de estados de enfermedad que incluyen hiperglicemia, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales en un mamífero que comprende, administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad inhibitoria de VEGF-R2 de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Esta invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para la inhibición de VEGF-R2. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para bloquear la angiogénesis. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de neoplasmas susceptibles. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un número de estados de enfermedad, seleccionados del grupo que consiste de hiperglicemia, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y enfermedad ocular con proliferación de vasos retínales .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos generales químicos usados en las fórmulas arriba tienen sus significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo d-C6" incluye alquilos de cadena lineal o ramificada e incluyen porciones de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo. El término "alquenilo C2-Ce" incluye grupos de alquileno de cadena lineal o ramificada e incluye porciones de etilenilo, propilenilo, isopropilenilo, butilenilo, isobutilenilo, sec-butilenilo, ter-butilenilo, pentilenilo, isopentilenilo, y hexilenilo. El término "cicloalquilo C3-C6" incluye porciones ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El término "alcoxi Ci-Ce" incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, isopentoxi y hexoxi. El término "halo" es tomado por significar cloro, bromo, flúor o yodo. El término "(alquilo Ci-Cd) sulfonilo" es tomado por significar un grupo sulfonilo sustituido con un grupo alquilo Ci-Ce. El término "mamífero" se toma como significando cualquiera de varios animales vertebrados de sangre caliente de la clase Mammalia, preferentemente humanos, caracterizados por una cubierta de pelo en la piel, y en la hembra, glándulas mamarias que producen leche para alimentar a las crías . El término "neoplasma susceptible" se define como un neoplasma que depende de VEGF-R2 para su supervivencia, crecimiento o metástasis. Mientras todos los compuestos de la Fórmula I son inhibidores útiles de VEGF-R2, ciertas clases de compuestos son preferidos. Los siguientes párrafos describen tales clases preferidas. R1 es piridinilo; R1 es piridin-2-ilo; R1 es piridin-4-ilo; R1 es piridinilo sustituido; R1 es piridin-2-ilo sustituido; R1 es piridin-4-ilo sustituido; R1 es piridinilo sustituido con 2-morfolinilpropilo; R1 es tienilo; R1 es tien-2-ilo; R1 es tien-3-ilo; R1 es fenilo; es metilsulfonilfenilo; R" es fenilo; R* es fenilo sustituido; R* es halofenilo; R" es clorofenilo; q) R es 2-clorofenilo; r) R4 es fluorofenilo; s) R4 es 2-fluorofenilo; t) n es 0; u) n es 1 ; v) R5 es NHC (O) NHR6; ) R5 es C(0)NHR6; x) R6 es pirazolilo sustituido; y) R6 es pirazolilo sustituido con alquilo C?-C6; z) R6 es 5-ter-butil-pirazol-3-ilo; aa R es fenilo sustituido; bb R6 es trifluorometilfenilo; cc R6 es m-trifluorometilfenilo; dd R6 es tiadiazolilo sustituido; ee R6 es tiadiazolilo sustituido con alquilo Ci-Ce; ff R6 es 5-ter-butil-tiadiazol-2-ilo; gg R6 es isoxazolilo sustituido; hh R6 es isoxazolilo sustituido con alquilo Ci-Cß; ii R6 es 5-ter-butil-isoxazol-3-ilo; JJ R6 es 3-ter-butil-isoxazol-5-ilo; kk R6 es tiazolilo sustituido; 11 R6 es tiazolilo sustituido 1-2 veces con alquilo Cx- -6' mm R es 5-ter-butil-tiazol-2-ilo; nn Rc es 5-ter-buti1- -morfolin-4-ilmetil-tiazol-2- ilo; oo) R6 es 4-metil-5-i-propiltiazol-2-ilo; pp) R6 es 4-dimetilaminometil-5- ( 1- metilciclopropil) tiazol-2-ilo; qq) R6 es piridinilo sustituido; rr) R6 es 4-ter-butil-6-morfolinimetilpiridin-2-ilo; ss) R6 es 4-trifluorometilpiridin-2-ilo; tt) R1 es piridinilo, R4 es fenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 es 3-trifluorometilfenilo; uu) R1 es piridinilo, R4 es fluorofenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 es 5-ter-butil-tiadiazol-2-ilo; vv) R1 es piridinilo, R4 es fluorofenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 es 4-metil-5-isopropil-tiazol-2-ilo; ww) R1 es piridinilo, R4 es fluorofenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 es 4-ter-butil-6-morfolinilmetilpiridin- 2-ilo; xx) R1 es 2- (2-morfolinilpropil) piridin-4-il, R4 es fluorofenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 es 4- trifluorometilpiridinilo; tanto enantiómeros como racemato; yy) R1 es piridinilo, R4 es fluorofenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 es 4-dimetilamino-5- metilciclopropiltiazol-2-ilo; zz, R1 es piridinilo, R4 es fluorofenilo, n es 1, R5 es CONHR" R es 4-morfolinilmetil-5-t-butil-tiazol-2- ilo; aaa) Un compuesto de fórmula I, el cual es 2- [4- (7- piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -N- (3- trifluorometil-fenil) -acetamida; bbb) Un compuesto de Fórmula I, el cual es N-(5-ter- butil- [1,3, ] tiadiazol-2-il) -2- [2-fluoro-4- (7- piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)-fenil]- acetamida; ccc) Un compuesto de Fórmula I, el cual es 2-[2-fluoro- 4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] - N- (5-isopropil-4-metil-tiazol-2-il) -acetamida; ddd) Un compuesto de Fórmula I, el cual es N-(4-ter- butil-6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il) -2- [2-fluoro- 4- (7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il)-fenil ] - acetamida; eee) Un compuesto de Fórmula I, el cual es 2-(2-fluoro- 4- {7- [2- (2-morfolin-4-il-propil) -piridin-4-il] - imidazo [1,2-a] piridin-3-il} -fenil) -N- (4- trifluorometil-piridin-2-il) -acetamida; fff) Un compuesto de Fórmula I, el cual es N-[4- dimetilaminometil-5- ( 1-metil-ciclopropil ) -tiazol-2- il] -2- [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2- a]piridin-3-il) -fenil] -acetamida; ggg) Un compuesto de Fórmula I, el cual es 2-[2- flúoro- - (7-piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)- fenil] -N- [5-ter-butil-4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2- il] -acetamida; hhh) Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R1 es fenilo, tienilo, tiazolil, o piridinilo, todos los cuales son opcionalmente sustituidos con - (CH2) 0-4NR2R3, alquilo C?-Ce opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo, o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi C?~C , halo, (alquilo Ci-Ce) sulfonilo, nitro, sulfonilo (CH2)0-NR2R3, y -carbonilo (CH2) 0-4NR2R3; iii) Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R1 es 4-piridinilo, el cual es opcionalmente sustituido con - (CH2) 0-4NR2R3, alquilo Ci- C opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo, o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de Ci-C. alcoxi, halo, (alquilo Ci-Ce) sulfonilo, nitro, sulfonilo (CH2)0-4NR2R3, y -carbonilo (CH2) o-NR2R3; y R6 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, todos los cuales son opcionalmente sustituidos con 1- 3 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-Ce opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi Ci-Cß, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halo, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-Ce opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4- dimetilisoxazol-5-il-aminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, alquilcarbonilo C2-C6, morfolinilcarbonilo, y piperaziniIcarbonilo; jjj) Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R1 es 2-piridinilo el cual es opcionalmente sustituido con - (CH2) 0-<]NR2R3, alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo, o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi C?~C , halo, (alquilo C?~ C6) sulfonilo, nitro, -sulfonilo (CH2) 0-NR2R3, y carbonilo (CH2) o_aiNR2R3; y R6 es fenilo, piridinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, o isoxazolilo, todos los cuales son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Cd opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-Ce opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C?-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halo, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4- dimetilisoxazol-5-il-aminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, alquilcarbonilo C2-C6, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo . kkk) Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R1 es fenilo el cual es opcionalmente sustituido con - (CH2) o-NR2R3, alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo, o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi C?~C4, halo, (alquilo Ci- C6) sulfonilo, nitro, -sulfonilo (CH2) 0-4NR2R3, y carbonilo (CH2) 0-4NR2R3; y R6 es fenilo, piridinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, o isoxazolilo, todos los cuales son opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi Ci-Ce, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halo, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-i1-aminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, alquilcarbonilo C2-Cd, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R1 es tienilo o tiazolilo el cual es opcionalmente sustituido con -(CH2) 0-4NR2R3, alquilo C?~C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo, o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi C?-C4, halo, (alquilo C?-C6) sulfonilo, nitro, -sulfonilo (CH2) 0-NR2R3 , y -carbonilo (CH2) 0-4NR2R3; y R6 es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, o isoxazolilo, todos los cuales son opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci- Cß opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi Ci-Cß, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halo, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-Cd opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4- dimetilisoxazol-5-il-aminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, alquilcarbonilo C2-Ce, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; mmm) Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R1 es 3-piridinilo el cual es opcionalmente sustituido con - (CH2) 0-4NR2R3, alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo, o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de C?-C alcoxi, halo, (alquilo Ci- C6) sulfonilo, nitro, -sulfonilo (CH2) 0-4NR2R3, y carbonilo (CH2) 0-4NR2R3; y R6 es fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, o isoxazolilo, todos los cuales son opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi Ci-Ce, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halo, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3, 4- dimetilisoxazol-5-il-aminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, alquilcarbonilo C2-Cß, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; nnn) Un compuesto de Fórmula I, el cual es seleccionado del grupo que consiste de sales de HCl, diHCl, succinato, L-tartrato, y HBr; ooo) Un compuesto de Fórmula I, el cual es seleccionado del grupo que consiste de sales HCl y HBr; y ppp) Un compuesto de Fórmula I, el cual es a sal de succinato. Se entenderá que las clases anteriores pueden ser combinadas para formar clases preferidas adicionales. Otra clase preferida de la presente invención son compuestos de Fórmula II: (II) en donde : R1 : es (a) 2-piridonilo opcionalmente substituido con (CH2)1.4NR2R3; o (b) fenilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, N-oxo-piridinilo o pirimidinilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con - (CH2) 0-NR2R3, alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo, o morfolinilo, ó 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi C?~C , halo y alquilo (C?-C6) sulfonilo, nitro, -sulfonilo (CH2) 0-4NR2R3, y carbonilo (CH2)0~4NR2R3; R2 es hidrógeno o alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno, alquilo Ci-Cd opcionalmente substituido con hidroxi, trifluorometilo o pirrolidinilo; o R2 y R3, y el nitrógeno al cual están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci-Cß, o morfolinilo; R4 es tiazolilo, piridinilo o fenilo opcionalmente sustituido 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, amino, metilo, trifluorometilo, y nitro; y R6 es (a) tetrahidrobenzotiazolilo insustituido; o (b) fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, todos los cuales son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C?-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halo, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3, 4-dimetilisoxazol-5-il-aminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, alquilcarbonilo C2-C6, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otra clase preferida de la presente invención son compuestos de la Fórmula III — H ni: en donde : R1: es 2-piridonilo opcionalmente sustituido con ¡CH2)1-4NR2R3; (b) fenilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, N-oxo-piridinilo o pirimidinilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con - (CH2) 0-4NR2R3, alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo, o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi C?-C4, halo, (alquilo Cx-Cg) sulfonilo, nitro, -sulfonilo (CH2) 0-NR2R3, y carbonilo (CH2) 0-NR2R3; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con hidroxi, trifluorometilo o pirrolidinilo; o R2 y R3, y el nitrógeno al cual están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci-Cd, o morfolinilo; R4 es tiazolilo, piridinilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, amino, metilo, trifluorometilo, y nitro; y R6 es (a) tetrahidrobenzotiazolilo insustituido; o (b) fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, todos los cuales son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-Cg opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi Ci-Cß, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halo, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-Cd opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3, 4-dimetilisoxazol-5-il-aminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, alquilcarbonilo C2-Cd, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otra clase preferida de la presente invención son compuestos de Fórmula IV: (IV) en donde : R1: es (a) 2-piridonilo opcionalmente substituido con alquilo C?-C6 ó (CH2) ?-4NR2R3; o (b) fenilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo o pirimidinilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con - (CH2) 0-NR2R3 ó 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-Cß, alcoxi C?-C4, halo y alquilo (C?-C6) sulfonilo, -sulfonilo (CH2) 0-4NR2R3, o carbonilo (CH2) 0-NR2R3; R2 es hidrógeno o alquilo C?-C6; R3 es hidrógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente substituido con pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, o morfolinilo; o R2 y R3 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, o morfolinilo; R^ es tiazolilo, tienilo, piridinilo o fenilo opcionalmente sustituido 1-2 veces con halo; n es 0-4; R5 es C(0)NHR6, OC(0)NHR6, NHC(0)CH2R6, o NHC (O) NHR6; R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C4, ciano, dimetilamino, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilsulfonilo, dimetilisoxazolilsulfonamida y -O-fenilo, piridinilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de tolilo y alquilo Ci-Ce que es opcionalmente sustituido con hidroxi, piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, (alquilo Ci-Cß) isoxazolilo, (alquilo Ci-Cß) tiazolilo, (alquilo C?-C6) isotiazolilo, (alquilo C?-C6) tiadiazolilo; R7 es H, o alquilo C -C ; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente inhibición son inhibidores de VEGF-R2, una proteína cinasa la cual ha sido mostrada por estar involucrada en el proceso angiogénico. El VEGF-R2, el cual es expresado solamente en células endoteliales, se enlaza al factor de crecimiento angiogénico potente VEGF y media la transducción de la señal subsecuente a través de la activación de su actividad de cinasa intracelular. De este modo, un experto en la técnica podrá reconocer que la inhibición directa de la actividad cinasa de VEGF-R2, resultará en la reducción de la angiogénesis y de este modo, afecta el tratamiento de condiciones en donde la angiogénesis anormal y/o permeabilidad vascular incrementada es una marca, por ejemplo, diabetes (hiperglicemia) , psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales, y cáncer. La utilidad de los inhibidores de la angiogénesis en el tratamiento del cáncer se conoce en la literatura, véase J. Rak et al. Cáncer Research , 55:4575-4580, 1995, por ejemplo. El papel de la angiogénesis en cáncer ha sido mostrado en numerosos tipos de cáncer y tejidos: carcinoma de mama (G. Gasparinin and A. L. Harris, J. Clin . Oncol . , 1995, 13:765-782; M. Toi et al. Japan , J. Cáncer Res . , 1994, 85:1045-1049), carcinomas de vejiga (A.J. Dickinson et al., Br. J. Urol . , 1994, 74:762-766), carcinomas de colon (L. M. Ellis et al., Surgery, 1996, 120 ( 5) : 871-878 ) ; y tumores de cavidad oral (J.K. Williams et al., Am. J. Surg. , 1994, 168:373-380). Los neoplasmas preferidos que se cree son susceptibles a tratamiento por la presente invención, se seleccionan de cánceres de cerebro, trato genitourinario, sistema linfático estómago, laringe, pulmón (incluyendo célula pequeña y célula no pequeña), páncreas, mama, próstata, histiocítico, linfoma, hepatocelular, ginecológico (por ejemplo, ovario), sarcoma de Kaposi, tumores de SNC (incluyendo astrocitomas, meduloblastomas y meningiomas) , colorectal, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia mielogenosa crónica (CML) , mesotelioma maligna, síndrome mielodisplásico (por ejemplo, policitemia vera, trombocitemia) , cáncer gástrico y carcinoma de la célula renal. Los expertos en la técnica apreciarán que la introducción de ciertos sustituyentes creará asimetría en los compuestos de Fórmula I. La presente invención contempla todos los enantiómeros y mezclas de enantiómeros y estereoisómeros, esto es, tanto la forma enantioméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura, o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y éstereoisoméricas . Las mezclas enantioméricas y éstereoisoméricas pueden ser resueltas en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros por métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gas en fase quiral, cromatografía líquida de lata resolución de fase quiral, o cristalización de los compuestos como un complejo de sal quiral. Los enantiómeros y estereoisómeros también se pueden obtener de reactivos y catalizadores estereoméricamente o enantioméricamente puros por métodos sintéticos asimétricos bien conocidos. Las sales farmacéuticamente aceptables están contempladas por estar dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son bases y sales de tales compuestos que pueden ser formados con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, diHCl, succinato, L-tartrato y HBr con HCl, diHCl y succinato siendo preferidos . Los compuestos de esta invención pueden ser preparados empleando reacciones como se muestra en los siguientes esquemas de reacción, además de otras manipulaciones estándares que son conocidas en la literatura o ejemplificadas en los procedimientos experimentales. Estos esquemas de reacción, por lo tanto, no están limitados por los compuestos listados o por cualquiera de los sustituyentes particulares empleados para propósitos ilustrativos. Los siguientes esquemas de reacción son usados para Se preparó compuestos de Fórmula I donde R5 es NHC(0)CH2R6 o NHC (O) NHR6. A menos que se indique de otra forma, todas las otras variables están previamente definidas.

Esquema de Reacción I (AG) Los compuestos urea (AE) de la Fórmula I pueden ser generalmente preparados por reacción de una amina (AA) con un carbamato (AB) , un cloruro de carbamoilo (AC), o un isocianato de arilo (AD) , todos los cuales están comercialmente disponibles o son preparados directamente por métodos conocidos por aquellos de habilidad en la técnica. Los compuestos de amida (AG) de la Fórmula I pueden ser generalmente preparados por reacción de una amina (AA) con un cloruro de acilo (AF) . La amina (AA) intermediaria requisita puede ser preparada de 7-cloro-imidazo [ 1, 2-a] piridina (AH) conocida como en el Esquema de reacción II. X es Cl, Br, o í, y Y es un ácido borónico, éster borónico, o estanato de trialquilo. A menos que se indique de otra forma, todas las otras variables están previamente definidas.

Esquema de Reacción I I R]-Y, Ftf(0). S-Fos o Alternativamente Un grupo arilo es introducido en la posición 7 del grupo imidazo [ 1, 2-a] piridina por acoplamiento cruzado catalizado Pd o a través de la intermediación de un éster borónico para dar el compuesto biarilo (AI) . Este intermediario es halogenado selectivamente con NIS o NBS en la posición 3 seguida por una reacción secundaria de acoplamiento cruzado en esa posición. Un grupo amino o aminoalquilo o un grupo latente o aminoalquilo es un sustituyente del asociado de acoplamiento del boronato de arilo. Alternativamente, los acoplamientos pueden ser realizados primero en la posición 3 y después en la posición 7 a través de la intermediación de (AK) y (AL) como se muestra en el Esquema de reacción II. También se debe notar que la reacción de acoplamiento cruzado usada para instalar el grupo arilo en la posición 7 de imidazo [ 1, 2-a] piridina puede tomar lugar al final de la secuencia, después de la formación de la urea (no ilustrado) . Las amidas de la Fórmula I pueden ser preparadas como se muestra en el Esquema de Reacción III. A menos que se indique de otra forma, todas las variables están definidas previamente.

Esquema de Reacción III Altemativatnante Bis(pinacolato)diboro CDl R-N" X-R^CH^OjH +H2R-KÍÍ _^ X-R^CH^-CONHR* (AP) KOA . Pd(0). P(c-hex)3 (AO) Pd(0). K:C03, Y-R4-(CH2)n-CO HR5 (AJ) o <AK) * (AN) disxaao H-iO (AQ) Un acoplamiento cruzado catalizado de Pd(0) de (AJ) o (AK) con un ácido fenilborónico que es adjuntado con un ácido carboxílico unido a un alquilo (o ácido protegido) proporciona (AM) . El grupo carboxilato es acoplado a una amina usando métodos estándares muy conocidos por aquellos expertos en la técnica resultando en (AN) . Alternativamente, la amida (AP) puede ser preparada de un ácido halofenilalcanoico (AO) usando métodos estándares, antes de que el grupo arilo se acople al anillo imidazo [1,2-a]piridina. En este caso un sustituyente haluro en el grupo arilo (AP) es convertido a un éster borónico (ac.) para acoplamiento con (AJ) o (AK) como se muestra en el esquema de reacción III. En los casos donde un halógeno ocupa la posición 7 del anillo imidazo [1, 2-a] piridina en (AN) , un segundo acoplamiento catalizado Pd(0) es llevado a cabo para obtener el compuesto reivindicado como se describe anteriormente en el Esquema de Reacción I. Los carbamatos de la Fórmula I pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de reacción IV. A menos que se indique de otra forma, todas las variables están previamente definidas.

Esquema de Reacción IV Los carbamatos (AR) se forman combinando un alcohol (AM' ) con un isocianato. La síntesis de este material de partida (AM' ) es por acoplamiento cruzado catalizado Pd(0) en la posición 3 de imidazo [ 1, 2-a] piridina (AK o AJ) con un alcohol tal como el ácido hidroximetilfenilborónico . El grupo arilo en la posición 7 de imidazo [ 1, 2-a] piridina puede ser introducido por un segundo acoplamiento Pd(0) en cualquier punto como se muestra para las ureas. Los compuestos de Fórmula I donde R1 es piridonilo, piridinilo metoxi substituido, o di (substituido) aminopiridinilo pueden ser preparados como se muestra en el esquema de reacción V. A menos que se note de otra forma, todas las otras variables están definidas previamente.

Esquema de Reacción V Un grupo dialquilamino puede ser introducido por substitución aromática nucleofílica de un grupo 2-fluoropiridilo (AS) para dar (AT) al final de la síntesis. Una estrategia similar usando metanólisis acida da (AU) , y el desdoblamiento de metil éter con HBr proporciona el grupo piridonilo (AV) . Los bromuros de arilo del Esquema de reacción II, R^'X, pueden ser preparados como se describe en el Esquema de reacción VI. R7 es como se describe previamente.

Esquema de Reacción VI Un grupo alquilo- o dialquilaminometilo piridilo puede ser introducido como sustituyente en el grupo arilo en la posición 7 de imidazo [1, 2-a] piridina por medio de alquilación de 5-bromo-2-bromometil-piridina (AW) con una amina secundaria, como se muestra en el Esquema de reacción VI. Los bromuros de arilo pueden entonces participar directamente en las reacciones descritas previamente.

Esquema de Reacción VI I Se pueden preparar también compuestos a partir de la clase amida como se muestra en el Esquema de Reacción VII vía la reacción de arilación catalizada de Pd(0) de intermediarios 3-H ímidazo [ 1, 2, a] pipdina (AH) o (AI) con un éster del ácido (AX) bromofenilacetico protegido (PG) para formar el ácido acoplado (AY) . El grupo ter-butilo es un grupo protector de éster adecuado indicado como PG, el cual es subsecuentemente desdoblado bajo condiciones acidas. La amida (AN) pueden después ser formada, usando ya sea cloruro de oxalilo/DMF para formar un cloruro de acilo m situ o usando los reactivos de acoplamiento DMTMM/NMM o HATU/dnsopropiletil amina.

H^-R6 Br- ^GB^-OOjH + H^-R6 Br-R^-(CH2)n-CONHR^ (AZ) ßA Pd(0) Br-R4-(CH2)n-CO Í 6 + (AH) or (AJ) »- (AN) (BB) Alternativamente, las amidas (BA) son preparadas a partir de ácidos bromoarílicos (AZ) usando los anteriores procedimientos de formación de amida, y las BA son acopladas vía la reacción de arilación catalizada Pd(0) con (AH) o (AI). En los casos en donde la reacción de arilación catalizada Pd(0) se lleva a cabo con (AH) , se lleva a cabo subsecuente elaboración en la posición Cl sustituida como previamente se describe. El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes en los compuestos de Fórmula I toleraran ciertas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estas porciones pueden ser introducidas en un punto conveniente en la síntesis, o pueden ser protegidas y desprotegidas como sea necesario o se desee. El experto en la técnica apreciará que los grupos protectores pueden ser removidos en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Métodos para introducir y remover grupos protectores de oxígeno y nitrógeno son bien conocidos en la técnica; véase por ejemplo, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons, New York, Capítulo 7 (1999). Además, el experto en la técnica apreciará que en muchas circunstancias, el orden en el cual las porciones son introducidas no se crítico. El orden particular de las etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I puede depender del compuesto particular a ser sintetizado, el compuesto de partida y la capacidad relativa de las porciones sustituidas .

Abreviaturas AIBN - 2, 2' -Azobis (2-metil propionitrilo); BINAP - rac-2,2'-Bis (difenil-fosfino) -1, l'-binaftilo; 9-BBN - 9-Borabiciclo [3.3.1] nonano; Boc20 - Dicarbonato de di-ter-butilo; TBDMSC1 o TBDMSiCl - cloruro de ter-butil-dimetilsililo; TBAF - hidrofloruro de ter-butilamina; EM (ER) - Espectro de masa de Electrorocío; THF - tetrahidrofurano; DMEA - Dimetiletilamina; DMSO - Dimetiisulfóxido; DMF -Dimetilformamida; DME - Dimetil etilenglicol; DCM diclorometano; Dioxano - 1,4-dioxano; DMAP - 4-Dimetilaminopiridina; h - hora(s); LDA - Reactivo Lawesson-2, -Bis- (4-metoxi fenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfeton-2, 4-disulfuro; di-isopropilamina de litio; NIS - N-yodosuccinimida; min - minuto (s); NBS - N-bromosuccinimida; MeOH - metanol; EtOH - 95% etanol; RBF, RB - matraz de fondo redondo; RBSN - matraz de cuello sencillo de fondo redondo; Si02 - gel de sílice; EtOAc, AcOEt - acetato de etilo; ESIMS - espectrometría de masa de ionización por electrorocío; CLAR cromatografía líquida de alta presión; ISCO - ISCO cromatografía líquida de presión alta de marca; S-Phos - 2-Diciclohexil-fosfino-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenilo; Pd(TPP)4 -tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) ; DMTMM - 4- (4, 6-dimetoxi- [l,3,5]triazin-2-il) -4-metil-morfolin-4-io; cloruro; NMM - N-Metilmorfolino; HATU - hexafluorofosfato de O- (7-Azabenzotriazol-1-il) -N, N, N' N' -tetrametiluronio; NMP - 1-Metil-2-pirrolidinona; PdCl2(dppf) CH2C12 - complejo dicloruro de 1, 1' -Bis- (difenilfosfino) ferroceno paladio (II) Diclorometano; X-Phos - 2-Diciclohexilfosfino-2' , ' , 6' -tri-i-propil-1, 1' -bifenilo. NMP - l-Metil-2-pirrolidinona; catalizador de Pearlman - hidróxido de paladio, 20 % en peso de Pd en carbono; Preparación 1 5-ter-butil-2- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2H- pirazol-3-ilamina A. 2- (5-Amino-3-ter-butil-pirazol-l-il) -etanol A una solución de 4, 4-dimetil-3-oxo-pentanonitrilo (5.0 g, 0.04 mol) en etanol absoluto (50 ml ) , se agregó 2-hidrazin-etanol (3 ml, 1.1 equiv.) y HCl concentrado (0.5 ml) . La reacción se sometió a reflujo por 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Se lavaron los orgánicos con agua, después con cloruro de sodio acuoso saturado, después con sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo . La trituración de hexanos y diclorometano da un sólido blanco (4.8 g, 66%). EM(ER) , m/z 184 (M+l) .

B. 5-ter-butil-2- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2H-pirazol-3-ilamina . Se combinó 2- (5-Amino-3-ter-butil-pirazol-l-il) -etanol (3.42 g, 0.019 mol), TBDMSC1 (3.38 g, 1.2 equiv.) e imidazol (3.18 g, 2.5 equiv.) en DMF (7 ml ) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo N2. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y agua. Se lavó la capa orgánica con agua, después con cloruro de sodio acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido (5.5 g, 99%) el cual se usó sin purificación adicional. EM(ER), m/z 298 (M+l) . Los siguientes intermediarios se pueden se hizo de conformidad con el procedimiento general descrito en la Solicitud PCT WO200026202, Mayo 11 de 2000, presentada en Octubre 27 de 1999 (p.52): Preparación 6 Éster 2, 2, 2-tricloro-etilo del ácido 2- [2- (ter-butil- dimeti1-silaniloxi) -etil] - (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il) - carbámico Se disolvió 5-ter-butil-2- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2H-pirazol-3-ilamina (5.5 g, 0.018 mol) en THF (100 ml) bajo N2 y se enfrió a 0 °C . Se agregó piridina (1.6 ml, 1.1 equiv.) con jeringa seguido por adición por goteo de cloroformiato de 2, 2, 2-tricloroetilo (2.7 ml, 1.1 equiv.). Se agitó la reacción a 0 °C por una hora después se removió el baño enfriante y se dejó la reacción agitarse por un total de 5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, después con cloruro de sodio acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo para dar un residuo (8.7 g, 100%) que se usó sin purificación adicional. EM (ER) , m/z 474 (M+l).

Usando un procedimiento similar con la preparación 6, los siguientes intermediarios pueden ser preparados de materiales de partida comercialmente disponibles o aquellos descritos en preparaciones 1-5.

Preparación 22 3-Yodo-7-cloro-imidazo [1, 2-a] piridina A una solución de 7-cloro-imidazo [ 1, 2-a] piridina (6.10 g, 40 mmol) (Yamanaka, Motosuke et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1991), 39(6), 1556-67) en acetonitrilo seco (100 ml) se agregó N-yodosuccinimida. Se agitó por 30 minutos. Lo precipitado se filtró y después se lavó con acetonitrilo. Lo precipitado se recristalizó de acetonitrilo para dar un sólido blanco. Lo filtrado se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con hidrogensulfito de sodio al 10% hidrogensulfito de sodio (NaHS03) , bicarbonato de sodio acuoso saturado, NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. Lo sólido combinado se usó sin purificación adicional (8.0 g, 73%). 1H RMN (DMSO) d 8.33 (d, ÍH, J = 7.3 Hz), 7.79 (d, ÍH, J = 2.0 Hz), 7.72 (s, ÍH) , 7.07 (dd, ÍH, J = 7.3 y 2.0 Hz).

