MX2007009178A - Derivados de indol. - Google Patents

Derivados de indol.

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Yasuo Yamamoto
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Abstract

Nuevos derivados de indol de la formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables (ver formula): en donde R1 es halogeno o alquilo, R2 es hidrogeno o halogeno, Ar es fenilo o tienilo, que puede estar sustituido con halogeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, etc.

Description

DERIVADOS DE INDOL CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol que poseen actividad de inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (SGLT) hallados en el intestino o los ríñones.
TÉCNICA ANTECEDENTE La terapia con dieta y la terapia con ejercicios son esenciales en el tratamiento de diabetes mellitus. Cuando estas terapias no controlan suficientemente las condiciones de los pacientes, se usan insulina o agentes antidiabéticos. En la actualidad, se emplean biguanidas, sulfonilureas, agentes sensibilizantes de insulina e inhibidores de a-glucosídasa para agentes antidiabéticos. Sin embargo, estos agentes antidiabéticos tienen diversos efectos colaterales. Por ejemplo, las biguanidas causan acidosis láctica, las sulfonilureas causan hipoglucemia significativa, los agentes sensibilizantes de insulina causan edema e insuficiencia cardiaca y los inhibidores de la a-glucosidasa causan hinchazón abdominal y diarrea. En estas circunstancias, se anticipan nuevos fármacos antidiabéticos que eliminan estos efectos colaterales. Recientemente se ha informado que la hiperglucemia participa del inicio y la progresión de la diabetes melhtus Esta teoría se llama teoría de la toxicidad por glucosa A saber, la hiperglucemia crónica conduce a reducir la secreción de insulina y la sensibilización de insulina, el nivel de glucosa en plasma es elevado y, como resultado, la diabetes mel tus se autoexacerba [comp , Diabetologia, vol 28, p 119 (1985), Diabetes Care, vol 13, p 610 (1990), etc ] Basados en esta teoría, se espera que la normalización de los niveles de glucosa en plasma interrumpa el ciclo de autoexacerbacion mencionado y se puede llevar a cabo la prevención o el tratamiento de la diabetes melhtus Se considera que un método para el tratamiento de hiperglucemia consiste en excretar una cantidad excedente de glucosa directamente en la orina, de modo que la concentración de glucosa en sangre pueda ser normalizada Por ejemplo, al inhibir los transportadores de glucosa dependientes del sodio presentes en el túbulo contorneado proximal del riñon, se inhibe la reabsorción de la glucosa en el pñón, mientras que la excreción de la glucosa en la orina puede promoverse y reducirse el nivel de glucosa en sangre De hecho, se confirma que, con una administración subcutánea continua de un inhibidor de SGLT, flopzina, en modelos de animales diabéticos, se puede normalizar el nivel de glucosa en sangre y, manteniendo el nivel de glucosa en sangre normal durante un período prolongado, se puede mejorar la secreción de insulina y la resistencia a la insulina [comp , Journal of Chnical Investigaron, vol 79, p 1510 (1987); ibíd., vol 80, p. 1037 (1987), ibíd , vol 87, p 561 (1991 ), etc ] Además, con el tratamiento de los modeles animales con diabetes con un inhibidor de SGLT durante un período prolongado, se mejoran la respuesta de la secreción a la insulina y la sensibilización de insulina de los modelos animales, sin que se produzcan efectos adversos en el riñon o un desequilibrio en los niveles electrolíticos en sangre, y como resultado, se previenen el inicio y el progreso de la nefropatía diabética y la neuropatía diabética [comp., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 531 1 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001 ), etc.]. Teniendo en cuenta lo anterior, se espera que los inhibidores de SGLT mejoren la secreción de insulina y la resistencia a la insulina, al reducir el nivel de glucosa en sangre en pacientes diabéticos, y prevengan el inicio y el avance de la diabetes mellitus y complicaciones diabéticas. El documento WO 01/27128 describe ahí C-glucósidos con la siguiente estructura: Los compuestos se describen como inhibidores de SGLT y son de utilidad en la prevención o el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde R1 es halógeno o alquilo, R2 es hidrógeno o halógeno y Ar es uno de los siguientes grupos: en donde R3 y R4 son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquíltio, hidroxi, fenilo, halofenilo, cianofenilo, piridilo, halopiridilo, tienilo o halotienilo o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo benceno, furano o dihidrofurano condensado. Los compuestos de la fórmula (I) poseen actividad como inhibidores de SGLT hallados en el intestino y ríñones de mamíferos y son de utilidad en el tratamiento o la prevención de diabetes mellítus y complicaciones diabéticas tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética nefropatia diabética y curación de heridas retardada, y enfermedades relacionadas DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA BNVENCION El termino "halógeno" o "halo" significa cloro, bromo, flúor y yodo, y se prefieren cloro y flúor El término "alquilo ' significa una cadena hidrocarburo monovalente saturada lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono Ejemplos de ellos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, y varios isómeros de cadena ramificada de ellos Con preferencia, significa una cadena de carbono lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono Con máxima preferencia, significa una cadena de carbono lineal con uno o dos átomos de carbono El término "alcoxi" incluye el grupo alquilo anterior unido con un átomo de oxígeno El término "alquiltio" incluye el grupo alquilo anterior unido con un átomo de azufre El término "alcanoílo" incluye el grupo alquilo anterior unido con un grupo carbonilo Además, los términos "haloalquilo", "haloalcoxi", "halofenilo", "halopindilo" y "halotienilo", respectivamente, se refieren a un grupo alquilo, alcoxi, fenilo, pindilo y tienilo sustituido con uno o vanos átomos de halógeno, con preferencia Cl o F Ejemplos de "haloalquilo", "haloalcoxi", "halofenilo", "halopipdilo" y "halotienilo" incluyen CHF2, CF3, CHF2O, CF3O, CF3CH2, CF3CH2O, FCH2CH2O, CICH2CH2O, FC6H4, CIC6H4, BrC6H4, IC6H4, FC5H3N, CIC5H3N, BrC5H3N, FC4H2S, CIC4H2S y BrC4H2S De modo similar el termino "cianofenilo" se refiere a un grupo fenilo sustituido con uno o vanos grupos ciano Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, por ejemplo, una sal con un metal alcalino tales como litio, sodio, potasio, etc , una sal con un metal alcalmotérreo tales como calcio, magnesio, etc , una sal con zinc o aluminio, una sal con una base orgánica tales como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, tr?s(h?drox?met?l)am?nometano, N-metil-glucosamina, tríetanolamina y deshidroabietilamina, una sal con un ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídpco, ácido yodhídpco, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc , o una sal con un ácido orgánico tales como ácido fórmico, ácido acético, acido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, acido maleico, acido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, acido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, etc , o una sal con un aminoácido ácido tales como ácido aspártico, ácido glutámico, etc Los compuestos de la presente invención pueden tener opcionalmente uno o vanos átomos de carbono asimétricos contenidos en cualquier sustituyente, y los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en la forma de enantiómeros o diastereómeros o una mezcla de ellos. Los compuestos de la presente invención incluyen una mezcla de estereoisómeros o cada isómero puro o sustancialmente puro. En caso de que los compuestos de la fórmula (I) se obtengan en forma de un diastereómero o enantiómero, se pueden separar por medio de un método convencional bien conocido en la técnica tales como cromatografía o cristalización por fraccionamiento. Además, los compuestos de la fórmula (I) incluyen una sal intramolecular, hidrato, solvato o polimorfismo. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la presente invención están representados por medio de la siguiente fórmula: en donde los símbolos son los mismos que los definidos con anterioridad. En esta modalidad, R1 es preferentemente halógeno. En otra modalidad preferida de la presente invención, R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, Ar es y R3 y R4 son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, fenilo, halofenilo, cianofenilo, pipdilo o halopipdilo o R3 y P4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo benceno, furano o dihidrofurano condensado Con preferencia, R3 y R4 son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquiltio o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo furano o dihidrofurano condensado. Con mayor preferencia, R3 y R4 son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo furano o dihidrofurano condensado En otra modalidad preferida de la presente invención, R1 es flúor, cloro o bromo, y preferentemente flúor o cloro. En otra modalidad preferida de la presente invención, Ar es En esta modalidad, R3 es preferentemente halógeno, alquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquiltio, y R1 es preferentemente cloro Con mayor preferencia, R3 es halógeno, alquilo o alcoxi. Con máxima preferencia, R3 es cloro etilo o etoxi En una modalidad alternativa, R3 es preferentemente halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi, y R1 es preferentemente cloro Con mayor preferencia, R3 es cloro, bromo, yodo, etilo, difluorometilo, etoxi o difluorometoxi En una modalidad alternativa, R3 es halógeno, haloaiquiio o haloalcoxi En una modalidad alternativa, R1 es preferentemente flúor, y R3 es alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi Con mayor preferencia, R3 es etilo, etoxi o cloroetoxi En otra modalidad preferida de la presente invención, Ar es En esta modalidad, R1 es preferentemente halógeno, y R3 es halógeno o alquilo Con mayor preferencia, R1 es cloro, y R3 es halógeno En otra modalidad preferida de la presente invención, Ar es representa un enlace simple o un enlace doble Los compuestos preferidos de la presente invención pueden seleccionarse del siguiente grupo 4-cloro-3-(4-et?lfen?lmet?l)-1 -(ß-D-glucop?ranos?l)-?ndol; 4-cloro-3-(4-etox?fen?lmet?l)-1 -(ß-D-glucop?ranos?l)-?ndol, 3-(5-bromot?ofen-2-?l-met?l)-4-cloro-1-(ß-D-gluco- p?ranos?l)?ndol, 3-(4-et?lfen?lmet?l)-4-fluoro-1-(ß-D-glucop?ranos?l)-?ndol; y una de sus sales farmacéuticamente aceptables En una modalidad alternativa de la invención, los compuestos preferidos pueden seleccionarse del siguiente grupo 4-cloro-3-(4-clorofen?lmet?l)-1 -(ß-D-glucop?ranos?l)-?ndol, 3-(4-etox?fen?lmet?l)-4-fluoro-1 -(ß-D-glucop?ranos?l)-?ndol, 3-(4-bromofen?lmet?l)-4-cloro-1 -(ß-D-glucop?ranos?l)-?ndol, 3- Denzo[b]furan-5-?l-met?l)-4-cloro-1 -(ß-D-glucop?ranos?l)?ndol, 4-cloro-3-(4-(d?fluoromet?l)fen?lmet?l)-1-(ß-D-glucop?ranos?l)?ndol, 4-cloro-3-(4-(d?fluorometox?)fen?lmet?l)-1-(ß-D-glucop?ranos?l)?ndol, 4-cloro-3-(4-yodofen?lmet?l)-1 -(ß-D-glucop?ranos?l)-?ndol, 4-cloro-3-(4-(tpfluorometox?)fen?lmet?l)-1-(ß-D-glucop?ranos?l)?ndol, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables La característica de los compuestos de la presente invención es la introducción de halógeno (en particular, flúor, cloro o bromo) o alquilo (en particular, metilo) en la posición 4 del anillo indol Esta característica no se describe específicamente en publicaciones anteriores Los compuestos de la presente invención poseen actividad como inhibidores del transportador de glucosa dependiente del sodio, y muestran un excelente efecto reductor de la glucosa en sangre Se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento, la prevención o el retardo del avance o el inicio de la diabetes mellitus (diabetes mellitus de tipo 1 y tipo 2, etc ), complicaciones diabéticas (tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética), hiperglucemia posprandial, curación de heridas retardada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipepnsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de g cerol en sangre, hiperhpidemia, obesidad, hipertpglicepdemia, síndrome X, aterosclerosis o hipertensión Los compuestos de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse ya sea por vía oral o parenteral, y se pueden usar en forma de una preparación farmacéutica apropiada Las preparaciones farmacéuticas apropiadas para administración oral incluyen, por ejemplo, preparaciones solidas tales como comprimidos, granulos, capsulas y polvos o preparaciones en solución, preparaciones en suspensión, preparaciones en emulsión, y similares Las preparaciones farmacéuticas apropiadas para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, supositorios, las preparaciones inyectables o preparaciones para goteo intravenoso, utilizando agua destilada para inyección, suero fisiológico salino o solución acuosa de glucosa, y preparaciones para inhalación Las composiciones farmacéuticas en la presente contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cuchara de té llena y similares, de aproximadamente 0 01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal (con preferencia, de aproximadamente 0 01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, y, con mayor preferencia, de aproximadamente 0 01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) de ingrediente activo, y se pueden administrar con una dosis de aproximadamente 0 01 mg/kg/dia a aproximadamente 100 mg/kg/dia (con preferencia, de aproximadamente 0 01 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día y con mayor preferencia de aproximadamente 0 01 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/dia) El método de tratamiento de un trastorno descrito en la presente invención también se puede llevar a cabo usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos definidos en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable La forma de dosis contendrá de aproximadamente 0 01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg (con preferencia, de aproximadamente 0 01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, y, con mayor preferencia, de aproximadamente 0 01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) de ingrediente activo, y se puede constituir en una forma apropiada para el modo de administración seleccionado Sin embargo, las dosis pueden variar de acuerdo con las vías de administración, el requerimiento de los sujetos, la severidad de la condición en tratamiento y el compuesto que se emplea Se puede emplear la administración diaria o la posologia pospenodica Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar, de ser necesario, en combinación con uno o varios de los agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos y/o agentes para el tratamiento de otras enfermedades Los presentes compuestos y estos otros agentes pueden administrarse en la misma forma de dosis o en una forma de dosis oral separada o por inyección Ejemplos de otros antidiabéticos y agentes antihiperglucémicos incluyen insulina, secretagogos de insulina, sensibilizantes de insulina o otros agentes antidiabeticos con un mecanismo de acción diferentes de la inhibición de SGLT Específicamente, ejemplos de estos agentes son biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de a-glucosidasa, agonistas de PPARy (por ejemplo, compuestos de tiazolidmdiona), agonistas duales de PPARa/?, agonistas de PPARpan inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPP4), mitiglmida, nateglinida, repaglinida, insulina, glucagón símil péptido 1 (GLP-1 ) y sus agonistas de receptores, inhibidores de PTP1 B, inhibidores de glucógeno fosfoplasa, moduladores de RXR, inhibidores de glucosa 6-fosfatasa, agonistas/antagonistas de GPR40, agonistas de GPR119, agonistas de GPR120, activadores de glucoquinasa (GK), e inhibidores de fructosa 1 ,6-bisfosfatasa (FBPasa) Ejemplos de los agentes para el tratamiento de otras enfermedades incluyen agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes antiplaquetas, agentes antiateroescleróticos y agentes hipolipidemicos Los agentes antiobesidad que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen ß3 agonistas adrenérgicos, inhibidores de lipasa, inhibidores de la recaptación de serotonina (y dopamina), fármacos de receptores beta de la hormona tiroidea, agentes anoréxicos, antagonistas de NPY, análogos de leptina, agonistas de MC4 y antagonistas de CB1 Los agentes antiplaquetas que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen abciximab, ticlopidina, eptifibatida, dipindamol, aspirina, anagrelida, tirofibano y clopidogrel Los agentes antihipertensivos que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen inhibidores de ACE, antagonistas de calcio, bloqueadores alfa, diuréticos, agentes de acción central, antagonistas de angiotensina II, bloqueadores beta e inhibidores de vasopeptidasa Los agentes hipolipidemicos que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno smtetasa, inhibidores de escualeno epoxidasa, derivados de ácido fibpco, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de los cotransportadores de ácido b?l?ar/Na+ bileal, reguladores hacia arriba de la actividad del receptor de LDL, secuestradores de acido biliar, ácido nicotínico y sus derivados, inhibidores de CETP y reguladores al alza de ABC A1 Los compuestos de la formula (I) pueden usarse en combinación con agentes para el tratamiento de complicaciones diabéticas, de ser necesario Estos agentes incluyen, por ejemplo, inhibidores de PKC y/o inhibidores de ACE Los distintos agentes descritos con anterioridad pueden emplearse en la misma forma de dosis con compuestos de la fórmula (I) o en diferentes formas de dosis, en posologías y regímenes generalmente conocidos en la técnica. La dosis de esos agentes puede variar de acuerdo con, por ejemplo, edades, peso corporal, condiciones de los pacientes, vías de administración y formas posológicas. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por vía oral a especies mamíferas, incluyendo seres humanos, simios y perros, en la forma posológica de, por ejemplo, comprimido, cápsula, granulo o polvo, o por vía parenteral, en forma de una preparación para inyección, o por vía intranasal o en forma de un parche transdérmico. Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar desprotegíendo los compuestos de la fórmula (II): en donde R5 es un grupo protector para un grupo hidroxi, y los otros símbolos son los mismos que los definidos con anterioridad, seguido de la conversión del compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable, si se desea. Se cree que los compuestos de la fórmula (II) son novedosos y forman otro aspecto de esta invención En los compuestos de la formula (II), el grupo protector para un grupo hidroxi puede seleccionarse de grupos protectores convencionales para un grupo hidroxi, y los ejemplos de tal grupo protector incluyen bencilo, alcanoilo tal como acetilo, y alquilsi lo tales como tpmetilsililo, tpetilsililo y t-butildimetilsihlo Ademas, el grupo protector para un grupo hidroxi puede formar acetal o sililacetal junto con grupos hidroxi adyacentes Ejemplos de tal grupo protector incluyen un grupo alquihdeno tales como isopropi deno y sec-butihdeno, un grupo bencilideno y un grupo dialquilsilileno tal como el grupo di-ter-butilsilileno Con preferencia, R5 es alcanoílo tal como acetilo La desproteccion se puede llevar a cabo de acuerdo con los tipos del grupo protector por eliminar, y se pueden usar para la desprotección métodos convencionales tales como reducción, hidrólisis, tratamiento con acido y tratamiento con fluoruro Por ejemplo, cuando se debe eliminar un grupo bencilo, la desproteccion se puede llevar a cabo por (1 ) reducción catalítica usando un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio sobre carbón e hidroxido de paladio) bajo una atmosfera de hidrógeno en un solvente inerte apropiado (por ejemplo, metanol, alcohol etílico y acetato de etilo), (2) tratamiento con un agente desalquilante tal como tpbromuro de boro, tpcloruro de boro, complejo de tpcloruro de boro ° dimetilsulfuro o yodotpmetilsilano en un solvente inerte (por ejemplo, diclorometano), o (3) tratamiento con un alquilotiol tal como etanotiol en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro ß éter dietílico) en un solvente inerte apropiado (por ejemplo, diclorometano). Cuando se elimina un grupo protector por hidrólisis, la hidrólisis se puede llevar a cabo tratando los compuestos de la fórmula (II) con una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, metóxido de sodio y etóxido de sodio) en un solvente inerte apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, alcohol etílico y agua). El tratamiento con ácido se puede llevar a cabo tratando los compuestos de la fórmula (II) con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfóníco y ácido trífluoroacético) en un solvente apropiado (por ejemplo, metanol y alcohol etílico). En el caso del tratamiento con fluoruro, se puede llevar a cabo tratando los compuestos de la fórmula (II) con un fluoruro (por ejemplo, fluoruro de hidrógeno, fluoruro de hidrógeno-piridina, fluoruro de tetrabutil-amonio, etc.) en un solvente inerte apropiado (por ejemplo, ácido acético, alcoholes (metanol, alcohol etílico, etc.), acetonitrilo y tetrahidrofurano). La reacción de desprotección se puede llevar a cabo preferentemente a temperatura baja, ambiente o elevada, por ejemplo, de 0°C a 50°C, con mayor preferencia de 0°C a temperatura ambiente. El compuesto de la presente invención obtenido de esta manera puede ser aislado y purificado por medio de un método convencional bien conocido en la química sintética tales como recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa delgada y similares.
