MX2007008759A - Indoles utiles en el tratamiento de la inflamacion. - Google Patents

Indoles utiles en el tratamiento de la inflamacion.

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Peteris Trapencieris
Ivars Kalvins
Wesley Schaal
Martins Katkevics
Vita Ozola
Edgars Suna
Kristofer Olofsson
Dace Katkevica
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Abstract

Se proporcionan compuestos de formula (I), (ver formula (I)) en donde X1, Q, T, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados dados en la descripcion y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, compuestos los cuales son utiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales se desea y/o requiere la inhibicion de la actividad de un miembro de la familia MAPEG, y particularmente en el tratamiento de la inflamacion.

Description

ÍNDOLES ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE LA INFLAMACIÓN] CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, compuestos los cuales son útiles como inhibidores de las enzimas que pertenecen a las proteínas asociadas con la membrana en la familia del metabolismo del eicosanoide y la glutationa (MAPEG) Los miembros de la familia MAPEG incluyen la prostaglandina E s?ntasa-1 microsomal (mPGES-1 ), la proteina que activa la 5-l?pox?genasa (FLAP), la leucotpeno C4 smtasa y las glutationa S-transferasas microsomales (MGST1 , MGST2 y MGST3) Los compuestos son de utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades inflamatorias incluyendo enfermedades respiratorias La invención también se relaciona con el uso de tales compuestos como medicamentos, con composiciones farmacéuticas que los contienen y con rutas sintéticas para su producción ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen muchas enfermedades/trastornos que son de naturaleza inflamatoria Uno de los principales problemas asociados con los tratamientos existentes de las condiciones inflamatorias es una falta de eficacia y/o la prevalencia de efectos laterales (reales o percibidos) Las enfermedades inflamatorias que afectan a la población incluyen asma, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartptis, rinitis, conjuntivitis y dermatitis La inflamación es también una causa común de dolor El dolor inflamatorio puede surgir de numerosas razones, tales como infección, cirugía u otro trauma Además, vanas enfermedades incluyendo malignidades y enfermedades cardiovasculares son conocidas por tener componentes inflamatorios que se agregan a la sintomatología de los pacientes El asma es una enfermedad de las vías aéreas que contiene elementos de inflamación y broncoconstricción Los regímenes de tratamiento para el asma están basados en la severidad de la condición Los casos leves no son tratados o únicamente se tratan con ß-agonistas inhalados que afectan el elemento de la broncoconstricción, mientras que los pacientes con asma más severa típicamente son tratados regularmente con corticosteroides inhalados que en gran medida son de naturaleza antiinflamatopa Otra enfermedad común de las vías aéreas con componentes inflamatorios y broncoconstnctores es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) La enfermedad es potencialmente letal, y la morbilidad y mortalidad de la condición es considerable En la actualidad, no hay un tratamiento farmacológico conocido capaz de cambiar el curso de la enfermedad La enzima ciclooxigenasa (COX) existe en dos formas, una que se expresa de manera constitutiva en muchas células y tejidos (COX-1 ), y una que se induce por estímulos proinflamatopos, tales como atocinas, durante la respuesta inflamatoria (COX- 2) Las COX metabolizan el ácido araquidónico a la prostaglandina H (PGH2) intermediaria inestable La PGH2 se metabo za además a otras prostaglandmas, incluyendo PGE2, PGF2a, PGD2, prostaciclina y tromboxano A2 Estos metabohtos del ácido araquidónico son conocidos por tener una actividad fisiológica y patofisiológica pronunciada, incluyendo efectos proinflamatopos La PGE2 en particular se conoce por ser un fuerte mediador proinflamatopo, y también se conoce por inducir la fiebre y el dolor En consecuencia, se han desarrollado numerosos fármacos con el objeto de inhibir la formación de la PGE2, incluyendo los "NSAID" (fármacos antnnflamatorios no esferoidales) y los "coxibs" (inhibidores selectivos de la COX-2) Estos fármacos actúan de manera predominante mediante la inhibición de la COX-1 y/o COX-2, reduciendo por lo tanto la formación de la PGE2 Sin embargo, la inhibición de las COX tiene la desventaja de que resulta en la reducción de la formación de todos los metabolitos del ácido araquidónico, algunos de los cuales son conocidos por tener propiedades benéficas En vista de esto, los fármacos que actúan mediante la inhibición de las COX son por lo tanto, conocidos/sospechosos de causar efectos biológicos adversos Por ejemplo, la inhibición no selectiva de las COX por los NSAID puede dar lugar a efectos laterales gastrointestinales y afectar la función de las plaquetas y la renal. Incluso se cree que la inhibición selectiva de la COX-2 por los coxibs, aunque reduce tales efectos laterales gastrointestinales, da lugar a problemas cardiovasculares. Un tratamiento alterno de las enfermedades inflamatorias que no da lugar a los efectos laterales mencionados anteriormente, sería por lo tanto, de beneficio real en el entorno clínico. En particular, podría esperarse que un fármaco que inhiba (de manera preferida selectivamente) la transformación de la PGH2 a la PGE2 mediadora reduzca la respuesta inflamatoria en la ausencia de una reducción correspondiente de la formación de otros metabolitos benéficos del ácido araquidónico. En consecuencia, se esperaría que tal inhibición alivie los efectos laterales indeseados mencionados anteriormente. La PGH2 puede transformarse a PGE2 por las prostaglandina E sintasas (PGES). Se han descrito dos prostaglandina E sintasas microsomales (mPGES-1 y mPGES-2), y una prostaglandina E sintasa citosólica (cPGES) Los leucotrienos (LT) se forman del ácido araquidónico por un conjunto de enzimas distintas de aquéllas en la trayectoria COX/PGES. El leucotrieno B4 se conoce por ser un fuerte mediador proinflamatorio, mientras que los leucotpenos que contienen cisteinilo C4, D4 y E (CysLT) son principalmente broncoconstrictores muy potentes y por lo tanto, se han implicado en la patobiología del asma. Las actividades biológicas de los CysLT están mediadas a través de dos receptores designados como CysLT-i y CysLT2. Como una alternativa a los esteroides, se han desarrollado antagonistas del receptor del leucotrieno (LTRas) en el tratamiento del asma. Estos fármacos pueden proporcionarse oralmente, pero no controlan la inflamación de manera satisfactoria. Los LTRas actualmente utilizados son altamente selectivos para el CySLTi. Se tiene la hipótesis de que puede lograrse un mejor control del asma, y posiblemente también de la COPD, si la efectividad de ambos de los receptores CysLT pudiera reducirse. Esto puede lograrse desarrollando LTRas no selectivos, pero también inhibiendo la actividad de las proteínas, por ejemplo, enzimas, involucradas en la síntesis de los CysLT. Entre estas proteínas, pueden mencionarse la 5-lipoxigenasa, proteína que activa la 5-lipoxigenasa (FLAP) y la leucotrieno C4 síntasa. Un inhibidor de la FLAP también disminuiría la formación de LTB4 proinflamatoria. La mPGES-1 , la FLAP y la leucotríeno C4 sintasa pertenecen a las proteínas asociadas con la membrana en la familia del metabolismo del eicosanoide y la glutationa (MAPEG). Otros miembros de esta familia incluyen la glutationa S-transferasas microsomales (MGST1 , MGST2 y MGST3). Para una revisión, c.f. P.-J. Jacobsson et al en Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161 , S20 (2000). Es bien conocido que los compuestos preparados como antagonistas de una de las MAPEG también puede exhibir una actividad inhibidora hacia otros miembros de la familia, c.f. J. H. Hutchinson et al en J. Med. Chem. 38, 4538 (1995) y D. Claveau et al en J. Immunol. 170, 4738 (2003). El documento anterior también describe que tales compuestos pueden también mostrar una notable reactividad cruzada con las proteínas en la cascada del ácido araquidónico que no pertenecen a la familia MAPEG, por ejemplo, 5-l?pox?genasa Así, es probable que los agentes que son capaces de inhibir la acción de la mPGES-1 , y por lo tanto, reducir la formación del metabolito específico del ácido araquidónico PGE2, sean de beneficio en el tratamiento de la inflamación Además, los agentes que son capaces de inhibir la acción de las proteínas involucradas en la síntesis de los leucotpenos, probablemente también son de beneficio en el tratamiento del asma y la COPD TÉCNICA ANTERIOR Los compuestos basados en indol se han descrito en las solicitudes de patente internacionales WO 96/03377, WO 01/00197, WO 03/044014 y WO 03/057670 Las patentes de E U A Nos 5, 189,054, 5,294,722 y 4,960,786 y las solicitudes de patente Europeas EP 429 257, EP 483 881 , EP 547 556, EP 639 573 y EP 1 314 733 En particular, la solicitud de patente Europea EP 488 532 y las patentes de E U A Nos 5,236,916 y 5,374,615 describen 1 (N)-fen?l?ndol-2-carbox?latos como agentes antihipertensores y como intermediarios químicos Sin embargo, ninguno de estos documentos describe o sugiere el uso de tales compuestos en el tratamiento de la inflamación Los índoles también se han descrito para el uso potencial en el tratamiento de la inflamación en las solicitudes de patente internacionales WO 99/43672, WO 98/08818, WO 99/43654, WO 99/43651 , WO 99/05104 y WO 03/029212, la solicitud de patente Europea EP 986 666 y las patentes de E U A Nos 6,500,853 y 6,630,496 Sin embargo, no hay una descripción especifica en ninguno de estos documentos de los ?ndol-2-carbox?latos en los cuales un grupo aromático está unido directamente vía el nitrógeno del indol La solicitud de patente internacional WO 01/30343 y la solicitud de patente Europea EP 186 367, tampoco mencionan los índoles para el uso potencial como agentes de unión a PPAR-?, y en el tratamiento de la inflamación, respectivamente Sin embargo, estos documentos no mencionan o sugieren compuestos en los cuales la porción bencenoide del indol está sustituida con un anillo aromático Varios 1 (N)-benc?l?ndol-2-carbox?latos y derivados de los mismos se conocen de las solicitudes de patente internacionales WO 99/33800 como inhibidores del Factor Xa, WO 99/07678, WO 99/07351 , WO 00/46198, WO 00/46197, WO 00/46195 y WO 00/46199 como inhibidores de MCP-1 , solicitud de patente internacional WO 96/18393 como inhibidores de la IL-8, solicitudes de patente internacionales WO 93/25546 y WO 94/13662, solicitud de patente Europea EP 535 924 A1 y patente de E U A No 5,081 , 138 como inhibidores de la biosmtesis del leucotpeno, solicitud de patente internacional WO 02/30895 como agente de unión a PPAR-? y la solicitud de patente Europea EP 166 591 como antagonistas de la prostaglandina Además, la solicitud de patente internacional WO 2005/005415 describe tales compuestos para utilizarse como inhibidores de mPGES y esto en el tratamiento de la inflamación. Sin embargo, no hay una descripción específica en ninguno de estos documentos de indol-2-carboxilatos, en los cuales un grupo aromático está unido directamente vía el nitrógeno del indol. Las solicitudes de patente internacionales no publicadas PCT/GB2005/002404, PCT/GB2005/002391 y PCT/GB2005/002396 describen Índoles para utilizarse como inhibidores de mPGES y por lo tanto, en el tratamiento de la inflamación. Sin embargo, no hay una descripción específica en ninguno de estos documentos de compuestos que estén sustituidos en la posición 3 del anillo de indol con un ácido carboxílico o un grupo equivalente. Finalmente, la solicitud de patente internacional WO 94/14434 describe Índoles estructuralmente similares como antagonistas del receptor de la endotelina. No hay una descripción específica en este documento de compuestos con indol-2-carboxilatos en los cuales un grupo aromático esté unido directamente vía el nitrógeno del indol, ni de compuestos en los cuales las porciones aromáticas y heteroaromátícas estén unidas a la parte bencenoide del indol vía un grupo enlazante.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, en donde uno de los grupos R j2¿, D R3J, R" y R3 representa -D-E y: a) los otros grupos se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, G1, un grupo arilo, un grupo heteroarilo (últimos dos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de A), alquilo de C-i-ß y un grupo heterocicloalquilo (últimos dos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1); y/o b) otros dos grupos cualquiera que estén adyacentes uno al otro están enlazados opcionalmente para formar, junto con los dos átomos del anillo de benceno esencial en el compuesto de fórmula I, un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos, anillo el cual, por sí mismo, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -R6, -OR6 y =O; D representa un enlace sencillo, -O-, -C(R7)(R8)-, alquileno de C2-4, -C(O)- o -S(O)m-, R1 y E representan de manera independiente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de A; R7 y R8 representan de manera independiente H, halo o alquilo de C?-6, grupo último el cual está sustituido opcionalmente con halo o R7 y R8 pueden formar juntos, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo y está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo de C1-3, grupo último el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes halo; Q representa un enlace sencillo, o un alquileno de C1-8 o una cadena de heteroalquileno de C2-8, ambos de los últimos dos grupos los cuales contienen opcionalmente una o más insaturaciones (por ejemplo enlaces dobles o triples) y están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1 ; X1 representa: (a) -C(O)OR9a, -C(O)N(R10 )R9 , -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d¡ -C(O)N(H)CN, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10l)R9l)2, -B(OR9y)2, -C(O)N(H)S(O)2R11 o, con la condición de que T no represente un enlace sencillo cuando Y representa -C(O)OR9a, tetrazolilo no sustituido; (b) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de X2, y uno o más sustituyentes opcionales adicionales seleccionados de A; o (c) un grupo heterocicloalquilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de X2, y uno o más sustituyentes opcionales adicionales seleccionados de G1 y/o Z1 ; X2 representa -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d; -C(O)N(H)CN, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10|)R9')2, -B(OR9y)2, -C(O)N(H)S(O)2R11 o tetrazolilo no sustituido; T representa: (a) un enlace sencillo; (b) un alquileno de C-uß o una cadena de heteroalquileno de C2-8, ambos de los últimos dos grupos los cuales: (i) contienen opcionalmente una o más insaturaciones (por ejemplo, enlaces dobles o triples); (ii) están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1; y/o (iii) pueden comprender un anillo de 3 a 8 miembros adicional, formado entre cualquiera de uno o más (por ejemplo, uno o dos) miembros del alquileno de C?_8 o la cadena de heteroalquileno de C2-8, anillo el cual contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 insaturaciones (por ejemplo, enlaces dobles o triples) y anillo el cual está por si mismo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1, (c) un grupo apleno o un grupo heteroapleno, ambos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de A, o (d) -T1-W1-T2-, uno de T1 y T2 representa un alquileno de C-?-8 o una cadena de heteroalquileno de C2 8, ambos de los últimos dos grupos los cuales (i) contienen opcionalmente una o más insaturaciones (por ejemplo, enlaces dobles o triples), (n) están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1, y/o (ni) pueden comprende un anillo de 3 a 8 miembros adicional, formado entre cualquiera de uno o más (por ejemplo, uno o dos) miembros del alquileno de 8 o la cadena de heteroalquileno de C2 8, anillo el cual contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 insaturaciones (por ejemplo, enlaces dobles o triples) y anillo el cual está por sí mismo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1, y el otro representa un grupo apleno o un grupo heteroapleno, ambos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de A, W1 representa -O- o -S(O)m-, m representa, en cada ocasión cuando se mencionó anteriormente, 0, 1 ó 2; Y representa C(H)(CF3)OH, -C(O)CF3, -C(OH)2CF3, -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10l)R9,)2, -B(OR9y)2, -C(CF3)2OH, -S(O)2N(R10z)R9z o cualquiera de los siguientes grupos: R6, R9a a R92, R10b, R10d, R10h, R10', R10) y R10z representan de manera independiente, en cada ocasión cuando se mencionaron anteriormente: I) hidrógeno; II) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de B; o lll) alquilo de Ci 8 o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1 , o cualquier par de R9a a R9y y R10b, R10d, R10h, R10' o R10), puede enlazarse para formar, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 enlaces dobles, anillo el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1, R11 representa I) un grupo aplo o un grupo heteroaplo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de B, o II) alquilo de C- 8 o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1 , A representa, en cada ocasión cuando se mencionó anteriormente I) un grupo aplo o un grupo heteroaplo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de B, II) alquilo de C1-8 o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1 , o lll) un grupo G1; G1 representa, en cada ocasión cuando se mencionó anteriormente, halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO2 o -A1-R12a; en donde A1 representa un enlace sencillo o un grupo separador seleccionado de -C(O)A2-, -S(O)2A3-, -N(R13a)A4- u -OA5-, en los cuales: A2 representa un enlace sencillo, -O-, -N(R13b)- o -C(O)-; A3 representa un enlace sencillo, -O- o -N(R13c)-; A4 y A5 representan de manera independiente un enlace sencillo, -C(O)-, -C(O)N(R13d)-, -C(O)O-, -S(O)2- o -S(O)2N(R13e)-; Z1 representa, en cada ocasión cuando se mencionó anteriormente, =O, =S, =NOR12b, =NS(O)2N(R13,)R12c, =NCN o =C(H)NO2; B representa, en cada ocasión cuando se mencionó anteriormente: I) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G2; II) alquilo de C^s o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G2 y/o Z2; o lll) un grupo G2; G2 representa, en cada ocasión cuando se mencionó anteriormente, halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO2 o -A6-R14a; en donde A6 representa un enlace sencillo o un grupo separador seleccionado de -C(O)A7-, -S(O)2A8-, -N(R15a)A9- u -OA10-, en los cuales A7 representa un enlace sencillo, -O-, -N(R15b)- o -C(O)-, A8 representa un enlace sencillo, -O- o -N(R15c)-, A9 y A10 representan de manera independiente un enlace sencillo, -C(O)-, -C(O)N(R15d)-, C(O)O-, -S(O)2- o -S(O)2N(R15e)-, Z2 representa, en cada ocasión cuando se mencionó anteriormente, =O, =S, =NOR14b, =NS(O)2N(R15,)R14c, =NCN o =C(H)NO2, D 12a , D12b , R15a, R15b, R15c, R15d, R15e y R15f se seleccionan de manera independiente de i) hidrógeno, n) un grupo arito o un grupo heteroaplo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G3, ni) alquilo de d 8 o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con G3 y/o Z3, o cualquier par de R12a a R12c y R13a a R 3f, y/o R1 a a R1 c y R15a a R15f, puede, por ejemplo, cuando está presente en el mismo o en átomos adyacentes, enlazarse para formar con ésos u otros átomos relevantes, un anillo de 3 a 8 miembros adicional, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 enlaces dobles, anillo el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G3 y/o Z3, G3 representa, en cada ocasión cuando se mencionó anteriormente, halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO2 o -A11"R16a; en donde A11 representa un enlace sencillo o un grupo separador seleccionado de -C(O)A12-, -S(O)2A13-, -N(R17a)A14- u -OA15-, en los cuales: A12 representa un enlace sencillo, -O-, -N(R17b)- o -C(O)-; A13 representa un enlace sencillo, -O- o -N(R17c)-; A14 y A15 representan de manera independiente un enlace sencillo, -C(O)-, -C(O)N(R17d), -C(O)O-, -S(O)2- o -S(O)2N(R17e)-; Z3 representa, en cada ocasión cuando se mencionó anteriormente, =O, =S, =NOR16b, =NS(O)2N(R17f)R16c, =NCN o =C(H)NO2; R16a, R16b, R16c, R17a, R17 , R17c, R17d, R17e y R17* se seleccionan de manera independiente de: i) hidrógeno; ii) alquilo de C-?_6 o un grupo heterocicloalquilo, ambos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?- , N(R18a)R19a, -OR18b y =O; y iii) un arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C1-4, -N(R18c)R19 y -OR18d; o cualquier par de R16a a R16c y R17a a R17' puede, por ejemplo, cuando está presente en el mismo o átomos adyacentes, enlazarse para formar con ésos u otros átomos relevantes, un anillo de 3 a 8 miembros adicional, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 enlaces dobles, anillo el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C1-4, -N(R18e)R19c, -OR18f y =O; R18a R 18b R18c R 18 Rl8ß> R18f R193 R19b y R19c se se|ecc¡ona n de manera independiente de hidrógeno y alquilo de C?- , grupo último el cual está sustituido opcionalmente con uno o más grupos halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, compuestos y sales los cuales son referidos aquí posteriormente como "los compuestos de la invención". Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Tales sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, mediante la reacción de un ácido libre o de una base libre de un compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un solvente, o en un medio en el cual la sal es insoluble, seguido por la eliminación del ácido o el medio, utilizando técnicas estándar (por ejemplo, in vacuo, mediante secado por congelación o mediante filtración). Las sales también pueden prepararse intercambiando un contraion de un compuesto de la invención en la forma de una sal con otro contraion, por ejemplo, utilizando una resina de intercambio iónico adecuada. Los compuestos de la invención pueden contener enlaces dobles y por lo tanto, pueden existir como isómeros geométricos E (entgegen) y Z (zusammen) alrededor de cada enlace doble individual. Todos de tales isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención Los compuestos de la invención también pueden exhibir tautomepsmo Todas las formas tautoméricas y mezclas de las mismas están incluidas dentro del alcance de la invención Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden por lo tanto, exhibir isomepsmo óptico y/o diastereomépco Los diastereoisómeros pueden separarse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada Los vanos estereoisómeros pueden aislarse mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos, utilizando por ejemplo, técnicas convencionales de cristalización fraccionada o de HPLC De manera alterna, los isómeros ópticos deseados pueden hacerse mediante la reacción de las materias primas ópticamente activas apropiadas bajo condiciones que no causarán la racemización o la epimepzación (es decir, un método de "colección quiral"), mediante la reacción de una materia prima apropiada con un "auxiliar quiral" que puede eliminarse posteriormente en una etapa adecuada, mediante derivación (es decir, una resolución, incluyendo una resolución dinámica), por ejemplo, con un ácido homoquiral, seguido por la separación de los derivados diastereomépcos por medios convencionales, tales como cromatografía o mediante reacción con un reactivo quiral o un catalizador quiral apropiado, bajo todas las condiciones conocidas por la persona con experiencia Todos los estereoisómeros y las mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención A menos que se especifique de otra manea los grupos alquilo de d q y alquileno de C-i q (en donde q es el límite superior del intervalo) definidos en la presente, pueden ser de cadena lineal o cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, conforme sea apropiado) de átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada y/o cíclicos (para formar, en el caso del alquilo, un grupo cicloalquilo de C3-q o en el caso de un alquileno, un grupo cicloalquileno de C3 q) Además, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) átomos de carbono, tales grupos también pueden ser en parte cíclicos Cunado uno de los grupos R2 a R5 representa -D-E, y cualquiera de los otros grupos son alquilo de Ci 8, entonces se prefiere que tal grupo alquilo no sea cíclico Tales grupos alquilo y alquileno también pueden ser saturados o cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) átomos de carbono, ser no saturados (formando por ejemplo, en el caso del alquilo, un grupo alquenilo de C2 q o alquinilo de C2 q o, en el caso del alquileno, un grupo alquenileno de C2 q o alquinileno de C2 q) Los grupos cicloalquilo de C3-q (en donde q es el límite superior del intervalo) que pueden mencionarse pueden ser grupos alquilo monocíclicos o biciclicos, grupos cicloalquilo los cuales pueden estar puenteados además (para formar, por ejemplo, sistemas anulares fusionados tales como tres grupos cicloalquilo fusionados) Tales grupos cicloalquilo pueden ser saturados o no saturados que contienen uno o más enlaces dobles o triples (formando, por ejemplo, un grupo cicloalquenilo de C3-q o cicloalquinilo de C8 q) Los sustituyentes pueden estar unidos en cualquier punto en el grupo cicloalquilo Además, en el caso en donde el sustituyente es otro compuesto cíclico, entonces el sustituyente cíclico puede unirse a través de un solo átomo en el grupo cicloalquilo, formando un llamado compuesto "espiro" Las cadenas de heteroalquileno de C2-8 incluyen cadenas de alquileno de C2.8 que están interrumpidas por uno o más grupos de heteroátomos seleccionados de -O-, -S- o -N(R20)-, en donde R20 representa alquilo de C?_4, sustituido opcionalmente por uno o más grupos halo (por ejemplo, fluoro) El término "halo", cuando se utiliza en la presente, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo Los grupos heterocicloalquilo que pueden mencionarse incluyen grupos heterocicloalquilo monocíc cos y bicíclícos no aromáticos (grupos los cuales pueden estar puenteados adicionalmente), en los cuales al menos uno (por ejemplo, uno a cuatro) de los átomos en el sistema anular es diferente a carbono (es decir, un heteroátomo), y en el cual el número total de átomos en el sistema anular es de entre tres y doce (por ejemplo, entre cinco y diez) Además, tales grupos heterocicloalquilo pueden ser saturados o no saturados, que contienen uno o más enlaces dobles y/o triples, formando, por ejemplo, un heterocicloalquenilo de C2.q (en donde q es el límite superior del intervalo) o un grupo heterocicloalquinilo de C3 q Los grupos heterocicloalquilo de C2 q que pueden mencionarse incluyen 7-azab?c?clo[2 2 1 ]heptan?lo, 6-azab?c?clo[3 1 1]heptan?lo, 6-azab?c?clo[3 2 1]-octan?lo, 8-azab?c?clo[3 2 1]octan?lo, acipdinilo, acetidinilo, dihidropiranilo, dihidropipdilo, dihidropirro lo (incluyendo 2,5-d?h?drop?rrol?lo), dioxolanilo (incluyendo 1 ,3-d?oxolan?lo), dioxanilo (incluyendo 1 ,3-d?oxan?lo y 1 ,4-d?oxan?lo), ditianilo (incluyendo 1 ,4-d?t?an?lo), ditiolanilo (incluyendo 1 ,3-d?t?olan?lo), imidazolidinilo, imidazo nilo, morfolino, 7-oxab?c?clo[2 2 1]heptan?lo, 6-oxab?c?clo[3 2 1 ]octan?lo, oxetanilo, oxiranilo, piperacinilo, pipepdinilo, piranilo, pirazo dinilo, pirro dinonilo, pirro dinilo, pirro nilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolen?lo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropipdilo (tal como 1 ,2,3,4-tetrah?drop?r?d?lo y 1 ,2,3,6-tetrah?drop?pd?lo), tietanilo, tnranilo, tiolanilo, tiomofolinilo, tptianilo (incluyendo 1 ,3,5-tr?t?an?lo), tropanilo y lo similar Los sustituyentes en los grupos heterocicloalquilo pueden, en donde sea apropiado, localizarse en cualquier átomo en el sistema anular, incluyendo un heteroátomo Además, en el caso en donde el otro sustituyente es otro compuesto cíclico, entonces el compuesto cíclico puede unirse a través de un solo enlace en el grupo heterocicloalquilo, formando un llamado compuesto "espiro" El punto de unión de los grupos heterocicloalquilo puede ser vía cualquier átomo en el sistema anular, incluyendo (en donde sea apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíc co fusionado que puede estar presente como una parte del sistema anular Los grupos heterocicloalquilo también pueden estar en la forma N o S oxidada Para evitar la duda, el término "bicichco", cuando se emplea en el contexto de los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo, se refiere a grupos en los cuales el segundo anillo se forma entre dos átomos adyacentes del primer anillo El término "puenteado", cuando se emplea en el contexto de los grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo se refiere a grupos monocíclicos o bicíc cos, en los cuales dos átomos no adyacentes están enlazados mediante un alquileno o una cadena de heteroalquileno (conforme sea apropiado) Los grupos arilo que pueden ser mencionados incluye grupos aplo de C6-?4 (tales como C6.13 (por ejemplo, C6 10)) Tales grupos pueden ser monocíclicos, bicíc cos o tpcíclicos y tener entre 6 y 14 átomos de carbono en el anillo, en el cual al menos un anillo es aromático Los grupos aplo de C6-?4 incluyen fenilo, naftilo y lo similar, tales como 1 ,2,3,4-tetrah?dronaft?lo, indanilo, indenilo y fluorenilo El punto de unión de los grupos aplo puede ser vía cualquier átomo del sistema anular Sin embargo, cuando los grupos aplo son bicíchcos o tpcíclicos, están enlazados al resto de la molécula vía un anillo aromático Los grupos heteroaplo que pueden mencionarse incluyen aquéllos que tienen entre 5 y 14 (por ejemplo, 10) miembros Tales grupos pueden ser monocíclicos, bicic cos o tpcíclicos, con la condición de que al menos uno de los anillos es aromático y en donde al menos uno (por ejemplo, uno a cuatro) de los átomos en el sistema anular es diferente de carbono (es decir, un heteroátomo) Los grupos heterocíc cos que pueden mencionarse incluyen benzotiadiazo lo (incluyendo 2,1 ,3-benzot?ad?azol?lo), isotiocromanilo y de manera más preferida, acridinilo, bencimidazohlo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxo lo (incluyendo 1 ,3-benzod?oxol?lo), benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiazo lo, benzoxadiazolilo (incluyendo 2,1 ,3-benzoxad?azol?lo), benzoxacinilo (incluyendo 3,4-d?h?dro-2H-1 ,4-benzoxacinilo), benzoxazo lo, benzomorfohnilo, benzoselendiazolilo (incluyendo 2,1 ,3-benzoselend?azol?lo), benzotienilo, carbazo lo, cromando, cmo nilo, furanilo, imidazo lo, ?m?dazo[1 ,2-a]p?r?d?lo, indazohlo, indolinilo, mdohlo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindo lo, isoquinohnilo, isotiaziolilo, isoxazohlo, naftipdinilo (incluyendo 1 ,6-naft?r?d?n?lo o, de manera preferida, 1 ,5-naft?r?d?n?lo y 1 ,8-naft?r?d?n?lo), oxadiazohlo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazo lo, 1 ,2,4-oxad?azol?lo y 1 ,3,4-oxad?azol?lo), oxazo lo, fenacinilo, fenotiacinilo, ftalacinilo, ptepdinilo, pupnilo, piracinilo, pirazolilo, pipdacinilo, pipdilo, pipmidinilo, pirro lo, quinazohnilo, quinolinilo, quinohcinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinohnilo (incluyendo 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrah?dro?soqu?nol?n?lo), tetrahidroquinolinilo (incluyendo 1 ,2,3 4-tetrah?droqu?nol?n?lo y 5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n?lo), tetrazolilo, tiadiazolilo (incluyendo 1 ,2,3-t?ad?azol?lo, 1 ,2,4-t?ad?azol?lo y 1 ,3,4-tiadiazohlo), tiazo lo, tiocromanilo, tienilo, tpazolilo (incluyendo 1 ,2,3-tpazol?lo, 1 ,2,4-tpazol?lo y 1 ,3,4-tr?azol?lo) y lo similar Los sustituyente en los grupos heteroaplo pueden, en donde sea apropiado, localizarse en cualquier átomo en el sistema anular incluyendo un heteroatomo El punto de unión de los grupos heteroaplo puede ser vía cualquier átomo en el sistema anular, incluyendo (en donde sea apropiado), un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíc co fusionado que puede estar presente como parte del sistema anular Los grupos heteroaplo pueden estar también en la forma N o S oxidada Los heteroátomos que pueden mencionarse incluyen fósforo, silicio, boro, telurio, selenio y de manera preferida, oxígeno, nitrógeno y azufre Para evitar la duda, los grupos "heterocicloalquileno", "apleno", "heteroapleno" y "cicloalquileno" como se define en la presente, comprenden grupos "enlazantes" en los cuales un grupo heterocicloalquilo, aplo, heteroaplo o cicloalquilo (cada uno de los cuales es como se definió aquí anteriormente), sirve para el propósito de enlazar dos diferentes partes de un compuesto de la invención, exactamente de la misma manera que puede decirse que un grupo alquileno constituye un grupo alquilo "enlazante" (es decir, divalente) Así, por ejemplo, un grupo fenilo que sirve para el propósito de enlazar dos sustituyentes dentro o parte de un compuesto de la invención, se clasificaría en el contexto de la presente invención como un grupo "fenileno" Para evitar la duda, en los casos en donde la identidad de dos o mas sustituyentes en un compuesto de la invención pueda ser la misma, las identidades reales de los sustituyentes respectivos no son de ninguna manera interdependientes Por ejemplo, en la situación en la cual R1 y E son ambos grupos aplo sustituidos con uno o más grupos alquilo de Ci 8, los grupos alquilo en cuestión pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, cuando los grupos están sustituidos con más de un sustituyente como se definió en la presente, las identidades de esos sustituyentes individuales no deben considerarse como que son interdependientes. Por ejemplo, cuando E y/o R1 representan por ejemplo, un grupo arilo sustituido con G1 además de, por ejemplo, un alquilo de C?.8, grupo último el cual está sustituido con G1 , las identidades de los dos grupos G1 no deben considerarse como que son ¡nterdependíentes. Para evitar la duda, cuando un termino tal como "R9a a R9z" se emplea en la presente, se entenderá por la persona con experiencia en la técnica como que significa R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R", R9h, R9', R9j, R9k, R9m, R9n, R9p, R9q, R9r, R9s, R9t, R9u, R9v, R9w, R9x, R9y y R9z inclusivamente Cualquier par de R9a a R9z y R10 , R10d, R10h, R10', R10j y R10z, puede enlazarse para formar un anillo como se definió aquí anteriormente. Así, los grupos R9a a R9z, R10b, R10d, R10h, R10', R10) y R 0z (por ejemplo, R9d y R10d) pueden unirse a un solo átomo de nitrógeno que también forma parte del anillo, o dos grupos R9a a R9z (por ejemplo, dos R9f) pueden unirse a diferentes átomos de oxígeno (por ejemplo, en una relación 1 , 3), todos los cuales pueden formar parte del anillo. Los compuestos de la invención que pueden mencionarse incluyen aquéllos en los cuales: X1 representa: (a) -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d; -C(O)N(H)CN, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10l)R9l)2, -B(OR9y)2 o -C(O)N(H)S(O)2R1 1 , (b) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de X2, y uno o más sustituyentes opcionales adicionales seleccionados de A; o (c) un grupo heterocicloalquilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de X2, y uno o más sustituyentes opcionales adicionales seleccionados de G1 y/o Z1; y/o X2 representa C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d; -C(O)N(H)CN, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(NR10,)R9|)2, -B(OR9y)2 o -C(O)N(H)S(O)2R1 1. Más compuestos de la invención que pueden mencionarse incluyen aquéllos en los cuales: Y representa -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10,)R9,)2, -B(OR9y)2, -C(CF3)2OH, -S(O)2N(R10z)R9z o cualquiera de los siguientes grupos: Los compuestos adicionales de la invención que pueden mencionarse incluyen aquéllos en los cuales, cuando Y representa cualquiera y T representa alquileno de C?_8 o heteroalquileno de C2-8, ambos de los cuales están sustituidos en el átomo de carbono que está adyacente a Y con Z entonces Z1 representa =S, =NOR12b, =NS(O)2N(R13,)R12c, =NCN o =C(H)NO2 Los compuestos adicionales de la invención que pueden mencionarse incluyen aquéllos en los cuales, cuando Y representa -C(O)OR9a, T representa (a) un alquileno de C1 8 o una cadena de heteroalquileno de C2-8, ambos de los últimos dos grupos los cuales (i) contienen opcionalmente una o más insaturaciones (por ejemplo, enlaces dobles o triples), (n) están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1 , y/o (ni) pueden comprenden un anillo de 3 a 8 miembros adicional formado entre cualquiera de uno o más (por ejemplo, uno o dos) miembros de un alquileno de C1 8 o una cadena de heteroalquileno de C2-8, anillo el cual contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 insaturaciones (por ejemplo, enlaces dobles o triples) y anillo el cual está por sí mismo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1 , o (b) un grupo apleno o un grupo heteroapleno, ambos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de A Más compuestos de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos en los cuales R1 es de manera preferida fenilo sustituido, por ejemplo, en la posición 4 con A, A representa G1 , G1 representa -A1-R1 a, A1 representa -N(R13a)A4-, A representa un enlace sencillo, Ri 2a y Ri 3a representan ,je manera independiente un alquilo de d 6 (tal como un alquilo de C1.3 (por ejemplo, metilo)), grupo alquilo el cual está sustituido opcionalmente (con, por ejemplo, átomos halo) o, de manera preferida, esta no sustituido Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquéllos en los cuales T representa un enlace sencillo o un alquileno de C-|.3 lineal o ramificado, grupo último el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Z1; Y representa -C(O)OR9a, -B(OR9y)2, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2 o un grupo tetrazolilo como se describió aquí anteriormente; Q representa un enlace sencillo, alquileno de C?