MX2007009313A - Amino-piridinas como inhibidores de ????-secretasa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion suministra un compuesto amino-piridina de formula I (ver formula I) La presente invencion tambien suministra metodos para el uso de este para inhibir ????-secretasa (BACE) y tratar depositos ????-amiloides y ovillos neurofibrilares.

Description

AMINO-PIRIDINAS COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de amino-piridina y con métodos para utilizarlos para modular (y, preferiblemente, inhibir) la ß- secretasa (BACE) y para tratar los depósitos ß- amiloides y los ovillos neurofibrilares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los depósitos de ß-amiloide y los ovillos neurofibrilares son dos de las caracterizaciones patológicas más importantes asociadas con la enfermedad de Alzheimer (AD). Clínicamente, el AD se caracteriza por la pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio, y orientación. También se afectan, según el proceso de la enfermedad, las habilidades, sensitivass y lingüísticas hasta que ocurre un deterioro global de las funciones cognitivás múltiples. Estas pérdidas cognitivas tienen lugar gradualmente, pero típicamente llevan a un deterioro severo y eventualmente a la muerte en 4 a 12 años.

Las placas amiloidogénicas y las angiopatías amiloides vasculares también caracterizan los cerebros de los pacientes con Trisomía 21 (Síndrome de Down), la Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. Los ovillos neurofibrilares también ocurren en otros trastornos neurodegenerativos que incluyen los trastornos que inducen demencia (Varghese, J., et al, Journal de Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630).

Los depósitos de ß-amiloide son predominantemente un agregado del péptido Aß, que es en cambio un producto de la proteólisis de la proteína precursora de amiloide (APP). Más específicamente, el péptido Aß resulta del clivaje del APP en el terminal C por uno o más ß-secretasas, y en el terminal N por la enzima ß-secretasa (BACE), también conocida como proteasa aspartilo, como parte de la ruta ß-amiloidiogénica.

La actividad del BACE se correlaciona directamente con la generación del péptido Aß a partir de APP (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540), y el incremento en los estudios indican que la inhibición del BACE inhibe la producción del péptido Aß (Roberds, S. L, et al, Human Molecular Genetics, 2001 , 10, 1317-1324).

Por lo tanto, es un objetivo de esta invención suministrar compuestos que son inhibidores de la ß-secretasa y son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos ß-amiloides o niveles ß-amiloide elevados en un paciente.

Es otro objetivo de esta invención suministrar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos ß-amiloide elevados o niveles ß-amiloide elevados en un paciente.' Es una característica de esta invención que los compuestos suministrados pueden también ser útiles para estudios adicionales y para elucidar la enzima ß-secretasa.

Estos y otros objetivos y características de la invención serán más evidentes mediante la descripción detallada que se establece de aquí en adelante.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra un compuesto de fórmula I ? en donde X es CH2 o NR; R es H o alquilo; Ri y R2 son cada uno independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, NR6R7, OR8, o un grupo alquilo, haloalquilo, o arilo cada grupo opcionalmente sustituido; R5 es H o un grupo alquilo o haloalquilo cada uno opcionalmente sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; y R8 es H o un grupo alquilo o alquenilo cada grupo opcionalmente sustituido; o un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

La presente invención también se relaciona con el uso del compuesto de fórmula I amino-piridina para el tratamiento de los depósitos ß-amiloides y los ovillos neurofibrilares. El compuesto de la invención es particularmente útil para el tratamiento de la enfermedad de, Alzheimer, deterioro cognitivo, Síndrome de Down, deficiencia cognitiva HCHWA-D, la demencia senil, la angiopatía amiloide cerebral, la demencia degenerativa, u otros trastornos neurodegenerativos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa principal del cerebro que se presenta clínicamente por la pérdida progresiva de la memoria, la cognición, el razonamiento, el juicio y la estabilidad emocional y lleva gradualmente al deterioro profundo mental y a la muerte. La causa exacta del AD es desconocida, pero la evidencia creciente indica que el péptido beta amíloide (A-beta) juega un papel central en la patogénesis de la enfermedad1. (D.B. Schenk; R. E. Rydel eí al, Journal de Medicinal Chemistry, 1995. 21 , 4141 y D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001. 81 , 741). Los pacientes con AD exhiben marcadores neuropatológicos característicos tales como placas neuríticas (y en angiopatía ß-amiloide, depósitos en los vasos sanguíneos cerebrales) lo mismo que ovillos neurofibrilares detectados en la autopsia del cerebro. El A-beta es un componente principal de las placas neuríticas en el cerebro con AD. En adición, los depósitos ß-amiloide y la angiopatía ß-amiloíde vascular, también se caracteriza con individuos con Síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis de tipo Holandés y otros trastornos neurodegenerativos y que inducen la demencia. La sobreexpresión de la proteína precursora amiloide (APP), altera el clivaje del APP al A-beta o una disminución en el espacio de A-beta de un cerebro de paciente puede incrementar los niveles de formas solubles o fibrilares de A-beta en el cerebro. La enzima de clivaje APP de sitio ß, BACE1 , también denominada memapsin-2 o Asp-2, se identificó en 1999 (R. Vassar, B. D. Bennett, et al, Nature, 1999. 402, 537). El BACE1 es una proteasa aspártica unida a membrana con todas las propiedades funcionales conocidas y las características de la ß-secretasa. Los inhibidores no relacionados con sustrato, no péptido, de bajo pesó molecular del BACE1 o la ß-secretasa son seriamente vistos ambos como una ayuda en el estudio de la enzima ß-secretasa y como agentes terapéuticos potenciales.

Sorprendentemente, se ha encontrado de nuevo que los compuestos aminopiridina de fórmula I demuestran la inhibición de ß-secretasa y la inhibición selectiva de BACE1. Ventajosamente, dichos compuestos de amino-piridina se pueden utilizar como agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastornos caracterizado por depósitos de ß-amiloide o niveles de ß-amiloide elevados en un paciente'. De acuerdo con esto, la presente invención suministra un compuesto de amino-piridina de fórmula I CO en donde X es CH2 o NR; R es H o alquilo; R y R2 son cada uno independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, NR6R7, OR8, o un grupo alquilo, haloalquilo, o arilo cada grupo opcionalmente sustituido; R5 es H o un grupo alquilo o haloalquilo cada uno opcionalmente sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; y R8 es H o un grupo alquilo o alquenilo cada grupo opcionalmente sustituido; o un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos que tienen la estructura de fórmula la (la) en donde Y es CR12 o N; R3, R y R5 son como se define para la fórmula I anterior; R9 es H, halógeno, OR?2, CO2R12, CONHR12, NHCOR?2, o un grupo alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; Río y Rn son cada uno independientemente H, halógeno, OR13, o un grupo alquilo o haloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; y R?2 y R13 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente i sustituido, haloalquiíp, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido. I Se entiende que las reivindicaciones abarcan todos los estereoisómerbs y prodrogas posibles. Más aún, a menos que se establezca de otra manera, cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo (incluyendo fenilo) o heteroarilo se contempla como opcionalmente sustituido.

Una porción opcionalmente sustituida puede ser sustituida con uno o más sustituyentes. Los grupos sustituyentes que están presentes opcionalmente pueden ser uno o más de aquellos empleados usualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o la modificación de tales compuestos para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otras propiedades benéficas. Ejemplos específicos de tales suátituyentes incluyen átomos de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsufinilo, i alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo (que incluye heteroarilo y cicioheteroalquilo) o grupos cicloalquilo, preferiblemente átomos de halógenos o grupos alquilo inferiores o alcoxi inferiores. A menos que se especifique de otra forma, típicamente, entre 0 . 4 sustituyentes pueden estar presentes. Cuando cualquiera de los sustituyentes anteriores representan o contienen un grupo sustituyente alquilo, este puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono Como se utiliza aquí el término "alquilo" incluyen tanto porciones de hidrocarburos monovalentes saturados de cadena recta y (d-C10) y cadena ramificada (C3-C12). Ejemplos de porciones de hidrocarburos de alquilo saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos mayores tales como n-pentilo, n-hexilo, y similares. Específicamente incluidos dentro de la definición de "alquilo" están aquellos grupos alquilo que son opcionalmente sustituidos. Las sustituciones del alquilo adecuadas incluyen, pero no se limitan a, CN, OH, halógeno, fenilo, carbamoilo, carbonilo, alcoxi o ariloxi.

Como se utiliza aquí el término "haloalquilo" designa un grupo CnH2n+1 que tiene entre uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, CH2CI, C2H3BrCI, C3H5F2, o similares.

El término "alquenilo", como se utiliza aquí se refiere a porciones de hidrocarburos monovalentes de cadena recta (C2-C8) o cadena ramificada (C3-C10) que contienen al menos un enlace doble. Tales porciones de hidrocarburo alquenilo pueden ser mono o polinsaturadas, y pueden existir en la forma de configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención significan que incluyen todas las posibles configuraciones E y Z. Ejemplos de porciones de hidrocarburo alquenilo mono o poliinsaturados incluyen pero no se limitan a, grupos químicos tales como vinilo, 2-propenilo, isopropenilo, crotilo, 2-isopentenilo, butadienilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), y homólogos mayores, isómeros, o similares El término "cicloalquilo", como se utiliza aquí se refiere a una porción de hidrocarburo monovalente saturado monocíclico, bicíclico, tricíclico, fundido, puenteado, o espiro de 3 a 10 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra forma, cuando los átomos de carbono están localizados al interior y al exterior del sistema de anillo. Cualquier posición de anillo adecuada de la porción cicloalquilo puede ser unida covalentemente a la es tructura química de finida. Eje mplos de por dones cicloalquilo incluyen pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciciohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicioheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro[4.5]decanilo, y homólogos, isómeros, o similares.

El término "cicioheteroalquilo" como se utiliza aquí designa un sistema de anillo cicloalquilo de cinco a siete miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O o S y opcionalmente contiene un doble enlace. Ejemplos de los sistemas de anillo cicioheteroalquilo incluidos en el término como se designa aquí son los siguientes anillos en donde Xi es NR', O o S y R es H o un sustituyente opcional como se define de aquí.

El término "arilo", como se utiliza aquí, se refiere a una porción carbocíclica aromática de hasta 20 átomos de carbonos, que pueden ser un anillo único (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclicos, hasta tres anillos) fundidos juntos o ligados covalentemente. Cualquier posición de anillo adecuada de la porción arilo puede ser ligada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de las porciones de arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, y similares. El término "arilo" incluye adicionalmente tanto grupos carbocíclicos no sustituidos y grupos carbocíclicos que contienen 1 a 5 sustituciones. El término "heteroarilo" como se utiliza aquí significa un sistema de anillo heterocíclico aromático, que puede ser un anillo único (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados juntos o ligados covalentemente, por ejemplo, de 5 a 20 miembros de a nillo. Prefe riblemente, e I heteroarilo es un anil lo de 5 - a 6 -miembros. Los anillos pueden contener entre uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el átomo de nitrógeno o de azufre son oxidados opcionalmente, o el o los átomo de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. Cualquier posición del anillo adecuada de la porción heteroarilo puede ser ligada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, heterociclos tales como furano, tiofeno, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, imidazol, N-metilimidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, 1 ,3,4-oxádiazol, 1 H-1 ,2,4-triazol, 1 -metil-1 , 2,4-triazol, 1 ,3,4-triazol, 1 -metil-1 ,3,4-triazol, piridjna, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzo[b,d]furano, dibenzo[b,d]tiofeno, bencimidazol; N-metilbencimidazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, 9H-carbazol, a-carbolina, o similares. El término "halógeno", como' se utiliza aqui, designa flúor, cloro, bromo, y yodo.

Los compuestos de la presente invención se pueden convertir a sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables utilizando procedimientos reconocidos en la técnica. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metal, tales como sales de metales alcalinos o sales de metales de tierras alcalinas por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior, en donde lo inferior denota 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di-, o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Las sales internas se pueden formar adicionalmente. También se incluyen, las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden ser empleadas, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable'", como se utiliza aquí, se refiere a sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos tales como, por ejemplo, acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, canforsulfónico, y ácidos similarmente conocidos aceptables cuando un compuesto' de esta invención contiene una porción básica. Las sales también se pueden formar a partir de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales, del metal álcali, por ejemplo, sodio, litio o potasio, cuando un compuesto de esta invención contiene una porción carboxilato o una fenólica, o una porción similar capaz de formar sales de adición básica. Los compuestos de la invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden así dar origen a isómeros ópticos y diaestereómeros.

Mientras se muestra con respecto a la estereoquímica en la Fórmula I, la invención ¡ncluye tales isómeros ópticos y diaestereómeros; así como también estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y redisueltos; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Cuando un estereoisómero se prefiere, este puede en algunas modalidades ser suministrado sustancialmente libre del correspondiente enantiómero. Así, un enantíómero sustancialmente libre del enantiór?ero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o separa por vía de técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre" como se utiliza aquí, significa que el compuesto se hace de una proporción significativamente mayor de un estereoisómero, preferiblemente menos de aproximadamente 50%, más preferiblemente menos de aproximadamente 75%, y aún más preferiblemente menos de aproximadamente 90%. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos en donde X es CH2 y R5 es H. Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde R es un grupo cicloalquilo o fenilo cada grupo opcionalmente sustituido y R2 es un grupo fenilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido. También preferidos son aquellos compuestos de fórmula I que tienen la en donde * ' Y es CR12 o N; R3, R y R5 son como se define para la fórmula I anterior; R9 es H, halógeno, OR12, CO2R12, CONHR12l NHCOR12, o un grupo alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; Río y R11 son cada uno independientemente H, halógeno, OR?3, o un grupo alquilo o haloalquilo cada grupo opcionalmente sustituido; y R?2 y R13 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido.

Compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula la en donde R3 está adherido en la posición orto del anillo en el grupo NHR5 y R4 y R5 son H. Otro grupo de compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula la en donde R?0 es H, halógeno o un alquilo opcionalmente sustituido o grupo alcoxi y R4) R5 y Rn son H. Un grupo adicional de compuestos más preferidos de la invención son aquéllos compuestos de fórmula la en donde Y es CH; R , R5, y Rn son H; R3 es H, OR8 o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R9 es H, OR?2, o un grupo alquilo, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; y R10 es H, halógeno, OR13 o un grupo alquilo ópcionalmente sustituido.

Ejemplos de las variables eri las fórmulas I o la son como sigue: Un ejemplo de X es CH2.

Ejemplos de Ri son cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, OR13, alquilo o haloalquilo en donde R?3 es H, alquilo, haloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo, por ejemplo, R^ es clorofenilo.

Ejemplos de R2 son grupos opcionalmente sustituidos, por ejemplo, grupos opcionalmente sustituidos por R9 tal como grupos fenilo o heteroarilo (tal como piridilo).

Ejemplos de R2 incluyen fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de halógeno, OR12, CO2R12, CONHR12, NHCOR12, arilo (tal como fenilo) o heteroarilo (tal como piridilo, pirimidinilo).

R9 puede ser, por ejemplo, H, halógeno (tal como bromo), OR12,, C02R?2, -CONHR12, -NHCOR12 , -NHalquilo, -NHheteroarilo (tal como NH-pirimidinilo), arilo (tal como fenilo) o heteroarilo (tal como piridilo, pirimidinilo).

Ejemplos de R12 son H, alquilo (tal como metilo, etil butilo, pentilo, hexilo), alquenilo, cianoalquilo (tal como cianopropilo, cianobutilo, cianopentilo), cicloalquilo (tal como ciclopropilo, ciclobutilo), heteroarilo, (por ejemplo piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo), heteroarilalquilo (tal como furilmetilo), fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquilofenilo, halofenilo, alcanoilfenilo (tal como acetilfenilo).