El compuesto de la fórmula (II) puede prepararse de acuerdo con las etapas descritas en los Esquemas 1 -3. Durante cualquiera de los procesos para preparar los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, ver T.W Greene et al. , "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa ulterior usando métodos conocidos por los especialistas en la técnica.
ESQUEMA 1 Reducción Etapa 2 (IV) (V) ("i ) (II) (En el esquema antepor, los símbolos son los mismos que los definidos con anterioridad ) El compuesto (II) se puede preparar por medio de las etapas siguientes Etapa 1 Un compuesto de la fórmula (IV) puede prepararse condensando un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) Ar-COCI (VI) en donde Ar es el mismo que se definió con anterioridad La condensación se puede llevar a cabo de acuerdo con la acilacion de Fpedel-Crafts bien conocida en la técnica, en un solvente apropiado en presencia de un ácido de Lewis Ejemplos del ácido de Lewis incluyen cloruro de aluminio, complejo de tpfluoruro de boro o éter dietílico, cloruro de estaño (IV) y tetracloruro de titanio El solvente se puede seleccionar de cualquiera que no perturbe la reacción de Fpedel-Crafts, y los ejemplos del solvente incluyen haloalcanos tales como diclorometano, cloroformo y dicloroetano La reacción se puede llevar a cabo a temperatura baja, ambiente o elevada, por ejemplo, de -30°C a 60°C Etapa 2 Un compuesto de la formula (III) se puede preparar reduciendo el compuesto de la formula (IV) La reducción se puede llevar a cabo tratando el compuesto (IV) con un agente de reducción en un solvente apropiado Ejemplos del agente de reducción incluyen borohidruros (por ejemplo, borohidruro de sodio con o sin cloruro de ceno (III) heptahidratado, tpacetoxiborohidruro de sodio) e hidruros de aluminio (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio e hidruro de dnsobutilaluminio) El solvente se puede seleccionar de cualquiera que no perturbe la reacción y ejemplos del solvente incluyen éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano y dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol, alcohol etílico y 2-propanol) y una mezcla de estos solventes La reacción de reducción se puede llevar a cabo a temperatura baja o ambiente, por ejemplo, de -30°C a 25°C Etapa 3 Un compuesto de la fórmula (II) puede prepararse reduciendo el compuesto de la fórmula (III) La reducción del compuesto (III) se puede llevar a cabo por tratamiento con un reactivo de silano o un borohidruro en presencia de un acido en un solvente apropiado o sin solvente Ejemplos del acido incluyen un acido de Lewis tales como complejo de tpfluoruro de boro • éter dietilico y tetracloruro de titanio, y un acido orgánico fuerte tales como acido tpfluoroacético y ácido metansulfonico Ejemplos de reactivos de silano incluyen tpalquilsilanos tales como tpetilsilano, trnsopropilsilano Ejemplos de borohidruros incluyen borohidruro de sodio y tpacetoxiborohidruro de sodio El solvente puede seleccionarse de cualquiera que no perturbe la reacción, y ejemplos del solvente incluyen acetonitplo, haloalcanos (por ejemplo, diclorometano, cloroformo y dicloroetano), y una mezcla de estos solventes La reducción se puede llevar a cabo a temperatura baja o ambiente, por ejemplo, de -30°C a 25°C ESQUEMA 2 Etapa 2 (V) (VII ) ( ni ) (II) (En el esquema anterior, los símbolos son los mismos que los definidos con anterioridad.) El compuesto (II) puede prepararse de acuerdo con las siguientes etapas: Etapa 1 Un compuesto de la fórmula (Vil) puede prepararse por formilacíón de un compuesto de la fórmula (V) con un reactivo de Vilsmeíer o éster a,a-diclorometílmetílico / tetracloruro de titanio. El reactivo de Vilsmeíer puede prepararse de una manera convencional bien conocida en la técnica, por ejemplo, a partir de dimetilformamida o N-metilformanilida / oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. La reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente apropiado tal como dimetilformamida o dicloroetano a temperatura ambiente o elevada, por ejemplo, de 25°C a 80°C.
Etana_2 Un compuesto de la fórmula (III) puede prepararse por acoplamiento del compuesto de la fórmula (Vil) con ArLi, ArMgBr, ArZnBr, Ar(Me)2LiZn o ArB(OH)2, en donde Ar es como se definió con anterioridad. La reacción de acoplamiento del compuesto (Vil) con ArLi, ArMgBr, ArZnBr o Ar(Me)2LiZn puede llevarse a cabo típicamente en un solvente apropiado, que es un solvente orgánico inerte tales como éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano a temperatura ambiente o baja, por ejemplo, -78°C a 25°C. La reacción de acoplamiento del compuesto (Vil) con ArB(OH)2 se puede llevar a cabo típicamente en presencia de un catalizador tal como (acetilacetonato)dicarbonilrodío (I) o hidroxíl(1 ,5-ciclooctadien)rodio (I) dimérico y un ligando tal como 1 ,1'-bis(difenilfosfíno)ferroceno o tri-rer-butil-fosfina en un solvente apropiado, siendo un solvente inerte el tetrahidrofurano, dimetoxietano y 1 ,4-dioxano a temperatura ambiente o elevada, por ejemplo, 25°C a 100°C.
Etapa 3 Un compuesto de la fórmula (II) puede prepararse por reducción del compuesto de la formula (III) La reducción se puede llevar a cabo de acuerdo con la manera descrita en el Esquema 1 , Etapa 3 ESQUEMA 3 (En el esquema anterior, Ar1 es fenilo o tiendo, X es bromo o yodo, Ar2 es fenilo, halofenilo, cianofenilo, pipdilo, halopipdilo, tienilo o halotienilo, R6 es cicloalquilo, nBu es n-butilo, y los otros símbolos son los mismos que los definidos con anterioridad ) El compuesto (ll-B) puede prepararse acoplando un compuesto de la fórmula (ll-A) con Ar2B(OH)2, Ar2SnnBu3 o R6B(OH)2, en donde Ar2, R6 y nBu son como se definieron con anterioridad La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo por medio del método convencional de acoplamiento de aplo, por ejemplo, método de acoplamiento de Suzuki (para referencias, ver- Suzuki et al., Synth Commun 1 513 (1981 ), Suzuki, Puré and Appl Chem 57 1749-1758 (1985), Suzuki et al , Chem Rev 95 2457-2483 (1995), Shieh et al , J Org Chem 57 379-381 (1992), Martin et al , Acta Chemica Scandinavica 47 221 -230 (1993), Wallace et al , Tetrahedron Lett 43 6987-6990 (2002) y Molander et al , J Org Chem 68 4302-4314 (2003)) y el método de acoplamiento de Stille (para referencias, ver Stille, Angew Chem Int Ed Engí 25 508-524 (1986) y Liebeskind et al , J Org Chem 59 5905-5911 (1994)) La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de Pd y una base con o sin un ligando y un aditivo en un solvente apropiado Ejemplos del catalizador de Pd son tetrak?s(tpfen?lfosf?na)palad?o (0), acetato de paladio (II), b?s(aceton?tplo)d?cloropalad?o (II), d?clorob?s(tpfen?lfosf?na)palad?o (II), complejo de [1 ,1 '-b?s(d?fen?lfosf?no)ferroceno]d?cloropalad?o (II) con diclorometano, aducto de tps(d?benc?l?den- acetona)d?palad?o (0) - cloroformo y cloruro de paladio (II) Ejemplos de la base incluyen carbonatos de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio), fosfatos de metal alcalino (por ejemplo, fosfato de potasio tribásico, fosfato de sodio e hidrogeno-fosfato de sodio), bases orgánicas (por ejemplo, N,N-dnsopropiletilamina) y fluoruros de metal alcalino (por ejemplo, fluoruro de cesio y fluoruro de potasio) Ejemplos del ligando incluyen tpciclohexilfosfina y tp(o-tol?l)fosf?na Ejemplos del aditivo incluyen yoduro de cobre (I) El solvente puede seleccionarse de cualquiera que no perturbe la reacción de acoplamiento, y ejemplos del solvente son hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno y tolueno), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,4-dioxano), amidas (por ejemplo, dimetílformamida, dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona y N-metilpirrolidona), alcoholes (metanol, alcohol etílico y 2-propanol), agua, y una mezcla de estos solventes. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o elevada, por ejemplo, de 25 °C a 150 °C, con preferencia de 80 °C a 150 °C. El compuesto de partida de la fórmula (V) puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema: Etapa 1 | Condensación (v) (En el esquema anterior, los símbolos son los mismos que los definidos con anterioridad.) Etapa 1 Un compuesto de la formula (X) puede prepararse por condensación de un compuesto de la formula (XI) con D-glucosa La reacción de condensación se lleva a cabo típicamente en un solvente apropiado tal como acetonitplo, agua y alcoholes (por ejemplo, metanol, alcohol etílico y 1-propanol) con o sin catalizadores tales como cloruro de amonio y ácido acético a temperatura ambiente o elevada Etapa 2 Un compuesto de la fórmula (VIII) puede prepararse por oxidación del compuesto de la fórmula (X) La reacción de oxidación se puede llevar a cabo típicamente en presencia de un reactivo de oxidación tales como paladio sobre carbón, tetracloro-1 ,4-benzoqu?nona (cloranilo), 2,3-d?cloro-5,6-d?c?ano-1 ,4-benzoqu?nona (DDQ) o sal de et?lenb?s(sal?c?l?m?na)cobalto (II) en un solvente apropiado como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano y 1 ,4-d?oxano), haloalcanos (por ejemplo, diclorometano, cloroformo y 1 ,2-d?cloroetano), agua y una mezcla de estos solventes a temperatura ambiente o baja Etapa 3 Un compuesto de la fórmula (V) puede prepararse protegiendo grupos hidroxi del compuesto de la fórmula (VIII). El grupo protector para los grupos hidroxi puede seleccionarse de los convencionalmente usados como grupos protectores para un grupo hidroxi Ejemplos del grupo protector para un grupo hidroxi incluyen grupo alcanoílo (por ejemplo, acetilo), grupo aplalquilo (por ejemplo, bencilo, tolilo y anisilo), grupo alquilsililo (por ejemplo, tpmetilsi lo, t-butildimetilsililo y tpetilsililo) La protección se puede llevar a cabo por medio de métodos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica Para una descripción general de grupos protectores y su uso, ver T W Greene et al , "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, 1999 Etapa 4 Un compuesto de la formula (IX) puede prepararse protegiendo grupos hidroxi del compuesto (X) de acuerdo con la Etapa 3 Etapa 5 Un compuesto de la fórmula (V) también se puede preparar por oxidación del compuesto (IX) de acuerdo con la Etapa 2 Los compuestos de la fórmula (XI) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema Etapa 2 Hidrólisis (XIV) (XV) (En el esquema anterior, R7 es alquilo, y los otros símbolos son los mismos que los definidos con anterioridad.) Etapa 1 : Un compuesto de la fórmula (XIV) puede prepararse por ciclación del compuesto de la fórmula (XV). La reacción de ciclación se puede llevar a cabo de acuerdo con la síntesis de indol de Físcher bien conocida en la técnica (comp.: Chem. Rev., 63, 373, 1963). Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente apropiado tales como alcoholes (por ejemplo, metanol y alcohol etílico) e hidrocarburos (por ejemplo, tolueno, nitrobenceno) o sin solvente con un ácido tal como ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de zinc), ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido polifosfórico) y ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético y ácido trifluoroacético) a temperatura elevada.
Etapa 2: Un compuesto de la fórmula (XIII) puede prepararse por hidrólisis del compuesto de la fórmula (XIV). La reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo típicamente en solventes apropiados tales como agua, alcoholes (por ejemplo, metanol y alcohol etílico) y éteres (por ejemplo, dioxano y tetrahidrofurano) con una base tales como hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de potasio e hidróxído de sodio) a temperatura baja, ambiente o elevada. taßa Un compuesto de la fórmula (XII) puede prepararse por descarboxilación del compuesto de la fórmula (XIII). La descarboxilación se puede llevar a cabo típicamente en un solvente apropiado tal como una quinolína con un catalizador tal como cobre a temperatura elevada.
