ES2527053T3 - Compuestos novedosos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula:**Fórmula** en la que el anillo A y el anillo B son (1) el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido, (2) el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido, o (3) el anillo A es un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, en el que el grupo -NR- y el grupo -CH2- están ambos sobre el mismo anillo del anillo heterobicíclico condensado insaturado y el anillo B es un anillo heterocíclico insaturado monocíclico opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcanoílo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; a condición de que se excluya N-[4-[(4-amino-3-clorofenil)metil]-2-clorofenil]-ß-D-glucopiranosilamina.
Description
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29-12-2014
DESCRIPCIÓN
Compuestos novedosos
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso que tiene una actividad inhibidora contra el transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) que está presente en el intestino o el riñón.
Técnica anterior
Aunque la terapia de dieta y la terapia de ejercicio son esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus, cuando estas terapias no controlan suficientemente las afecciones de los pacientes, se usa adicionalmente insulina o un agente antidiabético oral. Actualmente, se han usado como agente antidiabético compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, agentes que mejoran la resistencia a la insulina e inhibidores de la -glucosidasa. Sin embargo, estos agentes antidiabéticos tienen diversos efectos secundarios. Por ejemplo, los compuestos de biguanida producen acidosis láctica, los compuestos de sulfonilurea producen hipoglucemia significativa, los agentes que mejoran la resistencia a la insulina producen edema e insuficiencia cardíaca y los inhibidores de la -glucosidasa producen hinchazón abdominal y diarrea. En tales circunstancias, se ha deseado desarrollar fármacos novedosos para el tratamiento de diabetes mellitus que no tengan tales efectos secundarios.
Recientemente, se ha informado de que la hiperglucemia participa en la aparición y alteración progresiva de la diabetes mellitus, es decir, la teoría de la toxicidad de glucosa. Es decir, la hiperglucemia crónica conduce a reducir la secreción de insulina y adicionalmente a reducir la sensibilidad a la insulina y como resultado, aumenta la concentración de glucosa en sangre de manera que la diabetes mellitus se auto-agrava [véanse Diabetologia, vol. 28, pág. 119 (1985); Diabetes Care, vol. 13, pág. 610 (1990), etc.]. Por tanto, tratando la hiperglucemia, el ciclo de auto-agravamiento anteriormente mencionado se interrumpe de manera que se hace posible la profilaxis o tratamiento de la diabetes mellitus.
Como uno de los procedimientos para tratar hiperglucemia, se considera eliminar una cantidad en exceso de glucosa directamente en la orina de manera que se normalice la concentración de glucosa en sangre. Por ejemplo, inhibiendo el transportador de glucosa dependiente de sodio que está presente en el túbulo contorneado proximal del riñón, se inhibe la re-absorción de glucosa en el riñón, por lo que se promueve la eliminación de glucosa en la orina de manera que disminuya el nivel de glucosa en sangre. En realidad, se confirma que por la administración subcutánea continua de florizina que tiene actividad inhibidora de SGLT a modelos animales diabéticos se normaliza la hiperglucemia y el nivel de glucosa en sangre de los mismos puede mantenerse normal durante un largo tiempo de manera que mejoran la secreción de insulina y la resistencia a la insulina [véase Journal of Clinical Research, vol. 79, pág. 1510 (1987); arriba, vol. 80, pág. 1037 (1987); arriba, vol. 87, pág. 561 (1991), etc.].
Además, tratando modelos animales diabéticos con agentes inhibidores de SGLT durante un largo tiempo, mejoran la respuesta de secreción de la insulina y la sensibilidad a la insulina de los animales sin incurrir en ningún efecto adverso sobre el riñón o desequilibrio en los niveles de electrolitos en sangre y como resultado, se previenen la aparición y progreso de la nefropatía diabética y la neuropatía diabética [véase Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, pág. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, pág. 578 (2001), etc.].
De lo anterior, puede esperarse que los inhibidores de SGLT mejoren la secreción de la insulina y la resistencia a la insulina disminuyendo el nivel de glucosa en sangre en pacientes diabéticos y prevengan adicionalmente la aparición y el progreso de diabetes mellitus y complicaciones diabéticas.
El documento WO 01/27128 desvela un compuesto de aril-C-glucósido que tiene la siguiente estructura.
El documento WO 01/68660 desveló un compuesto de aril-O-glucósido que tiene la siguiente estructura.
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El documento WO 01/74834 desvela un compuesto de aril O-glucósido de la siguiente fórmula.
en la que Y es un grupo de fórmula:
o un grupo heteroarilo. El documento WO 02/53573 desvela un compuesto de O-pirazolglucósido de la siguiente fórmula.
en la que T o Q es la fórmula:
El documento WO 03/020737 desvela un compuesto de O-pirazolglucósido de la siguiente fórmula.
Se desvela que estos compuestos son útiles como inhibidor de SGLT en la profilaxis o tratamiento de diabetes mellitus, etc.
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Divulgación de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de N-glucósido de la siguiente fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
en la que el anillo A y el anillo B son (1) el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido, (2) el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido, o (3) el anillo A es un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, en la que el grupo -NR-y el grupo -CH2-están ambos sobre el mismo anillo del anillo heterobicíclico condensado insaturado y el anillo B es un anillo heterocíclico insaturado monocíclico opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcanoílo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-carbonilo a condición de que se excluya N-[4-[(4-amino-3clorofenil)metil]-2-clorofenil]-β-D-glucopiranosilamina.