Ejemplos de R10 son H, halógeno (tal como cloro, flúor), alquilo o OR13, por ejemplo, en donde R13 es alquilo. Un ejemplo de Rn es H. Un ejemplo de Y es CH.

Ejemplos de R3 o R son H, NHR6, OR8 o alquilo. Ejemplos de R6 o R son H, alquilo, hidroxialquilo. Ejemplos de R8 son H, alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo. Un ejemplo de R5 es H.

Los compuestos preferidos de la invención incluyen: N-{4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-fenil}-3-metil-benzamida; N-{4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-fenil}-3-bromo-benzamida; N-{4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-fenil}-benzamida; 6-[2-(4-bromo-fenil)-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; 4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-fenol; Clorhidrato de 6-[2-(2^Cloro-fenil)-5-(4-propoxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-[2-(4-Butoxi-fenil)-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-hexiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetilj-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 4-{4-[1 -(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-fenoxi}-butironitrilo; Clorhidrato de 5-{4-[1 -(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-fenoxij-pentanonitrilo; Clorhidrato de 6-{4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-fenoxij-hexanonitrilo; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(piridin-4-iloxi)-fenil]-pirrol-1-ilmetil}-piridin- 2-ilamina; Diclorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[2-(piridin-4-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetil}-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-fenoxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-2-ilamina; 6-[2-Bifenil-4-il-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-fenil]-pirrol-1-ilmetil}-piridin-2-ilamina; 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pirimidin-5-il-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-piridin-3-il-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(pirimidin-2-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetil}-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(tiazol-2-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetilj-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(piridazin-3-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetil}-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(pirazin-2-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetilj-piridin- 2-ilamina; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetilj-piridin- 2-ilamina; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetil}-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 1-(4-{4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-fenoxi}-fenil)-etanona; Clorhidrato de 6-[2-[4-(4-Bromo-fenoxi)-fenil]-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-2-ilamina; 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pe?tiloxi-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-3-metoxi-2-nitro-piridina; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-3-metoxi-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 3-{6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-3-metoxi-piridin-2-ilamino}-propan-1 -ol; Clorhidrato de 2-Aminó-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-3-ol; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridina-2,3-diamina; Clorhidrato de 3-{2-Amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-3-iloxi}-propan-1 -ol; Clorhidrato de 4-{2-Amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-3-iloxi}-butironitrilo; Clorhidrato de 2-{2-Amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-3-ilamino}-etanol; Clorhidrato de 3-{2-Amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-3-ilamino}-propan-1-ol; Clorhidrato de 2-{2-Amirio-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-3-iloxi}-etanol; Clorhidrato de 2-{2-Amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-3-iloxi}-etanol; 2-{2-Amino-6-[2-(4-bromo-fenil)-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-3-iloxi}-etanol; {4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-fenil}-pirimidin-5-il-amina; 2-(2-Amino-6-{2-(2-cloro-fenil)-5-[4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil]-pirrol-1-ilmetil}-piridin-3-iloxi)-etanol; 2-(2-Amino-6-{2-(2-cloro-fenil)-5-[4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil]-pirrol-1-ilmetil}-piridin-3-ilamino)-etanol; {4-[1-(6-amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-fenil}-amida de ácido pentanóico; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentilamino-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-2-ilamina; 2-[(2-amino-6-{[2-(2-cloroferi?il)-5-(4-propoxifenil)-1H-pirrol-1-il]metil}piridina-3-il)oxi]etanol; 6-[(2,5-difenil-1 H-pirrol-1 -il) etil]piridin-2-amina; 6-{[2-fenil-5-(4-propoxifenil)-!l/-/-p¡rrol-1-il]metil}piridin-2-amina; 4-[1 -[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-2-il]benzoato de etilo; 4-{1 -[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-fenil-1 H-pirrol-2-il}benzoato de etilo; 4-{1 -[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-fenil-1 H-pirrol-2-il}-?/-ciclopropilbenzamida; 4-{1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-fenil-1 H-pirrol-2-il}-?/-etilbenzamida; 4-[1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-2-il]-?/-etilbenzamida; 4-{1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-fenil-1H-pirrol-2-il}-?/-isopropilbenzamida; 4-{1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-fenil-1H-pirrol-2-il}-?/-butilbenzamida; ?/-alil-4-{1 -[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-fenil-1 H-pirrol-2-il}benzamida; 4-{1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-fenil-1H-pirrol-2-il}-?/-propilbenzamida; 4-{1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-fenil-1/--pirrol-2-il}-?/-(tetrahidrofurano-2- ilmetil)benzamida; 4-{1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-fenil-1/-/-pirrol-2-il}-?/-ciclobutilbenzamida; o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Los compuestos de la invención se pueden preparar empleando métodos convencionales que utilizan reactivos disponibles fácilmente y materiales de partida. Los reactivos utilizados en la preparación de los compuestos de esta invención se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar por procedimientos estándar descritos en la literatura. Compuestos representativos de la presente invención se pueden preparar utilizando los siguientes esquemas sintéticos. El practicante experto conocerá como hacer uso de las variantes de estas secuencias de reacción, que en sí mismas son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en donde X es CH2 (Ib) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 1 adelante. Esquema 1 (Ib) En el esquema 1 , la dicetona II se hace reaccionar con la aminometilpiridina lll en la presencia de un disolvente tal como tolueno y una cantidad catalítica de un ácido tal como un ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH) para dar el compuesto de fórmula Ib deseado. Los compuestos de fórmula la en donde Rg es diferente de H (le) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2 adelante en donde Hal representa Cl o Br.

Esquema 2 (Ic) En el esquema 2, la dicetona IV se hace reaccionar con la aminometilpiridina lll como se mostró aquí anteriormente en el esquema 1 para dar el compuesto V. El compuesto V se hace reaccionar con el ácido borónico apropiado , R9B(OH)2, en donde Rg es diferente de H, en la presencia de Pd(PPh3) y una base tal como Na2CO3 para dar el compuesto de fórmula la deseado en donde R9 es diferente de H (le).

Similarmente, los compuestos de fórmula I en donde X es NR (Id) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 3 adelante.

Esquema 3 2) desprotector d> En el esquema 3, la dicetona II se hace reaccionar con la 2,6-diaminopiridina VI protegida en la presencia de un disolvente tal como tolueno y una cantidad catalítica de un ácido tal como un ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH) y Luego se desprotege para dar el compuesto de fórmula Id deseado.

Ventajosamente, los compuestos de fórmula I actúan como inhibidores BACE para el tratamiento de depósitos ß-amiloides y ovillos neurofibrilares asociados con tales enfermedades como enfermedad de Alzheimer, Trisomía 21 (Síndrome de Down), la Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. De acuerdo con lo anterior, la presente invención suministra métodos para modular el BACE y tratar, prevenir o mejorar los depósitos ß-amiloides y los ovillos neurofibrilares asociados con enfermedades y trastornos tales como la enfermedad de Alzheimer, Trisomía 21 (Síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. Tales métodos generalmente involucran administrar a un paciente que se sospecha sufre de o que es susceptible a la enfermedad o daño una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. También de acuerdo con la presente invención se suministra un método para tratar la enfermedad de Alzheimer y la demencia senil relacionada en humanos u otros mamíferos que comprende administrar a un humano u otro mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.

La presente invención también suministra métodos para tratar un paciente que se sospecha sufre de una enfermedad asociada con actividad BACE excesiva, que comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula I. Las enfermedades representativas incluyen la enfermedad Alzheimer, deterioro cognitivo, Síndrome de Down, HCHWA-D, deficiencia cognitiva, demencia senil, angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, u otros trastornos neurodegenerativos. Ciertas de estas enfermedades se caracterizan por la producción de depósitos ß-amiloide u ovillos neurofibrilares.

La presente invención también suministra métodos para modular (y, preferiblemente, inhibir) la actividad del BACE, que comprende administrar a un paciente y/o poner en contacto un receptor; de este con una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula I. Ciertos ' métodos comprenden adicionalmente determinar la actividad BACE, antes o después dé dicha etapa de contacto.

La presente invención también suministra métodos para mejorar los depósitos de ß-amiloide en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula I. Los métodos adicionales mejoran los ovillos neurofibrilares en un mamífero, y comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de al menos! un compuesto de Fórmula I.

También se suministran métodos para mejorar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, Síndrome de Down, HCHWA-D, deficiencia cognitiva, demencia senil, angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, y otros trastornos neurodegenerativos en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula I.

Métodos adicionales que impiden la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, Síndrome de Down, HCHWA-D, deficiencia cognitiva, demencia senil, angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, u otros trastornos neurodegenerativos en un mamífero que se conoce que sufre de o se sospecha que puede estar en riesgo de sufrir de tales enfermedades. Estos métodos comprenden administrar a dicho mamífero una ¿antidad de al menos un compuesto de Fórmula I que sea efectivo para prevenir tal enfermedad.

Como se utiliza aquí de acuerdo con la invención el término "suministrar", con respecto a suministrar un compuesto o sustancia cubierta por esta invención, significa administrar directamente tal un compuesto o sustancia, o administrar una prodroga, derivado o análogo que formará la cantidad efectiva del compuesto o sustancia dentro del cuerpo. Esta invención también cubre el suministro de los compuestos de esta invención para tratar los estados de enfermedad descritos aquí y los compuestos que son útiles para tratarlos.

El término "paciente" como se utiliza aquí, se refiere a un mamífero, preferiblemente un humano.

Los términos, "administrar", o "administrado", o "administración", como se utilizan aquí, se refieren a administrar directamente un compuesto o composición a un paciente, o administrar un derivado de prodroga o análogo del compuesto a un paciente, que luego formará una cantidad equivalente del compuesto activo o sustancia dentro del cuerpo del paciente.

Los términos "cantidad efectiva", "cantidad terapéuticamente efectiva" y "dosificación efectiva" como se utiliza aquí, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente, es efectivo para al menos mejorar parcialmente (y, en modalidades preferidas, curar) una condición de la cual el paciente se sospecha que sufre.

Se entiende que la dosificación efectiva de los compuestos activos de esta invención pueden variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición y severidad de esta, o la condición a ser tratada, así como también los diversos factores físicos relacionados con el individuo a ser tratado. Para tratar la enfermedad de Alzhéimer y otras demencias seniles relacionadas, generalmente, se pueden obtener resultados satisfactorios cuando los compuestos de esta invención se administran al individuo que lo necesita en una dosis diaria de al menos aproximadamente de 0.01 mg a aproximadamente de 1 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente administrado en dosis divididas dos a seis veces por día, o en una forma de liberación sostenida. Para la mayor parte de los mamíferos, el total de dosis diaria está entre aproximadamente 3.5 mg a aproximadamente de 140 mg, preferiblemente desde aproximadamente 3.5 a aproximadamente de 5 mg. En el caso de un adulto humano de 70 kilos, la dosis diaria total generalmente estará entre aproximadamente 7 mg a aproximadamente 70 mg y puede ser ajustada para suministrar el resultado terapéutico óptimo. Este régimen se puede ajustar para suministrar la respuesta terapéutica óptima.

En un aspecto, la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden uno o más compuestos de la fórmula I y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula I anteriormente descrita y un portador farmacéuticamente aceptable.

El término "portador", comoise utiliza aquí, involucra los portadores, excipientes y diluyentes. Los ejemplos de portadores son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, aquellos descritos en la Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edición, ed. Alfonoso R. Genharo. Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y aceptables biológicamente.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar oral o parenteralmente, puro o en combinación con portadores convencionales farmacéuticos. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o mas sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubizadores, agentes de suspensión, llenadores, deslizantes, auxiliares de compresión, aglomerantes o agentes desintegrantes de comprimidos o materiales de encapsulación. Ellos se formulan de una forma convencional, por ejemplo, de una manera similar a la utilizada para los agentes antihipertensivos conocidos, diuréticos y agentes de bloqueo ß. Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos de esta invención pueden comprender cualesquier formas orales convencionalmente utilizadas, incluyendo comprimidos, cápsulas, formas de bucales, trozos, pastillitas, líquidos, suspensiones o soluciones orales. En polvos, el portador es un sólido finamente divido, el cual se mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos preferiblemente contienen hasta un 99% del ingrediente activo.

Las cápsulas pueden contener mezclas de los compuestos activos con llenadotes inertes y/o diluyentes tales como almidones farmacéuticamente aceptables (p.e., maíz, papa o almidón de tapioca), azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosas en polvo, tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc.

Las formulaciones de comprimido útiles pueden ser hechas por compresión convencional, métodos de granulación húmeda o granulación en seco y utilizar diluyentes, agentes aglomerantes, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de superficies (que incluyen tensoactivos), agentes de suspensión o estabilización, que incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma de acacia, goma de xantano, citrato de sodio, sílicetos de complejos, carbonato de calcio, glicina, sucrosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de baja fusión y resinas de intercambio de ion. Los agentes modificadores de superficie preferidos incluyen agentes de modificación de superficie no iónicos y aniónicos. Ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero no se limitan a, poloxamer 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetostearilo, cera emulsificante cetomacrogol, esteres de sorbitán, dióxido de silicio colyodol, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, síliceto de aluminio magnesio, y trietanolamina. Las formulaciones orales de aquí pueden utilizar formulaciones de liberación en tiempo o retraso estándar para alterar la absorción de los compuestos activos. La formulación oral puede también consistir en administrar el ingrediente activo en agua o en jugo de fruta, que contienen solubilizadores o emulsificadores apropiados según se necesite.

Los portadores líquidos pueden ser utilizados en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo de esta invención de puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente adecuados tales como solubilizadores, emulsificadores, amortiguadores, preservativos, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos según los anteriores, p.e., derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, p.e., glicoles) y sus derivados, y aceites (p.e., aceite de coco fraccionado y aceite de araquis). Para la administración parenteral1 el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son utilizados en las composiciones de forma líquida estéril para la administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones estériles, pueden ser utilizadas por, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitonial o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden ser administradas intravenosamente. Las composiciones para la administración oral pueden estar en forma sólida o líquida.

Preferiblemente la composición farmacéutica está en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos, o supositorios. En tal forma, la composición es subdividida en dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser; composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frascos, ampollas, jeringas pre-llenas, o sachets que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o un comprimido en si mismo, o esta puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de empaque. Tales formas de dosis unitaria pueden contener entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg y, pueden darse en una dosis única o en dos o más dosis divididas. Tales dosis pueden ser administradas de cualquier forma útil al dirigir los compuestos activos aquí a la corriente sanguínea del receptor, que incluye administración oral, por vía de implantes, parenteralmente (que incluye inyecciones intravenosas, intraperitoniales y subcutáneas), rectalmente, vaginalmente y transdérmicamente. Tales administraciones pueden llevarse a cabo utilizando los compuestos presentes, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones soluciones, y supositorios, (rectal y vaginal).

Cuando se administra para el tratamiento o la inhibición de un estado de enfermedad o trastorno particular, se entiende, que la dosificación efectiva puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición, y severidad de esta, o la condición a ser tratada, así como también los diversos factores físicos relacionados con el individuo que va a ser tratado. En la aplicación terapéutica, los compuestos de la presente invención se suministran a un paciente que ya sufre de alguna enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para llevar a cabo esto se define como una "cantidad terapéuticamente efectiva". La dosificación a ser utilizada en el tratamiento de un caso específico puede estar determinada de manera subjetiva por el médico que atiende. Las variables involucradas incluyen la condición! específica y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente.