_8 o heteroalquileno de C2-6 que contiene nitrógeno, últimos dos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos G1 ; X1 representa -C(O)OR9a, -P(O)(OR9,)2, o un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocicloalquilo, últimos tres grupos los cuales están sustituidos como se definió aquí anteriormente; X2 representa -C(O)OR9a o -P(O)(OR9f)2; A representa G1 o alquilo de C?,7 sustituido opcionalmente con uno o más grupos G1; G representa ciano, -NO2 o, de manera más preferida, halo o -A1-R12a; A1 representa un enlace sencillo, -C(O)A2-, -N(R13a)A4- u -OA5-; A4 y A5 representan de manera independiente -C(O)-, -C(O)N(R13d)-, -C(O)O- o un enlace sencillo; R12a, R12b y R12c representan de manera independiente hidrógeno, un grupo arilo, un grupo heteroarilo (tal como tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), imidazolilo (por ejemplo, 4-imidazolilo o 2-imidazolilo) o piridilo (por ejemplo, 3-piridilo, 4-piridilo o, especialmente, pirid-2-ilo), un grupo heterocicloalquilo (tal como heterocicloalquilo de C4-8, grupo el cual contiene un oxígeno, de manera preferida, un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de nitrógeno u oxígeno adicional) o, de manera más preferida, un alquilo de d-ß, últimos cuatro grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos G3 y/o (en el caso del alquilo y el heterocicloalquilo) grupos Z3, Z1 representa =NOR12b, =NCN o, de manera preferida, =O, G2 representa ciano, -N3 o de manera más preferida, halo, -NO2 o -A6-R14a, A6 representa -N(R 5a)A9- u -OA10-, A9 representa -C(O)N(R15d)-, -C(O)O- o de manera más preferida, un enlace sencillo o -C(O)-, A10 representa un enlace sencillo, Z2 representa =NOR14b o =NCN o de manera más preferida, =O, G3 representa halo, -NO2 o -A11-R16a, A11 representa -N(R17a)- u -O-, Z3 representa =O, cuando cualquiera de R16a, R16b, R 6c, R17a, R17b, R17c, R17d, R17e y R17f representa un alquilo de Ci 6 sustituido opcionalmente, el sustituyente opcional es uno o más grupos halo, cuando cualquiera de R18a, R18b, R18c, R18d, R18e, R18f, R19a, R19b y R19c representa un alquilo de Ci 4 sustituido opcionalmente, el sustituyente opcional es uno o más grupos fluoro Los grupos aplo y heteroaplo preferidos que R1 , X1 (cuando X1 representa un grupo aplo o heteroaplo) y E pueden representar, incluyen carbazolilo sustituido opcionalmente o, de manera preferida, grupos fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazo lo (por ejemplo, 1-?m?dazol?lo, 2-?m?dazol?lo o 4-?m?dazol?lo), oxazolilo, isoxazo lo, tiazolilo, pmdilo (por ejemplo, 2-p?r?d?lo, 3-p?r?d?lo o 4-p?r?d?lo), indazo lo, indolilo, indohnilo, isoindo nilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrah?droqu?nol?n?lo, isoqumo nilo, 1 ,2,3,4-tetrah?dro?soqu?nol?n?lo, quinolicinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, benzotienilo, pipdacinilo, pipmidinilo, piracinilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, quinoxahnilo, 1 ,3-benzod?oxol?lo, tetrazo lo, benzotiazo lo y/o benzodioxanilo Los valores preferidos de R1 incluyen carbazolilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, 3-carbazol?lo), benzodioxohlo y de manera preferida, fenilo, pipdilo (por ejemplo, p?pd-2-?lo) o imidazolilo Los valores preferidos de E incluyen naftilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, 2-naft?lo), quinolinilo (por ejemplo, 4-qu?nol?n?lo) y de manera preferida, fenilo, pipdilo (por ejemplo, p?pd-2-?lo) o imidazo lo Los sustituyentes opcionales en los grupos R1 , R2, R3, R4, R5, X1 y E se seleccionan de manera preferida de -C(O)OR21 , -C(O)N(R21)R22, -S(O)2R21, o de manera más preferida, halo (por ejemplo, fluoro, cloro o bromo), ciano, -NO2, alquilo de C1 6, grupo alquilo el cual puede ser lineal o ramificado (por ejemplo, alquilo de C?-4 (incluyendo etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o, de manera preferida metilo o t-butilo), n-pentilo, isopentilo, n-hexilo o isohexilo), cíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), en parte cíclico (por ejemplo, ciclopropilmetilo), no saturado (por ejemplo, 1-propen?lo, 2-propen?lo, 1-buten?lo, 2-buten?lo, 3-buten?lo, 1-penten?lo, 2-penten?lo, 4-penten?lo o 5-hexen?lo) y/o sustituido opcionalmente con uno o más grupos -C(O)OR21 o, de manera preferida, un grupo halo (por ejemplo, cloro o, de manera preferida, fluoro) (formando así, por ejemplo, clorometilo o de manera preferida, fluorometilo, difluorometilo o de manera preferida tpfluorometilo), heterocicloalquilo, tal como un grupo heterocicloalquilo de C4 5, de manera preferida que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente, un átomo de nitrógeno u oxígeno adicional, para formar, por ejemplo, morfolinilo (por ejemplo, 4-morfol?n?lo), piperacinilo (por ejemplo, 4-p?perac?n?lo) o pipepdinilo (por ejemplo, 1-p?per?d?n?lo y 4-p?pepd?n?lo) o pirrolidinilo (por ejemplo, 1-p?rrol?d?n?lo), grupo heterocicloalquilo el cual está sustituido opcionalmente con uno o más (por ejemplo, uno o dos) sustituyentes seleccionados de alquilo de C1 3 (por ejemplo, metilo) y =O, -OR21 , y -N(R2 )R22, en donde R21 y R22 representan de manera independiente en cada ocasión cuando se mencionó anteriormente, H o alquilo de Ci 6, tal como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo o de manera preferida, isopropilo o ciclopentilo (grupos alquilo los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halo (por ejemplo, fluoro) (para formar por ejemplo, un grupo tpfluorometilo)) Los valores preferidos de R9a a R9z incluyen alquilo de C?-4 (por ejemplo, etilo) y particularmente, H Los valores preferidos de R10b, R10d, R10h, R?o? R?oj y R?oz ?nc|uyen a|qU||0 de d 6 (por ejemplo, C1-3) y H Los compuestos más preferidos incluyen aquéllos en los cuales uno de R4 y de manera más preferida, R3 representa -D-E y el otro (de manera más preferida) representa H, D representa un enlace sencillo u -O-, R2 y/o R5 representan H, T representa un enlace sencillo, alquileno de Ci 3 (por ejemplo, ciclopropileno (por ejemplo, 1 -c?cloprop?leno), isopropileno (por ejemplo, 1 -?soprop?leno), etileno (por ejemplo, 1-et?leno) o, de manera preferida, metlleno) o fenileno (por ejemplo, 4-fen?leno), Y representa -C(O)OR9a, Q representa un enlace sencillo, alquileno de d 4 lineal (por ejemplo, metlleno, etileno o propileno), alquileno de C2 4 ramificado (por ejemplo, 1 ,1 -d?met?lmet?leno) o alquileno de C3 7 cíclico (por ejemplo, ciclopropileno o ciclohexileno), todos los grupos alquileno los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o mas grupos G1 , o heterocicloalquileno de C2 3 (por ejemplo, C2), en donde el grupo heteroátomo que interrumpe la cadena de alquileno de C2 8 es -N(R20)-, en donde R20 representa alquilo de Ci 3 (por ejemplo, metilo), X1 representa tetrazolilo no sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-?lo) o de manera preferida, -C(O)OR9a, -P(O)(OR9f)2 o un grupo tetrazolilo (por ejemplo, un grupo 1 H-tetrazol-5-?lo, un grupo fenilo o pipdilo sustituido con X2, X2 representa -C(O)OR9a, A representa un grupo heterocicloalquilo de C4 5 como se definió aquí anteriormente o de manera preferida, G1 o alquilo de C1 6 (por ejemplo, etilo, isopropilo o de manera preferida, metilo o t-butilo) sustituido opcionalmente con uno o más grupos G1 , G1 representa ciano o, de manera preferida, fluoro, cloro o -A1-R12a, A1 representa -S(O)2A3 o, de manera preferida, -C(O)A2-, -N(R13a)A4- u -OA5-, A2 representa -N(R13b)- o, de manera preferida, -O-, A3 representa un enlace sencillo, A4 representa un enlace sencillo o, de manera preferida, -C(O)-, A5 representa un enlace sencillo, R12a, R12b y R12c representan de manera independiente H o alquilo de d 5 (por ejemplo, etilo o de manera preferida, metilo, isopropilo o ciclopentilo), Ri3a Ri3b Ri3c Ri3d Ri3e y Ri3f representan de manera independiente H o alquilo de d 2 (por ejemplo, metilo o etilo), cualquier par de R12a a R12c y R13a a R13f está enlazado para formar un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional (por ejemplo, oxígeno) para formar así, por ejemplo, un grupo pipepdinilo o morfolinilo, G3 representa halo (por ejemplo, fluoro) Los valores preferidos de -Q-X1 incluyen -C(O)OH, -C(O)OC2H5, tetrazol-5-?lo, -C(O)OCH3, -CH2CH(N(H)C(O)CH3)C(O)OH, -CH2N(CH3)CH2C(O)OH, -CH2((2-C(0)OH)p?per?d?n-1-?lo) y -C2H4C(O)OH Los valores preferidos de T-Y incluyen -C(O)OC2H5, -CH2C(O)OC2H5, (4-C(O)OH)fen?lo, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -ciclopropil- C(O)OH (por ejemplo, -C(CH2-CH2)C(O)OH, es decir, un grupo ciclopropilo sustituido con -C(O)OH, a al punto de unión del grupo T al anillo de mdol esencial), -C(CH3)2C(O)OH, -CH(CH3)C(O)OH R1 representa de manera preferida fenilo no sustituido, 4-c?clopropox?fen?lo, 4-tr?fluorometox?fen?lo, 4-ter-but?lfen?lo, 4-d?et?lam?nofen?lo, clorofenilo (por ejemplo, 3- ó 4-clorofen?lo), metoxifenilo (por ejemplo, 2-, 3- ó 4-metox?fen?lo), benzodioxolilo (por ejemplo, 1 ,3-benzod?oxol-5-?lo no sustituido), 4-carbox?met?lfen?lo, 4-?soprop?lfen?lo, (9-et?l)carbazol-3-?lo, 4-d?met?lam?nofen?lo, 4-(p?pepd?n-1 -?lfen?lo, 4-(morfol?n-4-?l)fen?lo, 5-metox?p?r?d-2-?lo y, de manera preferida, 4-c?clopentox?fen?lo y 4-?sopropox?fen?lo Los valores preferidos de E incluyen trifluorometilfenilo (por ejemplo, 3- ó 4- trifluorometilfenilo), 4-isopropoxifenilo, trifluorometoxifenilo (por ejemplo, 3- ó 4-thfluorometoxifenilo), 3-ciano-6-metilpirid-2-ilo, 3-carboxi-6-metilpirid-2-ilo, 3-amido-6-metilpirid-2-ilo, 3-amidopirid-2-ilo, 5-carboxipirid-2-ilo, 5-clorometilpirid-2-ilo, 5-aminopirid-2-ilo, 3-carboxipirid-2-ilo, 3-carboxifenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 3,5-ditrifluorometilfenilo, diclorofenilo (por ejemplo, 3,4-diclorofenilo), 3-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-naftilo, 7-cloroquinolin-4-ilo, y, de manera preferida, 4-ter-butilfenilo, clorofenilo (por ejemplo, 3- ó 4-clorofenilo), 5-trifluorometilpirid-2-ilo. Los compuestos de la invención particularmente preferidos incluyen aquéllos de los ejemplos descritos aquí posteriormente. Los compuestos de la invención pueden hacerse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por aquellos con experiencia en el campo, por ejemplo, como se describe aquí posteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, procedimiento el cual comprende: (i) la reacción de un compuesto de fórmula II, en donde Q, X1 , R2, R3, R4, R5, T y Y son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula lll, RV lll en donde L1 representa un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, un grupo sulfonato (por ejemplo, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3, -OS(O)2PhMe o un nonaflato) o -B(OH)2, y R1 es como se definió anteriormente, por ejemplo, opcionalmente en la presencia de un catalizador metálico apropiado (o una sal o complejo del mismo), tal como Cu, Cu(OAc)2, Cul (o un complejo de Cul/diamina), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 o N?CI2 y un aditivo opcional tal como Ph3P, 2,2'-b?s(d?fen?lfosf?no)-1 , 1 '-b?naft?lo, xantfos, Nal o un éter de corona apropiado, tal como 18-corona-6-benceno, en la presencia de una base apropiada tal como NaH, Et3N, pindina, N,N'-d?met?let?lend?am?na, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa o t-BuOK (o una mezcla de los mismos), en un solvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetilformamida, etileng col, éter dimetílico de etileng col, agua, sulfoxido de dimetilo, acetonitplo, dimetilacetamida, N-metilpirro dinona, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos), o en ausencia de un solvente adicional cuando el reactivo puede actuar por sí mismo como un solvente (por ejemplo, cuando R1 representa fenilo y L1 representa bromo es decir bromobenceno) Esta reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o superior (por ejemplo, a una temperatura alta, tal como la temperatura de reflujo del sistema de solvente que se emplea), o utilizando irradiación con microondas, (n) para los compuestos de fórmula I, en la cual X1 es como se definió aquí anteriormente, y es de manera preferida diferente de -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN o -C(O)N(H)S(O)2R11, la reacción de un compuesto de fórmula IV, en donde L1, R1, R2, R3, R , R5, T y Y son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula V, X1-Q-L2 en donde L2 representa un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, -B(OH)2 o un derivado protegido del mismo, por ejemplo, un grupo 4,4,5,5-tetramet?l-1 ,3,2-d?oxaborolan-2-?lo, 9-borab?c?clo[3 3 1]nonano (9-BBN), -Sn(alqu?lo)3 (por ejemplo, -SnMe3 o -SnBu3), o un grupo similar conocido por alguien con experiencia en la técnica, y Q y X1 son como se definió anteriormente (por ejemplo, X1 es de manera preferida, diferente de -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN o -C(O)N(H)S(O)2R11) La persona con experiencia en la técnica apreciara que L1 y L2 serán mutuamente compatibles A este respecto, los grupos salientes preferidos para los compuestos de fórmula V, en los cuales Q es alquileno de C?.8 o heterocicloalquileno de C2 8 incluyen grupos cloro o bromo, y los grupos salientes preferidos para los compuestos de fórmula V, en los cuales Q es un enlace sencillo, incluyen grupos halo (por ejemplo, cloro o bromo), -B(OH)2, -4,4,5,5-tetramet?l-1 ,3,2-d?oxaborolan-2-?lo, 9-borab?c?clo[3 3 1 ]-nonano (9-BBN), o -Sn(alqu?lo)3 Esta reacción puede realizarse, por ejemplo, en la presencia de un sistema catalizador adecuado, por ejemplo, un metal (o una sal o complejo del mismo), tal como Cul, Pd/C, PdCI2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2CI2, Pd(Ph3P)4, Pd2(dba)3 o N?CI2 y un ligando tal como t-Bu3P, (C6H??)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1 ,2-b?s(d?fen?lfosf?no)etano, 2,2'-b?s(d?-ter-but?lfosf?no)-1 , 1 '-bifenilo, 2,2'-b?s(d?fen?lfosf?no)-1 , 1 '-b?-naft?lo, 1 ,1 '-b?s(d?fen?lfosf?noferroceno), 1 ,3-b?s(d?fen?lfosf?no)-propano, xantfos, o una mezcla de los mismos, junto con una base adecuada tal como, Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (?-Pr)2NEt, t-BuONa o t-BuOK (o mezclas de los mismos) en un solvente adecuado tal como dioxano, tolueno, etanol, dimetilformamida, éter dimetílico de etilenglicol, agua, sulfóxido de dimetilo, acetonitplo, dimetilacetamida, N-metilpirro dinona, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos La reacción también puede llevarse a cabo, por ejemplo, a temperatura ambiente o superior (por ejemplo, a una temperatura alta, tal como la temperatura de reflujo del sistema de solvente) o utilizando irradiación con microondas La persona con experiencia en la técnica apreciará que ciertos compuestos de fórmula IV (en particular aquellos en los cuales L1 representa -B(OH)2), también son compuestos de fórmula I, y por lo tanto compuestos de la invención En el caso en donde (I) Q representa alquenileno de C2 8 o heterocicloalquenileno de C2-8 y X1 es como se definió anteriormente, o (II) Q representa un enlace sencillo y X1 representa heterocicloalquenilo, y, en cada caso, el doble enlace está entre los átomos que están a y ß a L2, la persona con experiencia en la técnica apreciará que el doble enlace puede migrar sobre la formación del compuesto de fórmula I para formar un enlace doble que está entre los átomos que están ß y ? al anillo de indol, (na) para los compuestos de fórmula I en los cuales X1 representa -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN o -C(O)N(H)S(O)2R11 , la reacción de ya sea un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula I, pero en el cual X1 representa H, o un compuesto de fórmula IV en el cual el grupo L1 está activado (por ejemplo, como se describe aquí posteriormente con respecto al procedimiento (vi), y que forma, por ejemplo, un haluro de Mg o un grupo Li), con un compuesto de fórmula VA, Rza_N=C=O VA en donde Rza representa -C(=NR9c)N(R10d)R9d, -CN o -S(0)2R11 , seguido por la extinción con una fuente de protones adecuada (por ejemplo, agua o una solución acuosa, saturada de NH4CI) Esta reacción puede llevarse a cabo en la presencia de un solvente adecuado, tal como un solvente aprótico polar (por ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico), a temperaturas subambientales (por ejemplo, 0°C a -78°C), bajo una atmósfera inerte, (ni) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa heteroalquileno de C2 ß (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1), en el cual el grupo que contiene el heteroátomo que interrumpe la cadena de alquileno es -N(R20)-, y X1 es como se definió anteriormente, o Q representa alquileno de C?-8 (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1), y X1 es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno, sustituido con X2, grupo el cual está unido a Q a través de un átomo de nitrógeno en ese grupo, la reacción de un compuesto de fórmula VI, , 1a en donde X representa ya sea, (a) en el caso de la formación de un compuesto de fórmula I, en el cual Q representa heteroalquileno de C2 8, en el cual el grupo que contiene el heteroátomo que interrumpe la cadena de alquileno es -N(R20)-, un grupo alquilo de C1- sustituido con un grupo -CHO y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 , o (b) en el caso de la formación de un compuesto de fórmula I, en el cual Q representa alquileno de d 8 y X1 es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno como se definió anteriormente, un grupo alquilo de d-8 sustituido con un grupo Z1, en el cual Z1 es =O y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, y R1, R2, R3, R4, R5, T y Y son como se definió anteriormente bajo condiciones de animación reductora en la presencia de un compuesto de fórmula Vil, ,23 /o 24 R (R )NH VII en donde ya sea (a) R24 representa alquilo de d. , sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 , con la condición de que el número total de átomos de carbono en X1a y R24 en combinación está entre 2 y 8, y R23 representa R20 como se definió anteriormente, o (b) R23 y R24 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, juntos representan un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno como se definió anteriormente, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de X2 y uno o más sustituyentes opcionales adicionales seleccionados de G1 como se definió anteriormente, bajo condiciones bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, (iv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa alquenileno de C2 8 o heteroalquenileno de C2 8 sustituido opcionalmente (en el cual un punto de insaturación está entre los átomos de carbono que están a y ß al anillo de indol), la reacción de un compuesto de fórmula IV correspondiente, en el cual L1 representa halo (por ejemplo, yodo) con un compuesto de fórmula VINA, H2C=C(H)-QaX1 VIIIA o, dependiendo de la geometría del doble enlace, la reacción de un compuesto de fórmula VI, en el cual X1 a representa -CHO con ya sea un compuesto de fórmula VIIIB, (EtO)2P(O)CH2-Q -X? VIIIB o lo similar, o un compuesto de fórmula VIIIC, (Ph)3P=CH-Q?X1 VIIIC o lo similar, en donde, en cada caso, Qa representa un enlace sencillo, alquileno de C1-6 o heteroalquileno de C1-6, grupos alquileno o heteroalquileno los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1, y X1, G1 y Z1 son como se definió anteriormente, por ejemplo, en el caso de una reacción de un compuesto de fórmula IV con el compuesto de fórmula VINA, en la presencia de un catalizador apropiado (tal como PdCI2(PPh3)2), una base adecuada (por ejemplo, NaOAc y/o tpetilamina) y un solvente orgánico (por ejemplo, DMF) y, en el caso de la reacción de un compuesto de formula VI con ya sea un compuesto de fórmula VI I IB, o VIIIC, bajo condiciones de reacción de Homer-Wadsworth-Emmons o Wittig estándar, respectivamente, (v) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa alquileno de C2 8 saturado, sustituido opcionalmente, cicloalquileno saturado, heteroalquileno de C2 ß saturado, heterocicloalquileno saturado, alquenileno de C2 8, cicloalquenileno, heteroalquenileno o heterocicloalquenileno de C2 8, la reducción (por ejemplo, hidrogenación) de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual Q representa alquenileno de C2 ß sustituido opcionalmente, cicloalquenileno, heteroalquenileno de C2 8, heterocicloalquenileno, alquinileno de C2 8, cicloalquinileno, heteroalquinileno o heterocicloalquinileno de C2 8 (conforme sea apropiado), bajo condiciones que son conocidas por aquellos con experiencia en la técnica Por ejemplo, en el caso en donde un grupo alquinilo se convierte a un grupo alquenilo, en la presencia de un catalizador envenenado apropiado (por ejemplo, catalizador de Lindlar), (vi) para los compuestos de formula I, en los cuales D representa un enlace sencillo, -C(O)-, -C(R7)(R8)-, alquileno de C2 4 o -S(O)2-, la reacción de un compuesto de formula IX, en donde L3 representa L1 o L2 como se definió anteriormente, grupo el cual está unido a uno o más de los átomos de carbono del anillo bencenoide del indol, R2-R5 representa cualquiera de los otros tres sustituyentes sobre el anillo bencenoide, es decir, R2, R3, R4 y R3, ya están presentes en ese anillo, y Q, X1, R1 , R2, R3, R4, R5, T y Y son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula X, E-Da-L4 en donde Da representa un enlace sencillo, -C(O)-, -C(R >7'?)(R0)-, alquileno de C2- o -S(O)2-, L4 representa L1 (cuando L3 es L2) o L2 (cuando L3 es L1), y L1, L2, E, R7 y R8 son como se definió anteriormente Por ejemplo, cuando Da representa un enlace sencillo, -C(O)- o alquileno de C2-4, la reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, bajo condiciones similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto al procedimiento del paso (n) anterior Además, cuando Da representa -C(O)-, -C(R7)(R8)-, alquileno de C2-4 o -S(O)2-, la reacción puede llevarse a cabo activando primero el compuesto de fórmula IX La persona con experiencia en la técnica apreciará que los compuestos de fórmula IX pueden estar activados cuando L3 representa halo, mediante: (I) la formación del reactivo de Grignard correspondiente bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica (por ejemplo, empleando magnesio o un reactivo adecuado, tal como una mezcal de alquilo de d-6-haluro de Mg y ZnCI2 o LiCl), seguido por la reacción con un compuesto de fórmula X, opcionalmente en la presencia de un catalizador (por ejemplo, FeCI3), bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica; o (II) la formación del compuesto litiado correspondiente bajo condiciones de reacción de intercambio de halógeno-litío conocidas por aquellos con experiencia en la técnica (por ejemplo, empleando n-BuLi o t-BuLi en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, un solvente aprótico polar tal como THF)), seguido por la reacción con un compuesto de fórmula X. La persona con experiencia en la técnica también apreciará que el magnesio del reactivo de Grignard o el litio de las especies litiadas pueden intercambiarse con un metal diferente (es decir, puede llevarse a cabo una reacción de transmetalación), por ejemplo, con zinc (por ejemplo, utilizando ZnCI2) y el intermediario así formado puede someterse a continuación a la reacción con un compuesto de fórmula X bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo, tales como aquéllas descritas anteriormente con respecto al procedimiento (ii) anterior; (vii) para los compuestos de fórmula I, en los cuales D representa -S-, -O- o alquinileno de C2-4 en el cual el enlace triple está adyacente a E, la reacción de un compuesto de fórmula IX como se definió anteriormente en el cual L3 representa L2 como se definió anteriormente (por ejemplo -B(OH)2) con un compuesto de fórmula XI, E-Db-H XI en donde Db representa -S-, -O- o alquinileno de C .4 en el cual el triple enlace está adyacente a E, y E es como se definió anteriormente. Tales reacciones pueden llevarse a cabo bajo condiciones similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto al procedimiento del paso (ii) anterior, por ejemplo, en la presencia de un sistema catalizador adecuado, tal como Cu(OAc) , una base adecuada, tal como trietilamina o piridina, y un solvente orgánico apropiado, tal como DMF o diclorometano; (viii) para los compuestos de fórmula I, en los cuales D representa -S(O)- o -S(O) -, la oxidación de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual D representa -S- bajo condiciones de oxidación apropiadas, que son conocidas por aquellos con experiencia en la técnica; (ix) para los compuestos de fórmula I, en los cuales D representa -O- o -S-, la reacción de un compuesto de fórmula XII, en donde el grupo -Dc-H está unido a uno o más de los átomos de carbono del anillo bencenoide del indol, Dc representa -O- o -S-, y Q, X1 , R1 , R2-R5, T y Y son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XIII, E-L2 XIII en donde L2 es como se definió anteriormente (por ejemplo, -B(OH)2, cloro, bromo o yodo), y E es como se definió anteriormente, bajo condiciones tales como aquéllas descritas anteriormente con respecto al procedimiento del paso (n) anterior, (x) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T y Y son como se definió anteriormente, con la condición de que cuando Y representa -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R 0l)R9,)2, -B(OR9y)2 o -S(O)2N(R10z)R9z, R9a, R9e a R9', R9y, R9z, R10h, R10' y R10z son diferentes de H, la reacción de un compuesto de fórmula XIV, en donde L representa un grupo metal alcalino apropiado (por ejemplo, sodio, potasio o especialmente litio), un haluro de Mg, un grupo basado en zinc o un grupo saliente adecuado tal como halo o -B(OH)2, o un derivado protegido del mismo, y Q, X1, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XV, L^T-Y3 XV en donde Ya representa Y, con la condición de que cuando Y representa -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10,)R9l)2, -B(OR9y)2 o -S(O)2N(R10z)R9z, R9a, R9e a R9', R9y, R9z, R10h, R??? y R??z son diferentes de H, L6 representa un grupo saliente adecuado conocido por aquellos con experiencia en la técnica, tal como halo (especialmente cloro o bromo), por ejemplo, cuando Ya representa -C(0)OR9a o -S(O)3R9e, o alcoxi de d-3, por ejemplo, cuando Ya representa -B(OR9y)2, y T es como se definió anteriormente La reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto al procedimiento (vi) anterior, seguido por (si es necesario) la desproteccion bajo condiciones estándar La persona con experiencia en la técnica apreciará que los compuestos de fórmula XIV, en los cuales L3 representa -B(OH)2, son también los compuestos de fórmula I La persona con experiencia en la técnica también apreciará que L5 y L6 (cuando ambos representan grupos salientes), serán mutualmente compatibles en una manera similar a los grupos L1 y L2 descritos anteriormente en el procedimiento del paso (n) anterior, (xi) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo, Y representa -C(O)OR9a y R9a representa H, la reacción de un compuesto de fórmula XIV como se definió anteriormente, en la cual L5 representa ya sea (I) un metal alcalino (por ejemplo, tal como uno definido con respecto al procedimiento del paso (x) anterior), o (II) haluro de Mg, con dióxido de carbono, seguido por la acidificación bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo, en la presencia de ácido clorhídrico acuoso, (xn) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa -C(O)OR9a, la reacción de un compuesto de fórmula XIV correspondiente, en el cual L5 es un grupo saliente adecuado conocido por aquellos con experiencia en la técnica (tal como un grupo sulfonato (por ejemplo, un tpflato) o, de manera preferida, un grupo halo (por ejemplo, bromo o yodo)) con CO (o un reactivo que es una fuente adecuada de CO (por ejemplo, Mo(CO)6 o Co (CO)g)), en la presencia de un compuesto de fórmula XVA, R9aOH XVA en donde R9a es como se definió anteriormente, y un sistema catalizador apropiado (por ejemplo, un catalizador de paladio tal como uno descrito anteriormente con respecto al procedimiento del paso (n)), bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, (xin) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo, Y representa -B(OR9y)2 y R9y representa H, la reacción de un compuesto de fórmula XIV como se definió anteriormente con ácido borónico o un derivado protegido del mismo (por ejemplo, b?s(p?nacolato) de diboro o borato de tpetilo), seguido por (si es necesario) la desprotección bajo condiciones estándar, (xiv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa -S(O)3R9e, la reacción de un compuesto de fórmula XIV como se definió anteriormente con (A) para tales compuestos, en los cuales R9e representa H, ya sea SO3 (o una fuente adecuada de SO3 tal como SO3*p?r?d?na o complejo de SO3*Et3N), o con SO2 seguido por el tratamiento con N-clorosuccmimida y a continuación hidrólisis De manera alterna, un compuesto de fórmula XIV puede hacerse reaccionar con un sulfuro protegido, seguido por la desprotección y oxidación, o un compuesto de fórmula XIV puede hacerse reaccionar con ácido clorosulfónico (CIS(O)2OH), seguido por hidrólisis; (B) para tales compuestos, en los cuales R9e es diferente de H, ácido clorosulfónico seguido por la reacción con un compuesto de fórmula XX como se definió anteriormente, en el cual R9za representa R9e, todos bajo condiciones estándar; (xv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en el cual R9j representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual T representa un grupo alquileno de C2 sustituido en el átomo de carbono que está unido al sistema anular de indol mediante Z1, en el cual Z representa =O y Y representa -C(O)OR9a, en el cual R9a representa alquilo de d_6 con hidroxilamina o una sal de adición de ácido del mismo, por ejemplo, en la presencia de una base (por ejemplo, NaOH), por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas en, inter alia J. Med. Chem., 43, 4930 (2000); (xvi) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en los cuales R9k y R9r representan hidrógeno, la reacción de un compuesto de formula I correspondiente, en el cual T representa un grupo alquileno de C-i sustituido con G1, en el cual G1 representa -A1-R12a, A1 representa -C(O)A2, A2 representa un enlace sencillo y R12a representa H, y Y representa -C(O)OR9a, en el cual R9a representa metilo o etilo, respectivamente, con hidroxilamina o una sal de adición de ácido del mismo, por ejemplo, en la presencia de una base (por ejemplo, NaOH o anilina, respectivamente), y un solvente apropiado (por ejemplo, metanol o agua, respectivamente), por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas en J Med Chem , 44, 1051 (2001), o ínter alia J Am Chem Soc, 58, 1 152 (1936), respectivamente, (xvn) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en los cuales R9m y R9p representan hidrógeno, la reacción de un compuesto de formula I correspondiente, en la cual T representa un enlace sencillo, Y representa -B(OR9y)2 y R9y representa H con un compuesto de fórmula XV, en el cual T representa un enlace sencillo, Ya representa respectivamente, en los cuales R9m y R9p representan hidrógeno, y L6 representa de manera preferida, por ejemplo, un grupo halo, tal como Br o I, respectivamente, o un derivado protegido (por ejemplo, en el grupo OH con, por ejemplo, un grupo bencilo) de cualquier compuesto, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente en el procedimiento (ii) anterior y/o en Heterocycles, 36, 1803 (1993), o en Bioorg. Med. Chem., 11 , 1883 (2003), respectivamente, seguido por (si es necesario) la desprotección bajo condiciones estándar; (xviii) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en el cual R9n representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula XVI, en donde Q, X1 , R1, R2, R3, R4 y R3 son como se definió anteriormente con isocianato de etoxicarbonilo en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, diclorometano), seguido por reflujo en la presencia de Tritón B y un solvente alcohólico (por ejemplo, metanol), por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas en J Het Chem , 19, 971 (1982), (xix) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en el cual R )9s representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en la cual T representa un enlace sencillo y Y representa -C(O)OR9a, en el cual R9a representa H con, por ejemplo, cloruro de tpmetilsililo (o lo similar), seguido por la reacción del intermediario resultante con N4S4, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas en Heterocycles, 20, 2047 (1983), (xx) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa ,9t en el cual R representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula XVII, en donde Q, X1 , R1 , R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente con una base (por ejemplo, NaH) y CS2 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano), la oxidación del intermediario resultante en la presencia de, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, y finalmente calentando el intermediario resultante en la presencia de un ácido fuerte, tal como HCl, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas en, inter alia, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2, 809 (1992); (xxi) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en el cual R9u representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en la cual T representa alquileno de d , Y representa -C(O)OR9a y R9a representa H o, de manera preferida, un derivado activado (por ejemplo, haluro ácido) del mismo con 1 , 1 ,2,2-tetraetoxieteno, por ejemplo, en la presencia de una base (por ejemplo, tpetilamina), seguido por ácido (por ejemplo, HCl acuoso), por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas en J Am Chem Soc, 100, 8026 (1978), (xxu) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en el cual R y R ' representan de manera independiente hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula XVI como se definió anteriormente con 3,4-d?metox?c?clobuten-1 ,2-d?ona, por ejemplo, en la presencia de una base (por ejemplo, KOH) y un solvente apropiado (por ejemplo, metanol), seguido por ácido (por ejemplo, HCl acuoso), por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas en J Org Chem , 68, 9233 (2003), (XXIII) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa N-N N I 9x R en el cual R9x representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula XVIII, XVIII en donde Q, X1 , R1 , R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente con NaN3 bajo condiciones estándar, (xxiv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa alquenileno de C2 8 o heteroalquileno de C2-8 sustituido opcionalmente (en el cual un punto de insaturación está entre los átomos de carbono que están a y ß al anillo de indol), la reacción de un compuesto de fórmula XIX, R- Q-X' en donde Q, X1, R1, R2, R3, R4 y R3 son como se definió anteriormente con un compuesto de formula XIXA, (Ph)3P=CH-Ta-Y XIXA o lo similar (por ejemplo, el reactivo de Homer-Wadsworth-Emmons correspondiente), en donde Ta representa un enlace sencillo o alquileno de Ci 6 o heteroalquileno de C2 6 sustituido opcionalmente y Y es como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción de Wittig estándar, por ejemplo, en la presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, DMF), (xxv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa alquileno de C2 8 saturado, sustituido opcionalmente, cicloalquileno saturado, heteroalquileno de C2 ß saturado, heterocicloalquileno saturado, alquenileno de C2 8, cicloalquenileno, heteroalquenileno o heterocicloalquenileno de C2 8, la reducción (por ejemplo, hidrogenación) de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual T representa alquenileno de C2 8 sustituido opcionalmente, cicloalquenileno, heteroalquenileno de C2 8, heterocicloalquenileno, alquinileno de C2 8, cicloalquinileno, heteroalquinileno o heterocicloalquinileno de C2-8 (conforme sea apropiado), bajo condiciones que son conocidas por aquellos con experiencia en la técnica (xxvi) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Y representa -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2 o -B(OR9y)2, en los cuales R9a, R9e R9f y R9y representan H, la hidrólisis de un compuesto de fórmula I correspondiente, en la cual Ra, Re, Rf o R9y (conforme sea apropiado), no representan H, o, para los compuestos de fórmula I, en los cuales Y representa -P(O)(OR9,)2 o -S(O)3R9e, en los cuales R9f y R9e representan H, un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual Y representa ya sea -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10l)R9l)2 o -S(O)2N(R10z)R9z (conforme sea apropiado), todos bajo condiciones estándar, (xxvn) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Y representa -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h o -B(OR9y)2 y R9a, R9e, R9f, R" y R9y (es decir, aquellos grupos R9 unidos a un átomo de oxígeno), no representan H (A) la estepficación de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual R9a, R9e, R9f, R9g y R9y representan H, o (B) la transestepficación de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual R9a, R9e, R9f, R9g y R9y no representan H (y no representan el mismo valor del grupo R9a, R9e, Rf, R9g y R9y correspondiente, en el compuesto de fórmula I a ser preparado), bajo condiciones estándar en la presencia de un alcohol apropiado de fórmula XX, R9zaOH XX en el cual R9za representa R9a, R9e, R9f, R9g O R9y, con la condición de que no represente H; (xxviii) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un grupo alquileno de Ci sustituido con G1, en el cual G1 representa -A1-R12a, A1 representa -C(O)A2-, A2 representa un enlace sencillo y R12a representa H, y Y representa -C(O)OR9a, en el cual R9a es diferente de H, la reacción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en la cual el grupo alquileno de Ci representa T, está no sustituido con un grupo formiato de alquilo de C1-6 (por ejemplo, etilo), en la presencia de un base adecuada (por ejemplo, etóxido de sodio), por ejemplo, bajo condiciones similares a aquéllas descritas en Bioorg. Med. Chem. Lett. , 13, 2709 (2003); (xxix) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q y X1 son como se definió anteriormente, con la condición de que cuando X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10')R9l)2 o -B(OR9y)2, R9a a R9', R9y, R 0b, R10d, R 0h y R10' son diferentes de H, la reacción de un compuesto de fórmula XXI, en donde L5, T, Y, R1 , R2, R3, R4 y R3 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XXII, L6-Q-X 1b xxvss en donde X1 b representa X1, con la condición de que cuando X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)OR9a, -C(O)N(R10 )R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10|)R9')2 o -B(OR9y)2, R9a a R9', R9y, R10b, R?od R?oh y R?o? son diferentes de H, o un derivado protegido del mismo, y Q y L6 son como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto al procedimiento (ii) anterior, seguido por (si es necesario), la desprotección bajo condiciones estándar; (xxx) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa un enlace sencillo, X1 representa -C(O)OR9a y R9a representa H, la reacción de un compuesto de fórmula XXI, en el cual L5 representa ya sea: (I) un metal alcalino (por ejemplo, como se definió con respecto al procedimiento del paso (x) anterior); o (II) haluro de Mg, con dióxido de carbono, seguido por acidificación bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo, en la presencia de ácido clorhídrico acuoso; (xxxi) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa un enlace sencillo y X1 representa -C(O)OR9a o -C(O)N(R 0b)R9 , la reacción de un compuesto de fórmula XXI correspondiente, en el cual L5 es un grupo saliente adecuado conocido por aquellos con experiencia en la técnica (tal como un grupo sulfonato (por ejemplo, un triflato) o, de manera preferida, un grupo halo (por ejemplo, bromo o yodo)) con CO (o un reactivo que es una fuente adecuada de CO (por ejemplo, Mo(CO)6 o Co2(CO)8), en la presencia de un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula XVA como se definió