El compuesto de fórmula I presenta una actividad inhibidora contra el transportador de glucosa dependiente de sodio que está presente en el intestino y el riñón de especies de mamífero y es útil en el tratamiento de diabetes mellitus o complicaciones diabéticas tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización retardada.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
A continuación, el presente compuesto (I) se ilustra en más detalle.
Las definiciones para cada término usado en la descripción de la presente invención se enumeran a continuación.
El “átomo de halógeno” o “halo” significa cloro, bromo, flúor y yodo y se prefieren cloro y flúor.
El “grupo alquilo” significa una cadena de hidrocarburo monovalente saturada lineal o ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono. Es preferible el grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y es más preferible el grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo t-butilo, grupo isobutilo, grupo pentilo, grupo hexilo, grupo isohexilo, grupo heptilo, grupo 4,4-dimetilpentilo, grupo octilo, grupo 2,2,4-trimetilpentilo, grupo nonilo, grupo decilo y diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos. Además, el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes como se enumera más adelante, si es necesario.
El “grupo alquileno” o “alquileno” significa una cadena de hidrocarburo saturada divalente lineal o ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono. Es preferible el grupo alquileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y es más preferible el grupo alquileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupo metileno, grupo etileno, grupo propileno, grupo trimetileno, etc. Si es necesario, el grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido del mismo modo que el “grupo alquilo” anteriormente mencionado.
Si los grupos alquileno como se han definido anteriormente se unen a dos átomos de carbono diferentes del anillo de benceno, forman un carbociclo de cinco, seis o siete miembros condensado junto con los átomos de carbono a los que están unidos y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes definidos más adelante.
El “grupo alquenilo” significa una cadena de hidrocarburo monovalente lineal o ramificada que tiene 2 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace. El grupo alquenilo preferible es un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono y es más preferible el grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupo vinilo, grupo 2-propenilo, grupo 3butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 4-pentenilo, grupo 3-pentenilo, grupo 2-hexenilo, grupo 3-hexenilo, grupo 2-heptenilo, grupo 3-heptenilo, grupo 4-heptenilo, grupo 3-octenilo, grupo 3-nonenilo, grupo 4-decenilo, grupo 3-undecenilo, grupo 4dodecenilo, grupo 4,8,12-tetradecatrienilo, etc. El grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4
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sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario.
El “grupo alquenileno” significa una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que tiene 2 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace. Es preferible el grupo alquenileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono y es más preferible el grupo alquenileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupo vinileno, grupo propenileno, grupo butadienileno, etc. Si es necesario, el grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario.
Donde los grupos alquenileno como se han definido anteriormente se unen en dos átomos de carbono diferentes del anillo de benceno, forman carbociclo de cinco, seis o siete miembros condensado (por ejemplo, un anillo de benceno condensado) junto con los átomos de carbono a los que están unidos y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes definidos más adelante.
El “grupo alquinilo” significa una cadena de hidrocarburo monovalente lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace. El grupo alquinilo preferible es un grupo alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono y es más preferible el grupo alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupo 2-propinilo, grupo 3-butinilo, grupo 2-butinilo, grupo 4-pentinilo, grupo 3-pentinilo, grupo 2-hexinilo, grupo 3-hexinilo, grupo 2-heptinilo, grupo 3-heptinilo, grupo 4-heptinilo, grupo 3-octinilo, grupo 3-noninilo, grupo 4-decinilo, grupo 3-undecinilo, grupo 4-dodecinilo, etc. El grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario.
El “grupo cicloalquilo” significa un anillo de hidrocarburo saturado monovalente monocíclico o bicíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y es más preferible el grupo de hidrocarburo saturado monocíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son un grupo alquilo monocíclico y un grupo alquilo bicíclico tales como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, grupo ciclodecilo, etc. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario. El grupo cicloalquilo puede opcionalmente condensarse con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (dichos anillo de hidrocarburo saturado y anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario).
El “grupo cicloalquilideno” significa un anillo de hidrocarburo saturado divalente monocíclico o bicíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y es preferible el grupo de hidrocarburo saturado monocíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son un grupo alquilideno monocíclico y un grupo alquilideno bicíclico tal como grupo ciclopropilideno, grupo ciclobutilideno, grupo ciclopentilideno, grupo ciclohexilideno, etc. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario. Además, el grupo cicloalquilideno puede opcionalmente condensarse con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (dichos anillo de hidrocarburo saturado y anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario).
El “grupo cicloalquenilo” significa un anillo de hidrocarburo insaturado monovalente monocíclico o bicíclico que tiene 4 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace. El grupo cicloalquenilo preferible es un grupo de hidrocarburo insaturado monocíclico que tiene 4 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupos alquenilo monocíclicos tales como grupo ciclopentenilo, grupo ciclopentadienilo, grupo ciclohexenilo, etc. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario. Además, el grupo cicloalquenilo puede opcionalmente condensarse con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (dichos anillo de hidrocarburo saturado y anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario).
