MX2007007676A - Medicamentos para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas. - Google Patents

Medicamentos para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un nuevo uso de indolinonas de la formula general (I) (formula (I)), sustituidas en la posicion 6, a sus tautomeros, diastereoisomeros, enantiomeros, mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiologicamente aceptables.

Description

MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO O LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES FIBRÓTICAS La presente invención se refiere a un uso novedoso de indolinonas de la fórmula general sustituidas en la posición 6, los tautómeros, los diastereoisómeros, los enantiómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables.
ANTECEDENTES Los compuestos de la fórmula general I anterior, los tautómeros, los diastereoisómeros, los enantiómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables, han sido descritas en el documento WO 04/009547 como que tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibidor sobre diversas quinasas, especialmente las tirosina quinasas de receptores tales como VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRß, FGFRl, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R y HGFR, Flt-3, y sobre la proliferación de células humanas cultivadas, en particular las células endoteliales, por ejemplo en la angiogénesis, pero también en la proliferación de otras células, en particular células tumorales . Sin embargo, no se ha descrito ninguno de estos compuestos para su uso en el tratamiento o prevención de las enfermedades fibróticas a las que se hace referencia en la presente invención. La remodelación es una respuesta normal a la lesión tisular y a la inflamación que se observa en muchos tejidos por todo el cuerpo. Cuando se ha resuelto la inflamación y reparación del daño tisular, el tejido generalmente vuelve a su estado original. Una reparación tisular sin control y excesiva o la incapacidad de detener la remodelación cuando ya no es necesaria conlleva la afección que se conoce como fibrosis. La fibrosis se caracteriza por una deposición excesiva de los componentes de la matriz extracelular y por el crecimiento excesivo de los fibroblastos. La fibrosis puede tener lugar en todos los tejidos, pero es especialmente dominante en órganos con una exposición frecuente a agresiones químicas y biológicas, que incluyen el pulmón, la piel, el tubo digestivo, el riñon y el higado (Eddy, 1996, J Am Soc Nephrol, 7 (12) :2495-503; Dacic y cois., 2003, Am J Respir Cell Mol Biol, 29S: S5-9; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4 (8):583-94). La fibrosis a menudo pone en peligro la o las funciones normales del órgano y muchas enfermedades fibróticas, de hecho, ponen en peligro la vida o producen desfiguraciones graves, tales como la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), cirrosis hepática, esclerodermia, o fibrosis renal. Las opciones de tratamiento para estas enfermedades a menudo se limitan al trasplante de órganos, un procedimiento de riesgo y caro. Un extenso corpus de bibliografía implica a las familias de factores de crecimiento como factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , factor de crecimiento epidérmico (EGF) , y factor de crecimiento transformante beta (TGFb) en la inducción o persistencia de la fibrosis (Levitzki, Cytokine Growth Factor Rev, 2004, 15 (4 ): 229-35; Strutz y cois., Kidney Intl, 2000, 57:1521-38; Strutz y cois., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Rice y cois., 1999, Amer J Pathol, 155 (1) : 213-221; Broekelmann y cois., 1991, Proc Nat Acad Sci, 88:6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, (8 ) : 583-94 ) . Los miembros de las familias PDGF, EGF y FGF son mitógenos potentes para las células mesenquimatosas tales como las células del músculo liso, los miofibroblastos y los fibroblastos (Benito y cois., 1993, Growth Regul 3(3):172-9; Simm y cois., 1998, Basic Res Cardiol, 93(S3):40-3; Klagsburn, Prog Growth Factor Res, 1989, l(4):207-35; Kirkland y cois., 1998, J Am Soc Nephrol, 9 ( 8 ) : 1464-73) , las mismas células que suplantan al tejido normal en la fibrosis y se cree que desempeñan un papel en la remodelación tisular (Abboud, 1995, Annu Rev Physiol., 57:297-309; Jinnin y cois., 2004, J Cell Physiol, en linea; Martinet y cois., 1996, Arch Toxicol 18:127-39; Desmouliere, Cell Biology International, 1995, 19:471-6; Jelaska y cois., Springer Semin Immunopathol, 2000, 21:385-95). La inhibición de PDGF atenúa tanto la fibrosis hepática como la fibrosis pulmonar en modelos experimentales, lo que sugiere que la fibrosis en los diferentes órganos puede tener un origen común (Borkham-Kamphorst y cois., 2004, Biochem Biophys Res Commun; Rice y cois., 1999, Amer J Pathol, 155 (1) .213-221) . Un inhibidor de la quinasa del receptor EGF era también activo en este modelo de fibrosis pulmonar. La expresión aumentada por un factor de tres de un miembro de la familia EGF, HB-EGF, en los islotes de páncreas de ratón fue suficiente para provocar el desarrollo de la fibrosis tanto en los compartimentos exocrino como endocrino (Means y cois., 2003, Gastroenterology, 124 ( 4 ): 1020-36) . De forma similar, los ratones sin FGF1/FGF2 muestran una fibrosis hepática dramáticamente disminuida tras la exposición crónica a tetracloruro carbónico (CC14) (Yu y cois., 2003, Am J Pathol, 163 (4 ): 1653-62) . La expresión de FGF está aumentada en la fibrosis intersticial renal humana en la que existe una fuerte correlación con la cicatrización patológica intersticial (Strutz y cois., 2000, Kidney Intl, 57:1521-38) asi como en un modelo de fibrosis pulmonar experimental (Barrios y cois., 1997, Am J Physiol, 273 (2 Pt l):L451-8), que de nuevo acredita la idea de que la fibrosis en diversos tejidos tiene una base común. Además, se han observado niveles elevados de VEGF en diversos estudios en personas con asma (Hoshino y cois., 2001, J Allergy Clin Immunol 107:1034-39; Hoshino y cois., 2001, J Allergy Clin Immunol 107:295-301; Kanazawa y cois., 2002, Thorax 57:885-8; Asai y cois., J Allergy Clin Immunol 110:571-5, 2002; Kanazawa y cois., 2004, Am J Respir Crit Care Med, 169:1125-30). La expresión inducible de VEGF en un modelo de ratón transgénico induce un fenotipo tipo asma, edema, angiogénesis e hiperplasia del músculo liso (Lee y cois., 2004, Nature Med 10:1095-1103). Finalmente, TGFb estimula la producción de proteinas de matriz extracelular que incluyen fibronectina y colágenos y se cree que desempeña un papel importante en la fibrosis en muchos tejidos (Leask y cois., 2004, FASEB J 18 (7 ): 816-27 ; Bartram y cois., 2004, Chest 125 (2) : 754-65; Strutz y cois., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4 ( 8 ) : 583-94 ) . Los inhibidores de la producción de TGFb y de las rutas de señalización están activos en un número de modelos de fibrosis en animales (Wang y cois., 2002, Exp Lung Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3 (2) :204-8) . Tal como se resume anteriormente, diversos factores de crecimiento están regulados por aumento en la fibrosis, y la inhibición de un único factor parece reducir la gravedad de la fibrosis en los modelos de fibrosis.
LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I anterior son eficaces en el tratamiento o prevención de enfermedades fibróticas especificas . La presente invención asi se refiere al uso de los compuestos de la fórmula general I anterior para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades fibróticas especificas. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento o prevención de enfermedades fibróticas especificas, mediante la administración a un paciente que lo necesite de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general I anterior, junto con un vehiculo farmacéuticamente adecuado. La expresión "paciente" se pretende que comprenda el cuerpo de animales mamíferos, preferiblemente el cuerpo humano. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de enfermedades fibróticas especificas que comprende un compuesto de la fórmula general I anterior solo o combinado con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula general I son los compuestos en los cuales I. En la fórmula I anterior, X es un átomo de oxigeno, R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo ciano, R es un grupo fenilo o un grupo fenilo que está monosustituido por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o por un grupo alcoxi C?-3, en el que los grupos fenilo no sustituido y monosustituido mencionados anteriormente pueden estar sustituidos adicionalmente en la posición 3 ó 4 por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo ciano, por un grupo alcoxi C?_3 o (alquil C?_2) carbonilamino, por un grupo cianoalquilo C?-3, carboxialquilo C?_3, carboxialcoxi C?_4, carboxi (alquil C?_3) -amino, carboxi (alquil C?-3) -N- (alquil C?_3) -amino, (alcoxi C?_4) carbonil-alquilo C?_3, (alcoxi C?_ ) carbonilalcoxi C?_3, (alcoxi C?_4) carbonil (alquil C?_3) -amino, (alcoxi C?- ) carbonil (alquil C?_3) -N- (alquil C?-3) -amino, aminoalquilo C?_3, amino-carbonilalquilo C?-3, ((alquil C?-2) -amino) carbonilalquilo C?_3, di (alquil C?_2) -aminocarbonilalquilo C?-3, ((alquil C?_2) carbonil) -aminoalquilo C?_3, ((alcoxi C?_4) carbonil) -aminoalquilo C?-3, ((alquil C3_6) carbonil) -aminoalquilo C?_3, (fenilcarbonil) -aminoalquilo C?-3, ((cicloalquil C3-6) carbonil) -aminoalquilo C?-3, ((cicloalquil C3_6) (alquil C?_3) carbonil) -aminoalquilo C?_3, (tiofen-2-il-carbonil) -aminoalquilo C?-3, ( furan-2-il-carbonil) -aminoalquilo C?_3, (fenil (alquil C?_3) carbonil) -aminoalquilo C?-3, (2- (alcoxi C?_ ) benzoilcarbonil) -aminoalquilo C?_3, (piridin-2-il-carbonil) -aminoalquilo C?_3, (piridin-3-il-carbonil) -aminoalquilo C_3-, (piridin-4-il-carbonil) -aminoalquilo C?_3- o (alquil C?_3) piperazin-1-il-carbonilalquilo C?-3, por un grupo carboxialquenilo C2-3 aminocarbonilalquenilo C2_3, ((alquil (C?_3)-amino) carbonilalquenilo C2-3, di (alquil C?_3)-aminocarbonilalquenilo C2-3 o (alcoxi C?-4) -carbonilalquenilo C2-3r donde los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, R es un grupo fenilo o un grupo fenilo que está monosustituido por un grupo alquilo C?_3 que está sustituido en el extremo por un grupo amino, guanidino, mono- o di (alquil C?_2) -amino-, N- [?-di (alquil C?_3) -amino (alquil C2-3) ] -N- (alquil C?-3) -amino, N-metil (alquil C3- ) -amino, N- (alquil C?.3)-N-bencilamino, N- ( (alcoxi C?- ) -carbonil) -amino, N- ( (alcoxi C?-4) carbonil) (alquil C?-4) -amino, 4- (alquil C?_3) piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, acetidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, por un grupo di (alquil C?_3) -amino (alquil C?-3) sulfonilo, 2- [di (alquil C?_3) amino] etoxi, 4- (alquil C?-3) piperazin-1-il-carbonilo, { ?- [di (alquil C?-3) -amino] (alquil C2_3) }-N- (alquil C?-3) -aminocarbonilo, 1- (alquil C?-3) imidazol-2-ilo, (alquil C?-3) sulfonilo, o por un grupo de la fórmula R8 / -N en el cual R7 es un grupo alquilo C?-2, (alquil C?-2) carbonilo, di (alquil C?_2) aminocarbonilalquilo C?_3 o (alquil C?-3) sulfonilo y R8 es un grupo alquilo C?_3, ?- [di (alquil C?_2)-amino] alquilo C2-3, ?- [mono (alquil C?-2) -amino] alquilo C2_3, o un grupo (alquil C?-3) carbonilo, (alquil C-ß) carbonilo o carbonilalquilo C?-3 que está sustituido en el extremo por un grupo di (alquil C?-2) -amino, piperazin-1-ilo o 4- (alquil C?-3) piperazin-l-ilo, donde todos los grupos dialquilamino presentes en el radical R4 pueden también estar presentes en forma cuaternizada, por ejemplo en forma de un grupo N-metil- (N, N-dialquil) amonio, en el que el contraión preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de yoduro, cloruro, bromuro, metiisulfonato, para-toluenosulfonato y trifluoroacetato, R5 es un átomo de hidrógeno y R6 es un átomo de hidrógeno, donde los grupos alquilo mencionados anteriormente incluyen los grupos alquilo lineales y ramificados en los cuales además de uno a 3 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por átomos de flúor, donde además un grupo carboxilo, amino o imino presente puede estar sustituido por un radical que puede escindirse in vivo o puede estar presente en forma de un radical de profármaco, por ejemplo en forma de un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo carboxilo o en forma de un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo imino o amino, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
II. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I anterior son aquellos compuestos en los cuales X, R1, R5 y R6 son tal como se definen en I. y: II. i. R2 y R4 son tal como se definen en I . y R3 es un grupo fenilo o un grupo fenilo que está monosustituido por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o por un grupo alcoxi C?_3, en el que los grupos fenilo no sustituido y monosustituido mencionados anteriormente pueden estar sustituidos adicionalmente en la posición 3 ó 4 por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo ciano, por un grupo alcoxi C?_3 o (alquil C?_2) carbonilamino, por un grupo cianoalquilo C?_3, carboxialquilo C?_3, carboxialcoxi C?_4, carboxi (alquil C?_3) -amino, carboxi (alquil C?_3) -N- (alquil C-3) -amino, (alcoxi C?-4) carbonil-C_3-alquilo, (alcoxi C?_4) carbonilalcoxi C-3, (alcoxi C?_4) carbonil (alquil C?_3) -amino, (alcoxi C_4) carbonil (alquil C?_3) -N- (alquil C?-3)-amino, aminoalquilo C?_3, amino-carbonilalquilo C?-3, (alquil C?_2) -amino) carbonilalquilo C?_3, di (alquil C?_2) -aminocarbonilalquilo C?_3, ((alquil C?_2) carbonil) -aminoalquilo C?_3, ((alcoxi C?_4) carbonil) -aminoalquilo C?_3, ((alquil C3_6) carbonil) -aminoalquilo C?_3, (fenilcarbonil) -aminoalquilo C?-3, ((cicloalquil C3-6) carbonil) -aminoalquilo C?-3, ((cicloalquil C3_6) (alquil C?-3) carbonil) -aminoalquilo C?-3, (tiofen-2-ilcarbonil) -aminoalquilo C?_3, (furan-2-ilcarbonil) -aminoalquilo C?-3, ( fenil (alquil C?_3) carbonil) -aminoalquilo C?_3, (2- (alcoxi C?_4) benzoilcarbonil) -aminoalquilo C?_3, (piridin-2-il carbonil) -aminoalquilo C?_3, (piridin-3-il-carbonil) -aminoalquilo C?_3, (piridin-4-il-carbonil) -aminoalquilo C?-3 o (alquil C?-3) piperazin-1-il-carbonilalquilo C?-3, por un grupo carboxialquenilo C2-3, aminocarbonilalquenilo C2-3, ((alquil C?-3)-amino) carbonilalquenilo C2-3, di (alquil C?-3) -aminocarbonilalquenilo C2-3 o (alcoxi C?- ) -carbonilalquenilo C2-3, donde los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes; II. ii. R2 y R4 son tal como se definen en I . y R3 es un grupo fenilo que está sustituido por un grupo (alquil C?-2) carbonilamino, por un grupo carboxialquilo C_3, carboxialcoxi C?-4, (alcoxi C?_4) carbonilalquilo C_3, (alcoxi C?_ ) carbonilalcoxi C?_3, aminocarbonilalquilo C?_3, ( (alquil C?_2) -amino) carbonilalquilo C?_3, ' di- (alquil C-2)-aminocarbonilalquilo C?-3, ((alquil C?_2) carbonil) -aminoalquilo C?_3, ((alcoxi C?-4) carbonil) -aminoalquilo C?_3, (fenilcarbonil) -aminoalquilo C?-3, ((cicloalquil C3_6) carbonil) -aminoalquilo C?_3, (cicloalquil C3_6) (alquil C?-3) carbonil) -amino (alquilo C?-3) , (tiofen-2-il-carbonil) -amino (alquilo C?-3) , (furan-2-il-carbonil) -amino (alquilo C?_3) , (fenil (alquil C?_3) carbonil) -amino (alquilo C?_3) , (2- (alcoxi C?_ ) benzoilcarbonil) -aminoalquilo C?_3, (piridin-2-il-carbonil) -aminoalquilo C?_3, (piridin-3-il-carbonil) -aminoalquilo C?_3, (piridin-4-il-carbonil) -aminoalquilo C?_3 o (alquil C?-3) piperazin-1-il-carbonilalquilo C?_3, por un grupo aminocarbonilalquenilo C2_3, ( (alquil C?_3) -amino) carbonilalquenilo C2-3, di (alquil C?-3)-aminocarbonilalquenilo C2_3 o (alcoxi C?-4) carbonilalquenilo C2_3; II. iii. R2 y R4 son tal como se definen en I . y R3 es un grupo fenilo sustituido por un grupo carboxialquilo C?-3 o (alcoxi C?_4) carbonilalquilo C?_3; II. iv. R3 y R4 son tal como se definen en I . y R2 es un átomo de flúor o cloro; II. v. R2 y R3 son tal como se definen en I . y R4 es un grupo fenilo o un grupo fenilo que está monosustituido por un grupo alquilo C?-3 que está sustituido en el extremo por un grupo amino, guanidino, mono- o di (alquil C?_2) -amino-, N- [?-di (alquil C_3) -amino (alquil C2_3) ] -N- (alquil C?-3)-amino, N-metil (alquil C3_4) -amino, N- (alquil C?_3) -N-bencilamino, N- ( (alcoxi C?_4) -carbonil) -amino, N- ( (alcoxi C?-4) carbonil) (alquil C?-4)-amino, 4- (alquil C?_3) piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, acetidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, por un grupo di (alquil C?_3) -amino (alquil C?_3) sulfonilo, 2- [di (alquil C?-3) amino] etoxi, 4- (alquil C?_3) piperazin-1-il-carbonilo, {?- [di (alquil C?-3) -amino] (alquil C2-3) }-N- (alquil C?-3) -aminocarbonilo, 1- (alquil C?_3) imidazol-2-ilo, (alquil C?_3) sulfonilo, o por un grupo de la fórmula —N X V en el cual R7 es un grupo alquilo C?-2, (alquil C_2) carbonilo, di (alquil C_2) -amino-carbonilalquilo C?_3 o (alquil C?_3) sulfonilo y R8 es un grupo alquilo C?_3, ?- [di (alquil C?-2)-amino] alquilo C2-3, ?- [mono (alquil C?_2) -amino] alquilo C2-3, o un grupo (alquil C_3) carbonilo, (alquil C4-6) carbonilo o carbonilalquilo C?_3 que está sustituido en el extremo por un grupo di (alquil C?_2) -amino, piperazin-1-ilo o 4- (alquil C?_3) piperazin-1-ilo, donde todos los grupos dialquilamino presentes en el radical R4 pueden también estar presentes en forma cuaternizada, por ejemplo como un grupo N-metil- (N, N-dialquil) amonio, donde el contraión preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de yoduro, cloruro, bromuro, metiisulfonato, para-toluensulfonato y trifluoroacetato, III. Subgrupos de compuestos particularmente preferidos de la fórmula I anterior que deben mencionarse en particular son aquellos en los cuales: III. i. X, R1, R2, R5 y R6 son tal como se definen en I . , R3 es tal como se define en II. i. y R4 es tal como se define en II . v. ; III. ii. X, R1, R2, R5 y R6 son tal como se definen en I . , R3 es tal como se define en II. ii. y R4 es tal como se define en II . v. ; III. iii. X, R1, R2, R5 y R6 son tal como se definen en I . , R3 es tal como se define en II. iii. y R4 es tal como se define en II. v.; III. iv. X, R1, R5 y R6 son tal como se definen en I., R2 es tal como se define en II. iv., R3 es tal como se define en II. i., II. ii. o II. iii. y R4 es tal como se define en II. v.