anteriormente o un compuesto de fórmula XXIII como se definió anteriormente (conforme sea apropiado), y un sistema catalizador apropiado (por ejemplo, un catalizador de paladio tal como uno descrito anteriormente con respecto al procedimiento del paso (ii)), bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica; (xxxii) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa un enlace sencillo, X1 representa -B(OR9y)2 y R9y representa H, la reacción de un compuesto de fórmula XXI como se definió anteriormente con ácido borónico o un derivado protegido del mismo (por ejemplo, b?s(p?nacolato) de diboro o borato de tpetilo), y un sistema catalizador apropiado (por ejemplo, un catalizador de paladio tal como uno descrito anteriormente con respecto al procedimiento del paso (n)), bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, seguido por (si es necesario), desprotección bajo condiciones estándar, (xxxin) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa un enlace sencillo y X1 representa -S(O)3R9e, la reacción de un compuesto de fórmula XXI como se definió anteriormente con (A) para tales compuestos, en los cuales R9e representa H, ya sea SO3 (o una fuente adecuada de SO3 tal como complejo de SO3*p?r?d?na o SO3?t3N), o con SO2 seguido por el tratamiento con N-clorosuccinimida y a continuación hidrólisis, todo bajo condiciones estándar De manera alterna, un compuesto de fórmula XXI puede hacerse reaccionar con un sulfuro protegido, seguido por la desprotección y oxidación, o un compuesto de fórmula XXI puede hacerse reaccionar con ácido clorosulfónico (CIS(O)2OH), seguido por hidrólisis, (B) para tales compuestos, en los cuales R9e es diferente de H, ácido clorosulfónico seguido por la reacción con un compuesto de fórmula XX como se definió anteriormente, en el cual R9za representa R9e, todo bajo condiciones estándar, (xxxiv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2 o -B(OR9y)2, en los cuales R9a, R9e, R9' y R9y representan H, la hidrólisis de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual R9a, R9e, R9f o R9y (conforme sea apropiado), no representan H, o, para los compuestos de fórmula I, en los cuales X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)OR9a o -P(O)(OR9,)2, en los cuales R9a y R9f representan H, un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual X1 o X2 (conforme sea apropiado), representan -C(O)N(H)S(O)2R1 1, -P(O)(OR")N(R10h)R9h o -P(O)(N(R10')R9')2 (conforme sea apropiado), todo bajo condiciones estándar, (xxxv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h o -B(OR9y)2 y R9a, R9e, R9f, R9g y R9y (es decir, aquellos grupos R9 unidos a un átomo de oxígeno), no representan H (A) la estepficación de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual R9a, R9e, R9', R9g y R9y representan H, o (B) la transestepficación de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual R9a, R9a, R9f, R9g y R9y no representan H (y no representan el mismo valor del grupo R9a, R9e, R9', R9g y R9y correspondiente en el compuesto de fórmula I a ser preparado), bajo condiciones estándar en la presencia del alcohol apropiado de fórmula XX como se definió anteriormente, (xxxvi) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa un grupo alquileno de Ci sustituido con G1, en el cual G1 representa -A1-R 2a, A1 representa -C(O)A2-, A2 representa un enlace sencillo y R1 a representa H, y X1 representa -C(O)OR9a, en el cual R9a es diferente de H, la reacción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en la cual el grupo alquileno de d que representa Q está no sustituido con un formiato de alquilo de d-6 (por ejemplo, etilo) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, etóxido de sodio), por ejemplo, bajo condiciones similares a aquéllas descritas en Bioorg Med Chem Lett, 13, 2709 (2003), (xxxvn) para los compuestos de fórmula I, en los cuales X1 o X2 (conforme sea apropiado), representan -C(O)N(R10b)R9 , -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN o -C(O)N(H)S(O)2R11 , la reacción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en la cual X1 o X2 representa -C( O)OR9a con un compuesto de fórmula XXIII, R25(R26)NH XXIII en donde R25 y R26 representan, en el caso de un compuesto de fórmula I, en el cual X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan: (1 ) -C(O)N(R10b)R9b, R9 y R10b; (2) -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(=NR9c)N(R10d)R9d y H, (3) -C(O)N(H)CN, -CN y H, o (4) -C(O)N(H)S(O)2R11 , -S(O)2R11 y H, respectivamente, y R9b a R9d, R10b, R10d y R11 son como se definió anteriormente bajo condiciones estándar Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo en la presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado ((por ejemplo, 1 , 1 '-carbon?ld??m?dazol, N,N'- diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-d?met?lam?noprop?l)-3-et?lcarbod??m?da (o clorhidrato de la misma), carbonato de N,N'-d?succ?n?m?d?lo, hexafluorofosfato de benzotr?azol-1-?lox?tr?s(d?met?lam?no)fosfon?o, hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotr?azol-1 -?l)-1 ,1 ,3,3-tetramet?luron?o, hexafluorofosfato de benzotr?azol-1-iloxitpspirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tps-pirrolidinofosfonio, tetrafluorocarbonato de 2-(1 H-benzotr?azol-1-?l)-1 ,1 ,3,3-tetramet?luron?o, 1-c?clohex?lcarbod??m?d-3-prop?lox?met?lpol?est?reno, hexafluorofosfato de (2-(7-azabenzotpazol-1-?l)-N,N,N',N'-tetramet?luron?o o tetrafluoroborato de O-benzotpazol-1-?l-N,N,N',N'-tetramet?luron?o), y/o una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, pirrohdinopipdina, pipdina, tpetilamina, tpbutilamina, tpmetilamina, dimetilaminopipdina, dnsopropilamina, dnsopropiletilamina, 1 ,8-d?azab?c?clo[5 4 0]undec-7-eno, hidróxido de sodio, N-etiIdnsopropilamina, N-(met?lpol?est?ren)-4-(met?lam?no)p?r?d?na, b?s(tr?met?ls?l?l)-am?da de potasio, b?s(tr?met?ls?l?l)am?da de potasio, ter-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio, 2,2,6,6-tetramet?lp?pepd?na de litio, butilhtio (por ejemplo, n-, s- o t-butilhtio) o mezclas de los mismos), y un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, pipdina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitplo, dimetilformamida, sulfoxido de dimetilo, agua, tpetilamina o mezclas de los mismos) De manera alterna, puede emplearse un azodicarboxilato bajo condiciones de Mitsunobo conocidas por aquellos con experiencia en la técnica La persona con experiencia en la técnica también apreciará que puede ser conveniente o necesario convertir primero el ácido o éster del compuesto de formula I a un haluro ácido correspondiente antes de la reacción con el compuesto de fórmula XXIII Tales conversiones pueden llevarse a cabo en la presencia de un reactivo adecuado (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc ), opcionalmente en la presencia de un solvente apropiado (por ejemplo, diclorometano, THF, tolueno o benceno) y un catalizador adecuado (por ejemplo, DMF), resultando en la formación del cloruro de acilo respectivo La persona con experiencia en la técnica apreciará que cuando los compuestos de fórmula XXIII son de naturaleza líquida, éstos pueden servir tanto como solventes y como reactivos en esta reacción Una forma alterna para llevar a cabo este paso para los compuestos de fórmula I, en los cuales X1 o X2 representan -C(O)N(R10 )R9b, incluye la reacción de un compuesto de fórmula I, en el cual X1 o X2 (conforme sea apropiado), representan -C(O)OR9a y R9a es diferente de H (por ejemplo, etilo) con un compuesto de fórmula XXIII, en la presencia de, por ejemplo, tpmetilaluminio, por ejemplo, en una atmósfera inerte y en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) Los compuestos de fórmula II pueden prepararse mediante (a) la reacción de un compuesto de fórmula XXIV, XXIV en donde L1 , R2, R3, R4, R5, T y Y son como se definió anteriormente, con un compuesto de formula V como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas con respecto a la preparación de los compuestos de formula I (procedimiento (n)) anterior, (bi) para los compuestos de fórmula II, en los cuales X1 representa -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN o -C(O)N(H)S(O)2R11, la reacción de ya sea un compuesto de fórmula II (o un derivado protegido del mismo), en el cual X1 representa H, o un compuesto de fórmula XXIV (o un derivado protegido del mismo), en el cual el grupo L1 está activado (por ejemplo, como se definió anteriormente), con un compuesto de fórmula VA, como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones tales como aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (na) anterior), (bu) para los compuestos de fórmula II, en los cuales Q representa heteroalquileno de C2 8 (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1), en el cual el grupo que contiene el heteroátomo que interrumpe la cadena de alquileno es -N(R20)- y X1 es como se definió anteriormente, o Q representa alquileno de d ß (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1) y X1 es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno sustituido con X2, grupo el cual está unido a Q a través del átomo de nitrógeno en este grupo, la reacción de un compuesto de formula XXV, en donde X1a, R2, R3, R4, R5, T y Y son como se definió anteriormente mediante aminacion reductora en la presencia de un compuesto de fórmula Vil, como se definió anteriormente, (c) para los compuestos de formula II, en los cuales Q representa alquenileno de C2 8 o heteroalquenileno de C2 8 sustituido opcionalmente (en el cual un punto de insaturación está entre los átomos de carbono que están a y ß al anillo de mdol), la reacción de un compuesto de fórmula XXIV correspondiente, en el cual L1 representa halo (por ejemplo, yodo) con un compuesto de formula VINA, o un compuesto de fórmula XXV, en el cual X1 a representa -CHO con un compuesto de fórmula VIIIB o un compuesto de formula VIIIC como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (?v)) anterior), (d) para los compuestos de fórmula II, en los cuales Q representa alquileno de C2 8 saturado, sustituido opcionalmente, cicloalquileno saturado, heteroalquileno de C2 8 saturado, heterocicloalquileno saturado, alquenileno de C2 8, cicloalquenileno, heteroalquenileno de C2 8 o heterocicloalquenileno, la reducción (por ejemplo, hidrogenación) de un compuesto de fórmula II correspondiente, en la cual Q representa alquenileno de C2.8 sustituido opcionalmente, cicloalquenileno, heteroalquenileno de C2.8, heterocicloalquenileno, alquinileno de C2 8, cicloalquinileno, heteroalqumileno de C2-8 o heterocicloalqumileno (conforme sea apropiado), bajo condiciones que son conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, (e) para los compuestos de fórmula II, en los cuales D representa un enlace sencillo, -C(O)-, -C(R7XR8)-, alquileno de e o -S(O)2-, la reacción de un compuesto de fórmula XXVI, en donde Q, X1, L3, R2-R3, T y Y son como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula X como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (vi)) anterior, (f) para los compuestos de fórmula II, en los cuales D representa -S-, -O- o alquinileno de C2 4, en los cuales el enlace triple está adyacente a E, la reacción de un compuesto de fórmula XXVI como se definió anteriormente, en el cual L3 representa L2 como se definió anteriormente (por ejemplo -B(OH)2), con un compuesto de fórmula XI como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (v??)) anterior, (g) para los compuestos de fórmula II, en los cuales D representa -S(O)- o -S(O)2-, la oxidación de un compuesto de fórmula II correspondiente, en el cual D representa -S-; (h) para los compuestos de fórmula II, en los cuales D representa -O- o -S-, la reacción de un compuesto de fórmula XXVII, XXVDJ en donde Dc, Q, X1 , R2-R5, T y Y son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XIII como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (n)) anterior; (i) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T y Y son como se definió anteriormente, con la condición de que cuando Y representa -C(O)OR9a, -S(O)3R e, -P(O)(OR9í)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10l)R9l)2, -B(OR9y)2 o -S(O)2N(R10z)R9z, R9a, R9e a R9', R9y, R9z, R10h, R10i y R10z son diferentes de H, la reacción de un compuesto de fórmula XXVIII, R< Q-X* en donde PG representa un grupo protector adecuado, tal como -S(O)2Ph, -0(0)0", -C(O)OtBu o -C(O)N(Et)2), y L5, Q, X1 , R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XV como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de acoplamiento similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto al procedimiento (x) anterior, seguido por la desprotección del compuesto resultante bajo condiciones estándar; (j) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa un enlace sencillo, Y representa -C(O)OR9a y R9a representa H, la reacción de un compuesto de fórmula XXVIII, en el cual L5 representa un metal alcalino, o haluro de Mg, con dióxido de carbono, seguido por acidificación, por ejemplo, bajo condiciones tales como aquéllas descritas con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (xi)) anterior; (k) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa -C(O)OR9a, la reacción de un compuesto de formula XXVIII correspondiente, en el cual L5 es un grupo saliente adecuado conocido por aquellos con experiencia en la técnica (tal como un grupo sulfonato (por ejemplo, un tnflato) o, de manera preferida, un grupo halo (por ejemplo, bromo o yodo)) con CO (o un reactivo que es una fuente adecuada de CO) en la presencia de un compuesto de formula XVA como se definió anteriormente, o agua, y un sistema catalizador apropiado bajo condiciones tales como aquellas descritas anteriormente, (I) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa un enlace sencillo, Y representa -B(OR9y)2 y R9y representa H, la reacción de un compuesto de formula XXVIII como se definió anteriormente con acido boronico o un derivado protegido del mismo (por ejemplo, b?s(p?nacolato) de diboro o borato de tpetilo), seguido por la desprotección del compuesto resultante bajo condiciones estándar, (m) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa -S(O)3R9e, la reacción de un compuesto de formula XXVIII como se definió anteriormente con (A) para tales compuestos, en los cuales R9e representa H, ya sea SO3 (o una fuente adecuada de SO3 tal como complejo de SO3*p?r?d?na o SO3*Et3N), o con SO2 seguido por el tratamiento con N-clorosuccinimida y a continuación hidrólisis, (B) para tales compuestos, en los cuales R9e es diferente de H acido clorosulfonico seguido por la reacción con un compuesto de fórmula XX como se definió anteriormente, en el cual R9za representa R9e, todo bajo condiciones estándar tales como aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (xiv) anterior); (n) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en el cual R9) representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula II correspondiente, en el cual T representa un grupo alquíleno de C2 sustituido en el átomo de carbono que está unido al sistema anular de indol con Z1 , en el cual Z1 representa =O y Y representa -C(O)OR9a, en el cual R9a representa alquilo de -ß con hidroxilamina o una sal de adición de acido del mismo, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (xv)) anterior; o) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en los cuales R9k y R9r representan hidrógeno en cada caso, la reacción de un compuesto de fórmula II correspondiente, en el cual T representa un grupo alquileno de d sustituido con G1, en el cual G1 representa -A1-R12a, A1 representa -C(O)A2-, A2 representa un enlace sencillo y R12a representa H, y Y representa -C(O)OR9a, en el cual R9a representa metilo o etilo, respectivamente, con hidroxilamina o una sal de adición de ácido del mismo, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (xvi)) anterior; (p) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en los cuales R9m y R9p representan hidrógeno en cada caso, la reacción de un compuesto de fórmula II correspondiente, en el cual T representa un enlace sencillo, Y representa -B(OR9y)2 y R9y representa H con un compuesto de fórmula XV, en el cual T representa un enlace sencillo, Ya representa en los cuales R9m y R9p representan hidrogeno en cada caso, y L6 representa de manera preferida, por ejemplo, un grupo halo, tal como Br o I, respectivamente, o un derivado protegido (por ejemplo, en el grupo OH con, por ejemplo, un grupo bencilo) de cualquier compuesto, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de formula I (procedimiento (xvii)) anterior, (q) para los compuestos de formula II, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en los cuales R9n representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula XXIX, en donde Q, X1, R1, R2, R3, R4 y R3 son como se definió anteriormente con isocianato de etoxicarbonilo, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquellas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (xvni)) anterior, (r) para los compuestos de formula II, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en los cuales R9s representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de formula II correspondiente, en el cual T representa un enlace sencillo y Y representa -C(O)OR9a, en los cuales R9a representa H con, por ejemplo, cloruro de tpmetilsililo (o lo similar), seguido por la reacción del intermediario resultante con N4S4, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquellas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de formula I (procedimiento (xix)) anterior, (s) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en los cuales R9t representa hidrogeno, la reacción de un compuesto de formula XXX R2 Q-X1 en donde Q, X1 , R2, R3, R4 y R3 son como se definió anteriormente con NaH y CS2 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano), la oxidación del intermediario resultante en la presencia de, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, y finalmente calentando el intermediario resultante en la presencia de un ácido fuerte, tal como HCl, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (xx)) anterior; (t) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en los cuales R9u representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula II correspondiente, en el cual T representa alquileno de Ci, Y representa -C(O)OR9a y R9a representa H o, de manera preferida, un derivado activado (por ejemplo, haluro ácido) del mismo con 1 , 1 ,2,2- tetraetoxieteno, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (xxi)) anterior, (u) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en los cuales R9v y R10) representan de manera independiente hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula XXIX como se definió anteriormente con 3,4-d?metox?c?clobuten-1 ,2-d?ona, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (XXII)) anterior, (v) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa N-N // ^ . / N N' 9x R en los cuales R9x representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula XXXI, en donde Q, X , R , R , R y R son como se definió anteriormente, con NaN3 bajo condiciones estándar; (w) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa alquenileno de -ß o heteroalquileno de C2.8 sustituido opcionalmente (en el cual un punto de insaturación está entre los átomos de carbono que están y ß al anillo de ¡ndol), la reacción de un compuesto de fórmula XXXII correspondiente, XXXIS en donde Q, X1, R2, R3, R4 y R3 son como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula XIXA como se definió anteriormente, bajo condiciones de reacción de Wittig estándar; (x) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa alquileno de C2_8 saturado, sustituido opcionalmente, cicloalquileno saturado, heteroalquileno de C2-8 saturado, heterocicloalquileno saturado, alquenileno de C2 8, cicloalquenileno, heteroalquenileno de C2 8 o heterocicloalquenileno, la reducción (por ejemplo, hidrogenación) de un compuesto de formula II correspondiente, en el cual T representa alquenileno de C2 ß sustituido opcionalmente, cicloalquenileno, heteroalquenileno de e, heterocicloalquenileno, alquinileno de s, cicloalquinileno, heteroalquinileno o heterocicloalquinileno de C 8 (conforme sea apropiado), (y) para los compuestos de fórmula II, en los cuales Y representa -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2 o -B(OR9y)2> en los cuales R9a, 9e 9f y R9y representan H, la hidrólisis de un compuesto de fórmula II correspondiente, en los cuales R9a, R9e, R9f o R9y (conforme sea apropiado), no representan H, o, para los compuestos de fórmula II, en los cuales Y representa -P(O)(OR9f)2 o -S(O)3R9e, en los cuales R9f y R9e representan H, un compuesto de fórmula II correspondiente, en el cual Y representa ya sea -P(O)(OR99)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10|)R9')2 o -S(O)2N(R10z)R9z (conforme sea apropiado), (z) para los compuestos de fórmula II, en los cuales Y representa -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h o -B(OR9y)2 y R9a, R9e, R9f, R9g y R9y (es decir, aquellos grupos R9 unidos a un átomo de oxigeno), no representan H (A) la estepf icacion de un compuesto de fórmula II correspondiente, en los cuales R9a, R9e, R9f, R9g y R9y representan H, o (B) la transestepficación de un compuesto de fórmula II correspondiente, en los cuales R9a, R9e, R9f, R9g y R9y no representan H (y no representan el mismo valor del grupo R9a, R9e, R9f, R9g y R9y correspondiente en el compuesto de fórmula II a ser preparado), bajo condiciones estándar en la presencia de un alcohol apropiado de fórmula XX como se definió anteriormente; (aa) para los compuestos de fórmula II, en los cuales T representa un grupo alquileno de Ci sustituido con G1 , en el cual G1 representa -A1-R12a, A1 representa -C(O)A2-, A2 representa un enlace sencillo y R12a representa H, y Y representa -C(O)OR9a, en los cuales R9a es diferente de H, la reacción de un compuesto de fórmula II correspondiente, en el cual el grupo alquileno de Ci que representa T está no sustituido con formiato de alquilo de C-?-6 en la presencia de un base adecuada; o (ab) para los compuestos de fórmula II, en los cuales Q y X1 son como se definió anteriormente, con la condición de que cuando X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -P(O)(OR9s)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2 o -B(OR9y)2, R9a a R9i, R9y, R10b, R?od R?o y R?o? son diferente de H, la reacción de un compuesto de fórmula XXXIII, XXXIII en donde L5, T, Y, R2, R3, R4 y R3 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XXII como se definió anteriormente, o un derivado protegido del mismo, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (H)) anterior, seguido por (si es necesario), la desprotección bajo condiciones estándar, (ac) para los compuestos de fórmula II, en los cuales Q representa un enlace sencillo, X1 representa -C(O)OR9a y R9a representa H, la reacción de un compuesto de fórmula XXXIII, en el cual L5 representa ya sea un metal alcalino o haluro de Mg, con dióxido de carbono, seguido por acidificación, (ad) para los compuestos de fórmula II, en los cuales Q representa un enlace sencillo y X1 representa -C(O)OR9a o -C(O)N(R10b)R9b, la reacción de un compuesto de formula XXXIII correspondiente, en el cual L5 es un grupo saliente adecuado con CO en la presencia de un compuesto de fórmula XVA o XXIII como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones tales como aquellas descritas con respecto al procedimiento (xxxi) anterior, (ae) para los compuestos de fórmula II, en los cuales Q representa un enlace sencillo, X1 representa -B(OR9y)2 y R9y representa H, la reacción de un compuesto de formula XXXIII como se definió anteriormente con ácido borónico o un derivado protegido del mismo (por ejemplo, b?s(p?nacolato) de diboro o borato de tpetilo), por ejemplo, bajo condiciones tales como aquéllas descritas con respecto al procedimiento (xxxn) anterior, seguido por (si es necesario) la desprotección bajo condiciones estándar, (af) para los compuestos de fórmula II, en los cuales Q representa un enlace sencillo y X1 representa -S(O)3R9e, la reacción de un compuesto de fórmula XXXIII como se definió anteriormente con (A) para tales compuestos, en los cuales R9e representa H, ya sea SO3 (o una fuente adecuada de SO3 tal como un complejo de SO3*p?r?d?na o SO3*Et3N) o con SO2 seguido por el tratamiento con N-clorosuccinimida y a continuación hidrólisis, (B) para tales compuestos, en los cuales R9e es diferente de H, ácido clorosulfónico seguido por la reacción con un compuesto de fórmula XX como se definió anteriormente, en los cuales R9za representa R9e, todos bajo condiciones estándar tales como aquéllas descritas con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (xxxm) anterior), (ag) para los compuestos de fórmula II, en los cuales X1 o X2 (conforme sea apropiado), representa -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2 o -B(OR9y)2, en los cuales R9a, R9e, R9f y R9y representan H, la hidrólisis de un compuesto de fórmula II correspondiente, en los cuales R9a, R9e, R9f o R9y (conforme sea apropiado), no representan H, o para los compuestos de fórmula II, en los cuales X1 o X2 (conforme sea apropiado), representa -C(O)OR9a o -P(O)(OR9f)2, en los cuales R9a y R9f representan H un compuesto de fórmula II correspondiente, en el cual X1 o X2 (conforme sea apropiado), representa -C(O)N(H)S(O)2R1 1, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h o -P(O)(N(R 0,)R9l)2 (conforme sea apropiado), (ah) para los compuestos de fórmula II, en los cuales X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR99)N(R10h)R9h o -B(OR9y)2 y R9a, R9e, R9f, R9g y R9y (es decir, aquellos grupos R9 unidos a un átomo de oxigeno), no representan H: (A) la estepficación de un compuesto de fórmula II correspondiente, en los cuales R9a, R9e, R9f, R9g y R9y representan H; o (B) la transestepficación de un compuesto de fórmula II correspondiente, en los cuales R9a, R9e, R9f, R9g y R9y no representan H (y no representan el mismo valor del grupo R9a, R9e, R9', R9g y R9y correspondiente en el compuesto de fórmula II a ser preparado), bajo condiciones estándar en la presencia del alcohol apropiado de fórmula XX como se definió anteriormente, (ai) para los compuestos de fórmula II, en los cuales Q representa un grupo alquileno de Ci sustituido con G1, en el cual G1 representa -A1-R12a, A1 representa -C(O)A2-, A2 representa un enlace sencillo y R12a representa H, y X1 representa -C(O)OR9a, en los cuales R9a es diferente de H, la reacción de un compuesto de fórmula II correspondiente, en el cual el grupo alquileno de Ci que representa Q está no sustituido con formiato de alquilo de C1-6 en la presencia de un base adecuada, (aj) para los compuestos de fórmula II, en los cuales X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN o -C(O)N(H)S(O)2R1 1 , la reacción de un compuesto de fórmula II correspondiente, en el cual X1 representa -C(O)OR9a con un compuesto de fórmula XXIII como se definió anteriormente. Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse como sigue: (a) La reacción de un compuesto de fórmula XXIV como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula XXXIV, RV XXXIV en donde R1 y L2 son como se definió anteriormente o un compuesto de fórmula lll como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (ii) y (i), respectivamente) anterior; (b) para los compuestos de fórmula IV en donde L1 representa halo, la reacción de un compuesto de fórmula XXXV, xxxv en donde R , R2, R3, R4, R5, T y Y son como se definió anteriormente con un reactivo o mezcla de reactivos conocidos por ser una fuente de átomos de haluro. Por ejemplo, para átomos de bromo, puede emplearse N-bromosucc¡n?mida, bromuro o 1 ,2-dibromotetracloroetano, para átomos de yodo, puede emplearse yodo, diyodoetano, diyodotetracloroetano o una mezcla de Nal o Kl y N-clorosuccinimida, para átomos de cloro, puede emplearse N-clorosuccinimida y para átomos de fluoro, puede emplearse bis(tetra-fluoroborato) de 1-(clorometil)-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, triflato de 1-fluoropiridinio, difluoruro de xenón, CF3OF o fluoruro de perclorilo. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente adecuado (por ejemplo, acetona, benceno o dioxano) bajo condiciones conocidas por la persona con experiencia; o (c) para los compuestos de fórmula IV, en donde L1 representa un grupo sulfonato, la reacción de un compuesto de fórmula XXXVI, XXXVI en donde R1, R2, R3, R4, R3, T y Y son como se definió anteriormente con un reactivo apropiado para la conversión del grupo hidroxilo al grupo sulfonato (por ejemplo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, anhídrido tpf co y lo similar) bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica Los compuestos de formula VI pueden prepararse mediante (a) para los compuestos de fórmula VI en los cuales D representa un enlace sencillo, -C(O)-, -C(R7)(R8)-, alquileno de C2 4 o -S(O)2-la reacción de un compuesto de fórmula XXXVII, XXXVII en donde X1 a, L3, R1, R2-R5, T y Y son como se definió anteriormente (L3 en particular puede representar halo, tal como bromo) con un compuesto de formula X como se definió anteriormente (en el cual L4 puede en particular representar -B(OH2)), por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquellas descritas aquí anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (vi)) anterior, (b) la reacción de un compuesto de fórmula XXV como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula lll como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquellas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de formula I (procedimiento (i)) anterior), o (c) para los compuestos de formula VI en los cuales X1 a representa -CHO, la reacción de un compuesto de fórmula XXXV correspondiente, como se definió anteriormente con una mezcla de DMF y, por ejemplo, cloruro de oxalilo, fosgeno o P(O)CI3 (o lo similar) en un sistema solvente apropiado (por ejemplo, DMF o diclorometano) Los compuestos de fórmula IX pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de formula XXVI como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula lll como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (i)) anterior Los compuestos de fórmula IX, en los cuales L3 representa L2 pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula IX en el cual L3 representa L1, con un reactivo apropiado para la conversión del grupo L1 al grupo L2 Esta conversión puede realizarse mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo, compuestos de fórmula IX, en los cuales L3 es 4,4,5,5-tetramet?l-1 ,3,2-d?oxaborolan-2-?lo pueden prepararse mediante la reacción del reactivo b?s(p?nacolato)d?boro con un compuesto de formula IX, en el cual L3 representa L , por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de formula I (procedimiento (n)) anterior) Los compuestos de fórmulas XIV, XXI, XXVIII y XXXIII, en los cuales L5 representa un metal alcalino apropiado, tal como litio, pueden prepararse mediante la reacción de, en el caso de un compuesto de fórmula XIV o XXVIII, un compuesto de fórmula XXXVIII, XXXVIil o, en el caso de un compuesto de fórmula XXI o XXXIII, un compuesto de fórmula XXXIX, XXXIX R5 Rz en donde, en ambos casos, Rz representa R1 (en el caso de los compuestos de fórmulas XIV y XXI) o PG (en el caso de los compuestos de fórmulas XXVIII y XXXIII), y PG, Q, X1, T, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente, con una base apropiada, tal como dnsopropilamida de litio o BuLi bajo condiciones estándar Los compuestos de fórmulas XIV, XXI, XXVIII y XXXIII en los cuales L5 representa otro grupo (tal como un grupo saliente basado en zinc o halo) pueden prepararse mediante una reacción de intercambio apropiada que será bien conocida por aquellos con experiencia en la técnica Por ejemplo, los compuestos de fórmulas XIV, XXI, XXVIII y XXXIII, en los cuales L5 representa haluro de Mg, pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XIV, XXI, XXVIII o XXXIII correspondiente (conforme sea apropiado), en el cual L5 representa halo, por ejemplo, bajo condiciones tales como aquéllas descritas anteriormente con respecto al procedimiento del paso (vi) Los compuestos de fórmulas XIV, XXI, XXVIII y XXXIII en los cuales L5 representa un grupo tal como un grupo saliente basado en zinc, halo o ácido borónico pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV, XXI, XXVIII o XXXIII correspondiente, en el cual L5 representa un metal alcalino con un reactivo apropiado para la introducción de un grupo relevante, por ejemplo, mediante una reacción de intercambio de metal (por ejemplo, una transmetalación con Zn), mediante la reacción con un reactivo adecuado para la introducción de un grupo halo (por ejemplo, un reactivo descrito anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula IV (procedimiento del paso (b)), para la introducción de un grupo de ácido borónico, la reacción con, por ejemplo, ácido borónico o un derivado protegido del mismo (por ejemplo, b?s(p?nacolato)d?boro o borato de tpetilo) Todas estas reacciones pueden seguirse por (si es necesario) desprotección bajo condiciones estándar, Los compuestos de fórmulas XVII y XXX, y XIX y XXXII, pueden prepararse mediante la reducción de un compuesto de fórmula I correspondiente, o de fórmula II, respectivamente, en el cual T representa un enlace sencillo y Y representa -C(O)OR9a, al alcohol primario correspondiente (utilizando, por ejemplo, L?AIH ), seguido por la reacción del intermediario resultante relevante con, en el caso de la preparación de un compuesto de formula XVII o XXX, SOCI2, MeSOCI2 o bromuro, seguido por una fuente adecuada de iones cianuro (por ejemplo, NaCN o KCN) o, en el caso de un compuesto de fórmula XIX o XXXII, la oxidación al aldehido en la presencia de un agente oxidante adecuado, tal como MnO2, en todos los casos bajo condiciones de reacción que serán bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica En el último caso, la persona con experiencia en la técnica apreciará que puede emplearse un reactivo apropiado para la reducción del grupo éster directamente al aldehido (por ejemplo, DIBAL) Los compuestos de fórmulas XVIII y XXXI pueden prepararse mediante la conversión de un compuesto de fórmula I correspondiente, o de formula II, respectivamente, en el cual T representa un enlace sencillo y Y representa -C(O)OR9a, a la amida primaria correspondiente (por ejemplo, cuando R9a es H, mediante la reacción con SOCI2 seguido por amoniaco o, cuando R9a es diferente de H, mediante la reacción con amoniaco), seguido por la deshidratación del intermediario resultante en la presencia de un agente deshidratante adecuado, tal como POCI3, en todos los casos, bajo condiciones de reacción que serán bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica Los compuestos de formula XXIV pueden prepararse mediante técnicas estándar Por ejemplo, los compuestos de fórmula XXIV en los cuales D representa un enlace sencillo, -C(O)-, -C(R7)(R8)-, alquileno de C2-4 o -S(O)2- pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula en donde L1, L3, R2-R5 T y Y son como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula X como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción similares a aquéllas descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (procedimiento (vi)) anterior. Los compuestos de fórmulas lll, V, VA, Vil, VIIIA, VIIIB, VIIIC, X, XI, XII, XIII, XV, XVA, XVI, XIXA, XX, XXII, XXIII, XXV, XXVI, XXVII, XXIX, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX y XL son comercialmente disponibles, se conocen en la literatura o pueden obtenerse mediante analogía con los procedimientos descritos en la presente o mediante procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas estándar, a partir de materias primas disponibles, utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiados. A este respecto, la persona con experiencia en la técnica puede referirse, a inter alia, "Comprehensive Organic Síntesis" por B. M. Trost e I. Fleming, Pergamon Press, 1991.
Los índoles de formulas II, IV, VI, IX, XII, XIV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX y XL también pueden prepararse con referencia a un libro de texto de química heterocíchca (por ejemplo, "Heterocyc c Chemistry" por J A Joule, K Mills y G F Smith, 3a edición, publicado por Chapman & Hall o "Comprehensive Heterocyc c Chemistry II" por A R Katritzky, C W Rees y E F V Scriven, Pergamon Press, 1996) y/o hacerse de acuerdo con los siguientes procedimientos generales Por ejemplo, los compuestos de fórmulas II, XXVI y XXVII pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula XLI, Q-X1 en donde SUB representa el patrón de sustitución que está presente en el compuesto relevante a ser formado (en este caso, el compuesto de fórmula II, XXVI o XXVII, respectivamente) y Q, X1, T y Y son como se definió anteriormente, bajo condiciones de síntesis de indol de Fischer, conocidas por la persona con experiencia en la técnica Los compuestos de fórmula II y XXVI pueden prepararse de manera alterna, mediante la reacción de un compuesto de fórmula XLII, en donde V representa -C(O)- o -CH2-, y Q, SUB, X1, T y Y son como se definió anteriormente. Cuando V representa -C(O)-, la ciclación intramolecular puede inducirse mediante un agente reductor tal como TiCI3/C8K, TiCI4/Zn o Sml2 bajo condiciones conocidas para la persona con experiencia, por ejemplo, a temperatura ambiente en la presencia de un solvente aprótico polar (tal como THF). Cuando V representa -CH2-, la reacción puede llevarse a cabo en la presencia de una base bajo condiciones de reacción de condensación intramolecular conocidas por la persona con experiencia. Los compuestos de fórmula XXVII en los cuales Dc representa O y el grupo -OH está en la posición 5 (es decir, R3), R2, R4 y R5 representan todos H y Q representa un enlace sencillo, pueden prepararse mediante la síntesis de Índoles de Nenitzescu mediante la reacción de un compuesto de fórmula XLIII, XLIID R o un tautómero del mismo, en donde X1 es como se definió anteriormente, y de manera preferida -C(O)OR9a y T, Y, R1 y R9a son como se definió anteriormente con benzoquinona, bajo condiciones que son conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Los compuestos de fórmula XXXIX pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula XLIV, en donde SUB es como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula XLV, N3CH2-T-Y XLV en donde T es como se definió anteriormente y de manera preferida, un enlace sencillo o arileno o heteroarileno sustituido opcionalmente, y Y es como se definió anteriormente y cuando T representa un enlace sencillo, representa de manera preferida -C(O)OR9a en el cual R9a de manera preferida, no represente hidrógeno, bajo condiciones conocidas por la persona con experiencia en la técnica (es decir, condiciones que inducen una reacción de condensación, seguido por una ciclización inducida térmicamente), seguido por protección en la posición 1 (N).