En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vías respiratorias en la forma de un aerosol. Para la administración por inhalación intranasal o intrabronquial, los compuestos de esta invención pueden ser formulados en una solución acuosa o parcialmente acuosa.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar parenteralmente o intraperitonialmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacéuticamente aceptable se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un tensoactivo tal como hidroxil-propilcelulosa. Las dispersiones también pueden ser preparadas en glicerol, polietilenglicol líquidos y mezclas de ellos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para inhibir el crecimiento de microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de las soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida para que exista alcance fácil aplicación con jeringa. Esta debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe preservar contra la acción contaminante de ! microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p.e., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de estos y aceites vegetales.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico. Para los propósitos de esta descripción, las administraciones transdérmicas se entiende que incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los recubrimientos interiores de pasajes del cuerpo que incluyen tejidos epiteliales y mucosos. Tales administraciones se pueden llevar a cabo utilizando los compuestos presentes, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (rectal y vaginal).

La administración transdérmica puede llevarse a cabo a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, es no tóxico a la piel, y permite el suministro del agente por la absorción sistémica hacia la corriente sanguínea por vía de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pasta, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser líquidos viscosos o emulsiones semisólidas de I tipo aceite en a gua o agua en a ceite. Las pastas que comprenden polvos absorptivos dispersos en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene el ingrediente activo pueden también ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos pueden ser utilizados para liberar el ingrediente activo dentro del flujo sanguíneo, tal como membranas semipermeables que cubren un reservorio que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos ¡son conocidos en la literatura.

Los compuestos de esta: invención se pueden administrar rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorio pueden ser hechas de materiales tradicionales, incluyendo mantequilla de cocoa, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. También pueden ser utilizadas, las bases de supositorios solubles en agua, tales como polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.

En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a prodrogas. Varias formas de prodrogas son conocidas en la técnica, por ejemplo, como se discute en, por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design de Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al. (ed.), "Design and Application de Prodrugs", Textbook de Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal de Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. de Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stelta (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

Se entiende que la dosificación, régimen y modo de administración de estos compuestos variará de acuerdo con la enfermedad y el individuo a ser tratado y estará sujeto al juicio del médico practicante involucrado. Se prefiere que la administración de uno o más de los compuestos dados aquí se inicie en una dosis baja y se incremente hasta que se logren los efectos deseados.

Los presentes compuestos se describen adicionalmente en los siguientes ejemplos. Las siguientes abreviaturas se utilizan: DMSO es dimetiisulfóxido, DMF es N.N-dimetilformamida, HRMN es resonancia ma gnética nuclear de protón, y MS es espectroscopia de masa con (+) refiriéndose al modo positivo que generalmente da una absorción M+1 (o M+H) en donde M = la masa molecular. Todos los compuestos son analizados al menos por MS y RMN.

El espectro de resonancia magnética nuclear de protón se obtiene sobre un espectrómetro Bruker AVANCE 300 a 300 MHz. El espectro se da en ppm (d) y constantes de acoplamiento, los valores J, se reportan en Hertz. El tetrametilsilano se utiliza como una referencia interna estándar. El espectro infrarrojo se obtiene sobre un espectrómetro de masa (APCl) de ionización de presión atmosférica Perkin Elmer Sciex 100, o un espectrómetro de masa de ionización de electrorociado de trampa de ion (ESI) Finnigan LCQ Dúo LCMS. Se desarrolla cromatografía de capa delgada (TLC) utilizando placas de gel de sílice Analtech y visualización por luz ultravioleta (UV) o yodo. Los análisis HPLC se obtienen utilizando una columna Waters Symmetry C18 (4.6 « 250 mm) con detección UV a 254 nm utilizando programas de gradiente de disolvente estándar (Método 1 y Método 2). Se desarrollan purificaciones con HPLC preparativo utilizando una columna Fenomenex C18 (21.2 * 150 mm) con detección UV a 254 nm utilizando un programa de gradiente de disolvente estándar (Método 3). Se desarrollan análisis elementales por Quantitative Technologies, Inc. (Whitehouse, NJ).

Método 1 : A = Agua con 0.05% v/v de Ácido Trifluoroacético B = Acetonitrilo con 0.05% v/v de Ácido Trifluoroacético Método 2: A = Agua con 0.05% v/v de Ácido Tpfluoroacético B = Acetonitrilo con 0.05% v/v de Ácido Trifluoroacético Método 3: A = Agua con 0.05% v/v de Ácido Trifluoroacético B = Acetonitrilo con 0.05% v/v de Ácido Trifluoroacético EJEMPLO 1 Preparación de N-(4-f1 -(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-ill-fenil>-3-metil-benzamida 0,N EtMgBr, Et2NH tolueno, 2 h, 14% Etapa 1 : Preparación de Intermediario 3 Método A: Se agrega cloruro de cinc (24.5 g, 180 mmol) bajo vacío a 200° C durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan benceno (90 mL), trietilamina (13.7 g, 135 mmol), luego .-butanol (10.0 g, 135 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después dé 3 h, se agregan el compuesto 1 (21.9 g, 90.0 mmol) y el compuesto 2 (20.9 g, 135 mmol) y se agita de forma continua durante 5 d. La reacción luego se apaga con 5% dé H2SO4 acuoso (200 mL) y se diluye con acetato de etilo (1500 mL) y agua (150 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (500 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar 34.6 g de un sólido amarillo claro. La recristalización a partir de acetato de etilo proporciona el intermediario 3 (16.5 g, 58%) como un sólido café-amarillo: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 1 H), 7.45-7.36 (m, 3H), 3.51-3.43 (m, 4H).

Método B: Una mezcla de bromuro de etilmagnesio (8.00 mL de una solución 3.0 M en dietil éter, 24.0 mmol) y dietilami a (1.75 g, 24.0 mmol) en tolueno (60 mL) se agita a temperatura ambiente. Después de 15 min la mezcla se enfría con un baño de hielo y se trata con una mezcla del compuesto 1 (4.88 g, 20.0 mmol) y compuesto 2 (3.71 g, 24.0 mmol) en tolueno (30 mL). La mezcla se agita a temperatura de baño de hielo durante 1 h luego se remueve el baño frío y se le permite a la mezcla agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se agrega HCl (1 N, 40 mL), la capa orgánica se separa y se trata con trietilamina (2.03 g, 20.0 mmol). Se le permite a la mezcla reposar a temperatura ambiente durante la noche, luego se lava con agua (20 mL), HCl 1 N (20 mL), salina (20 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar 5.38 g de un jarabe; rojo oscuro. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :5 acetato de etilo/hexanos) proporciona el intermediario 3 (0.90 g, 14%) como un sólido tostado. Este material es ¡idéntico a aquel preparado utilizando el método A por análisis RMN H1.

Etapa 2: Preparación de intermediario 4 Una mezcla del compuesto 3 (1.50 g, 4.72 mmol), polvo de hierro (1.32 g, 23.6 mmol) y cloruro de amonio (1.89 g, 35.4 mmol) en 1 :1 agua/etanol (90 mL) se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se agregan adicionalmente polvo de hierro (0.40 g, 7.2 mmol) y cloruro de amonio (0.39 g, 7.20 mmol) y Se continua el reflujo durante 1.5 h adicionales. Después de reposo durante la noche a temperatura ambiente, se agregan acetato de etilo (45 mL) y carbonato de sodio (4 g). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min luego se filtra a través de tierras diatomáceas y los sólidos se lavan con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se separa, se lava con salina (100 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar el intermediario 4 (1.08 g, 80%) como un sólido amarillo: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.41-7.30 (m, 3H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.12 (br s, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H); ESI MS m/z 388 [C16H14CINO2 + H]+.

Etapa 3: Preparación de intermediario 6 A una mezcla enfriada con hielo, agitada de 4 (0.30 g, 1.04 mmol) y trietilamina (0.11 g, 1.04 mmol) en THF (6 mil) se agrega cloruro de m-toluoilo (0.16 g, 1.04 mmol). Después de agitación durante 1.5 h a temperatura de baño de hielo y 1 h adicional a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (100 mL), se lava con agua (50 mL), HCl 1 N (50 mL), salina (50 mL), se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para proporcionar el intermediario 6 como un sólido café-amarillo claro: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 5H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).

Etapa 4: Preparación de N-{4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-fenil}-3-metil-benzamida Una mezcla de 6 (0.20 g, 0.49 mmol), 6-aminometil-piridin-2-ilamina (0.06 g, 0.49, mmol) y monohidrato ácido p-toluenosulfónico (0.005 g, 0.024 mmol) en tolueno (12 mL) se calienta a 110° C durante 22 h. La mezcla se enfría y se concentra para proporcionar 0.26 g de un sólido amarillo. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :1 acetato de etilo/hexanos) proporciona 8a (0.075 g, 31%) como un sólido blanco: R¡ 0.31 (1 :1 acetato de etilo/hexanos); pf 108-118° C; RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 7.77 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); IR (ATR) 1655, 1610, 1585, 1514, 1484 cnT1; ESI MS m/z 493 [C3oH25CIN4O + H]+; HPLC (Método 1) >99% (AUC), tR = 13.74 min. Análisis Calculado para C30H25CIN4O • 0.5H2O: C, 71.78; H, 5.22; N, 11.16. Encontrado: C, 71.47; H, 5.06; N, 10.93. EJEMPLO 2 Preparación de N-(4-H -(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-piprol-2-ip-fenil)-3-bromo-benzamida La reacción de 6a con 7 se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 , etapa 4. La purificación por cromatografía flash (sílice, 2:3 acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título (53.0 mg, 17%) como un sólido blancuzco: Rf 0.44 (1 :4 acetato de etilo/hexanos); pf 116-122° C; RMN H1 (300 MHz, CDCI3) d 8.00 (s, 1 H), 7.80-7.50 (m, 5H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 4H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 3.5 Hz, 1 H). 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2H), 4.36 (s, 2H); IR (ATR) 1522, 1461 , 1316 cnT1; ESI MS m/z 559 [C29H22BrCIN4O + H]+; HPLC (Método 1) >99% (AUC), fR = 14.31 min. Análisis Calculado para C29H22BrCIN4O: C, 62.44; H, 3.97; N, 10.04. Encontrado: C, 62.05; H, 4.04; N, 9.51.

EJEMPLO 3 Preparación de N-I4-H -(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-i.l-feniD-benzamida La reacción de 6b con 7 se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 , etapa 4. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :1 acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título (121 mg, 31%) como un sólido amarillo pálido: R, 0.31 (1 :1 acetato' de etilo/hexanos); pf 196-198° C; RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 7.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.80 (s, 1 H), 7.62-7.21 (m, 12H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); IR (ATR) 1576, 1517, 1462 crn-1; ESI MS m/z 479 [C29H23CIN4O + H]+; HPLC (Método 1) 98.8% (AUC), tR = 13.39 min.

EJEMPLO 4 Preparación de 6-r2-(4-bromo-fenil)-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1 -ilmetin-piridin-2- I ilamina Método A Br ZrCl2, Et3N, f-BuOH tolueno benceno, 5 d 10 cat. -TsOH, 110 °C Método B Método E EtM Br, E^NH _> : l tolueno/EtOH tolueno, 2 h cat. -TeOH, 110 ßC Etapa 1: Preparación de intermediario 10 Método A: La reacción de 2 con 9 se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 , etapa 1 , método A. Purificación por trituración con éter proporciona 10 (4.50 g, 71 %) como un sólido blanco: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 3H), 3.44-3.85 (m, 4H).

Método B: La reacción de 2 con 9 se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 , etapa 1 , m étodo B. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :10 acetato de etilo/hexanos) proporciona 10 (1.02 g, 40%) como un sólido blancuzco. Este material es idéntico a aquel preparado utilizando el método A por análisis RMN H1.

Etapa 2: Preparación de 6-[2-(4-bromo-fenil)-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina La reacción de 10 con 7 se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 , etapa 4. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :4 acetato de etilo/hexanos luego 1 :3 acetato dé etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título (81.0 mg, 23%) como un sólido amarillo pálido: Rf 0.23 (1 :4 acetato de etilo/hexanos); pf 154-158° C; RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 7.46-7.39 (m, 3H), 7.28-7.15 (m, 6H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.72 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2H), 4.21 (br s, 2H); IR (ATR) 1638, 1603, 1574 crrf1; ESI MS m/z 440 [C22H17BrCIN3 + H]+; HPLC (Método 1) 96.3% (AUC), tR = 14.02 min. Análisis Calculado para C22H17BrCIN3 • 0.5H2O: C, 59.01 ; H, 4.05; N, 9.38. Encontrado: C, 59.31 ; H, 3.67; N, 9.06.

EJEMPLO 5 Preparación de 6-r2-(2-Cloro-fenil)-5-.4-metoxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetill-piridin-2- O) EtMgBr, EtVjNH tolueno, 1 h Etapa 1 : Preparación de intermediario 13 (a) Se agrega cloruro de cinc (5.72 g, 42.0 mmol) bajo vacío a 250° C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega trietilamina (3.22 g, 32.0 mmol), tolueno (50 mL), luego .-butanol (2.37 g, 32.0 mmol) y la mezcla se agita a 60° C durante 1.5 h para disolver más del sólido. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se agregan 2'-cloroacetofenona (5.00 g, 32.0 mmol) y bromuro de 4-metoxifenacilo (4.94 g, 21.0 mmol). La reacción se agita durante 4 d a temperatura ambiente, se apaga con HCl 6 N (150 mL) y se diluye con acetato de etilo (300 mL). La capa orgánica se separa y se lava con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y salina (100 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :9 acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título (2.55 g, 40%) como un jarabe incoloro: RMN H (300 MHz, CDCI3) D 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 1 H), 7.30-7.50 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H). (b) Una mezcla de bromuro de etilmagnesio (6.46 mL de una solución 3.0 M en dietil éter, 19.4 mmol) y dietilamina (1.42 g, 19.4 mmol) en tolueno (25 mL) se agita a temperatura ambiente. Después de 15 min la mezcla se enfría con un baño de hielo y se trata con una solución de 2'-cloroacetofenona (3.00 g, 19.4 mmol) y bromuro de 4-metoxifenacilo (3.71 g, 16.2 mmol) en tolueno (5 mL). Se remueve el baño frío y la reacción se le permite calentar y agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluye con HCl 6 N (150 mL) y acetato de etilo (300 mL). La capa orgánica se separa y se lava con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y salina (100 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :9 acetato de etilo/hexanos) proporciona 13 (2.64 g, 54%) como un aceite incoloro: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) O 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 1 H), 7.30-7.50 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 303 [C17H15CIO3 + H]+.

Etapa 2: Preparación de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-metoxi-fen¡l)-pirrol-1-ilmet¡l]-piridin-2-ilamina Una mezcla de 7 (0.90 g, 7.30 mmol), 13 (1.11 g, 3.65 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0.18 g, 0.95 mmol) en 3:1 tolueno/etanol (120 mL) se calienta a reflujo durante la noche. La reacción se enfría, se concentra y se diluye con cloruro de metileno (500 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separa, se lava con salina (200 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 99.5:0.5 cloruro de metileno/metanol) proporciona el compuesto del título (0.66 g, 46%) como un sólido rosado: Rf 0.60 (50:50 hexanos/acetato de etilo); pf 147-148° C; RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 7.20-7.50 (m, 7H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); IR (ATR) 3476, 3146, 2935, 1609, 1574, 1485, 1460, 1288, 1245, 883, 758 cnT1; ESI MS m/z 390 [C23H2° C IN3O + Hf; HPLC (Método 1) 97.8% (AUC), tR = 13.13 min. Análisis Calculado para C23H2° C IN3O: C, 70.85; H, 5.17; N, 10.78. Encontrado: C, 70.17; H, 5.26; N, 10.78.