El “grupo cicloalquinilo” significa un anillo de hidrocarburo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene 6 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace. El grupo cicloalquinilo preferible es un grupo de hidrocarburo insaturado monocíclico que tiene 6 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupos alquinilo monocíclicos tales como grupo ciclooctinilo, grupo ciclodecinilo. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario. Además, el grupo cicloalquinilo puede opcionalmente condensarse con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (dichos anillo de hidrocarburo saturado y anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario).
El “grupo arilo” significa un grupo de hidrocarburo aromático monovalente monocíclico o bicíclico que tiene 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupo fenilo, grupo naftilo (incluyendo grupo 1-naftilo y grupo 2-naftilo). Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario. Además, el grupo arilo puede opcionalmente condensarse con un anillo de hidrocarburo saturado o un anillo de hidrocarburo insaturado (dichos anillo de hidrocarburo saturado y anillo de hidrocarburo insaturado pueden tener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es
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El “anillo heterocíclico monocíclico insaturado” significa un anillo de hidrocarburo monocíclico insaturado que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y el preferible es un anillo de hidrocarburo insaturado de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Ejemplos de los mismos son piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, tetrazol, etc. Entre ellos, pueden usarse preferentemente piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, oxazol y tiazol. El “anillo heterocíclico monocíclico insaturado” incluye posibles N-o S-óxidos de los mismos. Además, el “anillo heterocíclico monocíclico insaturado” puede estar opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario.
El “anillo heterobicíclico condensado insaturado” significa un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado condensado con el “anillo heterocíclico monocíclico insaturado”, en el que dicho anillo de hidrocarburo saturado y dicho anillo de hidrocarburo insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre dentro del anillo, si es necesario. El “anillo heterobicíclico condensado insaturado” incluye, por ejemplo, benzotiofeno, indol, etc. y también incluye posibles N-o S-óxidos de los mismos. Además, el “anillo heterobicíclico condensado insaturado” incluye el anillo heterocíclico insaturado monocíclico sustituido con un grupo alquileno. El anillo heterobicíclico condensado insaturado puede estar opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario.
“Heterociclilo” significa un grupo monovalente del anillo heterocíclico insaturado monocíclico o anillo heterobicíclico condensado insaturado anteriormente mencionados y un grupo monovalente de la versión saturada del anillo heterocíclico insaturado monocíclico o anillo heterobicíclico condensado insaturado anteriormente mencionados. Si es necesario, el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante.
El “grupo alcanoílo” significa un grupo formilo y aquellos formados uniendo un “grupo alquilo” a un grupo carbonilo.
El “grupo alcoxi” significa aquellos formados uniendo un “grupo alquilo” a un átomo de oxígeno.
El sustituyente para cada grupo anterior incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono-o dialquilamino, un grupo mono-o di-alcanoilamino, un grupo mono-o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono-o diarilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo mono-o di-arilcarbamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo. Cada grupo como se ha mencionado anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con estos sustituyentes.
Además, los términos tales como un grupo haloalquilo, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo haloalcoxi, un grupo haloalcoxi inferior o un grupo halofenilo, o un grupo haloheterociclilo significan un grupo alquilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo, o un grupo heterociclilo (denominado a continuación un grupo alquilo, etc.) que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, respectivamente. Los preferibles son un grupo alquilo, etc., que está sustituido con 1 a 7 átomos de halógeno y los más preferibles son un grupo alquilo, etc., que está sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. Similarmente, términos tales como un grupo hidroxialquilo, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialcoxi, un grupo hidroxi-alcoxi inferior significan un grupo alquilo, etc., que está sustituido con uno o más grupos hidroxi. Los preferibles son un grupo alquilo, etc., que está sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi y los más preferibles son un grupo alquilo, etc., que está sustituido con 1 a 2 grupos hidroxi. Además, los términos tales como un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxi inferior-alquilo, un grupo alcoxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi-alcoxi, un grupo alcoxi inferior-alcoxi, un grupo alcoxi-alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxi
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inferior significan un grupo alquilo, etc., que está sustituido con uno o más grupos alcoxi. Los preferibles son un grupo alquilo, etc., que está sustituido con 1 a 4 grupos alcoxi y los más preferibles son un grupo alquilo, etc., que está sustituido con 1 a 2 grupos alcoxi.
Los términos “arilalquilo” y “arilalcoxi” como se usan solos o como parte de otro grupo se refieren a grupos alquilo y alcoxi como se han descrito anteriormente que tienen un sustituyente arilo.
El término “inferior” usado en las definiciones para las fórmulas en la presente memoria descriptiva significa una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se defina de otro modo.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I incluye, por ejemplo, una sal con un metal alcalino tal como litio, sodio, potasio, etc.; una sal con un metal alcalinotérreo tal como calcio, magnesio, etc.; una sal con cinc o aluminio; una sal con una base orgánica tal como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, t-butilamina, toctilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metilglucosamina, trietanolamina y dehidroabietilamina; una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc. ; o una sal con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico, etc.; o una sal con un aminoácido ácido tal como ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
El compuesto de la presente invención también incluye una mezcla de estereoisómeros, o cada isómero puro o sustancialmente puro. Por ejemplo, el presente compuesto puede tener opcionalmente uno o más centros asimétricos en un átomo de carbono que contiene uno cualquiera de los sustituyentes. Por tanto, el compuesto de fórmula I puede existir en forma de enantiómero o diaestereómero, o una mezcla de los mismos. Cuando el presente compuesto contiene un doble enlace, el presente compuesto puede existir en forma de isomería geométrica (compuesto cis, compuesto trans) y cuando el presente compuesto contiene un enlace insaturado tal como carbonilo, entonces el presente compuesto puede existir en forma de un tautómero y el presente compuesto también incluye estos isómeros o una mezcla de los mismos. El compuesto de partida en forma de una mezcla racémica, enantiómero o diaestereómero puede usarse en los procedimientos para preparar los presentes compuestos. Cuando el presente compuesto se obtiene en forma de un diaestereómero o enantiómero, puede separarse mediante un procedimiento convencional tal como cromatografía o cristalización fraccionada.