Los compuestos de fórmula XLI pueden prepararse mediante (a) la reacción de un compuesto de formula XLVI, en donde SUB es como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula XLVII, Q-X en donde Q, X1, T y Y son como se definió anteriormente bajo condiciones de condensación conocidas por la persona con experiencia, (b) la reacción de un compuesto de fórmula XLVIII, XLVIB en donde SUB es como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula XLIX, O en donde Rm representa OH, O-alqu?lo de C1-6 o alquilo de d-6 y Q, X1, T y Y son como se definió anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de Japp-Khngemann conocidas por la persona con experiencia Los compuestos de fórmula XLII pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de L, en donde SUB, Q y X1 son como se definió anteriormente con un compuesto de formula Ll, Y-T-V-CI LB en donde T, Y y V son como se definió anteriormente, bajo condiciones de acoplamiento estándar Los compuestos de fórmulas XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLI5, L y Ll son comercialmente disponibles, son conocidos en la literatura o pueden obtenerse mediante analogía con los procesos descritos en la presente, o mediante procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas estándar, a partir de materias primas disponibles utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiados A este respecto, el lector con experiencia puede referirse, a ínter alia "Comprehensive Organic Síntesis" por B M Trost e I Fleming, Pergamon Press, 1991 Los sustituyentes X1 , T, Y, R1 , R2, R3, R4, R5 y Q en los compuestos finales de la invención o los intermediarios relevantes pueden modificarse una o más veces, después o durante los procesos descritos anteriormente, por medio de los métodos que son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica Los ejemplos de tales métodos incluyen sustituciones, reducciones, oxidaciones, alquilaciones, acilaciones, hidrólisis, estenficaciones y etenficaciones Los grupos precursores pueden cambiarse a un grupo diferente, o a los grupos definidos en la fórmula I en cualquier momento durante la secuencia de la reacción Por ejemplo, en los casos en donde Y representa -C(O)OR9a y R9a no representa inicialmente hidrógeno (proporcionando así un grupo funcional éster), la persona con experiencia en la técnica apreciará que en cualquier etapa durante la síntesis (por ejemplo, el paso final), el sustituyente relevante puede hidrolizarse para formar un grupo funcional de ácido carboxílico (caso en el cual R9a será hidrógeno) A este respecto, la persona con experiencia puede también referirse a "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" por A R Katritzky, O Meth-Cohn y C W Rees, Pergamon Press, 1995 Los compuestos de la invención pueden aislarse de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales Se apreciara por aquellos con experiencia en la técnica, que en los procedimientos descritos anteriormente y posteriormente, los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar protegerse mediante grupos protectores La protección y desproteccion de los grupos funcionales puede tener lugar antes o después de una reacción en los esquemas de reacción mencionados anteriormente Los grupos protectores pueden eliminarse de acuerdo con las técnicas que son bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica y como se describe posteriormente Por ejemplo, los compuestos/intermediarios protegidos descritos en la presente, pueden convertirse químicamente a los compuestos no protegidos, utilizando técnicas de desprotección estándar El tipo de química involucrado dictará la necesidad y el tipo de grupos protectores, asi como la secuencia para lograr la síntesis El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Síntesis", 3a edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-lnterscience (1999) Usos médicos y farmacéuticos Los compuestos de la invención están indicados como compuestos farmacéuticos De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención para utilizarse como un compuesto farmacéutico Aunque los compuestos de la invención pueden poseer actividad farmacológica tal cuales, ciertos derivados farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, "protegidos") de los compuestos de la invención pueden existir o prepararse, que pueden no poseer tal actividad, pero pueden administrarse de manera parenteral u oral y por lo tanto, ser metabohzados en el cuerpo para formar los compuestos de la invención Tales compuestos (que pueden poseer alguna actividad farmacológica, con la condición de que tal actividad sea apreciablemente menor que aquélla de los compuestos "activos" a los cuales son metabo zados) pueden por lo tanto, describirse como "profármacos" de los compuestos de la invención Por "profármaco de un compuesto de la invención", incluimos los compuestos que forman un compuesto de la invención, en una cantidad expepmentalmente detectable, dentro de un tiempo predeterminado (por ejemplo, aproximadamente 1 hora), después de la administración oral o parenteral Todos los profármacos de los compuestos de la invención están incluidos dentro del alcance de la invención Además, ciertos compuestos de la invención (incluyendo, de manera no exclusiva, los compuestos de fórmula I en los cuales R9a es diferente de hidrogeno), pueden poseer ninguna o una actividad farmacológica minima como tales, pero pueden administrarse de manera parenteral u oral, y por lo tanto, pueden metabolizarse en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que poseen actividad farmacológica como tales (incluyendo, de manera no exclusiva, los compuestos correspondientes de fórmula I, en los cuales R9a representa hidrógeno) Tales compuestos (que también incluyen los compuestos que pueden poseer alguna actividad farmacológica, pero esa actividad es apreciablemente menor que aquélla de los compuestos "activos" de la invención a los cuales son metabolizados), pueden también describirse como "profármacos" Asi, los compuestos de la invención son útiles debido a que poseen actividad farmacológica y/o son metabo zados en el cuerpo después de la administración oral o parenteral para formar los compuestos que poseen actividad farmacológica Los compuestos de la invención son particularmente útiles debido a que pueden inhibir la actividad de un miembro de la familia MAPEG Los compuestos de la invención son particularmente útiles debido a que pueden inhibir (por ejemplo, selectivamente) la actividad de las prostaglandina E sintasas (y particularmente la prostaglandina E s?ntasa-1 microsomal (mPGES-1 )), es decir, evitan la acción de las mPGES-1 o un complejo del cual la enzima mPGES-1 forma parte y/o puede provocar un efecto que modula la mPGES-1 , por ejemplo, como puede demostrarse en la prueba descrita a continuación Los compuestos de la invención pueden por lo tanto, ser útiles en el tratamiento de aquellas condiciones en las cuales se requiere la inhibición de una PGES, y particularmente la mPGES-1 Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del leucotpeno C4 (LTC ), por ejemplo, como puede mostrarse en una prueba tal como la descrita en Eur J Biochem , 208, 725-734 (1992), y por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de aquellas condiciones en las cuales se requiere la inhibición del LTC4 Los compuestos de la invención también pueden inhibir la actividad de la proteína activante de la 5-l?pox?genasa (FLAP), por ejemplo, como puede mostrarse en una prueba tal como la descrita en Mol Pharmacol, 41 , 873-879 (1992) Se espera así, que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la inflamación El término "inflamación" se entenderá por aquellos con experiencia en la técnica como que incluye cualquier condición caracterizada por una respuesta protectora localizada o sistémica, que puede provocarse por un trauma físico, infección, enfermedades crónicas, tales como aquellas mencionadas aquí anteriormente y/o reacciones químicas y/o fisiológicas a los estímulos externos (por ejemplo, como parte de una respuesta alérgica) Cualquiera de tales respuestas, que puede servir para destruir, diluir o secuestran tanto al agente lesionante como al tejido lesionado, puede manifestarse, mediante, por ejemplo, calor, hinchazón, dolor, enrojecimiento, dilatación de los vasos sanguíneos y/o flujo de sangre incrementado, invasión del área afectada por los leucocitos, perdida de función y/u otros síntomas conocidos por estar asociados con las condiciones inflamatorias El término "inflamación", por lo tanto, también se entenderá que incluye cualquier enfermedad, trastorno o condición inflamatoria per se, cualquier condición que tenga un componente inflamatorio asociado con la misma y/o cualquier condición caracterizada por inflamación como un síntoma, incluyendo, ínter alia, inflamación aguda, crónica, ulcerativa, específica, alérgica y necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por aquellos con experiencia en la técnica El término incluye así también, para los propósitos de esta invención, dolo inflamatorio, dolor general y/o fiebre En consecuencia, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, cefalea, dolor de la espalda baja, fibromialgia, trastornos miofasciales, infecciones virales (por ejemplo, influenza, resfriado común, herpes zoster, hepatitis C y SIDA), infecciones bacterianas, infecciones micóticas, dismenorrea, quemaduras, procedimientos quirúrgicos o dentales, malignidades (por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de próstata), síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome de Bartter clásico, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkm, lupus sistémico eptematoso, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleptis, uveítis, curación de las heridas, dermatitis, eczema, sopasis, apoplejía, diabetes melhtus, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, enfermedad cardiaca coronaria, sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio Los compuestos de la invención también pueden tener efectos que no están relacionados con los mecanismos inflamatorios, tales como en la reducción de la pérdida ósea en un sujeto Las condiciones que pueden mencionarse a este respecto incluyen osteoporosis, osteoartptis, enfermedad de Paget y/o enfermedades períodontales Los compuestos de la invención pueden por lo tanto, ser también útiles en el incremento de la densidad mineral ósea, así como en la reducción en la incidencia y/o curación de fracturas, en sujetos Los compuestos de la invención están indicados en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las condiciones mencionadas anteriormente De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad que está asociada con, y/o que puede modularse por la inhibición de un miembro de la familia MAPEG, tal como una PGES (por ejemplo, mPGES- 1 ), LTC4 y/o FLAP y/o un método de tratamiento de una enfermedad en la cual la inhibición de la actividad de un miembro de la familia MAPEG, tal como PGES (y particularmente mPGES-1 ), LTC y/o FLAP se desea y/o requiere (por ejemplo, inflamación), método el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, como se definió anteriormente, a un paciente que sufre de, o es susceptible de tal condición "Pacientes" incluye pacientes mamíferos (incluyendo humanos) El término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto, que confiere un efecto terapéutico al paciente tratado El efecto puede ser objetivo (es decir, mensurable por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una indicación de, o siente un efecto) Los compuestos de la invención se administrarán normalmente de manera oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, mediante cualquier otra ruta parenteral o vía inhalación, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable Los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero de manera preferida se administran por medio de formulaciones farmacéuticas conocidas, incluyendo tabletas, cápsulas o elíxires para la administración oral, supositorios para la administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para la administración parenteral o intramuscular y lo similar Tales formulaciones pueden prepararse de acuerdo con la práctica estándar y/o farmacéutica aceptada De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se definió anteriormente, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable Los compuestos de la invención también pueden combinarse con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de la inflamación (por ejemplo, NSAID y coxibs) De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto en combinación que comprende (A) un compuesto de la invención, como se definió anteriormente, y (B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable Tales productos en combinación proporcionan la administración de un compuesto de la invención en conjunto con otro agente terapéutico, y puede así, presentarse ya sea como formulaciones separadas, en donde al menos una de esas formulaciones comprende un compuesto de la invención, y al menos una comprende el otro agente terapéutico, o pueden presentarse (es decir, formularse) como una preparación combinada (es decir, presentada como una sola formulación, incluyendo un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico) Así, se proporciona además (1 ) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se definió anteriormente, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y (2) un equipo de partes que comprende los componentes (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se definió anteriormente, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y (b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, componentes (a) y (b) los cuales se proporcionan en una forma que es adecuada para la administración en conjunto uno con el otro Los compuestos de la invención pueden administrarse a dosis variables Las dosificaciones oral, pulmonar y tópica pueden variar de entre aproximadamente 0 01 mg/kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/dia, de manera preferida, aproximadamente 0 01 a aproximadamente 10 mg/kg/dia, y de manera más preferida, aproximadamente 0 1 a aproximadamente 5 0 mg/kg/dia Por ejemplo, para la administración oral, las composiciones contienen típicamente entre aproximadamente 0 01 mg a aproximadamente 500 mg, y de manera preferida entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, del ingrediente activo Intravenosamente, las dosis más preferidas variaran de aproximadamente 0 001 a aproximadamente 10 mg/kg/hora durante una infusión a velocidad constante De manera ventajosa, los compuestos pueden administrarse en una sola dosis diana, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día En cualquier caso, el médico, o la persona con experiencia, será capaz de determinar la dosificación real que será más adecuada para un paciente individual, que probablemente variará con la ruta de administración, el tipo y la severidad de la condición que se va a tratar, así como la especie, edad, peso, sexo, función renal, función hepática y respuesta del paciente particular a ser tratado Las dosificaciones mencionadas anteriormente son ejemplares del caso promedio, puede, por supuesto, haber casos individuales en donde se ameriten intervalos de dosificación más altos o mas bajos, y están dentro del alcance de esta invención Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son inhibidores efectivos y de manera preferida, selectivos de un miembro de la familia MAPEG, por ejemplo, inhibidores de las prostaglandma E sintasas (PGES) y particularmente, la prostaglandina E s?ntasa-1 microsomal (mPGES-1 ) Los compuestos de la invención pueden reducir la formación del metabo to específico del acido araquidónico PGE2 sin reducir la formación de otros metabolitos del ácido araquidónico generados por la COX, y por lo tanto, pueden no dar lugar a los efectos laterales asociados mencionados anteriormente Los compuestos de la invención pueden también tener la ventaja de que pueden ser mas eficaces, ser menos tóxicos, actuar durante más tiempo, ser más potentes, producir menos efectos laterales, ser absorbidos más fácilmente y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, biodisponibi dad oral más alta y/o eliminación más baja), y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles que los compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para el uso en las indicaciones indicadas anteriormente o de otra manera Prueba biológica En el ensayo, la mPGES-1 cataliza la reacción en donde el sustrato PGH2 se convierte a PGE2 La mPGES-1 se expresa en E coll y la fracción de la membrana se disuelve en NaPi-amortiguador 20 mM pH 8 0 y se almacena a -80°C En el ensayo, la mPGES-1 se disuelve en KPi-amortiguador 0 1 M pH 7 35 con glutationa 2 5 mM La solución de paro consiste de H2O/MeCN (7/3), que contiene FeCI2 (25 mM) y HCl (0 15 M) El ensayo se realiza a temperatura ambiente en placas de 96 pozos El análisis de la cantidad de PGE2 se realiza con HPLC en fase inversa (Waters 2795 equipada con una columna C18 de 3 9 x 150 mm) La fase móvil consiste de H2O/MeCN (7/3), que contiene TFA (0 056%), y la absorbancia se mide a 195 nm con un detector UV Waters 2487 Lo siguiente se agrega cronológicamente a cada pozo 1 100 µL de mPGES-1 en KPi-amortiguador con glutationa Concentración total de la proteína- 0 02 mg/mL 2 1 µL de inhibidor en DMSO Incubación de la placa a temperatura ambiente durante 25 minutos 3 4 µL de una solución de PGH2 0 25 mM Incubación de la placa a temperatura ambiente durante 60 segundos 4 100 µL de solución de paro. 180 µL por muestra se analizan con HPLC EJEMPLOS La invención se ilustra a manera de los siguientes ejemplos, en los cuales las siguientes abreviaturas pueden emplearse cy ciclohexilo dba dibencilidenacetona DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DMAP 4,4-d?metilaminopiridina DMP dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPEphos b?s-(2-difen?lfosf?nofenil)éter EtOAc acetato de etilo HPLC Cromatografía Líquida de Alta Presión MeCN acetonitplo MS espectro de masas RMN resonancia magnética nuclear ta temperatura ambiente TMEDA N,N,N',N'-tetramet?let?lend?am?na TFA acido tpfluoroacético THF tetrahidrofurano xantfos 9,9-d?met?l-4,5-b?s(d?fen?lfosf?no)-xantano Las materias primas y los reactivos químicos especificados en las síntesis descritas a continuación están comercialmente disponibles de, por ejemplo, Sigma-Aldrich Fine Chemicals EJEMPLO 1 Acido 2-carboximetil-1-(4-dietilaminofenil)-5-(4-trifluorometilfenoxi)5¡m ol- 3-carboxílico (a) Ester dieti co del ácido 3-(4-d?et?lam?nofen?lam?no)-pent-2-endioico Una mezcla de N,N-d?et?l-1 ,4-fen?lend?am?na (7 1 g, 42 8 mmoles), éster dietílico del ácido 1 ,3-aceton-d?carboxíl?co (7 8 mL, 42 8 mmoles), una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico y CHCI3 (50 mL) se calentó a reflujo o 6 horas mientras el agua se eliminaba con una trampa de Dean-Stark La mezcla se concentro y el compuesto del subtítulo se utilizó en el paso subsiguiente sin purificación adicional (b) Ester etílico del ácido 1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co Una mezcla del éster dietílico del ácido 3-(4-d?et?lam?nofen?lam?no)pent-2-end?o?co (1 1 9 g, 34 2 mmoles, véase el paso (a) anterior), 1 ,4-benzoqu?nona (4 62 g, 42 8 mmoles) y MeCN anhidro (70 mL), se agito a 70°C durante 2 días y a 4°C durante 1 día El sólido se recolectó y se recpstalizó a partir de MeCN Rendimiento 4 5 g (30%) (c) Ester etílico del ácido 1-(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co Una mezcla del éster etílico del ácido 1-(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-?ndol-3-carboxíl?co (200 mg, 0 46 mmoles, véase el paso (b) anterior), Cu(OAc)2 (83 mg, 0 46 mmoles), ácido 4-tr?fluoromet?lbencenborón?co (129 mg, 0 68 mmoles), pipdina (55 µL, 0 68 mmoles), Et3N (94 µL, 0 68 mmoles), tamices moleculares de 4Á y CH2CI2 anhidro (10 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del subtítulo Rendimiento 150 mg, 56% (d) Acido 2-carbox?met?l-1-(4-d?et?lam?nofen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co Una mezcla del éster etílico del ácido 1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tpfluoro-met?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co (150 mg, 0 26 mmoles, véase el paso (c) anterior), NaOH (acuoso, 2 M, 2 mL) y dioxano (2 mL), se agitó a 120°C durante 6 horas, se enfrió y se acidificó con HCl (acuoso, 1 M) a pH 4, y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del título como un polvo gris. Rendimiento 90 mg (66%), p. f. 234-236°C. 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d: 1.09-1 .29 (m, 6H); 3.23-3.61 (m, 4H); 3.85 (s, 1 H); 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 6.95 (dd, J = 8.8 y 2.1 Hz, 1 H); 7.02-7.27 (m, 5H); 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.80 (d, 1 H).
EJEMPLO 2 Acido 2-carboximetil-1-(4-clorofenil)-5-(4-trif1uorometilfenoxi)indoB-3- carboxílico (a) Ester dietílico del ácido 3-(4-clorofenilamino)pent-2-endioico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la 4-cloroanilina. (b) Ester etílico del ácido 1 -(4-clorofenil)-2-etoxicarbonilmetil- 5-hidroxiindol-3-carboxil¡co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(4-cloro am?nofen?lam?no)pent-2-end?o?co (42 8 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 2) Rendimiento 2 8 g (16%) (c) Ester etílico del ácido 1-(4-clorofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 1-(4-clorofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (185 mg, 0 46 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 2) y ácido 4-tpfluoromet?l-bencenborón?co (129 mg, 0 68 mmoles) Rendimiento 145 mg (58%) (d) Acido 2-carbox?met?l-1-(4-clorofen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-1 H-?ndol-3-carboxíl?co Una mezcla del éster etílico del ácido 1-(4-clorofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?fluoromet?l-fenox?)?ndol-3-carboxíl?co (140 mg, 0 25 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 2), NaOH (acuoso, 2M, 2 mL) y dioxano (2 mL), se calentó a 120°C durante 4 5 horas, se enfrió, se diluyó con H2O, se acidificó a pH 2 con HCl (acuoso, 1 M), y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron El residuo se trató con CH2CI2 (2 mL), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, el cual se recnstalizó a partir de CH2CI2/EtOH (9 1) Rendimiento 45 mg (37%), p f 274-276°C 200 MHz, H RMN (DMSO-d6), d 4 01 (s, 2H), 6 96-7 22 (m, 4H), 7 51 (d, J = 8 2 Hz, 2H), 7 63-7 88 (m, 5H), 12 3-13 0 (s amplio, 2H) EJEMPLO 3 Acido 2-carboximetil-1-fenil-5-f4-trifluorometilfenoxi)indol-3-carboxílico (a) Ester dietílico del ácido 3-fen?lam?nopent-2-end?o?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de anilina (b) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -fenilindol-carboxilico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-fen?lam?nopent-2-end?o?co (30 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 3) Rendimiento 0.92 g (8%) (c) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1-fenil-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?- 1-fen?l?ndol-3-carboxíl?co (170 mg, 0 46 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 3) y ácido 4-tpfluoromet?lfen?lborón?co (129 mg, 0 68 mmoles) Rendimiento 150 mg (64%) (d) Acido 2-carbox?met?l-1-fen?l-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1-fen?l-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxíl?co (130 mg, 0 25 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 3) El compuesto se purificó mediante recpstalización a partir de CH2CI2/EtOH (9 1 ) Rendimiento 45 mg (39%), p f 255-257°C 200 MHz, 1 H RMN (DMSO-d6), d 3 99 (s, 2H), 6 91 -1 01 (m, 2H), 7 1 1 (d, J = 8 3 Hz, 2H), 7 41 -7 52 (m, 2H), 7 59-7 75 (m, 5H), 7 79 (d, J = 1 7 Hz, 1 H), 12 45-12 6 (s amplio, 2H) EJEMPLO 4 Acido 2-carboximet¡l-1 -(4-metoxifenil)-5-(4-trifluorometilfenoxi)indol-3- carboxílico (a) Ester dieti co del ácido 3-(4-metox?fen?lam?no)pent-2-endioico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la p-anisidina (b) Ester etílico del acido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-metox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparo de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del acido 3-(4-metox?fen?lam?no)pent-2-end?o?co (3 00 g, 9 8 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 4) Rendimiento 1 55 g (41 %) (c) Ester etílico del acido 1 -(4-metox?fen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-metox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (176 mg, 0 46 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 4) y ácido 4-tr?fluoromet?l-fen?lborón?co (129 mg, 0 68 mmoles) Rendimiento 140 mg (56%) (d) Acido 2-carbox?met?l-1-(4-metox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 1 -(4-metox?fen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (125 mg, 0 23 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 4) Rendimiento 72 mg (64%), p f 248-250°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 3 86 (s, 3H), 3 97 (s, 2H), 6 95-7 06 (m, 2H), 7 10 (d, J = 8 5 Hz, 2H), 7 14-7 25 (m, 2H), 7 38 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 7 69 (d, J = 8 5 Hz, 2H), 7 77 (d, 1 H) 12 3-12 7 (s amplio, 2H) EJEMPLO 5 Acido 2-carboximetil-1-(3-metoxifenil-5-(4-trifluorometilfenoxi)indol-3- carboxilico (a) Ester dieti co del ácido 3-(3-metox?fen?lam?no)pent-2-endioico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la m-anisidina (b) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1-(3-metox?fen?l)-5-h?drox??ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(3-metox?-fen?lam?no)pent-2-end?o?co (30 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 5) Rendimiento 875 mg (8%) (c) Ester etílico del acido 2-etox?carbon?lmet?l-1-(3-metox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del acido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(3-metox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (183 mg, 0 46 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 5) y ácido 4-tr?fluoromet?l-fen?lboron?co (129 mg, 0 68 mmoles) Rendimiento 170 mg (68%) (d) Acido 2-carbox?met?l-1 -(3-metox?fen?l-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparo de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del acido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(3-metox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carbox?l?co (125 mg, 0 23 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 5) Rendimiento 80 mg (53%), p f 237-239°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 3 81 (s, 3H), 3 90-4 03 (m, 2H), 5 76 (s, 1 H), 6 96-7 24 (m, 7H), 7 56 (t, J = 8 2 Hz, 1 H), 7 70 (d, J = 8 2 Hz, 2H), 7 78 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 12 3-13 0 (s amplio, 1 H) EJEMPLO 6 Acido 1 -(benzof 1 ,31dioxol-5-il)-2-carboximetil-5-(4- trif1uorometilfenoxi)indol-3-carboxílico (a) Ester dietílico del ácido 3-(benzo[1 ,3ld?oxol-5-?lam?no)pent- 2-end?o?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la benzo[1 ,3]d?oxol-5-?lam?na (b) Ester etílico del ácido 1 -benzo[1 ,31d?oxol-5-?l-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(benzo[1 ,3]d?oxol-5-?lam?no)pent-2-end?o?co (30 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 6) Rendimiento 2 36 g (19%) (c) Ester etílico del ácido 1 -(benzo[1 ,31d?oxol-5-?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 1-(benzo[1 ,3)d?oxol-5-?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (189 mg, 0 46 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 6) y acido 4-tr?fluoromet?lfen?lborón?co (129 mg, 0 68 mmoles) Rendimiento 175 mg, 68% (d) Acido 1 -(benzo[1 ,31d?oxol-5-?l)-2-carbox?met?l-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 1-(benzo[1 ,3]d?oxol-5-?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (170 mg, 0 3 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 6) Rendimiento 132 mg (88%) 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 4 00 (s, 2H), 6 19 (s, 2H), 6 92 (dd, J = 8 2 y 1 9 Hz, 1 H), 6 97-7 06 (m, 2H), 706-7 19 (m, 4H), 7 64-7 74 (m, 2H), 7 76 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 12 40-12 6 (s amplio, 2H) EJEMPLO 7 Acido 2-carboximetil-1-(4-carbox¡metilfenil)-5-(4-trifluorometilfenoxi|- indol-3-carboxílico (a) Ester dietílico del ácido 3-(4-etox?carbon?lmet?lfen?lam?no)pent-2-end?o?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir del acetato de et?l-4-am?nofen?lo (3 00 g, 16 7 mmoles) (b) Ester etílico del ácido 2-carbox?met?l-1-(4-carbox?met?lfen?l)-5-h?drox??ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparo de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(4- etox?carbon?lmet?lfen?lam?no)pent-2-end?o?co (16 7 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 7) Rendimiento 540 mg (5 4%) (c) Ester etílico del ácido 2-carbox?met?l-1 -(4-carbox?met?lfen?l)-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del ester etílico del ácido 2-carbox?met?l-1-(4-carbox?met?l-fen?l)-5-h?drox??ndol-3-carbox?l?co (235 mg, 0 5 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 7) y acido 4-tr?fluoromet?l-fen?lborón?co (143 mg, 0 75 mmoles) Rendimiento 122 mg, 41 % (d) Acido 2-carbox?met?l-1-(4-carbox?met?lfen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 1 , a partir del ester etílico del ácido 2-carbox?met?l-1 -(4-carbox?met?lfen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (120 mg, 0 2 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 7) Rendimiento 105 mg (98%) 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 3 75 (s, 2H), 4 00 (s, 2H), 6 88-7 27 (m, 4H), 7 29-7 88 (m, 7H), 12 2-12 9 (s amplio, 3H) EJEMPLO 8 Acido 2-carboximetil-1-(3-clorofenil)-5-(4-trifluorometilfenoxi)indoB-3- carboxilico (a) Ester dietílico del ácido 3-(3-clorofen?lam?no)pent-2-endioico El compuesto del subtitulo se preparo de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la 3-cloroan?l?na (b) Ester etílico del ácido 1-(3-clorofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l- 5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtitulo se preparo de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(3-clorofen?lam?no)pent-2-endioico (30 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 8) Rendimiento 425 mg (3 5%) (c) Ester etílico del ácido 1-(3-clorofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparo de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster eti co del ácido 1-(3-clorofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carbox?l?co (141 mg, 0 35 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 8) y acido 4-tr?fluoromet?l-fen?lborón?co (100 mg, 0 53 mmoles) Rendimiento 120 mg (63%) (d) Acido 2-carbox?met?l-1-(3-clorofen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 1 , a partir del ester etílico del ácido 1-(3-clorofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxíl?co (115 mg, 0 21 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 8) Rendimiento 78 mg (68%), p f 236-238°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 4 02 (s, 2H), 7 03 (dd, J = 8 8, 2 1 Hz, 1 H), 7 07-7 18 (m, 3H), 7 43-7 54 (m, 1 H), 7 59-7 74 (m, 5H), 7 78 (d, J = 2 1 Hz, 1 H), 12 2-13 0 (s amplio, 2H) EJEMPLO 9 Acido 2-carboximetil-1-(4-trifluorometoxifenil)-5-(4-trifluorometilfenoxi)- indol-3-carboxílico (a) Ester dieti co de] ácido 3-(4-tr?fluorometox?fen?lam?no)pent-2-end?o?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la 4-tr?fluorometox?an?l?na (b) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(4-tr?fluorometox?fen?lam?no)pent-2-end?o?co (8 90 g, 24 6 mmoles Rendimiento 3 1 g (31 %) (c) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?l-fenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (158 mg, 0 35 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 9) y ácido 4-tr?fluoromet?lfen?lborón?co Rendimiento 135 mg (65%) (d) Acido 2-carbox?met?l-1-(4-tr?fluorometox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del acido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-tpfluorometox?fen?l)-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxíl?co (130 mg, 0 22 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 9) Rendimiento 85 mg (60%), p f 257-259°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d: 4.04 (s, 2H); 7.03 (dd, J = 8.9 y 2.1 Hz, 1 H); 7.07-7.17 (m, 3H); 7.53-7.75 (m, 6H); 7.79 (d, J = 2.1 Hz; 1 H); 12.4-12.75 (s amplio, 2H).
EJEMPL0 10 Acido 2-carboximet¡l-1-(4-isopropilfenil)-5-(4-trifluorometilfenoxi)¡ndol-3- carboxílico (a) Ester dietílico del ácido 3-(4-isopropilfen¡lamino)pent-2-endioico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la cumidina. (b) Ester etílico del ácido 2-etoxicarbonilmetil-1-(4-isopropilfenil)-5-h¡droxiindol-3-carboxíl¡co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(4-isopropilfenilamino)pent-2-endioico (30 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 10). Rendimiento 3.6 g (29%). (c) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-?soprop?lfen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?soprop?lfen?l)-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (143 mg, 0 35 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 10) y ácido 4-tr?fluoro-met?lfen?lborón?co (100 mg, 0 53 mmoles) Rendimiento 1 10 mg (57%) (d) Acido 2-carbox?met?l-1 -(4-?soprop?lfen?l)-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?soprop?lfen?l)-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (1 10 mg, 0 19 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 10 Rendimiento 78 mg (82%), p f 250-252°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 29 (d, J = 7 0 Hz, 6H), 3 04 (hepteto, J = 7 0 Hz, 1 H), 3 97 (s, 2H), 7 00 (dd, J = 8 9 y 2 0 Hz, 1 H), 7 04-7 17 (m, 3H), 7 32-7 43 (m, 2H), 7 47-7 59 (m, 2H), 7 64-7 75 (m, 2H), 7 78 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 12 3-12 7 (s amplio, 2H) EJEMPLO 11 Acido 2-carboximetil-1-(2-metoxifenil-5-(4-trifluorometilfenoxi)indofl-3- carboxílico (a) Ester dietílico del ácido 3-(2-metox?fen?lam?no)pent-2-endioico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la o-anisidina (b) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l- 1 -(2-metox?fen?l)-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(2-metox?fen?lam?no)pent-2-end?o?co (30 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 1 1 ) Rendimiento 1 4 g (12%) (c) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(2-metox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(2-metox?fen?l)-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (139 mg, 0 35 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 1 1 ) y acido 4-tr?fluoro-met?lfen?lborón?co (100 mg, 0 53 mmoles) Rendimiento 120 mg (63%) (d) Acido 2-carbox?met?l-1-(2-metox?fen?l-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1-(2-metox?fen?l)-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (82 mg, 0 23 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 11 ) Rendimiento 82 mg (77%), p f 237-239°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 3 55 (d, J = 17 2 Hz, 1 H), 3 73 (s, 3H), 4 21 (d, J = 17 2 Hz, 1 H), 6 92 (d, J = 8 8 Hz, 1 H), 6 99 (dd, J = 8 8 Hz, 2 1 Hz, 1 H), 7 07-7 16 (m, 2H), 7 20 (dd, J = 7 4 Hz, 1 H), 7 30-7 40 (m, 2H), 7 56-7 74 (m, 3H), 7 76 (d, J = 1 8 Hz, 1 H), 12 3-12 7 (s amplio, 2H) EJEMPLO 12 Ester etílico del ácido 2-carboximetil-1-(4-isopropoxifenil)-5-(4- tríf1uorometilfenoxi)indol-3-carboxílico (a) Ester dietílico del ácido 3-(4-?sopropox?fen?lam?no)pent-2-endioico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la 4-?sopropox?an?l?na (b) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(4-?sopropox?fen?lam?no)pent-2-end?o?co (30 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 12) Rendimiento 3 8 g (33%) (c) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co (250 mg, 0 59 mmoles) y ácido 4-tr?f?uromet?lfen?lborón?co (167 mg, 0 88 mmoles), y se utilizó en el paso subsiguiente sin purificación (d) Ester etílico del ácido 2-carbox?met?l-1-(4-isopropoxifen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon¡lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (265 mg, 0 47 mmoles, véase el paso (c) anterior), NaOH (acuoso, 2 M, 2 5 mL) y EtOH (15 mL) Rendimiento 176 mg (70%), p f 158°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 40 (t, J = 1 1 Hz, 3H), 1 41 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 3 98 (s, 2H), 4 46 (c, J = 1 1 Hz, 2H), 4 64 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 90-7 1 1 (m, 6H), 7 24-7 32 (m, 2H), 7 51-7 61 (m, 2H), 7 77 (dd, J = 2 1 Hz, 1 H), 10 5-1 1 4 (s amplio, 1 H) EJEMPLO 13 Acido 2-carboximetil-1 -(5-metoxipiridin-2-il)-5-(4- trif1uorometilfenoxi)indol-3-carboxílico (a) Ester dietihco del ácido 3-(5-metox?p?r?d?n-2-?lam?no)pent- 2-end?o?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la 5-metox?p?r?d?n-2-?lam?na (b) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(5-metox?p?r?d?n-2-?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 2, a partir del éster dietílico del ácido 3-(5-metox?p?r?d?n-2-?lam?no)pent-2-end?o?co (30 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 13) Rendimiento 560 mg (5%) (c) Ester etílico del ácido 2-etoxicarbonilmetil-1 -(5-metox¡piridin-2-il)-5-(4-trifluorometilfenoxi)indol-3-carboxilico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etoxicarbonilmetil-5-hidroxi-1 -(5-metoxipirídin-2-il)indol-3-carbox¡lico (139 mg, 0.35 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 13) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico (100 mg, 0.53 mmoles).