Un grupo de compuestos más preferidos de la fórmula I anterior son aquellos en los cuales X es un átomo de oxigeno, R1 es un átomo de hidrógeno, R es un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo ciano, R es un grupo fenilo o un grupo fenilo que está monosustituido por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o por un grupo alcoxi C?-3, en el cual los grupos fenilo no sustituido y monosustituido mencionados anteriormente pueden estar sustituidos adicionalmente en la posición 3 ó 4 por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo alcoxi C?-3 o (alquil C?_2) carbonilamino, por un grupo carboxialquilo C?_3, aminocarbonilalquilo C?_3, ((alquil C?-2) -amino) -carbonilalquilo C?-3, di (alquil C?-2)-aminocarbonilalquilo C?_3, ((alquil C?-2) carbonil) -aminoalquilo C?_3 o ( fenil-carbonil) -aminoalquilo C?-3, donde los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, R4 es un grupo fenilo que está sustituido por un grupo alquilo C?-3 sustituido en el extremo por un grupo di (alquil C?_2) -amino, o por un grupo de la fórmula R8 / —N \ R7 en el cual R7 es un grupo alquilo C?_2, (alquil C?_2) carbonilo, di (alquil C?_2) -amino-carbonilalquilo C?-3 o (alquil C?.3) sulfonilo y R8 es un grupo alquilo C?_3 o ?- [di (alquil C?-2)-amino] alquilo C2-3, o un grupo (alquil C?_3) carbonilo sustituido en el extremo por un grupo di (alquil C?_2) -amino, piperazino o 4-(alquil C?-3) piperazin-1-ilo, R5 es un átomo de hidrógeno y R6 es un átomo de hidrógeno, donde los grupos alquilo mencionados anteriormente incluyen los grupos alquilo lineales y ramificados en los cuales además de uno a 3 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por átomos de flúor, donde además un grupo carboxilo, amino o imino presente puede estar sustituido por un radical que puede escindirse in vivo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Los siguientes compuestos de la fórmula I son particularmente preferidos: (a) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) -fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (b) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) - fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (c) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) -fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (d) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-ilmetilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (e) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilsulfonilamino) -anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (f) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-acetilamino) -anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (g) 3-Z-[l- (4- (l-metilimidazol-2-il) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (h) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N-metilamino) -anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (i) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -N-metilamino) -anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona ( j ) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-1-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (k) 3-Z-[l-(4- (dietilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxi-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (1) 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (4- (2-carboxi- etil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (m) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil)metilen] -6-cloro-2-indolinona (n) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-1-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxi-etil) fenil)metilen] -6-cloro-2-indolinona (o) 3-Z-[l-(4- (pirrolidin-1-ilmetil) anilino) -1- (4- ( 2-carboxi-etil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (p) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxi-etil) fenil)metilen] -6-bromo-2-indolinona (q) 3-Z- [1- (4- (dietilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxi-etil) metilen] -6-bromo-2-indolinona donde además un grupo carboxilo, amino o imino presente puede estar sustituido por un radical que puede escindirse in vivo o puede estar presente en forma de un radical de profármaco, por ejemplo en forma de un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo carboxilo o en forma de un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo imino o amino, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo carboxilo debe entenderse que significa, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo carboxilo, un grupo que está esterificado con un alcohol en el cual la porción alcohólica es preferiblemente un alcanol C?_6, un fenilalcanol C?_3, un cicloalcanol C3_9, donde un cicloalcanol C5-8 puede estar adicionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C?_3, un cicloalcanol C5-8 en el cual un grupo metileno en la posición 3 ó 4 es reemplazado por un átomo de oxigeno o por un grupo imino opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C?-3, fenilalquilo C?-3, fenil (alcoxi C?-3) carbonilo o (alquil C?-6) carbonilo y en el cual la porción cicloalcanol puede estar sustituido adicionalmente por uno o dos grupos alquilo C_3, un cicloalquenol C4_ , un alquenol C3_5, un fenilalquenol C3-5, un alquinol C3_5, o un fenilalquinol C3_5, con la condición de que ningún enlace al átomo de oxigeno se origine en un átomo de carbono que porte un enlace doble o triple, un (cicloalquil C3_8) alcanol C?-3, un bicicloalcanol que tiene un total de 8 a 10 átomos de carbono que pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción bicicloalquilo por uno o dos grupos alquilo C?-3, un 1, 3-dihidro-3-oxo-l-isobenzofuranol o un alcohol de la fórmula Ra-CO-0- (RbCRc)-OH, en el cual Ra es un grupo alquilo C?-s, cicloalquilo C5_7, fenilo o fenilalquilo C?_3, Rb es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_3, cicloalquilo C5_7 o fenilo, y Rc es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-3, y un radical que puede escindirse in vivo a partir de un grupo imino o amino debe entenderse como que significa, por ejemplo, un grupo hidroxilo, un grupo acilo, tal como el grupo benzoilo o piridinoilo, o un grupo (alquil C?_?6) carbonilo, tal como el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo o hexanoilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo (alcoxi C?_?e) carbonilo, tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo o hexadeciloxicarbonilo, un grupo fenil (alcoxi C?-e) carbonilo, tal como el grupo benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo o fenilpropoxicarbonilo, un grupo (alquil C?_3) sulfonil (alcoxi C?_4) carbonilo, (alcoxi C?_3) (alcoxi C2_4) (alcoxi C2- ) carbonilo o RaC0-0- (RbCRc) -O-CO-, en el cual Ra es un grupo alquilo C?-s, cicloalquilo Cs- , fenilo o fenilalquilo C?_3, Rb es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-3, cicloalquilo C5_7 o fenilo, y Rc es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_3 o RaCO-0- (RbCRc) -O-, en el cual Ra a Rc son tal como se define anteriormente, y además, para un grupo amino, el grupo ftalimido, en el cual los radicales éster que se mencionan anteriormente pueden usarse también como un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo carboxilo. Radicales de profármacos preferidos para un grupo carboxilo son un grupo (alcoxi Ci-ß) carbonilo, tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo o ciciohexiloxicarbonilo, o un grupo fenil (alcoxi C?_3) carbonilo, tal como el grupo benciloxicarbonilo, y, para un grupo imino o amino, un grupo (alcoxi C?_9) carbonilo, tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, ciciohexiloxicarbonilo, n-heptiloxicarbonilo, n-octiloxicarbonilo o n-noniloxicarbonilo, un grupo fenil (alcoxi C?_3) carbonilo, tal como el grupo benciloxicarbonilo, un grupo fenil-carbonilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C?_3, tal como el grupo benzoilo o 4-etil-benzoilo, un grupo piridinoilo, tal como el grupo nicotinoilo, un grupo (alquil C?_3) sulfonil-n- (alcoxi C2_3) carbonilo o (alcoxi C?_3) (alcoxi C2_3) (alcoxi C?_4) carbonilo, tal como el grupo 2-metilsulfoniletoxicarbonilo o 2- (2-etoxi) etoxicarbonilo . Los compuestos que se ejemplifican anteriormente, sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables, asi como su procedimiento de fabricación, han sido descritos en el documento WO 04/009547, cuyo contenido se incorpora en la presente para referencia. La siguiente lista de compuestos específicos es ilustrativa de la presente invención, sin constituir ninguna limitación de su alcance: (1) 3-Z-[l-(4- (N-meti1-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3-yodofenil)metilen] -6-cloro-2-indolinona (2) 3-Z-[l- (4-(dimetilaminometil)anilino)-l-(3-yodofenil)metilen] -6-cloro-2-indolinona (3) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4-clorofenil)metilen] -6-cloro-2-indolinona (4) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4-clorofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (5) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-ilmetil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4-clorofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (6) 3-Z-[l-(4- (N-(3-dimetilaminopropil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4 -clorofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (7) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4-clorofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (8) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimetilaminoetil) -N- acetilamino) anilino) -1- (3, 4-dimetoxifenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (9) 3-Z-[l- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-ilmetil-carbonil) -N-metilamino) anilino ) -1- (3, 4 -dimetoxifenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (10) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3, 4-dimetoxifenil) metilen]-6-cloro-2-indolinona (11) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3, 4-dimetoxifenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (12) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilcarbamoil) anilino) -1- (3, 4-dimetoxifenil)metilen] -6-cloro-2-indolinona (13) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4-cianofenil)metilen] -6-cloro-2-indolinona (14) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4-yodofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (15) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3-fluorofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (16) 