Preparación 23 Dimetilamida del ácido 4- ( , , 5, 5-Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-sulfónico A. Dimetilamida del ácido pirazol-1-sulfónico Se disolvió 4-yodopirazol (9.24 g, 48.0 mmol) en THF (100 ml) y se agregó NaH (2.26 g, 63.6 mmol, 60% en aceite) por goteo y se agitó por 30 minutes a 0 °C. Se agregó cloruro de dimetil sulfamoilo (6.18 ml, 57.6 mmol) por goteo y se agitó 1 hora a 0 °C y 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se apagó solución de NaHC03 saturado y se extrajo con CH2C12, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró. Se sometió a cromatografía el residuo con hexanos/acetato de etilo 1:0 a 2:1 para dar un aceite claro (11.8 g, rendimiento 82%). EM (ER) , m/z 176 (M+l).

B. Dimetilamida del ácido 4- ( 4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -pirazol-1-sulfónico Se combinó dimetilamida del ácido pirazol-1-sulfónico (7.0 g, 23.2 mmol), acetato de potasio (6.3 g, 69.8 mmol), bis (pinacolato) diboron (6.5 g, 25.5 mmol), y DMSO (140 ml) y se desgasificó bajo una corriente de nitrógeno. Se agregó PdCl2 (dppf) • CH2C12 (0.51 g, 0.70 mmol y la reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se usó el compuesto del título contaminado por un 33% de impurezas del bipirazol como una mezcla.

Preparación 24 4-Bromo-2-etil-piridina Se preparó el compuesto del título de conformidad con el procedimiento general descrito en Journal Organic Chemistry, Vol. 50, No. 22, 1985, página 4410-4411. Se sometió a suspensión clorhidrato de 4-bromopiridina (4.17 g, 0.021 mol) en THF (100 ml) y se enfrió a -78 °C bajo nitrógeno. Se agregó bromuro de etilmagnesio (15.7 ml de una solución 3.0 M en éter dietílico, 2.2 equiv.) por goteo vía una jeringa. La reacción se agitó -78°C por 10 minutos, después se removió en baño helado y la reacción se dejó Se calentó a temperatura ambiente. La reacción se apagó con 20% de cloruro de amonio (ac) , después se diluyó con éter dietílico. Los orgánicos se lavaron con agua, ÍN de HCl (ac) , después cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y Se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió nuevamente en tolueno (100 ml) y se colocó bajo nitrógeno. Se disolvió tetracloro-1, 2-benzoquinona (5.8 g, 1.1 equiv.) en ácido acético (50 ml) y se agregó por goteo a la reacción. La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se hizo básica, agregando ÍN de NaOH (ac) , después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se acidificó con ÍN de HCl (ac) y se extrajo con acetato de etilo. Se dejaron de lado los orgánicos. La capa acuosa se basificó con ÍN de NaOH (ac) y se extrajo con DCM. Esta capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, después se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró y concentró in vacuo para dar un residuo marrón ( 2 A g, 66%). CLEM (ER) , m/z 188 (M+l, bromuro asociado).

Se preparó lo siguiente de conformidad con el mismo procedimiento como la Preparación 24.

Preparación 26 1- (4-cloro-piridin-2-il) -propan-2-ona Se elaboró el compuesto del título con un procedimiento similar con la preparación 162 A abajo, usando 4-cloro-2-metilpiridina. EM (ER) , m/z 170 (M+l).

Preparación 27 3-Yodo-7-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridina A. 7-Piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridina A un matraz de fondo redondo se agregó 7-cloro-imidazofl, 2-a]piridina (0.25 g, 1.6 mmol), triciclohexilfosfina (55 mg, 0.12 equiv.), acetato de potasio (0.24 g, 1.5 equiv.), bis (pinacolato) diboro (0.46 g, 1.1 equiv.) y dioxano (10 ml). Se desoxigenó esta mezcla completamente con N2 después se agregó tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (75 mg, 0.05 equiv.), y la reacción se calentó a 80°C durante la noche bajo N2. La reacción se filtró por Celite® y se lavó con DCM después se concentró a sequedad. A este residuo se agregó 2-bromopiridina (0.14 ml, 1.5 mmol), S-Phos (75 mg, 0.125 equiv.), fosfato de potasio (0.62 g, 2 equiv.), dioxano (10 ml) , y se lavó (5 ml) . Esta mezcla se desoxigenó completamente con N2, se agregó acetato de paladio (II) (16 mg, 0.05 equiv.), y la reacción se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se concentró a sequedad y se formó en suspensión en DCM. Esta suspensión se filtró por Celite® y se lavó con DCM. Lo filtrado se concentró después se purificó por columna de sílice (EtOAc a MeOH al 5% : DCM) para dar un residuo (0.325 g, 113%). EM (ER) , m/z 196 (M+l).

B. 3-Yodo-7-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridina Se disolvió 7-piridin-2-il-imidazo [ 1, 2-a] piridina (0.3 g, 1.5 mmol) en etanol absoluto (10 ml) al cual se agregó NIS (0.35 g, 1 equiv.). La reacción se calentó a 50°C por 30 minutos bajo N2 después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ÍN de NaOH seguido por NaCl saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró para dar un sólido bronceado ligero (0.4 g, 82%). EM (ER) , m/z 322 (M+l). Los siguientes intermediarios pueden ser preparados con un procedimiento similar con la preparación 27: Preparación 38 4- (3-Bromo-imidazo [l,2-a]piridin-7-il)-l- (3-piperidin-l-il- propil) -lH-piridin-2-ona A. 4-Imidazo [ 1, 2-a] piridin-7-il-lH-piridin-2-ona . Se preparó este intermediario a través métodos similares con la preparación 27 excepto usando 4-bromo-2-fluoro piridina como un elemento de acoplamiento EM(ER), m/z 214 (M+l) . Se calentó el intermediario 2-fluoropiridina en un matraz de fondo redondo con 5N HCl bajo atmósfera de N2 a 80 °C por 2 horas. Se agregó 50 ml 2 M NH3 frió en MeOH y DCM se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con DCM (10 x) . Se filtró la capa acuosa y se combinó con extractos de DCM bajo una presión reducida para dar 1.26 g (26% total) EM(ER) , m/z 212 (M+l) .

B. 4-imidazo [l,2-a]piridin-7-il-l- ( 3-piperidin-1-ilpropil) -lH-piridin-2-ona . En un RBF bajo nitrógeno se cargó (850 mg, 4.0 mmols), 1- (3-clororpropil)piperina HCl (1.18 g, 6 mmol), DMF (40 ml ) , y Cs2C03 (2.8 g, 8.8 mmol), Nal (450 mg, 3 mmol) y se calentó a 78 °C por 24 horas. Se filtró la reacción y se lavaron los sólidos con DCM. Se combinó DCM y se filtró y se removió bajo presión reducida, después se purificó a través una columna de Varian SCX® (10 g) que se prelavó con agua y metanol, el producto se levigó con (20%) 2 N NH3 en metanol/ (80%) DCM. Se evaporó el solvente del producto que contiene fracciones bajo presión reducida Se sometió a cromatografía usando (40 g ISCO®) Si02 levigando con un gradiente de 0% a 10% 2 M NH3 en MeOH con el balance DCM. Los solventes se evaporaron para obtener sólido color marfil 410 mg (30%) EM(ER), m/z 337 (M+l) .

C . 4- (3-Bromo-imidazo [l,2-a]piridin-7-il)-l- ( 3-piperidin-1- il-propil) -lH-piridin-2-ona Se preparó el compuesto del título de forma similar que en la preparación 78 B con la excepción de que EtOH y acetonitrilo son usados como solventes. EM(ER), m/z 415, 417 Br isótopos (M+l) .

Preparación 39 7- [2- (3, 3-Dietoxi-propil) -piridin-4-il] -imidazo [1,2- a] piridina En un matraz de fondo redondo, se agregó 9-BBN (0.5 M en THF, 42.2 ml, 2 equiv.) bajo nitrógeno. Se agregó acroleína dietil acetal (3.4 ml, 2.1 equiv.) con jeringa y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. En un matraz separado, el segundo día, se combinó 7- (2-cloro-piridin-4-il) -imidazo [ 1, 2-a] piridina (2.42 g, 11 mmol), fosfato de potasio (4.47 g, 2 equiv.), S-Phos (0.54 g, 12.5 mol %), dioxano (90 ml) , y agua (45 ml). Se desgasificó con nitrógeno y después se agregó acetato de paladio (II) (0.118 g, 5 mol %) bajo nitrógeno. A esta solución se agregó el material del primer matraz vía cánula. La reacción se calentó a 80 °C por 5.5 horas. Se concentró a sequedad. Se sometió a suspensión en DCM y después se filtró para remover el material insoluble. Se lavó con DCM. Se concentró lo filtrado y se purificó a través un tapón de obturador de sílice (1:1 Hexanos ¡Acetato de Etilo -> Acetato de Etilo -> 5% Metanol: DCM -» 10% Metanol: DCM) para dar un residuo (4.15 g, >100 %), el cual se usó en la siguiente etapa EM(ER), m/z 326 (M+l).

Preparación 40 7- [2- (2-Morfolin-4-il-propil) -piridin-4-il] -imidazo [1,2- a] piridina Se disolvió 1- (4-imidazo [ 1, 2-a] piridin-7-il-piridin-2-il) -propan-2-ona (3.9 g, 15.5 mmol) en metanol (400 ml) bajo nitrógeno Se agregó clorhidrato de morfolina (38.4 g, 20 equiv.), seguido por tamices moleculares 3 Á (7.8 g, en polvo y se secaron en un horno a vacío hasta un 100 °C durante la noche) . Se agitó cinco minutos, después se agregó cianoborohidruro de sodio (1.0 M en THF, 28 ml, 1.8 equiv.) con jeringa y se agitó toda la noche a temperatura ambiente por 5 días. Se filtró para remover material insoluble, se lavó con metanol. Se concentró a sequedad para basificarlo con 20% NaOH (ac) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los orgánicos con cloruro de sodio acuoso saturado, después se secaron sobre MgS04. Se filtró y concentró, después se purificó a través gel de sílice (Acetato de Etilo -> 5% Metanol: DCM -> 10 % metanol: DCM - 5% 2M NH3 en Metanol: DCM -10% 2M NH3 en Metanol: DCM) para dar un producto como un sólido tostado (3.7 g, 74%). EM(ER), m/z 323 (M+l). Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares con la preparación 40: Preparación 42 éster ter-butilo del ácido [2- (4-Imidazo [1, 2-a]piridin-7-il- piridin-2-il) -1-metil-etil] -carbámico Se disolvió 2- ( 4-imidazo [ 1, 2-a] piridin-7-il-piridin-2-il) -1-metil-etilamina (0.1 g, 0.4 mmol) en una mezcla de THF (10 ml) y DCM (10 ml ) bajo nitrógeno. Se agregó di-ter-butil-dicarbonato (0.095 g, 1.1 equiv.). Se agitó 45 minutos a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo. Los orgánicos se extrajeron con agua, 1 N NaOH (ac), después cloruro de sodio acuoso. Se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. Se purificaron a través gel de sílice (10% Metanol : DCM) para dar el producto (0.125 g, 89 %). EM(ER), m/z 353.2 (M+l).

Preparación 42A 3-Yodo-7- (4-metanosulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina A. 7- (4-Metanosulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina Se calentó una mezcla de 7-cloro-imidazo [1, 2-a] piridina (100 g, 152.5 mmol, 1 eq) , ácido 4-metilsulfonilfenil borónico (157.3 g, 786.8 mmol, 1.2 eq) , Pd(PPh3)4 (19 g, 16.3 mmol, 0.025 eq) y carbonato de cesio (472.4 g, 1.44 mol, 2.2 eq) en una mezcla de DME anhidro (2000 ml) y EtOH (1000 ml) a 80°C bajo atmósfera N2 por 24 horas. Se enfrió la mezcla hasta una temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® para remover el catalizador Pd. Se agregó agua (5000 ml) y se extrajo esta solución con CH2C12 (3x2000 ml) . Se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se evaporó. Se agregó a lo crudo 2000 ml de CH2C12 y se calentó a reflujo. Se removieron materiales insolubles a través filtración y se evaporó el solvente para obtener un sólido amarillo. Se lavó lo sólido con éter de etilo para dar 150g del compuesto deseado como un sólido amarillo ligero (Rendimiento: 85%). EM(ER), m/z 273 (M+l).

B. 3-Yodo-7- ( 4-metanosulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina. Se trató una solución de 7- ( 4-metanosulfonil-fenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina (101 g, 371.3 mmol, 1 eq) en 2000 ml de CH3CN a 0°C con NIS (83.5 g, 371.3 mmol, 1 eq) . Se dejó que la mezcla se agitara a temperatura ambiente por una hora. Se removió el solvente y se disolvió el residuo en 5000 ml de CH2C12, se lavó con solución 10% de NaOH, NaHS03 sat., agua y cloruro de sodio acuoso saturado. Se secó sobre MgS04 y se evaporó. Se trituró lo sólido obtenido con hexanos, se filtró y se secó in vacuo para obtener 110 g del compuesto del título como un sólido amarillo (Rendimiento: 75%). EM(ER), m/z 399 (M+l).

Preparación 43 Metilo del ácido 4- (3-Yodo-imidazo [ 1, 2-a] piridin-7-il ) - benzoico Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento similar como el de la preparación de 3-yodo-7-(4-metanosulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina . EM(ER), m/z (379) (M+l).

Preparación 44 4- [7- (4-Metanosulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] - Se combinó 3-yodo-7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridina (2.50 g, 6.28 mmol), ácido (4- aminometilfenil)borónico, HCl (1.29 g, 6.91 mmol) y K2C03 (3.47 g, 25.11 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (15 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla por 5 minutos. Se agregó diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.132 g, 0.188 mmol) . Se unió un condensador de reflujo y se calentó la mezcla a 110 °C . Se agitó durante la noche (15 horas) y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad in vacuo . Se sometió a suspensión lo sólido resultante en diclorometano/metanol y se filtró a través de Celite ® 521. La solución se concentró in vacuo hasta un sólido amarillo. Se purificó a través cromatografía en columna (Acetato de Etilo -> 5% Metanol en diclorometano -> 10% metanol en diclorometano DCM - 10% 2M NH3 en metanol en diclorometano) para proporcionar el producto (1.57 g, 66%). EM(ER) , m/z 703 (M+l) . Se preparó lo siguiente de acuerdo con la preparación 44: Preparación 55 4- (7-Piridin-3-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -fenilamina A. 4- (7-Cloro-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il ) -fenilamina A un matraz de fondo redondo se agregó 7-cloro-3-yodo-imidazo [1, 2-a]piridina (3.0 g, 0.011 mol), se agregó 4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina (2.6 g, 1.1 equiv.), carbonato de potasio (4.5 g, 3 equiv.), dioxano (40 ml), y agua (20 ml). Se desoxigenó esta mezcla completamente con N2, después se agregó diclorobis (trifenilfosfin) paladio (II) (0.23 g, 0.03 equiv.) y se sometió la reacción reflujo durante la noche bajo N2. Se concentró la reacción a sequedad y se sometió a suspensión en DCM. Se filtró esta suspensión un través Celite® y se lavó con DCM. Lo filtrado se concentró después se purificó con obturador de sílice (EtOAc a 5% MeOH : DCM a 10% MeOH: DCM) para dar un sólido gris pálido (2.6 g, 100%). EM (ER) , m/z 244 (M+l) . B. 4- (7-Piridin-3-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenilamina A un matraz de fondo redondo se agregó 4-(7-Cloro-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenilamina (0.5 g, 2.1 mmol), ácido piridin-3-borónico (0.38 g, 1.5 equiv.), fosfato de potasio (0.87 g, 2 equiv.), 2-diciclohexilfosfin-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenilo (también llamado S-Phos, 0.105 g, 0.125 equiv.), 1,4-dioxano (10 ml), y agua (5 ml ) . Se desoxigenó la mezcla completamente con N2 después se agregó acetato de paladio (II) (23 mg, 0.05 equiv.) y la reacción se sometió a reflujo durante la noche. Se concentró la reacción a sequedad y se sometió a suspensión en DCM. Se filtró esta suspensión a través Celite® y se lavó con DCM. Lo filtrado se concentró, después se purificó con obturador de sílice (EtOAc a 5% MeOH: DCM a 10 % MeOH: DCM) para dar un sólido amarillo (0.39 g, 66%). EM (ER) , m/z 287 (M+l). Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares con la preparación 55: Preparación 62 4- (7-Tien-3-il-imidazo [ 1, 2-a]piridin-3-il) -bencilamina Se disolvió 4- (7-tien-3-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -benzonitrilo (0.087 g, 0.29 mmol) en THF (8 ml). A la solución se agregó una solución BH3-Me2S (2 M, 1.0 ml, 2.0 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la solución por 15 minutos y después se calentó a 50 °C por 3.5 horas. Se enfrió la mezcla hasta un 0 °C y se acidificó a pH = 1 lentamente, y se agitó por 30 minutos. La mezcla de reacción se hizo básica con NaOH sólido a pH = 12-14, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para obtener 0.070 g. EM(ER), m/z 306 (M+l).

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares con la preparación 62: Preparación 64 4- (7-Piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -fenilamina A. 7-Piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridina Método A. Se cargó a un matraz de fondo redondo de 250 ml provisto con un agitador magnético, manto de calentamiento de temperatura controlada, bajo una atmósfera de N2, se condesó con 7-cloro-imidazo [1, 2-a] piridina (4.0 g, 26.2 mmol), ácido 4-piridil borónico (3.54 g, 28.8 mmol 1.1 eq) , 2-diciclohexilfosfin-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenilo (600 mg) [X-Phos puede ser usado como un ligando alternativo en esta reacción], Pd(OAc)2 (145 mg) , K3P04 (11.1 g, 52.6 mmol), y dioxano: H20 2:1 (170 ml). La reacción se calentó mientras se purgó con una aguja de N2, después se calentó a 65 °C por 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo separador y se vació la capa inferior (25 ml) . Se agregó EtOAc y ee evaporaron los solventes bajo presión reducida. Se tomaron los sólidos dentro de EtOAc nuevamente y se evaporaron bajo presión reducida para eliminar rastros de azeótropo de agua. Se disolvió el sólido marrón dentro de CH2C12 y 5% MeOH, y después se sometió a cromatografía usando Si02, levigando lentamente con un gradiente de 0% a 10% de 2 M NH3 en MeOH con el balance CH2C12. Se evaporaron las fracciones del producto bajo presión reducida para dar un sólido ligeramente amarillo/tostado 4.5 g (89%). EM (ER) , m/z 196 (M+l).

A. 7-Piridin-4-il- [1, 2-a] piridina Método B: 1) A un matraz de fondo redondo de 250 ml bajo nitrógeno, se cargó 7-cloro-imidazo [ 1, 2-a] piridina (5.07 g, 33.2 mmol, 1 eq) , bis (pinacolato) diboro (10.18 g, 40.1 mmol, 1.2 eq) , carbonato de potasio (6.86 g, 49.6 mmol, 1.5 eq) , Pd(OAc)2 (370 mg, 1.6 mmol, 0.05 eq) , triciclohexilfosfina (914 mg, 3.3 mmol, 0.10 eq) , diglima (50 ml), y agua (68 µL) . Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C por 24 horas, después se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con 2 x 10 ml diglima. Los sólidos se sometieron a suspensión en 50 ml agua por 1 hora, después se filtraron y se lavaron 2 x 10 ml agua. La pasta húmeda se secó (-10 g) in vacuo a 60 °C durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo (6.54 g, 26.8 mmol, rendimiento 81%) con una pureza del 99.3% por CLAR. 2) A un matraz de fondo redondo de 100 ml con una barra agitadora y condensador, bajo nitrógeno, se cargó clorhidrato de 4-bromopiridina (3.98 g, 20.5 mmol, 1 eq) , 7- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -imidazo [1,2-a]piridina (5.47 g, 22.4 mmol, 1.1 eq) , Pd(OAc)2 (90 mg, 401 mmol, 0.02 eq) , trifenilfosfina (217 mg, 827 mmol, 0.04 eq) , K3P04 (8.6 g, 40.5 mmol, 2 eq) , 1-propanol (36 ml), y agua (12 ml) . Se calentó esta mezcla de reacción a reflujo (90°C) durante la noche, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se separaron las capas y se agregó 40 ml MTBE y 40 ml 1 M HCl a la capa de PrOH. Se lavó la capa acuosa con 40 ml MTBE y se enjuagó dos veces con 6 ml 1-propanol. Se agregó metanol (4 ml) a la capa acuosa, la cual se calentó a 45 °C antes de agregar 9 ml de 5 M NaOH. Se enfrió la mezcla de reacción, y se sembró a 25°C. Después la mezcla de reacción se filtró por 1.5 horas y se lavó con 2 x 4 ml de agua con 10% MeOH, después con 8 ml MTBE (hasta ayudar a sacar agua de la pasta y facilitar el secado) . Se secaron los sólidos in vacuo a 60 °C. Se aisló el título como un sólido amarillo (2.90 g) en 73% total con 98% pureza por CLAR (a 215 nm) .

B. 3-Yodo-7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridina Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml provisto con: agitador magnético, manto calefactor de temperatura controlada, atmósfera de N2, con 7-piridin-4-il- imidazo [1, 2-a]piridina (3.35 g, 17.2 mmol), NIS (3.8 g, 16.8 mmol), EtOH (3A) . La reacción se calentó a 65 °C por 1 hora. Esto puede ser seguido por CCD Si02 (100% EtOAc) . Se agregó más NIS (3.8 g, 16.8 mmol) y la reacción se calentó a 65 °C por 1 hora. Se mezcló la reacción mientras se enfría en un baño de hielo por 30 minutos, después se filtró y los sólidos se enjuagaron con MeOH. Los sólidos se secaron por aire y horno de vacío a 40 °C para obtener 4.59 g (83%). Producto adicional puede ser obtenido de lo filtrado. EM (ER) , m/z 322 (M+l) .

C. 4- (7-Piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenilamina. Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml provisto con un agitador magnético, manto calefactor de temperatura controlada, bajo una atmósfera de N2, condensador, con 3-yodo-7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2-a] piridina (4.95 g, 15.4 mmol), ácido 4-amino fenil borónico (1.07 g) , 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxanborolan-2-il) anilina (2.69 g) [estas combinaciones dan (18.5 mmole, 1.2 equivalentes) total de ácido borónico], dimetoxi etano (140 ml), 2 M K2C03 (40 ml, 28.8 mmol, 1.1 eq) , y Pd(PPh3)4 (836 mg) . La reacción se calentó mientras se purgó con N2, después se calentó a 65 °C por 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo separador y se vació la capa inferior (25-30 ml) . Se evaporó el DME bajo presión reducida y el residuo se llevó dentro de MeOH (1 L), y 2 M NH3 en MeOH (10 ml) . Se filtró la solución para remover Pd(0) y se evaporó bajo presión reducida para revestir el Gel de Si02. Se secó a vacío el Si02 y se sometió a cromatografía usando Si02 levigando con un gradiente de 0% a 10% de 2 M NH3 en MeOH con el balance CH2C12. Se evaporaron los solventes bajo presión reducida para obtener un sólido amarillo brillante 2.6 g (60%). EM (ER) , m/z 286 (M+l). Se preparó lo siguiente de conformidad con la Preparación 64 : Preparación 71 1- (5-Bromo-piridin-2-il) -3- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -urea Se disolvió éster 2, 2, 2-tricloro-etílico del ácido (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -carbámico (0.480 g, 1.52 mmol, 1.0 eq.) y 5-bromo-piridin-2-il amina (0.263 g, 1.52 mmol, 1.0 eq.) en DMSO (2.0 ml). Se agregó trietil amina (0.22 ml, 1.52 mmol, 1.0 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C por alrededor 16 horas, se enfrió, después se diluyó con éter dietílico (100 ml), se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (2x20 ml), agua (2x20 ml), se secó, se filtró y se concentró para producir un aceite marrón. Se purificó el aceite por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando a gradiente 0-10% de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar 0.302 g (58%) del compuesto del título como un sólido marrón. EM (ER) , m/z 339, 341 (M+l) . Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares con la preparación 71: Los siguientes intermediarios son preparados usando esencialmente el mismo procedimiento como para el Ejemplo 64 abajo: Preparación 75 éster ter-butílico del ácido { 4- [7- ( 6-Fluoro-piridin-3-il¡ imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil } -carbámico A. éster ter-butílico del ácido [4- [7- ( 6-cloro-imidazo [ 1, 2-a]piridin-3-il] -bencil] -carbámico Se agregó a una suspensión de 3-yodo-7-cloro-imidazo [1, 2-a]piridina (4.80 g, 17.2 mmol, 1.0 eq) en dioxano (90 ml) 2 M Na2C03 (30 ml) y ácido ( 4-aminometilfenil ) -borónico (3.88 g, 20.7 mmol, 1.2 eq.). Se Desoxigenó la mezcla y se rellenó con nitrógeno. Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.50 g, 0.43 mmol, 0.025 eq) . Se Desoxigenó la mezcla de reacción y se rellenó con nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 85 °C por tres días. Se agregó (Boc)20 (4.51g, 20.7 mmol, 1.2 eq.) y se agitó la mezcla a 60 °C por 20 minutos. La mezcla se concentró a sequedad in vacuo . Lo sólido resultante se sometió a suspensión en diclorometano/metanol y se filtró a través de Celite® 521. La solución se concentró in vacuo hasta un amarillo sólido (5.60 g) . Se empleó cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente 0-4% MeOH/DCM para obtener 4.50 g (12.6 mmol, 73%) del compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo como producto. EM(ER), m/z 358 (M+l) .

B. éster ter-butílico del ácido { 4- [7- ( 6-Fluoro-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil } -carbámico. Se suspendió éster ter-butílico del ácido [4- (7-cloro-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -bencil] -carbámico (1.90 g, 5.30 mmol, 1.0 eq. ) en dioxano/agua (2:1, 36 ml). Se agregó ácido 2-fluoro-5-piridin borónico (0.75 g, 5.30 mmol, 1.0 eq.), K3P04 (2.25 g, 10.6 mmol, 2.0 eq.), y S-Phos (0.272 g, 0.66 mmol, 0.125 eq.). Se desoxigenó la mezcla y se rellenó con nitrógeno. Se agregó Pd(OAc)2 (0.059 g, .265 mmol, 0.05 eq.). Se desoxigenó la mezcla de reacción y se rellenó con nitrógeno. Se agitó la reacción a 80 °C bajo nitrógeno por 16 horas. Un blanco sólido es formado después de que la solución se enfrió. Se filtró lo sólido blanco, se lavó con agua (3x15 ml) , EtOAc (3x15 ml) . Lo sólido se colectó (1.50 g) . Se purificó lo filtrado por cromatografía instantánea en gel de sílice con un gradiente 0-5% MeOH/DCM para obtener el compuesto del título (0.52 g) como un amarillo sólido ligero. Se combinó el producto de cromatografía y los sólidos filtrados para dar amarillo sólido ligero. (2.02 g, 4.83 mmol) EM(ER), m/z 419 (M+l). Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares con la preparación 75: Preparación 78 4- (7-Tiazol-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il ) -fenilamina A. 7-tiazol-2-il-imidazo [ 1, 2-a] piridina En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se agitó una suspensión de 7-cloro-imidazo [ 1, 2-a] piridina (7.5 g, 49.2 mmol) en 250 ml 1,4-dioxano con bis (pinacolato) diboro (13.74 g, 54.1 mmol, 1.1 eq) , acetato de potasio (7.24 g, 73.8 mmol, 1.5 eq) y triciclohexilfosfina (1.66 g. 5.9 mmol, 0.12 eq) .

Se desoxigenó la suspensión resultante con dos ciclos de evacuación y se burbujeó el nitrógeno a través de la suspensión por 10 minutos cada uno. Se ajustó al matraz con un condensador de reflujo y se agregó tris (dibencilidinacetona) dipaladio (0) (2.25 g, 2.45 mmol, 0.05 eq) y se agitó la mezcla bajo nitrógeno a 80 °C durante la noche. La mezcla caliente se filtró sobre una almohadilla de celite ~1 cm, se lavó con 50 ml 1,4-dioxano, después lo filtrado combinado se concentró y se lavó para dar un sólido pastoso marrón. Se suspendió una porción de lo sólido (32.8 mmol) en 80 ml de dioxano, se combinó con 41.25 ml de 2 M carbonato de sodio acuoso (82.5 mmol, 2.5 eq) y 2-bromotiazol (4.38 ml, 8.07 g, 49.2 mmol, 1.5 eq) , después se desoxigenó dos veces vía evacuación y se burbujeó el nitrógeno a través la suspensión. Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (1.89 g, 1.64 mmol, 0.05 eq) , ajustar el matraz con un condensador de reflujo y se agitó la mezcla bajo nitrógeno a 100 °C durante la noche. La mezcla caliente marrón-negro obscuro se filtró a través una almohadilla de Celite® de 1 cm, se lavó con 50 ml dioxano, después se aplicó lo filtrado combinado y se lavó lo equivalente a tres cartuchos de 25 g SCX Mega Bond-Eluttm SCX (Varian) cada uno pre-lavado con 200 ml 1:1 CH2Cl2:MeOH. Después se cargó con la ayuda de vació, se lavó cada cartucho con 300 ml 1:1 CH2Cl2:MeOH, después se levigó con 160 ml 1:1 CH2C12:2 M NH3-MeOH. Se concentraron los levigados combinados in vacuo y se purificaron a través un cartucho de 330 g gel de sílice usando un gradiente 0 a 5% de metanol en diclorometano. Se concentraron las fracciones limpias agrupadas y se secaron para rendir 3 g (45%) de 7-tiazol-2-il-imidazo [1, 2-a] piridina como un sólido tostado. EM (ER) m/z 202, (M+l) .

B. 3-Bromo-7-tiazol-2-il-imidazo [1, 2-a] piridina Se disolvió 7-tiazol-2-il-imidazo [ 1, 2-a] piridina (1.14 g, 5.66 mmol) en 25 ml etanol absoluto, después se agregó NBS (1.0 g, 5.66 mmol), se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 15 minutos, se diluyó con 35 ml diclorometano y se aplicó a un cartucho de 10 g SCX Mega Bond-Elut™ (Varian) pre-lavado con 150 ml 1:1 CH2Cl2:MeOH. Se lavó el cartucho SCX con 300 ml 1:1 CH2Cl2:MeOH, se levigó con 150 ml CH2C12:2 M NH3-MeOH, y se concentró los levigados y se secaron para proporcionar 1.07 g (67%) del compuesto del título como un sólido tostado. EM (ER) 280, 282.