Además, el presente compuesto (I) incluye una sal intramolecular, hidrato, solvato o polimorfismo del mismo.
El anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido de la presente invención incluye un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo mono-o di-alcanoilamino, un grupo mono-o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono-o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo mono-o di-arilcarbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo en el que cada sustituyente puede estar opcionalmente adicionalmente sustituido con estos sustituyentes.
El anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido de la presente invención incluye un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo
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heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo mono-o di-alcanoilamino, un grupo mono-o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono-o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo mono-o di-arilcarbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo en el que cada sustituyente puede estar opcionalmente adicionalmente sustituido con estos sustituyentes.
El anillo de benceno opcionalmente sustituido de la presente invención incluye un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo mono
o di-alcanoilamino, un grupo mono-o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono-o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo mono-o di-arilcarbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi y un grupo alquenileno, en el que cada sustituyente puede estar opcionalmente adicionalmente sustituido con estos sustituyentes. Además, el anillo de benceno opcionalmente sustituido incluye un anillo de benceno sustituido con un grupo alquileno para formar un carbociclo condensado junto con los átomos de carbono a los que están unidos y también incluye un anillo de benceno sustituido con un grupo alquenileno para formar un carbociclo condensado tal como un anillo de benceno condensado y un anillo de ciclopentadieno condensado junto con los átomos de carbono a los que están unidos.
El anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es preferentemente un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o dialquilsulfamoílo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo.
El anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es preferentemente un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un
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grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o dialquilsulfamoílo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo.
El anillo de benceno opcionalmente sustituido es preferentemente un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi y un grupo alquenileno.
En una realización preferida de la presente invención, el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, a fenoxi grupo, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo;
el anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; y
el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno;
en el que cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados sobre el anillo heterocíclico monocíclico insaturado, el anillo heterobicíclico condensado insaturado y el anillo de benceno puede estar adicionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo fenilo, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi y un grupo oxo.
En una realización más preferida de la presente invención, el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo;
el anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono-o di
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alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; y
el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o dialquilcarbamoílo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno;
en el que cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados sobre el anillo heterocíclico monocíclico insaturado, el anillo heterobicíclico condensado insaturado y el anillo de benceno puede adicionalmente estar sustituido con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi y un grupo alcoxicarbonilo.
En otra realización más preferida de la presente invención, el anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno y
el anillo B es un anillo de benceno, que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno;
en el que el sustituyente sobre el anillo A y el anillo B puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi y un grupo alcoxicarbonilo.
En otra realización más preferida de la presente invención, el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo oxo, o el anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo fenilo;
el anillo B es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo mono-o di-alquil inferior-amino; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono-o di-alquil inferior-amino; y un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono-o di-alquil inferior-amino; o un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo fenil-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo mono-o di-alquil inferior-amino; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono-o di-alquil inferioramino; y un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono-o di-alquil inferior-amino.
En el presente compuesto, el patrón de sustitución del grupo -NR-y el grupo metileno sobre el anillo A es preferentemente orto (sustitución en 1,2) o meta (sustitución en 1,3).
En estos compuestos preferibles, el anillo heterocíclico monocíclico insaturado es preferentemente furano, tiofeno, oxazol,
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isoxazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidroisoxazol, dihidropiridina o tiazol y el anillo heterobicíclico condensado insaturado es preferentemente indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, tienotiofeno o dihidroisoquinolina.
La realización preferible de la presente invención es el compuesto de la siguiente fórmula IA:
en la que R1, R2 y R3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo fenilo, un grupo fenilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo fenilsulfonilo;
R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un grupo alquinilo; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilidenmetilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono-o di-alquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo; un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo; un grupo alcanoílo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, o un grupo mono-o di-alquilamino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, o un grupo haloalcoxi, o R4 y R5 se combinan entre sí en los extremos de los mismos para formar un grupo alquileno y otros símbolos son como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula anterior IA, compuestos preferibles son el compuesto de fórmula IA en la que R1, R2 y R3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalcoxi, un grupo halo-alcoxi inferior o un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior;
R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo fenil-alquilo inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi o un grupo mono-o di-alquil inferior-amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, o un grupo alquilo inferior, o R4 y R5 se combinan entre sí en los extremos de los mismos para formar un grupo alquileno.
Entre ellos, se prefiere un compuesto en el que R1 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior, R2 y R3 son un átomo de hidrógeno, R4 es un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo mono-o di-alquil inferior-amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior y R5 es un átomo de hidrógeno.
Especialmente se prefiere un compuesto en el que el grupo heterociclilo es un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo o un grupo quinolilo.