3-Z-[l- (4-(N-(3-dimetilaminopropil) -N-acetilamino) anilino) -1- (3-fluorofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (17) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-ilmetil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3-fluorofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (18) 3-Z-[l-(4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- (2-acetilaminoetil) fenil) -metilen] -6-fluoro-2-indolinona (19) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-acetilaminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (20) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-ilmetil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-acetilaminoetil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (21) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (22) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3-yodofenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (23) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (24) 3-Z-[l- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3- (N-ter-butoxicarbonil-amino-metil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (25) 3-Z-[l- (4- (N- (2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (26) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-ilmetil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (27) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3-cianometilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (28) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-ilmetil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (N-ter-butoxicarbonilaminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (29) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- (N-ter-butoxicarbonil-aminometil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (30) 3-Z-[l- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- ( 3- (N-ter-butoxicarbonil-2-aminoetil) fenil) metilen] -&-fluoro-2-indolinona (31) 3-Z-[l- (4- (N-acetil-N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) -metilen] -6-fluoro-2-indolinona (32) 3-Z-[l-(4-(N- (4-metilpiperazin-1-ilmetil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-metoxicarbonil-etil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (33) 3-Z-[l- (4- (N- (2-dimetilaminoetiD-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4-metoxicarbónilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (34) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen; 6-fluoro-2-indolinona (35) 3-Z- [1- (4- (N-ter-butoxicarbonilmetilaminome-til) anilino) -1- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (36) 3-Z-[l-(4- ( -metilpiperazin-1-il-carbonil) anilino) -1- (4- (2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6- fluoro-2-indolinona (37) 3-Z-[l- (4- (l-metilimidazol-2-il) anilino) -1- (4-(2-metoxicarboniletil) fenil) -metilen] -6-fluoro-2-indolinona (38) 3-Z-[l-(4-metilsulfonilanilino)-l-(4-(2-metoxicarboniletil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (39) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-ilmetil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3-metoxicarbonilmetilfenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (40) 3-Z-[l- (4-(N- ( 2-dimetilaminoetil) -N-metiisulfonilamino) 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metilen] -6-bromo-2-indolinona (470) 3-Z- [1- (4-etilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (471) 3-Z- [1- (4-metilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (472) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-ilmetil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) -metilen] -6-bromo-2-indolinona (473) 3-Z- [1- (4- (4-metilpiperazin-l-il-carbonil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil)metilen] -6-bromo-2-indolinona (474) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-metiisulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil)metilen] -6-bromo-2-indolinona (475) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-propilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) -metilen] -6-bromo-2-indolinona (476) 3-Z-[l- (4-aminometilanilino)-l- (3-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (477) 3-Z- [1- (3- (dimetilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (478) 3-Z- [1- (3- (metilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (479) 3-Z-[l- (3- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (480) 3-Z-[l-(3- (3-dimetilaminopropil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (481) 3-Z-[l- (4- (2-dimetilaminoetil) anilino)-!- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (482) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminocarbonilmetil) -N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] 6-bromo-2-indolinona (483) 3-Z-[l-(4-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) -metilen] -6-bromo-2-indolinona (484) 3-Z- [1- (4- (N-metil-N-acetilamino) anilino) - 1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (485) 3-Z-[l-(4-(l-metilimidazol-2-il)anilino)-l- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (486) 3-Z-[l-(4- (N-(N- (2-dimetilaminoetil )-N-metilaminometilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (487) 3-Z- [1- (4- (2-dietilaminoetilsulfonil) -anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil)metilen] -6-bromo-2-indolinona (488) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil)metilen] -6-bromo-2-indolinona (489) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (490) 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetoxi) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (491) 3-Z- [1- (4- (N- (4-dimetilaminobutil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) -metilen] -6-bromo-2-indolinona (492) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) -metilen] -6-bromo-2-indolinona (493) 3-Z- [1- (4- (metiletilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (494) 3-Z-[l-(4- (metilpropilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (495) 3-Z- [1- (4- (metilbencilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) -metilen] -6-bromo-2-indolinona (496) 3-Z-[l-(4-(dietilaminometil)anilino)-l-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (497) 3-Z-[l-(4- (N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilaminometil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenilmetilen] -6-bromo-2-indolinona (498) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-1-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (499) 3-Z-[l- (4- (acetidin-1-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (500) 3-Z- [1- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) -metilen] -6-bromo- 2-indolinona (501) 3-Z- [1- (4- (piperazin-1-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (502) 3-Z-[l- (4- (morfolin-4-ilmetil) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (503) 3-Z-[l- (4- (tiomorfolin-4-ilmetil) anilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (504) 3-Z- [1- (4- (imidazol-1-ilmetil) anilino) -1-(3- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (505) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-carboximetilaminofenil)metilen] -6-fluoro-2-indolinona (506) 3-Z-[l- (4-dimetilaminometilanilino)-l-(3-carboximetilamino-fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (507) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (N-metil-carboximetilamino) -fenil)metilen] -6-fluoro-2-indolinona (508) 3-Z-[l-(4-dimetilaminometilanilino)-l-(3- (N-metil-carboximetilamino) -fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (509) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-carboximetoxifenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (510) 3-Z-[l-(4-dimetilaminometilanilino)-l-(3-carboximetoxifenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (511) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-carboxi etilaminofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (512) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3-carboximetilaminofenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (513) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (N-metil-carboximetilamino) -fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (514) 3-Z- [1- ( 4-dimetilaminómetilanilino) -1- (3- (N-meti1-carboximetilamino) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (515) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-carboximetoxifenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (516) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3-carboximetoxifenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (517) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4-carboximetilaminofenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (518) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3-carboximetilaminofenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (519) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (N-meti1-carboximetilamino) -fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (520) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- (N-metil-carboximetilamino) -fenil)metilen] -6-bromo-2-indolinona, asi como sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables. Los compuestos de la fórmula general I, sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables son asi adecuados para la prevención o tratamiento de una enfermedad fibrótica especifica que se selecciona del grupo que consiste de: Fibrosis y remodelación del tejido pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis crónica, y enfisema; fibrosis pulmonar y las enfermedades pulmonares con un componente fibrótico que incluyen, pero no se limitan a fibrosis pulmonar idiopática (IPF), neumonía intersticial de células gigantes (GIP) , sarcodosis, fibrosis quistica, síndrome de distress respiratorio (ARDS) , granulomatosis, silicosis, fibrosis pulmonar inducida por fármacos (por ejemplo, inducida por fármacos tales como bleomicina, bis-cloronitrosourea, ciclofosfamida, amiodarona, procainamida, penicilamina, oro o nitrofurantoina) , silicosis, asbestosis, esclerodermia sistémica; fibrosis y remodelación en el asma; fibrosis en la artritis reumatoide; cirrosis hepática inducida por virus, por ejemplo la hepatitis C; fibrosis inducida por radiaciones; restenosis, post angioplastia; trastornos renales que incluyen glomerulonefritis crónica, fibrosis renal en pacientes que reciben ciclosporina y fibrosis renal debida a la presión sanguínea alta; enfermedades de la piel con un componente fibrótico que incluyen pero no se limitan a, esclerodermia, sarcodosis, lupus eritematoso sistémico; cicatrización patológica excesiva.