C. 4- (7-Tiazol-2-il-imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il) fenilamina Se tomó 3-bromo-7-tiazol-2-il-imidazo [1, 2-a]piridina (1.07 g, 3.82 mmol) y clorhidrato del ácido 4-aminofenilborónico (793 mg, 4.58 mmol, 1.2 eq) en 15 ml de dioxano y 7 ml de 2 N carbonato de sodio acuoso, después se desoxigenó con vació/nitrógeno burbujeado como se describe arriba. Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (221 mg, 0.19 1 mmol, 0.05 eq) , el matraz de reacción se ajustó con un condensador de reflujo y se calentó la mezcla a 95 °C con agitación bajo nitrógeno, por aproximadamente 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción marrón obscuro, se diluyó con acetato de etilo (~40 ml) y las capas se dividieron en un embudo de separación. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio sólido, se filtró, después se aplicó a un cartucho 10 g SCX Mega Bond-Elut™ (Varian) prelavado con 100 ml 1:1 CH2Cl2:MeOH. Después se cargó, se lavó el cartucho con otros 200-250 ml de solución CH2Cl2:MeOH, después se levigó el producto con 100 ml de CH2C12:2 M NH3-MeOH, se concentró hasta un aceite marrón-naranja, y se purificó vía cromatografía instantánea con un gradiente de 0 a 5% metanol en diclorometano. Se colectaron las fracciones limpias y se concentraron para proporcionar 750 mg (67%) del compuesto del título como un sólido amarillo-marrón después del secado. EM (ER) m/z 293 (M+l) .

Preparación 79 2-Cloro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - fenilamina A. 2-Cloro-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenilamina Se disolvió 4-bromo-2-cloro-fenilamina (4.2 g, 20 mmol) en dioxano (80 ml) en un RBF bajo nitrógeno. Se agregó trietilamina (10 ml, 3.6 equiv.) después de la aspersión con nitrógeno hasta la desgasificación. Se agregó 4,4,5,5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano (8.5 ml, 2.9 equiv.) por goteó con jeringa durante aproximadamente 5 minutos. Después la aspersión por 5 minutos adicionales con nitrógeno, se agregó [1, 1' -Bis (difenil-fosfino) ferrocen] dicloropaladio (II) (0.603 g, 3.7 mol %, 1:1 complejo con diclorometano). Se colocó bajo nitrógeno y se calentó a 80 °C durante la noche. Después que la reacción frías, se filtraron vía Celite®, se lavaron con hexanos. Lo filtrado se concentró a sequedad y se usó crudo.

B. 2-Cloro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)-fenilamina Se combinó 3-yodo-7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2-a]piridina (2.18 g, 6.8 mmol), 2-cloro-4- ( 4, 4 , 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenilamina (crudo material de la etapa previa, exceso), carbonato de potasio (2.8 g, 3 equiv.), dioxano (30 ml), y agua (15 ml) . Se desgasificó completamente con nitrógeno, después se agregó diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.143 g, 3 mol %). La reacción se calentó a 80 °C durante la noche. Se concentró a sequedad, después se sometió a suspensión en DCM y se filtró vía Celite®, se lavó con DCM. Se concentró filtrado, después se purificó con obturador de sílice (Hexanos -> 1:1 Hexanos: Acetato de etilo - 2.5 % Metanol : DCM -> 5% Metanol : DCM) para dar un sólido naranja-amarillo (1.42 g, 46%). EM (ER) , m/z 321.1 (M+l) . Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares a los anteriores Preparación 82 3- {4- [7- (4-Metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] - fenil } -propiónico Se combinó 3-yodo-7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [ 1, 2-a]piridina (125.0 mg, 0.314 mmol, 1.0 equiv) con ácido [41-- ((22--ccaarrbbooxxietil) fenil borónico (122 mg, 0.628 mmol, 2.0 equiv) en la presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (36.3 mg, 0.031 mmol, 0.10 equiv), y carbonato de sodio (99.8 mg, 0.942 mmol, 3.0 equiv) en mezcla de agua y DME (1:1) (4 ml) en un recipiente de microondas de volumen de reacción de 2-5 ml . Se selló el recipiente de reacción con septo, después se colocó en la cavidad del microondas. Se agitó la mezcla por 20 segundos después se usó irradiación del microondas para elevar la temperatura de temperatura ambiente a 100 °C. Una vez que la temperatura deseada se alcanzó, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura por 3 horas. Se dejó se enfrió el recipiente de reacción a temperatura ambiente antes de abrirse. Se aplicó la mezcla de reacción a resina SCX, que se levigó con diclorometano, metanol, después 2.0 M amoníaco en metanol. Se concentró la fracción de amoníaco a sequedad bajo presión reducida usando a evaporador rotatorio. El residuo se continúo (139.0 mg) sin purificación adicional. EM (ER) m/z 421 (M+l) . Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares con la preparación 82: Preparación 84 2- [4- (4, 4, 5, 5-Tetrametil-[l, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida A. 2- (4-Bromo-fenil) -N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida Se disolvió ácido 4-bromofenilacético (10.00 g, 46.50 mmol), diisopropiletilamina (12.02 g, 16.20 ml, 93.00 mmol) y 1, 1' -carbonildiimidazol (8.29 g, 51.15 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) a temperatura ambiente. Se agitaron los contenidos bajo nitrógeno por una hora. Se agregó m-trifluorometilanilina (15.00 g, 93.00 mmol) y se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la reacción a casi sequedad, se disolvió en diclorometano (250 ml) y se extrajo con 2 ? ?aOH (200 ml) , agua (100 ml) y HCl 1? (2 X 200 ml) . Se lavó la capa orgánica con cloruro de sodio saturado acuoso (100 ml), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. Se secó el material sobre sílice (100 g) y se sometió a cromatografía sobre sílice usando diclorometano como levigante para dar el producto (13.00 g, 78.1%). EM(ER), m/z 356/358 (M+l).

B. 2-[4-(4,4,5, 5-Tetrametil-[l, 3, 2 ] dioxaborolan-2-il) -fenil ]-?- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida Se disolvió 2- (4-Bromo-fenil) -N- ( 3-trifluorometil-fenil) -acetamida (3.00, 8.38 mmol), bis (pinacolato) diboro (2.65 g, 10.48 mmol), acetato de potasio (1.23 g, 12.57 mmol), y triciclohexil-fosfina (295 mg, 1.05 mmol) en dioxano anhidro (95 ml). Se desoxigenaron los contenidos de reacción con nitrógeno por 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó acetato de paladio (II) (95 mg, 0.42 mmol) a la reacción. Se ajustó un condensador de reflujo y se calentó la mezcla de reacción a 80 °C por 15 horas. La reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . Se extrajo/lavó la solución de acetato de etilo con agua (3 X 100 ml) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a sequedad. Se disolvió el sólido crudo en diclorometano caliente y lentamente se agregó hexano. Después de enfriado, se forman cristales; se agregaron hexanos adicionales a los orgánicos y después se asentaron durante dos horas, se filtró la suspensión para dar el producto final (3.00 g, 88.5%). Se lavó con hexanos. EM(ER), m/z 404 (M-l). Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares con la preparación 49: Preparación 92 N- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -2- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acetamida A. 2- (4-Bromo-fenil) -N- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -acetamida Se disolvió ácido 4-bromofenilacético (25.39; 118.07 mmol) en éter (200 ml). Se agregó piridina anhidra (1 ml) y la reacción se enfrió a 0 C, después se agregó cloruro de oxalilo (18.44 g, 12.86 ml, 145.32 mmol). Después de 15 minutos, se permite a la reacción llegar a temperatura ambiente. A 1.5 horas, se agregó DMF (0.4 ml) y se agitó por una hora adicional. Se concentró hasta un aceite ámbar espeso. Se diluyó con diclorometano (118 ml ) para proporcionar una solución 1 N de cloruro de (4-Bromo-fenil) -acetilo (118 mmol) .

Se disolvió 4-cloro-3-trifluorometilanilina (4.13 g, 21.1 mmol) en diclorometano anhidro (21 ml) con N,N-diisopropiletilamina (13.57 g, 18.29 ml, 105 mmol) y se enfrió a 0 °C. Se agregó a la anilina en solución enfriada en hielo, la solución de cloruro del ácido base en diclorometano (21.1 ml) por goteo. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó además con diclorometano (100 ml) y se lavó con HCl 1 N (1 X 50 ml), agua (1 X 50 ml), NaOH 1 N (2 X 50 ml), y cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml). Se secaron los orgánicos sobre MgS04, se filtraron y después se concentraron para proporcionar la amida cruda. Se sometió a cromatografía en sílice usando 1:1 de (15% de acetato de etilo en diclorometano) /hexanos . Se recristalizó de diclorometano/ hexanos. (2.78 g, 7.08 mmol, 42.2 %). EM(ER), m/z 390/392 (M+l) .

B. N- ( 4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -2- [4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano-2-il) -fenil] -acetamida Se usó un procedimiento similar a aquel para la Preparación 84. EM(ER), m/z 438 (M-l). Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares con la preparación 92: Preparación 97 4- [4- (7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil] -N- (3- trifluorometil-fenil) -butiramida Se suspendió 4- [4- ( , 4, 5, 5-Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano-2-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) - butiramida (0.47 g, 1.15 mmol), 7-cloro-3-yodo-imidazo [ 1, 2- a]piridina (0.29 g, 1.05 mmol) y carbonato de potasio sólido (0.48 g, 3.45 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (2 ml) . Se desoxigenó los contenidos de la reacción con nitrógeno por 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó trans- diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (22 mg, 0.03 mmol) a la reacción. Se ajustó un condensador de reflujo y La reacción se calentó a 105 °C durante el fin de semana. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano y se filtró a través Celite®. Lo filtrado se concentró y después se sometió a cromatografía sobre sílice, usando 0-3 % metanol/acetato de etilo, para obtener el producto final (301 mg, 57%). EM(ER), m/z 458 (M+l) . Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares con la preparación 97: Preparación 99 C- { 4- [7- ( 4-Metanosulfonil-fenil) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il]- tiazol-2-il} -metilamina A. Éster ter-butílico del ácido { 4- [7- ( 6-Fluoro-piridin-3-il) -imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il] -bencil } -carbámico A una solución de éster ter-butílico del ácido (4-trimetilestanil-tiazol-2-ilmetil) -carbámico, (0.480 g, 1.27 mmol, 1.0 eq.) [preparada como en la solicitud del PCT WO2004046101, Junio 3 de 2004, presentada en Noviembre 10, de 2003] en dioxano anhidro (4 ml), se agregó 7-cloro-3-yodo-imidazo [ 1, 2-a] piridina (0.354 g, 1.27 mmol, 1.0 eq.) y LiCl (0.162 g, 3.0 eq.). Se agregó Pd(PPh3)4 (0.102 g, 0.07 eq.). Se desoxigenó la mezcla de reacción y se rellenó con nitrógeno. Se agitó a 90 °C durante la noche, se enfrió, después se diluyó con 5% MeOH/DCM (100 ml ) , se lavó con cloruro de sodio saturado acuoso (2x20 ml), agua (2x20 ml), se secó, se filtró, y se concentró. Se sometió a cromatografía sobre gel de sílice primero con 50%-100% de gradiente EtOAc/DCM después un gradiente de 5% de MeOH/DCM para obtener 0.180 g del compuesto del título, que es usado en la siguiente etapa sin purificación adicional: EM(ER), m/z 365 (M+l) .

B. Ester ter-butílico del ácido {4- [7- ( 4-Metanosulfonil-fenil) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il] -tiazol-2-ilmetil}-carbámico A una suspensión de éster ter-butílico del ácido [4- (7-cloro-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -tiazol-2-ilmetil] -carbámico (0.180 g, 0.49 mmol, 1.0 eq.) en dioxano/agua (2:1, 6 ml), se agregó ácido 4- (metilsulfonil) -bencenborónico (0.108 g, 1.1 eq.), K3P04 (0.208 g, 2.0 eq. ) , S-Phos (0.025 g, 12.5% eq.) y Pd(OAc)2 (0.006 g, 0.05 eq.). Se desoxigenó la mezcla de reacción y se rellenó con nitrógeno y se agitó a 100 °C por 4 horas. Se enfrió la mezcla hasta una temperatura ambiente y se diluyó con 5:95 MeOH/DCM (100 ml). Se lavó la mezcla con cloruro de sodio saturado acuoso (2x20 ml) , agua (2x20 ml), se secó, se filtró, y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice con 0-80% de gradiente EtOAc/Hexano, después con 5:95 de MeOH/DCM para dar 0.160 g del compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo.

C. { 4- [7- (4-Metanosulfonil-fenil) -imidazo[l, 2-a]piridin-3-il]-tiazol-2-il} -metilamina A una solución de éster ter-butílico del ácido {4-[7- (4-Metanosulfonil-fenil) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il]-tiazol-2-ilmetil}-carbámico (0.160 g, 0.33 mmol, 1.0 eq.) en 1:1 MeOH/DCM (20 ml), se agregó HCl (4 M en dioxano, 6 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 3 horas, después a 60 °C por 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción bajo vacío y se usó sin purificación adicional.

Preparación 100 2- [4- (7-Cloro-imidazo[l, 2-a] piridin-3-il) -fenil ] -N- (3- trifluorometil-fenil) -acetamida Se acopló 3-Yodo-7-cloro-imidazo [ 1, 2, a] piridina (655 mg, 2.35 mmol) y 2- [4- ( 4 , 4 , 5, 5-Tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano-2-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida (1.00 g, 2.47 mmol) usando un procedimiento similar a la Preparación 99B. EM(ER), m/z 430 (M+l). Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares a los de la preparación 100: Preparación 102 7-Yodo-imidazo [1, 2-a] piridina Se combinó 4-yodo-piridin-2-ilamina (4.00 g, 18.18 mmol) y cloroacetoaldehído (2.77 ml, 21.82 mmol) en etanol (40 ml). Se unió un condensador de reflujo, y se calentó la mezcla hasta un 83 °C, se agitó durante la noche (15 horas), y se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la solución resultante para obtener el producto final como un sólido bronceado (1.40 g, 32%). EM(ER), m/z 245 (M+l) Preparación 103 7-Etinil-imidazo [1, 2-a] piridina A. 7- [(Triisopropilsilanil) -etinil] -imidazo [1,2-a] piridina Se combinó 7-yodo-imidazo [ 1, 2-a] piridina (2.64 g, 10.82 mmol), etinil-triisopropil-silano (3.61 ml, 16.23 mmol), yoduro de cobre (I) (0.103 g, 0.541 mmol) y trietilamina (7.54 ml, 54.09 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla por cinco minutos. Se agregó [1, 1' -Bis (difenil-fosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (0.442 g, 0.541 mmol, 1:1 complejo con diclorometano) . Se unió un condensador de reflujo, y se calentó la mezcla hasta 85 °C, se agitó durante la noche (15 horas), y se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla mediante Celite ® 521. Se concentró la solución in vacuo hasta un aceite obscuro café y se usó como tal. EM(ER) , m/z 299 (M+l) .

B. 7-Etinil-imidazo [1, 2-a] piridina Se combinó 7- [ (Triisopropilsilanil) -etinil] -imidazo [ 1, 2-a] piridina (3.23 g, 10.82 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1.19 ml, 1.19 mmol, 1.0 M en THF) en THF (5 ml) . Se agitó la mezcla hasta una temperatura ambiente por 40 minutos, luego se concentró in va cuo hasta un aceite negro. Se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo) para proporcionar el producto (1.10 g, 71%). EM (ES), m/z 703 (M+l) .

Preparación 104 7- (1H-[1,2, 3] Triazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridina Se combinó 7-etinil-imidazo [ 1, 2-a] piridina (1.10 g, 7.74 mmol), yoduro de cobre (I) (0.074 g, 0.387 mmol), y trimetilsilil azida (1.53 ml, 11.61 mmol) en una mezcla 9:1 de DMF:metanol (13.8 ml) en un matraz de presión. Se selló el matraz con un tapón de Teflón, de rosca, y se calentó la mezcla de reacción a 100 °C, se agitó durante la noche (15 horas), y se enfrió a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla hasta secar in va cuo . Se hizo una suspensión con el sólido resultante en Diclorometano y se filtró mediante Celite® 521. Se concentró la solución ín vacuo hasta un sólido naranja. Se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo -> 5% metanol en diclorometano - 8% metanol en diclorometano), para proporcionar el producto (0.82 g, 57%). EM (ES), m/z 186 (M+l).

Preparación 105 3-Yodo-7- (ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il) -imidazo [ 1, 2-a] piridina Se usó un procedimiento similar a la Preparación 27B con 7- (1H-[1,2,3] triazol-4-il) -imidazo[l, 2-a]piridina para dar el compuesto del título EM(ER), m/z 312 (M+l).

Preparación 106 7- (2, 6-Dimetil-piridin-4-i1) -imidazo [1, 2-a] piridina Se preparó de 7-yodo-imidazo [ 1, 2, a] piridina y 4-bromo-2, 6-dimetil piridina (Acta. Chemica. Scyinavica. B42, (1988) páginas 373-377), usando a procedimiento similar a la Preparación 27A. EM(ER), m/z 224 (M+l).

Preparación 107 5- ( 1-Metil-ciclopropil) -[1,3,4] tiadiazol-2-ilamina Se combinó ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico (10.00 g, 99.88 mmol), y tiosemicarbazida (9.10 g, 99.88 mmol) en dioxano (110 ml). Se calentó la mezcla hasta 90°C bajo N2, luego se agregó oxicloruro de fósforo (III) (9.14 ml, 99.88 mmol) por goteo durante 25 minutos. La mezcla de reacción se agitó por 6 horas a 90 °C, luego 8 horas a temperatura ambiente. Se decantó sobre 200 g hielo y se agregó hidróxido de amonio para hacerla básica. Se filtró para remover sólidos; el filtrado es extraído con acetato de etilo. La capa de residuos orgánicos es lavada con agua. Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para dar el producto (2.54 g, 16%). EM (ES), m/z 156 (M+l).

Preparación 108 Diclorhidrato de 4-dimetilaminometil-5- (1-metil-ciclopropil) - tiazol-2-ilamina A. éster metílico del ácido 2-Amino-5- ( 1-metil-ciclopropil) -tiazol-4-carboxílico Se combinó ( 1-Metil-ciclopropil) -metanol (5.00 g, 58.05 mmol), 4-metilmorfolina N-óxido (10.20 g, 87.08 mmol) y tamices de 4 angstroms (5.6 g) en CH2C12 (200 ml). Se agitó la mezcla de reacción por 20 minutos a temperatura ambiente bajo N2. Se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (1.02 g, 2.90 mmol) y se agitó por 5 horas. Se purificó con un tapón de gel de sílice; se levigó con CH2C12. Se combinaron fracciones que contienen producto y se concentraron in vacuo; permanece algo de CH2C12. Este material se pasó directamente a la siguiente reacción. Se combinó 1-Metil-ciclopropancarbaldehído (4.88 g, 58.01 mmol) y metildicloroacetato (5.46 ml, 52.74 mmol) en éter dietílico (20 ml); se enfrió a 0 °C. Se agregó con un cuentagotas una solución de sodio (1.21 g, 52.74 mmol) en metanol (20 ml) . Se agitó la mezcla de reacción por 4 horas a 0 °C bajo N2. Se extrajo la mezcla con éter dietílico contra agua. Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron hasta un líquido transparente. Se combinó el líquido con tiourea (4.42 g, 58.01 mmol) en metanol (25 ml). Se calentó la mezcla de reacción por 14 horas a 60 °C bajo N2. Se concentró in va cuo y se purificó con un tapón de gel de sílice, levigando con hexanos -> 3% metanol en Diclorometano -> 5% metanol en Diclorometano para proporcionar el producto (5.10 g, 46% sobre dos pasos). EM (ES) , m/z 213 (M+l) .

B. ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-5- ( 1-metil-ciclopropil) -tiazol-4-carboxílico Se combinó éster metílico del ácido 2-Amino-5- ( 1-metil-ciclopropil) -tiazol-4-carboxílico (5.10 g, 24.03 mmol) y dicarbonato de di- ter-jutilo (5.24 g, 24.03 mmol) en piridina (15 ml) . Se agitó la mezcla de reacción por 1 hora, luego se agregó una solución de trimetilsilanolato de potasio (17.12 g, 120.13 mmol) en THF (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción por 14 horas bajo N2. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo contra HCl ÍN. La capa de residuos orgánicos es lavada con cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos resultantes son secados sobre sulfato de magnesio, filtrados; y concentrados. Se purificó con un tapón de gel de sílice, levigando con hexanos -> 5% metanol en diclorometano para proporcionar el producto (4.55 g, 64%). EM (ES) , m/z 703 (M+l) .

C. Éster ter-butílico del ácido [4-Hidroximetil-5- (1-metil-ciclopropil) -tiazol-2-il] -carbámico Se disolvió ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-5- ( 1-metil-ciclopropil) -tiazol-4-carboxilico (2 g, 6.7 mmol) en THF (100 ml) y se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Se agregó trietilamina (0.93 ml, 1 equiv.) seguido por la adición por goteo de cloroformiato de isobutilo (0.87 ml, 1 equiv.). Se removió 30 minutos a 0 °C luego se filtró, se lavó con THF. Se enfrió lo filtrado nuevamente a 0 °C luego se agregó borohidruro de sodio (0.76 g, 3 equiv.) en una suma seguido por la adición por goteo de metanol (4.1 ml, 15 equiv.). Después de 45 minutos a 0 °C se removió el baño enfriante y se dejó calentar a temperatura ambiente por 15 minutos. La reacción se apagó (cuidadosamente) con HCl ÍN (ac), aproximadamente 50 ml . Se extrajo con DCM. Se lavaron los orgánicos con cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre MgS0 luego se filtraron y se concentraron. Se purificó sobre gel de sílice (2:1 Hexanos ¡Acetato de etilo -> 1 : 1 Hexanos : Acetato de etilo) para dar un blanco sólido (1.11 g, 58%). CLEM (ES), m/z 229 (M+l, producto - t Butil) .

D. Éster ter-butílico del ácido [4- Dimetilaminometil-5- ( 1-metil-ciclopropil )-tiazol-2-il]-carbámico Se disolvió éster ter-butílico del ácido [4-hidroximetil-5- ( 1-metil-ciclopropil) -tiazol-2-il] -carbámico (1.11 g, 3.9 mmol) en DCM (50 ml) bajo nitrógeno. Se agregó trifenilfosfina (2.05 g, 2 equiv.) seguido por tetrabromuro de carbono (2.6 g, 2 equiv.). Se dejó agitar a temperatura ambiente por 15 minutos luego se concentró y se purificó sobre gel de sílice (Hexanos -> 9:1 Hexanos: Acetato de etilo) para dar bromuro (1.02 g, 75%). Se disolvió nuevamente éste material en THF (40 ml) y se agregó dimetilamina (7.3 ml de a 2 M solución en THF, 5 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se filtró la reacción, se lavó con THF. Se concentró filtrado para dar el producto (0.9 g, 99%). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.2 (bs, ÍH), 3.34 (s, 2H), 2.15 (s, 6H) , 1.43 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 0.80 (m, 2H) , 0.73 (m, 2H) .

E. Diclorhidrato de 4-Dimetilaminometil-5- ( 1-metil-ciclopropil) -tiazol-2-ilamina Se disolvió ter-butilo del ácido [4-dimetilaminómeti1-5- ( 1-metil-ciclopropil )-tiazol-2-il]-carbámico (0.9 g, 2.9 mmol) en dioxano (40 ml) bajo nitrógeno luego se agregó 4M HCl en dioxano (7.2 ml, 10 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. CLEM muestra principalmente material de inicio. Se calentó la reacción a 40 °C durante la noche. CLEM muestra parcial conversión al producto. La temperatura se elevó a 60 °C y se calentó durante la noche. CLEM muestra reacción completa. Un precipitado blanco se presentó; se filtró hasta aislar el sólido. El sólido parece higroscópico. Se disolvió nuevamente el sólido en metanol y se concentró para dar un blanco sólido (0.784 g, 95%). EM (ES), m/z 212 (M+l).

Preparación 109 5-ter-buti1-4-dimetilaminometil-tiazol-2-ilamina Se preparó usando procedimientos similares a la Preparación 108. El producto se aisló usando un cartucho SCX (10 g VARÍAN bond elut), levigando con 1:1 metanol: diclorometano, luego 1:1 2 M NH3 en metanol : diclorometano. Se concentró después para obtener el compuesto del título (0.190 g, 1>100%) . EM (ES), m/z 169 (M+l, producto - NMe2) . Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 108/109: Preparación 110 2- (2-Amino-tiazol-5-il) -propan-2-ol Se agregó n-Butil litio (1.6 M solución en hexano, 24 ml, 38 mmol, 2.0 eq.) por goteo hasta -78 °C bajo nitrógeno a la solución de 2-amino tiazol (1.90 g, 18.97 mmol, 1.0 eq.) en THF anhidro (80 ml). Se agregó clorotrimetilsilano (4.8 ml, 38 mmol, 2.0 eq.) a la mezcla lentamente a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0 °C lentamente y se agitó la mezcla hasta 0 °C por 10 minutos. Se enfrió la solución a -78 °C y se agregó n-Butil litio (1.6 M solución en hexano, 12 ml, 19 mmol, 1.0 eq.) por goteo. Se agregó acetona (1.4 ml, 19 mmol, 1.0 eq.) al último. Se agitó la mezcla de reacción a -78 °C por 10 minutos, luego a temperatura ambiente por 30 minutos. Se enfrió con cloruro de amonio (sat. 10 ml) a -78 °C. Luego se calentó hasta temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (200 ml) . Se lavó la capa de residuos orgánicos con cloruro de sodio acuoso saturado (3x30 ml), agua (2x30 ml).

La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró el reactivo de secado. Se concentró in va cuo . Se purificó mediante cromatografía en columna (0%-> 5% metanol en diclorometano - 10% metanol en diclorometano) para proporcionar el producto (1.38 g, 46%). EM (ES), m/z 159 (M+l). Se preparó lo siguiente de acuerdo a los procedimientos similares de la Preparación Preparación 113 5-Ciclobutil-tiazol-2-ilamina Se hidrogenó 1- (2-amino-tiazol-5-il ) -ciclobutanol (0.94 g, 5.52 mmol, 1.0 eq.) en ácido trifluroacético (16 ml) en la presencia de catalizador Pearlman' s (0.16 g) bajo H2 (52 psi) durante la noche. Se filtró el catalizador. Se lavó con metanol. Se concentró in vacuo . Se agregó diclorometano (100 ml) al residuo. Se lavó la capa de residuos orgánicos con bicarbonato de sodio (sat. 2x30 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (2x20 ml) y agua (2x30 ml) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró el reactivo de secado. Se concentró in vacuo . Se purificó mediante cromatografía en columna (0%-> 5% metanol en diclorometano) para proporcionar el producto (0.508 g, 60%). EM (ES), m/z 155 (M+l) .

Preparación 114 5-Isopropi1-4-pirrolidin-1-ilmetil-tiazol-2-ilamina A. 4-Metil-l-pirrolidin-l-il-pentan-l, 2-diona Se agregó cloruro de oxalilo (5.3 ml, 60.24 mmol, 1.6 eq.) lentamente a la solución de ácido 4-metil-2-oxovalérico (4.90 g, 37.65 mmol, 1.0 eq.) en diclorometano (50 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. Se agregó dimetilformamida (2 gotas) finalmente. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se concentró in vacuo . Se agregó diclorometano (100 ml). Se agregó esta solución a la solución de pirrolidina (6.90 g, 97.02 mmol, 2.6 eq.) en diclorometano (50 ml) a 0°C lentamente bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción por 1 hora hasta una temperatura ambiente después de la adición. Se lavó con HCl (1 N) hasta que la capa acuosa es acida, luego con cloruro de sodio acuoso saturado (2x20 ml) y agua (2x30 ml) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró el reactivo de secado. Se concentró in vacuo . Se purificó mediante cromatografía en columna (0%-> 5% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar el producto (4.60 g, 66%) .

B. 3- Bromo-4-metil-l-pirrolidin-l-il-pentan-l, 2-diona Se agregó 4-metil-l-pirrolidin-l-il-pentan-l, 2-diona (4.50 g, 24.56 mmol, 1.0 eq.) en cloroformo (120 ml) a la solución de bromuro de cobre (II) (16.45 g, 73.67 mmol, 3.0 eq. ) en acetato de etilo (200 ml) a 68°C. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se filtró mediante una almohadilla de sílice, se lavó con diclorometano. Se concentró in vacuo . Se usó 6.12 g de aceite café (23.3 mmol, 95%) para el siguiente paso sin purificación adicional.

C. (2-Amino-5-isopropil-tiazol-4-il) -pirrolidin-1-il-metanona Se agregó 3-bromo-4-metil-l-pirrolidin-l-il-pentan-1,2-diona (3.0 g, 11.44 mmol, 1.0 eq.) a la solución de tiourea (1.31 mmol, 1.5 eq.) en etanol (40 ml) . Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Se concentró in vacuo . Se agregó diclorometano (200 ml ) . Se lavó la capa de residuos orgánicos con bicarbonato de sodio (sat. 2x30 ml) , cloruro de sodio acuoso saturado (2x20 ml) y agua (2x30 ml) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró el reactivo de secado. Se concentró in vacuo. Se purificó mediante cromatografía en columna (0%- 5% acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar el producto (4.60 g, 66%). EM (ES), m/z 240 (M+l).

D. 5-Isopropil-4-pirrolidin-l-ilmetil-tiazol-2-ilamina Se preparó de conformidad con procedimientos similares a la preparación de 3-morfolina-4-ilmetil-5-trifluorometil-fenilamina. EM(ER), m/z 226 (M+l).