El compuesto (I) de la presente invención presenta una excelente actividad inhibidora contra el transportador de glucosa dependiente de sodio y un excelente efecto hipoglucemiante en sangre. Por tanto, el compuesto de la presente invención es útil en el tratamiento o la profilaxis de diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 y de tipo 2, etc.) o complicaciones diabéticas (tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, o es útil en el tratamiento de
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hiperglucemia postprandial.
El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse tanto por vía oral como parenteralmente y puede usarse en forma de una preparación farmacéutica adecuada. La preparación farmacéutica adecuada para administración por vía oral incluye, por ejemplo, preparación sólida tal como comprimidos, gránulos, cápsulas, polvos, etc., o preparaciones en disolución, preparaciones en suspensión o preparaciones en emulsión, etc. La preparación farmacéutica adecuada para administración parenteral incluye, por ejemplo, supositorios; preparaciones para inyección y preparaciones de goteo intravenoso usando agua destilada para inyección, solución salina fisiológica o disolución acuosa de glucosa; o preparaciones inhalantes.
La dosificación del presente compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar según las vías de administración, edades, peso corporal, afecciones de un paciente, o tipos y gravedad de una enfermedad que va a tratarse y está normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg/día.
El compuesto de fórmula I puede usarse, si es necesario, en combinación con uno o más de otros agentes antidiabéticos, y/o uno o más agentes para el tratamiento de otras enfermedades. El presente compuesto y estos otros agentes pueden administrarse en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o mediante inyección.
Los otros agentes antidiabéticos incluyen, por ejemplo, agentes antidiabéticos o antihiperglucémicos que incluyen insulina, secretagogos de la insulina o sensibilizadores a la insulina, u otros agentes antidiabéticos que tienen un mecanismo de acción diferente de la inhibición de SGLT y pueden usarse preferentemente 1, 2, 3 o 4 de estos otros agentes antidiabéticos. Ejemplos concretos de los mismos son compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, inhibidores de la -glucosidasa, agonistas de PPAR (por ejemplo, compuestos de tiazolidindiona), agonistas duales de PPAR/, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4), compuestos de mitiglinida y/o compuestos de nateglinida e insulina, péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), inhibidores de PTP1B, inhibidores de la glucógeno fosforilasa y/o inhibidores de la glucosa 6-fosfatasa.
Los agentes para el tratamiento de otras enfermedades incluyen, por ejemplo, un agente contra la obesidad, un agente antihipertensor, un agente antiplaquetario, un agente antiaterosclerótico y/o un agente hipolipidémico.
Los inhibidores de SGLT de fórmula I pueden usarse en combinación con agentes para el tratamiento de complicaciones diabéticas, si es necesario. Estos agentes incluyen, por ejemplo, inhibidores de PKC y/o inhibidores de ACE.
La dosificación de aquellos agentes puede variar según las edades, peso corporal y afecciones de los pacientes y vías de administración, formas de dosificación, etc.
Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral a especies de mamífero que incluyen seres humanos, simios superiores, perros, etc., por ejemplo, en forma de dosificación de comprimido, cápsula, gránulo o polvo,
o administrarse parenteralmente en forma de preparación para inyección, o intranasalmente, o en forma de parche transdérmico.
El presente compuesto de fórmula (I) en la que R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior puede prepararse por el siguiente Esquema de reacción 1 o 2.
Esquema de reacción 1
en el que Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
Primero, entre los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula I en la que R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior pueden prepararse condensando el compuesto de fórmula III y el compuesto de fórmula II. La reacción de condensación puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado y si es necesario, en presencia de un ácido.
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El ácido incluye ácidos convencionales usados en la reacción de intercambio de acetales comunes, por ejemplo, cloruro de amonio, sulfato de amonio, ácido clorhídrico, etc.
El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte que no altere la reacción, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxi-etano, etc., alcoholes tales como metanol, etanol, etc., agua y si se desea, una mezcla de dos o más de estos disolventes.
Esta reacción se realiza preferentemente con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de 50 ºC a un punto de ebullición del disolvente usado, especialmente preferentemente a una temperatura de 50 a 100 ºC.
Esquema de reacción 2
en el que X1 y X2 son independientemente un átomo de halógeno y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
Primero, el compuesto de fórmula V se prepara condensando el compuesto de fórmula VI y el compuesto de fórmula II. La reacción de condensación puede llevarse a cabo de un modo similar a la reacción en el Esquema de reacción 1.
Entonces, el compuesto de fórmula I puede prepararse acoplando del compuesto de fórmula V con el compuesto de fórmula IV en presencia de un catalizador de paladio y en presencia o ausencia de un ligando de fosfina en un disolvente adecuado.
El catalizador de paladio puede ser catalizadores de paladio convencionales tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), complejo de cloruro de paladio (II)-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, etc.
El ligando de fosfina incluye, por ejemplo, compuestos de fósforo tales como trifenilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, tri(2-furil)fosfina, etc.
El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte que no altere la reacción, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., disolventes de amida tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc., hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc., sulfóxido de dimetilo, agua y si se desea, una mezcla de dos o más de estos disolventes.
Esta reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de temperatura ambiente a un punto de ebullición de la mezcla de reacción y especialmente preferentemente a una temperatura de temperatura ambiente a 50 ºC.