En una realización preferida, de acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula general I, sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables son especialmente adecuados para la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA Los siguientes resultados experimentales ilustran la presente invención sin representar una limitación de su alcance . Abreviaturas DEPC (dietilpirocarbonato) dNTP (desoxirribonucleotidotrifosfatos) CT (ciclo en el cual la amplificación alcanza un umbral fijado) ADN (ácido desoxirribonucléico) ADNc (ADN complementario) ARN (ácido ribonucleico) ARNm (ARN mensajero) PCR (reacción en cadena de la polimerasa) Ejemplo Bl: En los siguientes experimentos del Ejemplo Bl, el Ejemplo A denota el compuesto 3-Z-[l-(4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6- fluoro-2-indolinona, que es el compuesto (134) de la lista de compuestos y el compuesto (b) de la lista de compuestos preferidos .
(A) Efecto de un compuesto representativo sobre la morfología pulmonar tras la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
Materiales y Métodos: Se compró bleomicina sulfato (bleomicina HEXAL™) en una farmacia local.
Protocolos de administración de bleomicina y tratamiento Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las directrices alemanas para el bienestar de los animales, fueron realizados por personas tituladas para trabajar con animales y fueron aprobados por las autoridades responsables. Se inyectó bleomicina sulfato (10 U/kg peso corporal en 300 µl de solución salina) a ratas Wistar macho por via intratraqueal o solución salina sola (control de solución salina) usando un catéter (0.5 mm de diámetro interno, 1.0 mm de diámetro externo) por la fosa nasal, después de haber sido expuestas al anestésico Isofluorano durante 5 minutos. Al dia siguiente, las ratas fueron tratadas con el Ejemplo A (compuesto (134)) o con solución salina suspendida en 1 ml de Natrosol al 0.1% por via oral. A las ratas de control se les administró 1 ml de Natrosol al 0.1% (control de vehiculo) . Se investigaron un total de 30 ratas y se agruparon y trataron tal como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 Las ratas se sacrificaron 21 dias después de la instilación de bleomicina con una inyección intraperitoneal letal de Narcoren™ (Pentobarbital Sodio, Rhone Merieux) . Se extirparon los pulmones, se secaron con papel secante y la mitad se congeló rápidamente en nitrógeno liquido y se almacenó a -80°C. La otra mitad se fijó en formalina al 4% para subsiguientemente embeberla en parafina y realizar el examen histológico.
Histología Los tejidos de pulmón fijados en formalina al 4% se embebieron en parafina y se cortaron secciones de 5 µm usando un microtomo (Leica SM200R) y se colocaron sobre portaobjetos recubiertos de poli-L-lisina. Después se secaron las secciones sobre los portapbjetos (60°C 2 horas) y después se dejaron enfriar a temperatura ambiente. Se evaluó la deposición de colágeno usando la tinción tricromática de Masson.
Resultados La Figura ÍA muestra el resultado obtenido con el grupo de control, que recibió solución salina y el vehiculo en lugar de bleomicina por via intratraqueal. Las ratas tratadas por via intratraqueal con bleomicina y el vehiculo desarrollaron una fibrosis pulmonar grave, tal como se observa en la Figura IB. Los alvéolos en gran medida han sido reemplazados por fibroblastos y matriz extracelular y la estructura pulmonar normal está casi destruida . El tratamiento diario de las ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg del Ejemplo A (compuesto (134)) mostró una inversión consistente, casi completa de la fibrosis pulmonar en este modelo. Un ejemplo típico se muestra en la Figura 1C. Los alvéolos están intactos y se ha producido poca o ninguna infiltración de fibroblastos ni deposición de matriz extracelular. Se ha mantenido una estructura pulmonar normal, que se pone en evidencia al comparar la Figura 1C con la Figura ÍA. (B) Efecto de un compuesto representativo sobre la expresión de genes marcadores de fibrosis tras la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
Extracciones de ARNm y sintesis de ADNc Una parte del tejido pulmonar congelado dedicado a la investigación de la expresión génica se cortó en trozos pequeños usando un escalpelo estéril. Después se colocaron aproximadamente 100 mg de tejido en un tubo Eppendorf de 2 ml y se añadieron 1.5 ml de Trizol (Invitrogen). Después, se añadió una perla de carburo de tungsteno estéril (Qiagen) al tubo y el tubo se introdujo en un aparato de disgregación tisular Retsch MM300 (Qiagen) a una frecuencia de 30.0 Hz durante 8 minutos. Después de este tiempo, la perla se retiró y la muestra se centrifugó a 12000 rpm durante 10 minutos para eliminar los desechos de tejido. El ARN se extrajo usando una versión modificada del protocolo del fabricante proporcionado con Trizol. En pocas palabras, se añadieron 0.3 ml de cloroformo al tubo y el tubo se agitó vigorosamente y después se dejó incubar a temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual el tubo se centrifugó durante 15 minutos a 12000 rpm a 4°C. Después se recolectó la fase acuosa incolora superior y se añadió a 750 µl de isopropanol. Esto después se agitó vigorosamente y se almacenó a -80°C hasta la mañana siguiente. Después las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de lo cual se centrifugaron durante 40 minutos a 12000 rpm a 4°C. Después se retiró el sobrenadante y se añadieron 500 µl de etanol al 70% para lavar el sedimento, después la muestra se centrifugó durante 10 minutos a 12000 rpm y 4°C, esta etapa de lavado se repitió dos veces, después de lo cual se dejó secar el sedimento durante 10 - 15 minutos. Finalmente el sedimento se resuspendió en 20 µl de agua sin RNasa y se almacenó a -80°C. Después, la concentración de cada muestra se midió usando un espectrofotómetro. Usando el kit de sintesis de primera cadena TI Superscript™ III (Invitrogen, Paisley, Reino unido), se realizó la transcripción inversa de 2 µg de cada muestra de ARNm usando una versión modificada del protocolo del fabricante. En pocas palabras, una mezcla de 2 µg de ARN, 1 µl de hexámeros cebadores aleatorios (50 ng/µl), 1 µl de mezcla de dNTP (10 mM) se completó hasta 10 µl con agua tratada con DEPC y se incubó a 65°C durante 5 minutos, después de lo cual se introdujo en hielo durante 5 minutos. Después de esto, a cada reacción, se le añadieron 2 µl de tampón de TI (10X), 4 µl de MgCl2 (25mM) , 2 µl de DTT (0.1 M), 1 µl de RNaseOUT™ (40 U/µl) y 1 µl de enzima SuperScript™ III (200 U/µl) y la mezcla se introdujo en un ciclador térmico (Applied Biosystems) con las condiciones siguientes: 25°C durante 10 minutos, 50°C durante 50 minutos y 85°C durante 5 minutos, después de lo cual se añadió 1 µl de RNasa H y se incubó a 37 °C durante 20 minutos. El ADNc sintetizado se diluyó hasta 5 ng/µl usando el supuesto de que la reacción de TA transcribía completamente todo el ARNm en ADNc y tenia una concentración de 100 ng/µl.