Preparación 115 5-ter-butil-4- (2-dimetiloamino-etoxi) -2-metil-fenilamina Se calentó una mezcla de 4-amino-2-ter-butil-5-metil-fenol (600 mg, 3.2 mmol), sal de HBr de etilbromuro de N,N-dimetilamina (820 mg, 3.4 mmol), y hidróxido de potasio (750 mg, 13.4 mmol) en 1, 2-dimetoxietano en un recipiente de microondas con irradiación de < 10 Watts a una temperatura de 150-170 °C por 5 minutos. Después que la reacción se enfría, se filtra vía Celite® y se lava con diclorometano. Lo filtrado se concentra y purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, con un gradiente de 100% DCM a 5% MeOH en DCM a 5% (2N amoníaco en MeOH) en DCM para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón rojo (26 % rendimiento). CLEM (ES), m/z 251 (M+l).

Preparación 116 3-ter-butil-5-morfolin-4-ilmetil-fenilamina A. 4- (3-ter-butil-5-yodo-bencil) -morfolina Se disolvió l-ter-butil-3-yodo-5-metil-benceno (1 g, 3.6 mmol, se preparó de conformidad con Chem . Soc. Perkin Trans . I, 1987, página 859-866) en tetracloruro de carbono (20 ml) bajo nitrógeno. Se agregó NBS (0.71 g, 1.1 equiv.) seguido por AIBN (0.06 g, 0.1 equiv.) y se calentó durante la noche a 70 °C. Se filtró en la mañana, se lavó con hexanos. Se concentró filtrado y se usó crudo. Se disolvió este residuo en THF (10 ml) bajo nitrógeno y se enfrió a 0 °C. Se agregó morfolina (0.64 ml, 2 equiv.) por goteo con jeringa y se agitó 5 minutos con enfriamiento. Se removió el baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de una hora se concentró a sequedad y se purificó el residuo sobre gel de sílice (Hexanos -> 4:1 Hexanos Acetato de etilo) para dar el producto (0.785 g, 60% durante 2 etapas). EM (ES) , m/z 360.1 (M+l) .

B 3-ter-buti1-5-morfolina-4-ilmetil-fenilamina Se combinó 4- (3-ter-butil-5-yodo-bencil) -morfolina (0.785 g, 2.2 mmol), benzofenona imina (0.44 ml, 1.2 equiv.), ter-butóxido de sodio (0.29 g, 1.4 equiv.), BINAP racémico (0.061 g, 4.5 mol %), y THF (10 ml). Se desgasificó con nitrógeno luego se agregó bis (dibencilidenacetona) paladio (0.037 g, 3 mol%) y se calentó la reacción a 50 °C durante la noche bajo nitrógeno. En la mañana se agregó aproximadamente 4 ml de 5 N HCl (ac.) y se calentó por una hora a 50°C. Se dejó enfriar a temperatura ambiente luego se diluyó con acetato de etilo y basificó con NaOH 1 N (ac.) . Se lavaron los orgánicos con agua, luego con cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo . Se purificó sobre gel de sílice (4:1 Hexanos: Acetato de etilo -> 10% Metanol : DCM) para dar el producto (0.449 g, 83%). EM (ES), m/z 249.3 (M+l).

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares a los de la preparación 116: Preparación 118 1- (3-Amino-fenil) -2, 2-dimetil-propan-l-ona A. 1- (3-Yodo-fenil) -2, 2-dimetil-propan-l-ona Se combinó NaOtBu (3.6 g, 4 equiv.), THF (10 ml), y NMP (10 ml) en un matraz de fondo redondo. Se colocó bajo nitrógeno y se enfrió a 0 °C. Se disolvió 1- (3-yodo-fenil) -propan-1-ona (2 g, 9.4 mmol) en THF (10 ml) y se agregó por goteo a la reacción. Inmediatamente después, se agregó yoduro de metilo (2.3 ml, 4 equiv.) con jeringa. Se removió a 0 °C por 5 horas. La reacción se apagó con agua luego se diluyó con acetato de etilo. Se lavaron los orgánicos con agua, luego con cloruro de sodio acuoso saturado. Se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron ín vacuo . Se purificaron sobre cromatografía en sílice (Hex -> 5% EtOAc: Hexanos) para dar 2.0 g de un líquido transparente. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.70 (m, 2 H), 7.66 (m, 1 H) , 7.40 (m, 1 H) , 1.23 (s, 9 H) .

B. 1- (3-Amino-fenil ) -2, 2-dimetil-propan-l-ona Se combinó 1- ( 3-yodo-fenil) -2, 2-dimetil-propan-l-ona (2.0 g, 8.3 mmol), benzofenona imina (1.7 ml, 1.2 equiv.), BINAP racémico (0.23 g, 4.5 mol %), NaOtBu (1.1 g, 1.4 equiv.), y THF (30 ml). Se desgasificó uniformemente con nitrógeno luego se agregó bis (dibencilidenacetona) paladio (0.14 g, 3 mol %) y colocó bajo nitrógeno. Se calentó la reacción a 50 °C durante la noche. La siguiente mañana se agregó aproximadamente 8 ml 5 N HCl (ac.) y se calentó por hasta una hora adicional a 50 °C. Se dejó enfriar a temperatura ambiente luego se diluyó con acetato de etilo y basificó con NaOH 1 N (ac). Se lavaron los orgánicos con cloruro de sodio acuoso saturado. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo . Se purificó sobre cromatografía en sílice (Hex -> 9:1 Hex : EtOAc -> 4:1 Hex : EtOAc) para dar un residuo amarillo (1.2 g, 82%). EM (ES) , m/z 178 (M+l) .

Preparación 119 3- ( 6-Amino-4-ter-butil-piridin-3-il) -N, N-dimeti1-acrilamida A. 5-Bromo-4-ter-buti1-piridin-2-ilamina Se disolvió 4-ter-butil-piridin-2-ilamina (3 g, 20 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) . Se agregó N-bromosuccinimida (3.56 g, 20 mmol). Se removió la reacción en la oscuridad durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó con EtOAc y se lavó con 1 N NaOH (aq.) y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrajo la capa de residuos orgánicos. Se lavó la capa acuosa además con DCM. Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgS04), y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar 2 g del compuesto del título (44 %). CLEM (ES), m/z 231 (M+l).

B. 3- ( 6-Amino-4-ter-butil-piridin-3-il) -N, N-dimetil-acrilamida Se desgasificó la mezcla de 5-bromo-4-ter-butil-piridin-2-ilamina (330 mg, 1.4 mol), N, N-dimetilacrilamida (0.22 ml, 2.1 mmol), trietilamina (0.4 ml, 2.1 mmol) en tolueno (4 ml) mientras se purga con nitrógeno por 3 minutos. Se agregó paladio (II) acetato (60 mg, 0.28 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (690 mg, 0.6 mmol) bajo nitrógeno. Se calentó la reacción durante la noche en un vaso sellado a 120 °C . Se enfrió la mezcla hasta una temperatura ambiente, se filtró mediante Celite® y se concentró. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (100% DCM a 3% MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (81 % global). CLEM (ES), m/z 248 (M+l). Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares a los de la preparación 119: Preparación 121 2- (4-Bromo-2-fluoro-fenil) -N- [3- (morfolina-4-carbonilo) -5- trifluorometil-fenil] -acetamida A. Morfolina-4-il- (3-nitro-5-trifluorometil-fenil) -metanona Se disolvió ácido 3-nitro-5-trifluorometil-benzoico (2.9 g, 12.6 mmol) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (25 ml de 0.5 M solución en DMF) en THF. Se agregó 1,3-diciclohexilcarbodiimida (2.6 g, 12.6 mmol) y morfolina (1 g, 11 mmol) . Se agitó la mezcla por 48-72 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la suspensión resultante con DCM y se enfrió con cloruro de amonio acuoso saturado. Se lavó la capa de residuos orgánicos además por cloruro de sodio acuoso saturado y agua, se secó (MgS04) y se concentró a un residuo blanco amarillento. Se purificó por cromatografía en gel de sílice, con un gradiente de 100% hexano a 50% hexano en acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título como un blanco sólido de 2.5 g (75 % global). CLEM (ES), m/z 305 (M+l) .

B. (3-Amino-5-trifluorometil-fenil) -morfolina-4-il-metanona Se disolvió el morfolina-4-il- (3-nitro-5-trifluorometil-fenil) -metanona (830 mg, 2.7 mmol) en MeOH (40 ml) a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de amonio (3 g, 56 mmol) y se agitó por 10 minutos antes de agregar polvo de Zn (5 g, 76 mmol) con un agitador por otros 5-10 minutos. Se filtró y se lavó con MeOH. Se concentró hasta un blanco sólido de 2 g de material, conteniendo exceso de cloruro de amonio. CLEM (ES), m/z 275 (M+l). Se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

C. 2- (4-Bromo-2-fluoro-fenil) -N- [3- (morfolina-4-carbonil) -5-trifluorometil-fenil] -acetamida Se disolvió ácido (4-bromo-2-fluoro-fenil) -acético (692 mg, 3.0 mmol) en THF (24 ml) y se agregó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (618 mg, 3.2 mmol), se agitó por 10 minutos. Se disolvió (3-amino-5-trifluorometil-fenil) -morfolina-4-il-metanona (740 mg, excluyendo exceso de cloruro de amonio) del paso previo en DCM (24 ml) con Et3N (3.3 ml, 23 mmol). Se agregó el ácido activado a la mezcla de amina y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la suspensión resultante con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado y cloruro de sodio acuoso saturado sucesivamente. La capa de residuos orgánicos (MgS04) se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano gradiente) para obtener el compuesto del título (15 % global). CLEM (ES), m/z 491 (M+l) .

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares a los de la preparación 121: Preparación 123 3-Morfolina- -ilmeti1-5-trifluorometil-fenilamina Se disolvió (3-amino-5-trifluorometil-fenil) -morfolina-4-il-metanona (1.2 g, 4.3 mmol) en THF y se goteó y se agregó solución de BH3-Me2S (6.5 ml, 13.1 mmol, 2M en THF). Se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregó otra porción de solución de BH3-Me2S (2.2 ml, 4.3 mmol, 2M en THF) y se calentó a 65 °C por 1.5 horas bajo nitrógeno. Se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió cuidadosamente con adición por goteo de HCl ÍN: agua 1:1 (8ml), se agitó por 30-60 minutos. Se extrajo por EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado acuoso y cloruro de sodio acuoso saturado. Se purificó por cromatografía en gel de sílice con gradiente de 100 % DCM a 6% MeOH en DCM a 5% (2N NH3 en MeOH)/ en DCM, proporcionando el compuesto del título (600 mg, 54 % global). CLEM (ES), m/z 261 (M+l).

Preparación 124 4-dimetilaminometil-piridin-2-ilamina A. 2-Amino-N, N-dimetil-isonicotinamida A LDA (7.3 ml, 13 mmol, 1.8M en éter/heptano) a 0 °C, se agregó dimetilamina por goteo (13 ml, 26 mmol, 2M en THF) bajo nitrógeno. Se agitó por 30 minutos y se agregó éster metílico del ácido 2-amino-4-piridin carboxílico (2 g, 13 mmol, en 3 ml de THF anhidro y 2 ml de éter anhidro) . Se selló y se calentó a 85 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta una temperatura ambiente y se enfrió con agua.

Se diluyó con EtOAc y aisló la capa superior de residuos orgánicos. Se extrajo la capa acuosa aún más con bicarbonato de sodio saturado y éter, luego DCM. Todas las capas orgánicas combinadas, se secaron (MgS04) y concentraron. Se purificó por columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) hasta obtener un producto crudo y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CLEM (ES) , m/z 166 (M+l) .

B. 4-Dimetilaminometil-piridin-2-ilamina Se usó el mismo procedimiento que fue descrito por la preparación de 3-morfolina-4-ilmetil-5-trifluorometil-fenilamina hasta obtener el compuesto deseado. Se usó en el siguiente paso sin purificación por cromatografía.

Preparación 125 4-Ciclopropilo-piridin-2-ilamina A. 4-Ciclopropil-piridina En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de THF anhidro (60 ml), se agregó piridina (6.1 ml, 75 mmol) y se enfrió a -20 °C. Se agregó Cul (463 mg, 2.5 mmol), y luego se agregó por goteo cloroformato de etilo (4.8 ml, 50 mmol) vía una jeringa y se agitó. A la misma temperatura, se agregó solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (100 ml, 0.5 M en éter, 50 mmol) por goteo vía una jeringa durante 10-15 minutos. Se agitó por 15 minutos a -20 °C, y luego a temperatura ambiente por 2 horas. Se diluyó la reacción con éter (200ml) y se apagó a temperatura ambiente por NH4C1 (20% aq.) . Se lavó la capa de residuos orgánicos por porciones de 30-50 ml de amortiguador de NH4C1/NH40H al 20% (1:1), agua, 10% HCl, agua y cloruro de sodio acuoso saturado subsecuentemente. La capa de residuos orgánicos se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un aceite crudo naranja-café/amarillo. La purificación por cromatografía en columna/gel de sílice con un gradiente de hexano a hexano/éter al 50%, proporcionó la dihidropiridina intermediaria . Se calentó el intermediario crudo de dihidropiridina (3.3 g, aproximadamente 17 mmol) con azufre (puro, 656 mg, 20 mmol) a 190-200 °C por 100 minutos mientras procede la destilación de etanol. Después que la remoción de etanol es completada, se destila a vacío el residuo restante para proporcionar el compuesto del título en 30 % de rendimiento (2 etapas). CLEM (ES), m/z 120 (M+l).

B. 4-Ciclopropil-piridin-2-ilamina Se somete a reflujo 4-ciclopropil-piridina (600 mg, 5 mmol), N, N-dimetilanilina (1.4 ml, 11 mmol) y NaNH2 (50% en tolueno, 468 mg, 6 mmol) a 150-160 °C bajo nitrógeno en tolueno durante la noche. Se enfrió la mezcla y se diluyó con agua y acetato de etilo. Se extrajo la capa de residuos orgánicos por mínima cantidad de agua. Se secó la capa de residuos orgánicos (combinación de MgS04, Na2S0 y K2C03 anhidro) , se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta obtener el compuesto del título en 12% global. CLEM (ES), m/z 135 (M+l).

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares a los de la preparación 125: Preparación 128 2- ( 4-Bromo-2-fluoro-fenil) -N- [5- ( 1-meti1-ciclopropilo) - [1,3,4] tiadiazol-2-il] -acetamida Se combinó ácido (4-bromo-2-fluoro-fenil) -acético (3.81 g, 16.35 mmol) y 5- (1-Metil-ciclopropil) - [1, 3, 4 ] tiadiazol-2-ilamina (2.54 g, 16.35 mmol) en THF (45 ml). Bajo N2, se agregó 4-metil-morfolina (2.16 ml, 19.62 mmol), luego 4- (4, 6-dimetoxi- [1,3,5] triazin-2-il) -4-metil-morfolina-4-io; cloruro (5.43 g, 19.62 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción por 14 horas bajo N2. Se extrajo con acetato de etilo contra agua. Se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. Se trituró el sólido resultante de acetato de etilo/hexanos, se filtró, y secó para dar una espuma blanco sólida como el compuesto del título (2.86 g, 47%). EM (ES), m/z 370, 372 (M+l).

Preparación 129 Éster ter-butílico del ácido 4- (3-Amino-5-trifluorometil- bencilo) -piperazina-1-carboxilico A. Éster ter-butílico del ácido 4- (3-Nitro-5-trifluorometil-benzoil) -piperazina1-carboxílico Se preparó el compuesto del título de conformidad con los procedimientos similares a la preparación 128. EM (ES) , m/z 402 (M-l) . B. Éster ter-butílico del ácido 4- (3-Amino-5-trifluorometi1-benzoil) -piperazin-1-carboxílico Se hidrogenó éster ter-butílico del ácido 4- (3-nitro-5-trifluorometil-benzoil) -piperazin-1-carboxílico (4.8 g, 11.9 mmol) en MeOH (120 ml) con 10% de Pd sobre carbón activado (400 mg) a temperatura ambiente por 3 horas. Se filtró y se concentró sobre un sólido blanco sólido como el compuesto del título (3.94 g, 10.55 mmol, 89%). EM (ES), m/z 372 (M-l). Se usó en el siguiente paso sin purificación.

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares a los de la preparación 128: Preparación 153 4- [7- (2-Dietilaminometil-piridin-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin- 3-il] -2-fluoro-fenilamina Se combinó dietil- ( 4-imidazo [ 1, 2-a] piridin-7-il-piridin-2-ilmetil) -amina (1.00 g, 3.57 mmol), 4-bromo-2-fluoro-fenilamina (1.36 g, 7.13 mmol) y acetato de potasio (0.700 g, 7.13 mmol) en DMSO (4 ml ) . Se desgasificó la mezcla por 10 minutos con N2. Se agregó diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.250 g, 0.357 mmol) ; se agitó la mezcla de reacción por 14 horas bajo N2 a 100 °C. Se purificó usando un cartucho SCX (10 g VARÍAN bond elut), levigando con 1:1 metanol :diclorometano, luego 1:1 2 M NH3 en metanol : diclorometano. Se purificó vía cromatografía de fase inversa usando una columna de 25 cm por 50.8 mm (i.d.) c/partículas de 10 mieras (MeCN/0.03%HC1 H20 (5:95) a 100% MeCN; 30 min) . El compuesto obtenido es dividido entre acetato de etilo y NaOH ÍN. Se lavó la capa de residuos orgánicos con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a para obtener el compuesto del título (0.286 g, 21%). EM(ER), m/z 390 (M+l) .

Preparación 154 Éster ter-butílico del ácido 4- [4- (3-{ 4- [3- (5-ter-butil- isoxazol-3-il) -ureido] -3-fluoro-fenilo} -imidazo [1,2- a]piridin-7-il) -bencilo] -piperazin-1-carboxílico Se combinó ácido 4- (3- { 4- [3- (5-ter-butil-isoxazol- 3-il) -ureido] -3-fluoro-fenil }-imidazo [ 1, 2-a]piridin-7-il) -benzoico (2.00 g, 3.89 mmol), éster ter-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (1.09 g, 5.84 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.821 g, 4.28 mmol), trietilamina (1.63 ml, 11.68 mmol), y 1- hidroxibenzotriazol (0.579 g, 4.28 mmol) en DMF (50 ml). Se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. Se dividió entre acetato de etilo y 1 N NaOH, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La trituración del sólido resultante de CH2Cl2/hexanos, se filtró, y secó para dar un sólido blancuzco como producto (1.53 g, 58%). EM (ES), m/z 683 (M+l) .

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al anterior: Preparación 157 Éster ter-butílico del ácido (4- { 7- [ 4- (4-Metil-piperazina-l- carbonilo) -fenil] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il} -bencilo) -ácido carbámico Se combinó Éster ter-butílico del ácido [4-(7-ácido borónico-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -bencil] -carbámico (1.86 g, 5.07 mmol) (4-Bromo-fenil ) - (4-metil-piperazin-l-il ) -metanona (1.6 g, 5.65 mmol), carbonato sódico (1.08 g, 10.14 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y agua (5 ml) . Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla por cinco minutos. Se agregó tetraquis- (trifenilfosfina-paladio [0] (0.29 g, 0.25mmol). Se unió a condensador de reflujo, y se calentó la mezcla a 80 °C, se agitó durante la noche (15 horas), y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo/agua (300 ml/100 ml) . Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo 2X (100 ml) . Se extrajo la fase orgánica combinada con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml) y luego la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró la fase orgánica y se concentró el filtrado a un residuo. Se purificó por cromatografía (hexanos-^ 50% acetato de etilo/hexanos -^ 5% metanol en Diclorometano -> 10% metanol en Diclorometano ->10% 2N amoníaco metanol en diclorometano) para obtener el producto del título (0.87g, 33%). EM(ER), m/z 526 (M+l) .

Preparación 158 Tri-clorhidrato de { 4- [3- (4-Aminometil-fenil) -imidazo [1, 2- a]piridin-7-il] -piridin-2-ilmetilo} -dietilo-amina A. 4-Yodo-2-metil-piridina Se disolvió 4-cloro-2-metil-piridina (1.2 g, 9.4 mmol) en THF (10 ml) bajo nitrógeno. Se agregó 4 M HCl en dioxano (2.4 ml, 1.0 equiv.) por goteo a la reacción para dar un blanco precipitado. Se agitó cinco minutos luego se concentró a sequedad. Se agregó yoduro de sodio (4.8 g, 3.4 equiv.) y acetonitrilo (40 ml) al sólido y se sometió a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. Se diluyó con DCM luego se lavó con solución de K2C03 y NaHS03 (aproximadamente 10% y 5% respectivamente) . Se secaron los orgánicos sobre MgS0 luego se filtraron y se concentraron. Se purificó sobre gel de sílice (Hexanos -> 9:1 Hexanos: Acetato de etilo -? 4:1 Hexanos : Acetato de etilo) para dar un aceite transparente (1.1 g, 53 %). EM (ES), m/z 220.0 (M+l).

B. Dietil- (4-yodo-piridin-2-ilmetil) -amina Se combinó 4-yodo-2-metil-piridina (1.1 g, 5 mmol), NBS (0.98 g, 1.1 equiv.) y tetracloruro de carbono (50 ml) en un matraz de base redonda bajo nitrógeno. Se agregó AIBN (82 mg, 0.1 equiv.) y se calentó la reacción durante la noche a reflujo. Se filtró la reacción, se lavó con hexanos. Se concentró lo filtrado hasta aproximadamente un volumen de 10-20 ml . Se disolvió nuevamente en THF (20 ml) y se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno. Se agregó dietilamina (1.04 ml, 2 equiv.) por goteo con jeringa y se agitó una hora a 0 °C. Se removió el baño enfriante y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después 6 horas totales, se concentró a sequedad y se purificó sobre gel de sílice (1:1 Hexanos : Acetato de etilo -> Acetato de etilo) para dar un líquido bronceado (0.51 g, 35% durante 2 etapas). EM (ES), m/z 291.0 (M+l).

C. Éster ter-butílico del ácido {4-[7-(2-Dietilaminómetil-piridin-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il-bencil } -carbámico Se combinó éster ter-butílico del ácido {4- [7- (ácido borónico) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il] -bencil } -carbámico (0.46 g, 1.3 mmol), dietil- ( 4-yodo-piridin-2-ilmetil) -amina (0.51 g, 1.4 equiv.), Na2C03 (0.265 g en 1.25 ml H20) , y DME (20 ml). Se desgasificó con nitrógeno luego se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (72 mg, 5 mol %) y se calentó durante la noche a 80 °C bajo nitrógeno. Se cargó directamente sobre un cartucho Varian MegaElut® SCX (10 gramos de cartucho prelavado con metanol), decantando de Na2C03 tanto como sea posible. Se enjuagó con metanol para remover impurezas luego se levigó el producto crudo con 2 M NH3 en metanol. Se concentró esta solución in vacuo luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (Acetato de etilo -> 5% Metanol : DCM -> 10 % Metanol : DCM) para dar un residuo amarillo (0.246 g, 40 %). EM (ES), m/z 486.2 (M+l).

D. Tri-clorhidrato de { 4- [3- (4-Aminometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-il] -piridin-2-ilmetil} -dietil-amina Se disolvió éster ter-butílico del ácido {4- [7- (2-dietilaminometil-piridin-4-il) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il]-bencil} -carbámico (0.24 g, 0.49 mmol) en dioxano (10 ml) bajo nitrógeno. Se agregó 4 M HCl en dioxano (5 ml) a la reacción y se agitó por 2 horas. Se concentró a sequedad y se usó crudo como la sal de tri-HCl (0.321 g, crudo). EM (ES), m/z 386.2 (M+l). Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares a los de la preparación 158: Preparación 162 7- [6- (2-Morfolina-4-il-propilo) -piridin-2-il ] -imidazo [1,2- a] piridina A. 1- (6-Cloro-piridin-2-il) -propan-2-ona Se cargó en un RBF, chorreado con N2 bien agitado, 2-cloro-6-metil piridina (15 g, 177 mmol) THF (120 ml), y se enfrió a -78 °C en Dewar que contiene hielo seco/acetona. Se agregó lentamente durante 15 minutos. 1.6 M n-BuLi en hexano (80 ml, 128 mmol) vía adición con embudo. Se mezcló la reacción por 30 minutos a -78 °C luego se agregó dimetil acetamida (15.3 g, 16.3 ml, 175 mmol) durante 10 minutos. Se apagó agregando MeOH lentamente. Se concentró mediante el retiro del solvente bajo presión reducida. Se mezcló el residuo con (1:1) hexano:EtOAc y se filtró. Se cromatografió lo filtrado en 2 porciones sobre (120g ISCO®) Si02 levigando con un gradiente de 20% a 50% EtOAc con el balance de hexano. Los solventes se retiraron bajo presión reducida hasta dar un aceite dorado 6.97 g (35.2%) también 5.6 g de 2-cloro-6-metil piridina puede ser recuperado EM(ER), m/z 170 (M+l).

B. 1- (6-imidazo [1, 2-a] piridin-7-il-piridin-2-il) -propan-2-ona Se preparó de 1- ( 6-cloro-piridin-2-il) -propan-2-ona y 7- (4, 4, 5, 5-tetramethil- [1, 3, 2] dioxaborolano-2-il) -imidazo [1, 2-a]piridina usando condiciones similares a la Preparación 21, paso A. EM(ER), m/z 170 (M+l).

C. 7- [6- (2-Morfolina-4-il-propil) -piridin-2-il] -imidazo [ 1, 2-a] piridina En un matraz de fondo redondo bien mezclado, bajo N2, se cargó 1- ( 6-imidazo [ 1, 2-a] piridin-7-il-piridin-2-il ) -propan-2-ona (1.8 g, 7.2 mmol), sal mono HCl de morfolina (16 g, 129 mmol), tamiz molecular (3 Á) (en polvo, secado a vacío 110 °C por 24 horas., 3.6 g) , metanol (200 ml), y 1 M de solución de NaCNBH3 en THF (12.9 ml, 12.9 mmol). Se agitó por 24 horas a temperatura ambiente. Se filtró mediante Celite®, se retiraron los solventes bajo presión reducida. Se tomaron en DCM y ajustaron pH a 10 con 5N NaOH y se extrajo con DCM (5 X) . Se concentró DCM bajo presión reducida y cromatografió sobre (120g ISCO®) Si02 levigando con un gradiente lento de 0% a 10% 2 M NH3 en MeOH con el balance DCM. Los solventes se retiraron bajo presión reducida hasta dar un aceite transparente 1.67 g (72%) EM(ER), m/z 323 (M+l) .

Preparación 163 7- [6- (2-Morfolin-4-il-propil) -piridin-3-il] -imidazo [1,2- a] piridina Se preparó en una forma similar 7- [ 6- (2-morfolin-4-il-propil) -piridin-2-il] -imidazo [1, 2-a] piridina . En la primera etapa LDA se usó con material de partida 5-bromo-2-metilpiridina. EM (ER) m/z 323 (M+l).

Preparación 164 éster ter-butílico del ácido 4-Bromo-2-fluoro-fenilacético, Se combinó ácido 4-bromo-2-fluoro-fenil acético (15 g, 0.064 mol), diclorometano (30 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1.1 ml) en un recipiente de acero inoxidable de 2 L Parr®. Se enfrió el recipiente y los contenidos en un baño hielo seco-acetona. Se destiló recientemente isobutano (60 ml) con un condensador de hielo seco-acetona y se agregó el isobutano al recipiente Parr® enfriado. Se selló y se presurizó el recipiente con nitrógeno (20 psig), se agitó mientras se dejó a la reacción calentarse a temperatura ambiente y la agitación se continúo a temperatura ambiente por 18 horas. El recipiente se enfrió a 10-15 °C con hielo seco, se ventiló, y cuidadosamente se agregó 150 ml de solución hielo seco-carbonato de sodio saturado y se mezcló. Se decantaron los contenidos del recipiente, se lavaron con diclorometano (100 ml), la mezcla se agitó y las fases se separaron. Se extrajo fase acuosa dos veces con 100 ml porciones de diclorometano, las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre MgS0 y se concentraron para producir 18.61 g (90%) del compuesto del título como un aceite naranja ligero. EM (ER) m/z 288/290, (M+l) .

Preparación 165 4-ter-butil-6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamina A. (4-ter-jutil-piridin-2-il) -morfolin-4-il-metanona Se suspendió clorhidrato del ácido 4-ter-butil-piridin-2-carboxílico (11.14 g, 51.8 mmol) en 50 ml diclorometano, se agregó 4-metilmorfolina (10.48 g, 11.4 ml, 104 mmol), se agitó, se agregó 100 ml THF y la suspensión se removió por algunos minutos. Se agregó N,N'-carbonildiimidazol (8.4 g, 51.8 mmol) y la suspensión se agitó, nótese la evolución moderada de gas y la suspensión se agitó ligeramente a temperatura ambiente por 30 a 90 minutos. Se agregó morfolina (13.54 g, 13.61 ml, 155 mmol) via pipeta, se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión se diluyó con 400 ml diclorometano, se lavó con 400 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo nuevamente con 100 ml diclorometano. Se combinaron capas orgánicas y se lavaron con 300 ml porciones de bicarbonato de sodio saturado (una vez) y cloruro de sodio acuoso saturado diluido (tres veces) . Se secaron las capas orgánicas sobre MgS0 , se concentraron hasta un aceite y se purificaron sobre un cartucho de silice de 400 g con un gradiente de 0- 10% acetona en EtOAc durante 20 minutos. Las fracciones se acumularon, se concentraron, y se secaron para proporcionar 10.24 gramos de un aceite viscoso incoloro. CLEM (ER) m/z 249 (M+l) . B. (4-ter-butil-l-oxi-piridin-2-il) -morfolin-4-il-metanona Se disolvió (4-ter-butil-piridin-2-il) -morfolin-4- il-metanona (10.24 g, 41.2 mmol) en diclorometano (21 ml) , se agregó metiltrioxorenio (VII) (MTO, 620 mg, 2.48 mmol, 0.06 eq) y se removió para dar una solución verde olivo pálido. En un matraz enchaquetado con baño de agua a temperatura ambiente, se agregó 8.5 ml peróxido de hidrógeno acuoso via pipeta para producir una emulsión amarillo canario que se desarrolla en gas. Se removió la emulsión durante la noche a temperatura ambiente, después se agregó una suspensión de Mn02 (25 mg) en 5 ml de agua hasta se apagó el exceso de peróxido. Se removió por 45-60 minutos hasta que disminuyó el desarrollo de gas, la mezcla se filtró a través de papel filtro, después se removieron los volátiles mediante evaporación bajo vacio para proporcionar un aceite viscoso amarillo. Se purificó el aceite sobre un cartucho de silice 400 g, con un gradiente de 0->20% MeOH en acetona por 20 minutos. Las fracciones se acumularon, se concentraron y se secaron apropiadamente para proporcionar 9.49 g (87%) del compuesto del título como una espuma pegajoso. CLEM (ER) m/z 265 (M+l).