EJEMPLO 6 Preparación de 4-H -(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-.ll-fenol 14 Una solución de 14 (0.50 g, 1.28 mmol) en cloruro de metileno (16 mL) se enfría a -78° C y se trata en forma de gota con tribromuro de boro (6.42 mL de una solución 1.0 M en cloruro de metileno, 6.42 mmol). La mezcla de reacción se agitadurante la noche, se calienta a temperatura ambiente, se apaga con agua helada y se diluye con acetato de etilo (300 mL). La capa orgánica se separa, se lava con salina (150 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 97.5:2.5 cloruro de metileno/metanol) proporciona el compuesto del título (0.40 g, 83%) como un sólido blancuzco: R, 0.25 (50:50 hexanos/acetato de etilo); pf 170-172° C; RMN H (300 MHz, CDCI3) G 7.20-7.50 (m, 7H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (s, 2H), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.22 (s, 2H); IR (ATR) 3485, 3375, 3058, 2565, 1619, 1576, 1468, 1266, 1235, 835, 752, 732 crn-1; ESI MS m/z 376 [C22H18CIN3O + H]+; HPLC (Método 1) 97.5% (AUC), tR = 12.19 min. Análisis Calculado para C22H18CIN3O: C, 70.30; H, 4.83; N, 11.18. Encontrado: C, 69.45; H, 4.66; N, 10.45.

EJEMPLO 7 Preparación de 6-r2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-propoxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetin-piridin-2-ilamina Una mezcla de 15 (0.12 g, 0.320 mmol) y carbonato de cesio (1.04 g, 3.20 mmol) en acetona (25 mL) se calienta a ¡ reflujo durante 10 min, se trata con 1-yodopropano (0.064 g, 0.38 mmol) y se continúa calentando durante unos 30 min adicionales. La mezcla luego se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se diluye con cloruro de metileno (150 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se separa, se lava con salina (100 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 99.5:0.5 cloruro de metileno/metanol) proporciona el compuesto del título (0.14 g, cuantitativo) como un jarabe incoloro: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) Q 7.20-7.50 (m, 7H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.76 (tq, J = 7.3, 6.6 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

EJEMPLOS 8-13 Preparación de Derivados de 6-r2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-alcoxifenil)-pirrol-1-ilmet¡n-piridin-2-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 7 anterior y empleando el alquilyoduro apropiado, los compuestos que se muestran en la Tabla I se obtienen e identifican por RMN H y análisis espectral de masa.

TABLA I EJEMPLO 14 Preparación de Clorhidrato de 6-r2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-propoxi-fenil)-pirrol-1-ilmetip-piridin-2-ilamina Una solución de 6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-propoxi-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina (50.0 mg, 0.12 mmol) y HCl (0.06 mL de una solución 2.0 M en dietil éter, 0.12 mmol) en dietil éter (10 mL) se agita a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentra y se tritura el sólido obtenido con hexanos para proporcionar el compuesto del título (48.0 mg g, 88%) como uri sólido blancuzco: Rf 0.65 (50:50 hexanos/acetato de etilo); pf 68-76° C; RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 7.20-7.60 (m, 7H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.65 (br s, 1 H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80 (tq, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H); IR (ATR) 3292, 3105, 2964, 2711 , 1661 , 1628, 1486, 1244, 1174, 833, 755, 722 crrf1; ESI MS m/z 418 [C25H24CIN3O + H]+; HPLC (Método 1) 97.1 % (AUC), tR = 14.53 min. Análisis Calculado para C25H24CIN3O • HCl • 0.5H2O : C, 64.80; H, 5.66; N, 9.07. Encontrado: C, 64.63; H, 5.50; N, 8.65.

EJEMPLOS 15-20 Preparación de sales de clorhidrato de 6-f2-(4-Alcoxifenil)-5-(2-clorofenilotpirrol-1-ilmetillPÍr-idin-2-ilamina Utilizando esencialmente él mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 14 y empleando el sustrato apropiado, las sales de clorhidrato que se muestran en la Tabla II se obtienen e identifican por RMN H y análisis espectral de masa.

TABLA II HCl EJEMPLO 21 Preparación de 6-(2-(2-Clorofenil)-5-r4-(piridin-4-iloxi)fenilo1pirrol-1 -MmetiD-piridin-2-ilamina Una mezcla de 15 (0.05 g, 0.13 mmol), carbonato de cesio (0.16 g, 0.47 mmol) y clorhidrato de 4-bromopiridina (0.039 g, 0.20 mmol) en sulfóxido de dimetilo (2 mL) se somete a irradiación de microonda a 160° C y 150 W durante 20 min. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (200 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separa, se lava con salina (100 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por HPLC preparativo (Método 3) proporciona el producto del título (0.041 g, 68'%) como un jarabe incoloro: ESI MS m/z 453 [C27H21CIN4O + H]+.

EJEMPLO 22 Preparación de 6-(2-(2-Clorofenil)-5-r4-(piridin-2-iloxi)fen¡lolpirroM-ilmetil)-pir¡d¡n- 2-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 21 y empleando 2-bromopiridina, se obtiene el producto del título. La purificación por HPLC preparativo (Método 3) (27.0 mg, 22%) proporciona el producto del título como un jarabe incoloro: RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.00-7.50 (m, 10H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.25 (d. J = 8.1 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H), 4.23 (s, 2H); ESI MS m/z 453 [C27H21CIN4O + H]+.

EJEMPLO 23 Preparación de Diclorhidrato de? 6-(2-(2-Clorofenil)-5-r4-(piridin-4-iloxi)fenilolpirrol-1 -ilmetil)-piridin-2-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 14 y empleando 6-{2-(2-clorofenil)-5-[4-(píridin-4-iloxi)fenilo]pirrol-1-ilmetil}-piridin-2-ilamina, se proporciona el compuesto del título (61.0 mg, 86%) como un sólido blancuzco: pf 180-185° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) D 8.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20-7.70 (m, 11 H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2H); IR (ATR) 3483, 3432, 3144, 2644, 1661 , 1630, 1479, 1285, 1193, 1168, 830, 780, 755 cnrT1; ESI MS m/z 453 [C27H21CIN4O + H]+; HPLC (Método 1) >99% (AUC), .R = 10.79 min. Análisis Calculado para C27H21CIN4O • 2HCI • 1.5H2O: C, 58.65; H, 4.74; N, 10.13. Encontrado: C, 58.80; H, 4.50; N, 10.08. EJEMPLO 24 Preparación de Diclorhidrato de 6-f2-(2-Clorofenil)-5-r2-(piridin-2-iloxi)fenilo1pirrol-1 -ilmetil)-piridin-2-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 14 y empleando 6-{2-(2-clorofenil)-5-[4-(piridin-2-iloxi)fenilo]pirrol-1 -ilmetil}-piridin-2-ilamina, se proporciona el compuesto del título (25.0 mg, 80%) como un sólido blancuzco: Rf 0.45 (97.5:2.5 cloruro de metileno/metanol); pf 150-155° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) D 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.20-7.50 (m, 9H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2H); IR (ATR) 3300, 3089, 2921 , 2709, 1661 , 1627, 1483, 1466, 1427, 1242, 1163, 766, 722 crn-1; ESI MS m/z 453 [C27H21CIN4O + H]+; HPLC (Método 1) 93.7% (AUC), tR = 13.38 min. EJEMPLO 25 Preparación de 6-r2-(2-Clorofenil)-5-(4-fenoxifenilo)pirrol-1 -ilmetMlpiridin-2-ilamina Etapa 1 : Preparación de intermediario 20 Una mezcla de 10 (0.352 g, 1.00 mmol), acetato de paladio (0.005 g, 0.02 mmol), 2-(d¡-.-butilfosfino)bifenilo (0.009 g, :0.030 mmol), acetato de potasio (0.424 g, 2.00 mmol) y fenol (0.1 10 g, 1.20 mmol) en tolueno (3 mL) se calienta a 110° C durante 18 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter (40 mL), se lava con NaOH 1 N (20 mL) y salina (20 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar un jarabe ámbar. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :10 acetato de etilo/hexanos) proporciona 20 (0.132 g, 36%) como un jarabe incoloro: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) G 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.64 (m, 1 H), 7.43-7.20 (m, 6H), 7.08 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.45-3.36 (m, 4H); ESI MS m/z 365 [C22H17CIO3 + H]+.

Etapa 2: Preparación de 6-[2-(2-Clorofenil)-5-(4-fenoxifenilo)pirrol-1-ilmeti.]piridin-2-ilamina Una mezcla de 20 (0.129 g, 0.35 mmol), 7 (0.044 g, 0.35 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0.004 g, 0.02 mmol) en tolueno (10 mL) se calienta a 110° C. Después de 15 h, se agrega adicionalmente 6-aminometil-piridin-2-ilamina (0.044 g, 0.35 mmol) y se continua el reflujo durante unas 24 h adicionales. Después de este tiempo la mezcla se enfría y se concentra. La purificación del residuo por cromatografía flash (sílice, 1 :3 acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título (0.075 g, 51%) como un jarabe amarillo: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) G 7.41-7.10 (m, 10H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2H), 4.22 (s, 2H).

EJEMPLO 26 Preparación de Clorhidrato de 6-r2-(2-Clorofenil)-5-(4-fenoxifenilo)ipirrol-1-ilmetinpiridin-2-ilamina Una mezcla de 6-[2-(2-clorofenil)-5-(4-fenoxifenilo)pirrol-1-ilmetil]piridin-2-ilamina (0.071 g, 0.16 mmol) y HCl (0.16 mL de una solución 1.0 M en dietil éter, 0.16 mmol) en etanol (3 mL) se agita a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla se concentra y se purifica por trituración con éter para proporcionar el compuesto del título, (0.060 g, 78%) como un sólido amarillo pálido: Rf 0.22 (1 :3 acetato de etilo/hexanos); pf 145-148° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 7.64 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 7H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.02-6.98 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.86 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2H); IR (ATR) 3081 , 1660, 1481 , 1231 cm"1; ESI MS m/z 452 [C28H22CIN3O + H]+; HPLC (Método 1) 98.6% (AUC), .R = 14.99 min. Análisis Calculado para C28H22CIN3O • HCl • 0.25H2O: C, 68.23; H, 4.60; N, 8.52. Encontrado: C, 68.29; H, 4.79; N, 8.34. EJEMPLO 27 Preparación de 6-r2-Bifenil-4-il-5-(2-clorofenilo)pirrol-1 -ilmetillpiridin-2-ilamiína Una mezcla de 11 (0.048 g, 0.11 mmol), ácido borónico benceno (0.016 g, 0.013 mmol), tetrakistrifenilofosfinopaladib(O) (0.006 g, 0.005 mmol) y carbonato de sodio (0.035 g, 0.33 mmol) en 2:1 DME/agua (3 mL) se calienta a 80° C durante 3 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (20 mL) luego se lava con agua (10 mL), salina (10 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación por cror iatografía flash (sílice, 1 :3 acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título (0.027 g, 56%) como un sólido blancuzco: Rf 0.21 (1 :3 acetato de etilo/hexanos); pf 181-185° C; RMN H1 (300 MHz, CDCI3) Q 7.60-7.18 (m, 14H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1 H)„ 6.34 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); IR (ATR) 1639, 1605, 1574 cm_1; ESI MS m/z 436 [C28H22CIN3 + H]+; HPLC (Método 1) >99% (AUC), fR = 14.99 min.

EJEMPLO 28 Preparación de 6-{2-(2-Clorbfenil)-5-r4-(1,2-dihidro-piridin-3-il)fenin- pirrol-1-ilmetil)piridin-2-ilamina Utilizando esencialmente él mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 27 anterior, y empleando ácido 3-piridinilborónico, se obtiene el producto del título. La purificación por cromatografía flash (sílice, 2:1 acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título, (0.069 g, 63%) como un sólido blanco: R, 0.29 (2:1 acetato de etilo/hexanos); pf 163-166° C; RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 8.85 (d, J =1.7 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.55-7.17 (m, 10H), 6.47 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2H), 4.22 (s, 2H); IR (ATR) 1607, 1572, 1464 cnrT1; ESI MS m/z 437 [C27H21CIN4 + H]+; HPLC (Método 1) >99% (AUC), tR = 10.91 min. Análisis Calculado para C27H21CIN4 • 0.25H2O: C, 73.46; H, 4.91 ; N, 12.69. Encontrado: C, 73.35; H, 4.90; N, 12.33.

EJEMPLO 29 Preparación de 6-r2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pirimidin-5-il-fenil)-pirrol-1 -ilmeti.l-piridin-2-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 27 anterior, y empleando ácido 5-pirimidinilborónico, se obtiene el producto del título. La purificación por cromatografía flash (sílice, 3:1 acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título (0.061 g, 55%) como un sólido blanco: Rf 0.22 (3:1 acetato de etilo/hexanos); pf 163-164° C; RMN H1 (300 MHz, CDCI3) Q 9.19 (s, 1 H), 8.95 (s, 2H), 7.56 (s, 4H), 7.41 (m, 1 H), 7.25-7.12 (m, 4H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2H), 4.23 (s, 2H); IR (ATR) 1637, 1603, 1409 crtf1; ESI MS m/z 438 [C26H2° C IN5 + H]+; HPLC (Método 1) >99% (AUC), -R = 12.31 min.

EJEMPLO 30 Preparación de 6-r2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-p¡r¡din-3-¡l-fenil)-pirrol-1 -ilmetin-piridin-2-ilamina Etapa 1 : Preparación de intermediario 25 A una mezcla fría con hielo agitada de Clorhidrato de ?/,O-dimetilhidroxilamina (6.13 g, 62.8 mmol) y trietilamina (17.5 g, 126 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se agrega en forma de gota una solución de cloruro de 2-clorobenzoilo (10.0 g, 57.1 mmol) durante un periodo de 10 min. Se remueve el baño frío y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 H. La mezcla luego se lava con agua (100 mL), HCl 1 N (100 mL) y salina (100 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar 25 (10.7 g, 94%) como un líquido incoloro: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) Q 7.43-7.28 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), '3.93 (s, 3H); ESI MS m/z 200 [CgH,0 C INO2 + H]+.

Etapa 2: Preparación de intermediario 27 Se agrega a una mezcla agitada de 25 (10.7 g, 53.5 mmol) en THF (100 mL), durante un periodo de 10 min, una solución del reactivo de Grignard que se prepara a partir de 2-(2-bromoetil)-1 ,3-dioxolano (26, 11.6 g, 64.2 mmol) y magnesio (1.56 g, 64.2 mmol) en THF (125 mL). Después de agitación a temperatura ambiente durante 20 h, la mezcla se concentra y se particioha entre dietil éter (150 mL) y HCl 1 N (100 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (100 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar un líquido amarillo. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :4 acetato de etilo/hexanos) proporciona 27 (3.72 g, 29%) como un líquido incoloro: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 7.49-7.29 (m, 4H), 4.99 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.97-3.82 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H).

Etapa 3: Preparación de intermediario 28 Una mezcla de 27 (0.750 g 3.12 mmol) y ácido oxálico (0.700 g, 7.79 mmol) en etanol (15 mL) y agua (20 mL) se calienta a 75° C durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con dietil éter (75 mL). La capa orgánica se separa luego se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL), salina (50 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar 28 (0.580 g, 95%) como un líquido amarillo: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) G 9.88 (s, 1 H), 7.59-7.31 (m, 4H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H).