Investigación de la expresión génica usando PCR en tiempo real Se investigó la expresión génica en cada una de las muestras usando el sistema de detección de secuencias Applied Biosystems 7700. Se compraron los cebadores para el control endógeno de 18S en forma de kits de reactivos de ensayo revelados previamente, mientras que los cebadores y las sondas (véase la Tabla 2 a continuación) para procolágeno I y fibronectina se diseñaron usando PrimerExpress™ (Applied Biosystems), asegurándose de que al menos uno de los cebadores o las sondas en cada conjunto se superponía a una unión entre intrón y exón, eliminando asi la posibilidad de que se amplificara cualquier ADN genómico contaminante en la muestra de ADNc. Los PDAR comprados también amplificaban sólo ADNc.
Tabla 2 La PCR en tiempo real se llevó a cabo en reacciones de 25 µl, usando 25 ng (5 µl) de ADNc por reacción. Se compró un kit esencial de PCR (Eurogentec) y se preparó una mezcla maestra de la forma siguiente para 100 reacciones: 500 µl 10 X tampón de reacción, 500 µl de MgCl2 (50 mM) , 200 µl de solución de mezcla de dNTP (5 mM) , 25 µl de enzima Hot Goldstar, 75 µl de 18S PDAR, 22.5 µl de cebador directo, 22,5 µl de cebador inverso, 15 µl de sonda y 640 µl de agua tratada con DEPC. Después, 20 µl de esta mezcla maestra se añadieron a 25 ng (5 µl) de ADNc objetivo. Cada análisis se realizó por triplicado. Para cuantificar la expresión génica, se construyó una curva con estándares para cada conjunto de cebadores y se incluyó en cada placa. Los patrones se prepararon con una mezcla de todos los ADNc que se investigaban; se realizó una dilución seriada de 10, 20, 50, 100, 100 veces de esta mezcla de ADNc. Se construyó una curva de estándares del Ct obtenido (ciclo en el cual la amplificación alcanza un umbral fijado) en función del LOG?o del factor de dilución. Las curvas se representaron para el gen objetivo y el control endógeno de ARNr de 18S. El valor de Ct para ambas objetivos para cada una de las muestras se convirtió después en una dilución factorial usando la curva de los patrones y se normalizó el valor del gen objetivo con el valor del gen 18S.
Análisis estadístico Todos los análisis estadísticos se realizaron usando el programa GraphPad Prism V 4.02. Las comparaciones se realizaron usando una prueba T no paramétrica (prueba U de Mann-Whitney) y se consideró que un valor significativo era p = 0.05.
Resultados Los resultados se muestran en la Figura 2 (procolágeno I) y la figura 3 (fibronectina) . Cada punto representa el ARN aislado del pulmón de una sola rata. La administración intratraqueal de bleomicina y el tratamiento subsiguiente con vehiculo sólo mostró grandes aumentos de la expresión génica de procolágeno I y fibronectina en el pulmón, tal como se observa en las Figuras 2 y 3, lo que es consistente con la fibrosis pulmonar histológicamente aparente que se observa en la Figura IB. El tratamiento diario de las ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg del Ejemplo A (compuesto (134)) mostró una inhibición significativa (p < 0,0001) de la expresión de genes marcadores fibróticos en este modelo, tal como se observa en las Figuras 2 y 3. Este experimento, demuestra asi que la expresión de marcadores fibróticos, y por lo tanto la deposición de matriz extracelular, puede reducirse de forma dramática mediante el tratamiento con el Ejemplo A (compuesto (134)). Asi, la expresión de marcadores fibróticos, y por lo tanto la deposición de matriz extracelular, puede reducirse de forma dramática mediante el tratamiento con los compuestos de acuerdo con la presente invención. Debido a sus propiedades biológicas, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en monoterapia o junto con otros compuestos farmacológicamente activos. Tales compuestos farmacológicamente activos pueden ser compuestos que son, por ejemplo, también farmacológicamente activos en el tratamiento de la fibrosis. Tales compuestos farmacológicamente activos pueden ser también sustancias con una actividad secretolitica, bronquiolitica y/o antiinflamatoria. En una realización preferida de acuerdo con la presente invención, tales compuestos farmacológicamente activos preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de agentes anticolinérgicos, beta-2 miméticos, esteroides, inhibidores de PDE-IV, inhibidores de p38 MAP quinasa, antagonistas de NKx, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR y antagonistas de endotelinas. Los agentes anticolinérgicos pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste de las sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glucopirronio y sales de trospio. Los beta-2 miméticos preferiblemente pueden seleccionarse de los beta-2 miméticos que se describen, por ejemplo, en el documento US 4.460.581, que se incorpora en la presente para referencia. Los inhibidores de PDE-IV preferiblemente pueden seleccionarse del grupo que consiste de emprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilasto) , CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591) , AWD-12-281 (GW-842470), N- (3, 5-dicloro-l-oxo-piridin-4-il) -4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, NCS-613, pumafentina, (-) p- [ (4aR*, lOJbS*) -9-etoxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo [s] [1,6] naftiridin-6-il] -N, N-diisopropilbenzamida, (R) - (+) -1- (4-bromobencil) -4- [ (3-ciclopentiloxi) -4-metoxi-fenil] -2-pirrolidona, 3- (ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1- (4-N' -[N-2-ciano-S-metil-isotioureido] bencil) -2-pirrolidona, ácido cis [4-ciano-4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclo-hexano-1-carbónico] , 2-carbometoxi-4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) -ciclohexan-1-ol] , (R) -(+) -etil [4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) pirrolidin-2-iliden] acetato, (S) - (-) -etil [4- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)pirrolidin-2-iliden]acetato, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, arofilina, atizoram, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-ciclopentil-5, 6-dihidro-7-etil-3- (2-tienil) -9H-pirazolo [3, 4-c] -1, 2, 4-triazolo [4, 3-a] piridina y 9-ciclopentil-5, 6-dihidro-7-etil-3- (ter-butil) -9tf-pirazolo [3, 4-c] -1, 2 , 4-triazolo [4 , 3-a]piridina. Estos compuestos pueden usarse, según estén disponibles, en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, o en forma de sus solvatos y/o hidratos . Los esteroides preferiblemente pueden seleccionarse del grupo que consiste de prednisolona, prednisona, butixocort propionato, RPR-106541, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, éster (S)-fluorometilico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanil-carbonil) oxi] -llß-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4-dien-17ß-carbotiónico, y éster (S) - (2-oxotetrahidro-furan-3S-ilico) del ácido 6 , 9a-difluoro-llß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1, -dieno-17ß-carbotiónico . Estos compuestos pueden usarse, según estén disponibles, en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, o en forma de sus solvatos y/o hidratos. Los inhibidores de p38 MAP quinasa preferiblemente pueden seleccionarse del grupo que consiste de los inhibidores de p38 quinasa que se describen por ejemplo en las patentes de Estados Unidos 5,716,972, US 5,686,455, US 5,656,644, US 