C. (6-Amino-4-ter-butil-piridin-2-il) -morfolin-4-il-metanona Se disolvió (4-ter-butil-l-oxi-piridin-2-il) -morfolin-4-il-metanona (9.8 g, 37 mmol) en piridina anhidra (29.33 g, 30 ml, 370 mmol) y se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (10.58 g, 55.5 mmol, 1.5 eq) , se ajustó un matraz con un condensador a reflujo y la solución café-rojiza clara se calentó a 45 °C durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. Se removieron los volátiles in vacuo en un baño a temperatura de 50 °C para proporcionar un aceite café-rojizo. Se disolvió el aceite en etanolamina (55 ml ) con agitación cuidadosa para proporcionar una solución café-rojiza profunda. Se enfrió el matraz con agua hasta mantener la reacción alrededor de la temperatura ambiente y se agitó por 30-60 minutos. Se diluyó la mezcla con 400 ml de agua fría y 50 ml 1 N NaOH, se agitó y pocos trozos de hielo. Se removió la suspensión y se filtró lo sólido tostado-amarillo con un embudo sinterizado. Se disolvió la pasta del filtro en diclorometano (150 ml), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido naranja-blanco. Se purificó este sólido sobre un cartucho de sílice de 400 g empleando un gradiente de 0-^5% MeOH en diclorometano por 30 minutos. Las fracciones se concentraron y se secaron a alto vacío para dar 6.02 g de sólido blancuzco. Se extrajo material adicional de lo filtrado (arriba) mediante extracción tres veces con porciones de 200 ml de diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgS04, se concentraron hasta un aceite café-naranja. Se disolvió el aceite en 15 ml de diclorometano y se aplicó a un cartucho de sílice de hasta 400 g, y se levigó el producto con acetona pura. Las fracciones limpias se concentraron y secaron para proporcionar 2.0 g de producto. Recuperación total 8.02 g (82%) del compuesto del título. CLEM (ER) m/z 264 (M+l) .

D. 4- er-jutil-6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamina Se suspendió ( 6-amino-4- ter-jutil-piridin-2-il) -morfolin-4-il-metanona (6.02 g, 22.86 mmol) en 40 ml THF anhidro. Se agregó por goteó 2 M de solución del complejo BH3-Me2S en THF (34.3 ml, 68.6 mmol, 3 eq) a temperatura ambiente. En adición de la solución BH3-Me2S/THF, la suspensión se tornó amarillo brillante, y clara después de la adición completa. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Cuidadosamente la reacción se apagó con adición lenta de MeOH (24 ml) , se agitó por 3 horas a 60 °C y se concentró in vacuo . El residuo se purificó sobre cartucho de sílice de 300 g con un gradiente de 0->2% MeOH en diclorometano durante 2 minutos, seguido por 2->10% MeOH en diclorometano durante 40 minutos. Se concentraron y se secaron las fracciones puras para dar 2.0 g (35%) del compuesto del título como un blanco sólido. CLEM (ER) m/z 250 (M+l) .

Preparación 166 N- (4-Ciano-3-trifluorometil-fenil) -2- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acetamida A. 2- (4-Bromo-fenil) -N- (4-ciano-3-trifluorometil-fenil) -acetamida Se disolvió ácido 4-bromo-fenil acético (5 g, 23.3 mmol) en 125 ml de diclorometano. Se agregó por goteo 1 ml DMF, se agitó para dar un solución clara, luego se agregó cloruro de oxalilo (3.25 g, 2.23 ml, 25.5 mmol) con jeringa y se agitó a temperatura ambiente por 15-30 minutos hasta que cesó el desarrollo a gas. Los volátiles se removieron sobre rotaevaporador para dar un aceite amarillo claro. Se disolvió el aceite en 100 ml de cloroformo amileno estabilizado, se enfrió sobre hielo y se fijó un matraz con un embudo de goteo. Se llenó el embudo con solución de 4-amino-2-trifluorometil-benzonitrilo (4.65 g, 25 mmol) y piridina (6.05 g, 6.19 ml, 76.5 mmol) en 200 ml de cloroformo de amileno estabilizado. Se agregó solución de benzonitrilo a la solución de cloruro ácido frío con agitación por 30 minutos, se removió el baño helado y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con 200 ml de diclorometano, se lavó dos veces con porciones de 250 ml de 1 N NaHS04, una vez con el cloruro de sodio acuoso saturado, después se secó sobre MgS0 y se concentró hasta un café sólido. Se purificó sobre un cartucho de sílice Biotage 75L® en 4.5:4.5:1 CH2C12 : hexanos : éter dietílico para dar 4.33 g (48%) del compuesto del título como un sólido amarillo-marfil pálido. CLEM (ER) m/z 381,383 (M-l).

B. N- ( 4-Ciano-3-trifluorometil-fenil) -2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acetamida Se disolvió 2- (4-Bromo-fenil ) -N- (4-ciano-3-trifluorometil-fenil) -acetamida (4.23 g, 11 mmol) en 125 ml de dioxano, se agregó bis (pinacolato) diboro (3.5 g, 13.8 mmol), triciclohexilfosfina (386 mg, 1.38 mmol), y acetato de potasio anhidro (1.62 g, 16.5 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla por al menos 15 minutos hasta desoxigenar, después se agregó acetato de paladio (II) (123 mg, 0.55 mmol), se fijó un matraz con un condensador a reflujo y se calentó a 80 °C bajo atmósfera nitrógeno por 4 horas. Se enfrió mezcla de reacción y se pasó a través de un cartucho de sílice de 50 g con 400 ml EtOAc. Se concentró el levigado de color café claro hasta un dorado-gris sólido y recristalizó a partir de diclorometano-hexanos para dar 3.7g (78%) del compuesto del título como dorado-gris cristales. CLEM (ER) m/z 429 (M-l) .

Preparación 167 2- (4-Bromo-fenil) -N- ( 6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-il) - acetamida Se disolvió ácido 4-bromo-fenilacético (660 mg, 3.07 mmol) y 6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina (500 mg, 2.84 mmol) en 10 ml de THF seco. Se agregó 4-metil morfolina (345 mg, 0.375 ml, 3.4 mmol), se removió a unos minutos bajo atmósfera de nitrógeno, después se agregó DMTMM (865 mg, 3.12 mmol) y se removió la suspensión amarillo pálido durante la noche. Se diluyó suspensión con 90 ml EtOAc, se lavó dos veces cada una con NaHC03 acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, después se secó la capa de orgánica sobre MgS04 y se concentró para dar un sólido marfil cristalino. Se purificó lo sólido sobre un cartucho de sílice de 120 g con 0- 5% EtOAc en diclorometano para dar 660 mg (62%) de compuesto del título como un sólido cristalino blanco. CLEM (ER) m/z 373/375 (M+l).

Preparación 168 4-ter-butil-6-metil-piridin-2-ilamina A. 2-Metil-4-ter-butil-piridina Se enfrió la solución de metil litio en éter (200 ml, 1.6 M, 320.00 mmol) en un baño de hielo y se agregó por goteo 4-ter-butil-piridina (20.28 g, 150.00 mmol). Una vez que el substratro se agregó, la reacción se calentó a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se concentró a casi sequedad y se removió el éter, y después se agregó tolueno anhidro (200 ml) y se calentó en reflujo por 20-21 horas. Se enfrió en un baño de hielo mientras lentamente y cuidadosamente se añadió hielo para apagar la reacción. Se agregó agua (200 ml) y después se extrajo lo acuoso con acetato de etilo (3 X 250 ml) y las capas se separaron. Se acumularon, se desecaron, se filtraron y se concentraron los extractos orgánicos hasta un aceite. Se sometió a cromatografía el aceite sobre sílice usando un gradiente de 0->50 % acetato de etilo hexanos durante 25 minutos para dar el compuesto del título (16.60 g, 111.23 mmol). EM(ESI), m/z 150 (M+l) .

B. 1-óxido de 4-ter-butil-2-metil-piridina . Se disolvió 2-metil-4-ter-butil-piridina (16.60 g, 111.23 mmol) en diclorometano (80 ml ) y se agregó metiltrioxorenio (VII) (0.139 g, 0.56 mmol) con agitación vigorosa. A temperatura ambiente, se agregó 30% peróxido de hidrógeno (40 ml) y se agitó vigorosamente por 18 horas. La reacción se apagó mediante adición dióxido de manganeso acuoso en gotas (100 mg en 20 ml) . Después de que cesó la desgasificación, lo acuoso se tornó gris turbio, las capas se separaron y los acuosos se extrajeron nuevamente con diclorometano (3 X 100 ml). Los orgánicos se acumularon, se desecaron, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título analíticamente puro (16.60 g, 100.61 mmol). EM (ESI) , m/z 166 (M+l) .

C. 2-Cloro-6-metil-4-ter-butil-piridina . Se agregó oxicloruro de fósforo (15 ml) a 4-ter-butil-2-metil-piridina 1-óxido (2.00 g, 12.10 mmol) y se calentó a 100° C por 36 horas. Se evaporó el exceso de oxicloruro de fósforo. Se trató el aceite cuidadosamente con hielo y agua con agitación y se basificó por tratamiento con solución acuosa de bicarbonato. Se extrajo con diclorometano (3 X 75 ml) y combinó, desecó, filtró, y concentró. Se cromatografió el producto crudo sobre sílice usando un gradiente de (0->5->8 %) acetato de etilo en diclorometano para obtener el compuesto del título (0.82 g, 4.46 mmol). EM(ERI), m/z 184 (M+l).

D. 4-ter-butil-6-metil-piridin-2-ilamina. Se combinó 2-cloro-6-metil-4-ter-butil-piridina (0.18 g, 1.00 mmol), benzofenona imina (0.22 g, 1.2 mmol), ter-butóxido de sodio (0.14 g, 1.4 mmol), BINAP (0.09, 0.02 mmol) en a matraz de fondo redondo y suspendió en tolueno. Se burbujeó nitrógeno mediante la suspensión por 5 minutos, luego se agregó Pd2(dba) (0.03 g, 0.03 mmol) y se calentó a 90° C por 18 horas. Se cargó la reacción cruda sobre sílice y se levigó con (0-^3%) metanol en diclorometano para obtener el intermediario imina, que es luego tomado en tetrahidrofurano (6 ml) y 5N HCl (6 ml) y se agitó a 60° C por 2.5 horas. Se concentró la reacción a sequedad, luego se disolvió nuevamente en metanol y SCX para obtener el compuesto del título (0.07 g, 0.43 mmol). EM(ERI), m/z 165 (M+l) .

Preparación 169 4-ter-buti1-6-dimetilaminómetilo-piridin-2-ilamina A. 2-Bromómetil-4-ter-butil-6-cloro-piridina Se disolvió 2-cloro-6-metil-4-ter-butil-piridina (3.00 g, 16.33 mmol), N-bromosuccinimida (3.20 g, 17.97 mmol) y AIBN (0.03 g, 0.16 mmol) en tetracloruro de carbono (60 ml) y se calentó en reflujo. Después de calentar por 6 horas, se removieron los contenidos durante la noche a temperatura ambiente. Los contenidos son luego concentrados a sequedad y secados cargados sobre un tapón de sílice y levigados con diclorometano para obtener el compuesto del título (1.90 g, 7.23 mmol). EM(ER), m/z 263 (M+l).

B. (4-ter-butil-6-cloro-piridin-2-ilmetil) -dimetilamina. Se agitó solución de 2N dimetilamina (9.00 ml, 18.08 mmol) en tetrahidrofurano, N, N-diisopropiletilamina (2.80 g, 3.80 ml, 21.69 mmol) mientras se agregó una solución de 2-bromometil-4-ter-butil-6-cloro-piridina (1.90 g, 7.23 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) . Se agitó por 2.5 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso (80 ml) y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 X 75 ml) . Se combinaron, desecaron, filtraron y concentraron los compuestos orgánicos para dar el compuesto del título (99%) (1.64 g, 7.23 mmol). EM(ER), m/z 227 (M+l) .

C) Bencil- (4-ter-butil-6-dimetilaminometil-piridin-2-il) -amina En un método similar al de la Preparación 168 D, se trató 4-ter-butil-6-cloro-piridin-2-ilmetil ) -dimetilamina (1.64 g, 7.23 mmol) con bencilamina en vez de benzofenona imina para proporcionar después cromatografía (0.88 g, 2.96 mmol) .

D) 4-ter-butil-6-dimetilaminometi1-piridin-2-ilamina Se agregó ácido sulfúrico concentrado (20 ml) a bencil- (4-ter-butil-6-dimetilaminometil-piridin-2-il) -amina (0.88 g, 2.96 mmol) a temperatura ambiente y se agitó por 1.5 horas. Se ajustó el pH de la solución acuosa cuidadosamente con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrajo fase acuosa con acetato de etilo (3 X 75 ml) y se combinó, desecó, filtró y concentró hasta un residuo. Se disolvió el residuo en metanol y sometió el material a cromatografía SCX. Se concentró el levigante de amoníaco metanólico y se cromatografió con tapón la amina para proporcionar el compuesto del título (0.56 g, 2.7 mmol). EM(ER) , m/z 208 (M+l) .

Se prepararon los siguientes intermediarios usando un procedimiento similar a la Preparación 169 Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares a los de la preparación 128: Preparación 174 N- (4-ter-butil-6-metil-piridin-2-il) -2- [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acetamida A. Ester ter-butílico del ácido [2-Fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il)-fenil] -acético Se acopló éster ter-butílico del ácido 4-bromo-2-fluoro-fenilacético, (3.65 g, 18.68 mmol) con 7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridina (5.40 g, 18.68 mmol) como se describe en la Preparación 153. EM(ER), m/z 404 (M+l) B. Diclorhidrato del ácido [2-Fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il)-fenil] -acético. Se suspendió éster ter-butílico del ácido [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acético (1.36 g, 3.369 mmol) en agua (8 ml) y ácido hidroclórico 4N en dioxano (40 ml ) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La concentración bajo vacío cuantitativamente proporciona el compuesto del título (1.42 g, 3.69 mmol). EM(ER), m/z 348 (M+l).

C. N- (4-ter-butil-6-metil-piridin-2-il) -2- [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acetamida Se combinó diclorhidrato del ácido [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acético (0.66 g, 1.57 mmol), 4-ter-butil-6-metil-piridin-2-il-amina (0.26 g, 1.57 mmol), HATU (0.72 g, 1.57 mmol), diisopropiletilamina (8.12 g, 11.2 ml, 6.28 mmol) en DMF (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se vertieron los contenidos de la reacción sobre columna de Varian SCX (25 g) (con metanol) pre-lavada y se lavó la columna con porciones (30 ml) de diclorometano (2X) y metanol (3X) . Se levigó el producto con amoníaco metanólico 2N (75 ml) y concentró la solución a sequedad. Se cromatografió el producto crudo sobre sílice usando metanol en diclorometano (0-5%). La recristalización de diclorometano/éter/hexanos proporciona, N- (4-ter-butil-6-metil-piridin-2-il) -2- [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acetamida (0.17 g) . EM(ER), m/z 494(M+1).

Preparación 175 Bis clorhidrato de { 4- [3- ( 4-Aminometil-fenilo) - imidazo [1, 2-a] piridin-7-il] -fenil}- (4-metil-piperazin-l-il) - metanona Se combinó éster ter-butílico del ácido (4-{7-[4-(4-metil-piperazin-l-carbonil) -fenil] -imidazo [1, 2-a]piridin-3-il}-bencil) -carbámico (0.87 g, 1.65 mmol), HCl 4N en 1,4-dioxano (15 ml, 60 mmol) en 1,4-dioxano (35 ml) y se agitó durante la noche (16 horas). Se concentró la suspensión a un residuo. Se disolvió el residuo en metanol (50 ml) y concentró para proporcionar el compuesto del título (0.90g, 100%). EM(ER), m/z 426 (M+l por libre base).

Preparación 176 2- (4-Bromo-2-fluoro-fenilo) -N- (5-ter-butilo- [1,3,4] tiadiazol- 2-il) -acetamida Se disolvió ácido 4-bromo-2-fluoro-fenil) -acético (1.10 g, 4.72 mmol) y N- (5-ter-butil- [ 1, 3, 4 ] tiaziazol-2-il)amina (0.89 g, 5.67 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) . Se agregó N-metil morfolina (0.62 ml, 5.67 mmol) y DMTMM (1.57 g, 5.67 mmol). Se agitó la mezcla de reacción por 2 horas a temperatura ambiente. Se concentró a un sólido. Se agregó agua (40 ml) y se agitó vigorosamente por 10 minutos. Se filtró el sólido blanco y recristalizó de acetato de etilo y hexano para proporcionar 1.13 g de producto como un blanco sólido. Se concentró el filtrado y purificó vía comatografía de gel de sílice instantánea (0-20% Acetato de etilo/hexano) para dar a más 0.51 g, dando un rendimiento combinado de 1.64 g (4.39 mmol, 93%). EM (ER) , m/z 372/374 (M+l) .

Ejemplo 1 1- (5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -3- [4- (7- tiofen-3-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -bencil] -urea Se disolvió 4- (7-tien-3-il-imidazo [1, 2a] piridin-3-il) -bencilamina (0.058 g, 0.19 mmol), éster 2, 2, 2-tricloro-etílico del ácido (5-ter-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il) -carbámico (0.093 g, 0.23 mmol) y diisopropiletilamina (0.071 g, 0.55 mmol) en DMSO (3.6 ml) . La mezcla se calentó a 62°C por 8 horas. Después de la evaporación del solvente, la reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron saturadas con cloruro de sodio acuoso saturado y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de diclorometano/acetato de etilo) para dar 0.023 g (21% de rendimiento) del compuesto deseado: EM(ER), m/z 561 (M+l).

Se prepararon los siguientes compuestos de conformidad con procedimientos similares al Ejemplo 1: a) 72 °C 18 horas. Se pasó a través de una prelavada SCX; se cromatografió sobre gel de sílice; y se suspendió en EtOAc con rastros de MeOH.

Ejemplo 63 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- (2-fluoro-4- { 7- [4- (4-isopropil-piperazin-l-carbonil) -fenil] -imidazo [1, 2-a ]piridin-3-il} -fenil) -urea Se disolvió clorhidrato de 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- (2-fluoro-4-{7- [4- (piperazin-1-carbonil) -fenil] -imidazo[l, 2-a] piridin-3-il} -fenil) -urea (0.290 g, 0.469 mmol) en metanol (5 ml) y acetona (0.041 ml, 0.563 mmol). Se agregó ácido acético (0.032 ml, 0.563 mmol); la mezcla se agitó por cinco minutos. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.053 g, 0.845 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. Se concentró a sequedad y se enfrió rápidamente con HCl ÍN (5 ml) . Se dividió entre acetato de etilo y NaOH ÍN, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. Se purificó por cromatografía en columna (hexanos —» metanol al 5% en diclorometano — metanol al 10% en diclorometano —> NH3 2M al 10% en metanol en diclorometano) , para proporcionar el producto (0.019 g, 7%). EM(ER), m/z 624 (M+l).

Ejemplo 64 l-{4- [7- (4-Metansulfonil-fenil) -imidazofl, 2- a]piridin-3-il] -bencil}-3- (3-trifluorometil-fenil) -urea Se disolvió 4- [7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencilamina (2.37 g, 6.28 mmol) y diisopropiletilamina (2.44 g, 3.28 ml, 18.84 mmol) en dimetiisulfóxido, bajo un ambiente de nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregó 3-trifluorometilfenilisocianato (1.17 g, 6.28 mmol) y la mezcla se agitó por 2.5 horas. Se vertieron los contenidos de la reacción sobre una columna Varian SCX (50 g) , prelavada con metanol. La columna se lavó con diclorometano, metanol/diclorometano 1:1 y metanol (150 ml cada uno) . El compuesto del título se levigó con NH3 2N/metanol (300 ml) . Se concentró la solución metanólica a sequedad y se cromatografió en sílice usando 0 —» 3 -» 5 —> 10% de metanol/diclorometano durante 4, 15 y 30 minutos, respectivamente. Se disolvió el producto en CHC13 caliente (65 ml), seguido por tratamiento con hexanos (5 ml) y enfriamiento. Lo precipitado resultante se secó in vacuo para proporcionar el producto (2.33 g, 66%). EM(ER), m/z 565 (M+l) . Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 64: Ejemplo 99 1- (3-cloro-fenil) -3- { 4- [7- ( 6-piperazin-l-il- piridin-3-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -fenil }-urea A. l-{4- [7- (6-fluoro-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -fenil} -3- (3-trifluorometil-fenil ) -urea Se preparó con procedimientos similares al ejemplo 55. EM(ER), m/z 458 (M+l).

B. 1- (3-cloro-fenil) -3- { 4- [7- ( 6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -fenil} -urea Se cargó 1- { 4- [7- ( 6-fluoro-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-il]-fenil}-3- (3-trifluorometilfenil) -urea (270 mg, 41 mmol), piperazina (53 mg, 0.62 mmol), DMSO (12 ml), K2C03 (283 mg, 2.1 mmol), en vial tapado con septo. Se calentó a 70°C y se mezcló por 24 horas. Se enfrió y agregó agua. Se disolvió en MeOH y purificó con una columna Varian SCX® (25 g) , que es pre-lavada con agua y metanol, el producto es levigado con NH3 2N en metanol (15%) /DCM (85%). Las fracciones que contienen el producto se evaporaron bajo presión reducida. Se cromatografió usando (40g ISCO®) Si02 levigando con un gradiente de 0% hasta 15% de NH3 2M en MeOH con el balance CH2C12. Se evaporaron los solventes, se secaron a vacío a 40°C por 48 horas para proporcionar el compuesto del título 29.1 mg (13.5%) 524.0 (ES), m/z (M+l).

Ejemplo 100 1- (3-ter-butil-fenil)-3- [4- (7-piridin-4-il- imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -urea Se disolvió fosgeno (20% en tolueno, 3.2 ml) en CHC13. A la solución enfriada a 0°C, se agregó por goteo, una solución de 3- t-butilanilina (0.149 g, 1.0 mmol) y trietilamina (0.202 g, 2.0 mmol) en CHC13. Después de la terminación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Se remueve el exceso de fosgeno por una corriente de nitrógeno, seguida por evaporación. Se evapora a sequedad nuevamente con tolueno. Se usa el cloruro de carbamoilo crudo en la siguiente etapa sin purificación. Se disuelve el material anterior en CHC13 y se enfría en un baño de hielo. A la solución se agrega una solución de 7- (4-piridinil) -imidazopiridin-3-il) -4-anilina (0.114 g, 0.40 mmol) y trietilamina (0.202 g) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye con CHC13. Se ajusta el pH de la solución a pH 4-5 y se extrae con CHC13 y se lava la capa orgánica con solución saturada de NaCl. Se concentran las capas orgánicas combinadas y se someten a cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título, 105 mg (rendimiento 57%). EM(ER), m/z 462 (M+l) .

Se prepara lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 100: Ejemplo 106 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- [4- (7-piridin-4-il- imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -2-trifluorometil-fenil] -urea Se disolvió 4- (7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2-a]piridin-3-il) -2-trifluorometil-fenilamina (0.4 g, 1.1 mmol) en DCM (40 ml) bajo nitrógeno. Se agregó trietilamina (0.39 ml, 2.5 equivalentes), seguida por adición cuidadosa de trifosgeno (0.13 g. 0.4 equivalentes). Después de 15 minutos a temperatura ambiente, se agregó 5-ter-butil-isoxazol-3-ilamina (0.19 g, 1.12 equivalentes) y se agitó por 2 días a temperatura ambiente. Se enfrió con agua después se diluyó con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con NaOH ÍN seguido por cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre MgS0 , después se filtró y concentró. Se purificó por fase inversa (MeCN al 5%: HCl al 0.03% en agua ? MeCN al 65%: HCl al 0.03% en agua). Las fracciones que contienen producto se diluyeron con acetato de etilo, después se lavaron con NaOH ÍN, seguidas por cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre MgS04, después se filtró y concentró para dar la base libre (0.33 g de sólido blancuzco, 56%). EM(ER), m/z 521.1 (M+l).

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 106: Ejemplo 118 l-[ 5-ter-buti1-2- (2-hidroxi-etil) -2H-pirazol-3-il] 3-{ 4- [7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] - bencil (urea A. l-{5-ter-butil-2- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2H-pirazol-3-il}-3-{4-[7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il-bencil } -urea Se preparó el compuesto del título en la manera análoga al Ejemplo 1 a partir de 4- [7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-il] -bencilamina y éster 2,2,2-tricloro-etílico del ácido { 5-ter-butil-2- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil]-2H-pirazol-3-il} -carbámico. EM (ER) , m/z 701 (M+l) .

B. l-[5-ter-butil-2- (2-hidroxi-etil) -2H-pirazol-3-il]-3-{4-[7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil } -urea En un matraz de fondo redondo se disolvió l-{5-ter-butil-2- [2- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2H-pirazol-3-il}-3-{4-[7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3- il]-bencil}-urea (0.26 g, 0.37 mmol) en THF (5 ml) bajo N2. Se agregó TBAF (0.41 ml de una solución 1M en THF, 1.1 equivalentes) vía jeringa y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. La reacción se cargó directamente sobre una columna de sílice y se purificó (EtOAc a MeOH al 5%: DCM a NH3 2N al 10% en MeOH:DMC), para dar un sólido amarillo pálido (0.168 g, 77%). EM(ER), m/z 587 (M+l).

Ejemplo 119 1- [5-ter-butil-2- (2-morfolin-4-il-etil) -2H-pirazol-3-il] -3- {4- [7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] - bencil} -urea A. Éster 2- [3-ter-butil-5- (3- { 4- [7- ( 4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil }-ureido) -pirazol-1-il] etílico del ácido metansulfónico En un matraz de fondo redondo, se disolvió l-[5-ter-butil-2- (2-hidroxi-etil) -2H-pirazol-3-il] -3-{4- [7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil } -urea (0.2 g, 0.34 mmol) y trietilamina (0.48 ml, 10 equivalentes) en DCM (20 ml) bajo N2. Se agregó cloruro metansulfonilo (0.13 ml, 4.8 equivalentes) por goteo y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La reacción cruda se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó (EtOAc a MeOH al 5%:DCM) para dar un sólido amarillo (0.22 g, 97%). EM(ER) , m/z 665 (M+l) .

B. 1- [5-ter-butil-2- (2-morfolin-4-il-etil) -2H-pirazol-3-il]-3-{4-[7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1,2-a] piridin-3-il] -bencil } -urea En un matraz de fondo redondo, se disolvió éster 2- [3-ter-buti1-5- (3- { 4- [7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1,2-a] piridin-3-il] -bencil} -ureido)-pirazol-l-il] etílico del ácido metansulfónico (75 mg, 0.11 mmol) en DMF (2 ml). Se agregó morfolina (0.1 ml, 10 equivalentes) y la reacción se calentó a 70°C durante la noche bajo N2. La reacción se diluyó con EtOAc, después se lavó con agua, NaOH ÍN, y se saturó con cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. Se purificó el compuesto sobre una columna de gel de silice (EtOAc a MeOH al 5%: DCM a NH3 2M al 10% en MeOH: DCM) para dar un sólido amarillo pálido (46 mg, 62%). EM(ER), m/z 656 (M+l) . Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 119: Ejemplo 121 l-[4- (7-piridin-4-il-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-3- (3- trifluorometil-fenil) -urea A. Ácido 4-{ [3- (3-trifluorometilfenil) -ureido] -fenil } -borónico Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un septo, aguja de N2, y agitador magnético, con sal de clorhidrato de ácido (4-aminofenil) borónico (2.46 g, 14.2 mmol), di-isopropil etilamina (3.6 g, 4.7 ml, 28.4 mmol), CH2C12 (seco) (40 ml), DMSO (2 ml). La reacción se desoxigenó con N2 por 4 minutos, y se agregó una solución de 3-trifluorometilfenil-isocianato (15.7 mg, 0.012 ml, 0.084 mmol) en (17 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 24 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida a un sólido bronceado 7.6 g, que se usó directamente en la siguiente reacción EM(ER), m/z 324 (M+l).