Etapa 4: Preparación de intermediario 29 Una mezcla de 28 (0.570 g, 2.90 mmol), 7 (0.360 g, 2.90 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0.028 g, 0.14 mmol) en 5:1 tolueno/etanol (72 mL) se calienta a 75° C durante 15 h. La mezcla se enfría y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :2 acetato de etilo/hexanos) proporciona 29 (0.489 g, 60%) como un sólido blancuzco: R, 0.31 (1 :2 acetato de etilo/hexanos); pf 73-76° C; RMN H1 (300 MHz, CDCI3) G 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.30-7.19 (m, 4H), 6.83 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.31-6.23 (m, 3H), 5.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2H), 4.33 (s, 2H); IR (ATR) 1600, 1469, 1454 cnT1; ESI MS m/z 284 [C16H14CIN3;+ H]+; HPLC (Método 1) 98.5% (AUC), tR = 11.56 min. Análisis Calculado para C16H14CIN3: C, 67.72; H, 4.97; N, 14.81. Encontrado: C, 67.35; H, 4.90; N, 14.64.

Etapa 5: Preparación de intermediario 30 A una solución enfriada con hielo agitada 29 (0.421 g, 1.48 mmol) en DMF (5 mL) se agrega en forma de gota una solución de ?/-bromosuccinimida (0.264 g, 1.48 mmol) en DMF (2.5 mL) durante un periodo de 2 min. Después de agitación durante unos 20 min adicionales, la mezcla se diluye con acetato de etilo (50 mL), se lava con agua (30 mL), 5% de cloruro de litio acuoso (30 mL), y salina (30 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra Ipara proporcionar un jarabe ámbar. Este material se combina con producto crudo de otra serie, AMRI lote # KDB-E-88, y se purifica por cromatografía flash (sílice, 1 :3 acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 30 (0.501 g, 79%) como un sólido blancuzco: Rf 0.29 (1 :3 acetato de etilo/hexanos); pf 91-92° C; RMN H1 (300 MHz, CDCI3) G 7.42-7.16 (m, 5H), 6.36 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 5.83 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.96 (s, 2H), 4.32 (s, 2H); IR (ATR) 1639, 1602, 1567, 1446 cnT1; ESI MS m/z 362 [C16H13BrCIN3 + H]+; HPLC (Método 1) >99% (AUC), -R = 12.32 min. Análisis Calculado para C16H13BrCIN3: C, 52.99; H, 3.61; N, 11.59. Encontrado: C, 52.94; H, 3.57; N, 11.24.

Etapa 6: Preparación de 6-f2-(2-Cloro-fenip-5-(4-piridin-3-il-fenil)-pirrol-1-i8metin-piridin-2-ilamina Una mezcla de 30 (0.100 g, 0.276 mmol), ácido piridina-3-borónico (0.041 g, 0.331 mmol), tetrakistrifenilofosfinopaladio(O) (0.016 g, 0.014 mmol) y carbonato de sodio (0.088 g, 0.827 mmol) en 2:1 DME/agua (6 mL) se calienta a 80° C durante 30 h.

Después de este tiempo, se agregan adicionalmente ácido piridina-3-borónico (0.021 g, 0.166 mmol) y tetrakistrifenilofosfinopaladio(O) (0.016 g, 0.014 mmol) y se continúan calentando a 80° C durante unas 16 h adicionales. La mezcla luego se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (40 mL), se lava con agua (20 mL), y salina (20 mL), se s eca sobre sul fato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 4:1 acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título (0.017 g, 17%) como un sólido amarillo pálido: Rf 0.23 (4:1 acetato de etilo/hexanos); pf 139-145° C; RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 8.67 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.26-7.18 (m, 5H), 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2H), 4.24 (s, 2H); ESI MS m/z 361 [C21H17CIN4 +ÍH]+; HPLC (Método 1) >99% (AUC), fR = 10.12 min.

EJEMPLO 31 Preparación de Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-r4-(pirim¡d¡n-2-iloxi)-fenill-pirrol-1-ilmetil)-piridin-2-ilamina Una mezcla de 15 (0.060 g, 0.160 mmol) y carbonato de cesio (0.056 g, 0.160 mmol) en ?/-metilpirrolidinona (1 mL) se desgasifica y se trata con 2-bromopirimidina (0.025 g, 0.160 mmol), 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-diona (0.003 g, 0.0160 mmol), y cloruro de cobre(l) (0.008 g, 0.080 mmol). La reacción se desgasifica de nuevo y se calienta a 120° C bajo nitrógeno durante la noche. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (100 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (3 * 20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 98:2 cloruro de metileno/metanol) y luego por HPLC preparativo (Método 3) proporciona la amina libre del producto del título (0.032 g, 44%) como un jarabe incoloro: RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.50-7.00 (m, 10H), 6.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H). A una solución de 6-{2-(2-clorofenil)-5-[4-(pirimidin-2-iloxi)-fenilo]pirrol-1-ilmetil}piridin-2-ilamina (0.032 g, 0:070 mmol) en dietil éter (1 mL) se agrega una solución 2.0 M de HCl (0.035 mL, 0.070 mmol) en dietil éter y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. La suspensión luego se concentra y el sólido resultante se tritura con hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.032 g, 86%) como un sólido blancuzco: Rf0.38 (97.5:2.5 cloruro de metileno/metanol); pf 135-140° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.50-7.00 (m, 10H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.86 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H); IR (ATR) 3303, 3086, 2714, 1662, 1628, 1567, 1484, 1401 , 1300, 1211 , 902, 855, 757 crtf1; ESI MS m/z 454 [C26H2° C IN5O + H]+; HPLC (Método 1) 95.7% (AUC), tR = 12.48 min. Análisis Calculado para C26H20 C IN5O • HCl • 1.25H2O: C, 60.88; H, 4.62; N, 13.65. Encontrado: C, 61.12; H, 4.54; N, 13.31.

EJEMPLOS 32-36 Preparación de Derivados de clorhidrato de 6-(2-(2-Clorofenil)-5-rheteroariloxi)-fenin-pirrol-1-ilmetil)-pirid¡n-2-ilamina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente por el ejemplo 31 y empleando el bromuo o yoduro de heteroarilo apropiado, los compuestos que se muestran en la Tabla lll se obtienen e identifican por RMN H y análisis espectral de masa. TABLA lll EJEMPLO 37 Preparación de Clorhidrato de, 1-(4-(4-ri-(6-Aminopiridin-2-ilmetil)-5-(2-clorofenip-1H-pirrol-2-il1fenoxi>-fenilo)etanóna Una mezcla de 15 (0.050 g, 0.133 mmol), 4'-fluoroacetofenona (0.018 g, 0.133 mmol) y carbonato de cesio (0.07Ó g, 0.200 mmol) en ?/,?/-dimetilacetamida (1 mL) se calienta a reflujo durante 2 h. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (100 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (3 * 20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 98:2 cloruro de metileno/metanol) y luego HPLC preparativo (Método 3) proporciona la amina libre del producto del título (0.019 g, 29%) como un jarabe incoloro: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.50-6.90 (m, 11 H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.57 (s, 3H). La conversión de 1-(4-{4-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-5-(2-clorofenil)-1 H-pirrol-2-il]fenoxi}-fenilo)etanona a la sal de clorhidrato se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 31 para proporcionar el compuesto del título, (0.019 g, 89%) como un sólido blancuzco: Rf 0.75 (97.5:2.5 cloruro de metileno/metanol); pf 125-130° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75-7.00 (m, 11H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1,H), 6.38 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); IR (ATR) 3295, 3081 , 1660, 1593, 1481 , 1235, 1165, 872, 835, 757, 720 crtT1; ESI MS m/z 494 [C3oH24CIN3O2 + H]+; HPLC (Método 1) 91.4% (AUC), tR = 14.19 min EJEMPLO 38 Preparación de Clorhidrato de 6-f2-r4-(4-Bromofenoxi)fen¡n-5-(2-clorofenil)pirrol-1-ilmetillpiridin-2-ilamina 38 39 />-TsOH, í-eñujo Etapa 1: Preparación de intermediario 37 Una mezcla de 4-bromofenol (2.00 g, 11.6 mmol), 4'-fluoroacetofenona 36 (1.60 g, 11.6 mmol) y carbonato de potasio (2.40 g, 17.3 mmol) en ?/,?/-dimetilacetamida (20 mL) se calienta a reflujo durante 2 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua (100 mL) y acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (3 ? 100 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para un residuo café. Este residuo se tritura en agua (100 mL) y los sólidos se recolectan por filtración y se secan para proporcionar 37 (4.02 g, cuantitativo) como un sólido café: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) G 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).

Etapa 2: Preparación de intermediario 38 Una mezcla de 37 (1.66 g, 5.70 mmol) en acetato de etilo (40 mL) se trata en forma de gota con bromo (0.870 g, 5.40 mm ol) y luego con 40% de bromuro de hidrógeno (0.05 mL). Después de • agitación a temperatura ambiente durante la noche, luego a 50° C durante 1 h, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 2:98 acetato de etilo/hexanos) proporciona 38 (0.94 g, 69%) como un sólido blanco: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) Q 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H).

Etapa 3: Preparación de intermediario 39 Una mezcla de bromuro de magnesio etilo (0.47 mL de una solución 3.0 M en dietil éter, 1.40 mmol) y dietilamina (0.103 g, 19.4 mmol) en tolueno (3 mL) se agita a temperatura ambiente. Después de 15 min la mezcla se coloca en un baño de hielo y se trata con una solución de 2'-cloroácetofenona (0.220 g, 1.40 mmol) y 38 (0.420 g, 1.16 mmol) en tolueno (2 mL). La reacción se le permite calentar a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluye con HCl 1 N (50 mL) y acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (100 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 0.5:99.5 a 5:95 acetato de etilo/hexanos) proporciona 39 (0.220 g, 43%) como un aceite incoloro: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) G 8.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.70-6.90 (m, 11 H), 3.44 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 4.2 Hz, 2H).

Etapa 4: Preparación de Clorhidrato de 6-r2-r4-(4-Bromo-fenoxi)-fen¡p-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1-ilmet¡n-piridin-2-ilam¡na Una mezcla de 39 (0.220 g¡ 0.496 mmol), 7 (0.061 g, 0.496 mmol) y monohidrato ácido p-toluenosulfónico (0.009 g, 0.0496 mmol) en 5:1 tolueno/etanol (6 mL) se calienta a reflujo durante la noche. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :9 a 1 :4 acetato de etilo/hexanos) proporciona la amina libre del compuesto del título (0.120 g, 46%) como un jarabe incoloro: ESI MS m/z 53tí [C28H21BrCIN3O + H]+.

La conversión de la amina libre a la sal de clorhidrato se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 31 para proporcionar el compuesto del título (0.090 g, 70%) como un sólido blancuzco: Rf 0.88 (97.5:2.5 cloruro de metileno/metanol); pf 130- 138° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 7.20-7.70 (m, 9H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2H); IR (ATR) 3290, 3085, 1661 , 1477, 1232, 1067, 828, 756, 722 crtf1; ESl MS m/z 530 [C28H21BrCIN3O + H]+; HPLC (Método 1) >99% (AUC), tR - 16.19 min. Análisis Calculado para C28H21BrCIN3O • HCl • 0.5H2O: C, 58.35; H, 4.02; N, 7.29. Encontrado: C, 58.22; H, 3.96; N, 7.09.

EJEMPLO 40 Preparación de Clorhidrato de 6-r2-(2-Clorofen¡l)-5-(4-pent¡lox¡fen¡l)-pirrol-1-ilmet¡n-3-metoxipiridin-2-ilamina Etapa 1 : Preparación de intermediario 48 Una mezcla de 3-hidroxi-6-metil-2-nitropiridina 47 (15.0 g, 97.3 mmol), carbonato de potasio (20.2 g, 146 mmol) y yodometano (13.8 g, 97.3 mmol) en sulfóxido de dimetilo (150 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se diluye con acetato de etilo (500 mL) y agua (200 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (3 * 300 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar 48 (15.9 g, 97%) como un sólido blanco: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) G 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); ESl MS m/z 169 [C7H8N2O3 + H]+.

Etapa 2: Preparación de intermediario 49 Una mezcla de 48 (11.0 g, 66.0 mmol), ?/-bromosuccinimida (12.8 g, 72.0 mmol), AIBN (1.08 g, 6.60 mmol) y peróxido de benzoilo (1.60 g, 6.60 mmol) en tetracloruro de carbono (110 mL) se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla se enfría, se concentra y el residuo se diluye con acetato de etilo (300 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (2 * 100 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar el bromuro crudo. Una mezcla de este bromuro crudo y ftalimida de potasio (12.8 g, 69.3 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (80 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se diluye con acetato de etilo (300 mL) y agua (100 mL), la capa orgánica se separa y se lava con salina (2 * 100 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación del residuo por la recristalización a partir de una mezcla de 70:30 acetato de etilo/hexanos proporciona 49 (11.0 g, 68%) como un sólido blanco: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 7.90 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); ESl MS m/z 314 + H]+.

Etapa 3: Preparación de interm diario 50 Una mezcla de 49 (11.0 g, 35.1 mmol) y monohidrato de hidrazina (1.85 g, 37.0 mmol) en etanol (100 mL) se calienta a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega HCl 2 N (19.3 mL, 38.6 mmol) y se agita de forma continua durante 30 min. La mezcla resultante luego se concentra y se agrega agua (100 mL). Los insolubles se remueven por filtración y el filtrado se lava con acetato de etilo (100 mL), se neutraliza con bicarbonato de sodio (3.28 g, 39.0 mmol) y se concentra para proporcionar un residuo sólido. Se agrega etanol (200 mL) a este residuo y los insolubles se remueven por filtración. El filtrado se concentra para proporcionar 50 (4.62 g, 72%) como un sólido blanco: RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 2H); ESl MS m/z 184 [C7H9N3O3 + Hf.

Etapa 4: Preparación de intermediario 51 Una mezcla de 50 (0.840 g, 2.34 mmol), 35 (0.430 g, 2.34 mmol) y monohidrato ácido p-toluenosulfónico (0.045 g, 0.234 mmol) en 5:1 tolueno/etanol (12 mL) se calienta a reflujo durante la noche. Como la reacción está incompleta, la mezcla luego se transfiere a un tubo sellado y se calienta a 150° C durante 7 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra y el residuo se diluye con acetato de etilo (300 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (2 * 50 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :19 a 1 :4 acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título 0.280 g, 24%) como un sólido amarillo: Rf 0.79 (50:50 acetato de etilo/hexanos); RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 7.60-7.20 (m, 7H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.77 (tt, J = 7.2, 6.6" Hz, 2H), 1.60-1.30 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); APCl MS m/z 506 [C28H28CIN3O4 + H]+; HPLC (Método 1) 98.3% (AUC), fR = 27.96 min.

Etapa 5: Preparación de Clorhidrato de 6-r2-(2-Cloro-fenil)-5-.4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1-ilmetill-3-metoxi-piridin-2-ilamina Una mezcla de 51 (0.050 , g, 0.099 mmol), cloruro de amonio (0.053 g, 0.990 mmol) y polvo de hierro (0.039 g, 0.990 mmol) en 1 :1 agua/metanol (20 mL) se calienta a reflujo durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se diluye con acetato de etilo (100 mL) y bicarbonato de sodio (50 mL). La capa orgánica se separa, se lava con salina (50 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :19 a 2:3 acetato de etilo/hexanos) proporciona la amina libre del producto del título, (0.030 g, 64%) como un aceite incoloro: RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 7.50-7.00 (m, 6H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.10 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESl MS m/z 476 [C28H3° C IN3O2 + Hf.