Rendimiento 1 10 mg (58%). (d) Acido 2-carboximetil-1 -(5-metoxipiridin-2-il)-5-(4-trifluorometilfenoxi)-indol-3-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etoxicarbonilmetil-1 -(5-metoxipíridin-2-il)-5-(4-trifluorometilfenox¡)indol-3-carboxílico (100 mg, 0.18 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 13). Rendimiento 72 mg (82%), p. f. 237-239°C. 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d: 3.96 (s, 3H); 4.04 (s, 2H); 7.02 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H); 7.06-7.17 (m, 4H); 7.65-7.75 (m, 2H); 7.78 (d, J = 2.1 Hz; 1 H); 7.82 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1 H); 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); 12.3-12.8 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 14 Acido 2-carboximetil-1 -(9-etilcarbazol-3-il)-5-(4-trifluorometilfenoxi)indol- 3-carboxílico (a) Ester dieti co del ácido 3-(9-et?lcarbazol-3-?lam?no)pent-2-endioico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir del 3-am?no-9-et?lcarbazol (b) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(9-et?lcarbazol-3-?l)-5-h?drox??ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del ester dietílico del ácido 3-(9-et?lcarbazol-3-?lam?no)pent-2-end?o?co Rendimiento 1 52 g (16%) (c) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(9-et?lcarbazol-3-?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(9-et?lcarbazol-3-?l)-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (170 mg, 0 35 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 14) y acido 4-tr?fluoromet?lfen?lborón?co (100 mg, 0 53 mmoles) Rendimiento 130 mg (60%) (d) Acido 2-carboximetil-1 -(9-etilcarbazol-3-il)-5-(4-trifluorometilfenoxi)-indol-3-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etoxicarbonilmetil-1 -(9-etilcarbazol-3-il)-5-(4-trifluorometilfenoxi)-indol-3-carboxílico (130 mg, 0.21 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 14). Rendimiento 82 mg (68%), p. f. 243-245°C. 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d: 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 3.89-4.15 (m, 2H); 4.46-4.64 (m, 2H); 6.98 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H); 7.04-7.18 (m, 3H); 7.19-7.34 (m, 1 H); 7.39-7.61 (m, 2H); 7.63-7.77 (m, 3H); 7.78-7.99 (m, 2H); 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1 H); 12.3-13.0 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 15 Acido 2-carboximet¡l-1-(4-morfolin-4-il-fenil)-5-(4-trífluorometilfenoxi)- indol-3-carboxilico (a) Ester dietilico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-fenilamino)pent-2-endioico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la 4-morfolinoanilina. (b) Ester etílico del ácido 2-etoxicarbonilmetil-5-hidroxi-1 -(4-morfolin-4-il-fenil)indol-3-carboxílico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-fenilamino)pent-2-endio¡co (7.24 g, 20. mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 15). Rendimiento 4.50 g (50%). (c) Ester etílico del ácido 2-etoxicarbonilmet¡l-1-(4-morfolin-4-¡lfenil)-5-(4-tr¡fluorometil-fenoxi)indol-3-carboxilico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etoxicarbonilmetil-5-hidroxi-1 -(4-morfolin-4-il-fenil)indol-3-carboxílico (158 mg, 0.35 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 15) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico (100 mg, 0.53 mmoles). Rendimiento 120 mg (57%). (d) Acido 2-carboximet¡l-1-(4-morfolin-4-ilfenil)-5-(4-trifluorometilfenoxi)-indol-3-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etoxicarbonilmetil-1 -(4-morfolin-4-il-fenil)-5-(4-trifluorometilfenoxi)indol-3-carboxíl¡co (120 mg, 0.2 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 15). Rendimiento 72 mg (67%), p. f. 257-259°C. 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d: 3.18-3.30 (m, 4H); 3.71 -3.84 (m, 4H); 3.97 (s, 2H); 6.99 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H); 7.03-7.21 (m, 5H); 7 22-7 34 (m, 2H), 7 65-7 74 (m, 2H), 7 76 (d, J = 1 9 Hz, 1 H), 12 3-12 6 (s amplio, 2H) EJEMPLO 16 Acido 2-carboximetil-1-(4-dimetilaminofenil)-5-(4-trifluorometilfenoxQ- indol-3-carboxílico (a) Ester dietihco del ácido 3-(4-d?met?lam?nofen?l)pent-2-endioico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la N,N-d?met?l-l,4-fen?lend?am?na (b) Ester etílico del ácido 1-(4-d?met?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(4-d?met?lam?nofen?l)pent-2-end?o?co (30 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 16 Rendimiento 1 21 g (9 4%) (c) Ester etílico del ácido 1-(4-d?met?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?fluoromet?l-fenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del ester etílico del ácido 1-(4-d?met?lam?nofen?l)-2- etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carbox?l?co (144 mg, 0 35 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 16) y acido 4-tpfluoro-met?lfen?lborón?co (100 mg, 0 53 mmoles) Rendimiento 70 mg (35%) (d) Acido 2-carbox?met?l-1-(4-d?met?lam?nofen?l)-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 1-(4-d?met?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co (70 mg, 0 13 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 16) Rendimiento 42 mg (65%), p f 235-237°C 200 MHz, H RMN (DMSO-d6), d 3 01 (s, 6H), 3 95 (s, 2H), 6 82-6 94 (m, 2H), 6 98 (dd, J = 8 8 Hz, 1 H), 7 02-7 15 (m, 3H), 7 16-7 26 (m, 2H), 7 65-7 73 (m, 2H), 7 76 (d, 1 H), 12 3-12 6 (s amplio, 2H) EJEMPLO 17 Acido 2-carboximetil-1 -(4-piperidin-4-ilfenil)-5-(4- trifluorometilfenoxi)indol-3-carboxílico (a) Ester dietílico del ácido 3-(4-p?pepd?n-4-?lfen?lam?no)pent- 2-end?o?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la 4-p?per?d?noan?l?na (b) Ester etílico del acido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-p?per?d?n-4-?lfen?l)?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(4-p?per?d?n-4-?l-fen?lam?no)pent-2-end?o?co (28 4 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 17) Rendimiento 2 43 g (15%) (c) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-p?per?d?n-4-?lfen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-p?pepd?n-4-?lfen?l)?ndol-3-carboxíl?co (203 mg, 0 45 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 17) y ácido 4-tr?fluoro-met?lfen?lborón?co Rendimiento 160 mg (60%) (d) Acido 2-carbox?met?l-1-(4-p?per?d?n-4-?lfen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etihco del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-p?pepd?n-4-?lfen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxíl?co (160 mg, 0 27 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 17) Rendimiento 82 mg (56%), p f 256-258°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 50-1 74 (m, 6H), 3 18-3 38 (m, 4H, superpuesto con DMSO), 3 96 (s, 2H), 6 99 (dd, J = 8 9 y 2 1 Hz, 1 H), 03-7 17 (m, 5H), 7 18-7 28 (m, 2H), 7 65-7 74 (m, 2H), 7 76 (d, J = 1 9 Hz, 1 H), 12 3-12 7 (s amplio, 2H) EJEMPLO 18 Acido 2-carboximetil-5-(7-cloroquinolin-4-iloxi)-1-(4-trifluorometoxife?p?¡ll)- indol-3-carboxilico (a) Ester etílico del ácido 5-(7-cloroqu?nol?n-4-?lox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-tr?fluorometox?-fen?l)?ndol-3-carboxíl?co Una mezcla del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)-?ndol-3-carboxíl?co (100 mg, 0 22 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 9), 4,7-d?cloroqu?nol?na (66 mg, 0 33 mmoles), K2CO3 (60 mg, 0 43 mmoles) y DMF (2 mL) se agitó a 100-1 10°C durante 3 horas, se enfrio, se diluyó con H2O (20 mL) y se extrajo con Et2O (30 mL) El extracto se lavo con H2O, se secó (Na2SO ), se concentró y se purificó mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del título Rendimiento 48 mg (36%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(7-cloroqu?nol?n-4-?lox?)-1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)-?ndol-3-carboxil?co Una mezcla del éster etílico del ácido 5-(7-cloroqu?nol?n-4-?lox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-tpfluorometox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (40 mg, 0 065 mmoles, véase el paso (a) anterior), NaOH (50 mg), agua (1 mL) y EtOH (1 mL), se calentó a reflujo durante 1 hora El EtOH se eliminó in vacuo y la mezcla se acidificó con HCl (acuoso, 1 M) a pH 4 El sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título Rendimiento 33 mg (91 %) 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 4 08 (s, 2H), 6 77 (d, J = 5 8 Hz, 1 H), 7 21 (s, 2H), 7 59-7 75 (m, 4H), 7 83 (dd, J = 1 7 Hz, 9 0 Hz, 1 H), 7 98 (s, 1 H), 8 22 (d, J = 1 7 Hz, 1 H), 8 53 (d, J = 9 0 Hz, 1 H), 8 82 (d, J = 5 8 Hz, 1 H), 1 1 5-14 0 (s amplio, 2H) EJEMPLO 19 Acido 1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluorometilpiridin-2-iloxi)indol-2,3- dicarboxílico (a) Ester dimetilico del ácido 5-h?drox?-1 -(4-?sopropox?fen?l)-?ndol-2,3-d?carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparó a partir del éster dimetílico del ácido N-(4-?sopropox?fen?l)am?nofumápco (1 57 g, 5 40 mmoles), p-benzoquinona (0 60 g, 5 6 mmoles) y eterato de BF3 (0 83 mL, 5 8 mmoles), véase el procedimiento en GDR No 61800 (1967) Rendimiento 1 40 g (71 %) (b) Ester dimetílico del ácido 1-(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tr?fluoromet?lp?r?d?n-2-?lox?)?ndol-2,3-d?carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 18, a partir del éster dimetílico del ácido 5-h?drox??ndol-1 -(4- ?sopropox?fen?l)-2,3-d?carbox?l?co (104 mg, 0 27 mmoles, véase (a) anterior) y 2-cloro-5-tr?fluoromet?lp?r?d?na (74 mg, 0 41 mmoles) Rendimiento 100 mg (70%) (c) Acido 1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tr?fluoromet?lp?r?d?n-2-?lox?)?ndol-2,3-d?carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 18, a partir del éster dimetihco del ácido 1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tpfluoromet?lp?r?d?n-2-?lox?)?ndol-2,3-d?carboxíl?co (90 mg, 0 17 mmoles), véase el paso (a), Ejemplo 19) Rendimiento 50 mg (59%) 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 32 (d, J = 5 9 Hz, 6H), 3 0-5 0 (s amplio, 2H), 4 70 (hepteto J = 5 9 Hz, 1 H), 7 02-7 17 (m, 4H), 7 24 (d, J = 8 8 Hz, 1 H), 7 30-7 40 (m, 2H), 7 92 (s, 1 H), 8 22 (dd, J = 2 4, 8 8 Hz, 1 H), 8 54 (s, 1 H) EJEMPLO 20 Acido 1-(4-isopropoxifenil)-5-(3-carbamo¡lp¡rídin-2-iloxi)indol-2,3- dicarboxílíco (a) Ester dimetilico del ácido 5-(3-carbamo?lp?pd?n-2-?lox?)-1 - (4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-d?carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 18, a partir del ester dimetilico del ácido 5-h?drox?-1 -(4- ?sopropox?fen?l)-?ndol-2,3-d?carbox?l?co (100 mg, 0 26 mmoles, véase (a), Ejemplo 19) y 2-cloro-3-carbamo?lp?r?d?na (100 mg, 0 63 mmoles) Rendimiento 70 mg (54%) (b) Acido 5-(3-carbamo?lp?r?d?n-2-?lox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-d?carbox?l?co El compuesto del título se preparo de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 18, a partir del éster dimetilico del acido 5-(3-carbamo?lp?r?d?n-2-2-?lox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-d?carboxil?co (70 mg, 0 14 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 49 mg (74%), p f 236-238°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 32 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 3 0-4 5 (s amplio, 2H), 4 71 (m, 1 H), 7 05-7 15 (m, 4H), 7 19 (dd, J = 7 2, 5 1 Hz, 1 H), 7 32-7 44 (m, 2H), 7 78 (d, 1 H), 7 89 (s amplio, 2H), 8 1 1 -8 14 (m, 1 H), 8 16 (dd, J = 5 2, 1 8 Hz, 1 H) EJEMPLO 21 Ester etílico del ácido 2-carboximetil-5-(5-clorometilp¡ridin-2-iloxi)-1-(4- trifluorometoxi-fenil)indol-3-carboxilico (a) Ester etílico del acido 5-(5-cloromet?lp?r?d?n-2-?lox?)-2- etox?carbon?lmet?l-1 -(4-tpfluoro-metox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co Se agregó K2CO3 (138 mg, 1 0 mmoles), 2-cloro-5- clorometilpipdina (32 mg, 0 2 mmoles) y 18-corona-6 (5 mg) a una mezcla del éster etílico del acido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-tpfluorometox?fen?l)?ndol-3-carbox?l?co (90 mg, 0 2 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 9) y DMF (5 mL) La mezcla se agitó durante 48 horas a 70°C, s enfrió, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Ce te®, se concentró y se purificó mediante cromatografía Rendimiento 60 mg (52%) (b) Ester etílico del ácido 2-carbox?met?l-5-(5-cloromet?lp?r?d?n-2-?lox?)-1 -(4-tr?fluorometox?-fen?l)?ndol-3-carboxíl?co Se agrego lentamente NaOH (17 mg, 0 43 mmoles) en agua (5 mL) a éster etílico del ácido 5-(5-cloro-met?lp?r?d?n-2-?lox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-tr?fluorometox?fen?l)-?ndol-3-carbox?l?co (50 mg, 0 086 mmoles, véase el paso (a) anterior) en EtOH (15 mL) La mezcla se agitó durante 48 horas, se neutralizó mediante la adición de HCl (acuoso), se concentró y se purificó mediante TLC preparativa Rendimiento 35 mg (74%), p f 168-170°C Espectro de 1 H RMN (200 MHz, CDCI3), d 1 46 (t, J = 7 1 Hz, 3H), 3 96 (s, 2H), 4 48 (c, J = 7 1 Hz, 2H), 5 15 (s, 2H), 6 86-7 00 (m, 2H), 7 36 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 37-7 52 (m, 5H), 7 65 (d, 1 H), 7 79 (dd, J = 8 3 Hz, 1 H), 8 50 (s, 1 H) EJEMPLO 22 Ester etílico del ácido 2-carboximetil-5-(5-clorometilpirid¡n-2-iloxi)-1 -(4- isopropoxifenil)-indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 5-(5-cloromet?lp?r?d?n-2-?lox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-?sopropox?-fen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 21 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (106 mg, 0 25 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 12) y 2-cloro-5-cloromet?lp?r?d?na (41 mg, 0 25 mmoles) Rendimiento 90 mg (66%) (b) Ester etílico del ácido 2-carbox?met?l-5-(5-cloromet?lp?r?d?n-2-?lox?)-1-(4-?sopropox?fen?l)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 21 , a partir del éster etílico del ácido 5-(5-cloromet?lp?r?d?n-2-?lox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?-fen?l)?ndol-3-carboxil?co (90 mg, 0 16 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 61 mg (71 %), p f 153-155°C Espectro de 1H RMN (200 MHz, CDCI3), d 1 40 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 1 45 (t, J = 7 0 Hz, 3H), 3 96 (s, 2H), 4 46 (c, J = 7 0 Hz, 2H), 4 62 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 5 14 (s, 2H), 6 88 (dd, J = 8 9, 2 3 Hz, 1 H), 6 96 (d, J = 8 9 Hz, 1 H), 6 92-7 07 (m, 2H), 7 20-7 30 (m, 2H, superpuesto con CHCI3), 36 (d, J = 8 1 Hz, 1 H), 7 65 (d, J = 1 9 Hz, 1 H), 7 80 (dd, J = 8 1 , 1 9 Hz, 1 H), 8 50 (s, 1 H), 9 8-1 1 4 (s amplio, 1 H) EJEMPLO 23 Acido 2-carboximetil-5-(5-cloromet¡lpiridin-2-iloxi)-1-(4-isopropoxifenil)- indol-3-carboxílico Se agregó lentamente NaOH (400 mg, 10 mmoles) en H20 (10 mL) al éster etílico del ácido 2-carbox?met?l-5-(5-cloromet?lp?r?d?n-2-?lox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carbox?l?co (40 mg, 0 076 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 22) en EtOH (10 mL) La mezcla se agitó durante 48 horas a 50°C, se neutralizo con HCl (acuoso), se concentró y se purificó mediante cromatografía Rendimiento 26 mg (69%), p f 167-169°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 33 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 3 82 (s, 2H), 4 71 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 5 19 (s, 2H), 6 88 (d, 2H), 7 06-7 17 (m 2H), 7 23-7 34 (m, 2H), 7 55 (d, J = 8 2 Hz, 1 H), 7 70 (s, 1 H), 7 98 (dd, J = 8 3, 2 3 Hz, 1 H), 8 55 (d, J = 1 9 Hz, 1 H), 12 2-13 8 (s amplio, 2H) EJEMPLO 24 Acido 2-carboximetil-1-(4-tr¡fluorometoxifenil)-5-(5-trifluorometil-2-piírid¡n- iloxi)indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-tr?fluorometox?fen?l)-5-(5-tr?fluoromet?l-2-p?pd?n?lox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparo de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 21 , a partir del éster etílico del ácido 1-(4-tr?fluorometox?fen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (140 mg, 0 31 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 9) y 2-cloro-5-(tr?fluoromet?l)p?r?d?na (112 mg, 0 62 mmoles) Rendimiento 87 mg (47%) (b) Acido 2-carbox?met?l-1-(4-tr?fluorometox?fen?l)-5-(5-tpfluoromet?l-2-p?r?d?n?lox?)?ndol-3-carboxil?co Una mezcla del éster etílico del ácido 1-(4-tr?fluorometox?fen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(5-tr?fluoromet?l-2-p?r?d?n?lox?)?ndol-3-carboxíl?co (80 mg, 0 13 mmoles, véase el paso (a) anterior), NaOH (acuoso, 1 M, 1 1 mL), EtOH (0 5 mL) y THF (0 5 mL) se agitó a 100°C durante 9 horas, se enfrió, se diluyó con H2O y se acidificó a pH 5 con ácido cítrico (acuoso, 1 M) El precipitado se recolecto, se lavó con H2O y Et2O para proporcionar el compuesto del titulo, 30 mg (42%), p f 203°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 3 81 (s, 2H), 6 95-7 1 1 (m, 2H), 7 22 (d, J = 9 2 Hz, 1 H), 7 56-7 73 (m, 4H), 7 82 (d, J = 2 1 Hz, 1 H), 8 21 (dd, J = 2 1 Hz y 8 7 Hz, 1 H), 8 50-8 58 (m, 1 H) EJEMPLO 25 Ester etílico del ácido 2-carboximet¡l-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5- trifluorometil-2-pirid»niloxi)-indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 1-(4-?sopropox?fen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(5-tr?fluoromet?l-2-p?pd?n?lox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 21 , a partir del ester etílico del ácido 1-(4-?sopropox?fen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (250 mg, 0 59 mmoles) y 2-cloro-5-(tr?fluoromet?l)-p?r?d?na (160 mg, 0 88 mmoles) Rendimiento 269 mg (80%) (b) Ester etílico del ácido 2-carbox?met?l-1-(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tr?fluoromet?l-2-p?r?d?n?l-ox?)?ndol-3-carboxil?co Una mezcla del éster etílico del ácido 1 -(4-¡sopropoxifen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(5-tr?fluoromet?l-2-p?r?d?n?lox?)?ndol-3-carboxílico (260 mg, 0 46 mmoles, véase el paso (a) anterior), NaOH (acuoso, 1 M, 1 4 mL) y EtOH (2 mL), se agitó a 50°C durante 2 5 horas, se enfrió, se diluyó con H2O (4 mL), se lavó con EtOAc y se acidificó a pH 5 con ácido cítrico (acuoso, 1 M) y se extrajo con EtOAc La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se concentro y se purificó mediante cromatografía Rendimiento 144 mg (58%) 200 MHz, espectro de 1H RMN (CDCI3), d 1 40 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 1 42 (t, J = 7 1 Hz, 3H), 3 99 (s, 2H), 4 45 (c, J = 7 1 Hz, 2H), 4 63 (hepteto, J = 6 1 Hz, 1 H), 6 94-7 13 (m, 5H), 7 20-7 32 (m, 2H), 7 83-7 93 (m, 2H), 8 44 (s, 1 H) EJEMPLO 26 Acido 2-carboximetil-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluorometil-2- piridiniloxi)-indol-3-carboxilico El compuesto del título se preparó calentando el éster etílico del acido 2-carbox?met?l-1-(4-?sopropox?-fen?l)-5-(5-tr?fluoromet?l-2-p?r?d?n?lox?)?ndol-3-carboxíl?co (140 mg, 0 26 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 25), NaOH (acuoso, 2 M, 0 6 mL) y EtOH (1 mL) a 90°C durante 7 horas Rendimiento 124 mg (92%), p f 202°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 133 (d, J = 59 Hz, 6H), 398 (s, 2H), 473 (hepteto, J = 59 Hz, 1H), 702 (s, 2H), 710-719 (m, 2H), 722 (d, J = 89 Hz, 1H), 729-740 (m, 2H), 779 (s, 1H), 820 (dd, J = 88 Hz y 20 Hz, 1H), 853 (s, 1H), 1250 (s, 2H) EJEMPLO 27 Acido 2-etoxicarbonilmetil-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluorometil-2- piridin-iloxi)indol-3-carboxílico Una mezcla del ácido 2-carboximetil-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluorometil-2-piridiniloxi)indol-3-carboxilico (85 mg, 0.16 mmoles, véase el Ejemplo 26), EtOH (0.8 mL) y HCl (1 M en EtOH, 0.1 mL), se calentó a reflujo durante 20 minutos, se concentró, se diluyó con agua, se neutralizó con NaHCO3 (acuoso, saturado), y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento 45 mg (52%), p. f. 202°C. 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d: 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 4.07 (s, 2H); 4.11 (c, J = 7.1 Hz, 2H); 4.62 (hepteto, J = 6.1 Hz, 1 H); 6.94-7.12 (m, 5H); 7.21-7.32 (m, 2H); 7.88 (dd, J = 8.8 Hz y 2.4 Hz, 1 H); 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.45 (d, 1 H).
EJEMPLO 28 Ester etílico del ácido 2-carboximetil-5-(3-ciano-6-metil-2-piridiniloxñ)-1- (4-isopropoxifenil)-indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(3-c?ano-6-met?l-2-p?r?d?n?lox?)-1-(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 24, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (250 mg, 0 59 mmoles, véase (b), Ejemplo 12) y 2-cloro-6-met?ln?cot?non?tr?lo (135 mg, 0 88 mmoles) Rendimiento 280 mg (88%) (b) Ester etílico del ácido 2-carbox?met?l-5-(3-c?ano-6-met?l-2-p?r?d?n-?lox?)-1-(4-?sopropox?-fen?l)?ndol-3-carboxil?co El éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(3-c?ano-6-met?l-2-p?r?d?n-?lox?)-1 -(4-?sopropox?-fen?l)-?ndol-3-carboxíl?co (275 mg, 0 51 mmoles, véase el paso (a) anterior), NaOH 1 M (acuoso, 1 M, 1 52 mL) y EtOH (3 mL) se calentó a 50°C durante 1 hora El compuesto del título se aisló como se describió anteriormente Rendimiento 203 mg (77%), p f 179°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 31 (t, J = 7 2 Hz, 3H), 1 33 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 2 31 (s, 3H), 3 95 (s, 2H), 4 30 (c, J = 7 2 Hz, 2H), 4 73 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 7 04 (d, 2H), 7 10-7 20 (m, 3H), 7 30-7 40 (m, 2H), 7 82 (t, 1 H), 8 27 (d, J = 7 8 Hz, 1 H), 12 2-13 2 (s amplio, 1 H) EJEMPLO 29 Acido 2-carboximetil-5-(3-carboxi-6-metil-2-piridinil-oxi)-1 -(4-isopropoxi- fenil)indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(3-metox?carbon?l-6-met?l-2-p?r?d?n?lox?)?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 24, a partir del ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-?sopropox?fen?l)-?ndol-3-carboxíl?co (250 mg, 0 59 mmoles, véase (b), Ejemplo 12), K2CO3 (244 mg, 1 77 mmoles), éster metílico del ácido 2-cloro-6-met?ln?cot?n?co (163 mg, 0 88 mmoles), 18-corona-6 (16 mg, 0 06 mmoles) y DMF (2 mL) La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 4 días y se trató como se describió anteriormente Rendimiento 80 mg (32%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(3-carbox?-6-met?l-2-p?r?d?n?l-ox?)-1 - (4-?sopropox?-fen?l)?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 3, a partir del ester etílico del acido 2-etox?-carbon?lmet?l-1-(4-?sopropox?fen?l)-5- (3-metox?carbon?l-6-met?l-2-p?pd?n?lox?)?ndol-3-carboxíl?co (60 mg, 0 10 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 29) Rendimiento 20 mg (40%), p f 179°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 33 (d, J = 5 9 Hz, OH), 2 26 (s, 3H), 3 87 (s, 2H), 4 73 (hepteto J = 5 9 Hz, 1 H), 6 90 (dd, J = 8 9, 2 1 Hz, 1 H), 6 97 (d, J = 8 9 Hz, 1 H), 7 04 (d, J = 7 7 Hz, 1 H), 7 10-7 19 (m, 2H), 7 30-7 39 (m, 2H), 7 71 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 8 12 (d, J = 7 7 Hz, 1 H), 12 3-13 5 (s amplio, 3H) EJEMPLO 30 Acido 5-(3-aminocarbonil-6-metil-2-piridin-iloxi)-2-carboximetil-1-H- ¡sopropoxifenil)indol-3-carboxílico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 24, a partir del éster etílico del ácido (2-carbox?met?l-5-(3-c?ano-6-met?l-2-p?r?d?n?lox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-?ndol-3-carboxíl?co (184 mg, 0 36 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 28), NaOH (acuoso, 2 M, 0 9 mL) y EtOH (1 5 mL) La mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas y el compuesto del titulo se aisló como se describió anteriormente Rendimiento 40 mg (22%), p f 196°C 200 MHz espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 34 (d, J = 5 9 Hz, 6H), 2 24 (s, 3H), 3 72 (s, 2H), 4 73 (hepteto J = 5 9 Hz, 1 H), 6 95 (s, 2H), 7 094 (d, J = 7 8 Hz, 1 H), 7 09-7 20 (m, 2H), 7 29-7 40 (m, 2H), 7 66-7 80 (m, 2H), 7 82 (s, 1 H), 8 10 (d, J = 7 8 Hz, 1 H) EJEMPLO 31 Acido 2-carboximetil-1 -(4-¡sopropoxifenil)-5-(4- trifluorometoxifenoxi)indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(4-tr?fluorometox?fenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-?sopropox?fen?l)-?ndol-3-carboxíl?co (212 mg, 0 50 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 12) y ácido 4-tr?fluorometox?fen?lborón?co (154 mg, 0 75 mmoles) Rendimiento 156 mg (53%) (b) Acido 2-carbox?met?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(4-tpfluorometox?fenox?)-?ndol-3-carboxil?co Una mezcla de éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(4-tpfluoro-metox?fenox?)?ndol-3-carboxil?co (150 mg, 0 26 mmoles, véase el paso (a) anterior), NaOH (acuoso, 2 M, 1 0 mL) y dioxano (0 5 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas El compuesto del título se aisló de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 1 Rendimiento 87 mg (63%), p f 210°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 33 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 3 96 (s, 2H), 4 73 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 96 (dd, J = 8 8, 2 0 Hz, 1 H), 7 00-7 09 (m, 3H), 7 10-7 20 (m, 2H), 7 28-7 40 (m, 4H), 7 72 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 12 2-12 8 (s amplio, 2H) EJEMPLO 32 Acido 2-carboximetil-1 -(4-isopropoxifenil)-5-(3- trifluorometoxifenoxi)indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(3-tr?fluorometox?fenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 24, a partir del éster etílico del ácido 1 -(4-?sopropox?fen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (212 mg, 0 50 mmoles, véase (b), Ejemplo 12) y ácido 3-tr?fluoro-metox?fen?lborón?co Rendimiento 142 mg (48 %) (b) Acido 2-carbox?met?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(3-tpfluorometox?fenox?)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 24, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-?sopropox?fen?l)-5-(3-tpfluorometox?fenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (140 mg, 0 24 mmoles, véase el paso (a) anterior Rendimiento 38 mg (30%), p f 197°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 33 (d, J = 5 9 Hz, 6H), 3 85 (s, 2H), 4 72 (hepteto, J = 5 9 Hz, 1 H), 6 90-7 10 (m, 5H), 7 10-7 19 (m, 2H), 7 28-7 39 (m, 2H), 7 40-7 52 (m, 1 H), 7 75 (d, J = 1 9 Hz, 1 H), 1 1 7-14 6 (s amplio, 2H) EJEMPLO 33 Acido carboximetil-5-(3-carboxifenoxi)-1-(4-¡sopropoxifenil)indol-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(3-etox?carbon?lfenox?)?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 24, a partir del éster eti co del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (212 mg, 0 50 mmoles, véase (b), Ejemplo 12) y acido 3-(etox?carbon?l)fen?lboróníco (145 mg, 0 75 mmoles) Rendimiento 162 mg, 56% (b) Acido 2-carbox?met?l-1-(4-?sopropox?fen?l)-5-(3-carbox?fenox?)?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 24, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(3-etox?carbon?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (160 mg, 0 28 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 90 mg (66%), p f 236°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 33 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 3 97 (s, 2H), 4 72 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 97 (dd, J = 8 9, 2 0 Hz, 1 H), 7 04 (d, J = 8 9 Hz, 1 H), 7 08-7 19 (m, 2H), 7 27 (ddd, J = 8 1 , 2 4 Hz, 1 H), 7 31 -7 41 (m, 3H), 7 48 (t, J = 7 9 Hz, 1 H), 7 60-7 68 (m, 1 H), 7 72 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 12 4-12 8 (s amplio, 3H) EJEMPLO 34 Acido 2-carboximetil-1-(4-metoxifenil)-5-(3-trifluorometilfenoxi)indoll-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-metox?fen?l)-5-(3-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 24, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-metox?fen?l)-5-h?drox??ndol-3-carboxíi?co (153 mg, 0 40 mmoles, véase (b), Ejemplo 4) y ácido 3-tr?fluoro-met?lfen?lborón?co (1 14 mg, 0 60 mmoles) Rendimiento 166 mg (77%) (b) Acido 2-carbox?met?l-1 -(4-metox?fen?l)-5-(3-tr?fluoromet?!fenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 24, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-metox?fen?l)-5-(3-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (160 mg, 0 30 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 96 mg (66%), p f 210°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 3 86 (s, 3H), 3 97 (s, 2H), 6 96-7 08 (m, 2H), 7 14-7 30 (m, 4H), 7 34-7 47 (m, 3H), 7 53-7 64 (m, 1 H), 7 75 (d, J = 1 6 Hz, 1 H), 12 1 -12 7 (s amplio, 2H) EJEMPLO 35 Acido 2-carboximetil)-5-(4-isopropoxifenoxi)-1 -(4-metoxifenilindol-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-?sopropox?fenoxt)-1 -(4-metox?fen?l)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 24, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-metox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (153 mg, 0 40 mmoles y ácido 4-?sopropox?fen?lborón?co (108 mg, 0 60 mmoles) Rendimiento 1 11 mg, 52% (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(4-?sopropox?fenox?)- 1 -(4-metox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 24, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-?sopropox?fenox?)1-(4-metox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (100 mg, 0 19 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 70 mg (77%), p f 226°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 25 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 3 86 (s, 3H), 3 93 (s, 2H), 4 52 (hepteto J = 6 0 Hz, 1 H), 6 84-6 99 (m, 6H), 7 1 1 -7 22 (m, 2H), 7 29-7 40 (m, 2H), 7 61 (d, J = 1 8 Hz, 1 H), 1 1 9-2 7 (s amplio, 2H) EJEMPLO 36 Acido 2-carboximet¡l-1-(4-metoxifenil)-5-(4-metílsulfonilfenoxi)indoC-3- carboxilico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l- 1 -(4-metox?fen?l)-5-(4-met?lsulfon?lfenoxQ-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 24, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-metox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (153 mg, 0 40 mmoles, véase (b), Ejemplo 4), Cu(OAc)2 (73 mg, 0 40 mmoles) y ácido 4-(met?lsulfon?l)fen?lborón?co (120 mg, 0 60 mmoles) Rendimiento 171 mg (77%) (b) Acido 2-carbox?met?l-1-(4-metox?fen?l)-5-(4-met?lsulfon?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 24, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-metox?fen?l)-5-(4-met?lsulfon?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (165 mg, 0 30 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 100 mg (67%), p f 222°C 200 MHz, espectro de H RMN (DMSO-d6), d 3 18 (s, 3H), 3 86 (s, 3H), 3 98 (s, 2H), 6 97-7 06 (m, 2H), 7 08-7 24 (m, 4H), 7 33-7 42 (m, 2H), 7 78 (d, J = 1 8 Hz, 1 H), 7 83-7 92 (m, 2H), 12 1 -12 8 (s amplio, 2H) EJEMPLO 37 Acido 5-f3,5-b¡s(trifluorometil)fenoxp-2-carboximetil-1-(4-metoxifep?il)- indol-3-carboxilico (a) Ester etílico del ácido 5-[3,5-b?s(tr?fluoromet?l)fenox?l-2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-metox?-fen?l)?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 24, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-metox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (153 mg, 0 40 mmoles, véase (b), Ejemplo 4) y ácido 3,5-b?s(tr?fluoro-met?l)fen?lborón?co (155 mg, 0 60 mmoles) Rendimiento 106 mg, 43% (b) Acido 5-[3,5-b?s(tpfluoromet?l)fenox?l-2-carbox?met?l-1-(4-metox?fen?l)-?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 24, a partir del ester etílico del ácido 5-[3,5-b?s(tr?fluoromet?l)fenox?]-2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-metox?-fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (100 mg, 0 16 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 80 mg, (90%), p f 232°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 3 86 (s, 3H), 3 99 (s, 2H), 7 07 (s, 2H), 7 13-7 24 (m, 2H), 7 34-7 45 (m, 2H), 7 59 (s, 2H), 7 76-7 86 (m, 2H), 12 1-12 9 (s amplio, 2H) EJEMPLO 38 Acido 1 -(4-ter-butilfenil)-2-carboximetíl-5-(5-carboxipirid¡n-2-¡loxi -6- cloro-indol-3-carboxílico (a) Ester dietílico del ácido 3-(4-ter-but?lfen?lam?no)pent-2-endioico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la 4-ter-but?lan?l?na (b) Ester etílico del ácido 1-(4-ter-but?lfen?l)-6-cloro-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietílico del ácido 3-(4-ter-but?lfen?lam?no)pent-2-end?o?co (6 2 g, 18 6 mmoles, véase el paso (a) anterior) y 2-cloro-1 ,4-benzoquinona (3 1 g, 22 mmoles) Rendimiento 266 mg (3%) (c) Ester etílico del ácido 1-(4-ter-but?lfen?l)-6-cloro-5-(5-d?met?lcarbamo?l-p?r?d?n-2-?lox?)-2-etox?carbon?lmet?l?ndol-3-carboxil?co El éster etílico del ácido 1-(4-ter-but?lfen?l)-6-cloro-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (120 mg, 0 26 mmoles, véase el paso (b) anterior), 6-cloro-N,N-d?met?ln?cot?nam?da (72 mg, 0 39 mmoles), K2CO3 (181 mg, 1 31 mmoles) y DMF (3 mL), se calentó a 1 15°C durante 96 horas, y se filtró a través de Celite® Los solidos se lavaron con EtOAc y los filtrados combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del subtítulo Rendimiento 48 mg (78%) (d) Acido 1 -(4-ter-but?lfen?l)-2-carbox?met?l-5-(5-carbox?p?r?d?n-2-?lox?)-6-cloro?ndol-3-carboxil?co Una mezcla del éster etílico del ácido 1 -(4-ter-but?lfen?l)-6-cloro-5-(5-d?met?lcarbamo?l-p?r?d?n-2-?lox?)-2-etox?carbon?lmet?l?ndol-3-carboxíl?co (124 mg, 4 07 mmoles, véase el paso (c) anterior), NaOH (acuoso, 2 M, 1 0 mL) y dioxano (2 0 mL), se calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió, se acidificó a pH 2 con HCl (acuoso, 1 M), y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del título Rendimiento 40 mg (36%), p f 223-235°C 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 38 (s, 9H), 3 63 (s amplio, 2H), 7 07 (s, 1 H), 7 15 (d, J = 8 8 Hz, 1 H), 7 37-7 46 (m, 2H), 7 62-7 71 (m, 2H), 7 94 (s, 1 H), 8 28 (dd, J = 8 6, 2 2 Hz, 1 H), 8 60 (d, J = 2 2 Hz, 1 H) EJEMPLO 39 Acido 2-carboximetil-5-(5-carboxipiridin-2-il)oxi-1 -(4- dietilaminofenil)indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del acido 1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-5-(5-d?met?lcarbamo?lp?r?d?n-2-?lox?)-2-etox?-carbon?lmet?l?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del título se preparo de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 38, a partir del éster etílico del acido 1-(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (120 mg, 0 28 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 1 ) y 6-cloro-N,N-d?met?l-n?cot?nam?da (78 mg, 0 42 mmoles) Rendimiento 19 mg (48%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(5-carbox?p?r?d?n-2-?l)ox?-1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 38, a partir del éster etílico del ácido 1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-5-(5-d?met?lcarbamo?lp?r?d?n-2-?lox?)-2-etox?-carbon?lmet?l?ndol-3-carboxíl?co (79 mg, 0 135 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 16 mg (23%) 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 15 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 3 42 (c, J = 6 9 Hz, 4H), 3 92 (s, 2H), 6 82 (d, J = 8 8 Hz, 2H), 6 96-7 1 1 (m, 3H), 7 12-7 22 (m, 2H), 7 76 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 8 25 (dd, J = 8 6, 2 4 Hz, 1 H), 8 64 (d, J = 2 4 Hz, 1 H) EJEMPLO 40 Ester etílico del ácido 5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-2-carboxímetil-1 -(4- ¡sopropoxifenil)indol-3-carboxilico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-n?trop?pd?n-2-?lox?)-?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 38, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co (150 mg, 0 35 mmoles, véase (b), Ejemplo 12) y 2-cloro-5-n?trop?r?d?na (67 mg, 0 42 mmoles) Rendimiento 187 mg (98%) (b) Ester etílico del ácido 5-(5-am?nop?r?d?n-2-?lox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co El éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)- 5-(5-n?trop?r?d?n-2-?lox?)-?ndol-3-carboxil?co (175 mg, 0 32 mmoles, véase el paso (a) anterior) en MeOH (10 mL) se hidrogenó a temperatura y presión ambientales sobre Pd-C (10%, 60 mg) durante 0 5 horas La mezcla se filtró a través de Celite® y los sólidos se lavaron con EtOAc Los líquidos combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del subtitulo Rendimiento 157 mg (95%) (c) Ester etílico del acido 5-(5-am?nop?r?d?n-2-?lox?)-2-carbox?met?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co Una mezcla del éster etílico del ácido 5-(5-am?nop?r?d?n-2-?lox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (185 mg, 0 36 mmoles, véase el paso (b) anterior), NaOH (acuoso, 2 M, 2 mL) y EtOH (15 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se acidificó a pH 2 con HCl (acuoso, 1 M), y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron (Na SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del subtítulo Rendimiento 130 mg (74%) 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 28 (t, J = 7 1 Hz, 3H), 1 33 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 3 92 (s, 2H), 4 26 (c, J = 7 1 Hz, 2H), 4 72 (septeto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 76 (d, J = 8 6 Hz, 1 H), 6 87 (dd, J = 8 8 , 2.1 Hz, 1 H), 6 95 (d, J = 8 8 Hz, 1 H), 7 05-7 20 (m, 3H), 7 26-7 36 (m, 2H), 7 54 (d, J = 2 8 Hz, 1 H), 7 60 (d, J = 2 1 Hz, 1 H) EJEMPLO 41 Ester 3-metílico del ácido 5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-1-(4- isopropoxífenil)indol-2,3-dicarboxílico (a) Ester dimetihco del ácido 1-(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-n?trop?r?d?n-2-?lox?)?ndol-2,3-d?carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 38, a partir del éster dimetílico del ácido 5-h?drox?-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-d?carboxíl?co (150 mg, 0 39 mmoles, véase (b), Ejemplo 12) y 2-cloro-5-n?trop?pd?na (75 mg, 0 47 mmoles) Rendimiento 169 mg (86%) (b) Ester dimetilico del ácido 5-(5-am?nop?pd?n-2-?lox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-d?carboxíl?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 40, a partir del ester dimetílico del ácido 1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-n?trop?r?d?n-2-?lox?)?ndol-2,3-d?carboxíl?co (169 mg, 0 33 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 140 mg (87%) (c) Ester 3-metil?co del ácido 5-(5-am?no-p?r?d?n-2-?lox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-d?carboxíl?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 38, a partir del éster dimetílico del ácido 5-(5-am?nop?r?d?n-2-?lox?)