B. 1- [4- (7-cloro-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con: septo, atmósfera de N2, condensador, agitador magnético, manto de calentamiento controlado por temperatura de ácido 4-{ [3- (3-trifluorometilfenil) -ureido] -fenil}-borónico (6.10 g, 18.8 mmol), 7-cloro-3-yodo-imidazo [1, 2-a]piridina (5.0 g, 18 mmol), Cs2C03 (13.19 g, 40.5 mmol), DMF (70 ml), EtOH (12 ml). Se desoxigenó la mezcla con N2 y se agregó Pd(PPh3)4 (417 mg) . La mezcla se calentó a 70°C por 18 horas. La reacción se vertió en agua fría (400 ml) y se mezcló por 15 minutos. Se filtraron los sólidos. Se disolvió el producto crudo en CH2C12 y se sometió a cromatografía usando Si02 levigando con un gradiente de 0% hasta 8% de NH3 2M en MeOH con el balance de CH2C12. Se formó en suspensión el producto semi-puro en MeOH/CH2Cl2 y después se trituró con una cantidad mínima de hexano para dar un sólido amarillo. El sólido se secó en horno a vacío para dar el compuesto del título, 3.38 g. El producto adicional (1.0 g) se obtiene de concentración del filtrado. EM(ER), m/z 431 (M+l). C. 1- [4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3- il) -fenil] -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea Se cargó en un vial de 5 ml tapado con un septo, lo siguiente: barra agitadora magnética pequeña, 1- [4- (7-cloro-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -3- ( 3-trifluorometil-fenil)-urea (250 mg, 0.58 mmol), ácido 4-piridil borónico (77.4 mg, 0.63 mmoles, 1.1 equivalentes), S-Phos (236 mg) , Pd(OAc)2 (60 mg), K3P04 (237 mg, 1.12 mmol), 1,4-dioxano: H20 2:1. La reacción se calentó a 50°C por 24 horas, se enfrió y purificó con una columna Varian SCX® (10 g) , que es pre-lavada con agua y metanol y se levigó el producto con NH3 2N en metanol. Las fracciones que contienen producto se evaporaron bajo presión reducida y se recuperaron en CH2C12 y se sometieron a cromatografía usando Si02 levigando con un gradiente de 0% hasta 10% de NH3 2M en MeOH con el balance de CH2C12. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron bajo presión reducida, después se secaron en horno a vacío a 4°C para dar el compuesto del título como un sólido amarillo 6.18 mg (22.5%). EM(ER), m/z 474 (M+l). Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 121C: Ejemplo 124 l-{ 4- [7- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il] bencil} -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea A. 1- [4- (7-cloro-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -bencil] -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea Se cargó un matraz de 50 ml equipado con una barra agitadora magnética, 4- (7-cloro-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -bencilamina (720 mg, 2.79 mmol), di-isopropil etilamina (723 mg, 0.93 ml; 5.6 mmol), y THF (28 ml) . Se purgó el matraz con N2, y se agregó 3-trifluorometilfenil-isocianato (1.04 g, 0.77 ml, 5.6 mmol) vía una jeringa. La reacción se mezcló a temperatura ambiente por 24 horas. La reacción se evaporó in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía usando Si02 levigando con un gradiente de 1% hasta 15% de NH3 2M en MeOH con el balance CH2C12. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron bajo presión reducida, y se secaron en horno a vacío, resultando el sólido marfil a 40°C para dar el compuesto del título 624 mg (50.3%). EM(ER), m/z 445.3 (M+l).

B . 1- { 4- [7- (6-metoxi-piridin-3-il) -imidazo [1,2-a]piridin-3-il] -bencil}-3- (3-trifluorometil-fenil) -urea Se cargó un vial de 5 ml tapado con un septo con lo siguiente: barra agitadora magnética pequeña, 1- [4- (7-cloro-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -bencil] -3- (3-trifluorometilfenil) -urea (208 mg, 0.46 mmol), ácido 6-metoxi-piridin-3-il borónico (0.51 mmoles, 1.1 equivalentes), 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenilo (23.6 mg) , Pd(OAc)2 (5 mg) , K3P04 (218 mg, 1.03 mmol), dioxano:H20 2:1 (3 ml) . La reacción se desoxigenó con N2 y se calentó a 40°C por 24 horas. La mezcla se enfrió y se vertió en un embudo separador que contiene CH2C12 (46 ml ) y H20 (2 ml) . Se extrajo el CH2C12 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se mezcló con CH2C12 y una cantidad pequeña de acetona. Se filtró el sólido resultante y se enjuagó con una pequeña cantidad de CH2C12 y se secó al aire. Se secó en horno a vacío el sólido a 40°C para dar el compuesto del título en 56% de rendimiento: EM(ER) , m/z 518 (M+l) .

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 124B: Ejemplo 126 1- (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il) -3-{4- [7- (4-metansulfonil- fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -fenil} -urea A un matraz de fondo redondo, se agregó l-(4-bromo-fenil)-3-(5-ter-butil-2H-pirazol-3-il) -urea (0.41 g, 1.2 mmol), triciclohexilfosfina (24 mg, 0.07 equivalentes), acetato de potasio (0.36 g, 3 equivalentes), bis (pinacolato) diboro (0.34 g, 1.1 equivalentes) y DMSO (5 ml). Se desoxigenó esta mezcla completamente con N2, después se agregó tris (dibencilidenacetona) -di-paladio (0) (33 mg, 0.03 equivalentes) y se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y después se saturó con cloruro de sodio acuoso saturado. Se pasó la capa orgánica por un obturador de Celite®, después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró a un residuo (0.72 g) . Está presente EM(ER), m/z 385.4 (M+l). Se agregó a este residuo 3-yodo-7- (4-metansulfonil-fenil ) -imidazo [1,2-a]piridina (0.25 g, 0.62 mmol), carbonato de potasio (0.26 g, 1.86 mmol), dioxano (10 ml), y agua (5 ml). Se desoxigena esta mezcla completamente con N2, después se agrega dicloro-bis (trifenilfosfina) paladio (II) (13 mg, 0.03 equivalentes) y se somete a reflujo la reacción durante la noche bajo N2. Se concentra la reacción a sequedad y se forma en suspensión en acetona y se filtra para se agitó los insolubles. Se concentra lo filtrado, después se purifica por columna de sílice (Hex: EtOAc 1:1 hasta Hex : EtOAc 1:2 hasta EtOAc hasta MeOH: DCM al 5%), para dar el producto crudo. Se tritura de DCM para dar un sólido amarillo pálido (0.059 g, 18%). EM(ER) , m/z 529 (M+l) . Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 126: Ejemplo 143 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- (4-{7- [2- (3-dietilamino- propil) -piridin-4-il] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -2-fluorofenil) -urea A. 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- (4-{7- [2- (3, 3-dietoxi-propil) -piridin-4-il] -imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il} -2-fluoro-fenil) -urea Se preparó de conformidad con procedimientos similares al Ejemplo 99. CLEM (ER) , m/z 601 (M+l).

B. Clorhidrato de 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- (2-fluoro-4-{7- [2- (3-oxo-propil) -piridin-4-il] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -fenil) -urea Se formó en suspensión 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- (4-{7- [2- (3, 3-dietoxi-propil) -piridin-4-il] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -2-fluoro-fenil) -urea (1 g, 1.7 mmol) en acetato de etilo (35 ml) . Se agregó HCl ÍN (3.3 ml, 2 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, se concentró a sequedad para dar un sólido naranja (0.98 g, 105%). EM(ER), m/z 527 (M+l).

C. 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il)-3- (4-{7-[2-(3-dietilamino-propil) -piridin-4-il] -imidazo [l,2-a]piridin-3-il} -2-fluoro-fenil) -urea Se disuelve clorhidrato de 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- (2-fluoro-4-{7- [2- (3-oxo-propil) -piridin-4-il] -imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il } -fenil) -urea (0.5 g, 0.89 mmol) en ácido acético (20 ml) bajo nitrógeno. Se agrega dietilamina (0.46 ml, 5 equivalentes) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. En la mañana, se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (0.38 g, 2 equivalentes) y se agita 20 minutos. En este punto, se agrega dietilamina en exceso y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se concentra a sequedad y se purifica por gel de sílice (Metanol: DCM al 10%) para dar el producto impuro. Se purifica por fase inversa (MeCN al 25%: HCl al 0.03% en agua ? MeCN al 100%). Las fracciones que contienen el producto se diluyen con acetato de etilo, después se lavan con NaOH ÍN seguido por cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre MgS04, filtró y concentró para dar la base libre (0.083 g, 16%) como un sólido amarillo. CLEM (ER) , m/z 584.2 (M+l) . Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 143: Ejemplo 147 Diclorhidrato de 1- (4- { 7- [2- (2-amino-propil ) -piridin-4-il] - imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -2-fluoro-fenil) -3- (5-ter-butil- isoxazol-3-il) -urea ter-butil-isoxazol-3-il) -ureido] -3-fluoro-fenil } -imidazo [1,2-a]piridin-7-il) -piridin-2-il] -1-metil-etil } -carbámico. Se preparó de conformidad con procedimientos similares al Ejemplo 99 a partir del éster ter-butílico del ácido {2- [4-(3-yodo-imidazo [1, 2-a] piridin-7-i1) -piridin-2-il] -1-metiletil] -carbámico EM(ER), m/z 628 (M+l).

B. Diclorhidrato de 1- (4- { 7- [2- (2-amino-propil) -piridin-4-il] -imidazo [l,2-a]piridin-3-il}-2-fluoro-fenil)-3-(5-ter-butil-isoxazol-3-il) -urea Se preparó de conformidad con procedimientos similares a 108 E. CLEM (ER) , m/z 528 (M+l).

Ejemplo 148 4- [4- (3-{4- [3- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -ureido] -3-fluoro- fenil } -imidazo [l,2-a]piridin-7-il) -benzoil] -1-metiIpiperazina Se preparó de conformidad con procedimientos similares a la preparación del éster ter-butílico del ácido 4-[4-(3-{4-[3- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -ureido] -3-fluoro-fenil } -imidazo [1, 2-a]piridin-7-il) -benzoil] -piperazin-1-carboxílico. EM(ER), m/z 596 (M+l).

Ejemplo 149 1- (4- { 7- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il]- imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -bencil) -3- (3-trifluorometilfenil) -urea A. Éster ter-butílico del ácido ( 4- { 7- [ 6- (4-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -imidazo [l,2-a]piridin-3-il}~ bencil) -carbámico Se disolvió éster ter-butílico del ácido {4— [7— ( 6-fluoro-piridin-3-il) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il] -bencil } - carbámico (0.500 g, 1.19 mmol, 1.0 equivalentes) y N-metil piperazina (0.53 ml, 4.78 mmol, 4.0 equivalentes) en DMSO (20 ml) . Se agregó K2C03 (0.330 g, 2.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. Se vertió la mezcla en 20 ml de hielo. Se filtró el sólido y se purificó por cromatografía en gel de sílice con un gradiente MeOH/DCM al 0-5% para dar el compuesto del título 0.408 g (0.82 mmol, 70%) como un sólido ligeramente amarillo. Se usó el sólido directamente en la reacción B siguiente: EM(ER), m/z 499 (M+l) . B. l-(4-{7-[6-( 4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -imidazo [l,2-a]piridin-3-il} -bencil) -3- (3-trifluorometilfenil) -urea. Se preparó de conformidad con procedimientos similares al Ejemplo 105. EM(ER), m/z 586 (M+l). Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 149: Ejemplo 153 1- (3-ter-butil-isoxazol-5-il) -3-{ 4- [7- (6-morfolin- 4-il-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil } -urea Se disolvió éster ter-butílico del ácido l-{4-[7- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) ] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil} -carbámico (0.40 g, 0.82 mmol, 1.0 equivalentes) en DCM/MeOH (2:1, 18 ml). Se agregó HCl (4.0M en dioxano, 4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó bajo vacío y se disolvió en DMSO (12 ml) . Se agregó trietilamina (0.46 ml, 3.28 mmol, 4 equivalentes) y éster 2, 2, 2-tricloro-etilico del ácido (3-ter-butil-isoxazol-5-il) -carbámico (0.130 g, 0.41 mmol, 1.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en 40 ml de hielo. Se filtró el sólido y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente MeOH/DCM al 0-5% para dar el compuesto del título (0.328 g, 72% rendimiento). EM(ER), m/z 552 (M+l) .

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 153: Ejemplo 155 l-{ 4- [7- (6-metilamino-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3- il] -bencil } -3- (3-trifluorometil-fenil ) -urea Se disolvió 1- { 4- [7- ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil} -3- (3-trifluorometil-fenil)-urea (0.220 g, 0.435 mmol, 1.0 equivalentes) en DMSO (2 ml) . Se agregó K2C03 (0.120 g, 0.870 mmol, 2.0 equivalentes). Se agregó piperazina (0.150 g, 1.74 mmol, 4.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo nitrógeno. Se vertió la mezcla de reacción en 40 ml de hielo y se filtró. Se purificó el sólido amarillo por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente MeOH/DCM al 0-5% para dar el compuesto del título 0.170 g (0.33 mmol, 76%) como un sólido ligeramente amarillo: EM(ER), m/z 518 (M+l) .

Ejemplo 156 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3-{ 4- [7- ( 6-metoxi-piridin-3- il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil } -urea Se disolvió éster ter-butílico del ácido {4-[7-(6-fluoro-piridin-3-il) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il] -bencil } -carbámico (0.990 g, 2.37 mmol, 1.0 equivalentes) en DCM/MeOH (3:1, 120 ml) . Se agregó HCl (4.0 M en dioxano 14 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó bajo vacío y el residuo se disolvió en MeOH/dioxano (1:2, 90 ml) y trietilamina (2 ml, 14.22 mmol, 6 equivalentes). Se agregó éster 2, 2, 2-tricloro-etílico del ácido 5-ter-butil-isoxazol-3-il) -carbámico, y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente MeOH/DCM al 0-5% para dar el compuesto del título 0.708 g (1.43 mmol, 60%) como un sólido ligeramente amarillo: EM(ER), m/z 497 (M+l).

Ejemplo 157 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- {4- [7- (6-oxo-l, 6-dihidro- piridin-3-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil } -urea Se disolvió 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- { 4- [7- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il] -bencil } -urea (0.408 g, 0.82 mmol, 1.0 equivalentes) en HBr (-48%, 4 ml) y se agitó a 80°C durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó bajo vacío y se purificó en cuatro etapas: 1) SCX instantánea, 2) CLAR de fase inversa. La mezcla se purificó vía CLAR de columna C18 de fase inversa, empleando un gradiente de 5 a 65% de acetonitrilo, contra 0.03% de HCl acuoso, 3) SCX instantánea, y 4) cromatografía en gel de sílice usando un gradiente MeOH/DC 0-10% para dar el compuesto del título 0.156 g como un sólido blanco: EM(ER), m/z 483 (M+l).

Ejemplo 158 l-{4- [7- ( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -imidazo [1,2- a]piridin-3-il] -bencil} -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea Se preparó 1- { 4- [7- ( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3- il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil} -3- (3-trifluorometilfenil) -urea a partir de 1- { 4- [7- ( 6-fluoro-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil} -3- (3-trifluorometilfenil) -urea de conformidad con una secuencia de etapas que consisten de los mismos procedimientos usados para preparar 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3-{4- [7- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -bencil } -urea . EM(ER) , m/z 504 (M+l) .

Ejemplo 159 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- { 4- [7- ( 6-dimetilaminometil- piridin-3-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -fenil} -urea A. (5-bromo-piridin-2-ilmetil) -dimetil-amina Se colocó 5-bromo-2-bromometil-piridina (1.7 g, 6.7 mmol, 1 equivalente) (Bioorg. Med. Chem . Lett . 1994, 4(1), 99) en un matraz de cuello corto de fondo redondo de 250 ml, disuelto en 100 ml de THF, enfriado a 0°C y tratado con una solución de N, N-dimetilamina 2M en THF (9 ml, 18 mmol, 2.7 equivalentes). Después de 2 horas, la reacción se concentró, se diluyó con 50 ml de CH2C12, y se lavó con 20 ml de agua. Los orgánicos se secaron y concentraron para dar 0.90 g (64%) del compuesto del título como un aceite café. EM(ER), m/z 217 (M+l) .

B. l-(5-ter-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(6-dimetilaminometil-piridin-3-il) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il]-fenil } -urea En un matraz de cuello corto de fondo redondo de 100 ml, se agitó una suspensión de 4- (7-cloro-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenilamina (1 g, 4.1 mmol, 1 equivalente), en 30 ml de 1,4-dioxano con bis (pinacolato) diboro (1.56 g, 6.15 mmol, 1.5 equivalentes), acetato de potasio (1.2 g, 12 mmol. 3 equivalentes) y 2-bifenil-bisciclohexilfosfina (0.29 g, 0.82 mmol. 0.20 equivalentes). Se desoxigenó la suspensión resultante con dos ciclos de evacuación y se burbujeó nitrógeno a través de la suspensión por 10 minutos cada uno. Se ajustó el matraz con un condensador a reflujo, se agregó acetato de paladio (0.046 g, 0.21 mmol, 0.05 equivalentes), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 80°C durante la noche. Se filtró la mezcla caliente sobre una almohadilla de Celite® de -1 cm, se lavó con 50 ml de metanol, y se concentró lo filtrado combinado y se lavó para dar un éster boronado intermedio como un sólido pastoso marrón. Se disolvió el sólido en 60 ml de 1, 4-dioxano/agua (1:1) y se trató con (5-bromo-piridin-2-ilmetil) -dimetil-amina (0.90 g, 3.6 mmol), tetraquis (trifenil-fosfina) paladio (0) (0.21 g, 0.18 mmol) y carbonato de sodio (1.1 g, 0.011 mmol). Se desoxigenó la suspensión resultante en dos ciclos de evacuación y se burbujeó nitrógeno a través de la suspensión por 10 minutos cada uno. Se ajustó el matraz con un condensador a reflujo y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 80°C durante la noche. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se llevó a pH 5 con HCl ÍN. Se aplicó la mezcla a un cartucho SCX de 25 g Mega Bond-Elut™ SCX (Varian) prelavado con 200 ml de CH2Cl2:MeOH 1:1. Después de que se cargó con asistencia de vacío, se lavó el cartucho con 300 ml de CH2Cl2:MeOH 1:1, después se levigó con 160 ml de NH3 2M-MeOH. Lo levigado básico se concentró in vacuo, y se disolvió el intermediario fenilamina en 30 ml de DMSO. Se agregó trietilamina (0.50 g, 4.9 mmol) y éster 2, 2, 2-tricloro-etílico del ácido (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -carbámico (1.3 g, 4.1 mmol), se desoxigenó la mezcla con N2 por 5 minutos, y se calentó a 70°C durante la noche. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se llevó a pH 5 con HCl ÍN. Se aplicó la mezcla a un cartucho SCX de 25 g Mega Bond-Elut™ SCX (Varian) prelavado con 200 ml de CH2Cl2:MeOH 1:1. Después de que se cargó con vacío asistido, se lavó el cartucho con 300 ml de CH2Cl2:MeOH 1:1, después se levigó con 160 ml de NH3 2M-MeOH. El levigado básico se concentró in vacuo . El aceite café resultante se purificó vía cromatografía de fase inversa usando una columna de 25 cm por 50.8 mm (i.d.) p/partículas de 10 micrones. Se levigó con MeCN/0.03%HC1 H20 (5:95) hasta 65:35 durante 30 minutos, para dar 0.35 g del compuesto del título (17% total). EM(ER), m/z 510 (M+l).

Ejemplo 160 Éster 4-[7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3- il] -bencílico del ácido (3-trifluorometil-fenil) -carbámico A. [4- (7-cloro-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -metanol Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con: un agitador magnético, manto de calentamiento controlado por temperatura, atmósfera de N2, condensador, con 7-cloro-3-yodo-imidazo [1, 2-a] piridina (1.0 g, 3.6 mmol), ácido 4- (hidroximetil) fenilborónico (570 mg, 3.75 mmol), K2C03 2M (7 ml) , dimetoxi etano DME (25 ml ) . Se desoxigenó con una purga de nitrógeno y se agregó Pd(TPP)4 (200 mg, 0.17 mmol, 5% mol) y la reacción se calentó a 65°C por 48 horas. La reacción se enfrió y la fase acuosa inferior se pasó a través de un sifón (5 ml) . La reacción se evaporó bajo vacío a 42°C para remover DME. Se recuperó el residuo en CH2C12 y se lavó con agua (15 ml) . Se concentró el CH2C12 y se sometió a cromatografía dando un aceite que se solidificó en reposo a un sólido marfil 679 mg (72%) EM(ER), m/z 259.1 (M+l).

B. {4- [7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo[l, 2-a]piridin-3-il]-fenil} -metanol Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con: un agitador magnético, manto de calentamiento controlado por temperatura, atmósfera de N2, condensador, con [4- (7-cloro-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -metanol (1.11 g, 4.3 mmol), ácido 4- (metilsulfonil) -fenilborónico (1.27 g, 6.4 mmol), 2-diciclohexil-fosfino-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenil (236 mg, Pd(OAc)2 (60 mg) , K3P04 (3.6 g, 16.9 mmol), dioxano: H20 2:1 (50 ml), EtOH (3A) (5 ml). La reacción se calentó mientras se purga con una aguja de N2, después se calentó a 65°C por 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través de un sifón la capa inferior (8 ml) . La reacción se evaporó bajo vacío y se disolvió el residuo en MeOH caliente y se filtró para se agitó sólidos Pd(0). Los sólidos se enjuagaron con MeOH caliente y se combinó todo el MeOH (total de 1 1) . El producto crudo disuelto se evaporó bajo vacío con 20 g de Si02 a sequedad, después se sometió a cromatografía usando Si02 levigando con un gradiente de 0% hasta 10% de NH3 2M en MeOH con el balance CH2C12. El producto se secó en un horno a vacío a 40°C por 24 horas para dar un sólido amarillo 1.64 g (100%), el solvente sospechoso se atrapó. EM(ER), m/z 379 (M+l).

C. Éster 4- [7- (4-metansulfonil-fenil ) -imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il] bencílico del ácido (3-trifluorometil-fenil) -carbámico En un baño enfriado con hielo, un vial de 12 ml con septo, se purgó con N2 y se agregó { 4- [7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-il] -fenil } -metanol (32 mg, 0.084 mmol) en CH2C12 (4 ml). El vial se cargó con (aaa)-trifluoro-m-tolil-isocianato (15.7 mg, 0.012 ml, 0.084 mmol). La reacción se agitó del baño de hielo y se mezcló a temperatura ambiente. La reacción dio una segunda carga de (aaa) -trifluoro-m-tolil-isocianato (15.7 mg, 0.012 ml, 0.084 mmol) y se calentó a 35°C por 6 horas. La reacción cruda se sometió a cromatografía usando Si02 levigando con un gradiente de 0% hasta 8% de NH3 2M en MeOH con el balance CH2C12. El producto se secó en un horno a vacío a 40°C por 24 horas para dar el compuesto del título 23.5 mg (49%). EM(ER), m/z 566 (M+l) .

Ejemplo 161 1- [5- ( 7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -piridin-2- il] -3- (m-trifluorometil-fenil) -urea A. 1- (5-bromopiridin-2-il) -3- (m-trifluorometilfenil) -urea A una solución de 5-bromopiridin-2-ilamina (1.190 g, 6.68 mmol, 1.0 equivalentes) en THF (20 ml) , se agregó 3-trifluorometilfenil isocianato (0.96 ml, 6.88 mmol, 1.0 equivalentes) de una manera en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El sólido se filtró y lavó con MeOH (2x10 ml) . El sólido se secó para proporcionar 1.81 g (5.0 mmol, 73%) del compuesto del título. EM(ER), m/z 360, 362 (M+l) .

B. 1- [5- (7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il) -piridin-2-il] -3- (m-trifluorometil-fenil) -urea A una solución de 1- (5-bromopiridin-2-il) -3- (m-trifluorometilfenil) -urea (0.520 g, 1.44 mmol, 1.0 equivalentes) en dioxano (12 ml) , se agregó bis (pinacolato) diboro (0.410 g, 1.59 mmol, 1.1 equivalentes), triciclohexilfosfina (0.048 g, 12% mol), acetato de potasio (0.211 g, 1.5 equivalentes), y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.066 g, 5 % mmol). Se desoxigenó la mezcla de reacción y se agitó bajo nitrógeno a 80°C por aproximadamente 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó 3-yodo-7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a]piridina (0.460 g, 1.44 mmol. 1.0 equivalentes), solución de carbonato de sodio (2M, 3 ml) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.083 g, 5% mmol). Se desoxigenó la mezcla de reacción y se agitó a 80°C por 6 horas, se enfrió, después se purificó en un cartucho SCX (Varian) como en el Ejemplo 115. Los materiales levigados por SCX se concentró y purificaron vía cromatografía instantánea en gel de sílice empleando un gradiente 0-4% de metanol en diclorometano para proporcionar 0.450 g (0.99 mmol, 69%) del compuesto del título. EM(ER), m/z 475 (M+l).

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 161: Ejemplo 165 l-(4-{7-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-il] - imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -fenil) -3- (3-trifluorometilfenil) -urea A. 3- ( -nitro-fenil) -7- (4, 4, 5, 5-tetrameti1- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -imidazo [1, 2-a] piridina Se combinó 7-cloro-3- (4-nitro-fenil) -imidazo [ 1, 2-a]piridina (0.417 g, 1.52 mmol), bis (pinacolato) diboro (0.426 g, 1.68 mmol), triciclohexilfosfina (0.051 g, 0.183 mmol) y acetato de potasio (0.224 g, 2.29 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) . Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla por cinco minutos. Se agregó tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0) (0.070 g, 0.076 mmol). La mezcla se calentó a 80°C, se agitó durante la noche (15 horas), y se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de Celite® 521, y se concentró la solución resultante a un aceite naranja, el cual se usó como tal (crudo). EM(ER), m/z 366 (M+l).

B. 7- [2- ( 4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-il] -3- (4-nitro-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina Se combinó 3- (4-nitro-fenil) -7- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxoboran-2-il) -imidazo [1, 2-a] piridina (0.556 g, 1.52 mmol), 5-bromo-2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidina, HCl (0.447 g, 1.52 mmol) y carbonato de potasio (0.842 g, 6.09 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla por cinco minutos. Se agregó diclorobis (trifenilfosfina)paladio ( II) (0.032 g, 0.046 mmol).

Se adjuntó un condensador a reflujo, y la mezcla se calentó a 110°C, se agitó durante la noche (15 horas), y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad in vacuo . El sólido resultante se formó en suspensión en diclorometano/metanol y se filtró a través de Celite® 521. La solución se concentró in vacuo. Se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo —» metanol al 10% en diclorometano), para proporcionar el producto (0.372 g, 59%, dos etapas). EM(ER), m/z 416 (M+l).

C. l-(4-{7-[2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5- il] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -fenil) -3- (3-trifluorometil-fenil) -urea Se combinó 7- [2- ( 4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-il] -3- (4-nitro-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina (0.318 g, 0.765 mmol), cloruro de hierro(III) (0.006 g, 0.038 mmol), y 1, 1-dimetilhidrazina (0.58 ml, 7.65 mmol) en metanol (10 ml). Se adjuntó un condensador a reflujo, y la mezcla se calentó a 70°C, se agitó durante la noche (15 horas), y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se formó en suspensión en metanol adicional y se filtró a través de Celite® 521. La solución se concentró in vacuo . Se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo —> metanol al 5% en diclorometano — metanol al 8% en diclorometano —» metanol al 10% en diclorometano) , para proporcionar una amina intermediaria amarilla sólida, 4-{7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-il] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -fenilamina . Usada como tal. EM(ER), m/z 386 (M+l). Se combinó la amina (0.164 g, 0.425 mmol), 3-trifluorometilfenil isocianato (0.060 ml, 0.425 mmol) y trietilamina (0.119 ml, 0.851 mmol) en DMSO (5 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por noventa minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo contra agua. Se lavó la capa orgánica saturada con cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos resultantes se secaron sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró. Se purificaron por cromatografía en columna (acetato de etilo -• metanol al 5% en diclorometano ? metanol al 10% en diclorometano) , para proporcionar el producto (0.056 g, 13%, dos etapas). EM(ER), m/z 573 (M+l) .

Ejemplo 166 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- (4- {7- [2- (4-metil-piperazin-1-il) -pirimidin-5-il] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -fenil) -urea A. 7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-il] -3- (4-nitro-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridina Se combinó 3- (4-nitro-fenil) -7- ( 4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -imidazo [1, 2-a]piridina (0.556 g, 1.52 mmol), 5-bromo-2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidina, HCl (0.447 g, 1.52 mmol) y carbonato de potasio (0.842 g, 6.09 mmol) en 1, 4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla por cinco minutos. Se agregó diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.032 g, 0.046 mmol).

Se adjuntó un condensador a reflujo, y la mezcla se calentó a 110°C, se agitó durante la noche (15 horas), y se enfrió a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a sequedad in vacuo . La solución resultante se formó en suspensión en diclorometano/metanol y se filtró a través de Celite® 521. La solución se concentró in vacuo . Se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo —» metanol al 10% en diclorometano), para proporcionar el producto (0.372 g, 59%, dos etapas). EM(ER), m/z 416 (M+l).

B. l-(5-ter-butil-isoxazol-3-il)-3- (4-{7- [2- (4-meti1-piperazin-1-il) -pirimidin-5-il] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il} -fenil) -urea Se combinó 7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-5-il]-3- (4-nitro-fenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridina (0.372 g, 0.895 mmol), cloruro de hierro (III) (0.007 g, 0.045 mmol), y 1,1-dimetilhidrazina (0.68 ml, 8.95 mmol) en metanol (10 ml). Se adjuntó un condensador a reflujo y la mezcla se calentó a 70°C, se agitó durante la noche (15 horas), y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se formó en suspensión en metanol adicional y se filtró a través de Celite® 521. La solución se concentró in vacuo para proporcionar la amina intermediaria sólida amarilla, 4- { 7- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-il] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -fenilamina . Se usó como tal. EM(ER), m/z 386 (M+l). La amina se combinó (0.323 g, 0.838 mmol), éster 2, 2, 2-tricloro-etílico del ácido (5-ter-butil-isoxazol-3-il) - carbámico (0.291 g, 0.922 mmol) y trietilamina (0.128 ml, 0.922 mmol) en DMSO (10 ml) . La mezcla se calentó a 70°C, se agitó durante la noche, y enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo contra agua. La capa orgánica se lavó saturada con cloruro de sodio acuoso saturado. Los orgánicos resultantes se secaron sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró. Se purificaron por cromatografía en columna (acetato de etilo — metanol al 10% en diclorometano —» NH3 2M al 10% en MeOH en diclorometano) , para proporcionar el producto (0.057 g, 11%, dos etapas). EM(ER) , m/z 552 (M+l) .

Ejemplo 167 N- (5-metil-tiazol-2-il) -2- [4- (7-piridin-4-il- imidazo [ 1, 2a] piridin-3-il)-fenil] -acetamida A. Éster ter-butílico del ácido [4- (7-piridin-4-il-imidazo [ 1,2a] piridin-3-il) -fenil] -acético Se preparó usando métodos del ejemplo 219 (abajo), usando éster ter-butílico del ácido 4-bromo-fenilacético, y 7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2a] piridina como asociados de acoplamiento. Se purificó la mezcla con una columna SCX usando CH2Cl2:MeOH 1 : 1/CH2C12 : NH3 2N-MeOH 1:1. Lo levigado se concentró para dar un sólido amarillo-naranja costroso y se purificó éste sólido en un cartucho de 120 g de sílice con CH2C12 al 100% por 5 minutos, seguido por un gradiente de 0 -> 5% de MeOH en CH2C12 durante 35 minutos. Las fracciones apropiadas se concentraron y vertieron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM(ER), m/z 386 (M+l) .