Etapa 4: Un compuesto de la fórmula (XI) puede prepararse por reducción del compuesto de la fórmula (XII). La reacción de reducción se puede llevar a cabo típicamente en un solvente apropiado tales como acetonitrilo, haloalcanos (por ejemplo, diclorometano y dicloroetano) y éteres (por ejemplo, éter dietílico y tetrahídrofurano) con un agente de reducción tales como trietílsilano, borohidruro de zinc en presencia de un ácido que incluye un ácido de Lewis tales como ácido trifluoroacétíco, complejo de trifluoruro de boro • éter dietílico a temperatura ambiente o elevada Un compuesto de la fórmula (XV) puede prepararse por condensación de un compuesto de la fórmula (XVI) H en donde los símbolos son los mismos que los definidos con anterioridad, con CH3COCO2R7 en donde R7 es como se definió con anterioridad La reacción de condensación se puede llevar a cabo típicamente en un solvente apropiado tales como acetonitplo, agua y alcoholes (por ejemplo, metanol, alcohol etílico y 1 -propanol) con o sin una base (por ejemplo, acetato de sodio y acetato de potasio), un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido acético) a temperatura ambiente o elevada De modo alternativo, el compuesto de la fórmula (XV) puede prepararse (1 ) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVII) en donde los símbolos son como se definieron con anterioridad, con nitrito de sodio en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico en un solvente apropiado tales como agua y alcoholes (por ejemplo, metanol y alcohol etílico) a temperatura ambiente o baja, para dar una correspondiente sal de apldiazonio, y (2) condensando la sal de apldiazonio con CH3COCH(CH3)CO2R7 en donde R7 es como se definió con anterioridad, en presencia de una base tales como acetato de sodio, hidróxido de potasio en un solvente apropiado tales como agua y alcoholes (por ejemplo, metanol y alcohol etílico) a temperatura baja o ambiente Los otros compuestos de partida están disponibles en los comercios o se pueden preparar fácilmente por medio de métodos convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica De ahora en mas, la presente invención se ilustrara por medio de Ejemplos y Ejemplos de referencia, pero la presente invención no deberá construirse para ser limitadas a ellos EJEMPLOS EJEMPLO 1 4-Cloro-3-(4-etilfen¡lmetil)-1°(ß-D-glucopiranos¡l)Bndol (1) Una mezcla de 4-cloroindolina (2.88 g) y D-glucosa (3.38 g) en alcohol etílico (150 mi) - H2O (10 mi) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante la noche. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol = 100 . 0 - 88 : 12) para dar 4-cloro-1-(ß-D-glucop?ranos?l)?ndol?na (3 35 g) en forma de espuma incolora APCI-masa m/Z 316/318 (M+H) 1H-RMN (DMSO- 6) d 287 - 302 (m 2H), 307 - 312 (m, 1H), 320 - 332 (m, 2H), 338 - 347 (m, 2H), 351 - 360 (m, 2H), 368 - 373 (m, 1H), 434 - 437 (m, 1H), 463 (d, J = 83 Hz, 1H), 493 (d, J = 51 Hz, 1H), 503 (d, J = 40 Hz, 1 H), 506 (d, J = 45 Hz, 1 H), 653 (d, J = 80 Hz, 1 H), 660 (d, J = 80Hz, 1H), 699 (t J = 7,9 Hz, 1H) (2) El compuesto anterior (3 3 g) se disolvió en 1 ,4-d?oxano (150 mi), y a esto se añadió 2,3-d?cloro-5,6-d?c?ano-1 ,4-benzoqu?nona (2 85 g) La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (300 mi), la mezcla se extrajo con acetato de etilo 3 veces La capa orgánica combinada se lavo con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se seco sobre sulfato de magnesio Los materiales insoiubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida El residuo se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo metanol = 100 0 - 86 14) para dar 4-cloro-1 -(ß-D-glucop?ranos?l)?ndol (2 01 g) en forma de cristales marrones APCI-masa m/Z 314/316 (M+H) 1H-RMN (DMSO-dß) d 3 24 - 3 50 (m, 4H), 3 68 - 3 74 (m, 2H), 4 54 (t, J = 5 5 Hz, 1 H), 5 11 (d, = 5 3 Hz, 1H), 5 20 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5 28 (d, J = 5 8 Hz, 1 H), 5 44 (d, J = 9 2 Hz, 1 H), 6 51 (d, J = 3 4 Hz, 1 H), 7 11 - 7 16 (m, 2H), 7 57 - 7 58 (m, 2H) (3) El compuesto anterior (2 01 g) se suspendió en diclorometano (100 mi), y a esto se agregaron sucesivamente anhídrido acético (4 24 mi), ?/,?/-d??soprop?let?lam?na (7 8 mi) y 4-(d?met?lam?no)p?pd?na (78 mg) Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se lavo sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico, agua y una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio La capa orgánica se seco sobre sulfato de magnesio Los materiales insolubles se filtraron y el filtrado se evaporo a presión reducida El residuo se purificó por cristalización en éter dieti co - hexano para dar 4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)-?ndol (2 94 g) en forma de cristales incoloros APCI-masa m/Z 499/501 (M+NH4) 1H-RMN (DMSO-c/6) d 1 65 (s, 3H), 1 97 (s, 3H), 1 99 (s, 3H), 2 04 (s, 3H), 4 08 - 4 16 (m, 2H), 4 28 - 4 32 (m, 1 H), 5 26 (t, J = 9 8 Hz, 1 H), 5 53 (t, J = 9 5 Hz, 1 H), 5 62 (t, J = 9 3 Hz, 1 H), 6 23 (d, J = 9 2 Hz, 1 H), 6 56 (d, J = 3 4 Hz, 1 H), 7 16 (d, J = 8 2 Hz, 1 H), 7 21 (t, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 61 (d, J = 3 5 Hz, 1 H), 7 67 (d, J = 8 2 Hz, 1 H) (4) A una solución agitada del compuesto anterior (800 mg) y cloruro de 4-et?lbenzo?lo (0 317 mi) en diclorometano (30 mi) se añadió cloruro de aluminio (1 11 g) a 0 °C Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla resultante se vertió en agua helada y se extrajo con cloroformo La capa orgánica se lavo con agua y una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida El residuo se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano acetato de etilo = 90 10 - 55 45) para dar 4-cloro-1 - (2,3,4,6-tetra-O-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)-?ndol-3-?l-4-et?lfen?lcetona (970 mg) en forma de espuma incolora APCI-masa m/Z 614/616 (M+H) 1H-RMN (DMSO-c/6) d 1 24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1 70 (s, 3H), 1 97 (s, 3H), 1 98 (s, 3H), 2 04 (s, 3H), 2 72 (q, J = 7 7 Hz, 2H), 4 10 (d, J = 4 2 Hz, 2H), 4 27 - 4 31 (m, H), 5 29 (t, J = 9 8 Hz, 1 H), 5 53 (t, J = 9 6 Hz, 1 H), 5 73 (t, J = 9 3 Hz, 1 H), 6 33 (d, J = 9 0 Hz, 1 H), 7 27 (d, J = 7 5 Hz, 1 H), 7 36 (d, J = 8 5 Hz, 1 H), 7 39 (d, J = 8 2 Hz, 2H), 7 76 (d, J = 8 1 Hz, 2H), 7 79 (d, J = 8 5 Hz, 1 H), 8 11 (s, 1 H) (5) El compuesto anterior (960 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (12 mi) - alcohol etílico (6 mi), a esto se añadió borohidruro de sodio (592 mg) Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 5 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución fría acuosa 0 5 N de acido clorhídrico (60 mi) y se extrajo dos veces con acetato de etilo La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4-cloro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)?ndol-3-?l-4-et?lfen?lmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación (6) A una solución del compuesto anterior en acetonitnlo (10 mi) - diclorometano (20 mi) se añadieron tpetilsilano (1 25 mi) y complejo de tpfluoruro de boro-éter dietílico (0 99 mi) a 0CC bajo una atmósfera de argón Después de agitar a la misma temperatura durante 15 minutos, a esto se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y el solvente orgánico se evaporo a presión reducida El residuo se extrajo dos veces con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se seco sobre sulfato de magnesio Los materiales insolubles se filtraron y el filtrado se evaporo a presión reducida para dar 4-cloro-3-(4-et?lfen?lmet?l)-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)?ndo! crudo, que se desacetilo parcialmente Este compuesto crudo se disolvió en cloroformo (30 mi), y a esto se agregaron sucesivamente anhídrido acético (0 673 mi), tpetilamina (0 871 mi) y 4-(d?met?lam?no)p?r?d?na (una cantidad catalítica) Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se lavo sucesivamente con una solución acuosa de acido cítrico salmuera y una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y se seco sobre sulfato de magnesio Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporo a presión reducida El residuo se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano acetato de etilo = 85 15 - 60 40) para dar 4-cloro-3-(4-et?lfen?lmet?l)-1-(2,3,4,6-tetra-O-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)?ndol (514 mg) en forma de cristales incoloros APCI-masa m/Z 617/619 (M+NH4) 1H-RMN (DMSO-d6) d 1 ,15 (t, J = 7 6 Hz, 3H), 1 65 (s, 3H), 1 96 (s, 3H), 199 (s, 3H), 204 (s, 3H), 255 (q, J = 77 Hz, 2H), 408 - 415 (m, 2H), 419 (d J = 31 Hz 2H), 426 - 430 (m, 1 H), 524 (t, J = 96 Hz, 1 H), 550 (t, J = 94 Hz, 1H), 555 (t, = 92 Hz, 1H), 617 (d, J = 88 Hz, 1H), 704-710 (m, 5H), 716 (t = 79Hz, 1H), 727 (s, 1H) 764 (d, J = 83 Hz, 1H) (7) El compuesto anterior (510 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) - metanol (5 mi), y a esto se añadió metoxido de sodio (solución metanolica al 28%, 3 gotas) Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el solvente se evaporó a presión reducida El residuo se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo metanol = 100 0 - 90 10) para dar el compuesto del título, 4-cíoro-3-(4-et?lfen?lmet?l)-1-(ß-D-glucop?ranos?l)?ndol (337 mg) en forma de espuma incolora APCI-masa m/Z 432/434 (M+H) 1H-RMN (DMSO-c/6) d 1 15 (t, J = 7 5 Hz, 3H), 2 55 (q, J = 7 7 Hz, 2H), 3 21 - 3 47 (m, 4H), 3 62 - 3 70 (m, 2H), 4 23 (s, 2H), 4 53 (t, J = 5 5 Hz, 1 H), 5 09 (d, J = 5 3 Hz, 1 H), 5 16 (d, J = 5 0 Hz, 1 H), 5 20 (d, J = 5 9 Hz, 1 H), 5 40 (d, J = 9 0 Hz, 1 H), 7 02 (d, J = 7 5 Hz, 1 H), 7 08 - 7 15 (m, 5H), 7 24 (s, 1 H), 7 53 (d, = 8 2 Hz, 1 H) EJEMPLO 2 3-(4-Etilfen¡lmetil)-4-fluoro-1-(ß-D-glucopiranosíi8)ondol (1) Una mezcla de 4-fluoroindolina (185 mg) y D-glucosa (267 mg) en H2O (0.74 mi) - alcohol etílico (9 mi) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 24 horas. El solvente se evaporó a presión reducida para dar 4-fluoro-1-(ß-D-glucop?ranos?l)?ndol?na cruda, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación (2) El compuesto antepor se suspendió en cloroformo (8 mi), y a esto se agregaron sucesivamente piridina (0.873 mi), anhídrido acético (1.02 mi) y 4-(dímetilamino)piridina (una cantidad catalítica). Después de agitar a temperatura ambiente durante 21 horas, el solvente de la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó dos veces con una solución acuosa a! 10% de sulfato de cobre (II) y una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 90 : 10 - 60 : 40) para dar 4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indolina (365 mg) en forma de un amorfo incoloro. APCI-masa m/Z 468 (M+H). 1H-RMN (DMSO-c/6) 5 1.93 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 15.5, 10.5, 10.3 Hz, 1 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 3.49 - 3.57 (m, 2H), 3.95 - 3.99 (m, 1 H), 4.07 - 4.11 (m, 2H), 4.95 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.15 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 5.42 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.48 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H). (3) El compuesto anterior (348 mg) se disolvió en 1 ,4-dioxano (14 mi), y a esto se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (306 mg).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 33 horas, se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (20 mi), y el solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo dos veces con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se trato con carbón activado Los materiales insolubles se filtraron y el filtrado se evaporo a presión reducida El residuo se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano acetato de etilo = 90 10 - 60 40) y recpstalizacion en alcohol etílico para dar 4-fluoro-i-(2,3,4,6-tetra-O-acet?!-ß-D-glucop?ranos?l)?ndol (313 mg) en forma de cristales incoloros p f 132-135°C APCI-masa m/Z 483 (M+NH4) 1H-RMN (DMSO-d6) d 1 64 (s, 3H), 1 97 (s, 3H), 1 99 (s, 3H), 2 04 (s, 3H), 4 10 (ABX, J = 12 4, 2 7 Hz, 1 H), 4 14 (ABX, J = 12 4, 5 2 Hz, 1 H), 4 31 (ddd, J = 10 0, 5 2, 2 7 Hz, 1 H), 5 25 (t, J = 9 7 Hz, 1 H), 5 53 (t, J = 9 5 Hz, 1 H), 5 61 (t, J = 9 3 Hz, 1 H), 6 22 (d, J = 9 0 Hz, 1 H), 6 58 (d, J = 3 4 Hz, 1 H), 6 88 (dd, J = 10 8, 7 9 Hz, 1 H), 7 19 (td, J = 8 1 , 5 3 Hz, 1 H), 7 51 (d, J = 8 5 Hz, 1 H), 7 53 (d, = 3 4 Hz, 1 H) (4) A una solución agitada del compuesto anterior (301 mg) y cloruro de 4-et?lbenzo?lo (0,124 mi) en diclorometano (12 mi) se añadió cloruro de aluminio (431 mg) a 0 °C Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla resultante se vertió en agua helada (15 mi), y se extrajo dos veces con cloroformo La capa orgánica combinada se lavó con agua y una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (15 mi), y se secó sobre sulfato de magnesio Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporo a presión reducida El residuo se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 90 : 10 - 55 : 45) para dar 4-etilfenil 4-fluoro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-ilcetona (378 mg) en forma de espuma incolora. APCI-masa m/Z 598 (M+H). 1H-RMN (DMSO-dß) d 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.73 (q, J = 7.5 HZ, 2H), 4.07 - 4.12 (m, 2H), 4.27 - 4.30 (m, 1 H), 5.31 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.53 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.77 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 10.8, 8.0 Hz, 1 H), 7.38 (td, J = 8.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.16 (s, 1 H). (5) A una solución agitada del compuesto anterior (375 mg) en alcohol etílico (4 mi) - tetrahidrofurano (8 mi) se añadieron cloruro de cerio (III) heptahidrato (701 mg) y borohídruro de sodio (71.2 mg) a 0°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, a esto se añadió una solución acuosa 0.5 N de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4-etilfeníl-4-fluoro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopíranosil)índol-3-ilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (6) A una solución agitada del compuesto anterior en acetonitrilo (8 mi) - diclorometano (4 mi) se añadieron trietilsílano (0.501 mi) y complejo de trifluoruro de boro-éter dietílíco (0.398 mi) a -10°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar a la misma temperatura durante 10 minutos, a esto se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y el solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo dos veces con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 3-(4-etilfenilmet¡l)-4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol crudo, que se desacetiló parcialmente. Este compuesto crudo se disolvió en cloroformo (11 mi), y a esto se agregaron sucesivamente piridína (0.152 mi), anhídrido acético (0.178 mi) y 4-(dimetilamino)piridina (7.7 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 mi), y la mezcla se lavó dos veces con una solución acuosa al 10% de sulfato de cobre (II) y una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El sólido residual se trituró con alcohol etílico bajo calentamiento para dar 3-(4-etil- fenilmetil)-4-fluoro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol (335 mg) en forma de cristales incoloros. P. f. 188-189°C. APCI-masa m/Z 601 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO- 6) d 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.09 (ABX, J = 12 4, 2 4 Hz, 1 H), 4 13 (ABX, = 12 4, 5 4 Hz, 1 H), 4 29 (ddd, J = 9 9, 5 2, 2 7 Hz, 1 H), 5 23 (t, J = 9 6 Hz, 1 H), 5 49 - 5 56 (m, 2H), 6 15 (d, J = 8 5 Hz, 1 H), 6 77 (dd, J = 10 9, 7 9 Hz, 1 H), 7 09 (s, 4H), 7 14 (td, J = 8 0, 5 3 Hz, 1 H), 7 24 (s 1 H), 7 46 (d, J = 8 2 Hz, 1 H) (7) El compuesto anterior (321 mg) se disolvió en metanol (3 mi) - tetrahidrofurano (6 mi) a esto se añadió metoxido de sodio (solución metanohca al 28%, 1 gota) Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, el solvente de la reacción se evaporo a presión reducida El residuo se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo metanol = 100 0 - 90 10) para dar el compuesto del titulo, 3-(4-et?lfen?lmet?l)-4-fluoro-1-(ß-D-glucop?ranos?l)?ndol (226 mg) en forma de espuma incolora APCI-masa m/Z 433 (M+NH4) 1H-RMN (DMSO-c/6) d 1 14 (t, J = 7 6 Hz, 3H), 2 54 (q, J = 7 6 Hz, 2H), 321 - 327 (m, 1H), 335 - 348 (m, 3H), 362 - 370 (m, 2H), 404 (s, 2H), 454(t, J=56 Hz, 1H), 510 (d, J = 53 Hz, 1H), 518 (d, J=49 Hz, 1H), 521 (d, J = 59 Hz, 1H), 537 (d, J = 92 Hz, 1H), 674 (dd, J = 113, 76 Hz, 1H), 703 - 708 (m, 1H), 709 (d, J = 82 Hz, 2H), 717 (d, J = 81 Hz, 2H), 722(s, 1H), 735(d, J = 84 Hz, 1H) EJEMPLO 3 4-Cloro-3-(4-etoxifenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosDl)indol (1 ) Se trataron 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopíranosil)-indol obtenido en el Ejemplo 1 -(3) y cloruro de 4-etoxibenzoílo de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4) para dar 4-cioro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol-3-íl-4-etoxifenilcetona en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 630/632 (M+H). 1H-RMN (DMSO-c/6) d 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 4.11 - 4.12 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.28 - 4.32 (m, 1 H), 5.29 (t, J = 9.7 HZ, 1 H), 5.54 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.71 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35 (t, = 8.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1 H). (2) La 4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol- 3-il-4-etoxífenilcetona anterior (500 mg) se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(5) para dar 4-cloro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-íl-4-etoxifenilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (3) A una solución agitada del compuesto anterior en acetonitrilo (10 mi) - diclorometano (5 mi) se añadieron trietilsilano (0.634 mi) y complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0.503 mi) a -10°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar a la misma temperatura durante 40 minutos, a esto se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (20 mi), y el solvente orgánico se evaporó a presión reducida El residuo se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 mi), y la capa orgánica combinada se seco sobre sulfato de magnesio Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida El cpstal residual se recpstalizo en alcohol etílico (8 mi) para dar 4-cioro-3-(4-etox?fen?lmet?l)-1-(2,3,4,6-tet?a-O-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)?ndol (430 mg) en forma de agujas incoloras P f 166 - 169°C APCI-masa m/Z 633/635 (M+NH4) 1H-RMN (DMSO-c/6) d 1 30 (t, J = 7 0 Hz, 3H), 1 65 (s, 3H), 1 96 (s, 3H), 1 99 (s, 3H), 2 04 (s, 3H), 3 96 (q, J = 6 9 Hz, 2H), 4 09 (parte A de ABX, J = 12 4, 2 6 Hz, 1 H), 4 13 (parte B de ABX, J = 12 5, 5 3 Hz, 1 H), 4 14 y 4 16 (ABq, J = 16 0 Hz, 2H), 4 28 (ddd, J = 9 9, 5 3 y 2 8, 1 H), 5 23 (t, J = 9 6 Hz, 1 H), 5 50 (t, J = 9 2 Hz, 1 H), 5 54 (t, J = 9 0 Hz, 1 H), 6 16 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 6 80 (d, J = 8 5 Hz, 2H), 7 04 - 7 06 (m, 3H), 7 16 (t, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 22 (s, 1 H), 7 64 (d, J = 8 2 Hz, 1 H) (4) El anterior 4-cloro-3-(4-etox?fen?lmet?l)-1-(2,3,4,6-tetra-O-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)?ndol se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 4-cloro-3-(4-etox?fen?lmet?l)-1 -(ß-D-glucop?ranos?l)-?ndol en forma de un polvo incoloro APCI-masa m/Z 465/467 (M+NH4) 1H-RMN (DMSO-c/6) d 1 30 (t, J = 6 9 Hz, 3H), 3 23 (td, J = 8 9, 5 5 Hz, 1 H), 3 39 (td, J = 8 8, 5 1 Hz, 1 H), 3 43 - 3 47 (m, 2H), 3 61 - 3 69 (m, 2H), 397 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
EJEMPLO 4 4-Cloro-3-(4-(metiltio)fenilmetil)-1-(ß-D°giuco°pira osil)indofl El 4-cloro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) y cloruro de 4-(metiltio)benzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 450/452 (M+H). 1H-RMN (DMSO-/6) d 2.43 (s, 3H), 3.24 (td, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.48 (m, 2H), 3.62 - 3.69 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.16 (d,J= 5.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s,4H), 7.27 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
EJEMPLO 5 4-Cloro-3-(4-metoxifenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosil)-indol El 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) y cloruro de 4-metoxibenzoílo se trataron de una manera similar a la de! Ejemplo 3 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 434/436 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 3H), 3.60 - 3.71 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
EJEMPLO 6 4-Cloro-3-(4-clorofenilmetil)-1-(ß°D°glycopiranosBB)indot (1 ) El 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) y cloruro de 4-clorobenzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4) para dar 4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol-3-il-4-clorofenilcetona en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 620/622 (M+H). H-RMN (DMSO- 6) 61.69 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2 04 (s 3H), 4 11 (br-d, J = 4 2 Hz, 2H), 4 30 (m, 1 H), 5 28 (t, J = 9 8 Hz, 1 H), 5 53 (t, J = 9 6 Hz, 1 H), 5 73 (t, J = 9 4 Hz, 1 H) 6 34 (d, J = 9 2 Hz, 1 H), 7 29 (d, J = 7 7 Hz, 1 H), 7 38 (t, J = 8 0 Hz, 1 H), 7 62 (d, J = 8 5 Hz, 2H), 7 80 (d, J = 8 5 Hz, 1 H), 7 82 (d, J = 8 5 Hz, 2H), 8 18 (s, 1 H) (2) La anterior 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acet?l-ß-D-gluco-p?ranos?l)?ndol-3-?i-4-clorofen?!cetona se trato de una manera similar a la del Ejemplo 2-(5) para dar 4-cloro-1 -(2,3,4,6-tetra-0-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)?ndol-3-?l-4-clorofen?lmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación (3) El compuesto anterior se trato de una manera similar a la del Ejemplo 3-(3) para dar 4-cloro-3-(4-clorofen?lmet?l)-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)?ndol en forma de cristales incoloros P f 214 - 216°C APCI-masa m/Z 623/625 (M+NH4) 1H-RMN (DMSO-c/6) d 1 65 (s, 3H), 1 96 (s, 3H), 1 99 (s, 3H), 2 04 (s, 3H), 4 10 (dd, J = 12 5, 2 6 Hz, 1 H), 4 14 (dd, J = 12 5, 5 3 Hz, 1 H), 4 20 (d, J = 15 9 Hz, 1 H), 4 26 (d, J = 16 5 Hz, 1 H), 4 28 (m, 1 H), 5 24 (t, J = 9 6 Hz, 1 H), 5 51 (t, J = 9 4 Hz, 1 H), 5 56 (t, J = 9 2 Hz, 1 H), 6 18 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 06 (d, J = 7 5 Hz, 1 H), 7 16 (d, J = 8 5 Hz, 2H), 7 17 (t, J = 8 0 Hz, 1 H), 7 31 (d, J = 8 5 Hz, 2H), 7 33 (s, 1 H), 7 65 (d, J = 8 3 Hz, 1 H) (4) El anterior 4-cloro-3-(4-clorofen?lmet?l)-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)?ndol se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del titulo, 4-cloro-3-(4-clorofen?lmet?l)-1-(ß-D- glucopiranosil)-indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 438/440 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.25 (m, 1H), 3.35 - 3.49 (m, 3H), 3.63 - 3.72 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.22 (d, = 5.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.2 Hz, 1H).