-1 - (4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-d?carboxíl?co (140 mg, 0 29 mmoles, véase el paso (c) anterior) Rendimiento 40 mg (30%), p f 178-218°C (descomposición) 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 31 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 3 68 (s, 3H), 4 6-5 4 (s amplio, 2H), 4 66 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 70 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 6 74-6 83 (m, 1 H), 6 96-7 09 (m, 4H), 7 0-7 2 (s amplio, 1 H), 7 34-7 44 (m, 2H), 7 50 (d, J = 2 8 Hz, 1 H), 7 55 (d, J = 2 3 Hz, 1 H) EJEMPLO 42 Acido 2-carboximetil-1-(4-isopropoxifenil)-5-(3-trifluorometilfenox¡)indol- 3-carboxilico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(3-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?- 1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (80 mg, 0 19 mmoles, véase (b), Ejemplo 12) y ácido 3-tr?fluoro-met?lfen?lborón?co (54 mg, 0 28 mmoles) Rendimiento 53 mg (50%) (b) Acido 2-carbox?met?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(3-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4- isopropoxifenil)-5-(3-trifluorometilfenoxi)-indol-3-carboxilíco (53 mg, 0.093 mmoles, véase el paso (a) anterior). Rendimiento 30 mg (63%), p. f. 203°C después de la recristalización a partir de EtOH. 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d: 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H); 3.95 (s, 2H); 4.72 (hepteto, J = 6.0 Hz, 1 H); 6.93-7.05 (m, 2H); 7.06-7.18 (m, 2H); 7.19-7.47 (m, 5H); 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.75 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H); 12.3-12.6 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 43 Acido 2-(4-carboxifenil)-1-(4-isopropoxifenil)-5-(4-trifluorometilfenox»)- indol-3 -carboxílico (a) Ester metílico del ácido 1-(4-isopropoxifenilamino)-2-metoxicarbonilvinilbenzoico El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 1 , a partir de la p-isopropoxianilina y el éster metílico del ácido 4-metoxicarbonilbenzoil acético. (b) Ester metílico del ácido 5-hidroxi-1-(4-isopropox¡fen¡l)-2-(4-metoxicarbonilfen¡l)¡ndol-3-carboxil¡co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster metílico del ácido 1 -(4-isopropoxifenilamino)- 2-metox?carbon?lv?n?lbenzo?co (9 1 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 43) Rendimiento 0 92 g (22%) (c) Ester metílico del ácido 1-(4-?sopropox?fen?l)-2-(4-metox?carbon?lfen?l)-5-(4-tr?fluoromet?l-fenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster metílico del ácido 5-h?drox?-1 -(4-?sopropox?fen?l)-2-(4-metox?carbon?lfen?l)?ndol-3-carboxíl?co (161 mg, 0 35 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 43) y ácido 4-tr?fluoromet?lfen?lborón?co (100 mg, 0 53 mmoles) Rendimiento 130 mg (62%) (d) Acido 2-(4-carbox?fen?l)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster metílico del ácido 1 -(4-?sopropox?fen?l)-2-(4-metox?carbon?lfen?l)-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)?ndol-3-carboxíl?co (100 mg, 0 16 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 43) Rendimiento 89 mg (72%), p f 268-270°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 24 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 4 61 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 87-6 99 (m, 2H), 7 04-7 29 (m, 6H), 7 43-7 56 (m, 2H), 7 68-7 78 (m, 2H), 7 79-7 86 (m, 2H), 7 88 (d, J = 2 1 Hz, 1 H), 12 0-13 2 (s amplio, 2H) EJEMPLO 44 Ester 3-metílico del ácido 1-(4-isopropoxifenil)-5-(4- trifluorometilfenoxi)indol-2,3-dicarboxilico (a) Ester dimetihco del ácido 1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-2,3-d?carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster dimetílico del ácido 5-h?drox?-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-d?carboxil?co (250 mg, 0 65 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 19) y ácido 4-tr?fluoromet?lfen?l-borón?co Rendimiento 230 mg (67%) (b) Ester 3-metil?co del ácido 1-(4-?sopropox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-2,3-d?carboxil?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 38, a partir del éster dimetílico del ácido 1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)?ndol-2,3-d?carboxíl?co (230 mg, 0 44 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 170 mg (76%), p f 191°C después de la cristalización a partir de EtOH 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6, HMDSO), d 1 32 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 3 56 (s, 3H), 4 70 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 7 05-7 23 (m, 6H), 7 32-7 41 (m, 2H), 7 67-7 76 (m, 2H), 7 80 (dd, J = 1 8 Hz, 1 H) EJEMPLO 45 Acido 5-(4-ter-butilfenoxi)-1 -(4-isopropoxifenil)indol-2,3-dicarboxílñco (a) Ester dimetilico del ácido 5-(4-ter-but?lfenox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-d?carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster dimetílico del ácido 5-h?drox?-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-d?carboxil?co (250 mg, 0 65 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 19) y ácido 4-ter-but?lfen?lborón?co (175 mg, 0 98 mmoles) Rendimiento 240 mg (72%) (b) Acido 5-(4-ter-but?lfenox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-dicarboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 38, a partir del éster dimetílico del ácido 5-(4-ter-but?lfenox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-d?carboxil?co (95 mg, 0 18 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 35 mg (39%) 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 26 (s, 9H), 1 32 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 4 66 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 82-7 03 (m, 6H), 7 10-7 19 (m, 2H), 7 30-7 39 (m, 2H), 8 07 (d, J = 2 3 Hz, 1 H) EJEMPLO 46 Acido 5-(4-ter-butilfenoxi)-2-carboximetil-1 -(4-isopropoxifenil)indol-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 5-(4-ter-but?lfenox?)-2-etox?carbon?lmet?!-1-(4-?sopropox?fen?!)-?ndo!-3-carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (250 mg, 0 59 mmoles y ácido 4-ter-butilfenilborónico (157 mg, 0 88 mmoles) Rendimiento 293 mg (90%) (b) Acido 5-(4-ter-but?lfenox?)-2-carbox?met?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 38, a partir del ester etílico del ácido 5-(4-ter-but?lfenox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (1 15 mg, 0 22 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 97 mg (89%), después de la recpsta zación a partir de EtOH 200 MHz, espectro de 1 H RMN (DMSO-d6), d 1 26 (s, 9H), 1 32 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 3 91 (s, 2H), 4 72 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 83-7 02 (m, 4H), 7 12 (d, J = 8 9 Hz, 2H), 7 26-7 42 (m, 5H), 7 68 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 12 0-12 9 (s amplio, 1 H) EJEMPLO 47 Acido 2-carboximetil-1-(4-¡sopropoxífenil)-5-(4-trifluoromet¡lfenox¡)ip?dol- 3-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l- 1-(4-?sopropox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (80 mg, 0 14 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 12) Rendimiento 40 mg (56%) 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 33 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 3 4-3 5 (s amplio, 1 H), 3 56 (s, 2H), 4 71 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 80-7 19 (m, 6H), 7 29-7 47 (m, 2H), 7 66 (d, J = 8 8 Hz, 2H), 7 78-7 86 (m, 1 H), 8 31 (s, 1 H) EJEMPLO 48 Acido 1-(4-isopropoxifenil)-5-(4-trif1uoromet¡lfenox¡)indol-2,3- dicarboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 1 , a partir del éster dimetílico del ácido 1-(4-?sopropox?fen?l)-5-(4-tpfluoromet?lfenox?)?ndol-2,3-d?carboxíl?co (80 mg, 0 15 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 44) Rendimiento 50 mg (67%) 200 MHz, espectro de 1H RMN (DMSO-d6), d 1 33 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 4 67 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 86-7 25 (m, 8H), 7 69 (d, J = 8 7 Hz, 2H), 8 18 (d, 1 H), 19 77 (s, 2H) EJEMPLO 49 Acido 2-carboximetil-5-(3-clorofenoxi)-1-(4-dietilaminofenil)¡ndol-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 5-(3-clorofenox?)-1-(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 1-(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (150 mg, 0 34 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 1 ) y acido 3-clorofen?l-borón?co (1 10 mg, 0 68 mmoles) Rendimiento 100 mg (53%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(3-clorofenox?)-1 -(4-d?et?lam?nofen?l)?ndo!-3-carbox?!?co Una mezcla del éster etílico del ácido 5-(3-clorofenox?)-1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?l-met?l-?ndol-3-carboxil?co (100 mg, 0 18 mmoles, véase el paso (a) anterior), NaOH (1 M en metanol, 2 mL, 2 0 mmoles), NaOH (acuoso, 1 M, 2 mL, 2 0 mmoles) y dioxano (2 mL), se agitó a reflujo durante 4 horas, se enfrio, se acidificó a pH 4 con HCl (acuoso, 1 M), y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron (Na SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía Rendimiento 50 mg (56%), p f 186-191°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 15 (t, J = 6 8 Hz, 6H), 3 41 (c, J = 7 2 Hz, 4H, superpuesto con DMSO y agua), 3 88 (s, 2H), 6 76-6 87 (m, 2H), 6 88-7 23 (m, 7H), 7 36 (t, J = 8 2 Hz, 1 H), 7 71 (d, J = 1 8 Hz, 1 H), 1 1 7-13 5 (s amplio, 2H) EJEMPLO 50 Acido 5-(3-clorofenoxi)-1-(4-isopropoxifenil)indol-2,3-dicarboxilico (a) Ester dimetílico del ácido 5-(3-clorofenox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-?ndol-2,3-d?carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 18, a partir del éster dimetílico del ácido 5-h?drox??ndol-1 -(4-?sopropox?fen?l)-2,3-d?carboxíl?co (150 mg, 0 39 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 19) y ácido 3-clorofen?lborón?co (120 mg, 0 78 mmoles) Rendimiento 93 mg (49%) (b) Acido 5-(3-clorofenox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-dicarboxi co El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster dimetihco del acido 5-(3-clorofenox?)-1 -(4- ?sopropox?fen?l)-?ndol-2,3-d?carbox?l?co (92 mg, O 19 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 50 mg (57%), p f 182-190°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 32 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 4 70 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 90-6 98 (m, 1 H), 6 99-7 03 (m, 1 H), 7 03-7 21 (m, 5H), 7 30-7 44 (m, 3H), 7 73-7 80 (m, 1 H) EJEMPLO 51 Acido 2-carboximetil-5-(4-clorofenoxi)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)indo[1-3- carboxílíco (a) Ester etílico del acido 2-carbox?met?l-5-(4-clorofenox?)-1 -(4-(tr?fluorometoxQfen?l)?ndol-3-carboxi!?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co (150 mg, 0 39 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 9) y acido 4-clorofen?lboron?co (1 10 mg, 0 68 mmoles) Rendimiento 140 mg (74%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(4-clorofenox?)-1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-carbox?met?l-5-(4-clorofenox?)-1 - (4-(tr?fluorometox?)fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (140 mg, 0 25 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 57 mg (45%), p f 198-202°C 200 MHz, 1H RMN (CDCI3), d 3 88 (s, 2H), 6 90-7 02 (m, 3H), 7 06 (d, J = 8 9 Hz, 1 H), 7 34-7 43 (m, 2H), 7 57-7 70 (m, 4H), 7 72 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 12 2- 14 3 (s amplio, 2H) EJEMPLO 52 Acido 2-carboximetil-5-(3-clorofenox¡)-1-(4-trifluorometoxifenil)indol-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 5-(3-clorofenox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (150 mg, 0 34 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 9) y ácido 3-clorofen?lborón?co (1 10 mg, 0 68 mmoles) Rendimiento 180 mg (95%) (b) Acido 2-carboximet?!-5-(3-c!orofenox0- 1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 5-(3-clorofenox?)-2- etox?carbon?lmet?l-1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)-?ndol-3-carboxíl?co (180 mg, 0 32 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 66 mg (41 %), p. f 190-195°C 200 MHz, 1H RMN (CDCI3), d 3 86 (s, 2H), 6 93 (dd, J = 8 0 y 2 2 Hz, 1 H), 6 97-7 17 (m, 4H), 7 31-7 42 (m, 1 H), 7 61-7 71 (m, 4H), 7 75 (d, J = 2 2 Hz, 1 H), 1 1 6-13 8 (s amplio, 2H) EJEMPLO 53 Acido 2-carboximetil-5-(3-tr¡fluorometoxífenoxi)-1-(4-trifluorometoxifen?l)- indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etoxicarbon?lmetil-5-(3-tpfluorometox?)-1-(4-tr?fluorometox?-fen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-tr?fluorometox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (150 mg, 0 34 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 9) y ácido 3-tpfluorometox?fen?lborón?co Rendimiento 165 mg (82%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(3-tr?fluorometox?fenox?)-1-(4-tr?fluorometox?-fen?l)?ndol-3-carboxi!?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(3-tpfluorometox?)-1-(4-tr?fluorometox?fen?l)-?ndol-3-carboxíl?co (165 mg, 0 28 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 92 mg (61 %), p f 188-193°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 3 95 (s, 2H), 7 01 (dd, J = 8 9 y 2 2 Hz, 1 H), 7 10 (d, J = 8 9 Hz, 1 H), 7 20-7 30 (m, 2H), 7 43 (d, J = 7 7 Hz, 1 H), 7 56 (d, J = 8 2 Hz, 1 H), 7 60-7 72 (m, 4H), 7 77 (d, J = 2 2 Hz, 1 H), 12 0-14 1 (s amplio, 2H) EJEMPLO 54 Acido 2-carboximetil-5-(3,4-diclorofenoxi)-1-(4-trifluorometoxifenil)irt?dol- 3 -carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(3,4-d?clorofenox?)-1 -(4-tr?fluorometox?-fen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-hidrox?-1 -(4-tr?fluorometox?)fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (150 mg, 0 34 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 9) y ácido 3,4-d?clorofen?lborón?co (130 mg, 0 68 mmoles) Rendimiento 100 mg (50%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(3,4-d?clorofenox?)-1 -(4-tr?fluoroetox?fen?l)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(3,4- d?clorofenox?)-1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)-?ndol-3-carbox?l?co (100 mg, 0 17 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 55 mg (60%), p f 205-210°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 3 83 (s, 2H), 6 91-7 01 (m, 2H), 7 08 (d, J = 8 9 Hz, 1 H), 7 22 (d, J = 2 4 Hz, 1 H), 7 58 (d, J = 8 9 Hz, 1 H), 7 61 -7 68 (m, 4H), 7 77 (d, J = 2 2 Hz, 1 H), 1 1 2-15 2 (s amplio, 2H) EJEMPLO 55 Acido 2-carboximet¡l-5-(315-diclorofenoxi)-1-(4-trifluorometox¡fenil)indol- 3 -carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(3,5-d?clorofenoxO-1-(4-tr?fluorometox?-fen?l)?ndol-3-carboxi!?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?- 1-(4-tr?fluorometox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (160 mg, 0 36 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 9) y acido 3,5-d?clorobencenborón?co (140 mg, 0 72 mmoles) Rendimiento 100 mg (45%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(3,5-d?clorofenox?)- -(4- tpfluorometox?fen?l)-?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(3,5- d?clorofenox?)-1 -(4-tr?fluorometox?fen?l)-?ndol-3-carboxil?co (100 mg, 0 17 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 35 mg (38%), p f 219-223°C 200 MHz, H RMN (DMSO-d6), d 3 95 (s, 2H), 6 94-7 16 (m, 4H), 7 31 (s, 1 H), 7 59-7 74 (m, 4H), 7 78 (s, 1 H), 12 0-14 4 (s amplio, 2H) EJEMPLO 56 Acido 2-Carboximetil-5-(4-clorofenoxi)-1-(4-isoprop¡lfenil)indol-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-clorofenox?)-1 -(4-?soprop?lfen?l)?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-?soprop?lfen?l)?ndol-3-carboxil?co (150 mg, 0 37 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 10) y ácido 4-cloro-fen?lborón?co (1 16 mg, 0 74 mmoles) Rendimiento 150 mg (79%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(4-clorofenox?)-1 -(4- ?soprop?lfen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(4- clorofenox?)-1 -(4-?soprop?lfen?l)?ndol-3-carboxíl?co (150 mg, 0 29 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 78 mg (60%), p f 174-180°C 200 MHz, 1H RMN (CDCI3), d 1 28 (d, J = 6 8 Hz, 6H), 3 03 (hepteto, J = 6 8 Hz, 1 H), 3 90 (s, 2H), 6 87-7 1 1 (m, 4H), 7 29-7 44 (m, 4H), 7 46-7 58 (m, 2H), 7 70 (s, 1 H), 1 1 9-14 0 (s amplio, 2H) EJEMPLO 57 Acido 2-carboximetil-5-(3-clorofenoxi)-1 -(4-isopropilfenil)indol-3- carboxilico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(3-clorofenox?)-1 -(4-?soprop?lfen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-?soprop?lfen?l?ndol-3-carboxíl?co (150 mg, 0 37 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 10) y ácido 3-cloro-fen?lborón?co (1 16 mg, 0 74 mmoles) Rendimiento 130 mg (68%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(3-clorofenox?)- 1 -(4- ?soprop?lfen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(3- clorofenox?)-1 -(4-?soprop?lfen?l)?ndol-3-carboxíl?co (130 mg, 0 25 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 67 mg (58%), p f 176-182°C 200 MHz, 1H RMN (CDCI3), d 1 29 (d, J = 6 6 Hz, 6H), 3 04 (hepteto, J = 6 6 Hz, 1 H), 3 88 (s, 2H), 6 84-7 08 (m, 4H), 7 13 (d, J = 7 8 Hz, 1 H), 7 28-7 44 (m, 3H), 7 45-7 59 (m, 2H), 7 74 (s, 1 H), 1 1 7-14 2 (s amplio, 2H) EJEMPLO 58 Acido 2-carboximetil-5-(3,4-diclorofenoxi)-1-(4-isopropil-fenil)indoB-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 5-(3,4-d?clorofenox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-?soprop?lfen?l)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?- 1 -(4-?soprop?lfen?l)?ndol-3-carboxil?co (150 mg, 0 37 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 10) y ácido 3,4-d?cloro-fen?lborón?co (140 mg, 0 74 mmoles) Rendimiento 10 mg (55%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(3,4-d?clorofenox?)-1 -(4- ?soprop?lfen?l)?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 5-(3,4-d?clorofenox?)-2- etoxicarbonilmetil-1 -(4-isopropilfenil)indol-3-carboxílico (1 10 mg, 0.20 mmoles, véase el paso (a) anterior). Rendimiento 73 mg (74%), p. f. 174-180°C. 200 MHz, 1H RMN (CDCI3), d: 1 .29 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 3.04 (hepteto, J = 6.8 Hz, 1 H); 3:81 (s, 2H); 6.95 (dd, J = 9.0 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 7.33-7.44 (m, 2H); 7.46-7.64 (m, 3H); 7.76 (d , 1 H); 1 1.6-14.2 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 59 Acido 2-carboximetil-1 -(4-isopropilfenil)-5-(3-trifluorometilfenoxi)-indlol-3- carboxilico (a) Ester etílico del ácido 2-etoxicarbonilmetil-1 -(4-isopropilfenil)-5-(3-trifluorometilfenoxi)-indol-3-carboxil¡co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etoxicarbonilmetil-5-hidroxi- 1 -(4-¡sopropilfenil)indol-3-carboxílíco (150 mg, 0.37 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 10) y ácido 3-trifluoro-metilfenílborónico (140 mg, 0.74 mmoles); piridina. Rendimiento 130 mg (65%). (b) Acido 2-carboximetil-1 -(4-isopropilfenil)-5-(3-trifluorometilfenoxi)indol-3-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etoxicarbonílmetil-1 -(4- ?soprop?lfen?l)-5-(3-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (130 mg, 0 23 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 60 mg (67%), p f 185-190°C 200 MHz, 1H RMN (CDCI3), d 1 29 (d, J = 6 8 Hz, 6H), 3 04 (hepteto, J = 6 8 Hz, 1 H), 3 84 (s, 2H), 6 97 (dd, J = 8 8 y 2 2 Hz, 1 H), 7 05 (d, J = 8 8 Hz, 1 H), 7 19-7 29 (m, 2H), 7 34-7 46 (m, 3H), 7 47-7 63 (m, 3H), 7 77 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 12 0-14 0 (s amplio, 2H) EJEMPLO 60 Acido 2-carboximetil-5-(4-¡sopropoxifenoxi)-1-(4-isopropilfenil)indoB-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?soprop?lfen?l)-5-(4-?sopropox?fenox?)-?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1 -(4-?soprop?lfen?l)?ndol-3-carboxíl?co (150 mg, 0 37 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 10) y ácido 4-?sopropox?-fen?lborón?co (130 mg, 0 74 mmoles) Rendimiento 100 mg (50%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(4-?sopropox?fenox?)-1 -(4-?soprop?lfen?l)?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?soprop?lfen?l)-5-(4-?sopropox?fenox?)?ndol-3-carboxíl?co (100 mg, 0 18 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 51 mg (56%), p f 205-210°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d (DMSO-d6, HMDSO), d 1 25 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 1 28 (d, J = 6 9 Hz, 6H), 3 03 (hepteto, J = 6 9 Hz, 1 H), 3 93 (s, 2H), 4 52 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 84-6 94 (m, 5H), 6 98 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 7 30-7 40 (m, 2H), 7 46-7 56 (m, 2H), 7 61 (d, J = 1 9 Hz, 1 H), 1 1 8-13 2 (s amplio, 2H) EJEMPLO 61 Acido 2-(4-carboxifenil)-5-(3-clorofenoxi)-1 -(4-isopropoxifenil)indoB-3- carboxílico (a) Ester metílico del ácido 5-(3-clorofenox?)-1-(4-?sopropox?fen?l)-2-(4-metox?carbon?lfen?l)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster metílico del ácido 5-h?drox?-1 -(4-?sopropox?fen?l)-2-(4-metox?carbon?lfen?l)?ndol-3-carboxil?co (150 mg, 0 32 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 43) y ácido 3-cloro-fen?lborón?co (100 mg, 0 64 mmoles Rendimiento 97 mg (54%) (b) Acido 2-(4-carbox?fen?l)-5-(3-clorofenox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del ester metílico del ácido 5-(3-clorofenox?)-1-(4-?sopropox?fen?l)-2-(4-metox?carbon?lfen?l)-?ndol-3-carboxíl?co (97 mg, 0 17 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 61 mg (66%), p f 211 -217°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 24 (d, J = 5 8 Hz, 6H), 4 60 (hepteto, J = 5 8 Hz, 1 H), 6 86-7 09 (m, 5H), 7 09-7 28 (m, 4H), 7 37 (d, J = 8 0 Hz, 1 H), 7 41 -7 52 (m, 2H), 7 76-7 90 (m, 3H) EJEMPLO 62 Acido 2-(4-carbox¡fenil)-5-(4-clorofenoxi)-1 -(4-¡sopropoxifenil)indoB-3- carboxílico (a) Ester metílico del ácido 5-(4-clorofenox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-2-(4-metox?carbon?!fen?l)-?ndo!-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del ester metílico del ácido 5-h?drox?-1 -(4-?sopropox?fen?l)-2-(4-metox?carbon?lfen?l)?ndol-3-carboxíl?co (150 mg, 0 32 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 43) y ácido 4-clorofen?lborón?co (100 mg, 0 64 mmoles) Rendimiento 97 mg (54%) (b) Acido 2-(4-carbox?fen?l)-5-(4-clorofenox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster metílico del ácido 5-(4-clorofenox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-2-(4-metox?carbon?lfen?l)-?ndol-3-carbox?l?co (97 mg, 0 17 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 73 mg (79%), p f 217-222°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 24 (d, J = 5 8 Hz, 6H), 4 60 (hepteto, J = 5 8 Hz, 1 H), 6 83-7 07 (m, 5H), 7 08-7 28 (m, 3H), 7 34-7 55 (m, 4H), 7 74-7 92 (m, 3H) EJEMPLO 63 Acido 2-(4-carboxifenil)-5-(3,4-diclorofenoxi)-1-(4-isopropoxifenil)indol-3- carboxilico (a) Ester metílico del ácido 5-(3,4-d?clorofenox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-2-(4-metox?carbon?l-fen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster metílico del ácido 5-h?drox?-1 -(4-?sopropox?fen?l)-2-(4-metox?carbon?lfen?l)?ndol-3-carboxíl?co (150 mg, 0 32 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 43) y ácido 3,4-d?clorofen?lborón?co (120 mg, 0 64 mmoles) Rendimiento 60 mg (32%) (b) Acido 2-(4-carbox?fen?l)-5-(3,4-d?clorofenox?)-1 -(4-?sopropox?fen?l?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del ester metílico del ácido 5-(3,4-d?clorofenox?)-1-(4-?sopropox?fen?l)-2-(4-metox?carbon?lfen?l)-?ndol-3-carboxíl?co (60 mg, 0 10 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 45 mg (79%), p f 199-203°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 24 (d, J = 5 8 Hz, 6H), 4 60 (hepteto, J = 5 8 Hz, 1 H), 6 85-7 17 (m, 5H), 7 18-7 30 (m, 3H), 7 39-7 51 (m, 2H), 7 61 (d, J = 8 9 Hz, 1 H), 7 77-7 91 (m, 3H) EJEMPLO 64 Ester etílico del ácido 5-(3-carbamoiipiridin-2-il-oxi)-2-carboximetil-1 -(4- trifluorometoxifenil)-indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 5-(3-carbamo?lp?r?d?n-2-?!-ox?)-2-etox?carbon?!met?!-1-(4-tr?f!uorometox?fen?!)?ndol-3-carboxi!?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 21 , a partir del éster eti co del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-tr?fluorometox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (95 mg, 0 21 mmoles, véase (b), Ejemplo 9) y 2-cloro-n?cot?nam?da (34 mg, 0 22 mmoles) Rendimiento 102 mg (85%) (b) Ester etílico del ácido 5-(3-carbamo?lp?r?d?n-2-?lox?)-2-carbox?met?l-1 -(4-tr?fluorometox?-fen?l)?ndol-3-carboxil?co Una mezcla del éster etílico del ácido 5-(3-carbamo?lp?r?d?n-2-?l-ox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-tr?fluorometox?-fen?l)?ndol-3-carboxil?co (86 mg, 0 15 mmoles, véase el paso (a) anterior), NaOH (acuoso, 1 M, 0 45 mL), EtOH (1 mL) y H2O (1 mL), se agitó a 55°C durante 3 horas, se enfrió, se filtró a través de Celite® y se acidificó a pH 4 con HCl (acuoso, 2M) El sólido se filtró, se lavó con H2O y se purificó mediante cromatografia y recpstalización a partir de EtOAc Rendimiento 36 mg (46%), p f 128-130°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 42 (t, J = 7 1 Hz, 3H), 4 02 (s, 2H), 4 46 (c, J = 7 1 Hz, 2H), 6 82 (s amplio, 1 H), 7 01 (dd, J = 8 9, 2 1 Hz, 1 H), 7 09 (d, J = 9 0 Hz, 1 H), 7 14 (dd, J = 7 6 y 4 8 Hz, 1 H), 7 39-7 53 (m, 4H), 7 93 (d J = 2 1 Hz, 1 H), 7 90 (s amplio, 1 H), 8 23 (dd J = 4 8, 1 9 Hz, 1 H), 8 62 (dd, J = 7 6, 1 9 Hz, 1 H) EJEMPLO 65 Ester etílico del ácido 5-(3-carbamoilpiridin-2-íloxi)-2-carboximetil-1 -(4- isopropoxifenil)indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 5-(3-carbamo?lp?r?d?n-2-?lox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?-fen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 21 , a partir del ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co (86 mg, 0 20 mmoles, véase (b), Ejemplo 12) y 2-cloron?cot?n-am?da (47 mg, 0 30 mmoles) Rendimiento 63 mg (58%) (b) Ester etílico del ácido 5-(3-carbamo?lp?r?d?n-2-?lox?)-2-carbox?met?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 64, a partir del ester etílico del ácido 5-(3-carbamo?lp?r?d?n-2-?lox?)-2-carbox?met?l-1 -(4-?sopropox?-fen?l)?ndol-3-carbox?l?co (86 mg, 0 15 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 36 mg (46%), p f 210-212°C 200 MHz, 1 H RMN (DMSO-d6), d 1 29 (s, 3H), 1 33 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 389 (s, 2H), 427 (c, J = 71 Hz, 2H), 472 (hepteto, J = 60 Hz, 1H), 700 (s, 2H), 709-718 (m, 2H), 719 (dd, J - 71, 51 Hz, 1H), 730-740 (m, 2H), 776-783 (m, 2H), 789 (s, 1H), 813 (s, 1H), 817 (d, J = 46, 19 Hz, 1H) EJEMPLO 66 Acido 2-carbox¡metil-5-(3-carboxipiridin-2-ilox¡)-1 -(4- isopropoxifenil)indol-3-carboxílico Una mezcla del éster etílico del acido 5-(3-carbamo?lp?pd?n-2-?lox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (63 mg, 0 12 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 65), NaOH (acuoso, 2M, 0 35 mL) y EtOH (2 mL) se agitó a 90°C durante 8 horas, se concentro, se diluyó con MeOH y se filtro a través de Celite® Se agrego EtOAc al filtrado, el cual se enfrió durante 4 horas a 5°C El sólido se recolectó y se disolvió en H2O La mezcla se acidificó a pH 4 con HCl (acuoso, 2 M) El solido se filtró y se secó durante 4 horas a 60°C, para proporcionar el compuesto del título Rendimiento 34 mg (60%), p f 212-214°C después de la recpstahzacion a partir de EtOAc/MeOH 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 33 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 3 92 (s 2H), 4 73 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 6 88-7 03 (m, 2H), 7 09-7 23 (m, 3H), 7 29-7 38 (m, 2H), 7 72 (d, J = 1 7 Hz, 1 H), 8 18-8 26 (m, 2H), 12 0-1 3 6 (s amplio, 3H) EJEMPLO 67 Ester 2 -etílico del ácido 1-(4-ciclopentiloxifenil)-5-(4- trifluorometilfenil)indol-2,3-dicarboxílico (a) Ester etílico del ácido 5-(4-tr?fluoromet?!fen?!)?ndol-2-carboxilico Una mezcla del éster etílico del ácido 5-bromo?ndol-2-carboxíl?co (4 22 g, 16 mmoles), ácido 4-tr?fluoromet?lfen?lborón?co (4 50 g, 24 mmoles), K3PO4 (1 1 7 g, 55 mmoles), Pd(OAc)2 (176 mg, 0 78 mmoles), tr?-o-tol?lfosf?na (478 mg, 1 6 mmoles), EtOH (20 mL) y tolueno (90 mL), se agitó bajo argón durante 20 minutos a temperatura ambiente, se calentó a 100°C durante 2 horas, se enfrio y se vertió en NaHCO3 (acuoso, saturado) La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron (Na2SO ), se concentraron y se purificaron mediante cromatografia para proporcionar el compuesto del subtítulo Rendimiento 3 91 g (75%) (b) Ester etílico del ácido 3-vodo-5-(4-tr?fluoromet?lfen?l)?ndol-2-carboxil?co Nal (2 04 g, 14 mmoles) en acetona (10 mL) se agregó gota a gota a una solución agitada de N-clorosuccinimida (1 83 g, 14 mmoles) en acetona (10 mL) protegida de la luz Después de 15 minutos, se agregó gota a gota una solución de ester etílico del ácido 5-(4-tr?fluoromet?lfen?l)?ndol-2- carboxí co (3 80 g, 1 1 mmoles, véase el paso (a) anterior) en acetona (60 mL), seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente La mezcla se vertió en Na2S2O3 (acuoso, 10%, 250 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL) Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 (acuoso, saturado), agua y salmuera, se secaron (Na2SO ) y se concentraron El residuo se trató con éter de petróleo, para proporcionar el compuesto del subtítulo Rendimiento 4 88 g (93%) (c) Ester etílico del ácido 1 -(4-c?clopent?lox?fen?l)-3-yodo-5-(4-tpfluoromet?lfen?l)?ndol-2-carboxil?co Se agregó CH2CI2 anhidro (1 10 mL), Et3N (2 45 mL, 17 4 mmoles) y pipdina (1 42 mL, 17 4 mmoles) a éster etílico del ácido 3-yodo-5-(4-tpfluoromet?lfen?l)?ndol-2-carboxil?co (4 00 g, 8 72 mmoles, véase el paso (b) anterior), Cu(OAc)2 (3 16 g, 17 4 mmoles), tamices moleculares de 3Á (ca 8 g) y ácido 4-c?clopent?lox?fen?lborón?co (3 59 g, 17 48 mmoles) La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 120 horas y se filtró a través de Ce te® Los sólidos se lavaron con EtOAc, y los filtrados combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografia para proporcionar el compuesto del subtitulo (3 83 g, 71 %) (d) Ester 2-et?l?co del ácido 1 -(4-c?clopent?lox?fen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfen?l)?ndol-2,3-d?carboxil?co Se agregó gota a gota éster etílico del ácido 1 -(4-c?clopent?lox?fen?l)-3-yodo-5-(4-tpfluoromet?lfen?l)?ndol-2-carboxílico (310 mg, 0 5 mmoles, véase el paso (c) anterior) en THF (2 mL) a ?-PrMg»L?CI (1 0 M en THF, 500 µL, 0 5 mmoles,) a -40°C Después de 15 minutos a -40°C, se paso una corriente de CO2 seco a través de la mezcla durante 5 minutos y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente La mezcla se repartió entre EtOAc (10 mL) y NH4CI (acuoso, saturado) Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H O y salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografia, seguido por la recpsta zación a partir de EtOAc/éter de petróleo, para proporcionar el compuesto del título Rendimiento 70 mg (26%) 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 04 (t, J = 7 0 Hz, 3H), 1 56-1 98 (m, 8H), 4 17 (c, J = 7 0 Hz, 2H), 4 84-4 92 (m, 1 H), 7 05-7 1 3 (m, 2H), 7 28 (d, J = 8 8 Hz, 1 H), 7 34-7 42 (m, 2H), 7 67 (dd, J = 8 8, 1 8 Hz, 1 H), 7 79-7 84 (m, 2H), 7 87-7 92 (m, 2H), 8 38 (d, J = 1 4 Hz, 1 H), 12 7-13 0 (s amplio, 1 H) EJEMPLO 68 Acido 1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluorometilpiridin-2-il)indol-2,3- dicarboxílico (a) Ester etílico del ácido 5-bromo-3-yodo?ndol-2-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 67, a partir del éster etílico del ácido 5-bromo?ndol-2-carboxíl?co (10 0 g, 37 3 mmoles), seguido por recpstalización a partir de EtOAc/éter de petróleo Rendimiento 13 5 g (92%) (b) Ester etílico del ácido 5-bromo-3-yodo-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 5-bromo-3-yodo?ndol-2-carboxilico (véase el paso (a) anterior) y ácido 4-?sopropox?fen?lborón?co (c) Ester dietilico del ácido 5-bromo-1 -(4-?sopropox?fen?!)?ndol-2,3-d?carboxil?co Se agregó rápidamente éster etílico del acido 5-bromo-3-yodo-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2-carbox?l?co (1 0 g, 1 89 mmoles, véase el paso (b) anterior) en DMPU anhidro (4 mL) a ?-PrMgCI«L?CI (1 0 M en THF, 4 2 mmoles, 4 2 mL) a -65°C Después de 30 minutos a -65°C, se agregó cloroformiato de etilo (720 mL, 7 56 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se vertió en NH4CI (acuoso, saturado, 200 mL) La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL), y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía, para proporcionar el compuesto del subtitulo Rendimiento 650 mg (72%) (d) Sal clorhídrica del éster dietilico del ácido 1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tpfluoromet?lp?r?d?n-2-?l)?ndol-2,3-dicarboxilico Se agregó gota a gota t-BuLi (1 5 M en pentano, 4 5 mL, 3 mmoles) a -78°C a Et2O (15 mL) Se agregó 2-bromo-5-tpfluorometilp?r?d?na (762 mg, 3 37 mmoles) en Et2O (5 mL) vía una jeringa Después de 20 minutos a -78°C, la mezcla fria se pasó a través de una cánula para enfriar (-78°C) ZnCI2 (1 M en Et2O, 7 4 mL, 7 4 mmoles) La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas La mezcla se diluyó con THF (15 mL), y se agregó a una mezcla de éster dietílico del ácido 5-bromo-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2,3-dicarboxílico (800 mg, 1 69 mmoles, véase el paso (c) anterior), Pd(dppf)CI2 (165 mg, 0 20 mmoles), Cul (77 mg, 0 40 mmoles) y N-met?l-p?rrol?d?n-2-ona (5 3 mL) La mezcla se calentó a 80°C durante 6 horas, se vertió en NH4CI (acuoso, saturado, 50 mL), y se extrajo con t-BuOMe (3x30 mL) Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se filtraron a través de Celite® Los sólidos se lavaron con t-BuOMe y los filtrados combinados se concentraron El residuo se disolvió en Et2O anhidro y se le agregó HCl (4 M en dioxano, 500 µL, 2 0 mmoles) Después de 10 minutos, la mezcla se concentró y el residuo se trató con Et2O anhidro para proporcionar el compuesto del subtítulo Rendimiento 900 mg (92%) (e) Acido 1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tr?fluoromet?lp?r?d?n-2-?l)?ndol-2,3-d?carboxil?co Una mezcla de la sal clorhídrica del éster dietílico del ácido 1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tr?fluoromet?lp?r?d?n-2-?l)?ndol-2,3-d?carboxil?co (150 mg, 0 26 mmoles, véase el paso (d) anterior), NaOH (acuoso, 2 M, 2 mL) y dioxano (3 mL), se calentó a 80°C durante 4 horas Después de enfriar, la mezcla de reacción se acidificó con HCl (acuoso, 1 M) a pH 5 y se filtró El sólido se recpstalizó a partir de EtOAc/eter de petróleo, para proporcionar el compuesto del titulo Rendimiento 96 mg (76%) 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 31 (d, J = 6 0 Hz, 6H), 4 69 (hepteto, J = 6 0 Hz, 1 H), 7 05-7 14 (m, 2H), 7 22 (d, J = 8 9 Hz, 1 H), 7 32-7 41 (m, 2H), 8 08 (dd, J = 8 9 y 1 6 Hz, 1 H), 8 16 (d, J = 8 6 Hz, 1 H), 8 25 (dd, J = 8 6 y 2 0 Hz, 1 H), 8 98 (d, J = 1 1 Hz, 1 H), 9 04 (s, 1 H) EJEMPLO 69 Acido 2-carboximetil-5-(3-clorofenoxi)-1-fenilindol-3-carboxilico (a) Ester etílico del ácido 5-(3-clorofenox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1 -fen?l?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?- 1 -fen?l?ndol-3-carboxíl?co (140 mg, 0 38 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 3) y ácido 3-clorofen?lborón?co (1 19 mg, 0 76 mmoles) Rendimiento 53 mg (29%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(3-clorofenox?)-1 -fen?l?ndol-3-carboxí co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 5-(3-clorofenox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1 -fen?l?ndol-3-carboxíl?co (45 mg, 0 094 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 29 mg (73%), p f 192- 194°C (recnstalizado a partir de CHCI3) 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 3 98 (s, 2H), 6 88-7 18 (m, 5H), 7 31 -7 53 (m, 3H), 7 56-7 70 (m, 3H), 7 73 (d, J = 1 8 Hz, 1 H), 1 1 5-1 3 5 (s amplio, 2H) EJEMPLO 70 Acido 2-carboximetil-5-(4-clorofenoxi)-1 -fenilindol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 5-(4-clorofenox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1 -fen?l?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?- 1 -fen?l?ndol-3-carboxíl?co (140 mg, 0 38 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 3) y ácido 4-clorofen?lbor?n?co (1 19 mg, 0 76 mmoles) Rendimiento 100 mg, 55% (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(4-clorofenox?)-1 -fen?l?ndol-3-carboxihco El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 5-(4-clorofenox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1-fen?l¡ndol-3-carboxíl?co (45 mg, 0.094 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 22 mg (56%), p f 202- 204°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 3 96 (s, 2H), 6 92-7 07 (m, 4H), 7 33-7 49 (m, 4H), 7 56-7 69 (m, 3H), 7 71 (d, J = 2 2 Hz, 1 H), 1 1 0-14 0 (s amplio, 2H) EJEMPLO 71 Acido 2-carboximetil-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-fenilindol-3-carboxíl]¡co (a) Ester etílico del ácido 5-(3-fluoro-4-clorofenox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1-fen?l?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?- 1-fen?l?ndol-3-carboxíl?co (140 mg, 0 38 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 3) y ácido 3-fluoro-4-clorofen?lborón?co (133 mg, 0 76 mmoles) Rendimiento 103 mg (54%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(3-fluoro-4-clorofenox?)-1 -fenilindol-3-carboxil?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 5-(3-fluoro-4-clorofenox?)-2-etox?carbon?lmet?l-1-fen?l?ndol-3-carboxil?co (103 mg, 0 208 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 28 mg (31%), p f 174-176°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 3 78 (s, 2H), 6 89-7 06 (m, 3H), 7 19 (dd, J = 6 1 , 2 9 Hz, 1 H), 7 32-7 51 (m, 3H), 7 54-7 71 (m, 3H), 7 73 (d, J = 2 0 Hz, 1 H) EJEMPLO 72 Acido 2-carboximetil-1-(3-clorofenil)-5-(3-trifluorometoxifenoxi)indoB-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 1 -(3-clorofen?l)-2-etox?carbon?met?l- 5-(3-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 1-(3-clorofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (135 mg, 0 34 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 8) y ácido 3-tr?fluoromet?l-fen?lborón?co (96 mg, 0 50 mmoles) Rendimiento 1 10 mg (60%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(3-tr?fluoromet?lfenox?)- 1 -(3-clorofen?l)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 40, a partir del éster etílico del ácido 1 -(3-clorofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(3-tr?fluoromet?lfenox?)