B. Ácido [4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2a] piridin-3-il) -fenil] -acético Se suspendió éster ter-butílico del ácido [4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2a] piridin-3-il) -fenil] -acético (370 mg, 0.96 mmol) en 10 ml de solución de HCl 4N/dioxano, se agregó 1 ml de agua y se agitó la solución amarilla clara resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró a sequedad, se disolvió en CH2Cl2:MeOH y se purificó en cartucho SCX de 10 g cargando y lavando con CH2Cl2:MeOH 1:1. Se levigó la base libre con CH2C12:NH3 2N-MeOH y se concentró a sequedad. CLEM (ER) , m/z 330 (M+l).

C. N-( 5-metil-tiazol-2-il) -2- [4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2a]piridin-3-il) -fenil] -acetamida Se agregó ácido [4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2a] piridin-3-il) -fenil] -acético (130 mg, 0.39 mmol) a 5 ml de THF y 3 ml de DMSO, se calentó brevemente a 70°C, después se enfrió a temperatura ambiente para dar una solución amarilla ligeramente turbia. Se agregó 4-metil morfolina (48 mg, 52 µL, 0.47 mmol, 1.2 equivalentes), 2-amino-5-metil tiazol (54 mg, 0.47 mmol, 1.2 equivalentes) y se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente. A ésta mezcla, se agregó DMTMM (131 mg, 0.47 mmol, 1.2 equivalentes) y se agitó la suspensión pesada a temperatura ambiente. La solución naranja resultante se diluyó con 30 ml de agua, se filtró y retuvieron los sólidos floculantes. El sólido se disolvió en CH2C12 y MeOH mínimo, se purificó en un cartucho de 40 g de gel de sílice 5 minutos a CH2C12 al 100%, seguido por un gradiente de 0 - 5% de MeOH en CH2C12 durante 35 minutos. Las fracciones apropiadas se combinaron, concentraron y secaron para proporcionar 75 mg del compuesto del título como un polvo amarillo esponjoso. CLEM (ER), m/z 426 (M+l).

Ejemplo 168 2-[2-fluoro-4- (7-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - fenil] -N- [3- (piperazin-1-carbonil) -5-trifluorometil-fenil] - acetamida A. Ester ter-butílico del ácido 4- (3-fluoro-{2- [2-fluoro-4- (7-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acetilamino} -5-trifluorometi1-benzoil) -piperazin-1-carboxílico Se preparó de conformidad con procedimientos similares al ejemplo 219 (abajo. EM(ER), m/z 703 (M+l).

B. 2- [2-fluoro-4- (7-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -N- [3- (piperazin-1-carbonil) -5-trifluorometil-fenil] -acetamida Se disolvió éster ter-butílico del ácido 4-(3-{2-[2-fluoro-4- (7-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acetilamino} -5-trifluorometi1-benzoil) -piperazin-1-carboxílico (0.76 g, 0.108 mmol) en CH2C12 MeOH 1:1 (20 ml) y se agregó HCl 2M en THF (2 ml) , después se agitó 2 horas y se concentró in vacuo . Se cargó en un cartucho SCX MegaElut® Varian (cartucho de 10 gramos prelavado con metanol), se enjuagó con metanol para se agitó impurezas, después el producto crudo se levigó con NH3 2M en metanol. Esta solución se concentró in vacuo, después se purificó por cromatografía en gel de sílice (0% ? 10% NH3 2M Metanol : DCM) , para dar un residuo amarillo (0.400 g, 49% durante 2 etapas). EM(ER), m/z 603 (M+l).

Ejemplo 169 4- [4- (7-Piridin-4-il-imidazo[l, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -N- (3- trifluorometil-fenil) -butiramida Se combinó 4- [4- (7-cloro-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) butiramida (0.15 g, 0.32 mmol), ácido 4-piridin borónico (0.04 g, 0.35 mmol), S-Dos (0.02 g, 0.04 mmol) y K3P04 (0.13 g, 0.63 mmol) con dioxano (3.5 ml) y agua (1.5 ml), y se agitó a temperatura ambiente mientras los contenidos de la reacción se desgasificaron con nitrógeno por 5 minutos. Se agregó diacetato de paladio (0.01 g, 0.04 mmol). Se calentó a 100-105°C por 20 horas. Se enfrió y diluyó con agua (10 ml) y diclorometano. La capa orgánica entonces se filtró sobre una columna pre-equilibrada Varian SCX en metanol (10 g) , se lavó con 30 ml cada una de agua, metanol, diclorometano y metanol. El producto crudo se levigó con amoníaco metanólico 2N (50 ml) . La solución de amoníaco se concentró in vacuo a sequedad para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía en sílice (metanol al 0 —» 3% en acetato de etilo durante 30 minutos), para proporcionar 4- [4- (7-piridin-4-il-imidazo[l,2-a]piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) -butiramida (0.10 g, 0.19 mmol).

EM(ERI) , m/z 501 (M+l) . Se preparó lo siguiente de acuerdo a los procedimientos similares de ejemplo 169: Ejemplo 172 N- (4-Ciano-3-trifluorometil-fenil) -2- [4- (7-piridin-4-il- imidazo [1, 2a]piridin-3-il) -fenil] -acetamida Se suspendió 3-yodo-7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a]piridina (321 mg, 1 mmol) , N- (4-ciano-3-trifluorometilfenil) -2-[4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acetamida (473 mg, 1.1 mmol) en 5 ml de dioxano, se agregó una solución de carbonato de sodio acuoso 2M (1.25 ml, 2.5 mmol), se deshidrogenó burbujeando gas de nitrógeno a través de la suspensión por al menos 15 minutos. Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (58 mg, 0.05 mmol), el matraz se ajustó con condensador a reflujo y se calentó a 70°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (70 ml), se lavó con 20 ml de cloruro de sodio acuoso saturado, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con 40 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró directamente en un cartucho SCX de 10 g pre-lavado con diclorometano:MeOH 1:1. El producto se lavó y levigó a partir del cartucho con diclorometano: MeOH 1:1 y diclorometano : NH3 2N-MeOH 1:1, respectivamente, después se concentró lo levigado in vacuo para proporcionar aceite amarillo. La purificación del aceite en un cartucho de sílice 40 g con diclorometano al 100% por 5 minutos, seguido por un gradiente de MeOH al 0 —» 5% en diclorometano durante 35 minutos. Las fracciones limpias se combinaron y concentró para proporcionar 188 mg (37%) del compuesto del título como cristales amarillos. CLEM (ES) m/z 498 (M+l).

Ejemplo 173 2-[4-(7-Piridin-4-il-imidazo[l,2-a]piridin-3-il) -fenil] -N- (3- trifluorometil-fenil) -acetamida Método A de Base Libre, Forma III: Se cargó 7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2-a ] piridina (19.5 g, 100 ml) , 2- (4-bromo-fenil) -N- (3-trifluorometilfenil) -acetamida (35.8 g, 100 mmol), acetato de potasio (49.0 g, 500 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (32.2 g, 100 mmol) y NMP (250 ml) en un matraz de 3 1, a temperatura ambiente. Se llenó el matraz con nitrógeno y se agregaron acetato de paladio (1.1 g, 5 % mol) y tris- (2, 4-di-t-butilfenil) fosfito (3.2 g, 5 mol%) . Se chorreó el matraz con nitrógeno y se calentó a 120°C por 2 horas. La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agregó 250 ml de agua. Se llevó la solución a pH = 1 con HCl concentrado, y se agregó 200 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se llevó a pH = 10 con NaOH. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró, se lavó con agua, se colectó y se secó bajo vacío a 60°C para proporcionar 35.78 g de un sólido amarillo. Se purificó el sólido amarillo en cromatografía en gel de sílice levigando con dioxano ( 63.5% ) /heptano (34% ) /amoníaco 2M en MeOH (2.5%). Se purificó adicionalmente por elución a través de una segunda columna de gel de sílice con THF (42%) /cloruro de metileno (55.5% ) /amoníaco 2M en MeOH (2.5%), para proporcionar 30 g del compuesto del título como un sólido amarillo (> pureza al 99% por CLAR) . Se calentó una porción del compuesto del título (5 g) a reflujo en acetonitrilo (15 ml) por 30 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión amarilla a temperatura ambiente por 30 minutos, se enfrió a 0°C, se filtró y se secó bajo vacío a 60°C para proporcionar 4.77 g de un sólido amarillo que tiene un punto de fusión de 217°C. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.7 (m, 3H), 8.25 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 7.9 (m, 3H) , 7.7 (d, ÍH), 7.65 (d, 2H), 7.55 (m, 3H) , 7.4 (m, 2H) , 3.8 (s, 2H) .

Preparación del Polimorfo de Forma II de Base Libre Se calentó 2- [4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida (0.5 g) y metanol (5 ml) a reflujo para dar una solución. Se agregó agua (aproximadamente 2 ml) por goteo hasta que se alcanzó el punto de turbidez. Se continuó calentando y se agitó el sólido gomoso hasta que se cristalizaron los sólidos. Se enfrió la suspensión a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se filtró y se secó en un horno a vacío a 60°C para proporcionar 0.47 g del polimorfo de forma II. Pf 202 °C.

Preparación del Polimorfo de Forma I de Base Libre Se calentó 2- [4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil ) -acetamida (190 g) y metanol (1530 ml) a 60°C con agitación en un matraz de 5 1 para dar una solución. Se agregó agua (670 ml) lentamente, hasta que se alcanzó el punto de turbidez. Se enfrió la solución turbia a 50°C, en donde un aceite empieza a separarse de la solución. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (18 h) para proporcionar una suspensión de cristales. La suspensión se enfrió en un baño de hielo/agua, se filtró, y se secó en un horno a vacío a 60°C para proporcionar 163 g del polimorfo de la forma I. pf 193 °C.

Sal de Succinato Se agregó 2- [4- (7-piridin-4-il-imidazo[l, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil ) -acetamida (4.5 g, 9.4 mmol) al alcohol isopropílico (120 ml) y se calentó a 80°C para dar una solución. Se disolvió ácido succínico (1.11 g, 9.4 mmol) en alcohol isopropílico (15 ml), calentándolo a 80°C. Las dos soluciones se combinaron y concentraron a un volumen de 70 ml para dar una suspensión. La suspensión se enfrió a 0°C, se filtró y secó para proporcionar 4.7 g de la sal de succinato como un sólido amarillo. Se recristalizó 4.4 g del producto crudo a partir de alcohol isopropílico (40 ml) para proporcionar 3.66 g de un sólido amarillo. l \ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.40 (s, 4H) , 3.76 (s, 2H), 7.37-7.88 (m, 11H) , 8.11 (s, 1H) , 8.22 (s, ÍH) , 8.66 (m, 3H), 10.56 (s, ÍH) , 12.12 (s, 2H) .

Sal de Mono-clorhidrato Se disolvió 2- [4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida (4.5 g, 9.4 mmol) en alcohol isopropílico sometido a reflujo (80 ml), después se agregó HCl 5N (1.88 ml, 9.4 mmol) en una porción. La mezcla se enfrió a 23°C y se evaporó completamente el solvente para proporcionar un sólido no cristalino. Este sólido se suspendió en agua (100 ml) y se calentó con agitación a 90°C, después se dejó enfriar a 23°C y se agitó durante la noche. La suspensión se filtró y se secó para proporcionar 3.75 g de la sal de mono-HCl como un sólido naranja ligero. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.81 (s, 2H), 7.36-8.14 (m, 12H) , 8.34 (s, ÍH) , 8.74 (m, 3H) , 10.84 (s, ÍH) .

Método B Amorfo de Base Libre Se suspendió 3-yodo-7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a]piridina (0.39 g, 1.21 mmol), 2- [4- ( 4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida (0.73 g, 1.80 mmol) y carbonato de potasio (0.50 g, 3.63 mmol), en una solución de dioxano (14 ml) y agua (7 ml). Los contenidos de reacción se desoxigenaron con nitrógeno por 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregó trans-diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (22 mg, 0.03 mmol) a la reacción. Se ajustó un condensador a reflujo y se calentó la reacción a 105°C por 3 horas. La reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) . Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS0 y se filtraron en una columna Varian SCX (10 g) prelavada con metanol. La columna se levigó con diclorometano, metanol/diclorometano 1:1 y metanol (50 ml cada uno). El compuesto del título se levigó con NH3 2N/metanol (100 ml) . La solución metanólica se concentró a sequedad y se sometió a cromatografía en sílice usando gradiente de metanol al 8 -» 10% en acetato de etilo:diclorometano 1:1 durante 45 minutos para dar el compuesto del título (0.32 g, 54%). EM(ES) , m/z 473 (m+l) .

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 173 Método B base Libre: Ejemplo 203 Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 126: Ejemplo 204 2- [2-Amino-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il¡ fenil] -N- (4-trifluorometil-piridin-2-il) -acetamida Se suspendió 2- [2-nitro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -N- (4-trifluorometil-piridin-2-il) -acetamida (0.18 g, 0.35 mmol) y formiato de amonio (0.11 g, 1.82 mmol), en metanol anhidro (5 ml) y el nitrógeno se burbujeó a través de la solución por 5 minutos. Bajo una corriente positiva de nitrógeno, se agregó Pd en carbono al 10% (0.03, 0.03 mmol) a la solución y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Los contenidos de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó la almohadilla con metanol (40 ml) . La solución se concentró y después el residuo se sometió a cromatografía en sílice usando un gradiente de metanol (0— > 2- 5%) en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0.03 g, 0.05 mmol). EM(ES), m/z 489 (M+l).

Ejemplo 205 N- [3- (1-dimetilamino-l-metil-etil) -fenil] -2- [2-fluoro-4- (7- piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -fenil] -acetamida A. Éster ter-butílico del ácido ( 1- { 3- [2- (4-bromo-2-fluoro-fenil) -acetilamino] -fenil } -1-metil-etil ) -carbámico Se disolvió ácido (4-bromo-2-fluoro-fenil) acético (1.49 g, 6.39 mmol) en 25 ml de cloroformo estabilizado con amileno y se agregó hidrato de hidroxibenzotriazol (0.95 g, 7.03 mmol), para dar una suspensión. Se agregó clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino)propil] -3-etilcarbodiimida (1.47 g, 7.67 mmol) y la solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se agregó éster ter-butílico del ácido [1- (3-amino-fenil) -1-metil-etil] -carbámico y se agitó por 90 minutos a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 20 ml de diclorometano y se lavó con NaHC03 saturado, NaHS04 ÍN, y el cloruro de sodio acuoso saturado se diluyó, después se secó sobre MgS0 y se concentró para dar una espuma bronceada frágil. La espuma se purificó en un cartucho de sílice de 120 g con CH2C12 al 100% por 5 minutos, seguido por un gradiente de EtOAc al 0 -> 10% en CH2C12 durante 40 minutos. Las fracciones limpias se concentraron y secaron para proporcionar 2.11 g (71%) del compuesto del título como una espuma bronceada frágil. CLEM (ES) m/z 463/465 (M-l).

B. Éster ter-butílico del ácido [ 1- (3- { 2- [2-fluoro-4- (7-pirimidin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acetilamino] -fenil) -1-metil-etil] -carbámico Se preparó con métodos de acoplamiento como se describe en el ejemplo 219 (abajo) con el éster ter-butílico del ácido 1- { 3- [2- (4-bromo-2-fluoro-fenil) -acetilamino] -fenil }-l-metil-etil) -carbámico (0.465 g, 1 mmol) y 7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridina (0.195 g, 1 mmol), para dar 450 mg (77%) del compuesto del título como una espuma verde-amarilla después de la cromatografía en columna instantánea. CLEM (ES) m/z 580 (M+l) .

C. N-[3- (l-Amino-l-metil-etil)-fenil]-2-[2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -acetamida Se disolvió éster ter-butílico del ácido [l-(3-{2-[2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1-2a] piridin-3-il) -fenil] -acetilamino}-fenil) -1-metil-etil] carbámico (450 mg, 0.77 mmol) en 2 ml de dioxano y 1 ml de agua para dar una solución amarilla clara. Se agregó 8 ml de una solución 4N de HCl-dioxano y se agitó a temperatura ambiente por 1-2 horas. Los volátiles se removieron in vacuo y, la base libre, el sólido amarillo costroso con un cartucho SCX de 10 g. Los levigados SCX se concentraron y purificaron por cromatografía instantánea en un cartucho de sílice de 40 g con CH2Cl2:Me0H 95:5, después CH2C12:NH3 2N-MeOH 95:5. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 313 mg (84%) del compuesto del título como una espuma amarilla pálida. CLEM (ES) m/z 489 (M+l) .

D. N- [3- (1-Dimetilamino-l-metil-etil) -fenil] -2- [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acetamida Se disolvió N- [3- (1-amino-l-metil-etil) -fenil] -2- [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2a]piridin-3-il) -fenil] -acetamida (185 mg, 0.385 mmol) en 3 ml de etanol absoluto, se agregó acetato de sodio (190 mg, 2.31 mmol) y paraformaldehído (129 mg, 1.43 mmol), y se agitaron juntos bajo nitrógeno por 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó cianoborohidruro de sodio (90 mg, 1.43 mmol) y se agitó bajo nitrógeno por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de HCl acuoso ÍN y la solución amarilla clara se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La solución se ajustó a pH ~8 con NaOH acuoso ÍN, se extrajo dos veces con porciones de 20 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentró para dar una película amarilla. La película se purificó en cromatografía rotatoria usando un disco de 1 mm de espesor y CH2C12:NH3 2N-MeOH 93:7 como levigante. Las fracciones puras se concentraron y secaron para proporcionar 131 mg (67%) del compuesto del título como una espuma amarilla. CLEM (ES) m/z 508 (M+l).

Ejemplo 206 N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3-[3-(7-tiazol-2-il- imidazo [l,2-a]piridin-3-il) -fenil] -propionamida A. 3- (3-bromo-fenil) -N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -propionamida Se agitó una solución de ácido 3- (3-bromo-fenil) -propiónico (1.930 g, 8.43 mmol, 1.0 equivalentes), 3-amino-5-ter-butilisoxazol (1.299 g, 9.27 mmol, 1.1 equivalentes) en THF (30 ml) a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolino (DMTMM, 2.56 g, 1.1 equivalentes) y N-metil morfolina (0.1 ml) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas, se concentró in vacuo, después se agregó DCM (100 ml) , se lavó saturada con cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 20 ml) y agua (2 x 20 ml), se secó, se filtró y concentró. El material concentrado se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando diclorometano para proporcionar 1.25 g (3.56 mmol, 42%) de la amida del título como un sólido blanco. EM (ES), m/z 351, 353 (M+l).

B. N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- [3- (7-tiazol-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -propionamida A una solución de 3- (3-bromo-fenil) -N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -propionamida (1.090 g, 3.1 mmol, 1.0 equivalentes) en DMSO (10 ml) , se agregó bis (pinacolato) diboro (0.794 g, 3.1 mmol, 1.0 equivalentes), acetato de potasio (0.912 g, 3.0 equivalentes) y [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio ( II) (0.068 g, 3 % mmol) . La mezcla de reacción se desoxigenó, se agitó bajo nitrógeno a 80°C por aproximadamente 16 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó éter dietílico (160 ml), se lavó saturada con cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 30 ml) y agua (2 x 30 ml), se secó, se filtró y concentró para proporcionar 1.30 g de un sólido café. Se disolvió una porción (0.370 g, 0.93 mmol, 1.0 equivalentes) del sólido en dioxano (20 ml), después se agregó 3-bromo-7-tiazol-2-il-imidazofl, 2-a] -piridina (0.260 g, 0.93 mmol, 1.0 equivalentes), solución de carbonato de sodio (2M, 4 ml) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.054 % mmol). La mezcla de reacción se desoxigenó con nitrógeno y se agitó a 80°C por 16 horas. La mezcla se purificó en una columna SCX de 5 g (Varian) como en el Ejemplo 173. Lo levigado de SCX se concentró y purificó vía cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de metanol/diclorometano al 0-4% para proporcionar 0.168 g (0.36 mmol, 40%) del compuesto del título como un sólido amarillo ligero. EM (ES), m/z 472 (M+l) . Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 206: Ejemplo 209 N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il)-2- (4- {7- [4- (2-dietilamino- etansulfonil) -fenil] -imidazo [1, 2-a ]piridin-3-il} -fenil) - acetamida A. Éster ter-butílico del ácido [2-(4-bromo-bencensulfonil) -etil] -carbámico Se suspendió (4-bromobencensulfonil ) -acetonitrilo (10.41 g, 40.02 mmol) en THF y se enfrió a 0°C, y se agregó un complejo de borano-dimetilsulfuro (10 M, 12 ml, 120 mmol) a la suspensión, la cual se dejó se calentó lentamente a temperatura ambiente. Al día siguiente, la reacción se enfrió rápidamente con una adición lenta de metanol hasta que cesó la desgasificación. La reacción se concentró a sequedad y se agregó más metanol y llevó a reflujo por 3 horas. La reacción se concentró a sequedad, después se disolvió en diclorometano y se extrajo con HCl de ÍN (2 x 150 ml) . Los extractos acuosos ácidos se hicieron básicos usando NaOH y Na2C03 al 50%. La solución acuosa se trató con dioxano (500 ml) y di-ter-butilcarbonato (10.91 g, 50.00 mmol) por 3 días. La reacción se diluyó con diclorometano, las capas se separaron y lo acuoso se extrajo nuevamente con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre MgS04, se filtró y concentró para proporcionar un aceite crudo. La cromatografía en sílice utilizando acetato de etilo (0—» 5—> 8%) en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (4.20 g, 11.53 mmol). EM(ES), m/z 307/309 (M+l menos t-butilo).

B. Éster ter-butílico del ácido {2- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -bencensulfonil] -etil } -carbámico Se usó un procedimiento similar a la Preparación 84B, en donde el éster ter-butílico del ácido [2-(4-bromo-bencensulfonil) -etil] carbámico (4.10 g, 11.25 mmol) se convirtió al éster de boronato (3.03 g, 7.36 mmol). EM (ES), m/z 353 (M+l menos t-butilo) .

C. 2-(4-{7-[4-(2-amino-etansulfonil)-fenil]-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -fenil) -N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -acetamida Se acopló N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -2- [4- (7-cloro-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -acetamida (0.700 g, 1.71 mmol) a éster ter-butílico del ácido {2- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -bencensulfonil] -etil}-carbámico (0.775 g, 1.88 mmol) usando un procedimiento similar al Ejemplo 115. Los extractos crudos se trataron a cromatografía de intercambio iónico SCX tiempo en el cual, se desdobló algo del grupo BOC. Se leviga de la columna SCX y se trató con HCl 2N en dioxano (125 ml) y 10 ml de metanol por 2 horas. Se evaporó in vacuo para proporcionar el intermediario (0.87 g, 1.38 mmol). EM(ES), m/z 616 (M+l).

D. N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -2-(4-{7-[4-(2-dietilamino-etansulfonil) -fenil] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il} -fenil) -acetamida Se combinó 2- (4- { 7- [4- (2-amino-etansulfonil ) -fenil] -imidazo [l,2-a]piridin-3-il} -fenil) -N- ( 5-ter-butil-isoxazol-3-il) -acetamida (0.87 g, 1.38 mmol) con ácido acético (1 ml), metanol (20 ml) y acetaldehído (0.152 g, 3.45 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 10 minutos. Se agregó cianoborohidruro a temperatura ambiente. La reacción se completó dentro de 3 horas. Se evaporó bajo vacío, se re-disolvió en metanol y diclorometano y se cargó en una columna SCX. La columna se lavó con diclorometano (50 ml) y metanol (50 ml) y se levigó con amoníaco metanólico. La cromatografía en sílice (0-> 2-> 4— > 5%) de metanol y diclorometano proporciona el compuesto del título (21.0 mg) . EM(ES) , m/z 614 (M+l) .

Ejemplo 210 3-{4- [7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] fenil} -N- (3-trifluorometil-fenil) -propionamida Se combinó ácido 3- { 4- [7- (4-metansulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -fenil } -propiónico (132 mg, 0.314 mmol, 1.0 equivalentes), con diclorometano anhidro (6.0 ml) en la presencia de una cantidad catalítica de DMF (20 µl) . Se agregó cloruro de oxalilo 2.0 M en diclorometano (235 µl, 1.5 equivalentes) vía una jeringa durante 30 segundos, después se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida usando un evaporador rotatorio. Se disolvió el intermediario del cloruro del ácido crudo en diclorometano anhidro (3.0 ml), en la presencia de DMAP (26.6 mg, 0.218 mmol, 0.3 equivalentes), 3-trifluorometil-fenilamina (181 µl, 1.45 mmol, 2.0 equivalentes) y piridina (235 µl, 2.90 mmol, 4.0 equivalentes) y se dejó agitar a temperatura ambiente por 24 horas. Se aplicó la mezcla de reacción a resina SCX (10 g) , la cual se levigó con diclorometano, metanol, después 2.0M de amoníaco en metanol. La fracción de amoníaco metanólico se concentró a sequedad bajo presión reducida usando un evaporador rotatorio. La resina se sometió a purificación por CLAR para dar 133.0 mg del compuesto del título. EM (ES) m/z 564 (M+l) . Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 210: Ejemplo 216 2- [4- (7-Piridin-4-il-imidazo[l,2-a]piridin-3-il) -fenil] -N- (3- trifluorometil-fenil) -tioacetamida Se agregó reactivo Lawesson (0.246 g, 0.61 mmol, 1.2 eq.) a la solución de 2- [4- (7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida (0.240 g, 0.51 mmol, 1.0 eq.) en hexametilfosforamida (2.5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante la noche. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se cargó sobre un cartucho Varian MegaElut® SCX (5 gram de cartucho prelavado con metanol) . Se lavó con metanol a se agitó impurezas luego se levigó producto crudo con 2 M NH3 en metanol. Concentró esta solución in vacuo luego purificar CLAR para dar una espuma amarilla (0.078 g, 31 %). EM (ER) , m/z 489 (M+l).

Ejemplo 217 N-{ 4- [7- (4-Metanosulfonil-fenil) -imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-ii; bencil} -2- (m-trifluorometil-fenil) -acetamida A. N- [4- (7-Cloro-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)~ bencil] -2- (m-trifluorometil-fenil) -acetamida En vial de 40 ml tapado con un septo purgado con N2, se agregó 4- (7-cloro-imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il) -bencilamina (125 mg, 0.48 mmol), agitador magnético, CH2C12 (6 ml) , enfriar el vial en un baño de hielo y lentamente se agregó 1 ml (CH2C12 solución de m-trifluorometil-fenilacetil cloruro, 0.48 mmol ). Se agregó isopropil etil amina (0.8 ml) con THF (2 ml) . Se agitó el vial del baño de hielo y se calentó a 40 °C durante 6 horas. Se agregó trazas de MeOH y evaporar los solventes en vacío, así como tomar el aceite en una mínima cantidad de CH2C12 y se cromatografió utilizando Si02 levigando con un gradiente de 0.5 % a 5% de 2 M NH3 en MeOH con el balance CH2C12. El producto aislado, se secó en horno a vacío (40 °C) por 24 horas para dar 144 mg (67 %) EM (ER) , m/z 444 (M+l) .

B. N-{4- [7- (4-Metanosulfonil-fenil) -imidazo [1, 2-a]piridin-3-il] -bencil} -2- (m-trifluorometil-fenil) -acetamida En un vial de 12 ml puesto a tope, purgado con N2 se agregó N- [4- (7-cloro-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -bencil] -2- (m-trifluorometil-fenil) -acetamida (144 mg, 0.32 mmol), 4- (metilsulfonil) fenil ácido borónico (89 mg, 0.44 mmols) , 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenil (23.6 mg) [X-Phos es alternativamente usado como ligante en esta reacción], Pd(OAc)2 (6 mg) , K3P04 (218 mg, 1.02 mmol), 1,4-dioxano: H20 2:1 (5 ml) . Desoxigenar el vial, otra vez con N2/ luego, se calentó, a 45 °C, por 24 horas. Enfriar la reacción y transferir hasta un embudo de decantación y eliminar la capa acuosa del fondo. Evaporar los solventes bajo bomba y tomar el residuo dentro de CH2C12 con trazas de MeOH. Se cromatografió el crudo de la reacción sobre Si02 levigando con un gradiente de 0% a 8% de 2 M NH3 en MeOH con el balance CH2C12. Se secó el producto en horno a vacío a 40°C por 24 horas para dar 38.6 mg (21%) EM (ER) , m/z 564.3 (M+l) .

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 217: Ejemplo 219 N- (4-ter-butil-piridin-2-il) -2- {2-fluoro-4- [7- (6-metil- piridin-2-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -fenil} -acetamida En un vial agitado y tapado, se cargó 2- (4-bromo-2-fluoro-fenil) -N- (4-ter-butil-piridin-2-il) -acetamida (400 mg, 1.09 mmol), 7- ( 6-metil-piridin-2-il) -imidazo [1, 2-a] piridina (228 mg, 1.09 mmol), KOAc (213 mg, 2.18 mmol), PdCl2(PPh3)2 y purgar con una aguja de N2 por 15 minutos luego se agregó DMSO (5 ml) y de-oxigenar con aguja de N2 y poner el vial en baño con aceite a 80 a 90 °C por 24 horas. Enfriar la reacción luego purificar pasando por un cartucho de Varian SCX® (10 g) en columna, que es pre-lavado con agua y metanol, el producto siendo levigado con (20%) 2 N NH3 en metanol/ (80%) DCM. Evaporar solventes del producto conteniendo fracciones, bajo presión reducida. Se cromatografió usando (40g ISCO®) Si02 levigando con un gradiente de 0% a 10% 2 M NH3 en MeOH con el balance DCM. Evaporar solventes y purificar por cromatografía en fase inversa (C-18 acetonitrílo/H20 con 0.1% TFA) Neutralizar se extrajo, y eliminar los solventes. Se secó en horno a vacío para obtener 118.4 mg (21.9 %) EM(ER) , m/z 494 (M+l) . Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 219: Ejemplo 225 2- [2-Fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il. fenil] -N- (5-isopropil-4-metil-tiazol-2-il ) -acetamida Se combinó 7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2-a] piridina (0.242 g, 1.24 mmol), 2- (4-Bromo-2-fluoro-fenil) -N- (5-isopropil-4-metil-tiazol-2-il) -acetamida (0.460 g, 1.24 mmol), y acetato de potasio (0.243 g, 2.48 mmol) en DMSO (5 ml) . Se degasificó la mezcla con N2 por 10 minutos, luego se agregó diclorobis (trifenilfosfina) paladio(II) (0.087 g, 0.124 mmol) . Se agitó la reacción a 100°C bajo N2 por 14 horas.