Además, entre los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) en la que R es un grupo alcanoílo inferior o un grupo alcoxi inferior-carbonilo puede prepararse mediante un procedimiento desvelado en el siguiente Esquema de reacción 3 o 4.
en el que Rb es un grupo alcanoílo inferior o un grupo alcoxi inferior-carbonilo, Ac es un grupo acetilo y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
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Primero, el compuesto de fórmula IX se silila en un disolvente. A continuación, el producto se hace reaccionar adicionalmente con un pentaacetato de -o β-D-glucosa (es decir, el compuesto de fórmula VIII) dando el compuesto de fórmula VII. Además, el compuesto de fórmula VII se somete a hidrólisis dando el compuesto de fórmula I-b.
La reacción de sililación puede llevarse a cabo tratando el compuesto con un agente sililante en un disolvente. El agente sililante incluye, por ejemplo, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, etc.
El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte que no altere la reacción, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc., éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, etc. y si se desea, una mezcla de dos o más de estos disolventes.
Esta reacción se lleva a cabo preferentemente con enfriamiento o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de 0 ºC a 60 ºC, preferentemente a una temperatura de temperatura ambiente a 60 ºC.
La reacción con pentaacetato de -o β-D-glucosa (es decir, el compuesto de fórmula VIII) puede llevarse a cabo en un disolvente en presencia de un ácido de Lewis.
El ácido de Lewis incluye, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, cloruro de titanio (IV), tetracloruro de estaño, complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico.
El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte que no altere la reacción, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc., éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, etc. y si se desea, una mezcla de dos o más de estos disolventes.
Esta reacción puede llevarse a cabo con enfriamiento o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de 0 ºC a 100 ºC, más preferentemente a una temperatura de temperatura ambiente a 60 ºC.
La hidrólisis del compuesto de fórmula VII puede llevarse a cabo tratándolo con una base en un disolvente.
La base incluye una base convencional usada en la hidrólisis, por ejemplo, hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, etc., un alcóxido inferior de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etc.
El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte que no altere la reacción, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc., éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., disolventes de amida tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3dimetil-2-imidazolidinona, etc., alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, etc., acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, agua y si se desea, una mezcla de dos o más de estos disolventes.
Esta reacción se lleva a cabo preferentemente con enfriamiento o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de 0 ºC a 50 ºC, más preferentemente a una temperatura de 0 ºC hasta temperatura ambiente.
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en el que los símbolos son como se han definido anteriormente.
Primero, el compuesto de fórmula XI se silila en un disolvente y el producto así obtenido se hace reaccionar con pentaacetato de -o β-D-glucosa en presencia de un ácido de Lewis dando el compuesto de fórmula X. Además, el
5 compuesto de fórmula X se acopla con el compuesto de fórmula IV en presencia de un catalizador de paladio y en presencia o ausencia de un ligando de fosfina, en un disolvente adecuado dando el compuesto de fórmula VII, que se somete a hidrólisis dando el compuesto de fórmula I-b.
La reacción de sililación del compuesto de fórmula XI y la reacción del compuesto sililado con pentaacetato de -o β-Dglucosa, puede llevarse a cabo de un modo similar a la reacción en el Esquema de reacción 3.
10 La reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula X y el compuesto de fórmula IV puede llevarse a cabo de un modo similar a la reacción en el Esquema de reacción 2.
La etapa de hidrólisis del compuesto de fórmula VII para dar el compuesto de fórmula I-b puede llevarse a cabo de un modo similar a aquel en el Esquema de reacción 3.
El compuesto de la presente invención así obtenido puede aislarse y purificarse mediante un procedimiento convencional 15 muy conocido en la química orgánica tal como recristalización, cromatografía en columna, etc.
El compuesto de fórmula III y el compuesto de fórmula IX pueden prepararse mediante un procedimiento mostrado en el siguiente Esquema de reacción 5, 6 o 7.
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en el que los símbolos son como se han definido anteriormente.
El compuesto de fórmula XVI se litia y el producto se acopla con el compuesto de fórmula XV en un disolvente adecuado dando el compuesto de fórmula XIV. Por ejemplo, el compuesto de fórmula XVI se trata con n-butil-litio o t-butil-litio en un 5 disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, etc., a -78 ºC y adicionalmente se hace reaccionar con el compuesto de fórmula XV.
A continuación, el compuesto de fórmula XIV se somete a reducción dando el compuesto de fórmula XIII. La reducción puede llevarse a cabo por reducción catalítica usando un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio-carbono, hidróxido de paladio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo, etc.) en atmósfera de
10 hidrógeno.
Además, el compuesto de fórmula XIII se somete a reducción dando el compuesto de fórmula XII (es decir, el compuesto de fórmula III en la que R es un átomo de hidrógeno). La reducción puede llevarse a cabo tratándolo con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, triisopropilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, o una mezcla de acetonitrilo/diclorometano) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, complejo de
15 trifluoruro de boro · éter dietílico, tetracloruro de titanio (IV), etc.) o un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético, etc.).
Finalmente, si es necesario, el compuesto de fórmula XII se alquila dando el compuesto de fórmula III, o el compuesto de fórmula XII se acila dando el compuesto de fórmula IX.
La reacción de alquilación puede llevarse a cabo usando un agente alquilante tal como un haluro de alquilo inferior (por ejemplo, yodometano, bromoetano) en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, acetato de
20 etilo, dimetilformamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, etc.)