-?ndol-3-carboxíl?co (100 mg, 0 18 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 62 mg (69%), p f 210-212°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 3 88-4 17 (m, 2H), 6 95 (dd , J = 8 8, 1 9 Hz, 1 H), 7 00-7 18 (m, 3H), 7 26-7 61 (m, 6H), 7 93 (d, J = 1 9 Hz, 1 H) EJEMPLO 73 Acido 2-carboximet¡l-5-(4-clorofenoxi)-1 -(4-dietilaminofenil)indol-3- carboxilico (a) Ester etílico del ácido 5-(4-clorofenox?)-1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparo de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (150 mg, 0 35 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 1 ) y ácido 4-cloro-fen?lborón?co (83 mg, 0 53 mmoles) Rendimiento 107 mg (57%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(4-clorfenox?)-1 -(4-d?et?lam?nofen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 5-(4-clorofenox?)-1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l?ndol-3-carbox¡l?co (107 mg, 0 20 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 90 mg (89%), p f 210°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 14 (t, J = 6 7 Hz, 6H), 3 41 (c, J = 6 7 Hz, 4H, superpuesto con DMSO y agua), 3 93 (s, 2H), 6 75-6 87 (m, 2H), 6 88-7 07 (m, 4H), 7 09-7 21 (m, 2H), 7 32-7 43 (m, 2H), 7 68 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 12 1 -12 6 (s amplio, 2H) EJEMPLO 74 Acido 2-carbox¡metil-1-(4-dietilaminofenil)-5-(2-naft¡loxi)indol-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-5-(2-naft?loxQ- 2-etox?carbon?lmet?l?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (150 mg, 0 35 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 1) y ácido 2-naft?l-borón?co (91 mg, 0 53 mmoles) Rendimiento 66 mg, (34%) (b) Acido 2-carbox?met?l-1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-5-(2-naft?lox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-5-(2-naft?lox?)-2-etox?carbon?lmet?l?ndol-3-carboxíl?co (107 mg, 0 20 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 50 mg (79%), p f 210°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 14 (t, J = 6 7 Hz, 6H), 3 41 (c, J = 6 7 Hz, 4H, superpuesto con DMSO y agua), 3 93 (s, 2H), 6 75-6 87 (m, 2H), 6 88-7 07 (m, 4H), 7 09-7 21 (m, 2H), 7 32-7 43 (m, 2H), 7 68 (d, J = 2 0 Hz, 1 H), 12 1 -12 6 (s amplio, 2H) EJEMPLO 75 Ester etílico del ácido 1-(4-dietilaminofenil)-2-etoxicarbonilmetil-5-(?4- trifluorometoxi-fenoxi)indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?fluorometox?-fenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparo de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del ester etílico del acido 1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carbox?l?co (438 mg, 1 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 1 ) y ácido 4-tr?fluoro-metox?bencenborón?co (347 mg, 1 3 mmoles) Rendimiento 400 mg (67%) 200 MHz, 1H RMN (CDCI3, TMS), d 1 16-1 29 (m, 9H), 1 35 (t, J = 7 1 Hz, 3H), 3 43 (c, J = 7 1 Hz, 4H), 4 06 (s, 2H), 4 13 (c, J = 7 1 Hz, 2H), 4 35 (c, J = 7 0 Hz, 2H), 6 66-6 80 (m, 2H), 6 90 (dd, J = 8 8, 2 2 Hz 1 H), 6 94-7 09 (m, 3H), 7 10-7 21 (m, 4H), 7 83 (d, J = 2 2 Hz, 1 H) (b) Acido 2-carbox?met?l-1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-5-(4-tr?fluorometox?fenox?)-?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del ester etílico del ácido 1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?fluoro-metox?fenox?)?ndol-3-carboxíl?co (210 mg, 0 35 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 101 mg (53%) 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 15 (t, J = 6 8 Hz, 6H), 3 42 (c, J = 6 8 Hz, 4H, superpuesto con DMSO y agua), 3 93 (s, 2H), 6 76-6 88 (m, 2H), 6 95 (dd, J = 8 8, 2 2 Hz, 1 H), 6 99-7 10 (m, 3H), 7 11-7 21 (m, 2H), 7 28-7 40 (m, 2H), 7 71 (d, J = 2 2 Hz), 12 0-12 8 (s amplio, 2H) EJEMPLO 76 Acido 2-carboximet¡l-1-(4-isopropilfenil)-5-(4-trifluorometilfenil)indoll-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-?soprop?lfen?l)-5-tpfluorometansulfon?l-ox??ndol-3-carboxil?co Se agregó pipdina (0 6 mL) a una solución del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?-1-(4-?soprop?lfen?l)?ndol-3-carboxíl?co (400 mg, 1 01 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 10) en CH2CI2 (10 mL) La solución se enfrió a 0°C y se le agregó anhídrido tpfluorometansulfónico La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas Se agregó H2O (50 mL), y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 El extracto se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografia para proporcionar el compuesto del subtítulo Rendimiento 477 mg (87%) (b) Ester etílico del acido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?soprop?lfen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfen?l)-?ndol-3-carboxil?co Una mezcla del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?soprop?lfen?l)-5-tr?fluorometan-sulfon?lox??ndol-3-carbox?l?co (133 mg, 0 25 mmoles, véase el paso (a) anterior), ácido 4-tr?fluoromet?lfen?lborón?co (142 mg, 0 75 mmoles), K2CO3 (276 mg, 2 mmoles), tetrac?s(tr?fen?lfosf?n)palad?o (0) (78 mg, 0 067 mmoles) y dioxano anhidro (10 mL), se agitó a 90°C durante 4 horas La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con NaHCO3 saturado (acuoso, saturado), se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía, para proporcionar el compuesto del subtítulo Rendimiento 102 mg (76%) (c) Acido 2-carbox?met?l-1 -(4-?soprop?lfen?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-?soprop?lfen?l)-5-(4-tr?fluoro-met?lfen?l)?ndol-3-carboxil?co (100 mg, 0 19 mmoles, véase el paso (b) anterior) Rendimiento 75 mg (81 %) 200 MHz, H RMN (DMSO-d6), d 1 30 (d, J = 6 9 Hz, 6H), 3 05 (hepteto, J = 6 9 Hz, 1 H), 3 98 (s, 2H), 7 10 (d, J = 8 6 Hz, 1 H), 7 33-7 43 (m, 2H), 7 49-7 61 (m, 3H), 7 78-7 94 (m, 4H), 8 41 (d, 1 H), 12 3-12 7 (s amplio, 2H) EJEMPLO 77 Ester etílico del ácido 2-carboximetil-1 -(4-dietilaminofenil)-5-(4- trif1uorometoxifenoxi)-indol-3-carboxilico El ester etílico del ácido 1-(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?fluorometox?fenox?)?ndol-3-carboxil?co (150 mg, 0 25 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 75), se hidrohzó a 55°C durante 3 horas con NaOH (acuoso, 2 M, 2 mL) y dioxano (2 mL) Se trabajó como se describió en el paso (d), Ejemplo 1 , proporcionando el compuesto del título Rendimiento 1 10 mg (77%) 200 MHz, 1 H RMN (CDCI3), d 1 24 (t, J = 7 0 Hz, 6H), 1 37 (t, J = 7 1 Hz, 3H), 3 43 (c, J = 7 0 Hz, 4H), 4 02 (s, 2H), 4 41 (c, J = 7 1 Hz, 2H), 6 68-6 83 (m, 2H), 6 92 (dd, J = 8 8, 2 2 Hz, 1 H), 6 96-7 23 (m, 7H), 7 75 (d, J = 2 2 Hz, 1 H) EJEMPLO 78 Acido 1 -(4-dietilaminofenil)-2-etoxicarbonilmetil-5-(4- trifluorometoxifenoxi)indol-3-carboxílico Una mezcla del éster etílico del acido 1 -(4-d?et?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?fluoro-metox?fenox?)?ndol-3-carbox?l?co (63 mg, 0 12 mmoles, véase el paso (a), Ejemplo 75), HCl (acuoso, 1 M, 0 2 mL) y EtOH (1 mL), se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió El pH se ajusto a 4 con NaOH (acuoso, 1 M), y la mezcla se extrajo con EtOAc La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía, para proporcionar el compuesto del titulo Rendimiento 61 mg (89%) 200 MHz, 1H RMN (CDCI3), d 1 07-1 99 (m, 9H), 3 36 (c, J = 7 0 Hz, 4H), 4 02 (s, 2H), 4 07 (c, J = 7 3 Hz, 2H), 6 59-6 76 (m, 2H), 6 78-6 95 (m, 3H), 6 97-7 17 (m, 5H), 7 87 (d, 1 H) EJEMPLO 79 Acido 2-carboximetil-1-(9-etilcarbazol-il)-5-(4-trifluorometoxifenoxi]|i?p?dol- 3 -carboxilico (a) Ester etílico del ácido 1 -(1 -et?lcarbazol-4-?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?f?uorometox?fenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(9-et?lcarbazol-3-?l)-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (150 mg, 0 31 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 14) y ácido 4-tr?fluoro-metox?fen?lboron?co (130 mg, 0.62 mmoles Rendimiento 100 mg (50%) (b) Acido 2-carbox?met?l-1 -(9-et?lcarbazol-?l)-5-(4-tpfluorometox?fenox?)-?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del acido 2-carbox?met?l-1 -(9-et?lcarbazol-?l)-5-(4-tr?fluorometox?fenox?)?ndol-3-carboxíl?co (100 mg, 0 155 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 62 mg (68%) 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 1 40 (t, J = 6 9 Hz, 3H), 3 86 (s, 2H), 4 55 (c, J = 6 9 Hz, 2H), 6 92 (dd, J = 8 9, 2 0 Hz, 1 H), 6 99-7 1 1 (m, 3H), 7 19-7 40 (m, 3H), 7 42-7 59 (m, 2H), 7 71 (d, J = 8 3 Hz, 1 H), 7 79 (d, 1 H), 7 85 (d, J = 8 7 Hz, 1 H), 8 19 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8 27 (d, 1 H) EJEMPLO 80 Acido 2-carbox¡metil-1 -(4-morfolin-1 -il-fenil)-5-(4-trifluorometoxifenoxi)- indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-morfol?n-1-?l-fen?l)-5-(4-tr?fluorometox?-fenox?)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?- 1 -(4-morfol?n-1 -?l-fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (300 mg, 0 66 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 15) y acido 4-tr?fluoro-metox?fen?lborón?co (270 mg, 1 32 mmoles) Rendimiento 238 mg (59%) (b) Acido 2-carbox?met?l-1 -(4-morfol?n-1 -?l-fen?l)-5-(4-tr?f!uorometox?fenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparo de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster eti co del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-moríol?n-1-?l-fen?l)-5-(4-tr?fluorometox?fenox?)?ndol-3-carboxíl?co (230 mg, 0 375 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 30 mg (14%), p f 185-190°C 200 MHz, H RMN (DMSO-d6), d 3 08-3 30 (m, 4H, superpuesto con DMSO y agua), 3 65-3 86 (m, 6H), 6 84-7 08 (m, 4H), 7 08-7 19 (m, 2H), 7 21 -7 39 (m, 4H), 7 76 (d, 1 H) EJEMPLO 81 Acido 2-carboximetil-1-(4-dimetilaminofenil)-5-(4-tr¡fluorometoxifenoxi)- indol-3-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 1 -(4-d?met?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?fluorometox?-fenox?)?ndol-3-carboxíl?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 1 -(4-d?met?lam?nofen?l)-2- etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxil?co (150 mg, 0 37 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 16) y ácido 4-tpfluoro-metox?fen?lborón?co (50 mg, 0 74 mmoles) Rendimiento 120 mg (57%) (b) Acido 2-carbox?met?l-1 -(4-d?met?lam?nofen?l)-5-(4-tr?fluorometox?fenox?)?ndol-3-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 1 -(4-d?met?lam?nofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-tr?f?uorometox?fenox?)?ndol-3-carboxíl?co (120 mg, 0 21 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 40 mg (37%), p f 188-192°C 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 3 00 (m, 6H), 3 79 (s, 2H), 6 82-7 10 (m, 6H), 7 14-7 26 (m, 2H), 7 28-7 39 (m, 2H), 7 74 (d, 1 H) EJEMPLO 82 Acido 2-carboximet¡l-1-(3-clorofenil)-5-(4-isopropoxifenoxi)indol-3- carboxílico (a) Ester etílico del ácido 1 -(3-clorofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l- 5-(4-?sopropox?fenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 1-(3-clorofen?l)-2- etox?carbon?lmet?l-5-h?drox??ndol-3-carboxíl?co (135 mg, 0 34 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 8) y acido 4-?sopropox?fen?l-borón?co (91 mg, 0 50 mmoles) Rendimiento 70 mg (39%) (b) Acido 2-carbox?met?l-1 -(3-clorofen?l)-5-(4-?sopropox?fenox?)?ndol-3-carbox?l?co Una mezcla del éster etílico del acido 1-(3-clorofen?l)-2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-?sopropox?fenox?)?ndol-3-carbox?l?co (65 mg, 0 12 mmoles, véase el paso (a) anterior), NaOH (acuoso, 1 M, 15 mL), y EtOH (20 mL), se calentó a 50°C durante 48 horas y se agito a temperatura ambiente durante la noche y se acidifico a pH 4 con HCl (acuoso, 1 M), y se extrajo con CH2CI2 La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía Rendimiento 45 mg (78%), p f 188-190°C 200 MHz, 1H RMN (CDCI3), d 1 29 (d, J = 6 1 Hz, 6H), 3 82-4 16 (m, 2H), 4 44 (hepteto, J = 6 1 Hz, 1 H), 6 76-7 02 (m, 6H), 7 28-7 59 (m, 4H), 7 81 (s, 1 H) EJEMPLO 83 Acido 2-carboximetil-1 -(4-piperidin-1 -ilfenil)-5-(4-trifluorometoxifenaxi|- ¡ndol-3-carboxilico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1-(4-p?per?d?n-1 - ?lfen?l)-5-(4-tr?fluorometox?-fenox?)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparo de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del acido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?- 1 -(4-p?per?d?n-1 -?l-fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (300 mg, 0 66 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 17) y acido 4-tpfluoro-metox?fen?lborón?co (270 mg, 1 32 mmoles) Rendimiento 257 mg (63%) (b) Acido 2-carbox?met?l-1-(4-p?per?d?n-1 -?lfen?l)-5-(4-tr?fluorometox?fenox?)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-1 -(4-p?pepd?n-1-?lfen?l)-5-(4-tr?fluorometox?fenox?)?ndol-3-carboxíl?co (250 mg, 0 41 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 30 mg, (13%), p f >200°C 200 MHz, 1 H RMN (DMSO-d6), d 1 50-2 01 (m, 4H), 2 07-2 37 (m, 2H), 3 88-4 09 (m, 2H), 4 02 (s, 2H), 4 16-4 38 (m, 2H), 6 96-7 15 (m, 4H), 7 28-7 42 (m, 2H), 7 68-7 87 (m, 3H), 8 25-8 40 (m, 2H) EJEMPLO 84 Acido 2-carboximet¡l-5-(4-clorofenoxi)-1-(4-piperidin-1-il-fen?l)indoi-3- carboxilico (a) Ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(4- clorofenox?)-1-(4-p?per?d?n-1 -?lfen?l)-?ndol-3-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del ester etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-h?drox?- 1-(4-p?pepd?n-1 -?l-fen?l)?ndol-3-carbox?l?co (150 mg, 0 33 mmoles, véase el paso (b), Ejemplo 17) y ácido 4-cloro-fen?lborón?co (100 mg, 0 66 mmoles) Rendimiento 120 mg (63%) (b) Acido 2-carbox?met?l-5-(4-clorofenox?)-1-(4-p?per?d?n-1 -?l-fen?l)?ndol-3-carboxil?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el paso (d), Ejemplo 2, a partir del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(4-clorofenox?)-1 -(4-p?pepd?n-1 -?lfen?l)?ndol-3-carboxíl?co (120 mg, 0 21 mmoles, véase el paso (a) anterior) Rendimiento 50 mg (46%), p f 183-187°C 200 MHz, 1H RMN (DMSOd6), d 1 50-1 77 (m, 6H), 3 19-3 54 (m, 4H), 3 76 (s, 2H), 6 89 (dd, J = 8 9, 2 2 Hz, 1 H), 6 93-7 04 (m, 3H), 7 05-7 15 (m, 2H), 7 17-7 27 (m, 2H), 7 32-7 43 (m, 2H), 7 71 (d, J = 2 2 Hz, 1 H) EJEMPLO 85 Acido 3-(2-acetilamino-2-carboxietil)-1-(4-ciclopentiloxifenil)-5-(4- trif1uoro-metilfenil)indol-2 -carboxílico (a) Ester etílico del ácido 3-(2-acet?lam?no- 1 -(4-c?clopent?lox?fen?l)-2-etox?carbon?lv?n?l)-5-(4-tr?fluoromet?lfen?l)?ndol-2-carboxil?co Una mezcla del éster etílico del ácido 1 -(4-c?clopent?lox?fen?l)-3- yodo-5-(4-tr?fluoromet?lfen?l)?ndol-2-carboxíl?co (700 mg, 1 13 mmoles, véase el paso (c), Ejemplo 67), éster etílico del ácido 2-acet?lam?no acrílico (324 mg, 2 26 mmoles), PdCI2(PPh3) (39 6 mg, 0 056 mmoles), NaOAc (370 mg, 4 52 mmoles); Et3N (0.22 ml, 1 .6 mmoles) y DMF (2.1 mL), se agitó durante 21 horas a 100°C, se enfrió y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con NaHCO3 (acuoso, 5%), HCl (acuoso, 0.5 M), H O y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía, para proporcionar el compuesto del subtitulo. Rendimiento 375 mg (52%). (b) Ester etílico del ácido 3-(2-acetilamino)-1 -(4-ciclopent¡loxifenil)-2-etox¡carbon¡letil)-5-(4-trifluorometilfenil)indol-2-carboxilico El éster etílico del ácido 3-(2-acetilamino)-1-(4-ciclopentiloxifenil)-2-etoxicarbonilvinil)-5-(4-trifluorometilfenil)indol-2-carboxílico (370 mg, 0.58 mmoles; véase el paso (b) anterior) en MeOH (15 mL) y THF (15 mL) se hidrogenaron (temperatura ambiente, 7 baras) sobre Pd-C (10%, 300 mg), durante 6.5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró para proporcionar el compuesto del subtítulo. Rendimiento 378 mg (100%). (c) Acido 3-(2-acetilamino-2-carboxietil)-1 -(4-ciclopentiloxifenil)-5-(4-trifluoro-metilfenil)indol-2-carboxilico Una mezcla del éster etílico del ácido 3-(2-acetilamino)-1 -(4- ciclopentiloxifenil)-2-etoxicarbonil-etil)-5-(4-trifluorometilfenil)indol-2-carboxílico (373 mg, 0.60 mmoles; véase el paso (b) anterior), NaOH (240 mg, 6 mmoles), H2O (10 mL) y EtOH (14 mL), se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió y se acidificó con HCl (acuoso, 1 M) a pH 2. El sólido se recolectó y se recpsta zo a partir de tolueno/EtOH, proporcionando el compuesto del titulo Rendimiento 218 mg (62%) 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6) d 13 0-12 4 (2H, s amplio), 8 33 (1 H, d, J = 8 2 Hz), 8 19 (1 H, d, J = 1 5 Hz), 8 00-7 90 (2H, m), 7 85-7 75 (2H, m), 7 62 (1 H, dd, J = 8 8 1 5 Hz), 7 24-7 15 (2H, m), 7 07 (1 H, d, J = 8 8 Hz), 7 07-6 96 (2H, m), 4 92-4 80 (1 H, m), 4 68-4 50 (1 H, m), 3 67 ( 1 H, dd , J = 13 9, 6 2 Hz), 3 41 -3 27 (1 H, m), 2 06-1 50 (8H, m), 1 65 (3H, s) EJEMPLO 86 Cloruro de [5-(4-ter-butilfenil)-2-carbox¡-1 -(4-isopropoxifenil)indo8-3- ilmetil]-carboximetilmetilamonio (a) Ester etílico del ácido 5-bromo-3-form?l?ndol-2-carboxi!?co Se agregó cloruro de oxa lo (3 43 mL, 39 9 mmoles) con agitación a DMF (30 mL) y CH2CI2 (80 mL) a 0°C Después de 20 minutos a 0°C, se agregó éster etílico del ácido 5-bromo?ndol-2-carboxíl?co (10 g, 37 3 mmoles) en DMF (80 mL) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se vertió en NaHCO3 (acuoso, saturado), y se extrajo con CH2CI Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron La cristalización a partir de EtOH proporcionó el compuesto del subtítulo Rendimiento 8 9 g (81 %) (b) Ester etílico del ácido 5-bromo-3-form?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2-carboxil?co El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 5-bromo-3-form?l?ndol-2-carboxí co (4 g, 13 51 mmoles, véase el paso (a) anterior) y ácido 4-?sopropox?fen?lborón?co (4 86 g, 27 02 mmoles) Rendimiento 4 1 g (71 %) (c) Ester etílico del ácido 5-(4-ter-but?lfenil)-3-form?l-1-(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2-carboxil?co El compuesto del subtitulo se preparó de acuerdo con el paso (a), Ejemplo 67, a partir del éster etílico del ácido 5-bromo-3-form?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2-carboxil?co (4 07 g, 9 46 mmoles; véase el paso (b) anterior) y ácido 4-ter-but?lfen?lborón?co (2 53 g, 14 19 mmoles) Rendimiento 4 16 g (91 %) (d) Ester etílico del ácido 5-(4-ter-but?lfen?l)-3-[(etox?carbon?lmet?lmet?lam?no)met?l1-1 -(4-?sopropoxifen?l)indol-2-carboxilico Se agregó clorhidrato del éster etílico de N-metil glicina (255 mg, 1 66 mmoles) a una suspensión del éster etílico del ácido 5-(4-ter-butilfen?l)-3-form?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2-carboxíl?co (400 mg, 0 83 mmoles, véase el paso (c) anterior) en MeOH (20 mL), y el pH se ajustó a 6 mediante la adición de algunas gotas de ácido acético glacial Después de 1 hora a temperatura ambiente, se le agregó NaCNBH3 (75 mg, 1 18 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografia para proporcionar el compuesto del subtítulo Rendimiento 400 mg (87%) (e) Acido 5-(4-ter-but?lfen?l)-3-[(etox?carbon?lmet?lmet?lam?no)-met?ll-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2-carboxil?co Una mezcla del éster etílico del ácido 5-(4-ter-but?lfen?l)-3-[(etox?carbon?lmet?lmet?lam?no)-met?l]-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2-carboxíl?co (198 mg, 0 36 mmoles, véase el paso (d)), NaOH (acuoso, 1 M, 2 mL) y dioxano (3 mL), se calentó a 120°C durante 30 minutos, se enfrió, se acidificó con HCl (acuoso, 1 M) a pH 5 y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron (Na2SO ), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del subtítulo Rendimiento 184 mg (98%) (f) Cloruro de [5-(4-ter-but?lfen?l)-2-carbox?-1 -(4- ?sopropox?fen?l)?ndol-3-?lmet?ll-carbox?met?lmet?lamon?o Se agregó un exceso de HCl (4 M en dioxano) a una suspensión del ester etílico del ácido 5-(4-ter-but?lfen?l)-3-[(etox?carbon?lmet?lmet?l- am?no)met?l]-1 -(4-?sopropox?-fen?l)?ndol-2-carboxíl?co (189 mg, 0 35 mmoles, véase el paso (e) anterior) en dioxano (4 mL) Después de 10 minutos, la mezcla se concentro y el residuo se trató con Et2O, y se filtro para proporcionar el compuesto del titulo 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 8 28-8 23 (1 H, m), 7 69-7 59 (3H, m), 7 54-7 46 (2H, m), 7 35-7 26 (2H, m), 7 14-7 03 (3H, m), 4 83 (2H, s), 4 71 (1 H, mz), 4 12 (2H, s), 2 84 (3H, s), 1 34 (6H, d, J = 6 0 Hz), 1 33 (9H, s) EJEMPLO 87 Cloruro de 1-r5-(4-ter-butilfen¡l)-2-carboxi-1-(4-isopropoxifenil)indoB-3- ilmetip-2-carboxipirrolidinio El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el Ejemplo 86, a partir del éster etílico del ácido 5-(4-ter-but?lfen?l)-3-form?l-1-(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2-carboxíl?co y clorhidrato del éster metílico de L-prolma 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 140-110 (2H, s amplio), 833 (1H, s), 112-160 (3H, m), 754-745 (2H, m), 733-725 (2H, m), 715-703 (3H, m), 502 (1H, d, J = 134 Hz), 494 (1H, d, J = 134 Hz), 471 (1H, m), 445 (1H, dd, J = 90, 65 Hz), 367-352 (1H, m), 344-325 (1H, m), 253-247 (1H, m), 218-180 (3H, m), 135 (6H, d, J = 60 Hz), 133 (9H, s) EJEMPLO 88 Acido 3-(2-carboxiet¡l)-1 -(4-¡sopropoxifenil)-5-(5-trifluorometilpiridi?p?-2- il)indol-2-carboxílico (a) Ester etílico del ácido 3-form?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5- (4,4,5,5-tetramet?l-|1 ,3,21d?oxaborolan-2-?l)?ndol-2-carboxil?co Se agregaron Pd2(dba)3 (0 31 g, 0 034 mmoles) y tpciclohexilfosfina (57 mg, 0 20 mmoles) en dioxano (3 4 mL) bajo argón a una mezcla agitada del éster etílico del ácido 5-bromo-3-form?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-2-carboxíl?co (581 mg, 1 35 mmoles, véase el Ejemplo 86, paso (b), KOAc (198 mg, 2 02 mmoles), b?s(p?nacolato)-d?boro (375 mg, 1 46 mmoles) y dioxano (10 mL) a 80°C La mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas, se dejó enfriar y se filtró a través de Celite® Los sólidos se lavaron con EtOAc y los filtrados combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía, para proporcionar el compuesto del subtítulo. Rendimiento 600 g (93%) (b) Ester etílico del ácido 3-form?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tr?fluoromet?lp?r?d?n-2-?l)?ndol-2-carboxil?co Una mezcla del ester etílico del ácido 3-form?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(4,4,5,5-tetramet?l-[1 ,3,2]-d?oxaborolan-2-?l)?ndol-2-carboxí co (600 mg, 1 26 mmoles, véase el paso (a) anterior), 2-bromo-5- (tr?fluoromet?l)p?pd?na (426 mg, 1 89 mmoles), Na2CO3 (acuoso, 2 M, 1 89 mL, 3 78 mmoles), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0 06 mmoles), EtOH (5 mL) y tolueno (20 mL), se calentó a 80°C durante 24 horas, se dejo enfriar, se vertió en H20 y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se lavaron con H O y salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del subtitulo Rendimiento 500 mg (80%) (c) Ester etílico del acido 3-(2-etox?carbon?v?n?l)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tr?fluoromet?l-p?pd?n-2-?l)?ndol-2-carboxil?co Se agregó (carbetox?met?len)tr?fen?lfosforano (330 mg, 0 95 mmoles) a una suspensión del ester etílico del ácido 3-form?l-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tr?fluoromet?lp?r?d?n-2-?l)-?ndol-2-carboxíl?co (427 mg, 0 95 mmoles, véase el paso (b) anterior) en DMF (15 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas Se agregó otra porción de (carbetox?met?len)tr?fen?lfosforano (165 mg, 0 47 mmoles), y se continuó agitando durante 12 horas La mezcla se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía, para proporcionar el compuesto del subtítulo Rendimiento 386 mg (80%) (d) Ester etílico del acido 3-(2-etox?carbon?let?l)-1 -(4- ?sopropox?fen?l)-5-(5-tr?fluoromet?l-p?r?d?n-2-?l)?ndol-2-carboxil?co Una mezcla del ester etílico del acido 3-(2-etox?carbon?lv?n?l)-1 - (4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tpfluoro-met?lp?r?d?n-2-?l)?ndol-2-carboxil?co (150 mg, 0 26 mmoles, véase el paso (c) anterior), Pd-C (10%), ciclohexeno (1 2 mL) en EtOH absoluto se calentó bajo radiación con microondas a 135°C durante 1 hora La mezcla se filtro a través de Celite®, y los sólidos se lavaron con EtOAc Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del subtítulo Rendimiento 150 mg (100%) (e) Acido 3-(2-carbox?et?l)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tr?fluoromet?lp?r?d?n-2-?l)-?ndol-2-carboxil?co Una mezcla del éster etílico del ácido 3-(2-etox?carbon?let?l)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-tr?fluoro-met?lp?pd?n-2-?l)?ndol-2-carboxíl?co (150 mg, 0 26 mmoles, véase el paso (d) anterior), NaOH (acuoso, 1 M, 2 5 mL) y dioxano (4 mL), se calentó a 90°C durante 1 hora, se enfrió, se acidificó con HCl (acuoso, 1 M) a pH 2, y se extrajo con EtOAc Los extractos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía, para proporcionar el compuesto del título Rendimiento 50 mg (38%) 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 15 0-14 0 (2H, s amplio), 9 06-8 97 (1 H, m), 8 57-8 49 (1 H, m), 8 32-8 18 (2H, m), 8 03 (1 H, dd, J = 8 8, 1 2 Hz), 7 27-7 16 (2H, m), 7 14 (1 H, d, J = 8 8 Hz), 7 04-6 91 (2H , m), 4 74-4 51 ( 1 H, m), 3 40-3 24 (2H, m), 2 77-2 63 (2H, m), 1 30 (6H, d, J = 5 9 Hz) EJEMPLO 89 Acido 2-carboximetil-5-(3-clorofenoxi)-1-(4-isopropoxifenil)indol-3- carboxilico (a) Ester etílico del ácido 2-etoxicarbonilmetil-5-hidroxi-1-(4-isopropoxifenil)indol-3-carboxilico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (b), Ejemplo 1 , a partir del éster dietilico del ácido 3-(4-isopropoxifenilamino)pent-2-endioico (2.76 g, 10.5 mmoles; preparado de acuerdo con el procedimiento en J. Org. Chem. 1951 , 16, 896). Rendimiento 1.40 g (40%). (b) Ester etílico del ácido 2-etoxicarboni!metil-5-(3-clorofenoxi)-1-(4-isopropoxifen¡l)indol-3-carboxilico El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo con el paso (c), Ejemplo 1 , a partir del éster etílico del ácido 2-etoxicarbonilmetil-5-hidroxi-1-(4-isopropoxifenil)indol-3-carboxílico (0.96 g, 2.26 mmoles; véase el paso (a) anterior) y ácido 3-clorofenilborónico (0.70 g, 4.52 mmoles). Rendimiento 100 mg (39%). (c) Acido 2-carbox?met?l-(3-clorofenox?)- 1 -(4-?sopropox?fen?l)?ndol-3-carboxil?co Una mezcla del éster etílico del ácido 2-etox?carbon?lmet?l-5-(3-clorofenox?)-1 -(4-?sopropox?-fen?l)?ndol-3-carboxíl?co (0 10 g, 0 19 mmoles), véase el paso (b) anterior), NaOH (0 10 g, 2 50 mmoles), H2O (2 5 mL) y EtOH (2 5 mL), se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se acidificó con HCl (acuoso, concentrado) El sólido se recolectó y se secó para proporcionar el compuesto del título Rendimiento 0 06 g (66%) 200 MHz, 1H RMN (DMSO-d6), d 13 0-12 0 (2H, s amplio), 7 72 (1 H, d, J = 1 9 Hz), 7 42-7 30 (3H, m), 7 21 -7 08 (3H, m), 7 04 (1 H, d, J = 8 8 Hz), 7 02-6 96 (2H, m), 6 92 (1 H, dd, J = 8 8, 1 9 Hz), 4 73 (1 H, m), 3 95 (2H, s), 1 33 (6H, d, J = 5 9 Hz) EJEMPLO 90 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con las técnicas descritas en la presente ácido 3-(2-carbox?et?l)-1 -(4-(c?clopent?lox?)fen?l)-5-(4- (tr?fluoromet?l)fen?l)-?ndol-2-carboxíl?co, ácido 1-(4-(c?clopent?lox?)fen?l)-3-(2,2-d?carboxiet?l)-5-(4-(tr?fluoro- met?l)-fen?l)?ndol-2-carboxíl?co, ácido 3-(3-carbox?prop?l)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5- (tr?fluoromet?l)p?r?d?n-2-?l)-?ndol-2-carboxíl?co, ácido 3-((1 R,2R)-2-carbox?c?clohex?l)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-(tr?fluoromet?l)-p?r?d?n-2-?l)?ndol-2-carboxíl?co, ácido 3-(2-carbox?propan-2-?l)-1-(4-?sopropox?fen?l)-5-(5- (tr?fluoromet?l)p?pd?n-2-?l)?ndol-2-carboxil?co, ácido 3-((1 R,2R)-2-carbox?c?cloprop?l)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5- (tr?fluoro-met?l)p?r?d?n-2-?l)?ndol-2-carboxíl?co, ácido 2-(carbox?met?l)-1 -(4-?sopropox?)fen?l)-5-(5- (tr?fluoromet?l)p?r?d?n-2-?l)-?ndol-3-carboxíl?co, ácido 2-(4-carbox?fen?l)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5-(tr?fluoromet?l)p?r?d?n-2-?l)-?ndol-3-carboxíl?co, ácido 1-(4-(c?clopent?lox?)fen?l)-5-(4-(tpfluoromet?l)fen?l)?ndol-2,3-dicarboxílico, ácido 1 -(4-(c?clopent?lox?)fen?l)-3-fosfono-5-(4- (tr?fluoromet?l)fen?l)?ndol-2-carboxil?co, ácido 3'(3-carbox?fen?l)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5- (tr?fluoromet?l)p?r?d?n-2-?l)-?ndol-2-carboxíl?co, y ácido 3-(5-carbox?p?pd?n-3-?l)-1 -(4-?sopropox?fen?l)-5-(5- (tr?fluoromet?l)p?r?d?n-2-?l)?ndol-2-carboxil?co EJEMPLO 91 Los compuestos del título de los ejemplos se probaron en las pruebas biológicas descritas anteriormente y se encontró que exhibían 50% de inhibición de mPGES-1 a una concentración de 10 µM o inferior. Por ejemplo, los siguientes compuestos representativos de los ejemplos, exhibieron los siguientes valores de Cl50: Ejemplo 19: 4300 nM Ejemplo 67: 1900 nM Ejemplo 85: 6900 nM Ejemplo 87: 2300 nM Ejemplo 88: 5400 nM.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto de fórmula I, en donde uno de los grupos R2, R3, R4 y R5 representa -D-E y a) los otros grupos se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, G1, un grupo aplo, un grupo heteroaplo (últimos dos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de A), alquilo de Ci 8 y un grupo heterocicloalquilo (últimos dos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1), y/o b) otros dos grupos cualquiera que estén adyacentes uno al otro están enlazados opcionalmente para formar, junto con los dos átomos del anillo de benceno esencial en el compuesto de fórmula I, un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroatomos, anillo el cual, por si mismo, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -R6, -OR6 y =O, D representa un enlace sencillo, -O-, -C(R7)(R8)-, alquileno de C2 4, -C(O)- o -S(O)m-, R1 y E representan de manera independiente un grupo aplo o un grupo heteroaplo, ambos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de A, R7 y R8 representan de manera independiente H, halo o alquilo de C1-6, grupo último el cual está sustituido opcionalmente con halo o R7 y R8 pueden formar juntos, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, anillo el cual contiene opcionalmente un heteroátomo y está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y alquilo de Ci 3, grupo último el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes halo, Q representa un enlace sencillo, o un alquileno de C1-8 o una cadena de heteroalquileno de C2-ß, ambos de los últimos dos grupos los cuales contienen opcionalmente una o más insaturaciones y están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z X1 representa (a) -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10l)R9l)2, -B(OR9y)2, -C(O)N(H)S(O)2R11 o, con la condición de que T no represente un enlace sencillo cuando Y representa -C(O)OR9a, tetrazolilo no sustituido, (b) un grupo aplo o un grupo heteroaplo, ambos de los cuales están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de X2, y uno o más sustituyentes opcionales adicionales seleccionados de A, o (c) un grupo heterocicloalquilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de X2, y uno o más sustituyentes opcionales adicionales seleccionados de G y/o Z1 , X2 representa -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10l)R9l)2, -B(OR9y)2, -C(O)N(H)S(O)2R1 1 o tetrazolilo no sustituido, T representa (a) un enlace sencillo, (b) un alquileno de Cí e o una cadena de heteroalquileno de C2 8, ambos de los últimos dos grupos los cuales (i) contienen opcionalmente una o más insaturaciones, (n) están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1 , y/o (ni) pueden comprender un anillo de 3 a 8 miembros adicional, formado entre cualquiera de uno o más miembros del alquileno de Ci s o la cadena de heteroalquileno de C2.s, anillo el cual contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 insaturaciones, y anillo el cual esta por si mismo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1, (c) un grupo apleno o un grupo heteroapleno, ambos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de A, o (d) -T1-W -T2-, uno de T1 y T2 representa un alquileno de C1-8 o una cadena de heteroalquileno de C2 8, ambos de los últimos dos grupos los cuales (i) contienen opcionalmente una o más insaturaciones, (n) están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1, y/o (m) pueden comprende un anillo de 3 a 8 miembros adicional, formado entre cualquiera de uno o mas miembros del alquileno de CT a o la cadena de heteroalquileno de C ß, anillo el cual contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 insaturaciones y anillo el cual esta por sí mismo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1 , y el otro representa un grupo apleno o un grupo heteroapleno, ambos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de A, W1 representa -O- o -S(O)m-; m representa, 0, 1 ó 2, Y representa C(H)(CF3)OH, -C(O)CF3, -C(OH)2CF3, -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10,)R9,)2, -B(OR9y)2, -C(CF3)2OH, -S(O)2N(R10z)R92 o cualquiera de los siguientes grupos: R6, R9a a R9z, R10b, R10d, R10h, R 0', R10) y R10z representan de manera independiente' I) hidrógeno, II) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de B, o lll) alquilo de d-s o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G y/o Z o cualquier par de R9a a R9y y R10b, R10d, R10h, R10' o R 0j, puede enlazarse para formar, junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 enlaces dobles, anillo el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1 , R1 representa I) un grupo aplo o un grupo heteroaplo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de B, o II) alquilo de Ci 8 o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1 , A representa I) un grupo aplo o un grupo heteroaplo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de B, II) alquilo de C^s o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1, o lll) un grupo G1, G1 representa halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO2 o -A1-R12a, en donde A1 representa un enlace sencillo o un grupo separador seleccionado de -C(O)A2-, -S(O)2A3-, -N(R13a)A4- u -OA5-, en los cuales A2 representa un enlace sencillo, -O-, -N(R13b)- o -C(O)-, A3 representa un enlace sencillo, -O- o -N(R13c)-, A4 y A5 representan de manera independiente un enlace sencillo, -C(O)-, -C(O)N(R13d)-, -C(O)O-, -S(O)2- o -S(O)2N(R13e)-, Z1 representa =O, =S, =NOR12b, =NS(O)2N(R13f)R12c, =NCN o =C(H)NO2, B representa I) un grupo aplo o un grupo heteroaplo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, II) alquilo de Cu o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G2 y/o Z2, o lll) un grupo G2, G2 representa halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO o -A6-R14a, en donde A6 representa un enlace sencillo o un grupo separador seleccionado de -C(O)A7-, -S(O)2A8-, -N(R15a)A9- u -OA10-, en los cuales A7 representa un enlace sencillo, -O-, -N(R15b)- o -C(O)-, A8 representa un enlace sencillo, -O- o -N(R15c)-, A9 y A10 representan de manera independiente un enlace sencillo, -C(O)-, -C(O)N(R15d)-, C(O)O-, -S(0)2- o -S(O)2N(R15e)-, Z2 representa =O, =S, =NOR14b, =NS(O)2N(R15,)R14c, =NCN o =C(H)NO2, R12a, R1 b, R12c, R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13', R14a, R14b, R14c, R15a, R15b, R15c, R15d, R15e y R15f se seleccionan de manera independiente de i) hidrógeno, n) un grupo aplo o un grupo heteroaplo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G3, ni) alquilo de C1 8 o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con G3 y/o Z3, o cualquier par de R12a a R12c y R13a a R13f, y/o R14a a R14c y R15a a R15f, puede enlazarse para formar con ésos u otros átomos relevantes, un anillo de 3 a 8 miembros adicional, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroatomos y/o 1 a 3 enlaces dobles, anillo el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G3 y/o Z3, G3 representa, halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO2 o -A11"R 6a, en donde A11 representa un enlace sencillo o un grupo separador seleccionado de -C(O)A12-, -S(O)2A13-, -N(R17a)A14- u -OA15-, en los cuales A12 representa un enlace sencillo, -O-, -N(R17b)- o -C(O)-, A13 representa un enlace sencillo, -O- o -N(R17c)-, A14 y A15 representan de manera independiente un enlace sencillo, -C(O)-, -C(O)N(R 7d), -C(O)O-, -S(O)2- o -S(O)2N(R17e)-, Z3 representa, =O, =S, =NOR16b, =NS(O)2N(R17,)R16c, =NCN o =C(H)NO2, R16a, R16b, R16c, R17a, R??b R??c R?/ R??e y R i 7t se se|ecc?onan de manera independiente de i) hidrógeno, n) alquilo de Ci 6 o un grupo heterocicloalquilo, ambos grupos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C1-4, N(R18a)R19a, -OR18b y =O, y m) un aplo o un grupo heteroaplo, ambos de los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C1 -4, -N(R18c)R19b y -OR18d, o cualquier par de R16a a R16c y R17a a R17f puede enlazarse para formar con ésos u otros átomos relevantes, un anillo de 3 a 8 miembros adicional, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos y/o 1 a 3 enlaces dobles, anillo el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C1-4, -N(R18e)R19c, -OR18f y =O, R18a, R18b, R18c, R18d, R18e, R18f, R19a, R19b y R19c se seleccionan de manera independiente de hidrógeno y alquilo de C-|.4, grupo último el cual está sustituido opcionalmente con uno o más grupos halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa a un grupo heterocicloalquilo de C4.5, G1 o alquilo de C?