Se purificó usando un cartucho SCX (10 g VARÍAN Bond-Elut™), levigando con 1:1 metanol : diclorometano, luego 1:1 2 M NH3 en metanol: diclorometano. Luego, se purifica vía cromatografía de fase inversa usando 25 cm por 50.8 mm (i.d.) de columna w/10 p/partículas de micrón (MeCN/0.03%HC1 H20 (5:95) a 100% MeCN; 30 minutos) . El compuesto obtenido es extraído con acetato de etilo contra 1 N NaOH. La capa orgánica es lavada con cloruro de sodio acuoso saturado. Se secaron los compuestos orgánicos sobre sulfato de magnesio, filtraron, y concentraron para proporcionar el producto (0.068 g, 11%).

EM (ER) , m/z 486 (M+r Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 219: Ejemplo 263 N- (4-ter-butil-6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il) -2- [2- fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] - acetamida Se disolvió diclorhidrato del ácido [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acético (6.24 g, 14.84 mmol) y 4-ter-butil-6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamina (3.70 g, 14.84 mmol) en DMF (40 ml) anhidro. Se agregó diisopropil-etilamina (8.5 ml, 48.97 mmol) y HATU (6.21 g, 16.32 mmol) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 40 minutos. Se diluyó con acetato de etilo (800 ml) . Se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (3 x 100 ml), bicarbonato de sodio (sat. 3 x 100 ml) , agua (3 x 100 ml) . Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró el reactivo de secado, y concentró hasta dar un aceite. Se cromatografió el producto crudo sobre sílice (0-4% 2 M amoníaco metanol/diclorometano) . Se recristalizó de diclorometano/éter/hexano para proporcionar el compuesto del título 5.50 g (9.5 mmol, 64%) como producto sólido de color blanco. EM (ER) , m/z 579 (M+l). Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 219: Ejemplo 275 N- ( 5- ter-butil- [ 1 , 3, 4] tiadiazol-2-il-2- [2-fluoro-4- (7- piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acetamida Se disolvió 2- (4-bromo-2-fluoro-fenil) - N- ( 5- ter-butil - [1, 3, 4] tiadiazol-2-il) -acetamida (0.86 g, 2.31 mmol) y 7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a]piridina (0.45 g, 2.31 mmol) en dimetil sulfóxido (2.5 ml) . Se agregó acetato de potasio (0.46 g, 4.62 mmol), y trans-dicloro bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.16 g, 0.23 mmol), se desoxigenó y llenó con nitrógeno (2x) . Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 100 °C bajo nitrógeno. Se agregó agua helada (16 ml), se filtró el sólido y purificó vía cromatografía instantánea en gel de sílice (0-5% metanol/diclorometano) para obtener 0.72 g (1.48 mmol, 64%) de producto amarillo sólido como el compuesto del título. EM (ER) , m/z 487.0 (M+l).

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 219: Ejemplo 292 2- [2-Fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) fenil] -N- (5-isopropil-4-metil-tiazol-2-il ) -acetamida Se aisló durante la preparación del Ejemplo 2- [2-Fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -N- [5- ( 1-hidroxi-1-metil-etil) -tiazol-2-il] -acetamida. EM (ER) , m/z 470 (M+l) . Se asiló lo siguiente de forma similar a partir de las correspondientes síntesis de carbinol: Ejemplos 295 y 296 (R)- y (S)-N-(4-ter-butil-piridin-2-il)-2-(2-fluoro-4-{7-[2- (2-morfolin-4-il-propil) -piridin-4-il] -imidazo [1, 2-a]piridin- 3-il} -fenil) -acetamida Se preparó el racemato con procedimientos similares al Ejemplo 219 y se separó en enantiómeros por CLAR quiral (Columna: .46 xl5 cm célula Charal OD-H, Levigante: 100% 3A etanol p/0.2% DMEA, Flujo: 0.6 ml/min, UV: 260 nm) ambos enantiómeros hasta aproximadamente un 99% ee como se caracterizó por LC quiral. Enantiómero A: EM(ER), m/z 607 (M+l); Enantiómero B: EM(ER), m/z 607 (M+l).

Ejemplos 297 y 298 (R)- y (S)-24561102-(2-Fluoro-4-{7-[2-(2-morfolin-4-il- propil) -piridin-4-il] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -fenil) -N- (4-trifluorometil-piridin-2-il) -acetamida Se combinó 7- [2- (2-morfolin-4-il-propil) -piridin-4-il] -imidazo[l, 2-a]piridina (1.0 g, 3.1 mmol), 2- (4-bromo-2- fluoro-fenil) -N- (4-trifluorometil-piridin-2-il) -acetamida (1.29 g, 1.1 equiv.), acetato de potasio (0.61 g, 2 equiv.), y DMSO (5 ml) en a RBF. Se desgasificó vigorosamente con nitrógeno luego se agregó dicloro-bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.22 g, 10 mol%) y se calentó la reacción durante la noche a 90 °C. Se diluyó con acetato de etilo y ÍN NaOH (ac). Se extrajeron compuestos orgánicos con agua, 1 N NaOH (ac), y salmuera. Se secaron los orgánicos sobre sulfato de magnesio, filtraron y concentraron a sequedad. Purificación por fase inversa (25% MeCN: 0.03% HCl en agua -> 100% MeCN, C18 columna) . El material es impuro después de la cromatografía. Se combinaron todas las fracciones que contienen producto. Se diluyó con acetato de etilo luego se lavó con NaOH 1 N seguido por salmuera. Se secaron los compuestos orgánicos sobre sulfato de magnesio, filtraron y concentraron para dar la base libre impura (1.17 g) . Se purificó sobre gel de sílice (3% MeOH : DCM -» 6% MeOH : DCM - 10% MeOH : DCM -> 10% 2 M NH3 en MeOH : DCM) para dar un sólido ligeramente amarillo (0.977g). Se secó durante la noche en horno a vacío a 60 °C. Una segunda columna de sílice (3% MeOH: DCM -> 6% MeOH : DCM - 10% MeOH: DCM) proporciona el producto limpio (0.656 g) . Se secó durante la noche en horno a vacío a 60 °C para dar 0.57 g de producto (30%). CLEM (ER), m/z 619 (M+l). La separación de enantiómeros por CLAR quiral (Columna: .46x15 cm Chiralcel OD-H, Levigante: 100% 3A etanol w/ 0.2% DMEA, Flujo: 0.6 ml/min, UV: 260 nm) proveyó ambos enantiómeros hasta aproximadamente 99% ee como se caracterizó por LC quiral. Ex 297, Isómero 1 - 7.3 minutos. Ex 298, Isómero 2 - 8.8 minutos. Nota: absoluta estequiometría no determinada.

Ejemplo 299 y 300 (R)- y (S)-N - (5-ter-butil-tiazol-2-il)-2- (2-fluoro-4- { 7- [2- (2-morfolin-4- il-propil) -piridin-4-il] -imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il}-fenil) - acetamida Se preparó el racemato con procedimientos similares a los del Ejemplo 219 y se separó en enantiómeros por CLAR quiral (Columna: .46x15 cm Chiralcel OD-H, Levigante: 100% 3A etanol p/ 0.2% DMEA, Flujo: 0.6 ml/min, UV: 260 nm) ambos enantiómeros hasta aproximadamente 99% ee como se caracterizó por LC quiral. EM(ER), m/z 613.3 (M+l).

Ejemplo 301 y 302 (R)- y (S)-2-(2-Fluoro-4-{7-[2-(2-morfolin-4-il-propil)- piridin-4-il] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il } -fenil) -N- [5- timetil-ciclopropil) -[1,3,4] tiadiazol-2-il] -acetamida Se preparó el racemato con procedimientos similares al Ejemplo 219 y se separó en enantiómeros por CLAR quiral (Columna: .46x15 cm Chiralcel OD-H, Levigante: 100% 3A etanol p/ 0.2% DMEA, Flujo: 0.6 ml/min, UV: 260 nm) ambos enantiómeros hasta aproximadamente 99% ee como caracterizó por LC quiral. EM(ER), m/z 612.0 (M+l).

Ejemplo 303 N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -2-{4- [7- (lH-pirazol-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -fenil } -acetamida A. N-(5-ter-butil-isoxazol-3-il) -2-{4-[7-(l-dimetilsulfamoil-lH-pirazol-4-il) -imidazo [l,2-a]piridin-3-il] -fenilj-acetamida Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 219. EM(ER), m/z 548 (M+l) .

B. N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -2-{4-[7- (1H-pirazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -fenil} -acetamida Se disolvió N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -2-{4- [7-( 1-dimetilsulfamoil-lH-pirazol-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] -fenil } -acetamida en CH2C12, metanol y 1 N HCl en éter en volúmenes iguales y luego se concentró para dar un sólido. Se disolvió el sólido en HOAc y se agitó por 1 hora. Se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice con 0-5 % MeOH en CH2C12. EM(ER), m/z 441 (M+l). El siguiente ejemplo es preparado con un procedimiento similar al ejemplo 303: Ejemplo 305 2- [2-Fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - fenil] -N- [5- (tetrahidro-piran-4-il) -tiazol-2-il] -acetamida A. 2- [2-fluoro-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)-fenil] -N- [5- ( 4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -tiazol-2-il]-acetamida El compuesto del título es preparado con procedimientos similares al ejemplo 219. EM(ER), m/z 530 (M+l) .

B. 2-[2-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo[l,2-a]piridin-3-il) -fenil] -N- [5- (tetrahidro-piran-4-il) -tiazol-2-il] -acetamida . Se disolvió el compuesto 2- [2-fluoro-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-N-[5- ( 4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -tiazol-2-il] -acetamida . (0.186 g, 0.35 mmol, 1.0 eq.) en ácido trifluoroacético (8 ml) . Se agregó catalizador de Pearlman (0.12 g) a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante la noche. Se concentró in vacuo . La purificación mediante cromatografía en columna (0%-> 5% 2 M amoníaco metanólico en diclorometano), proporcionó el producto del título (1.38 g, 46%). EM(ER), m/z 514 (M+l). El siguiente ejemplo es preparado con un procedimiento similar al ejemplo 305: Ejemplo 307 N- [4-Dimetilaminometil-5- (1-metil-ciclopropil) -tiazol-2-il] - 2- [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)- fenil] -acetamida Se combinó 2- (4-bromo-2-fluoro-fenil) -N- [4-dimetilaminometil-5- (1-metil-ciclopropil) -tiazol-2-il] -acetamida (0.45 g, 1.06 mmol), 7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2-a]piridina (0.206 g, 1 equiv.), acetato de potasio (0.52 g, 5 equiv.), bromuro de tetrabutil amonio (0.34 g, 1 equiv.), tris (2, 4-di-t-butilfenil) fosfito (0.034 g, 5 mol%) y NMP (10 ml) . Se desgasificó con nitrógeno luego se agregó acetato de paladio (II) (0.012 g, 5 mol %) y colocó bajo nitrógeno. Se calentó a 120 °C por 24 horas, luego se dejó agitar a temperatura ambiente por un día adicional. Se diluyó con acetato de etilo luego se lavó con agua, 1 N NaOH (ac), y cloruro de sodio acuoso saturado. Se secaron los orgánicos sobre MgS0 , luego filtraron y concentraron. Se purificó por columna Cíe de fase inversa CLAR empleando un gradiente de 5 a 65% a 100% acetonitrilo contra 0.03% HCl acuoso, luego, base libre por extracción con acetato de etilo contra 1 N NaOH (ac). Se secaron los orgánicos sobre MgS04, luego se filtraron y concentraron para proporcionar el producto (118 mg dorado sólido, 21%). EM (ER) , m/z 541 (M+l). El siguiente ejemplo es preparado con un procedimiento similar al ejemplo 307: Ejemplo 309 N- [4-Dimetilaminometil-5- (1-metil-ciclopropil) -tiazol-2-il] - 2- [2-fluoro-4- (7-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) - fenil] -acetamida Se combinó diclorhidrato del ácido [2-fluoro-4- (7-piridin-2-il-imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acético, (0.190 g, 0.452 mmol) y 4-Dimetilaminometil-5- (1-metil-ciclopropil) -tiazol-2-ilamina (0.105 g, 0.497 mmol) en DMF (4 ml) . Se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.26 ml, 1.49 mmol), luego O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -hexafluorofosfato de tetrametiluronio (0.190 g, 0.500 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 14 horas bajo N2. Se purificó usando un cartucho SCX (10 g VARÍAN BondElut®) , levigando con 1:1 metanol : diclorometano, luego 1:1 2 M NH3 en metanol : diclorometano. Se purificó vía cromatografía de fase inversa usando una columna de 25 cm por 50.8 mm (i.d.) c/ partículas de 10 mieras (MeCN/0.03%HC1 H20 (5:95) a 100% MeCN; 30 min) . Se dividió entre acetato de etilo y 1 N NaOH. Se lavó la capa orgánica con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró al compuesto del título (0.054 g, 22%). EM(ER), m/z 541 (M+l) .

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 309: Ejemplo 315 2- [2-Fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il. fenil] -N- [5-ter-butil-4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il] - acetamida Se combinó diclorhidrato del ácido [2-fluoro-4- (7-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acético (0.500 g, 1.19 mmol) y 5-ter-butil-4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-ilamina (0.334 g, 1.31 mmol) en DMF (6 ml). Se agregó N, N-diisopropil-etilamina (0.54 ml, 3.93 mmol), luego hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetra-metiluronio (0.498 g, 1.31 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana bajo N2. Se purificó usando un cartucho SCX (10 g VARÍAN BondElut®) , levigando con 1:1 metanol ¡diclorometano, luego 1:1 2 M NH3 en metanol : diclorometano. Se concentró después y se purificó vía cromatografía de fase inversa usando una columna 25 cm por 50.8 mm (i.d.) c/ partículas de 10 mieras (MeCN/0.03%HC1 H20 (5:95) a 100% MeCN; 30 min). Se dividió entre acetato de etilo y 1 N NaOH. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró al compuesto del título (0.190 g, 27%). EM(ER), m/z 585 (M+l).

Se preparó lo siguiente de conformidad con los procedimientos similares al ejemplo 309: Ejemplo 317 2- {4- [7- (l-0xi-piridin-4-il) -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] - fenil}-N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida Se disolvió 2- [4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida (0.80 g, 1.69 mmol) en 6 ml diclorometano, se agregó MTO (aproximadamente 2 mg, 8.5 micromol, 0.005 eq) , se agitó para disolverlo, luego se agregó 2 ml agua y 0.245 ml de 30% peróxido de hidrógeno acuoso para dar una suspensión pesada amarilla. Se agitó 16-24 horas a temperatura ambiente, se agregó MTO adicional (aproximadamente 2 mg) y peróxido de hidrógeno (0.245 ml), se agitó 24 horas a temperatura ambiente. Finalmente, se agregó otros 2 mg de MTO y 0.50 ml de solución de peróxido de hidrógeno, se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Se removieron los solventes usando un rotoevaporador para proporcionar un sólido amarillo. Se disolvió el sólido en diclorometano-metanol, se aplicó a un cartucho de 120 g de sílice y se levigó con un gradiente de 0—>10% metanol en diclorometano durante 5 minutos. Cuando la acetamida de partida sin reaccionar ha levigado, el cartucho se reequilibra con 500 ml de diclorometano y se leviga con un gradiente de 0-->10% 1 N NH-metanol en diclorometano durante 30 minutos. Se combinan y concentran fracciones limpias para dar una espuma frágil amarilla y espuma amarilla. El vidrio y espuma se suspenden nuevamente en éter dietílico, se remueven los solventes in vacuo, después se secan a 50°C bajo alto vacío, para proporcionar, 330 mg (40%) del compuesto del título como un sólido amarillo cristalino. CLEM (ER) m/z 489 (M+l), 487 (M-) .

Ejemplo 318 l-(4-{7-[4- ( 4-Meti1-piperazin-l-carbonil) -fenil] - imidazo [1, 2-a] piridin-3-il} -bencil) -3- (3-trifluorometilfenil) -urea Se combinó bis clorhidrato de {4- [3- (4-aminometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-il] -fenil}- (4-metil-piperazin-1-il) -metanona (0.30 g, 0.56 mmol), isocianato de 3-trifluorometilfenilo (0.1 ml, 0.73 mmol) y trietilamina (0.4 ml, 2.9 mmol) en DMSO (10 ml). Se filtró la solución mediante 10 g de columna SCX levigando con metanol -> 2 N amoníaco en metanol. Se concentraron las fracciones que contienen producto para dar un residuo. Se purificó por cromatografía (5% metanol en diclorometano -> 10% metanol en diclorometano->10% 2 N amoníaco metanólico en diclorometano (para proporcionar el producto (0.18 g, 52%). EM (ER) , m/z 613 (M+l) .

Ejemplo 319 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- (4- {7- [4- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -fenil] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il} -bencil) -urea Se combinó bis clorhidrato de { 4- [3- ( 4-aminometil-fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-7-il] -fenil }- ( 4-meti1-piperazin- 1-il) -metanona, (0.30 g, 0.56 mmol), éster 2, 2, 2-tricloro-etílico del ácido 5-ter-butil-isoxazol-5-il] -carbámico (0.2 g, 0.63 mmol) y trietilamina (0.4 ml, 2.9 mmol) en DMSO (10 ml) . Se calentó la mezcla hasta un 70 °C, se agitó cinco horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la solución mediante 10 g de columna SCX levigando con metanol -> 2 N amoníaco en metanol. Se concentraron las fracciones que contienen producto para dar un residuo. Se purificó por cromatografía (5% metanol en diclorometano -> 10% metanol en diclorometano->10% 2 N amoníaco metanólico en diclorometano) para proporcionar el producto (0.048 g, 15%). EM (ER) , m/z 592 (M+l) .

Ejemplo 320 Clorhidrato de 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3- (2-fluoro-4-{7- [4- (piperazin-1-carbonil) -fenil] -imidazo [1, 2-a] piridin-3-il}-fenil) -urea Se disolvió el éster ter-butílico del ácido 4- [4- (3- {4- [3- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -ureido] -3-fluoro-fenil } -imidazo [l,2-a]piridin-7-il) -benzoil] -piperazin-1- carboxílico (1.53 g, 2.24 mmol) en CH2C12 (25 ml) , al cual se agrega HCl (5.6 ml, 4 M en dioxano) . Se agitó a temperatura ambiente por tres horas, luego concentró in vacuo para dar un sólido ligeramente café como producto (1.60 g, 115%). EM (ER) , m/z 582 (M+l, libre base) . Los compuestos de la presente invención son formulados preferiblemente como composiciones farmacéuticas, administradas por una variedad de rutas. Más preferiblemente, tales composiciones son para administración oral. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al . , eds., 19ava ed., Mack Publishing Co., 1995). Los compuestos de la fórmula I son de manera general, efectivos sobre un intervalo amplio de dosis. Por ejemplo, las dosificaciones por día normalmente caen dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg/kg del peso corporal. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado, pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos, todavía pueden ser empleadas dosis altas sin causar algún efecto colateral nocivo, y por lo tanto, el intervalo de dosis anterior no está propuesto para limitar el alcance de la invención en cualquier forma. Se entenderá que la cantidad del compuesto administrado será determinada por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, que incluye la condición a ser tratada, la ruta de administración seleccionada, el compuesto actual o compuestos administrados, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la severidad de los síntomas del paciente. El siguiente ensayo se realizó para medir los valores IC50 de inhibición de fosforilación de VEGF-R2 con compuestos de la presente invención.

Ensayo de Enzima de Autofosforilación A. Clonación y purificación de VEGFR2 (KDR) El dominio catalítico aislado (Aminoácidos 807-1356) de VEGFR (KDR-CD, clonado de una biblioteca de ADNc de corazón humano) , es clonado por procedimientos estándares de RCP (pCR-Script para elaborar el plásmido P340) , como un fragmento BamHI/HindIII usando los siguientes iniciadores: Superior: 5' -CCATGGATCCAGATGAACTCCC-3' e Inferior: 5'-GAAGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAG-3' , su secuencia de nucleótido es verificada y es subclonada en el sistema de vector pFASTBac-HIS™ (Gibco-BRL) (para dar el plásmido B344) para determinar la expresión del baculovirus (Carroll, et al., J. Biol. Chem, 268, 12837-42 (1993) . El KDR-CD es expresado como una proteína de fusión 6XHIS N-terminal en células Sf9 (GibcoBRL) y purificado de conformidad con protocolos estándares de cromatografía de afinidad (por ejemplo, /Amersham Pharmacia Biotech: Affinity Chromatography Principies and Methods #18-1022-29) . Brevemente, 15-25 g de pellas se someten a lisis en amortiguador de lisis (50 mM de Tris a pH 7.5, 150 mM de NaCl, NP40 al 0.5% (CalbioChem) , con 20 mM de mercaptoetanol agregado recientemente, 10 mM de imidazol, 1 mM de PMFS (inhibidor de proteasa (fluoruro de fenilmetansulfonilo) de Sigma), inhibidor de proteasa completo libre de IX EDTA (Boehringer Mannheim)) en hielo por 30 minutos. Los lisados celulares son separados por centrifugación a 30, 000 g por 20 minutos a 4°C, filtrados a través de un filtro de 0.2M y aplicados a una columna NiNTA™ (Qiagen) . La proteína no unida es removida con lavados sucesivos con amortiguador RIPA (50 mM de Tris a pH 7.5, 150 mM de NaCl, NP40 al 1%, 1 mM de EDTA, desoxicolato de sodio al 0.25%, 20 mM de mercaptoetanol) , el amortiguador de lisis se lavó y finalmente se lavó el amortiguador de cinasa IX (KB) (100 mM de HEPES a pH 7.5, 10 mM de MnCl2, 5 mM de mercaptoetanol). La proteína es levigada en IX XB que contiene un gradiente lineal de 200 mM de imidazol sobre 10 volúmenes de columna. Las fracciones del pico (basadas en análisis en gel de SDS-PAGE) se combinaron, concentró por Centricon™ hasta -1 mg/ml y se desalaron sobre una columna de desalación HR26/10 (Amersham Pharmacia) en IX KB. Esta preparación KDR es estimada por ser -40% puro con solamente actividad de tirosina cinasa KDR detectable por análisis western anti-fosfotirosina, siguiendo la reacción de autofosforilación in vitro. B. Ensayo de Cinasa de Autofosforilación in vi tro por KDR-CD Las reacciones de cinasa contienen 1 µg de proteína total en un volumen de reacción de 40 µl que contiene concentración final de DMSO al 4% (v/v) , 1 µM de ATP, 1 uCi/rnx 33P-ATP (de NEN) en IX KB. Se agregaron series de dilución de compuesto de 20 µM hasta 1.0 nM a la reacción anterior, para determinar la actividad del compuesto; el compuesto de prueba puede ser pre-incubado con enzima KDR por hasta 30 minutos a 30°C previo a la adición de la radioetiqueta. La reacción de radioetiquetado se lleva a cabo a 30°C por 20 minutos, antes de se agregó 100 µl de TCA al 25% con 3 mM de ATP para detener la reacción, después se precipitó con 50 µl de BSA 1 mg/ml. Las reacciones enfriadas son transferidas a placas MultiScreen™-FC (Millipore) e incubadas por 1 hora a temperatura ambiente. Las placas son filtradas, lavadas 3X con 250 µl de TCA al 10% y transferidas en seco. Se agregó MicroScint™20 (Packard) y la placa es contada en una Microbeta™ Wallac. Dougher-Vermazen, M. et al., Biochem Biophys Res Commun 205(1): 728-738 (1994). Los valores IC50 son calculados a partir de un ajuste de curva de 4 parámetros logísticos. Para todos los ejemplos incluidos en este documento, los valores IC50 son menores de 1.0 x 10"6 M. Todos los valores se determinaron usando una preincubación de 30 minutos del compuesto y enzima, previo a iniciar la reacción de etiquetado y representa el promedio de al menos, dos determinaciones separadas: Ejemplo IC50 (nM) 39 28 130 42 173 26 196 106 289 41 303 46 Eficacia in vivo en Xenoinjertos de Tumor de Próstata PC-3 Ratones SCID macho (Fox Chase, Taconic laboratories) , son implantados subcutáneamente en el flanco posterior con 0.2 ml de una suspensión celular, preparada en medio libre de suero que contiene células de adenocarcinoma de próstata humano PC-3 5 x 106 (obtenidas de ATCC) . El ejemplo 130 se prepara como una suspensión en CMC al 1%/Tween 80 al .25% y se administra por alimentación forzada oral por 21 días, comenzando después que los tumores alcanzan aproximadamente 150-200 mg (volumen calculado por 1 x w2 x 0.536, en donde 1 es el más grande y w es el más pequeño de los diámetros perpendiculares determinados por medición de calibrador) . El ejemplo 130 es administrado dos veces diariamente (12 horas aparte) para dosis de 15, 7.5 y 3.75 mg/kg, mientras la dosis de 30 mg/kg se da una vez diariamente. Los grupos consisten de 8 ratones cada uno y un grupo recibe 0.2 ml de vehículo CMC/Tween dos veces diariamente como un control. El análisis estadístico se realizó por ANOVA de dos formas y todos los grupos de tratamiento son estadísticamente diferentes del grupo de control (p<0.001) en la terminación del estudio: Volúmenes Medios de Tumor y Errores Estándares CMC al 1%/PS80 al .25%, Ej . 130, 3.75 0.2 ml mg/kg Día n Media SE Signif. n Media SE Signif. 55 8 715.3 123.3 Ctrl 8 268.1 36.5 ** 57 8 880.6 153.4 Ctrl 8 310.1 36.8 *** E . 130, 7.5 Ej . 130 , 15 mg/kg mg/ kg Media 55 8 100.8 21.1 *** 6 67 . 7 16 . 9 * * * 57 8 86.3 19 *** 6 62 . 2 17 . 4 * * * Ej . 130, 30 mg/kg SE = Error Estándar 55 8 95.7 16.6 *** ***: p <= 0.001 57 8 86.8 17 *** **: 0.001 < p <= 0.01

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Formula (I! caracterizado porque: R1 : es (a) 2-piridonilo opcionalmente sustituido con -(CH2)1.4NR2R3; o (b) fenilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, N-oxo-piridinilo o pirimidinilo todos ellos son opcionalmente sustituidos con - (CH2) 0-4NR2R3, alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo ó 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi C?-C4, halo, (alquilo Ci-Ce) sulfonilo, nitro, -sulfonilo (CH2)0-4NR2R3 y -carbonilo (CH2) 0-4NR2R3; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß, opcionalmente sustituido con, hidroxi, trifluorometilo, o pirrolidinilo; o

R2, R3. y, el nitrógeno, al cual están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C?-C6, o morfolinilo;

R4 es tiazolilo, piridinilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, amino, metilo, trifluorometilo, y nitro; R5 es C(0)NHR6, OC(0)NHRb, NHC(0)CH2R6, NHC (0) NHR6 o

C(S)NHRfc n es 0-4 por 0C(0)NHR6, NHC(0)CH2R6, NHC (0) NHR6 y n es 1-4 por C(0)NHR6 y C(S)NHR6; y, R6 es (a) tetrahidrobenzotiazolilo insustituido; o, (b) fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, todos ellos son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de grupo que consiste de alquilo Ci-Cß; opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, alquenilo C2-C6,- opcionalmente sustituido con, dimetilaminocarbonilo, alcoxi C?-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halo, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-Cß opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi o metilo, 3, 4-dimetilisoxazol-5-il-aminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, alquilocarbonilo Ci-Cß, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es C(0)NHR6. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es fenilo, tienilo, tiazolilo, o piridinilo todos los que son opcionalmente sustituidos con - (CH2) 0-NR2R3, alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo, o morfolinilo, ó 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi C?-C4, halo, (alquilo Ci-Cß) sulfonilo, nitro, -sulfonilo (CH2) 0-NR2R3, y -carbonilo (CH2)0-4NR2R3. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- [4- (7-piridin-4-il-imidazo[l, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometilfenil) -acetamida.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- (5-ter-butil-[1, 3, 4] tiadiazol-2-il) -2- [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -acetamida.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a]piridin-3-il) -fenil] -N- (5-isopropil-4-metil-tiazol-2-il) -acetamida .

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- (2-fluoro-4-{7-[2- (2-morfolin-4-il-propil) -piridin-4-il] -imidazo [1, 2- a]piridin-3-il} -fenil) -N- (4-trifluorometil-piridin-2-il) -acetamida .

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-[4-dimetilaminómetil-5- (1-metil-ciclopropil) -tiazol-2-il] -2- [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -acetamida .

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- [2-fluoro-4- (7-piridin-4-il-imidazo [ 1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -N-[5-ter-butil-4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il] -acetamida .

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es seleccionada de un grupo que comprende HCl, diHCl, succinato, L-tartrato, y HBr.

11. 2- [4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida cristalino.

12. 2- [4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida cristalino de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque tiene un punto de fusión de 217 °C.

13. 2- [4- ( 7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida cristalino de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque tiene un punto de fusión de fusión de 202 °C.

14. 2- [4- (7-piridin-4-il-imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -fenil] -N- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida cristalino de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado por que tiene un punto de fusión de 193 °C.

15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvente del mismo, para emplearse como un medicamento.

16. Un método para inhibir VEGF-R2 en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad inhibidora de VEGF-R2 de un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

17. Un método para bloquear la angiogénesis, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de un tratamiento tal, una cantidad de inhibidora de VEGF-R2 de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

18. Un método de tratamiento de neoplasmas susceptibles en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de un tratamiento tal, una cantidad inhibidora de VEGF-R2 de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

19. Un método de supresión de angiogénesis tumoral en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de un tratamiento tal, una cantidad inhibidora de VEGF-R2 de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

20. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en combinación con un vehículo, diluyente, o solvente, farmacéuticamente aceptables.