EJEMPLO 7 3-(5-Bromo-2-tienilmetil)-4-cloro-1-(ß°D°glucop8ra?nosS8)¡pdol (1) El 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) y cloruro de 5-bromotiofen-2-carbonilo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4) para dar 4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol-3-il 5-bromo-2-tienilcetona en forma de un polvo amarillo. APCI-masa m/Z 670/672 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.67 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.11 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.30 (ddd, J = 9.8, 4.2 y 3.9 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H). (2) La anterior 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetíl-ß-D-gluco- p?ranos?l)?ndol-3-?l-5-bromo-2-t?en?lcetona se trato de una manera similar a la del Ejemplo 2-(5) para dar el 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)?ndol-3-?l-5-bromo-2-t?en?lmetanol crudo, que se uso en la posterior etapa sin ulterior purificación (3) El compuesto anterior se trato de una manera similar a la del Eiemplo 3-(3) para dar 3-(5-bromo-2-t?en?lmet?l)-4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)?ndol en forma de cristales de color amarillo pálido P f 185 - 187°C APCI-masa m/Z 673/675 (M+NH4) H-RMN (DMSO-d6) d 1 66 (s, 3H), 1 96 (s, 3H), 1 99 (s, 3H), 2 09 (s, 3H), 4 10 (parte A de ABX, J = 12 4, 2 5 Hz, 1 H), 4 14 (parte B de ABX, J = 12 4, 5 3 Hz, 1 H), 4 29 (ddd, J = 9 9, 5 3 y 2 7 Hz, 1 H), 4 33 y 4 39 (ABq, J = 16 5 Hz, 2H), 5 25 (t, J = 9 6 Hz, 1 H), 5 51 (t, J = 9 4 Hz, 1 H), 5 57 (t, J = 9 2 Hz, 1 H), 6 20 (d, J = 8 8 Hz, 1 H), 6 63 (d, J = 3 7 Hz, 1 H), 7 01 (d, J = 3 7 Hz, 1 H), 7 09 (d, J = 7 5 Hz, 1 H), 7 19 (d, J = 8 0 Hz, 1 H), 7 47 (s, 1 H), 7 67 (d, J = 8 3 Hz, 1 H) (4) El anterior 3-(5-bromo-2-t?en?lmet?l)-4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acet?l-ß-D-glucop?ranos?l)?ndol se trato de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 3-(5-bromo-2-t?en?lmet?l)-4-cloro-1 -(ß-D-gluco-p?ranos?l)?ndol en forma de un polvo de color amarillo pálido APCI-masa m/Z 505/507 (M+NH4) 1H-RMN (DMSO-d6) d 3 26 (td, J = 9 1 5 7 Hz, 1 H), 3 40 (td, J = 8 8 Hz, 1 H), 3 45 - 3 49 (m, 2H), 3 64 - 3 70 (m, 2H), 4 39 (s, 2H), 4 54 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.08 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz. 1H).
EJEMPLO 8 3-(4-Etoxifenilmetil)-4-fluoro-1-(ß°D°giucopiranosii)indol (1 ) El 4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el Ejemplo 2-(3) y cloruro de 4-etoxibenzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4) para dar 4-etoxifenil-4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-gluco-piranosil)indol-3-ilcetona en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 614 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.11 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.31 (m, 1 H), 5.30 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.54 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.76 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (td, J = 8.1 , 4.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, d = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1 H). (2) La antepor 4-etoxifenil-4-fluoro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-ilcetona se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(5) para dar 4-etoxifenil-4-fluoro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D- glucopiranosil)indol-3-ilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (3) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la del Ejemplo 3-(3) para dar 3-(4-etoxifenilmetil)-4-fluoro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol en forma de agujas incoloras. P. f. 146 - 148°C. APCI-masa m/Z 617 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.09 (ABX, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 4.13 (ABX, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 9.9, 5.2, 2.7 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.48 - 5.56 (m, 2H), 6.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (td, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1 H). (4) El anterior 3-(4-etoxifenilmetil)-4-fluoro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 3-(4- etoxifenilmetil)-4-fluoro-1-(ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 449 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.21 - 3.27 (m, 1H), 3.35 - 3.48 (m, 3H), 3.65 (td, J = 9.2, 5.5 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.2, 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (td, .7 = 8.1 , 5.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
EJEMPLO 9 4-Fluoro-3-(4-metoxifenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosil)indol El 4-fluoro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el Ejemplo 2-(3) y cloruro de 4-metoxibenzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 435 (M+NH4). H-RMN (DMSO-d6) d 3.21 - 3.26 (m, 1H), 3.37 - 3.46 (m, 3H), 3.63 - 3.68 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.09 (d. J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 (d. J = 5.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.2, 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (td, = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
EJEMPLO 10 4-Fluoro-3-(4-( etiltio)fen)lmetil)°1°(ß°D°gluc?-pi?ran©s»l)Bndoi El 4-fluoro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el Ejemplo 2-(3) y cloruro de 4-(metiltio)benzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 451 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.42 (s, 3H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 3.37 -3.48 (m, 3H), 3.62 - 3.70 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 11.3, 8.0 Hz, 1 H), 7.07 (td, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 4H), 7.24 (s, 1H). 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
EJEMPL0 11 4-Cloro-3-(4-metilfenilmetil)-1-(ß°D-glucopiranosSi)indsB El 4-cloro-1 -^.SAß-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosi indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) y cloruro de 4-metilbenzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4),(5),(6) y (7) para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 418/420 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.25 (s, 3H), 3.21 - 3.25 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 1H), 3.43 - 3.47 (m, 2H), 3.61 - 3.69 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
EJEMPLO 12 4-Fluoro-3-(4-(2-fluoroetiloxi)fenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosi El 4-fluoro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el Ejemplo 2-(3) y cloruro de 4-(2-fluoroetiloxi)benzoílo se trataron de una manera similar a la de! Ejemplo 2-(4),(5),(6) y (7) para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 467 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.15 - 3.41 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 4.7, 3.2 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 5.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (dt, J = 8.1 , 5.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
EJEMPLO 13 3°f4-(2-Cloroetilox¡)fenilmetil)-4-fluoro-1-(ß-D-glucopiranosi El 4-fluoro-1 -(2,3,4>6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el Ejemplo 2-(3) y cloruro de 4-(2-cloroetiloxi)benzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 483/485 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.20 - 3.50 (m, 4H), 3.63 - 3.70 (m, 2H), 3.91 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H). 5.09 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.2, 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
EJEMPLO 14 3-(4°Bromofenilmetil)-4-cloro-1-(ß-D°glucop8'raposil)indo8 (1) El 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) y cloruro de 4-bromobenzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4) para dar 4-bromofen??-4-cloro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetíl-ß-D-glucopiranosil)-indol-3-ilcetona en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 664/666 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) .61.69 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.11 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.30 (ddd, J = 10.0, 4.3 y 4.2 Hz, 1 H), 5.28 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.77 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H). (2) La anterior 4-bromofenil-4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-ilcetona se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(5) para dar 4-bromofenil-4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol-3-ilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (3) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la del Ejemplo 3-(3) para dar 3-(4-bromofenilmetil)-4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß- D-glucopiranosil)índol en forma de cristales incoloros. P. f. 223 - 225°C. APCI-masa m/Z 667/669 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.65 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.10 (parte A de ABX, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 4.14 (parte B de ABX, J = 12.6, 5.2 Hz, 1H), 4.18 y 4.24 (ABq, J = 16.3 Hz, 2H), 4.28 (ddd, J = 10.1 , 5.3 y 2.7 Hz, 1 H), 5.24 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.51 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). (4) El anterior 3-(4-bromofenilmetil)-4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosíl)indol se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 3-(4-bromofenilmetil)-4-cloro-1-(ß-D-glucopiranosíl)-indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 482/484 (M+H). H-RMN (DMSO-d6) 6 3.22 - 3.26 (m, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 3H), 3.64 - 3.69 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
EJEMPLO 15 3-(Benzofb]furan-5°il-metil)-4-cloro-1-(ß-D-glucopiranosil)in loC (1 ) El 4-cloro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) y cloruro de benzo[b]furan-5-carbonilo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4) para dar benzo[b]furan-5-il-4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-ílcetona en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 626/628 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) .61.74 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 4.10 - 4.11 (m, 2H), 4.30 (dt, J = 9.9, 4.2 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.54 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.74 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.13 (s, 2H). (2) La anterior benzo[b]furan-5-il-4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-ilcetona se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(5) para dar benzo[b]furan-5-il-4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-ilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (3) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la del Ejemplo 3-(3) para dar 3-(benzo[b]furan-5-il-metil)-4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol en forma de cristales incoloros. P. f. 186 -188°C. APCI-masa m/Z 629/631 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.66 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 4.09 (parte A de ABX, J = 12.4, 2.8 Hz, 1 H), 4.13 (parte B de ABX, J = 12.4, 5.5 Hz, 1 H), 4.28 (ddd, J = 9.9, 5.0 y 3.0 Hz, 1 H), 4.31 y 4.35 (ABq, J = 14.2 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 9.7 Hz, 1 H), 5.50 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 5.55 (t, = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). (4) El anterior 3-(benzo[b]furan-5-il-metil)-4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 3-(benzo[b]furan-5-il-metil)-4-cloro-1 -(ß-D-glucopiranosíl)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 444/446 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.23 (td, J = 9.1 , 5.6 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.48 (m, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
EJEMPLO 16 4-Cloro-3-(5-etiltiofen-2-il-metil)-1-(ß-D~glucopiranosil)indoB El 4-cloro-1-(2!3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) y cloruro de 5-etiltiofen-2-carbonilo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4),(5),(6) y (7) para dar el compuesto del título en forma de un polvo rosado. APCI-masa m/Z 455/457 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) 6 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.71 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.43 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.62 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
EJEMPLO 17 4-Cloro-3-(4-(2-fluoroetiloxi)fenilmetil)°1-(ß°D-g8ucop?Vg?t?os¡l)in @C El 4-cloro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acet¡l-ß-D-glucop¡ranos??)indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) y cloruro de 4-(2-fluoroetiloxi)benzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro.
APCI-masa m/Z 466/468 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.24 (td, J = 8.8, 5.7 Hz, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 3H), 3.62 - 3.69 (m, 2H), 4.14 - 4.16 (m, 1 H), 4.20 (s, 2H), 4.20 - 4.22 (m, 1H), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.67 (m, 1H), 4.76 - 4.77 (m, 1H), 5.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
EJEMPLO 18 3-(5-Etiltiofen-2-il-metil)-4-fluoro-1-(ß-D°glucopiranosil)8ndo8 El 4-fluoro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el Ejemplo 2-(3) y cloruro de 5-etiltiofen-2-carbonilo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4),(5),(6) y (7) para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 439 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.17 (t, = 7.5 Hz, 3H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.48 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.53 (br, 1 H), 5.08 (br, 1 H), 5.20 (br, 2H), 5.38 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 11.1 , 7.8 Hz, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.31 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
EJEMPLO 19 4-Cloro-3-(4-(2-cloroetiloxi)fenilmetil)-1-(ß-D-glucopí'ranosi El 4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) y cloruro de 4-(2-cloroetiloxi)benzoílo se trataron de una manera similar a la de! Ejemplo 3 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 499/501 (M+NH4). H-RMN (DMSO-d6) d 3.24 (td, J = 9.2, 4.1 Hz, 1 H), 3.39 (td, J = 8.7, 5.2 Hz, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 2H), 3.62 - 3.69 (m, 2H), 3.91 - 3.93 (m, 2H), 4.19 - 4.21 (m, 4H), 4.53 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.09 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
EJEMPLO 20 3-(Benzofb1furan-5-il-metil)-4-fluoro-1-(ß-D°glucopira?p?osi (1 ) El 4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el Ejemplo 2-(3) y cloruro de benzo[b]furan-5-carbonílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4) para dar benzo[b]furan-5-il-4-fluoro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-ilcetona en forma de un polvo incoloro.
APCI-masa m/Z 627 (M+Nµ4), 610 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) 61.73 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 4.10 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.31 (m, 1 H), 5.28 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 10.8, 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.39 (td, J = 8.1 , 4.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 775 - 7.77 (m, 1 H), 7.82 - 7.84 (m, 1 H), 8.14 - 8.15 (m, 2H), 8.17 (s, 1 H). (2) La antepor benzo[b]furan-5-il-4-fluoro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-ílcetona se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(5) para dar benzo[b]furan-5-il-4-fluoro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol-3-ilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (3) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la del Ejemplo 3-(3) para dar 3-(benzo[b]furan-5-il-metil)-4-fluoro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol en forma de agujas incoloras. P. f. 184 - 185°C. APCI-masa m/Z 613 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.63 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.09 (parte A de ABX, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 4.13 (m, 1 H), 4.16 (s, 2H), 4.29 (ddd, J = 9.8, 5.3 y 2.9 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.51 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 11.1 , 7.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.26 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). (4) El anterior 3-(benzo[b]furan-5-il-metil)-4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosíl)indol se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 3-(benzo[b]furan-5-il-metil)-4-fluoro-1-(ß-D-glucopiranosil)índol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 445 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.24 (td, J = 8.8, 5.2 Hz, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 2H), 3.65 - 3.69 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 11.1 , 7.7 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.07 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.92 (d, d = 2.1 Hz, 1 H).