-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos G1 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A representa G1 o alquilo de C T 6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos G1 4 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque G1 representa ciano, fluoro, cloro o -A1-R12a 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado ademas porque G1 representa fluoro, cloro o -A1-R1 a 6 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado ademas porque A1 representa -S(O)2-, -C(O)A2-, -N(R13a)A4- u -OA5- 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque A1 representa -C(O)A2-, -N(R13a)A4- u -OA5- 8 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A2 representa -N(R13a)- u -O- 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque A2 representa -O- 10 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A4 representa un enlace sencillo o -C(O)- 1 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque A4 representa -C(O)- 12 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado ademas porque A5 representa un enlace sencillo 13 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque T representa un enlace sencillo, alquileno o fenileno de Ci 3 14 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Y representa -C(O)OR9a 15 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Q representa un enlace sencillo, alquileno de Ci 4 lineal, alquileno de C2 4 ramificado o alquileno de C3 7 cíclico, grupos alquileno todos los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos G1 , o heterocicloalquileno de C2 3, en donde el grupo heteroátomo que interrumpe la cadena de alquileno de C2 3 es -N(R20)-, en la cual R20 representa alquilo de d 3 16 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque D representa un enlace sencillo u -O- 17 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1, X1 (cuando X1 representa un grupo aplo o heteroaplo) y/o E representan carbazo lo sustituido opcionalmente, grupos fenilo, naftilo, pirro lo, furanilo, tienilo, pirazolilo imidazo lo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pipdilo, indazolilo, indolilo, indohnilo, isoindolinilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrah?droqu?nol?n?lo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrah?dro?soqu?nol?n?lo, quinolicinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, benzotienilo, pipdacinilo, pipmidinilo, piracinilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinazo nilo, quinoxalinilo, 1 ,3-benzod?oxol?lo, tetrazo lo, benzotiazolilo y/o benzodioxanilo 18 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R1 , X1 y/o E representan, grupos fenilo sustituidos opcionalmente, naftilo, pirrohlo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazohlo, oxazohlo, isoxazo lo, tiazohlo, pipdilo, indazolilo, indo lo, indo nilo, isoindolinilo, quinohnilo, 1 ,2,3,4-tetrah?droqu?nol?n?lo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinohcinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, benzotienilo, pipdacinilo, pipmidinilo, piracmilo, indazolilo, bencimidazo lo, quinazo nilo, quinoxa nilo, 1 ,3-benzod?oxol?lo, tetrazo lo, benzotiazolilo y/o benzodioxanilo 19 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17 o la reivindicación 18, caractepzado además porque R1 representa carbazolilo, benzodioxolilo, fenilo, pipdilo o imidazohlo sustituidos opcionalmente 20 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado además porque E representa naftilo, quinohnilo, fenilo, pipdilo o imidazolilo sustituidos opcionalmente 21 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 o la reivindicación 20, caracterizado además porque R1 y E representan de manera independiente fenilo, pipdilo o imidazohlo sustituidos opcionalmente 22 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 , caracterizado además porque los sustituyentes opcionales se seleccionan de -C(O)OR21 , -C(O)N(R21)R22, -S(O)2R21 , halo, ciano, -NO2, alquilo de C1 6 (grupo alquilo el cual puede ser lineal o ramificado, cíclico, en parte cíclico, no saturado y/o sustituido opcionalmente con uno o mas grupos halo), heterocicloalquilo (grupo heterocicloalquilo el cual esta sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci 3 y =O), -OR21 y -N(R21)R22, en donde R21 y R22 representan de manera independiente H o alquilo de d-6 (grupo alquilo el cual esta sustituido opcionalmente con uno o más grupos halo) 23 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, ciano, -NO2, alquilo de Ci 6 (grupo alquilo el cual puede ser lineal o ramificado, cíclico, en parte cíclico, no saturado y/o sustituido opcionalmente con uno o más grupos halo), heterocicloalquilo (grupo heterocicloalquilo el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d 3 y =O), -OR21 y -N(R21)R22, en donde R21 y R22 representan de manera independiente H o alquilo de d-6 (grupo alquilo el cual está sustituido opcionalmente con uno o más grupos halo) 24 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque X1 representa tetrazo lo no sustituido, -C(O)OR9a, -P(O)(OR9f)2 o un grupo tetrazo lo un grupo fenilo o pipdilo sustituido con X2 25 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque uno de R4 y R3 representa -D-E y el otro representa H 26 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R3 representa -D-E 27 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 y/o R5 representa H 28 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado ademas porque X2 representa -C(O)OR9a 29 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R9a a R9z representan H o alquilo de C?-4 30 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R12a, R12b y R12c representan de manera independiente H o alquilo de Ci 5 31 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R13a, R13b, R13c, R13d, R13e y R13' representan de manera independiente H o alquilo de C?-2 32 - Una composición farmacéutica que incluye el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable 33 - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento util para el tratamiento de una enfermedad en la cual la inhibición de la actividad de un miembro de la familia MAPEG se desea y/o se requiere 34 - El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde el miembro de la familia MAPEG es una prostaglandina E s?ntasa-1 microsomal, leucotpeno C4 y/o proteina que activa la 5-l?pox?genasa 35 - El uso como se reclama en la reivindicación 34, en donde el miembro de la familia MAPEG es la prostaglandina E s?ntasa-1 microsomal 36 - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35, en donde la enfermedad es inflamación 37 - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36, en donde la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, cefalea, dolor de la espalda baja, fibromialgia, un trastorno miofascial, una infección viral, una infección bacteriana, una infección micótica, dismenorrea, quemaduras, procedimientos quirúrgicos o dentales, malignidades, síndrome de hiperprostaglandina E, síndrome de Bartter clásico, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartptis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkm, lupus sistémico eptematoso, vascuhtis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleptis, uveitis curación de las heridas, dermatitis, eczema, sopasis, apoplejía, diabetes melhtus, trastornos neurodegenerativos, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, enfermedad cardiaca coronaria, sarcoidosis, cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio, osteoporosis, osteoartptis, enfermedad de Paget o enfermedad pepodontal 38 - Un producto de combinación que comprende (A) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable 39 - El producto de combinación de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque comprende una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable 40 - El producto de combinación de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque comprende un equipo de partes que comprenden los componentes (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y (b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, componentes (a) y (b) cada uno de los cuales se proporcionan en una forma que es adecuada para la administración en conjunto con el otro. 41.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1 , que comprende: (i) la reacción de un compuesto de fórmula II, en donde Q, X1, R2, R3, R4, R5, T y Y son de conformidad con la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula lll, F^ 1 |L 1 en donde L1 representa un grupo saliente adecuado y R1 es de conformidad con la reivindicación 1 ; (ii) la reacción de un compuesto de fórmula IV, T-Y IV en donde L1 , R , R2, R3, R4, R5, T y Y son de conformidad con la reivindicación 1 , y L1 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula V, X1-Q-L2 V en donde L2 representa un grupo saliente adecuado y Q y X1 son de conformidad con la reivindicación 1 , (na) para los compuestos de fórmula I en los cuales X1 representa -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN o -C(O)N(H)S(O)2R11, la reacción de ya sea un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula I, pero en el cual X1 representa H, o un compuesto de fórmula IV en el cual el grupo L1 está activado con un compuesto de fórmula VA, R"_N=C=O VA en donde Rza representa -C(=NR9c)N(R10d)R9d, -CN o -S(O)2R11 , seguido por la extinción con una fuente de protones adecuada, (ni) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa heteroalquileno de C2-8 (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1), en el cual el grupo que contiene el heteroátomo que interrumpe la cadena de alquileno es -N(R20)-, R20 representa alquilo de C1-4, sustituido opcionalmente con uno o más grupos halo y X1 es de conformidad con la reivindicación 1 , o Q representa alquileno de Ci 8 (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1), y X1 es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno, sustituido con X2, grupo el cual está unido a Q a través de un átomo de nitrógeno en ese grupo, la reacción de un compuesto de fórmula en donde X . 1 a representa ya sea, (a) en el caso de la formación de un compuesto de fórmula I, en el cual Q representa heteroalquileno de C2-8 sustituido opcionalmente, en el cual el grupo que contiene el heteroátomo que interrumpe la cadena de alquileno es -N(R20)-, un grupo alquilo de C?_7 sustituido con un grupo -CHO y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1; o (b) en el caso de la formación de un compuesto de fórmula I, en el cual Q representa alquileno de C1-8 y X1 es un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno como se definió anteriormente, un grupo alquilo de d.s sustituido con un grupo Z1, en el cual Z1 es =O y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G , y R1 , R2, R3, R4, R5, T y Y son de conformidad con la reivindicación 1 bajo condiciones de ammación reductora en la presencia de un compuesto de fórmula Vil, |23 D2 R"(R")NH Vil en donde ya sea (a) R24 representa alquilo de d-7, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, con la condición de que el número total de átomos de carbono en X a y R24 en combinación, está entre 2 y 8, y R23 representa R20 como se definió anteriormente; o (b) R23 y R24 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, juntos representan un grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de X2 y uno o más sustituyentes opcionales adicionales seleccionados de G1 de conformidad con la reivindicación 1 ; (iv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa alquenileno de C2-8 o heteroalquenileno de C2.ß sustituido opcionalmente (en el cual un punto de insaturacíón está entre los átomos de carbono que están a y ß al anillo de indol), la reacción de un compuesto de fórmula IV correspondiente, en el cual L1 representa halo con un compuesto de fórmula VIIIA, H2C=C(H)-QaX1 VINA o, la reacción de un compuesto de fórmula VI, en el cual X1 a representa -CHO con ya sea un compuesto de fórmula VIIIB, (EtO)2P(O)CH2-Qa-X1 VIIIB o lo similar, o un compuesto de fórmula VIIIC, (Ph)3P=CH-Qa-X1 VIIIC o lo similar, en donde, en cada caso, Qa representa un enlace sencillo, alquileno de C1-6 o heteroalquileno de d-6 interrumpidos opcionalmente con un heteroatomo, grupos alquileno o heteroalquileno los cuales están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de G1 y/o Z1 , y X1 , G1 y Z1 son de conformidad con la reivindicación 1 , (v) para los compuestos de formula I, en los cuales Q representa alquileno de C2-8 saturado, sustituido opcionalmente, cicloalquileno saturado, heteroalquileno de C2 s saturado, heterocicloalquileno saturado, alquenileno de C2 8, cicloalquenileno, heteroalquenileno o heterocicloalquenileno de C2-8, la reducción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual Q representa alquenileno de d e sustituido opcionalmente, cicloalquenileno, heteroalquenileno de C2 ß, heterocicloalquenileno, alquinileno de C2 8, cicloalquinileno, heteroalquinileno o heterocicloalquinileno de C2-ß (conforme sea apropiado), (vi) para los compuestos de fórmula I, en los cuales D representa un enlace sencillo, -C(O)-, -C(R7)(R8)-, alquileno de d 4 o -S(O)2-, la reacción de un compuesto de formula IX, IX en donde L3 representa L1 o L2 como se definió anteriormente, grupo el cual está unido a uno o más de los átomos de carbono del anillo bencenoide del indol, R2-R5 representa cualquiera de los otros tres sustituyentes sobre el anillo bencenoide, ya están presentes en ese anillo, y Q, X1 , R , R2, R3, R4, R5, T y Y son de conformidad con la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula X, E-Da-L4 en donde Da representa un enlace sencillo, -C(O)-, -C(R7)(R8)-, alquileno de C2 4 o -S(O)2-, L4 representa L1 (cuando L3 es L2) o L2 (cuando L3 es L1), E, R7 y R8 son de conformidad con la reivindicación 1 , y L1 y L2 son como se definió anteriormente, (vn) para los compuestos de formula I, en los cuales D representa -S-, -O- o alquinileno de C2 4 en el cual el enlace triple está adyacente a E, la reacción de un compuesto de fórmula IX como se definió anteriormente en el cual L3 representa L2 como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula XI, E-DD-H XI en donde Db representa -S-, -O- o alquinileno de C2 4 en el cual el triple enlace está adyacente a E, y E es de conformidad con la reivindicación 1 , (vm) para los compuestos de fórmula I, en los cuales D representa -S(O)- o -S(O)2-, la oxidación de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual D representa -S-, (ix) para los compuestos de fórmula I, en los cuales D representa -O- o -S-, la reacción de un compuesto de fórmula XII, en donde el grupo -D -H está unido a uno o más de los átomos de carbono del anillo bencenoide del indol, Dc representa -O- o -S-, y Q, X1, R1 , T y Y son de conformidad con la reivindicación 1 , y R2-R5 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XIII, E-L2 XIII en donde L2 es como se definió anteriormente; (x) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T y Y son de conformidad con la reivindicación 1 , con la condición de que cuando Y representa -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10|)R9|)2, -B(OR9y)2 o -S(O)2N(R10z)R9z, R9a, R9e g R9l| R9y R9Z R?oh R?o. y R?oz son diferentes de H | )a reacción de un compuesto de fórmula XIV, en donde L5 representa un grupo adecuado, y Q, X1, R1 , R2, R3, R4 y R5 son de conformidad con la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula XV, L6-T-Ya XV en donde Ya representa Y, con la condición de que cuando Y representa -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10l)R9l)2, -B(OR9y)2 o -S(O)2N(R10z)R9z, R9a, R9e a R9', R9y, R9z, R10h, R10' y R 0z son diferentes de H, L6 representa un grupo saliente adecuado y T es de conformidad con la reivindicación 1 ; (xi) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo, Y representa -C(O)OR9a y R9a representa H, la reacción de un compuesto de fórmula XIV como se definió anteriormente, en la cual L5 representa ya sea: (I) un metal alcalino, o (II) haluro de Mg, con dióxido de carbono, seguido por la acidificación; (xii) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa -C(O)OR9a, la reacción de un compuesto de fórmula XIV correspondiente, en el cual L5 es un grupo saliente adecuado con CO (o un reactivo que es una fuente adecuada de CO), en la presencia de un compuesto de fórmula XVA, R9aOH XVA en donde R9a es de conformidad con la reivindicación 1 , y un sistema catalizador apropiado, (xni) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo, Y representa -B(OR9y)2 y R9y representa H, la reacción de un compuesto de fórmula XIV como se definió anteriormente con ácido borónico o un derivado protegido del mismo, seguido por (si es necesario) la desproteccion, (xiv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa -S(O)3R9e, la reacción de un compuesto de formula XIV como se definió anteriormente con (A) para tales compuestos, en los cuales R9e representa H, ya sea SO3 o con SO2 seguido por el tratamiento con N-clorosuccinimida y a continuación hidrólisis, (B) para tales compuestos, en los cuales R9e es diferente de H, ácido clorosulfónico seguido por la reacción con un compuesto de fórmula XX como se definió anteriormente, en el cual R9za representa R9e, (xv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa OR9' en el cual R9' representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual T representa un grupo alquileno de C2 sustituido en el átomo de carbono que está unido al sistema anular de mdol mediante Z1, en el cual Z1 representa =O y Y representa -C(O)OR9a, en el cual R9a representa alquilo de d 6 con hidroxilamina o una sal de adición de ácido del mismo, (xvi) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en los cuales R9k y R9r representan hidrógeno, la reacción de un compuesto de formula I correspondiente, en el cual T representa un grupo alquileno de d sustituido con G1, en el cual G1 representa -A1-R12a, A1 representa -C(O)A2, A2 representa un enlace sencillo y R12a representa H, y Y representa -C(O)OR9a, en el cual R9a representa metilo o etilo, respectivamente, con hidroxilamina o una sal de adición de ácido del mismo, (xvn) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en los cuales R j 93mm y R9 representan hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en la cual T representa un enlace sencillo, Y representa -B(OR9y)2 y R9y representa H con un compuesto de fórmula XV, en el cual T representa un enlace sencillo, Ya representa respectivamente, en los cuales R9m y R9p representan hidrógeno, o un derivado protegido de cualquier compuesto, (xviii) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en el cual R )9n representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula en donde Q, X1, R1, R2, R3, R4 y R3 son de conformidad con la reivindicación 1 con isocianato de etoxicarbonilo en la presencia de un solvente adecuado, seguido por reflujo en la presencia de Tritón B y un solvente alcohólico; (xix) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en el cual R ,9s representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en la cual T representa un enlace sencillo y Y representa -C(O)OR9a, en el cual R9a representa H con cloruro de tpmetilsi lo (o lo similar), seguido por la reacción del intermediario resultante con N4S ; (xx) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa ,9t en el cual R representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula XVII, en donde Q, X1, R1 , R2, R3, R4 y R5 son de conformidad con la reivindicación 1 con una base y CS2 en la presencia de un solvente adecuado, la oxidación del intermediario resultante, y finalmente calentando el intermediario resultante en la presencia de un acido fuerte, (xxi) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en el cual R9? representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en la cual T representa alquileno de d , Y representa -C(O)OR9a y R9a representa H o, de manera preferida, un derivado activado del mismo con 1 , 1 ,2,2-tetraetox?eteno, (xxn) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa en el cual R9v y R 0j representan de manera independiente hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula XVI como se definió anteriormente con 3,4-d?metox?c?clobuten-1 ,2-d?ona, seguido por ácido, (xxm) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un enlace sencillo y Y representa N- N N N I 9x R en el cual R >9x representa hidrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula XVIII , XVIII en donde Q, X1 , R1, R2, R3, R4 y R5 son de conformidad con la reivindicación 1 con NaN3, (xxiv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa alquenileno de C2.ß o heteroalquileno de C2.s sustituido opcionalmente (en el cual un punto de insaturación está entre los átomos de carbono que están a y ß al anillo de indol), la reacción de un compuesto de fórmula XIX, R: Q-X n R5 R1 en donde Q, X1 , R1 , R2, R3, R4 y R3 son de conformidad con la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula XIXA, (Ph)3P=CH-Ta-Y XIXA o lo similar, en donde Ta representa un enlace sencillo o alquileno de d 6 o heteroalquileno de C2 6 sustituido opcionalmente y Y es de conformidad con la reivindicación 1 , (xxv) para los compuestos de formula I, en los cuales T representa alquileno de C2 8 saturado sustituido opcionalmente, cicloalquileno saturado heteroalquileno de C2 8 saturado, heterocicloalquileno saturado, alquenileno de C2 s, cicloalquenileno, heteroalquenileno o heterocicloalquenileno de C2 8, la reducción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual T representa alquenileno de C2-8 sustituido opcionalmente, cicloalquenileno, heteroalquenileno de C2 ß, heterocicloalquenileno, alquinileno de C2 8, cicloalquinileno, heteroalquinileno o heterocicloalquinileno de C2 8 (conforme sea apropiado), (xxvi) para los compuestos de formula I, en los cuales Y representa -C(O)OR9a, -S(O) R9e, -P(O)(OR9,)2 o -B(OR9y)2, en los cuales R9a, R9e, R9f y R9y representan H, la hidrólisis de un compuesto de formula I correspondiente, en la cual Ra, Re, R* o R9y (conforme sea apropiado), no representan H, o, para los compuestos de fórmula I, en los cuales Y representa -P(O)(OR9,)2 o -S(O)3R9e, en los cuales R9' y R9e representan H, un compuesto de formula I correspondiente, en el cual Y representa ya sea -P(O)(OR")N(R 0h)R9h, -P(O)(N(R10l)R9l)2 o -S(O)2N(R10z)R9z (conforme sea apropiado), (xxvu) para los compuestos de formula I, en los cuales Y representa -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h o -B(OR9y)2 y R9a, R9e, R9f, R9g y R9y no representan H (A) la estepficación de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual R9a R9e R9i R9g y R9y representan H; o (B) la transesterificación de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual R9a, R9e, R9f, R99 y R9y no representan H (y no representan el mismo valor del grupo R9a, R9e, R(, R9g y R9y correspondiente, en el compuesto de fórmula I a ser preparado), en la presencia de un compuesto de fórmula XX, R9zaOH XX en el cual R9za representa R9a, R9e, R9t, R99 o R9y, con la condición de que no represente H, (xxviii) para los compuestos de fórmula I, en los cuales T representa un grupo alquileno de d sustituido con G1, en el cual G1 representa -A1-R 2a, A1 representa -C(O)A2-, A2 representa un enlace sencillo y R12a representa H, y Y representa -C(O)OR9a, en el cual R9a es diferente de H, la reacción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en la cual el grupo alquileno de Ci representa T, está no sustituido con un grupo formiato de alquilo de d.6, en la presencia de un base adecuada; (xxix) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q y X1 son de conformidad con la reivindicación 1 , con la condición de que cuando X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10l)R9l)2 o -B(OR9y)2, R9a a R9', R9y, R10b, R , 10d , R , 10h y R , 10? son diferentes de H, la reacción de un compuesto de fórmula XXI, en donde T, Y, R , R >2 , n R3 , D R4 y R son de conformidad con la reivindicación 1 , y L5 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XXII, L6-Q-X 1 b XXVI i en donde X1 b representa X1 , con la condición de que cuando X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)OR9a, -C(O)N(R 0b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10,)R9|)2 o -B(OR9y)2, R9a a R9', R9y, R10b, R10d, R10h y R10' son diferentes de H, o un derivado protegido del mismo, Q es de conformidad con la reivindicación 1 y L6 es como se definió anteriormente; (xxx) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa un enlace sencillo, X1 representa -C(O)OR9a y R9a representa H, la reacción de un compuesto de fórmula XXI, en el cual L5 representa ya sea: (I) un metal alcalino; o (II) haluro de Mg, con dióxido de carbono, seguido por acidificación; (xxxi) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa un enlace sencillo y X1 representa -C(O)OR9a o -C(O)N(R10b)R9b, la reacción de un compuesto de fórmula XXI correspondiente, en el cual L5 es un grupo saliente adecuado conocido con CO (o un reactivo que es una fuente adecuada de CO), en la presencia de un compuesto de fórmula XVA como se definió anteriormente o un compuesto de fórmula XXIII como se definió anteriormente, y un sistema catalizador apropiado, (xxxn) para los compuestos de formula I, en los cuales Q representa un enlace sencillo, X1 representa -B(OR9y)2 y R9y representa H, la reacción de un compuesto de fórmula XXI como se definió anteriormente con ácido borónico o un derivado protegido del mismo y un sistema catalizador apropiado, seguido por (si es necesario), desproteccion, (xxxm) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa un enlace sencillo y X1 representa -S(O)3R9e, la reacción de un compuesto de fórmula XXI como se definió anteriormente con (A) para tales compuestos, en los cuales R9e representa H, ya sea SO3 (o una fuente adecuada de SO3 tal como complejo de SO3*p?r?d?na o SO3*Et3N), o con SO2 seguido por el tratamiento con N-clorosuccinimida y a continuación hidrólisis, (B) para tales compuestos, en los cuales R9e es diferente de H, acido clorosulfónico seguido por la reacción con un compuesto de fórmula XX como se definió anteriormente, en el cual R9za representa R9e, (xxxiv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9,)2 o -B(OR9y)2, en los cuales R9a, R9e, R9f y R9y representan H, la hidrólisis de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual R9a, R9e, R9Í o R9y (conforme sea apropiado), no representan H, o, para los compuestos de formula I, en los cuales X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)OR9a o -P(O)(OR9l)2, en los cuales R9a y R9f representan H, un compuesto de formula I correspondiente, en el cual X1 o X2 (conforme sea apropiado), representan -C(O)N(H)S(O)2R11 , -P(O)(OR")N(R10h)R9h o -P(O)(N(R10l)R9l)2 (conforme sea apropiado), (xxxv) para los compuestos de fórmula I, en los cuales X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR")N(R10h)R9h o -B(OR9y)2 y R9a, R9e, R9', R" y R9y no representan H (A) la estepficación de un compuesto de formula I correspondiente, en el cual R9a, R9e, R9f, R" y R9y representan H, o (B) la transestepficación de un compuesto de fórmula I correspondiente, en el cual R9a, R9a, R9f, R9g y R9y no representan H (y no representan el mismo valor del grupo R9a, R9e, R9(, R9g y R9y correspondiente en el compuesto de fórmula I a ser preparado), en la presencia del alcohol apropiado de formula XX como se definió anteriormente, (xxxvi) para los compuestos de fórmula I, en los cuales Q representa un grupo alquileno de d sustituido con G1 , en el cual G1 representa -A1-R12a, A1 representa -C(O)A2-, A2 representa un enlace sencillo y R a representa H, y X1 representa -C(O)OR9a, en el cual R9a es diferente de H, la reacción de un compuesto de fórmula I correspondiente, en la cual el grupo alquileno de Ci que representa Q está no sustituido con un formiato de alquilo de C1-6 en la presencia de una base adecuada, o (xxxvn) para los compuestos de fórmula I, en los cuales X1 o X2 (conforme sea apropiado), representan -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R 0d)R9d, -C(O)N(H)CN o -C(O)N(H)S(O)2R1 1 , la reacción de un compuesto de formula I correspondiente, en la cual X1 representa -C( O)OR9a con un compuesto de fórmula XXIII, .25 D26 R"(R")NH XXIII en donde R25 y R26 representan, en el caso de un compuesto de fórmula I, en el cual X1 o X2 (conforme sea apropiado) representan (1 ) -C(O)N(R10b)R9b, Rgby R 1 ob (2) _C(?)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(=NR9c)N(R10d)R9 y H , (3) -C(O)N(H)CN, -CN y H, o (4) -C(O)N(H)S(O)2R11, -S(O)2R11 y H, respectivamente, y R9b a R9d, R10b, R10d y R11 son como se definen en la reivindicación 1
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080146616A1 (en) * 2004-06-18 2008-06-19 Kristofer Olofsson Indoles Useful in the Treatment of Inflammation
CA2594777A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflamation
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2008084218A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzazole derivatives for the treatment of inflammations
EP2141148B1 (en) 2007-03-29 2013-07-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Indole derivative having cpla2 inhibitory activity, use of the same and method for producing the same
PT2134685E (pt) 2007-04-16 2015-11-25 Abbvie Inc Derivados de índole não substituídos na posição 7 como inibidores de mcl-1
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
CN102137858B (zh) 2008-05-23 2014-07-23 潘米拉制药有限责任公司 5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂
UY32138A (es) * 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2010076566A2 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
UY32470A (es) * 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
AR075835A1 (es) 2009-03-12 2011-04-27 Biolipox Ab Compuestos bis-aromaticos para su uso como inhibvidores de ltc4 sintasa
WO2010103283A1 (en) 2009-03-12 2010-09-16 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use as ltc4 synthase inhibitors
CA2754946A1 (en) 2009-03-12 2010-09-16 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use as ltc4 synthase inhibitors
WO2011110824A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use as ltc4 synthase inhibitors
EP2406220A1 (en) 2009-03-12 2012-01-18 Biolipox AB Bis aromatic compounds for use as ltc4 synthase inhibitors
JP2012211085A (ja) * 2009-08-12 2012-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd ヘッジホッグシグナル阻害剤
GB201006846D0 (en) 2010-04-23 2010-06-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2582666B1 (en) 2010-06-16 2014-08-13 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8674113B2 (en) 2010-12-10 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
UA115576C2 (uk) * 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
EP2935302B1 (en) 2012-12-18 2018-06-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannose derivatives for treating bacterial infections
KR101497979B1 (ko) * 2013-02-04 2015-03-03 서울대학교산학협력단 인돌 유도체 및 이를 포함하는 ｒａｇｅ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9890176B2 (en) 2013-03-12 2018-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannose derivatives for treating bacterial infections
PL3240785T3 (pl) 2014-12-29 2021-12-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibitory drobnocząsteczkowe dehydrogenazy mleczanowej i sposoby ich wykorzystania
CN105085401B (zh) * 2015-08-17 2018-02-13 北京大学 六氢吲唑类15‑脂氧合酶激活剂及应用
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
LT3571193T (lt) 2017-01-23 2022-02-10 Cadent Therapeutics, Inc. Kalio kanalo moduliatoriai
US11690824B2 (en) 2018-04-10 2023-07-04 The General Hospital Corporation Antibacterial compounds
CN108586432B (zh) * 2018-05-31 2020-08-25 温州医科大学 一种3-(吲哚-5-基)-吲唑衍生物及其应用
CN111285846B (zh) * 2018-12-06 2021-08-06 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物及其合成方法
CN112301370B (zh) * 2020-10-12 2022-04-22 湖南科技学院 一种1,3-二甲基-3-二氟乙基-2-氧化吲哚化合物的电化学合成方法

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1241660A (en) 1984-06-25 1988-09-06 Yvan Guindon Indole-2-alkanoic acids
LU85435A1 (fr) 1984-06-27 1986-01-24 Amylum Graanderivaten Raff Procede de preparation d'un carboxymethylamidon,carboxymethylamidon ainsi obtenu et produit de lavage contenant un tel carboxymethylamidon
US4675332A (en) 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
JPS62138469A (ja) * 1985-12-11 1987-06-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd インド−ル誘導体
US5081138A (en) 1986-12-17 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith
NZ222878A (en) 1986-12-17 1991-02-26 Merck Frosst Canada Inc 3-hetero-substituted-n-benzyl-indole derivatives, and pharmaceutical compositions
US4960786A (en) 1989-04-24 1990-10-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Excitatory amino acid antagonists
US5229516A (en) * 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
US5081145A (en) 1990-02-01 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof
US5374615A (en) 1990-10-31 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives
PH31175A (en) 1990-10-31 1998-03-20 Squibb & Sons Inc Indole and benzimi-dazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives.
US5189054A (en) 1990-11-02 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CA2054339C (en) 1990-11-02 2002-12-24 Francesco G. Salituro 3-amidoindolyl derivatives
CA2079374C (en) 1991-09-30 2003-08-05 Merck Frosst Canada Incorporated (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5389650A (en) 1991-09-30 1995-02-14 Merck Frosst Canada, Inc. (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5234923A (en) 1991-12-16 1993-08-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substitute indole and benzimidazole derivatives
PL175327B1 (pl) 1992-04-03 1998-12-31 Upjohn Co Dwupierścieniowe heterocykliczne aminy
US5294722A (en) 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
US5236916A (en) 1992-05-26 1993-08-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Oxadiazinone substituted indole and benzimidazole derivatives
TW229140B (es) 1992-06-05 1994-09-01 Shell Internat Res Schappej B V
US5334719A (en) 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
ZA939516B (en) 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
EP0763035A4 (en) 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
HUT76923A (hu) 1994-07-27 1998-01-28 Sankyo Company Limited Muszkarinreceptorokra alloszterikus hatást kifejtő heterociklusos vegyületek
WO1996018393A1 (en) 1994-12-13 1996-06-20 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
AU717430B2 (en) 1996-08-26 2000-03-23 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US5910622A (en) 1996-10-29 1999-06-08 Dcv, Inc. Method for treating fibrous cellulosic materials
AP9801302A0 (en) 1997-07-23 2000-01-23 Pfizer Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents..
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9716656D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19742263A1 (de) 1997-09-25 1999-04-01 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva
CZ298827B6 (cs) 1997-12-24 2008-02-20 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Deriváty indolu jako inhibitory faktoru Xa, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, kteráje obsahuje
GB9803228D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
CN1298404A (zh) 1998-02-25 2001-06-06 遗传研究所有限公司 磷脂酶a2的抑制剂
EP1056719A2 (en) 1998-02-25 2000-12-06 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
CA2322162A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
EP1056541B1 (en) 1998-02-27 2017-10-25 Ventana Medical Systems, Inc. System and method of dispensing reagent
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6277878B1 (en) 1998-09-07 2001-08-21 Pfizer Inc Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
IT1303260B1 (it) 1998-10-28 2000-11-06 Chemi Spa Procedimento per preparare composti indolici.
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL147281A0 (en) 1999-06-29 2002-08-14 Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of nad synthetase enzyme
JP2001069477A (ja) 1999-08-31 2001-03-16 Sony Corp 番組提供システム及び番組提供方法
EP1284728A4 (en) 1999-10-22 2004-05-19 Merck & Co Inc MEDICINES FOR TREATING ADDICTIC ADDICTION
WO2001032621A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
AU2001267823A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-08 Shionogi And Co., Ltd. Compounds exhibiting x-type spla2 inhibiting effect
US6353007B1 (en) 2000-07-13 2002-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)indoles and their use as anti-inflammatory agents
KR20030036917A (ko) 2000-10-10 2003-05-09 스미스클라인 비참 코포레이션 치환된 인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의ＰＰＡＲ-γ결합제로서의 용도
WO2003027101A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl pyrroles and 3-pyridyl pyrazoles as c17,20 lyase inhibitors
JP4141954B2 (ja) 2001-09-27 2008-08-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｏｘｉｉインヒビターとしてのインドール誘導体
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
AU2002357003A1 (en) 2001-12-28 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Indoles as naaladase inhibitors
SE0200411D0 (sv) * 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
GB0217920D0 (en) 2002-04-23 2002-09-11 Aventis Pharm Prod Inc Interleukin-4 Gene Expression inhibitors
AU2003260025A1 (en) * 2002-08-26 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Method for the prevention and/or treatment of atherosclerosis
WO2004020409A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
EP1543011B1 (en) 2002-09-06 2006-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienopyrrolyl and furanopyrrolyl compounds and their use as histamine h4 receptor ligands
AU2003301305A1 (en) * 2002-10-17 2004-05-04 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
CA2528626A1 (en) 2003-07-09 2005-01-20 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
SE0302035D0 (sv) 2003-07-09 2003-07-09 Biolipox Ab New compound
US20080146616A1 (en) 2004-06-18 2008-06-19 Kristofer Olofsson Indoles Useful in the Treatment of Inflammation
MXPA06014536A (es) 2004-06-18 2007-06-05 Biolipox Ab Indoles utiles en el tratamiento de inflamacion.
AU2005254782A1 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
CA2594777A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflamation
US20090069384A1 (en) 2005-01-19 2009-03-12 Biolipox Ab Thienopyrroles useful in the treatment of inflammation
US20080249091A1 (en) 2005-01-19 2008-10-09 Benjamin Pelcman Indoles Useful in the Treatment of Inflammation
JP2008527031A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピロロピリジン誘導体
US20090042949A1 (en) 2005-01-19 2009-02-12 Benjamin Pelcman Indoles Useful in the Treatment of Inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
AR052850A1 (es) 2007-04-04
WO2006077366A1 (en) 2006-07-27
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IL184356A0 (en) 2007-10-31
KR20070114123A (ko) 2007-11-29
AU2005325497A1 (en) 2006-07-27
JP2008527029A (ja) 2008-07-24
US8097623B2 (en) 2012-01-17
EP1841735A1 (en) 2007-10-10
EP1841735B1 (en) 2011-03-09
ATE501119T1 (de) 2011-03-15
ZA200705827B (en) 2008-10-29
US20090076004A1 (en) 2009-03-19
DE602005026867D1 (de) 2011-04-21
CN101142185A (zh) 2008-03-12
CA2593155A1 (en) 2006-07-27
HK1105975A1 (en) 2008-02-29

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