La reacción de acilación puede llevarse a cabo usando un agente acilante tal como un haluro de alcanoílo inferior o un haluro de alcoxicarbonilo inferior, o un ácido anhídrido o un éster de un ácido carboxílico correspondiente al mismo, en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, acetato de etilo, etc.), en presencia o ausencia de una
25 base (por ejemplo, trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, etc.).
Además, el compuesto de fórmula III en la que R es un grupo alquilo inferior puede obtenerse reduciendo el compuesto de fórmula III en la que R es un grupo alcanoílo inferior. La reducción puede llevarse a cabo mediante un procedimiento convencional usando un agente reductor (hidruro de litio y aluminio, diborano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, etc.).
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en el que los símbolos son como se han definido anteriormente. El compuesto de fórmula III puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula IV. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de un modo similar a la reacción de acoplamiento del compuesto de
fórmula V y el compuesto de fórmula IV en el Esquema de reacción 2.
en el que los símbolos son como se han definido anteriormente.
El compuesto de fórmula IX también puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula XI con el compuesto de fórmula IV.
10 La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de un modo similar a la reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula V y el compuesto de fórmula IV en el Esquema de reacción 2.
Los otros compuestos de partida están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente mediante un procedimiento convencional bien conocido para un experto habitual en este campo.
A continuación, la presente invención se ilustrará por ejemplos, ejemplos de referencia, pero no debe interpretarse que la 15 presente invención se limita a éstos.
Ejemplo 1 2-(4-etilbencil)-N-(β-D-glucopiranosil)anilina
en el que Et es un grupo etilo.
Se disolvió 2-(4-etilbencil)anilina 1 (500 mg) en metanol (5 ml) y a la misma se añadieron D-(+)-glucosa 2 (516 mg) y
20 cloruro de amonio (25 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se evaporó metanol a presión reducida y se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=40:1-20:1) dando la 2-(4-etilbencil)-N-(β-D-glucopiranosil)anilina 3 (495 mg) deseada en forma de cristales incoloros. Masa por APCI m/z 374 (M+H).
25 Ejemplos 2-5
Los compuestos como se muestra en la siguiente Tabla 1 se prepararon de una manera similar a como en el Ejemplo 1 a partir de los materiales de partida correspondientes.
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Tabla 1
- Ejemplos
- R1 R2 R4 Masa por APCI (m/z)
- 2
- H CF3 -CH2CH3 442 (M+H)
- 3
- H H H 346 (M+H)
- 4
- H F -CH2CH3 392 (M+H)
- 5
- F F -CH2CH3 410 (M+H)
Ejemplo de referencia 1 2-(4-etilbencil)anilina
en el que los símbolos son como se han definido anteriormente.
5 (1) Una disolución de 1-bromo-4-etilbenceno (6,43 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrió a -78 ºC en atmósfera de argón y a la misma se añadió gota a gota n-butil-litio (disolución 2,6 M de hexano, 14,0 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y la disolución de reacción se añadió gota a gota a una disolución de o-nitrobenzaldehído (5,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78 ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se calentó a 0 ºC durante un periodo de una hora. A la mezcla se añadió una disolución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se
10 extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo =10:1) dando el compuesto 4 (2,26 g) como un aceite incoloro. Masa por APCI m/z 275 (M+NH4).
(2) El compuesto anterior 4 (1,85 g) se disolvió en etanol (74 ml) y al mismo se añadió paladio-carbono húmedo (370 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se eliminó por
15 filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida dando el compuesto 5 (1,58 g) como un sólido incoloro. Masa por APCI m/z 210 (M+H-H2O).
(3) El compuesto anterior 5 (1,53 g) se disolvió en acetonitrilo (45 ml) y la mezcla se enfrió a -30 ºC y a la misma se añadió gota a gota complejo de trifluoruro de boro · éter dietílico (1,71 ml). A continuación se añadió trietilsilano (2,15 ml) a la misma y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora. La mezcla se calentó a 0 ºC durante un
20 periodo de 30 minutos y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 24:1) dando la 2-(4-etilbencil)anilina 1
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(1,07 g) deseada como un aceite incoloro. Masa por APCI m/z 212 (M+H).
Ejemplo de referencia 2 2-(4-etilbencil)-4-trifluorometilanilina
5 (1) Una mezcla de polvo de cinc (817 mg) y 1,2-dibromoetano (0,044 ml) en dimetilformamida (25 ml) se agitó con calentamiento a 70 ºC durante 10 minutos. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a la misma se añadió clorotrimetilsilano (0,050 ml) y adicionalmente se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se añadió gota a gota una disolución de bromuro de 4-etilbencilo (1,99 g) en dimetilformamida (10 ml) a 0 ºC durante un periodo de 2 horas. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas dando una disolución del compuesto 6.
10 (2) La disolución anterior del compuesto 6 se mezcló con una disolución de tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (140 mg), tri(2-furil)fosfina (120 mg) y 4-amino-3-yodobenzotrifluoruro 7 (1,44 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La disolución de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo =9:1)
15 dando la 2-(4-etilbencil)-4-trifluorometilanilina 8 (866 mg) deseada como un aceite incoloro. Masa por APCI m/z 280 (M+H).