EJEMPLO 21 4°Cloro-3-(2,3-dihidrobenzorb1furan-5-i8-metil)-1°(ß°D°gluc®piranos8B)n?p)doi (1) El 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol (300 mg) obtenido en el Ejemplo 1-(3) y 2,3-dihidro-cloruro de benzo[b]furan-5-carbonilo (171 mg) se disolvieron en diclorometano (9 mi), y a esto se añadió cloruro de aluminio (166 mg) a 0°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 2.5 horas, la mezcla se vertió en agua helada (50 mi), y se extrajo dos veces con cloroformo (30 mi). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (10 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetíl-ß-D-glucopiranosil)indol-3-il-2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilcetona cruda (477 mg), que se desacetíló parcialmente. Este compuesto crudo se disolvió en cloroformo (9 mi), y a esto se agregaron sucesivamente piridina (0.151 mi), anhídrido acético (0.177 mi) y 4-(dimetil-amino)piridina (7.6 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi), y la mezcla se lavó dos veces con una solución acuosa al 10% de sulfato de cobre (II) (10 mi) y una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (10 mi), y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 90 : 10 - 60 : 40) para dar 4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol-3-il-2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilcetona (346 mg) en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 628/630 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) 6 1.71 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.25 (td, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 4.08 - 4.14 (m, 2H), 4.30 (ddd, J = 9.9, 5.3 y 3.0 Hz, 1 H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.54 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.72 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1 H), 7.72 (br, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H). (2) La anterior 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-gluco- píranosil)indol-3-il-2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilcetona se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(5),(6) y (7) para dar el compuesto del título, 4-cloro-3-(2,3-díhidrobenzo[b]furan-5-íl-met¡l)-1 -(ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 463/465 (M+NH4). H-RMN (DMSO-d6) d 3.11 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.26 (m, 1 H), 3.36 - 3.41 (m, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 2H), 3.63 - 3.68 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.09 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.08 -7.11 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
EJEMPLO 22 4-Bromo-3-(4-etilfenilmetil)-1-(ß°D°glucopiranoslB)indol (1) Se preparó 4-bromo-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol a partir de 4-bromoindolina de una manera similar a la del Ejemplo 2-(1),(2) y (3) en forma de agujas incoloras. P. f. 166 - 167°C. APCI-masa m/Z 543/545 (M+NH4), 526/528 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.65 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.09 (parte A de ABX, J = 12.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.13 (parte B de ABX, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J = 10.0, 5.3 y 2.5 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 9.7 Hz, 1 H), 5.53 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.62 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H). (2) El anterior 4-bromo-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-gluco-piranosil)indol y cloruro de 4-etilbenzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título, 4-bromo-3-(4-etilfenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 476/478 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 9.0, 5.5 Hz, 1 H), 3.39 (td, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 3.43 -3.47 (m, 2H), 3.61 - 3.69 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (t, d = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.59 (d, d = 8.3 Hz, 1H).
EJEMPLO 23 3-(4-Etilfenilmetil)-4-metil-1-(ß-D-glucopíranos8B)indoi (1) Se preparó 4-metil-1-(2,3,4,6-tetra-O-aceíil-ß-D-glucopiranosil)-indol a partir de 4-metilindolina de una manera similar a la del Ejemplo 2-(1),(2) y (3) en forma de agujas incoloras. P. f. 156 - 157°C. APCI-masa m/Z 479 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.64 (s, 3H), 1 ,97 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.07 (parte A de ABX, d = 12.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.12 (parte B de ABX, J = 12.4, 5.4 Hz, 1 H), 4.30 (ddd, d = 10.0, 5.4 y 2.4 Hz, 1 H), 5.21 (t, d = 9.7 Hz, 1 H), 5.54 (t, d = 9.5 Hz, 1 H), 5.61 (t, d = 9.3 Hz, 1 H), 6.19 (d, d = 9.0 Hz, 1 H), 6.53 (d, d = 3.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, d = 7.2 Hz, 1 H), 7.09 (t, d = 7.7 Hz, 1 H). 7.43 (d, d = 3.4 Hz, 1 H), 7.45 (d, d = 8.3 Hz, 1 H). (2) El anterior 4-metil-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-gluco-piranosíl)indol y cloruro de 4-etilbenzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título, 3-(4-etilfenilmetil)-4-metil-1-(ß-D-glucopiranosil)-indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 412 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.15 (t, d = 7.6 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.56 (q, d = 7.5 Hz, 2H), 3.23 (td, d = 8.9, 5.2 Hz, H), 3.37 - 3.47 (m, 3H), 3.64 - 3.69 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.51 (t, d = 5.3 Hz, 1 H), 5.06 (d, d = 5.1 Hz, 1 H), 5.13 - 5.15 (m, 2H), 5.34 (d, d = 9.0 Hz, 1 H), 6.70 (d, d = 7.1 Hz, 1 H), 6.97 (t, d = 7.7 Hz, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 24 4-Fluoro-3-(4-metilfenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranos8B)indoB El 4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el Ejemplo 2-(3) y cloruro de 4-metilbenzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4),(5),(6) y (7) para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 419 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO- 6) d 2.24 (s, 3H), 3.21 - 3.25 (m, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 2H), 3.63 - 3.67 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.53 (t, d = 5.5 Hz, 1 H), 5.09 (d, d = 5.1 Hz, 1 H), 5.16 (d, d = 5.0 Hz, 1 H), 5.21 (d, d = 5.1 Hz, 1 H), 5.37 (d, d = 9.0 Hz, 1 H), 6.74 (dd, d = 11.1 , 7.9 Hz, 1 H), 7.05 - 7.07 (m, 3H), 7.13 - 7.15 (m, 2H), 7.20 (s, 1 H), 7.35 (d, d = 8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 25: 3-(4-(Difluorometil)fenilmetil)-4-fluoro-1-(ß-D-glucopgranosil)in loB (1) El 4-fluoro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosíl)-¡ndol (3.50 g) obtenido en el Ejemplo 2-(3) y ?/,?/-dimetíl-formamída (3.49 mi) se disolvieron en 1 ,2-dicloroetano (70 mi), y a esto se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (lll) (2.10 mi). La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora, y a esto se añadió agua (100 mi) a 0°C. La mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo (200 mi), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (40 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 90 : 10 - 50 : 50) seguido de recristalización en alcohol etílico (20 mi) para dar 4-fluoro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-carboxaldehído (2.93 g) en forma de cristales incoloros.
P. f. 190 - 192°C. APCI-masa m/Z 511 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.64 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.12 (parte A de ABX, d = 12.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.17 (parte B de ABX, J = 12.4, 5.5 Hz, 1 H), 4.33 (ddd, d = 10.0, 5.5 y 2.5 Hz, 1 H), 5.32 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.56 (t, d = 9.6 Hz, 1H), 5.66 (t, d = 9.3 Hz, 1H), 6.36 (d, d = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, d = 10.6, 8.0 Hz. 1H), 7.38 (td, d = 8.1 , 5.1 Hz, 1H), 7.65 (d, d = 8.3 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 10.0 (d, d = 2.9 Hz, 1 H). (2) A una mezcla de virutas de magnesio (71 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) se añadió gota a gota una solución de 1 -bromo-4-difluorometilbenceno (587 mg) en tetrahidrofurano (1.5 mi) bajo agitación vigorosa. La mezcla se calentó con un secador, y a esto se añadió 1 ,2-dibromoetano (4 gotas). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta que desaparecieran las virutas de magnesio, y luego se añadió gota a gota a una solución del anterior 4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)índol-3-carboxaldehído (350 mg) en tetra hidrofu rano (4 mi) durante 10 minutos a -78°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y a esto se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mi). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mi) 3 veces, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4-(difluorometil)fenil-4-fluoro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3- ilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (3) A una suspensión agitada del compuesto anterior y trietílsilano (0.57 mi) en diclorometano (4 mi) - acetonitp'lo (8 mi) se añadió complejo de tpfluoruro de boro-éter dietílico (0.50 mi) a -10°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y a esto se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (40 mi). El solvente orgánico se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo dos veces con acetato de etilo (40 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio seguido de filtración a través de un taco de gel de sílice tratado con aminosilano, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 95 : 5 - 60 : 40) para dar 3-(4-(difluorometil)-fenilmetil)-4-fluoro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-gluco-piranosil)índol (183 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. APCI-masa m/Z 623 (M+NH4). H-RMN (DMSO-d6) d 1.63 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.08 - 4.16 (m, 4H), 4.29 (ddd, d = 10.0, 5.2 y 2.7 Hz, 1H), 5.23 (t, d = 9.6 Hz, 1 H), 5.50 - 5.57 (m, 2H), 6.16 (d, d = 8.5 Hz, 1 H), 6.78 (dd, d = 11.0, 7.9 Hz, 1 H), 6.97 (t, d = 56.0 Hz, 1H), 7.15 (td, d = 8.0, 5.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.32 (m, 3H), 7.45 - 7.48 (m, 3H). (4) El anterior 3-(4-(difluorometil)fen??metil)-4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 3-(4-(dífluorometil)fenilmetil)-4-fluoro-1-(ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro.
APCI-masa m/Z 455 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.20 - 3.28 (m, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 3H), 3.64 - 3.71 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.54 (t, d = 5.6 Hz, 1 H), 5.11 (d, d = 5.3 Hz, 1H), 5.19 (d, d = 4.9 Hz, 1H), 5.23 (d, d = 5.9 Hz, 1H), 5.38 (d, d = 9.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, d = 11.3, 7.8 Hz, 1 H), 6.97 (t, d = 56.0 Hz, 1 H), 7.08 (td, d = 8.1 , 5.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.48 (m, 6H).
EJEMPLO 26 3-(4-(Difluorometoxi)fenilmetil)-4-fluoro-1-(ß°D"glucopgranosil)i?p? o8 (1) Una solución de mezcla de 4-fluoro-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-carboxaldehído (350 mg) obtenido en el Ejemplo 25-(1), ácido 4-(difluorometoxi)bencenborónico (399 mg), (acetilacetonato)dicarbonilrodio (I) (37 mg) y 1 ,1'-bis-(difenílfosfino)ferroceno (79 mg) en H2O (3.6 mi) - 1 ,2-dimetoxietano (3.6 mi) se agitó a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y a esto se añadió agua (10 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mi) 3 veces, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio seguido de filtración a través de un taco de gel de sílice tratado con aminosilano. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4-(difluorometoxi)fenil-4-fluoro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-ílmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (2) El compuesto antepor se trató de una manera similar a la del Ejemplo 25-(3) para dar 3-(4-(d¡fluorometoxi)fenilmetíl)-4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)índol (40 mg) en forma de un sólido incoloro. APCI-masa m/Z 639 (M+NH4). (3) El anterior 3-(4-(dífluorometoxi)fenilmetil)-4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 3-(4-(difluorometoxi)fenilmetil)-4-fluoro-1-(ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 471 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.24 (td, d = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 3.40 (td, d = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 2H), 3.65 - 3.69 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.53 (t, d = 5.5 Hz, 1 H), 5.09 (d, d = 5.3 Hz, 1 H), 5.17 (d, d = 5.0 Hz, 1 H), 5.21 (d, d = 5.9 Hz, 1 H), 5.38 (d, d = 9.0 Hz, 1 H), 6.75 (dd, d = 11.2, 7.9 Hz, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 3H), 7.15 (t, d = 74.5 Hz, 1 H), 7.28 - 7.30 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 27 4-Cloro-3-(4-fluorofen¡lmetil)-1-(ß-D°glucopiranos88)indo8 (1) El 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetíl-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) y cloruro de 4-fluorobenzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4) para dar 4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil- ß-D-glucopiranosil)-indol-3-il-4-fluorofenílcetona en forma de un polvo incoloro.
APCI-masa m/Z 604/606 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.69 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.11 (d, d = 3.9 Hz, 2H), 4.27 - 4.33 (m, 1 H), 5.29 (t, d = 9.8 Hz, 1 H), 5.54 (t, d = 9.6 Hz, 1 H), 5.72 (t, d = 9.4 Hz, 1 H), 6.33 (d, d = 9.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, d = 7.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 3H), 7.80 (d, d = 8.3 Hz, 1 H), 7.89 (dd, d = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 8.16 (s, 1 H). (2) El compuesto anterior (520 mg) se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(5) para dar 4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-íl-4-fluorofenilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (3) El compuesto anterior se disolvió en diclorometano (10 mi) -acetonitrílo (20 mi), y a esto se agregaron sucesivamente tríetilsilano (0.688 mi) y complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0.546 mi) a -10°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, a esto se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1 - 3 : 2) para dar 4-cloro-3-(4-fluorofenilmetil)-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosíl)indol (454 mg) en forma de cristales incoloros. APCI-masa m/Z 607/609 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.65 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.07 - 4.32 (m, 5H), 5.23 (t, d = 9.6 Hz, 1 H), 5.51 (t, d = 9.5 Hz, 1 H), 5.55 (t, d = 9.5 Hz, 1 H), 6.17 (d, d = 8.7 Hz, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 3H), 7.15 - 7.20 (m, 3H), 7.29 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). (4) El compuesto antepor se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto de! título, 4-cloro-3-(4-fluoro-fenilmetíl)-1-(ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 422/424 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.22 - 3.50 (m, 4H), 3.63 - 3.72 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.53 (t, d = 5.3 Hz, 1 H), 5.09 (d, d = 5.3 Hz, 1 H), 5.16 (d, d = 5.0 Hz, 1 H), 5.21 (d, d = 5.9 Hz, 1 H), 5.40 (d, d = 9.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, d = 7.5 Hz, 1 H), 7.05 - 7.14 (171, 3H), 7.24 (dd, d = 8.1 , 5.9 Hz, 2H), 7.29 (s, 1 H), 7.54 (d, d = 8.2 Hz, 1 H).
EJEMPLO 28 4,6-Dicloro-3-(4-etoxifenilmetil)-1-(ß°D°glucopiranosil)indoB (1) Una mezcla de 4,6-dicloroindolina (6.57 g) y D-glucosa (10.70 g) en H2O (25 mi) - alcohol etílico (160 mi) se calentó a reflujo durante 3 días. El solvente orgánico se evaporó a presión reducida, y a esto se agregaron salmuera y sulfato de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo 5 veces, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. Los materiales ¡nsolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4,6-dicloro-1-(ß-D-gluco-piranosil)indolita cruda, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (2) El compuesto anterior se suspendió en cloroformo (150 mi), y a esto se agregaron sucesivamente piridina (27.57 mi), anhídrido acético (32.23 mi) y 4-(dimetilamino)piridina (una cantidad catalítica). Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, el solvente de la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con una solución acuosa al 10% de sulfato de cobre (II) 3 veces, una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cristalización en alcohol etílico para dar 4,6-dicloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indolina (5.362 g) en forma de cristales incoloros. APCI-masa m/Z 518/520 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) 1.96 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.86 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.56 (m, 2H), 4.01 (m, 1 H), 4.08 (m, 2H), 4.96 (t, d = 9.8 Hz, 1 H), 5.14 (t, d = 9.4 Hz, 1 H), 5.36 (t, d = 9.5 Hz, 1 H), 5.50 (d, d = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H). (3) El compuesto anterior (5.36 g) se disolvió en 1 ,4-dioxano (70 mi) - H2O (4 mi), y a esto se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (5.19 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 días, a esto se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y el solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo dos veces con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice tratada con aminosilano (hexano : acetato de etilo = 3 : 1 - 3 : 2) para dar 4,6-dicloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-gluco-piranosil)indol (4.08 g) en forma de un sólido incoloro. APCI-masa m/Z 533/535 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) 1.67 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.10 - 4.20 (m, 2H), 4.25 (m, 1 H), 5.31 (t, d = 9.7 Hz, 1 H), 5.48 (t, d = 9.5 Hz, 1 H), 5.62 (t, d = 9.4 Hz, 1 H), 6.22 (d, d = 9.2 Hz, 1 H), 6.58 (d, d = 3.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, d = 1.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, d = 3.5 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H). (4) El anterior 4,6-dicloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-índol y cloruro de 4-etoxibenzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título, 4,6-dicloro-3-(4-etoxifenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosíl)-indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 499/501 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.29 (t, d = 7.0 Hz, 3H), 3.15 - 3.52 (m, 4H), 3.58 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.97 (q, d = 6.9 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.54 (t, d = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (d, d = 5.3 Hz, 1 H), 5.15 (d, d = 5.1 Hz, 1 H), 5.21 (d, d = 5.8 Hz, 1 H), 5.45 (d, d = 9.0 Hz, 1 H), 6.81 (d, d = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.26 (s, 1 H), 7.71 (d, d = 1.1 Hz, 1 H).