La conversión de la amina libre a la sal de clorhidrato se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 31 para proporcionar el compuesto del título (0.028 g, 87%) como un sólido blancuzco: Rf 0.71 (50:50 hexanos/acetato de etilo); pf 55-60° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 7.20-7.50 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.77 (tt, J = 6.9, 6.3 Hz, 2H), 1.20-1.50 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); IR (ATR) 3303, 3149, 2931 , 2868, 1661 , 1610, 1572, 1484, 1271 , 1245, 1011 , 833, 758 crn-1; ESl MS m/z 476 [C28H3° C IN3O2 + Hf; HPLC (Método 1) 98.7% (AUC), tR = 16.68 min. Análisis Calculado para C28H3° C IN3O2 • HCl • H2O: C, 63.39; H, 6.27; N, 7.92. Encontrado: C, 63.87; H, 6.07; N, 7.54.

EJEMPLO 41 Preparación de Clorhidrato de 3-(6-r2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-ipirrol-1-ilmetil1-3-metoxi-piridin-2-ilamin?)-propan-1-ol Una mezcla de 51 (0.150 g, 0.300 mmol) y 3-amino-1 -propanol (0.070 g, 0.890 mmol) en etanol (20 mL) se calienta a 125° C en un tubo sellado durante la noche, luego a 175° C en un tubo sellado durante 24 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 3:7 a 1:1 acetato de etilo/hexanos) proporciona la amina libre del producto del título,(0.0791 g, 49%) jarabe como un amarillo brillante : RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 7.50-7.10 (m, 6H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 5.60 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2H), 4.80^1.70 (br s, 1 H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.50-3.30 (m, 4H), 1.50-1.90 (m, 4H), 1.20-1.50 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESl MS m/z 534 [C31H36CIN3O3 + Hf .

La conversión de la amina libre a la sal de clorhidrato se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 31 para proporcionar el compuesto del título (0.070 g, 83%) como un sólido blancuzco: Rf 0.57 (50:50 hexanos/acetato de etilo); pf 86-88° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) D 7.50-7.20 (m, 6H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90-1.50 (m, 4H), 1.50-1.20 ( , 4H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H); IR (ATR) 3256, 2931 , 2868, 1637, 1580, 1485, 1459, 1268, 1245, 1011 , 833, 757 crn-1; ESl MS m/z 534 [C31H36CIN3O3 + Hf; HPLC (Método 1) 98.0% (AUC), tR = 15.79 min. Análisis Calculado para C31H36CIN3O3 • HCl • H2O: C, 63.26; H, 6.68; N, 7.14; Encontrado: C, 63.09; H, 6.60; N, 6.89.

EJEMPLOS 42A y 42B Preparación de Clorhidrato de 2-Am¡no-6-f2-(2-clorofenil)-5-(4-pent¡loxifeni8o)pirrol-1-ilmet¡npiridin-3-ol (A) y clorhidrato de 6-.2-(2-Clorofenil)-5-(4-pentiloxifenilo)pirrol-1 -ilmet¡npiridina-2.3-diamina (B) Etapa 1 : Preparación de intermediarios 56a y 56b Una mezcla de 51 (0.800 g, 1.58 mmol) en 30% de hidróxido de amonio acuoso (50 mL) y etanol (25 mL) se calienta a 130° C en un tubo sellado durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se diluye con acetato de etilo (300 mL) y agua (50 mL). La capa; orgánica se separa y se lava con salina (20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :1 cloruro de metileno/hexanos) proporciona 56a (0.322 g, 41%) como un jarabe amarillo: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) G 10.03 (s, 1 H), 7.50-7.10 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1¡H), 6.36 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.90-1.20 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESl MS m/z 492 [C27H26CIN3O4 + Hf. La elusión adicional da 56b (0.267 g, ¡ 34%) como un jarabe amarillo: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) G 7.50-7.10 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.33 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.76 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90-1.20 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESl MS m/z 491 [C27H27CIN4O3 + Hf.

Etapa 2: Preparación de Clorhidrato de 2-Amino-6-f2-(2-clorofenil)-5-(4-pentiloxifenil)-pirrol-1 -ilmetillPÍridin-3-ol (42A) La reducción de 56a se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 40, etapa 5. La purificación por cromatografía flash (sílice, 99:1 a 97:3 cloruro de metileno/metanol) proporciona 2-amino-6-[2-(2-clorofenil)-5-(4-pentiloxifenil)- pirrol-1-ilmetil]piridin-3-ol (A) (0.015 g, 18%) como un jarabe incoloro: RMN H1 (500 MHz, CD3OD) G 7.50-7.20 (m, 6H), 6.86 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESl MS m/z 462 [C27H28CIN3O2 + Hf.

La conversión de A a la sal de clorhidrato se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 31 para proporcionar el compuesto del título (0.013 g, 80%) como un sólido blancuzco: Rf 0.64 (95:5 cloruro de metileno/metanol); pf 92-95° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 7.50-7.20 (m, 6H), 6.95 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESl MS m/z 462 [C27H28CIN3O2 + Hf ; HPLC (Método 1) >99% (AUC), tR = 15.30 min.

Etapa 3: Preparación de Clorhidrato de 6-r2-(2-Clorofenil)-5-(4-pentiloxifenilo)pirrol-1 -ilmet¡ppiridina-2.3-diamina (42B) La reducción de 56b se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 40, etapa 5. La purificación por cromatografía flash (sílice, 98:2 cloruro de metileno/metanol) proporciona 6-[2-(2-Clorofenil)-5-(4-pentiloxifenilo)pirrol-1 -ilmetil]piridina-2,3-diamina (B) (0.014 g, 74%) como un jarabe incoloro: RMN H1 (300 MHz, CD3OD) D 7.50-7.20 (m, 6H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESl MS m/z 461 [C27H29CIN4O + Hf.

La conversión de B a la sal de clorhidrato se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 31 para proporcionar el compuesto del título, (0.013 g, 86%) como un sólido blancuzco: Rf 0.451 (97.5:2.5 cloruro de metileno/metanol); pf 95-100° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 7.50-7.20 (m, 6H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESl MS m/z 461 [C27H29CIN4O + Hf ; HPLC (Método 1) 96.6% (AUC), tR = 15.80 min.

EJEMPLOS 43A y 43B Preparación de Clorhidrato de 3-{2-Amino-6-r2-(2-clorofeni¡)-5-(4-pentiloxifenilo)pirrol-1 -ilmet¡npiridin-3-iloxi>propan-1 -ol (43A) y Clorhidrato de 4-{2-Amino-6-r2-(2-clorofenil)-5-(4-pentiloxifenilo)pirrol-1-ilmet¡n-piridin-3-¡loxi)butironitrilo (43B) 56a 59a: R = OH S9b: R = CN 43A: R = OH 43B: R = CN Etapa 1 : Preparación de intermediario 59a Una mezcla de 56a (0.050 g, 0.100 mmol), carbonato de potasio (0.030 g, 0.200 mmol) y 3-bromo-1 -propanol (0.015 g, 0.110 mmol) en sulfóxido de dimetilo (3 mL) se calienta a 70° C durante 1.5 h. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (3 * 50 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 98:2 cloruro de metileno/metanol) proporciona 59a (0.035 g, 64%) como un jarabe amarillo: RMN H (300 MHz, CD3OD) G 7.60-7.20 (m, 7H), 6.88 (m, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.35 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.30-4.30 (m, 6H), 2.20-1.00 (m, 8H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESl MS m/z 550 [C3oH32CIN3?5 + Hf.

Etapa 2: Preparación de Clorhidrato de 3-(2-Amino-6-r2-(2-cloro-fen¡l)-5-.4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1-ilmet¡p-piridin-3-iloxi)-propan-1-ol La reducción de 59a se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 40, etapa 5. La purificación por cromatografía flash (sílice, 98:2 cloruro de metileno/metanol) proporciona 3-{2-amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-3-iloxi}-propan-1-ol (0.033 g, cuantitativo) como un jarabe incoloro: RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 7.50-7.20 (m, 6H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.63 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESl MS m/z 520 [C30H34CIN3O3 + Hf.

La conversión de 3-{2-amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-3-iloxi}-propan-1-ol a la sal de clorhidrato se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 31 para proporcionar el compuesto del título (0.030 g, 85%) como un sólido blancuzco: r?/ 0.75 (95:5 cloruro de metileno/metanol); pf 120-130° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 7Í50-7.20 (m, 6H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 H?, 2H), 2.10-1.70 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); IR (ATR) 3299, 3155, 2931 , 2870, 1660, 1570, 1486, 1467, 1270, 1245, 1176, 1041 , 831 , 759 crtf1; ESl MS m/z 520 [C30H34CIN3O3 + H]+; HPLC (Método 1) 96.8% (AUC), fe = 15.49 min. Análisis Calculado para C3oH34CIN3O3 • HCl • 1.5H2O: C, 61.75; H, 6.56; N, 7.20. Encontrado: C, 61.94; H, 6.34; N, 6.86.

Etapa 3: Preparación de intermediario 59b La reacción de 56a con 4-bromobutironitrilo se desarrolla esencialmente como se describe en la etapa 1 anterior. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (100 mL) y agua (30 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (3 * 20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar 59b (0.10 g, 98%) como un jarabe amarillo: RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 7.60-7.20 (m, 7H), 6.87 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-1.20 (m, 8H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESl MS m/z 559 [C3?H31CIN4O4 + Hf .

Etapa 4: Preparación de Clorhidrato de 4-(2-Amino-6-r2-(2-clorofenil)-5-(4-pentiloxi-fenilo)pirrol-1 -ilmetippiridin-3-iloxi)butironitrilo (43B) La reducción de 59b se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 40, etapa 5. La purificación por cromatografía flash (sílice, 99.5:0.5 cloruro de metileno/metanol) proporciona 4-{2-amino-6-[2-(2-clorofen¡l)-5-(4-pent¡loxifenil)-pirrol-1 -ilmetil]piridin-3-iloxi}butironitrilo (0.070 g, 74%) como un jarabe incoloro: RMN H1 (300 MHz, CD3OD) Q 7.50-7.20 (m, 6H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.63 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESl MS m/z 529 [C31H33CIN4O2+ H]+.

La conversión de 4-{2-amino-6-[2-(2-clorofenil)-5-(4-pentiloxifenil)-pirrol-1-ilmetil]piridin-3-iloxi}butironitrilo a la sal de clorhidrato se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 31 para proporcionar el compuesto del título (0.070 g, 94%) como un sólido blancuzco: Rf 0.69 (97.5:2.5 cloruro de metileno/metanol); pf 65-73° C; RMN H (300 MHz, CD3OD) G 7.50-7.20 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H); IR (ATR) 3298, 3142, 2931 , 2869, 2679, 2245, 1660, 1571 , 1486, 1270, 1245, 1176, 1036, 834, 758, 718 crrf1; ESl MS m/z 529 [C3?H33CIN4O2 + Hf; HPLC (Método 1) 98.6% (AUC), fe = 16.73 min. Análisis Calculado para C3?H33CIN4O2 • HCl • 0.5H2O: C, 64.81 ; H, 6.14; N, 9.75. Encontrado: C, 64.65; H, 5.99; N, 9.54.

EJEMPLOS 44-47 Preparación de Derivados de 1-(2-Amino-6-piridinilmetil)-2,5-ifenilopirrol Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 44 y 45 y empleando el sustrato apropiado y haloalcanol o aminoalcanol adecuado, los compuestos que sé muestran en la Tabla IV se obtienen e identifican por RMN H y análisis espectral de masa. TABLA IV *Amina libre EJEMPLO 48 Preparación de (4-f 1 -(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-i.l-fenil)-pirimidin-5-il-amina 11 Una mezcla de 11 (0.269 g, 0.613 mmol) y carbonato de cesio (0.200 g, 0.613 mmol) en tolueno (40 mL) se desgasifica y se trata con 5-aminopirimidina (0.058 g, 0.613 mmol), acetato de paladio (II) (0.014 g, 0.061 mmol), y racémico-2,2'-bis(difenilofosfino)-1 ,1 '-binaftilo (0.057 g, 0.092 mmol). La reacción se desgasifica de nuevo y se calienta a 120° C en un tubo sellado durante la noche. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra. La purificación del residuo por cromatografía flash (sílice, 96:4 cloruro de metileno/metanol) y luego por HPLC preparativo (Método 3) proporciona el compuesto del título 0.060 g (22%) como un sólido blancuzco: Rf 0.32 (95:5 cloruro de metileno/metanol); pf 88-90° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.46-7.13 (m, 9H), 6.32 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.65 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.94 (s, 2H); IR (ATR) 3472, 3316, 3041 , 1611 , 1571 , 1528, 1460, 1417, 1315, 1159, 754, 718 cm"1; ESl MS m/z 453 [C26H21CIN6 + Hf; HPLC (Método 1) >99% (AUC), fe = 11.96 min. Análisis Calculado para C2ßH21CIN6 ' 1.5H2O: C, 65.06; H, 5.04; N, 17.51. Encontrado: C, 64.83; H, 4.32; N, 16.97 EJEMPLO 49 Preparación de 6-{2-(2-Clorofenil)-5-f4-(pirimidin-5-iloxi)fenilolpirrol-1 -ilmetil)-3-metoxi-2-nitropiridina Etapa 1 : Preparación de intermediario 77 Se agrega (1.45 g, 63.0 mmol) sodio en forma de porción a metanol (100 mL) y se agita a temperatura ambiente hasta que se obtiene una solución homogénea. La solución luego se trata con 5-bromopirimidina 76 (5.00 g, 31.4 mmol) y se calienta en un tubo sellado a 110° C durante la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida a luna temperatura <40° C a un volumen de ~20 mL, se diluye con agua (20 mL) y luego se extrae con cloruro de metileno (3 * 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se : secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para proporcionar 77 (2.99 g, 86%) como un sólido blanco: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) G 8.86 (s, 1 H), 8.42 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).

Etapa 2: Preparación de intermediario 78 Una mezcla de 77 (2.99 g, 27.2 mmol) y hidróxido de potasio en polvo (8.96 g de 85%, 136 mmol) en metanol (50 mL) se calienta en un tubo sellado a 150° C durante la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza por la adición de ácido acético y se concentra bajo pr sión reducida. El residuo obtenido se tritura con acetonitrilo caliente (2 * 100 mL) y los extractos acetonitrilo se concentran bajo presión reducida para proporcionar 7.51 g de un sólido blancuzco. Este sólido se tritura con acetato de etilo caliente (100 mL) y el extracto de acetato de etilo se concentra bajo presión reducida para proporcionar 1.81 g de un sólido blancuzco. La purificación adicional por cromatografía flash (sílice, 9:1 cloruro de metileno/metanol) proporciona 78 (1.11 g, 43%) como un sólido blancuzco: RMN H1 (300 MHz, DMSO-c/e) D 10.45 (br s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.34 (s, 2H).

Etapa 3: Preparación de intermediario 79 Una mezcla de 4'-fluoroacetofenona (0.36 g, 2.60 mmol), 78 (0.25 g, 2.60 mmol) y carbonato de potasio (0.43 g, 3.12 mmol) en dimetilacetamida (2.5 mL) se calienta a 120° C durante la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua (25 mL) y acetato de etilo (25 mL). La capa orgánica se separa, se lava con salina (25 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :1 acetato de etilo/hexanos) proporciona 79 (0.21 g, 38%) como un sólido blanco: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) D 9.07 (s, 1 H), 8.56 (s, 2H), 8.02 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); ESl MS m/z 215 [C12H10N2O2 + Hf .