Ejemplo de referencia 3 2-(4-etilbencil)-4-fluoroanilina
(1) Una disolución mixta de 4-fluoroanilina (1,00 g), yodo (2,28 g) y sulfato de plata (2,81 g) en etanol (180 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se separaron materiales insolubles por filtración y el disolvente del filtrado se
20 evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1) dando 4-fluoro-2-yodoanilina (1,16 g) como un aceite incoloro. Masa por ESI m/z 236 (M-H).
(2) La 4-fluoro-2-yodoanilina anterior se trató de una manera similar a como en el Ejemplo de referencia 2 dando 2-(4etilbencil)-4-fluoroanilina como un polvo. Masa por APCI m/z 230 (M+H).
Ejemplo de referencia 4 3,4-difluoro-2-(4-etilbencil)anilina
25 Se trató 3,4-difluoro-2-yodoanilina (véase S. Morita y col., Tetrahedron Asymmetry (1995) 6 245) de manera similar a como en el Ejemplo de referencia 2 dando la 3,4-difluoro-2-(4-etilbencil)anilina deseada como un polvo. Masa por APCI m/z 247 (M+H).
Claims (16)
- 51015202530354045E0477131329-12-2014REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula:
imagen1 en la que el anillo A y el anillo B son (1) el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido, (2) el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido y el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido, o (3) el anillo A es un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, en el que el grupo -NR-y el grupo -CH2-están ambos sobre el mismo anillo del anillo heterobicíclico condensado insaturado y el anillo B es un anillo heterocíclico insaturado monocíclico opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; yR es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcanoílo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;a condición de que se excluya N-[4-[(4-amino-3-clorofenil)metil]-2-clorofenil]-β-D-glucopiranosilamina. - 2. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o dialquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo;el anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo alquiltio, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; yel anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi y un grupo alquenileno.510152025303540455055E0477131329-12-2014
- 3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo monoo di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo;el anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquil-amino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; yel anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno;en el que los sustituyentes sobre el anillo heterocíclico monocíclico insaturado, el anillo heterobicíclico condensado insaturado y el anillo de benceno pueden estar adicionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo fenilo y un grupo oxo.
- 4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo amino, un grupo mono-o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo;el anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; yel anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o dialquilcarbamoílo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo y un grupo alquileno;en el que los sustituyentes para el anillo heterocíclico monocíclico insaturado, el anillo heterobicíclico condensado insaturado y el anillo de benceno pueden estar adicionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi y un grupo alcoxicarbonilo.51015202530354045E0477131329-12-2014
- 5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en la que el anillo A es un anillo de benceno que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno; yel anillo B es un anillo de benceno, que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono-o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno;en el que el sustituyente sobre el anillo A y el anillo B puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi y un grupo alcoxicarbonilo.
-
- 6.
- El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el patrón de sustitución del grupo -NR-y el grupo -CH2-sobre el anillo A es sustitución en 1,2 o sustitución en 1,3.
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- 7.
- El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el anillo heterocíclico monocíclico insaturado es furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidroisoxazol, dihidropiridina o tiazol; y el anillo heterobicíclico condensado insaturado es indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, tienotiofeno o dihidroisoquinolina.
-
- 8.
- El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se representa por la siguiente fórmula IA:
imagen2 en la que R1, R2 y R3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo fenilo, un grupo fenilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o dialquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo fenilsulfonilo;R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un grupo alquinilo; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilidenmetilo; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono-o di-alquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo; un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo; un grupo alcanoílo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi o un grupo mono-o di-alquilamino; o un grupo heterociclilo510152025303540E0477131329-12-2014opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi, o R4 y R5 se combinan entre sí en los extremos de los mismos para formar un grupo alquileno; yR es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcanoílo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-carbonilo. -
- 9.
- El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, en el que R1, R2 y R3 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi-alquilo C1-6, un grupo halo-alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halo-alcoxi C1-6 o un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6;
R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo C1-6; un grupo haloalquilo C1-6; un grupo fenil-alquilo C1-6; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo-alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi o un grupo mono-o di-alquil C1-6-amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, o un grupo alquilo C1-6, o R4 y R5 se combinan entre sí en los extremos de los mismos para formar un grupo alquileno. -
- 10.
- El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, en el que R1 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6, R2 y R3 son un átomo de hidrógeno, R4 es un átomo de halógeno; un grupo alquilo C1-6; un grupo alcoxi C1-6; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo-alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo mono-o di-alquil C1-6-amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R5 es un átomo de hidrógeno.
-
- 11.
- El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, 9 o 10, en el que el grupo heterociclilo es un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo quinolilo o un grupo tetrazolilo.
-
- 12.
- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
-
- 13.
- La composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende además otro agente antidiabético.
-
- 14.
- El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se expone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de o retraso de la progresión o aparición de diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización retardada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de glicerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis o hipertensión en una especie de mamífero.
-
- 15.
- Compuesto para su uso según la reivindicación 14 para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 y 2, mediante el que opcionalmente otro agente antidiabético, un agente para tratar complicaciones diabéticas, un agente contra la obesidad, un agente antihipertensor, un agente antiplaquetario, un agente antiaterosclerótico y/o un agente hipolipidémico va a administrarse en combinación.
-
- 16.
- Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I-a:
imagen3 en la que el anillo A y el anillo B son según se definen en la reivindicación 1 y Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6,que comprende condensar un compuesto de fórmula III:E0477131329-12-2014imagen4 en el que los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente y un compuesto de fórmula II:imagen5
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