EJEMPLO 29 4-Cloro-3-(4-(trifluorometoxi)fenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranos¡ (1 ) El 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) se trató de una manera similar a la del Ejemplo 25-(1 ) para dar 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-aceti!-ß-D-glucopiranosil)indol-3-carboxaldehído en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 527/529 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) 61.64 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 4.30 (m, 1 H), 5.34 (t, d = 9.8 Hz, 1 H), 5.54 (t, d = 9.5 Hz, 1 H), 5.70 (t, d = 9.3 Hz, 1 H), 6.37 (d, d = 9.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.82 (d, d = 7.5 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 10.51 (s, 1H). (2) El anterior 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-gluco-piranosil)indol-3-carboxaldehído y 1 -bromo-4-(trifluoro-metoxi)benceno se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 25-(2) para dar 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-gluco-píranosil)indol-3-il-4- (trífluorometoxi)fenilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (3) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la del Ejemplo 25-(3) para dar 4-cloro-3-(4-(trífluorometoxi)fenilmetil)-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosíl)indol en forma de agujas incoloras. P. f. 193 -194°C. APCI-masa m/Z 673/675 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.64 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.10 (parte A de ABX, d = 12.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.14 (parte B de ABX, d = 12.4, 5.4 Hz, 1 H), 4.23 - 4.31 (m, 3H), 5.24 (t, d = 9.5 Hz, 1H), 5.51 (t, d = 9.2 Hz, 1H), 5.56 (t, d = 9.2 Hz, 1H), 6.18 (d, d = 8.5 Hz, 1 H), 7.06 (d, d = 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (t, d = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.37 (s, 1 H), 7.65 (d, d = 8.3 Hz, 1 H). (4) El anterior 4-cloro-3-(4-(trifluorometox¡)fenilmet¡l)-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 4-cloro-3-(4- (trifluorometoxi)fenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 488/490 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) .63.23 - 3.27 (m, 1 H), 3.40 (td, d = 8.8, 5.2 Hz, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 2H), 3.65 - 3.70 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.53 (t, d = 5.4 Hz, 1 H), 5.10 (d, d = 5.3 Hz, 1H), 5.17 (d, d = 5.0 Hz, 1H), 5.22 (d, d = 5.8 Hz, 1H), 5.41 (d, d = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, d = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, d = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, d = 8.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, d = 8.5 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.55 (d, d = 8.2 Hz, 1H).
EJEMPLO 30 4-Cloro°3-(4-(difluorometil)fenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosii)ind??>i (1) El 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosíl)-indol-3-carboxaldehído obtenido en el Ejemplo 29-(1) y 1-bromo-4- difluorometilbenceno se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 25-(2) para dar 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-il-4- (difluorometil)fenilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (2) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la del Ejemplo 25-(3) para dar 4-cloro-3-(4-(difluorometil)fenilmetíl)-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un sólido de color amarillo pálido. APCI-masa m/Z 639/641 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) 6 1.65 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.10 (parte A de ABX, d = 12.3, 2.5 Hz, 1 H), 4.14 (parte B de ABX, d = 12.5, 5.3 Hz, 1 H), 4.26 - 4.34 (m, 3H), 5.24 (t, d = 9.6 Hz, 1 H), 5.51 (t, d = 9.3 Hz, 1 H), 5.56 (t, d = 9.2 Hz, 1 H), 6.19 (d, d = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (t, d = 56.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, d = 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (t, d = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, d = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1 H), 7.46 (d, d = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, d = 8.4 Hz, 1 H). (3) El anterior 4-cloro-3-(4-(difluorometil)fenílmet¡l)-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 4-cloro-3-(4-(difluorometil)fenilmetíl)-1-(ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 454/456 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) 6 3.25 (td, d = 9.0, 5.5Hz, 1H), 3.40 (td, d = 8.8, 5.2 Hz, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.54 (t, d = 5.5 Hz, 1 H), 5.10 (d, d = 5.3 Hz, 1H), 5.18 (d, d = 5.0 Hz, 1 H), 5.23 (d, d = 5.8 Hz, 1 H), 5.41 (d, d = 9.0 Hz, 1 H), 6.98 (t, d = 56.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, d = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, d = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.47 (d, d = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, d = 8.0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 31 4-Cloro-3-(4-(difluorometoxi)fenilmetil)-1-(ß-D-gtucopiranosii)8im ol (1) Una solución de mezcla de 4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosíl)indol-3-carboxaldehído (50 mg) obtenido en el Ejemplo 29-(1), ácido 4-(difluorometoxi)bencenborónico (55 mg), hidroxil(1 ,5-ciclooctadieno)rodio (I) dimérico (1.3 mg) y tri-ter-butilfosfina (0.6 mg) en H2O (1.0 mi) - 1 ,2-dimetoxi-etano (2.0 mi) se agitó a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se filtró a través de un taco de gel de sílice tratado con aminosilano, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol-3-il-4-(difluorometoxi)fenilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (2) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la del Ejemplo 25-(3) para dar 4-cloro-3-(4-(difluorometoxi)fenilmetil)-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol (28 mg) en forma de un sólido incoloro. APCI-masa m/Z 655/657 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.65 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.11 - 4.13 (m, 2H), 4.23 (d, d = 9.3 Hz, 2H), 4.27 - 4.30 (m, 1H), 5.24 (t, d = 9.6 Hz, 1 H), 5.51 (t, d = 9.3 Hz, 1H), 5.56 (t, d = 9.2 Hz, 1 H), 6.18 (d, d = 8.7 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 1H), 7.06 (d, d = 7.5 Hz, 2H), 7.16 (t, d = 74.4 Hz, 1H), 7.17 (t, d = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, d = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.64 (d, d = 8.2 Hz, 1 H). (3) El anterior 4-cloro-3-(4-(difluorometoxi)fenilmet??)-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 4-cloro-3-(4-(dífluorometoxí)fen¡lmetil)-1-(ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 470/472 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) 6 3.24 (td, d = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.40 (td, d = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.48 (m, 2H), 3.64 - 3.69 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.54 (t, d = 5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, d = 5.3 Hz, 1H), 5.18 (d, d = 5.0 Hz, 1H), 5.22 (d, d = 5.8 Hz, 1H), 5.40 (d, d = 9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, d = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, d = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (t, d = 7.9 Hz, 1 H), 7.15 (t, d = 74.5 Hz, 1H), 7.26 (d, d = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (s, 1 H), 7.54 (d, d = 8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 32 3-(Benzofb]furan°5-il-metil)°4,6-dicloro-1-(ß°D°glucopiranosil)ind@i El 4,6-dicloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el Ejemplo 28-(3) y cloruro de benzo[b]furan-5-carbonilo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 478/480 (M+H). H-RMN (DMSO-d6) d 3.20 - 3.50 (m, 4H), 3.59 (m, 1 H), 3.67 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.55 (t, d = 57 Hz. 1H), 5.11 (d, .7 = 5.1 Hz, 1H), 5.16 (d, d = 5.1 Hz, 1H), 5.24 (d, d = 5.8 Hz. 1H), 5.46 (d, d = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (d, d = 1.4 Hz, 1H), 7.11 (d, d = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1 H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (d, d = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, d = 1.6 Hz, 1 H), 7.93 (d, d = 2.1 Hz, 1 H).
EJEMPLO 33 4-Cloro-3-(4-yodofenilmetil)-1-(ß°D-glucop¡ranosi!)indoB (1) El 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el Ejemplo 1-(3) y cloruro de 4-yodobenzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 2-(4) para dar 4-cloro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil- ß-D-glucopiranosil)-indol-3-íl-4-yodofenilcetona en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 711/713 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) .61.69 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.10 (d, d = 4.0 Hz, 2H), 4.29 (m, 1H), 5.28 (t, d = 9.8 Hz, 1H), 5.53 (t, d = 9.6 Hz, 1H), 5.73 (t, d = 9.2 Hz, 1H), 6.33 (d, d = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, d = 7.7 Hz, 1 H), 7.38 (t, d = 8.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, d = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, d = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H). (2) El anterior 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-gluco- piranosil)indol-3-il-4-yodofenilcetona se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(5) para dar 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-il-4-yodofenilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (3) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la del Ejemplo 27-(3) para dar 4-cloro-3-(4-yodofenilmetil)-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopíranosíl)indol en forma de un sólido incoloro. APCI-masa m/Z 715/717 (M+NH4). H-RMN (DMSO-d6) 6 1.65 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.08 - 4.16 (m, 2H), 4.17 (d, d = 16.2 Hz, 1H), 4.22 (d, d = 16.4 Hz, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 5.24 (t, d = 9.6 Hz, 1 H), 5.51 (t, d = 9.4 Hz, 1 H), 5.56 (t, d = 9.2 Hz, 1H), 6.18 (d, d = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, d = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, d = 7.7 Hz, 2H), 7.17 (t, d = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.60 (d, d = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, d = 8.8 Hz, 1 H). (4) El anterior 4-cloro-3-(4-yodofenilmetil)-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetíl-ß-D-glucopiranosil)indol se trató de una manera similar a la del Ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 4-cloro-3-(4-yodofenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosil)-índol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 530/532 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.23 - 3.49 (m, 4H), 3.64 - 3.71 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.54 (t, d = 5.5 Hz, 1H), 5.11 (d, d = 5.3 Hz, 1 H), 5.18 (d, d = 5.0 Hz, 1 H), 5.23 (d, d = 5.8 Hz, 1 H), 5.40 (d, d = 9.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, d = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, d = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (t, d = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.55 (d, d = 8.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, d = 8.2 Hz, 2H).
EJEMPLO 34 3-(Benzofblfuran-5-il-metil)-4-cloro-5-fluoro°1-(ß-D-glucopiranosáB (1) Una mezcla de 4-cloro-5-fluoroindolina (584 mg) y D-glucosa (1.04 g) en alcohol etílico (20 mi) - H2O (3 mi) se calentó a reflujo durante 1.5 días. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol = 100 : 0 - 85 : 15) para dar 4-cloro-5-fluoro-1-(ß-D-glucopiranosil)indolina (1.07 g) en forma de una espuma incolora. APCI-masa m/Z 334/336 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.02 (m, 3H), 3.20 - 3.45 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 3.71 (m, 1 H), 4.35 (t, d = 5.8 Hz, 1 H), 4.60 (d, d = 8.3 Hz, 1 H), 4.93 (d, d = 5.1 Hz, 1H), 5.04 (d, d = 4.0 Hz, 1H), 5.07 (d, d = 4.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, d = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 7.00 (t, d = 9.1 Hz, 1H). (2) El compuesto anterior (1.06 g) se disolvió en 1 ,4-dioxano (40 mi), y a esto se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (865 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, el solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4-cloro-5-fluoro-1-(ß-D-glucopíranosil)indol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (3) El compuesto anterior se suspendió en diclorometano (50 mi), y a esto se agregaron sucesivamente anhídrido acético (2.99 mi), piridina (2.57 mi) y 4-(dimetilamino)piridina (una cantidad catalítica). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1 - 1 : 1) para dar 4-cloro-5-fluoro-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-gluco-piranosíl)indol (1.24 g) en forma de un sólido incoloro. APCI-masa m/Z 517/519 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.66 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 5.28 (t, d = 9.8 Hz, 1H), 5.51 (t, d = 9.5 Hz, 1H), 5.60 (t, d = 9.3 Hz, 1H), 6.21 (d, d = 9.1 Hz, 1H), 6.59 (d, d = 3.4 Hz, 1H), 7.26 (t, d = 9.4 Hz, 1H), 7.68 (d, d = 3.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, d = 9.0, 3.7 Hz, 1H). (4) El anterior 4-cloro-5-fluoro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol y cloruro de benzo[b]furan-5-carbonilo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 27 para dar el compuesto del título, 3- (benzo[b]furan-5-il-metil)-4-cloro-5-fluoro-1 -(ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 462/464 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.15 - 3.45 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.54 (t, d = 5.5 Hz, 1H), 5.11 (d, d = 5.3 Hz, 1H), 5.17 (d, d = 5.0 Hz, 1H), 5.24 (d, d = 5.8 Hz, 1 H), 5.40 (d, d = 9.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, d = 1.4 Hz, 1 H), 7.16 (t, d = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, d = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.49 (d, d = 8.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, d = 9.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, d = 1.9 Hz, 1 H).
EJEMPLO 35 4-Cloro°3-(4-etoxifenilmetil)°5-fluoro-1-(ß°D°g8ucopiranosil)i El 4-cloro-5-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-gluco-piranosil)indol obtenido en el Ejemplo 34-(3) y cloruro de 4-etoxibenzoílo se trataron de una manera similar a la del Ejemplo 27 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 483/485 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) 6 1.30 (t, d = 6.9 Hz, 3H), 3.15 - 3.50 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.96 (q, d = 6.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.54 (t, d = 5.4 Hz, 1H), 5.11 (t, d = 5.3 Hz, 1H), 5.17 (d, d = 5.0 Hz, 1H), 5.23 (d, d = 5.8 Hz, 1H), 5.39 (d, d = 9.1 Hz, 1 H), 6.82 (d, d = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, d = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (t, d = 9.4 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.56 (dd, d = 8.9, 3.9 Hz, 1 H).
EJEMPLO 36 4,6-Dicloro-3-(4-yodofenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosil)indofl El 4,6-dicloro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el ejemplo 28-(3) y cloruro de 4-yodobenzoílo se trataron de una manera similar a la del ejemplo 3 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 564/566 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.20 - 3.54 (m, 4H), 3.57 - 3.71 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.53 - 4.63 (br, 1H), 5.10 - 5.16 (br, 1 H), 5.18 - 5.30 (br, 2H), 5.46 (d, d = 9.1 Hz, 1 H), 7.01 (d, d = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, d = 1.4 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.61 (d, d = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, d = 1.4 Hz, 1 H).
EJEMPLO 37 4-Cloro-5-fluoro-3-(4-vodofenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosil)indoi El 4-cloro-5-fluoro-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-gluco-piranosil)indol obtenido en el ejemplo 34-(3) y cloruro de 4-yodobenzoílo se trataron de una manera similar a la del ejemplo 3 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 548/550 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.15 - 3.45 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.52 - 4.58 (br, 1H), 5.10 - 5.17 (br, 1 H), 5.18 - 5.30 (br, 2H), 5.40 (d, d = 9.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, d = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (t, d = 9.3 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.57 (dd, d = 9.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, d = 8.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 38 3-(4-Bromofen¡lmetil)-4-metil-1-(ß-D-glucop8ran?sil)indofl El 4-metil-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el ejemplo 23-(1 ) y cloruro de 4-bromobenzoílo se trataron de una manera similar a la del ejemplo 27 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 462/464 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 2,38 (s, 3H), 3.24 (m, 1 H), 3.30 - 3.47 (m, 4H), 3.68 (m, 1 H), 4.18 (s, 2H), 4.52 (t, d = 5.5 Hz, 1 H), 5.08 (d, d = 5.3 Hz, 1 H), 5.15 (d, d = 5.0 Hz, 1 H), 5.17 (d, d = 5.8 Hz, 1 H), 5.34 (d, d = 9.2 Hz, 1 H), 6.71 (d, d = 7.1 Hz, 1 H), 6.98 (t, d = 7.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, d = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (s, 1 H), 7.35 (d, d = 8.3 Hz, 1 H), 7.46 (d, d = 8.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 39 3-(4-Yodofenilmetil)-4-metil°1-(ß-P°glucopirano§B¡)ind0B El 4-metil-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el ejemplo 23-(1 ) y cloruro de 4-yodobenzoílo se trataron de una manera similar a la del ejemplo 27 para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masam/Z510(M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.38 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.30 - 3.47 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.52 (t, d = 5.6 Hz, 1H), 5.08 (d, d = 5.3 Hz, 1H), 5.14 (d, d= 5.0 Hz, 1H), 5.16 (d, d = 5.9Hz, 1H), 5.34 (d, d = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (d, d = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, d = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 6.99 (d, d = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.35 (d, d = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, d = 8.2 Hz, 2H).
EJEMPLO 40 3-(Benzoíb1furan-5-il-metil)-4-metil-1-(ß-D-g8ucopiranosil)indoB El compuesto del título se preparó a partir de 4-met¡l-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetll-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el ejemplo 23-(1) y cloruro de benzo[b]furan-5-carbonilo de una manera similar a la del ejemplo 3 en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 424 (M+H). H-RMN (DMSO-d6) d 2.40 (s, 3H), 3.23 (td, d = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 3.39 (td, d = 8.8, 5.1 Hz, 1 H), 3.42 - 3.47 (m, 2H), 3.65 - 3.70 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.52 (t,d= 5.5 Hz, 1H), 5.07 (d, d = 5.3 Hz, 1H), 5.13 (d, d = 5.0 Hz, 1H), 5.17 (d, d= 5.8 Hz, 1H), 5.35 (d, d = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, d = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, d = 1.4 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.17 (dd, d = 8.6.1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, d = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (d, d = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, d = 2.1 Hz, 1H).
EJEMPLO 41 4-Bromo-3-(4-bromofenilmetil)-1-(ß-D-glucopira?rtosi El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)índol obtenido en el ejemplo 22-(1) y cloruro de 4-bromobenzoílo de una manera similar a la del ejemplo 3 en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 526/528/530 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.20 - 3.48 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.10 (d, d = 5.3 Hz, 1H), 5.17 (d, d = 5.0 Hz, 1 H), 5.23 (d, d = 5.8 Hz, 1 H), 5.41 (d, d = 9.0 Hz, 1 H), 7.04 (t, d = 7.9 Hz, 1 H), 7.16 (d, d = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, d = 7.5 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.45 (d, d = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, d = 8.2 Hz, 1H).