Etapa 4: Preparación de intermediario 81 Se agrega cloruro de cinc (1.73 g, 12.7 mmol) bajo vacío a 200° C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan benceno (6.5 mL), trietilamina (0.96 g, 9.52 mmol), luego .-butanol (0.70 g, 9.52 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 1.5 h, 79 (1.36 g, 6.35 mmol) y 2-clorofenacilbromuro 80 (1.48 g, 6.35 mmol) se agregan y se continua la agitación a temperatura ambiente durante 7 d. La reacción se diluye con acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (50 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :1 acetato de etilo/hexanos) proporciona 1.24 g de un sólido amarillo, que es una mezcla de 81 y 79 6:4 como se determina por análisis RMN H1. Este material se utiliza en la etapa posterior sin purificación adicional.

Etapa 5: Preparación de 6-{2-(2-Clorofenil)-5-r4-(pir¡m¡din-5-iloxi)fenilolpirrol-1-ilmetil)-3-metoxi-2-nitropiridina Una mezcla de 81 (1.23 g de -60% de pureza), 50 (0.61 g, 3.35 mmol) y monohidrato ácido p-toluenosulfónico (0.032 g, 0.168 mmol) en 5:1 tolueno/etanol (90 mL) se calienta a reflujo durante 7 d. La mezcla se enfría y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :1 acetato de etilo/hexanos) proporciona el producto del título (0.46 g, 14% durante 2 etapas) como un sólido amarillo: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) G 9.00 (s, 1 H), 8.51 (s, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.40 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); ESl MS m/z 514 [C27H2° C IN5O4 + H]+.

EJEMPLO 50 Preparación de 2-(2-Amino-6-{2-(2-cloro-fen¡l)-5-r4-(p¡rimid¡n-5-iloxi)-fen¡ll-pirrol-1 • ilmetil)-piridin-3-iloxi)-etanol 82 83 Etapa 1 :Preparación de intermediario 83 Una mezcla de 82 (0.150 g, 0.292 mmol) y cloruro de litio (0.014 g, 0.321 mmol) en dimetilformamida (3.0 mL) se calienta a 155° C durante 5 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (300 mL) y HCl 1 N (100 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (2 x 50 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar 83 (0.150 g, 100%) como un sólido amarillo: RMN H1 (500 MHz, CDCI3) G 8.91 (s, 1 H), 8.41 (s, 2H), 7.37-6.96 (m, 9H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2H); ESl MS m/z 500 [C26H18CIN5O4 + Hf .

Etapa 2: Preparación de intermediario 84 Una mezcla de 83 (0.150 g, 0.300 mmol), carbonato de potasio (0.062 g, 0.450 mmol) y 2-bromoetanol (0.056 g, 0.450 mmol) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se calienta a 70° C durante 3.5 h. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (100 mL) y agua (30 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (3 x 20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 7 3 hexanos/acetato de etilo) proporciona 84 (0.11 g, 67%) como un sólido amarillo: RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 8.90 (s, 1 H), 8.53 (s, 2H), 7.60-7.11 (m, 9H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2H), 4.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H); ESl MS m/z 544 [C28H22CIN5O5 + Hf .

Etapa 3: Preparación de 2-(2-Amino-6-(2-(2-cloro-fenil)-5-r4-(pirimidin-5-iloxi)-fenip-pirrol-1-ilmetil)-piridin-3-iloxi)-etánol La reducción de 84 se desarrolla como se describe en el método A. La purificación por cromatografía flash (sílice, 97.5:2.5 a 90:10 cloruro de metileno/metanol) proporciona el compuesto del título (0.10 g, 96%) como un sólido blanco: Rf 0.36 (95:5 cloruro de metileno/metanol); pf 78-81° C; RMN H (300 MHz, CD3OD) G 8.90 (s, 1 H), 8.52 (s, 2H), 7.47-7.09 (m, 8H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2H), 3.95 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.2 Hz, 2H); IR (ATR) 3338, 2924, 1615, 1560, 1475, 1407, 1251 , 1185, 1035, 757, 717 cm"1; ESl MS m/z 514 [C28H24CIN5O3 + Hf; HPLC (Método 1) 95.1 % (AUC), fe = 12.16 min. Análisis Calculado para C28H24CIN5O3 • 0.25H2O: C, 64.86; H, 4.76; N, 13.51. Encontrado: C, 64.73; H, 4.57; N, 13.14.

EJEMPLO 51 Preparación de 2-(2-Amino-6-{2-(2-cloro-fenil)-5-r4-(pirimid¡n-5-iloxi)-fenill-pirrol-1-ilmetil)-piridin-3-ilamino)-etanol 82 86 Etapa 1 : Preparación de intermediario 86 Una mezcla de 82 (0.150 g, 0.292 mmol), etanolamina (1.0 mL), agua (2.0 mL) y etanol (2.0 mL) se calienta a 120° G en un tubo sellado durante 6 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se diluye con acetato de etilo (100 mL) y agua (30 mL). La capa orgánica se separa y se lava con salina (2 x 20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :9 acetato de etilo/hexanos) proporciona 0.10 g de un aceite amarillo que es 2:1 de un mezcla de 86 y el subproducto de desplazamiento nitro como se determina por análisis RMN H1. Este material se utiliza en la etapa posterior sin purificación adicional.

Etapa 2: Preparación de 2-(2-Amino-6-(2-(2-cloro-fenil)-5-r4-(pirimidin-5-iloxi.-feni.l-p¡rrol-1-ilmetil)-piridin-3-ilamino)-etanol La reducción de 86 se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 40, etapa 5. La purificación por cromatografía flash (sílice, 95:5 cloruro de metileno/metanol) proporciona el compuesto del título, (0.060 g) como un sólido blancuzco: Rf 0.23 (95:5 cloruro de metileno/metanol); pf 78-82° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) D 8.90 (s, 1 H), 8.51 (s, 2H), 7.46-7.08 (m, 8H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H); IR (ATR) 3349, 2924, 1676, 1580, 1560, 1481 , 1407, 1252, 1200, 757, 717 crrf1; ESl MS m/z 513 [C28H25CIN6O2 + Hf ; HPLC (Método 1) >99% (AUC), fe = 12.16 min. Análisis Calculado para C28H25CIN6O2 • 1.25H2O: C, 62.80; H, 5.18; N, 15.69. Encontrado: C, 63.05; H, 4.76; N, 14.82.

EJEMPLO 52 Preparación de (4-M -(6-amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-in-fenil)- I amida de ácido pentanóico Etapa 1 : Preparación de intermediario 88 Una mezcla de 4 (0.20 g, 0.695 mmol), anhídrido valérico (0.155 g, 0.834 mmol), trietilamina (0.084 g, 0.834 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.085 g, 0.695 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se calienta a 50° C durante 4 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :9 a 1 :1 acetato de etilo/hexanos) proporciona 88 (0.22 g, 85%) como un sólido blanco: RMN H (500 MHz, CDCI3) D 7.93 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.47-7.33 (m, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.36 (t¡ J = 7.5 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESl MS m/z 372 [C21H22CINO3 + Hf .

Etapa 2: Preparación de (4-M-(6-amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-ill-feniD-amida de ácido pentanóico Una mezcla de 88 (0.22 g, 0.592 mmol), 7 (0.073 g, 0.592 mmol) y monohidrato ácido p-toluenosulfónico (0.011 g, 0.059 mmol) en 5:1 tolueno/etanol (6 mL) se calienta a 120° C durante la noche. La mezcla se enfría y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :1 acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título (0.161 g, 59%) como un sólido blanco: Rf 0.09 (97.5:2.5 cloruro de metileno/metanol); pf 145-150° C; RMN H1 (500 MHz, CD3OD) G 7.54-7.15 (m, 9H), 6.31 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.63 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2H), 2.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (ATR) 3385, 3174, 2956, 2929, 1658, 1596, 1528, 1463, 1307, 1184, 837, 756, 720 cm-1; ESl MS m/z 459 [C27H27CIN4O + Hf; HPLC (Método 1) >99% (AUC), fe = 13.19 min. Análisis Calculado para C27H27CIN4O: C, 69.29; H, 6.03; N, 11.97. Encontrado: C, 69.68; H, 5.93; N, 11.63.

EJEMPLO 53 Preparación de Clorhidrato de 6-f2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentilamino-fenil)-pirrol-1-ilmetMl-piridin-2-ilamina 89 Una mezcla de 89 (0.060 g, 0.131 mmol) y complejo de tetrahidrofurano-borano (0.66 mL de una solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 0.66 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agita a temperatura ambiente durante 5 h luego se calienta a reflujo durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se agrega HCl (8 mL de a 6.0 M de solución en agua, 4.80 mmol) en forma de gota. La mezcla luego se calienta a reflujo durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza con bicarbonato de sodio sólido (4.03 g, 4.80 mmol) y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 3:1 acetato de etilo/hexanos, luego 100:0 a 99:1 cloruro de metileno/metanol) proporciona la amina libre del producto del título (0.022 g, 38%) como un jarabe amarillo claro: RMN H1 (300 MHz, CDCI3) 0 7.39-7.10 (m, 8H), 6.55 (m, 2H), 6.29 (s, 2H), 6.18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.61 ( m, 2H ), 1 .25-1.46 ( m, 4H ), 0 .91 ( t, J = 7.2 Hz, 3H); ES I MS m/z 445 [C27H29CIN4 + Hf.

La conversión de la amina libre a la sal de clorhidrato se desarrolla esencialmente como se describe en el Ejemplo 31: para proporcionar 91 (0.025 g, 100%) como un sólido blancuzco: Rf 0.33 (2:1 hexanos/acetato de etilo); pf 145-147° C; RMN H1 (300 MHz, CD3OD) G 7.67-7.19 (m, 9H), 6.69; (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); IR (ATR) 3295, 3088, 2858, 2669, 2461 , 1660, 1627, 1486, 1387, 1345, 1170, 994, 760 crn-1; ESl MS m/z 445 [C27H29CIN4 + Hf ; HPLC (Método 1) 98.8% (AUC), fe = 12.94 min. Análisis Calculado para C27H29CIN4 • 2HCI • 1.5H2O: C, 59.51 ; H, 6.29; N, 10.28. Encontrado: C, 60.10; H, 5.97; N, 9.69.

EJEMPLO 54 Preparación de 2-f(2-amino-6-{r2-(2-clorofenil)-5-(4-propoxifenil)-1 H-pirrol-1 -illmetil piridina-3-il)ox¡letanol Etapa 1 : Preparación de 1-(2-Clorofenil)-4-(4-propoxifenil)-butano-1, 4-diona (intermediario 101) A una solución de 11.7 gm (85.6 mmol) de ZnCI2 fundido en 20 mL de benceno se agrega 8.50 mL (64 mmol) de trietilamina y 6.12 mL (64 mmol) de t-butanol seco. Después de la disolución a temperatura ambiente 11.45 gm (64 mmol) de 1-(4-propoxifenilo) etanona 100 y 10.0 gm (42.8 mmol) de 2-bromo-1-(2-clorofenilo) etanona 99. Se le permite a la mezcla agitar a temperatura ambiente durante 6 días. Los disolventes se remueven a presión reducida y se agrega el residuo a 100 mL de agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (200 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (150 mL), salina saturada, se secan (Na2SO4) y los disolventes se remueven a presión reducida. La cromatografía de columna del residuo utilizando 2% -4%-8% a cetato de etilo -hexanos produce 5.3 gm (37%) de un sólido amarillo claro. Este se recristaliza a partir de hexanos-acetato de etilo caliente. RMN H (400 MHz, CDCI3) D: 1.04 (t, 3H, J=7.42 Hz), 1.82 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.98 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 6.92 (d, 2H J=8.9 Hz), 7.38 (m, 3H), 7.64 (m, 1 H), 7.97 (m, 2H).

Etapa 2: Preparación de Éster de 2-(6-metil-2-nitro-piridin-3-iloxi)-etilo de ácido acético (intermediario 94) A una solución de 5.0 gm (32.4 mmol) de 3-hidroxi-6-metil-2-nitropiridina 1 en 90 mL de DMF se agrega 5.65 gm (97.3 mmol) de KF y la solución se le permite agitar a temperatura ambiente durante 1h. A la solución se agrega 5.95 gm (35.6 mmol) de éster de 2-bromo etilo de ácido acético 93. A la mezcla heterogénea se le permite agitar a temperatura ambiente durante 72vh. La solución se vierte en 200 mL de agua y se extrae dos veces (300 mL) con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan dos veces (300 mL) con agua, salina saturada y luego se secan (Na2SO4 anhidro) y los disolventes se remueven bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo utilizando 10%-20% de EtOAc-hexanos como un eluyente produce 4.5 gm (58% de rendimiento) de un aceite amarillo. RMN H1 (400 MHz, CDCI3) Q: 2.07 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.28 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.40 (t, 2H, J= 4.8 Hz), 7.35 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.4 (d, 2H J=8.5 Hz).

Etapa 3: Preparación de éster de 2-(6-bromometil-2-nitro-piridin-3-iloxi)-etilo de ácido acético (intermediario 95) A una solución de 2.16 gm (9.0 mmol) de éster de 2-(6-metil-2-nitro-piridin-3-iloxi)-etilo de ácido acético 94, 1.76 gm (9.9 mmol) de N-bromosuccinimida en 125 mL de CCI se agrega 0.074 gm (44.9 µmol) de AIBN y la reacción se calienta a reflujo durante 1h. Después de 1h se utiliza una lámpara ultravioleta de 500 vatios para irradiar la solución de reflujo durante unas 4 h adicionales. La mezcla se vierte en 300 mL de CCI4 y se lava con agua dos veces (150 mL), salina saturada y se agrega la capa orgánica (Na2SO4 anhidro) y los disolventes se remueven a presión reducida. La cromatografía de columna del residuo utilizando 50% -30%-10% CH 2CI2-hexanos produce 1.06 gm (37%) de un sólido amarillo claro. RMN H1 (400 MHz, CDCI3) O: 2.06 (s, 3H), 4.31 (t, 2H, J=4.1 Hz), 4.41 (t, 2H, J= 4.1 Hz), 4.48 (s, 2H), 7.49 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.65 (d, 2H J=8.5 Hz).

Etapa 4: Preparación de Ester de 2-[6-(1, 3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-nitro-piridin-3-iloxi]-etilo de acidó acético (intermediario 97) A una solución de 0.31 gm (0.97 mmol) en 7 mL de DMF se agrega 0.189 gm (1.02 mmol) de ftalimida de potasio 96 y la solución se le permite agitar a temperatura ambiente durante 18h. El sólido se filtra y se lava con hexanos para proporcionar 0.35 gm (94%) de un sólido blanco. RMN H1 (400 MHz, CDCI3) D: 2.03 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.94 (s, 3H), 7.44 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.48 (d, 2H J=8.6 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).

Etapa 5: Preparación de Éster de 2-(6-aminometil-2-nitropipdin-3-iloxi)-etilo de ácido acético (intermediario 98) A una solución de 0.35 gm (0.97 mmol) de Éster de 2-[6-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-nitro-piridin-3-iloxi]-etilo de ácido acético 97 en 5 mL de etanol se agrega 0.051 mL (1.01 mmol) de hidrato de hidrazina a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se le permite agitar durante 4h. La mezcla luego se transfiere con acetato de etilo y el disolvente se remueve a presión reducida. El residuo se toma en CHCI3 (200 mL) y se lava dos veces con agua (100 mL), salina saturada, se seca (Na2SO4), y los disolventes se remueven bajo presión reducida. Estos se utilizan sin purificación adicional o caracterización.