EJEMPLO 42 4-Bromo-3-(4-yodofenílmetil)-1-(ß-D-g8ucopiranosiB)indo8 El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el ejemplo 22-(1) y cloruro de 4-yodobenzoílo de una manera similar a la del ejemplo 27 en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 574/576 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.20 - 3.50 (m, 4H), 3.62 - 3.71 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.54 (t, d = 5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, d = 5.3 Hz, 1H), 5.17 (d, d = 5.0 Hz, 1 H), 5.22 (d, d = 5.8 Hz, 1 H), 5.41 (d, d = 9.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, d = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (t, d = 8.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, d = 7.4 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.60 (d, d = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, d = 8.2 Hz, 2H).
EJEMPLO 43 3-(Benzofb|furan°5-il-metil)-4-bromo°1-(ß-D-glucopiranos¡ El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosíl)indol obtenido en el ejemplo 22-(1) y cloruro de benzo[b]furan-5-carbonilo de una manera similar a la del ejemplo 27 en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 488/490 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) 6 3.23 (td, d = 9.1 , 5.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.47 (m, 3H), 3.61 - 3.69 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.53 (t, d = 5.5 Hz, 1 H), 5.09 (d, d = 5.3 Hz, 1 H), 5.15 (d, d = 5.0 Hz, 1H), 5.22 (d, d = 5.9 Hz, 1H), 5.40 (d, d = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (d, d = 1.4 Hz, 1H), 7.04 (t, d = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.49 (d, d = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, d = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, d = 2.1 Hz, 1H).
EJEMPLO 44 4-Bromo-3-(4-clorofenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosil)indoB El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el ejemplo 22-(1 ) y cloruro de 4-clorobenzoílo de una manera similar a la del ejemplo 27 en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 482/484 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) 6 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 3.33 - 3.39 (m, 3H), 3.62 - 3.71 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.54 (t, d = 5.5 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.17 (d, d = 5.1 Hz, 1 H), 5.23 (d, d = 5.8 Hz, 1 H), 5.41 (d, d = 9.0 Hz, 1 H), 7.04 (t, d = 7.9 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 3H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.33 (brs, 1 H), 7.60 (d, d = 8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 45 3°(5-(3-Cianofenil)tiofen°2-¡l-metil)-4°metil-1-(ß°D°glucoptranosií)8[p?d@l (1) 4-Metil-1-(2,3,4,6-tetra-O-acet¡l-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el ejemplo 23-(1 ) y cloruro de 5-bromotiofen-2-carbonilo se trataron de una manera similar a la del ejemplo 21 -(1) para dar 5-bromo-2-tienil-4-metil-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-ilcetona en forma de un polvo amarillo. APCI-masa m/Z 650/652 (M+H). (2) El compuesto anterior (978 mg) se trató de una manera similar a la del ejemplo 2-(5) para dar 5-bromo-2-tieníl-4-metil-l -(2,3,4, 6-tetra-0-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol-3-ilmetanol crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (3) A una solución agitada del compuesto anterior en acetonitrilo (20 ml) - diclorometano (10 ml) se añadieron trietílsilano (1.20 ml) y complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0.953 ml) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar a la misma temperatura durante 40 minutos, a esto se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (30 ml), y el solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 ml) dos veces, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 3-(5-bromotiofen-2-il-metil)-4-metil-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol crudo, que se desacetiló parcialmente. Este compuesto crudo se disolvió en cloroformo (30 ml), y a esto se agregaron sucesivamente piridina (0.365 ml), anhídrido acético (0.426 ml) y 4-(dimetilamino)pír¡dina (18.4 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml), y la mezcla se lavó dos veces con una solución acuosa al 10% de sulfato de cobre (II) (20 ml), H2O (20 ml) y una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (20 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 90:10 - 60:40) y se recristalízó en alcohol etílico para dar 3-(5-bromotiofen-2-il-metil)-4-metíl-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetíl-ß-D-glucopiranosil)indol (347 mg) en forma de cristales de color amarillo pálido. APCI-masa m/Z 636/638 (M+H). (4) Una mezcla del compuesto anterior (150 mg), ácido 3-cianobencenboróníco (52 mg), fluoruro de cesio (215 mg) y tetraquis(trifenílfosfina)paladio (0) (27.2 mg) en 1 ,2-dimetoxietano (5 ml) se agitó a 100°C durante 2 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla resultante se filtró a través de un taco de gel de sílice tratado con aminosilano. El filtrado se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 - 50:50) para dar 3-(5-(3-cianofenil)tiofen-2-il-metil)-4-metil-1-(2,3,4,6-tetra-O-acet?lß-D-glucopiranosil)índol (120 mg) en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 676 (M+NH4). (5) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la del ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 3-(5-(3-cianofenil)-tiofen-2-il-metil)-4-metil-1-(ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 491 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.50 (s, 3H), 3.23 - 3.48 (m, 4H), 3.69 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.54 (m, 1 H), 5.09 (d, d = 5.3 Hz, 1 H), 5.16 (d, d = 5.0 Hz, 1 H), 5.18 (d, d = 5.9 Hz, 1 H), 5.37 (d, d = 9.2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, d = 3.5 Hz, 1 H), 7.00 (t, d = 7.4 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.37 (d, d = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, d = 3.7 Hz, 1H), 7.55 (d, d = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, d = 7.7 Hz, 1 H), 7.87 (d, d = 8.0 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H).
EJEMPLO 46 4-Cloro-3-(4-hidroxifenilmetil)-1-(ß-D-glucopira?nosi8)indoi (1 ) El 4-cloro-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el ejemplo 1-(3) y cloruro de 4-pivaloiloxibenzoílo se trataron de una manera similar a la del ejemplo 2-(4), (5) y 27-(3) para dar 4-cloro-3-(4-pivaloiloxifenilmetil)-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 689/691 (M+NH4). (2) El compuesto anterior (915 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) - metanol (5 ml), y la mezcla se enfrió hasta la temperatura del agua helada. A esto se añadió una solución acuosa 10 M de hidróxido de sodio (1.09 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se enfrió nuevamente hasta la temperatura de agua helada, y se acidificó con una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1 - 5:1) para dar el compuesto del título, 4-cloro-3-(4-hidroxifenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosil)-indol (568 mg) en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 420/422 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 3.23 (m, 1H), 3.33 - 3.47 (m, 3H), 3.60 - 3.70 (m, 2H), 4.15 (s, 1 H), 4.53 (t, d = 5.5 Hz, 1 H), 5.09 (d, d = 5.3 Hz, 1 H), 5.19 (d, d = 5.1 Hz, 1H), 5.20 (d, d = 5.9 Hz, 1H), 5.38 (d, d = 9.2 Hz, 1H), 6.66 (d, d = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, d = 8.2 Hz, 3H), 7.09 (t, d = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.52 (d, d = 8.2 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H).
EJEMPLO 47 3-(4-Ciclopropilfenilmetil)-4-metil-1-(ß-D-glucopiranosil)indoB (1) El 4-metil-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)-indol obtenido en el ejemplo 23-(1) y cloruro de 4-bromobenzoílo se trataron de una manera similar a la del ejemplo 2-(4), (5) y 3-(3) para dar 3-(4-bromofenilmetil)-4-metil-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetíl-ß-D-glucopiranosil)indol en forma de cristales de color rosado pálido. P. f. 190-192°C. APCI-masa m/Z 630/632 (M+H). (2) Una mezcla del compuesto anterior (300 mg), ácido ciclopropilborónico (123 mg), acetato de paladio (II) (5.3 mg), fosfato de potasio tribásico (354 mg) y triciclohexilfosfina (13 mg) en tolueno (15 ml) - H2O (0.75 ml) se agitó a 90 °C durante la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla resultante se lavó con H2O y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 - 50:50) para dar 3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4-metil-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol (214 mg) en forma de un sólido incoloro. APCI-masa m/Z 592 (M+H). (2) El compuesto anterior (182 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) - metanol (10 ml), y a esto se añadió metóxido de sodio (solución metanólica al 28%, una gota). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 - 85:15) y HPLC (DAICEL CHIRALPAK IA, hexano:alcohol etílico = 90:10) para dar el compuesto del título, 3-(4-ciclopropilfenilmetíl)-4-metil-1-(ß-D-glucopiranosil)indol (73 mg) en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 424 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 0.59 - 0.63 (m, 2H), 0.87 - 0.92 (m, 2H), 1.85 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 3.20 - 3.45 (m, 5H), 3.66 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.52 (t, d = 5.5 Hz, 1 H), 5.07 (d, d = 5.3 Hz, 1 H), 5.14 (d, d = 5.1 Hz, 1 H), 5.15 (d, d = 6.0 Hz, 1 H), 5.33 (d, d = 9.2 Hz, 1 H), 6.70 (d, d = 7.0 Hz, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.97 (d, d = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, d = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1 H), 7.33 (d, d = 8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 48 3-(5-(4-Fluorofenil)tiofen-2-il-metil)-4-metil-1-(ß-D-glucopiranosi8)Dipdol El 3-(5-bromotiofen-2-il-metíl)-4-metil-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß- D-glucopiranosil)indol obtenido en el ejemplo 45-(3) y ácido 4-fluorobencenborónico se trataron de una manera similar a la del ejemplo 45-(4) y 2-(7) para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo. APCI-masa m/Z 484 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.50 (s, 3H), 3.25 (td, d = 8.8, 5.4 Hz, 1 H), 3.40 (td, d = 9.0, 5.4 Hz, 1 H), 3.43 - 3.48 (m, 2H), 3.67 - 3.71 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.54 (t, d = 5.5 Hz, 1H), 5.09 (d, d = 5.1 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.17 (d, d = 6.1 Hz, 1 H), 5.36 (d, d = 9.2 Hz, 1 H), 6.75 (d, d = 7.1 Hz, 1H), 6.80 (d, d = 3.5 Hz, 1 H), 7.00 (t, d = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (t, d = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, d = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1 H), 7.36 (d, d = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, d = 8.7, 5.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 49 3-(5-(6-Fluoro-3-piridil)tiofen-2-il-metil)-4-metil°1°(ß°D°glue©piranos5B)5?mdoi El 3-(5-bromotiofen-2-il-metíl)-4-metíl-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß- D-glucopíranosil)índol obtenido en el ejemplo 45-(3) y ácido 6-fluoropiridin-3- borónico se trataron de una manera similar a la del ejemplo 45-(4) y 2-(7) para dar el compuesto del título en forma de un polvo incoloro. APCI-masa m/Z 485 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.50 (s, 3H), 3.20 - 3.50 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.54 (t, d = 5.4 Hz, 1H), 5.09 (d, d = 5.3 Hz, 1H), 5.16 (d, d = 5.7 Hz, 1 H), 5.17 (d, d = 5.7 Hz, 1H), 5.36 (d, d = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, d = 7.1 Hz, 1 H), 6.87 (d, d = 3.4 Hz, 1 H), 7.00 (t, d = 7.7 Hz, 1 H), 7.19 (dd, d = 8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1H), 7.37 (d, d = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, d = 3.4 Hz, 1H), 8.16 (dt, d = 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.45 (d, d = 2.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 50 4-Metil-3°(5°feniltiofen-2-il-metil)-1°(ß°D°glucopiraBiosi8)indoB Se trataron 3-(5-bromotiofen-2-il-metil)-4-metil-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetíl-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el ejemplo 45-(3) y ácido bencenborónico de una manera similar a la del ejemplo 45-(4) y 2-(7) para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido. APCI-masa m/Z 466 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.50 (s, 3H), 3.25 (m, 1 H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 3.66 - 3.73 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.54 (t, d = 5.5 Hz, 1 H), 5.09 (d, d = 5.3 Hz, 1H), 5.15 (d, d = 5.0 Hz, 1 H), 5.17 (d, d = 5.9 Hz, 1H), 5.37 (d, d = 9.2 Hz, 1 H), 6.75 (d, d = 7.1 Hz, 1H), 6.80 (d, d = 3.5 Hz, 1H), 7.00 (t, d = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, d = 7.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 5H), 7.56 (d, d = 7.4 Hz, 2H).
EJEMPLO 51 4-Met¡l-3-(5-(2-tienil)tiofen-2-il-metil)-1-(ß-D-glucopiranosii)indoD (1 ) Una mezcla de 3-(5-bromotiofen-2-il-metil)-4-metil-1-(2, 3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenido en el ejemplo 45-(3) (190 mg), ácido tiofen-2-borónico (229 mg), fluoruro de cesio (272 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (34.5 mg) en 1 ,2-dimetoxietano (6 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y la capa orgánica se filtró a través de un taco de gel de sílice tratado con aminosilano. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4-metil-3-(5-(2-tienil)tiofen-2-il-metil)-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol crudo, que se desacetiló parcialmente. Este compuesto crudo se disolvió en cloroformo (6 ml), y a esto se agregaron sucesivamente piridina (0.121 ml), anhídrido acético (0.141 ml) y 4-(dimetílamino)piridina (3.7 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (80 ml), y la mezcla se lavó con una solución acuosa al 10% de sulfato de cobre (II) (5 ml) dos veces y una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (5 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 - 50:50) para dar 4-metil-3-(5-(2- tienil)tiofen-2-il-metil)-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol ( 134 mg) en forma de un polvo amarillo. APCI-masa m/Z 657 (M+NH4). (2) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la del ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 4-metil-3-(5-(2-tienil)tiofen-2-il-metil)-1-(ß-D-glucopiranosil)indo! en forma de un polvo de color amarillo pálido. APCI-masa m/Z 489 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.50 (s, 3H), 3.25 (td, d = 8.9, 5.2 Hz, 1 H), 3.40 (td,d= 8.9, 5.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.49 (m, 2H), 3.67 - 3.72 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.54 (t, d=5.5 Hz, 1H), 5.09 (d, d = 5.1 Hz, 1H), 5.15 (d,d= 5.0 Hz, 1H), 5.17 (d,d = 5.9 Hz, 1H), 5.36 (d,d= 9.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.76 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.03 (dd, d= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 7.11 (d, d= 3.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, d = 3.5, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (d, d = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, d = 5.0, 0.8 Hz, 1H).
EJEMPLO 52 4-Metil-3°(5-(2-piridil)t¡ofen-2-il-met¡l)-1-(ß-D°glucopiraBiosil)indoi (1) Una mezcla de 3-(5-bromotiofen-2-il-metil)-4-metil-1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol obtenida en el ejemplo 45-(3) (345 mg), 2-(tri-n-butílestañil)pir¡dina (997 mg), yoduro de cobre (I) (20 mg) y tetrakis(trifenilfosf¡na)paladio (0) (63 mg) en tolueno (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y a esto se añadió una solución acuosa al 10% de fluoruro de potasio. La mezcla resultante se agitó vigorosamente, y los materiales insolubles se filtraron. El filtrado se separó, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 - 50:50) para dar 4-metil-3-(5-(2-piridil)tiofen-2-il-metil)-1 -(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranosil)indol (122 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. APCI-masa m/Z 635 (M+H). (2) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la del ejemplo 2-(7) para dar el compuesto del título, 4-metil-3-(5-(2-piridil)-tiofen-2-il-metil)-1 -(ß-D-glucopiranosil)indol en forma de un sólido incoloro. P. f. 195-200°C. APCI-masa m/Z 467 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) 6 2.50 (s, 3H), 3.20 - 3.50 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.56 (t, d = 5.5 Hz, 1 H), 5.08 (d, d = 5.3 Hz, 1 H), 5.15 (d, d = 5.1 Hz, 1 H), 5.17 (d, d = 5.9 Hz, 1 H), 5.37 (d, d = 9.2 Hz, 1 H), 6.74 (d, d = 7.1 Hz, 1 H), 6.84 (d, d = 3.5 Hz, 1 H), 6.99 (t, d = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (td, d = 6.1 , 0.7 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.37 (d, d = 8.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, d = 3.7 Hz, 1 H), 7.76 (td, d = 7.7, 1 .6 Hz, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 8.42 (d, d = 4.6 Hz, 1 H). Las estructuras químicas de los ejemplos anteriores se indican adro 1 que sigue a continuación: CUADRO 1 EJEMPLO DE REFERENCIA 1 4-Cloroindolina Una solución de 4-cloroindol (3.15 g) y trietílsilano (8.30 ml) en ácido trifluoroacético (32 ml) se agitó a 50°C durante 30 minutos. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se alcalinizó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 - 80:20) para dar el compuesto del título (2.89 g) en forma de un aceite incoloro. APCI-masa m/Z 154/156 (M+H). 1 H-RMN (DMSO-d6) 6 2.94 (t, d = 8.7 Hz, 2H), 3.46 (t, d = 8.7 Hz, 2H), 5.83 (s, 1 H), 6.40 (d, d = 7.7 Hz, 1 H), 6.50 (d, d = 8.0 Hz, 1 H), 6.90 (t, d = 7.9 Hz, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 4-Fluoroindolina A una suspensión agitada de borohidruro de sodio (560 mg) en éter díetílíco (6 ml) se añadió gota a gota cloruro de zinc (solución 1 .0 M en éter dietílico, 7.4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 1 día. A la mezcla resultante se añadió gota a gota una solución de 4-fluoroindol (500 mg) en éter dietílico (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 12 días, a esto se añadió una solución fría acuosa 0.5 N de ácido clorhídrico (30 ml) a 0°C. Después de esto, la mezcla se alcalinizó con una solución fría acuosa 2 N de hidróxido de sodio a 0°C, y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, y los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 - 80:20) para dar el compuesto del título (351 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido. APCI-masa m/Z 138 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) 6 2.93 (t, d = 8.6 Hz, 2H), 3.46 (t, d = 8.6 Hz, 2H), 5.78 (br-s, 1 H), 6.24 - 6.31 (m, 2H), 6.87 - 6.94 (m, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Cloruro de 5-bromot¡ofen-2=carboniIo A una suspensión agitada de ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico (875 mg) en diclorometano (9 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (0.567 ml) y ?/,/V-dimetilformamida (una gota) a 0°C, y luego la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante 2 hora, el solvente resultante se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del titulo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Cloruro de 4-(2-fluoroetiloxi)benzoílo (1 ) Una mezcla de 4-h?drox?benzoato de metilo (4 03 g), 1-bromo-2-fluoroetano (5 05 g) y carbonato de potasio (10 98 g) en N,N-dimetilformamida (68 ml) se agitó a 70°C durante 1 hora La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y a esto se añadió agua La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavo sucesivamente con agua y salmuera, y luego se seco sobre sulfato de magnesio Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 4-(2-fluoroet?lox?)benzoato de metilo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación (2) El compuesto anterior se disolvió en metanol (50 ml) -tetrahidrofurano (20 ml), y a esto se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (20 ml) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se calentó a reflujo durante 2 horas El solvente de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en H20 La solución acuosa se lavó con éter dietílico, y se acidificó con una solución acuosa al 36% de ácido clorhídrico a 0°C La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El sólido residual se trituró con hexano para dar ácido 4-(2-fluoroetiloxi)benzoico (4.8 g) en forma de agujas finas incoloras. P. f. 202-203°C. ESl-masa m/Z 183 (M-H). 1H-RMN (DMSO-d6) 6 4.31 (dt, d = 30.1 , 3.7 Hz, 2H), 4.76 (dt, d = 47.8, 3.8 Hz, 2H), 7.05 (d, d = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (d, d = 8.8 Hz, 2H). (3) De una manera similar a los métodos revelados en el ejemplo de referencia 3, el compuesto del título se preparó a partir del compuesto anterior.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Cloruro de 4-(2-cloroetiloxi)benzoílo De una manera similar a los métodos revelados en el ejemplo de referencia 4, el compuesto del título se preparó a partir de 4-hídroxibenzoato de metilo y 1-bromo-2-cloroetano.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Cloruro de 5-etilt¡ofen-2-carbonilo De una manera similar a los métodos revelados en el ejemplo de referencia 3, el compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-etil-tiofen-2- carboxílico.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 4-Bromoindolina Una solución de 4-bromo?ndol (881 mg) en acetonitplo (18 ml) se 5 enfrio hasta 0°C bajo una atmósfera de argón, y a esto se agregaron gota a gota sucesivamente tpetilsilano (2 15 ml), y complejo de tpfluoruro de boro éter dietilico (1 71 ml) La mezcla se agito a la misma temperatura durante 4 horas, y luego se siguió agitando a temperatura ambiente durante 1 5 horas A la mezcla resultante se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenól o carbonato de sodio, y el solvente orgánico se evaporó a presión reducida La mezcla residual se extrajo con acetato de etilo (60 ml) dos veces, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo acetato de 15 etilo = 100 0 - 90 10) para dar el compuesto del título (463 mg) en forma de un aceite amarillo APCI-masa m/Z 198/200 (M+H) 1H-RMN (DMSO-d6) d 2 90 (t, d = 8 6 Hz, 2H), 3 45 (td, d = 8 7, 1 4 Hz, 2H), 5 86 (br-s, 1 H), 6 43 (d, d = 7 7 Hz, 1 H), 6 63 (d, d = 7 9 Hz, 1 H), 20 6 83 (t, d = 7 9 Hz, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 8 4-Metilindolina De una manera similar a los métodos revelados en el ejemplo de referencia 7, el compuesto del titulo se preparo a partir de 4-met?l?ndol APCI-masa m/Z 134 (M+H) 1H-RMN (DMSO-d6) 6 2 1 1 (s, 3H), 2 81 (t, d = 8 5 Hz, 2H) 3 39 (td, d = 8 6, 1 9 Hz, 2H), 5 37 (br-t, 1 H), 6 30 (d, d = 7 7 Hz, 1 H), 6 33 (d, d = 7 5 Hz 1 H), 6 78 (t d = 7 6 Hz 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 9 Acido 4-(difluorometoxí)bencenborónico A una solución agitada de 1 -bromo-4-(d?fluorometox?)benceno (1 18 g) y trnsopropilborato (1 34 ml) en tetrahidrofurano (6 ml) se añadió gota a gota n-butil-htio (solución hexanohca 1 58 M, 3 68 ml) a -78°C durante 10 minutos bajo una atmosfera de argón, luego se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se enfrio hasta 0°C, y a esto se agregaron una solución acuosa 6 N de acido clorhídrico y agua La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml) dos veces, y la capa orgánica combinada se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre sulfato de sodio Los materiales insolubles se filtraron y el filtrado se evaporo a presión reducida El sólido residual se trituró con cold hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.12 (d, d = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (t, d = 74.1 Hz, 1 H), 7.83 (d, d = 8.6 Hz, 2H), 8.08 (br-s, 2H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10 4,6°Dicloroindolina (1 ) Una mezcla de clorhidrato de 3,5-diclorofenilhidrazina (5.07 g) y piruvato de etilo (3.96 ml) en alcohol etílico (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas, y el solvente se evaporó a presión reducida. El sólido residual se trituró con hexano para dar 2-(3,5-diclorofenilhidraz¡no)prop¡onato de etilo (5.60 g). APCI-masa m/Z 275/277 (M+H). (2) Una mezcla del compuesto anterior (8.16 g) y ácido polifosfórico (140 g) se agitó a 120°C durante 2 horas. A esto se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solo cloroformo) para dar 4,6-dicloroindol-2- carboxilato de etilo (6.22 g) en forma de un sólido incoloro. APCI-masa m/Z 258/260 (M+H). (3) Una mezcla del compuesto anterior (7.20 g) e hídróxido de potasio (4.70 g) en alcohol etílico (100 ml) - H2O (100 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas, y el solvente orgánico se evaporó a presión reducida. A esto se añadió agua, y la mezcla se lavó con éter etílico seguido de acidificación con una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar ácido 4,6-dicloroindol-2-carboxílico crudo, que se usó en la posterior etapa sin ulterior purificación. (4) Una suspensión del compuesto anterior y cobre en polvo (800 mg) en quinolina (100 ml) se agitó a 190°C durante 2.5 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó con éter dietílico. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se lavó sucesivamente con una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico 3 veces, una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera seguido de secado sobre sulfato de sodio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1-3:1 ) para dar 4,6-dicloroindol (5.36 g) en forma de un aceite marrón. ESl-masa m/Z 184/186 (M-H). (5) El compuesto anterior se trató de una manera similar a la del ejemplo de referencia 1 para dar el compuesto del título, 4,6-dicloroindolína en forma de un aceite de color marrón pálido. ESl-masa m/Z 186/188 (M-H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 2.92 (t, d = 8.7 Hz, 2H), 3.51 (t, d = 8.7 Hz, 2H), 6.15 (s, 1 H), 6.39 (d, d = 1.4 Hz, 1 H), 6.55 (d, d = 1.4 Hz, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 11 4=Cloro-5-fluoroindolina (1 ) Una mezcla de 3-cloro-4-fluoroanilina (10.0 g) en una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (35 ml) se enfrió hasta 0°C, y a esto se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (4.80 g) en H2O (6.3 ml). Después de agitar a la misma temperatura durante 25 minutos, la mezcla se añadió a una solución de 2-metilacetoacetato de etilo (11.0 g), hidróxido de potasio (21.2 g) y acetato de sodio (21.2 g) en alcohol etílico (80 ml) - H2O (100 ml) en una porción a 0°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y salmuera seguido de secado sobre sulfato de sodio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 - 3:1 ) para dar 2-(3-cloro-4-fluorofenilhidrazino)propionato de etilo (6.16 g) en forma de un sólido rojizo. APCI-masa m/Z 259/261 (M+H). (2) El compuesto anterior (4.66 g) se disolvió en ácido trifluoroacético (150 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio 3 veces y salmuera seguido de secado sobre sulfato de sodio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 ) para dar 4-cloro-5-fluoroindol-2-carboxilato de etilo (1.28 g) en forma de un sólido. P. f. 180 - 182°C. ESl-masa m/Z 240/242 (M-H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.35 (t, d = 7.1 Hz, 3H), 4.36 (q, d = 7.1 Hz, 2H), 7.14 (d, d = 1.4 Hz, 1 H), 7.32 (t, d = 9.4 Hz, 1 H), 7.45 (dd, d = 9.1. 3.9 Hz, 1 H), 12.39 (s, 1 H). (3) El anterior 4-cloro-5-fluoroindol-2-carboxilato de etilo se trató de una manera similar a la del ejemplo de referencia 10-(3), (4) y 1 para dar el compuesto del título, 4-cloro-5-fluoroindolina en forma de un aceite marrón. APCI-masa m/Z 172/174 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) 6 2.97 (t, d = 8.7 Hz, 2H), 3.48 (td, d = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 5.67 (s, 1 H), 6.37 (dd, d = 8.5, 3.7 Hz, 1 H), 6.90 (t, d = 9.2 Hz, 1 H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 12 Cloruro de 4-pivaloiloxibenzoílo (1 ) Una solución de acido 4-h?drox?benzo?co (6 91 g) y pipdina (12 1 ml) en diclorometano (100 ml) se enfrio hasta una temperatura de agua helada y a esto se añadió gota a gota cloruro de pivaloílo (13 26 g) La mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 5 horas, y a esto se añadió una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (50 ml) La capa orgánica se lavo con H2O (100 ml) y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio Los matepales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml)-H2O (15 ml), y la mezcla se agito a 50°C durante 17 5 horas Después de enfriar hasta la temperatura del agua helada, la mezcla se alcalmizo con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (aproximadamente 100 ml) Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se acidificó con una solución acuosa al 36% de acido clorhídrico a una temperatura de agua helada La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml), y la capa orgánica se seco sobre sulfato de magnesio Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporo a presión reducida El residuo se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo metanol = 50 1-9 1 ) y se trituró con éster dnsopropíhco para dar ácido 4-p?valo?lox?benzo?co (7 10 g) en forma de un sólido incoloro ESl-masa m/Z 221 (M-H) 1 H-RMN (DMSO-d6) d 1 31 (s, 9H), 7 23 (d, d = 8 5 Hz, 2H), 7 99 (d, d = 8 7 Hz, 2H), 10 03 (brs, 1 H) (2) El compuesto anterior se trato de una manera similar a la del ejemplo de referencia 3 para dar el compuesto del título, cloruro de 4-pivaloiloxibenzoilo Experimentos farmacológicos 1 Ensayo de inhibición de SGLT2 Compuestos de prueba Los compuestos descritos en los ejemplos anteriores se usaron para el ensayo de inhibición de SGLT2 Método Las células CHOK1 que expresan SGLT2 humano se cultivaron en placas de 24 cavidades a una densidad de 400,000 células/cavidad en una mezcla de nutrientes F-12 (F-12 de Ham) que contenía 10% de suero fetal bovino, 400 µg/ml de geneticina, 50 unidades/ml de penicilina de sodio G (Gibco-BRL) y 50 µg/ml de sulfato de estreptomicina Al cabo de 2 días de cultivo a 37 °C en una atmosfera humidificada con 5% de CO2, las células se lavaron una vez con el regulador de pH de ensayo (137 mM de NaCI, 5 mM de KCl, 1 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 50 mM de Hepes y 20 mM de Tris, pH 7 4) y se incubaron con 250 µl del regulador de pH que contenía los compuestos de ensayo durante 10 min a 37 °C Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO La concentración final de DMSO era de 0 5% La reacción de transporte se inicio con la adición de 50 µl de solución de [14C]-metil-a-D-glucopiranósido (1 C-AMG) (concentración final, 0 5 mM) Tras incubar durante 2 horas a 37 °C, se detuvo la absorción por aspiración de la mezcla de incubación, las células se lavaron tres veces con PBS helado Luego, las células se solubilizaron con NaOH 0 3 N y se tomaron alícuotas para determinar la radiactividad por medio de un contador de centelleo líquido La absorción no específica de AMG se definió con la que ocurre en presencia de 100 µM de flopcma, un inhibidor especifico del cotransportador de la glucosa dependiente de sodio La absorción específica se normalizó para las concentraciones de proteína medidas por el método de Bradford Los valores de la concentración inhibidora 50% (IC5o) se calcularon a partir de las curvas de dosis-respuesta por el método de cuadrados mínimos Resultados Los resultados se indican en el siguiente cuadro CUADRO 2 10 15 20 10 15 20 2. Prueba de excreción de glucosa urinaria en ratas Compuestos de prueba: Los compuestos descritos en los ejemplos anteriores se usaron para la prueba de excreción de glucosa urinaria en ratas.
Métodos: Se colocaron ratas macho de 6 semanas de edad Sprague-Dawley (SD) en jaulas metabólicas individuales con libre acceso a comida y agua 2 días antes del experimento. A la mañana del experimento, a las ratas se les administró vehículo (solución al 0.2% de carboximetilcelulosa con contenido de 0.2% Tween 80) o compuestos de ensayo (30 mg/kg) por cebadura oral a un volumen de 10 ml/kg. Luego, se recogió la orina de la rata durante 24 horas, y se midió el volumen de orina. Posteriormente, se cuantificó la concentración de glucosa en orina usando el equipo de ensayo enzimático y se calculó la cantidad diaria de glucosa excretada en orina por individuo.
Resultados: Los rangos de las cantidades de glucosa urinaria se representan con A y B. Estos rangos son los siguientes: A > 2400 mg; 2400 mg > B > 2000 mg.
CUADRO 3 10 15 20 40 B 41 B 42 43 44 46 47 A

Claims (5)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en donde R1 es halógeno o alquilo, R2 es hidrógeno o halógeno y Ar es uno de los siguientes grupos en donde R3 y R4 son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, hidroxi, fenilo, halofenilo, cianofenilo, pipdilo, halopipdilo, tienilo o halotienilo o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo benceno, furano o dihidrofurano condensado 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, y R3 y R4 son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, fenilo, halofenilo, cianofenilo, piridilo o halopiridilo o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo benceno, furano o dihidrofurano condensado. 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 y R4 son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo furano o dihidrofurano condensado. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ar es 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R3 es halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es cloro. 7 '.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R3 es halógeno, haloalquilo o haloalcoxi. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R es flúor y R3 es alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ar es. Q 3 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R1 es halógeno, y R3 es halógeno o alquilo. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ar es, [ | " en donde : ^ representa un enlace simple o un enlace doble. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto está seleccionado de un grupo que consiste en: 4-cloro-3-(4-etilfenílmetil)-1-(ß-D-glucopiranosil)-indol; 4-cloro-3-(4-etoxifenilmetil)-1 -(ß-D-glucopiranosil)-índol; 3-(5-bromotiofen-2-il-metil)-4-cloro-1 -(ß-D-gluco-piranosíl)indol; 3-(4-etílfenilmetil)-4-fluoro-1 -(ß-D-glucopiranosil)-indol; y una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto está seleccionado de un grupo que consiste en: 4-cloro-3-(4-clorofenilmetil)-1 -(ß-D-glucopiranosii)-indol; 3-(4-etoxifenilmetil)-4-fluoro-1-(ß-D-glucopíranosil)-indol; 3-(4-bromofenilmetíl)-4-cloro-1 -(ß-D-glucopiranosil)-indol; 3-(benzo[b]furan-5-íl-metil)-4-cloro-1 -(ß-D-gluco- piranosil)indol; 4-cloro-3-(4-(difluorometil)fenilmetil)-1 -(ß-D-glucopiranosil)indol; 4-cloro-3-(4-(difluorometoxi)fenilmetil)-1 -(ß-D-glucopiranosil)indol; 4-cloro-3-(4-yodofenilmetil)-1 -(ß-D-glucopiranosíl)-indol; 4- cloro-3-(4-(trifluorometoxi)fenilmetil)-1-(ß-D-glucopiranosil)indol; y una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 14.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto establecido en la reivindicación 1 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque también comprende otro agente antidiabético. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para su uso como una sustancia terapéutica activa. 17.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de trastornos seleccionados de diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatia diabética, curación de heridas retardada, resistencia a la insulina, hipergiucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de glicerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis e hipertensión. 18.- Un método para el tratamiento o el retardo de la progresión o el inicio de diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, curación de heridas retardada, resistencia a la insulina, hipergiucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de glícerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis o hipertensión, que comprende la administración a una especie mamifera que necesita de tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 19.- Un método para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo 1 o tipo 2, que comprende la administración a una especie mamífera que necesita de tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 solo o en combinación con otro agente antidiabético, un agente para el tratamiento de complicaciones diabéticas, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetario, un agente antiateroesclerótico y/o un agente hipolipidemiante. 20.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: en donde los símbolos son los mismos que los definidos en la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende la desprotección de un compuesto de la fórmula (II) en donde R es un grupo protector para el grupo hidroxilo y los otros símbolos son los mismos que los definidos con anterioridad, seguido de la conversión del compuesto resultante en una de sus sales farmacéuticamente aceptables, si se desea. 21 .- Un compuesto de la fórmula (II) en donde R5 es un grupo protector para un grupo hidroxi y los otros símbolos son los mismos que los definidos en la reivindicación 1 o una de sus sales.
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