Etapa 6: Preparación de 2-{6-Í2-(2-Clorofenil)-5-(4-propoxifenil)-pirrol-1ilrnetil]-2-nitro-piridin-3-iloxi}-etanol (intermediario 102) A una solución de 0.2 gm de éster de 2-(6-aminometil-2-nitropiridin-3-iloxi)-etilo de ácido acético (0.8 mmol) en 3 mL de 5:1 tolueno-etanol se agrega 0.20 gm de 1-(2-clorofenil)-4-(4-propoxifenil)-butano-1 , 4-diona y 10 mg de p-TsOH. La mezcla de reacción se agita a 100° C durante 72 h. La mezcla de reacción se vierte en 200 mL de CHCI3 y se lava dos veces con agua (100 mL), salina saturada, se seca (Na2SO ), y los disolventes se remueven bajo presión reducida. El residuo se purifica por la cromatografía de columna utilizando 4% de metanol-cloroformo como un eluyente para dar 100 mg (25% de rendimiento) de un aceite. Este se utiliza sin purificación adicional o caracterización.

Etapa 7: Preparación de 2-[(2-Amino-6-{[2-(2-clorofenil)-5-(4-propoxifenil)-1H-pirrol-1-il]metil}piridina-3-il)oxi]etanol A una solución de 0.1 gm (0.2 mmol) de 2-{6-[2-(2-Clorofenil)-5-(4-propoxifenil)-pirrol-1ilmetil]-2-nitro-piridin-3-iloxi}-etanol en 4 mL de 1 :1 etanol-ácido acético se agrega 0.55 gm de Fe en polvo. La mezcla de reacción se le permite agitar a 96° C durante 2h. La mezcla se enfría y se vierte en 100 mL de NaHCO3 saturado y se extrae dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y los disolventes se remueven bajo presión reducida. El residuo se purifica por la cromatografía de columna utilizando 1%-2% de metanol- roformo-0.5% de Et3N como un eluyente para proporcionar 0.037 gm (39% de rendimiento) de un sólido pf 89-92° C. RMN H1 (500 MHz, CDCI3) O: 1.00 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.23 (br s, 3H), 1.77 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.98 (t, 2H, J= 4.3 Hz), 4.99 (s, 2H), 5.65;(d, 1 H, J=8.05 Hz), 6.29 (s, 2H), 6.72 (d, 1 H, J=8.05 Hz), 6.84 (d, 1 H, J=8.78 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 1 H); MS (ES) m/z 478.2 ([M+H]+).

! EJEMPLO 55 Preparación de 6-r(2,5-difenil-1H-|pirrol-1-il)metippiridin-2-amina Se disuelve 6-(Aminometil)piridin-2-amina (0.050g, 0.4mmol) en EtOH (2 mL) y se agrega Tolueno (10 mL). A esta mezcla se agrega pTSA (5 mg) y 1 ,4-difeni-1 ,4-butanodiona (0.124g, 0.4mmol). La solución se calienta a reflujo durante la noche. El disolvente se remueve y el residuo se purifica por cromatografía flash (20:1 CHCI3:MeOH) para proporcionar 6-[(2,5-difenit-1 H-pirrol-1 -il)metil]piridin-2-amina como un sólido blanco, pf 143-144° C; RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) G: 5.06 (s, 2H), 5.50 (d, 1 H, J= 7.3 Hz), 5.82 (s, 2H), 6.16 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 6.34 (s, 2H), 7.18 (t, 1 H, J= 7.47 Hz), 7.28 (t, 2H, J=8.5 Hz), 7.36 (m, 4H), 7.40 (m, 4H); MS (ES) m/z 326.3.

EJEMPLOS 56-67 Preparación de Derivados de 6-r(2,5-difenil-1H-pirrol-1-il)metinpiridin-2-ami?p?a Utilizando esencialmente él mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 55 y empleando la 1 ,4-difenilobutanodiona sustituida apropiada como reactivo, los compuestos que se muestran en la Tabla V se obtienen e identifican por RMN H y análisis espectral de masa. TABLA V EJEMPLO 68 Evaluación de afinidad de unión ide BACE-1 de Compuestos de Ensayo Ensayos cinéticos fluorescentes Condiciones de ensayo final: 10 nM de BACE1 humano (o 10 nM de BACE1 Murino), 25 µM de sustrato (WABC-6, PM 1549.6, de AnaSpec), Amortiguador: 50 mM de Na-Acetato, pH 4.5, 0.05% CHAPS, 25% de PBS, temperatura ambiente. Na-Acetato de Aldrich, Cat.# 24,124-5, CHAPS :de Research Organics, Cat. # 1304C 1X, PBS de Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV, sustrato péptido AbzSEVNLDAEFRDpa de AnaSpec, Nombre del Péptido: WABC-6 Determinación de la concentración del sustrato madre (AbzSEVNLDAEFRDa): ~ 25 mM de solución madre de hace en DMSO utilizando el peso del péptido y PM, y se diluye en -25 µM (1 : 1000) en 1 X PBS. La concentración se determina por absorbancia a 354 nm utilizando un coeficiente de extinción e de 18172 M"1 cm"1, la concentración del sustrato madre se corrige y el sustrato madre se almacena en alícuotas pequeñas en -80° C. [Sustrato Madre] = ABS35 nm * 106/18172 (en mM). El coeficiente de extinción e354 nm se adapta del sustrato de péptido TACE, que tiene el mismo par de fluoróforo extintor.

Determinación de la Concentración de Enzima Madre: la concentración madre de cada enzima se determina por absorbai cia a 280 nm utilizando un e de 64150 M"1cm"1 para hBACEl y MuBACEl en 6 M de clorhidrato de Guanidinio (de Research Organics, Cat. # 5134G-2), pH ~ 6. El coeficiente de extinción de e280 pm para cada enzima se calcula basado en la composición de aminoácidos conocidos y en coeficientes de extinción publicados para los residuos Trp (5.69 M"1 cm"1) y Tyr (1.28 M"1 cm"1), (Anal. Biochem. 182, 319-326).

Etapas de dilución y mezcla: volumen de reacción total: 100 µL. se preparan diluciones de Inhibidor 2X en amortiguador A(66.7 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS) , se preparan dilución de enzimas 4X en amortiguador A (66.7 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS), se prepara 100 µM de dilución de sustrato en 1X PBS, y se agrega 50 µL de inhibidor 2X, 25 µL de 100 µM de sustrato a cada pozo de placa de 96 pozos (de DYNEX Technologies, VWR #: 11311-046), seguido inmediatamente por 25 µL 4X enzima (agregado a la mezcla de sustrato e inhibidor), y se inician las lecturas de fluorescencia.

Lecturas de fluorescencia: las lecturas de ?ex 320 nm y ?em 420 nm se toman cada 40 segundos durante 30 min a temperatura ambiente y se determina la pendiente lineal para la proporción de clivaje de sustrato (V¡).

Cálculo de % de nhibición: % de Inhibición = 100 * (1- V¡ / v0) V¡: proporción de clivaje de sustrato en la presencia de inhibidor. V0: proporción de clivaje de sustrato en la ausencia de inhibidor.

Determinación Csn: % de Inhibición = ((B * IC50n)+(100 * l0n))/(IC5on + l0n) (Modelo # 39 de LSW Tool Bar en Excel, en donde B es el % de inhibición del control de enzima, que debe ser cercano a 0:) el % de Inhibición se gráfica vs. la concentración de Inhibidor (l0) y los datos se ajustan a la ecuación anterior para obtener el valor IC50 y el número (n) Hill para cada compuesto. Se prefiere ensayar al menos 10 concentraciones de inhibidor diferentes. Los resultados se presentan adelante en la Tabla VI adelante.

Para la Tabla VI A = 0.01 µM - 0.10µM B = 0.11 µM - 1.00µM C =; 1.10µM - 5.0µM D = > 5.0µM Tabla VI 10 15 20 25 10 15 20

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES Lo que se reivindica es: Un compuesto de fórmula I (i) en donde X es CH2 o NR; R es H o alquilo; R y R2 son cada uno independientemente un grupo alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo o hjeteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, NR6R7, OR8, o un grupo alquilo, haloalquilo, o arilo cada grupo opcionalmente sustituido; R5 es H o un grupo alquilo o haloalquilo cada uno opcionalmente sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; y R8 es H o un grupo alquilo o alquenilo cada grupo opcionalmente sustituido; o un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde X es CH2.
3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde Ri es un grupo fenilo opcionalrhente sustituido o cicloalquilo.
4. 4 El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde Ri es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, OR?3, alquilo o haloalquilo en donde R?3 es H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo.
5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R2 es un grupo opcionalmente sustituido fenilo o heteroarilo.
6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de halógeno, OR?2, CO2R12, CONHR?2, NHCOR12, o un grupo alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido.
7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 tiene la estructura de fórmula la en donde Y es CR12 o N; R3, R4 y R5 son como se define para la fórmula I anterior; R9 es H, halógeno, OR12, CO2R12, CONHR12, NHCOR?2, o un grupo alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido; R10 y Ru son cada uno independientemente H, halógeno, OR13, o un grupo alquilo o haloalquilo cada grupo opciónalmente sustituido; y R?2 y R13 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido.
8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en donde R?0 es H, halógeno, OR13 o un grupo alquilo opcionalmente sustituido.
9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en donde Río es H, halógeno, alquilo o alcoxi y Rn es H.
10. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en donde Y es CH.
11. 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 en donde R9 es H, OR?2, o un grupo alquilo, arilo o heteroarilo cada grupo opcionalmente sustituido.
12. 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde R3 es H, OR8 o alquilo;
13. 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en donde R3 está adherido en lá posición orto del anillo del grupo NHR5 y R4 es H.
14. 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en donde R5 es H.
15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 se selecciona del grupo que consiste de: N-{4-[1 -(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-fenil}-3-metil- benzamida; N-{4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-p¡rrol-2-il]-fenil}-3-bromo- benzamida; N-{4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilrhetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-fenil}-benzamida; 6-[2-(4-bromo-fenil)-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; 4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-fenol; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-propoxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-[2-(4-Butoxi-fenil)-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-hexiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetilj-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 4-{4-[1 -(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-fenoxi}-butironitrilo; Clorhidrato de 5-{4-[1 -(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-fenoxij-pentanonitrilo; Clorhidrato de 6-{4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-fenoxij-hexanonitrilo; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(piridin-4-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetilj-piridin- 2-ilamina; Diclorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[2-(piridin-4-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetil}-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-fenoxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-2-ilamina; 6-[2-Bifenil-4-il-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-fenil]-pirrol-1-ilmetil}-piridin-2-ilamina; 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pirinhidin-5-il-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-piridin-3-il-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(pirimidin-2-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetil}-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(tiazol-2-iloxi)-fenil]-pirrol-1-ilmetil}-piridin- 2-ilamina; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(piridazin-3-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetil}-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(pirazin-2-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetil}-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloró-fenil)-5-[4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetil}-piridin- 2-ilamina Clorhidrato de 6-{2-(2-Cloro-fenil)-5-[4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil]-pirrol-1 -ilmetil}-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 1-(4-{4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-fenoxi}-fenil)-etanona; Clorhidrato de 6-[2-[4-(4-Bromo-fenoxi)-fenil]-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-2-ilamina; 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-3-metoxi-2-nitro-pirídina; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-3-metoxi-piridin-2-ilamina; Clorhidrato de 3-{6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-3-metoxi-piridin-2-ilamino}-propan-1-ol; Clorhidrato de 2-Amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-3-ol; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridina-2,3-diamina; Clorhidrato de 3-{2-Amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-3-iloxi}-propan-1 -ol; Clorhidrato de 4-{2-Amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-3-iloxi}-butironitrilo; Clorhidrato de 2-{2-Amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-3-ilamino}-etanol; Clorhidrato de 3-{2-Amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-3-ilamino}-propan-1 -ol; Clorhidrato de 2-{2-Amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-3-iloxi}-etanol; Clorhidrato de 2-{2-Amino-6-[2-(2-cloro-fenil)-5-(4-pentiloxi-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-3-iloxi}-etanol; 2-{2-Amino-6-[2-(4-bromo-fénil)-5-(2-cloro-fenil)-pirrol-1-ilmetil]-piridin-3-iloxi}-etanol; {4-[1-(6-Amino-piridin-2-ilmetil)-5-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-fenil}-pirimidin-5-il-amina; 2-(2-Amino-6-{2-(2-cloro-fenil)-5-[4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil]-pirrol-1-ilmetil}-piridin-3-iloxi)-etanol; 2-(2-Amino-6-{2-(2-cloro-feriil)-5-[4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil]-pirrol-1-ilmetil}-piridin-3-ilamino)-etanol; {4-[1 -(6-amino-piridin-2-ilmétil)-5-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-fenil}-amida de ácido pentanóico; Clorhidrato de 6-[2-(2-Cloro-fenil)-5-(4-pentilamino-fenil)-pirrol-1 -ilmetil]-piridin-2- ilamina; 2-[(2-amino-6-{[2-(2-clorofer?il)-5-(4-propoxifenil)-1 /-/-pirrol-1 -il]metil}piridina-3- il)oxi]etanol; 6-[(2,5-difenil-1H-pirrol-1-il)rhetil]piridin-2-amina; 6-{[2-fenil-5-(4-propoxifenil)-1/-/-pirrol-1-il]metil}piridin-2-amina; 4-[1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-2-il]benzoato de etilo; 4-{1 -[(6-aminopiridin-2-il)métil]-5-fenil-1 H-pirrol-2-il}benzoato de etilo; 4-{1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-fenil-1H-pirrol-2-il}-?/-ciclopropilbenzamida; 4-{1-[(6-am¡nopiridin-2-il)métil]-5-fenil-1 ry-pirrol-2-il}-?/-etilbenzamida; 4-[1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-2-il]-?/-etilbenzamida; 4-{1-[(6-aminopiridin-2-il)métil]-5-fenil-1/-/-pirrol-2-il}-?/-isopropilbenzamida; 4-{1-[(6-aminopiridin-2-il)m?til]-5-fenil-1H-pirrol-2-il}-?/-butilbenzamida; ?/-alil-4-{1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-fenil-1/- -pirrol-2-il}benzamida; 4-{1-[(6-aminopiridin-2-il)métil]-5-fenil-1H-pirrol-2-il}-?/-propilbenzamida; 4-{1-[(6-aminopiridin-2-il)métil]-5-fenil-1H-pirrol-2-il}-?/-(tetrahidrofurano-2- ilmetil)benzamida; 4-{1 -[(6-aminopiridin-2-il)métil]-5-fenil-1 H-pirrol-2-il}-?/-ciclobutilbenzamida; un estereoisómero de estos; y una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
16. 16. Un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con actividad BACE excesiva en un paciente en necesidad de este que comprende suministrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 15.
17. 17. El método de la reivindicación 16 en donde dicha enfermedad o trastorno se caracteriza por la producción de depósitos ß-amiloides u ovillos neurofibrilares.
18. 18. El método de reivindicación116 o reivindicación 17 en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, deficiencia cognitiva, Síndrome de Down, HCHWA-D, deficiencia cognitiva, demencia senil, angiopatía amiloide cerebral y unos trastornos neurodegenerativos.
19. 19. Un método para modular la actividad de BACE que comprende poner en contacto un receptor de este con una cantidad efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
20. 20. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.