5,593,992, US 5,593,991, US 5,663,334, US 5,670,527, US 5,559,137, 5,658,903, US 5,739,143, US 5,756,499, US 6,277,989, US 6,340,685, y US 5,716,955 y las solicitudes de patente PCT WO 92/12154, WO 94/19350, WO 95/09853, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/25619, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52559, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 98/50356, WO 98/32733, WO 99/58523, WO 99/01452, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/32121, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 99/00357, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 99/15164, WO 99/32110, WO 99/32111, WO 99/32463, WO 99/64400, WO 99/43680, WO 99/17204, WO 99/25717, WO 99/50238, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/26209, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 00/20402, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 00/69848, WO 00/26209, WO 00/63204, WO 00/07985, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 00/55152, WO 00/55139, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 00/55120, WO 00/55153, WO 00/56738, WO 01/21591, WO 01/29041, WO 01/29042, WO 01/62731, WO 01/05744, WO 01/05745, W WOO 0011//0055774466,, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/27315, W WOO 0011//4422118899,, WO 01/00208, WO 01/42241, WO 01/34605, WO 01/47897, O 0011//6644667766,, W WOO 0011//3377883377,, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/36403, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 01/27089, los documentos DE 19842833, y JP 2000 86657 cuyas descripciones se incorporan todas en la presente para referencia en su totalidad. De interés particular para las combinaciones de acuerdo con la invención son los inhibidores de p38 que se describen en los documentos US 6,277,989, US 6,340,685, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 01/64676, WO 99/61426, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/17175, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 99/58502, WO 99/64400, WO 99/01131, WO 00/43384, WO 00/55152, WO 00/55139, y WO 01/36403. En una modalidad preferida el inhibidor de p38 quinasa se selecciona de los compuestos de la siguiente fórmula (I) tal como se describen en el documento WO 99/01131 en los cuales R es un anillo 4-piridilo, pirimidinilo, 4-piridazinilo, 1, 2 , 4-triazin-5-ilo, quinolilo, isoquinolinilo, o quinazolin-4-ilo, anillo que está sustituido con Y-Ra y opcionalmente con un sustituyente independiente adicional que se selecciona de alquilo C?-4, halógeno, hidroxilo, alcoxi C?-4, (alquil C?-4)tio, (alquil C?-4) sulfinilo, CHOR12, amino, amino sustituido con monoalquilo y dialquilo C?-6, un anillo N-heterociclilo que tiene de 5 a 7 miembros y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de oxigeno, azufre o NRi5, N(R?0)C(O)Rb o NHRa; Y es oxigeno o azufre; R4 es fenilo, naft-1-ilo o naftilo, o un heteroarilo, que está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente, y que, para un sustituyente 4-fenilo, 4-naft-1-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naf t-2-ilo, es halógeno, ciano, nitro, C(Z)NR7R?7, C(Z)OR?6, (CR?0R20) vCOR?2, SR5, SOR5, OR12, alquilo C?_4 sustituido con halo, alquilo C?-4, ZC(Z)R12, NR?0C(Z)R16, o (CR?oR2o) v R?oR2o y gue, para otras posiciones de sustitución es halógeno, ciano, C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CR?oR2o)m"COR3, S (O) R3, OR3, alquilo C?_4 sustituido con halo, alquilo C?_4, (CR?0R20) m"R?oC (Z) R3, NR?0S (O) m.R8 NRX0S (O) mNR7R17, ZC(Z)R3 o (CR?0R2o)m"NRi3R? ; Z es oxigeno o azufre; n es un número entero que tiene un valor de 1 a 10; m es 0, o un número entero 1 ó 2; m' es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; m" es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 5; v es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 2 ; R2 es -C(H) (A) (R22) ; A es un anillo arilo, heterociclilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido, o A es alquilo C?-?0 sustituido; R22 es un alquilo C?-?o opcionalmente sustituido; Ra es arilo, arilalquilo C -6, heterociclo, heterociclilalquilo C?_6, heteroarilo, heteroarilalquilo C?-6? en el cual cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida; Rb es hidrógeno, alquilo C?_6, cicloalquilo C3- , arilo, arilalquilo C?-4, heteroarilo, heteroarilalquilo C?_4, heterociclilo, o heterociclilalquilo C?- , en el cual cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida; R3 es heterociclilo, heterociclilalquilo C?-?0 o R8; R5 es hidrógeno, alquilo C?_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2_4 o NR7R?7, excluyendo que las porciones SR5 sean SNR7R1 y que SOR5 sea SOH; R6 es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo C?-10, cicloalquilo C3_7, arilo, arilalquilo C?-4, heteroarilo, heteroarilalquilo C?_4, heterociclilo, arilo, o alcanoilo C?_10; R7 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C?_ o R y R? junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de oxigeno, azufre o NRxs; R8 es alquilo C?-10, alquilo C?-10 sustituido con halo, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_7, cicloalquenilo C5_7, arilo, arilalquilo C?-?0, heteroarilo, heteroarilalquilo C?-10, (CR10R20) nOR?, (CR10R20) nS (O) mR18, (CR10R2o)nNHS(0)2R?8, (CR10R20) nNR13R1 ; en el cual el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R9 es hidrógeno, C(Z) Rxx o alquilo C?-10 opcionalmente sustituido, S(0)2R18, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo C?_4 opcionalmente sustituido; Rio y R20 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C?-4; Rxx es hidrógeno, alquilo C?-10, cicloalquilo C3_7, heterociclilo, heterociclilalquilo C?_?o, arilo, arilalquilo C?-?o, heteroarilo o heteroarilalquilo C?-10, en el cual estas porciones pueden estar opcionalmente sustituidas; R?2 es hidrógeno o R?6,* R?3 y R? se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C?- opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo C?-4 opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros, anillo que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de oxigeno, azufre o NR9; R15 es R?o o C(Z) -alquilo C?_4; R?6 es alquilo C?_ , alquilo C?_4 sustituido con halo, o cicloalquilo C3_7; R18 es alquilo C?_?o, cicloalquilo C3_7, heterociclilo, arilo, arilalquil??_?0, heterociclilo, heterociclilalquilo C-?0, heteroarilo o heteroarilalquilo C?-?0; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los antagonistas de NKx preferiblemente pueden seleccionarse del grupo que consiste de N- [2- (3, 5-bistrifluorometilfenil) etil] -2- { 4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il }-N-metil-2-fenilacetamida (BIIF 1149), CP-122721, FK-888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968 (Saredutant) , SR 140333 (Nolpitantio besilato/cloruro), LY 303 870 (Lanepitant), MEN-11420 (Nepadutant) , SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149, MEN-11467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244, YM-44778, ZM-274773, MEN-10930, S-19752, Neuronorm, YM-35375, DA-5018, Aprepitant (MK-869), L-754030, CJ-11974, L-758298, DNK-33A, 6b-I, CJ-11974, TAK-637, GR 205171 y los derivados de arilglicinamida de la fórmula general (VIII) en los cuales 1 2 R y R junto con el átomo de N al que estan unidos forman un anillo de la fórmula N- en los cuales r y s independientemente denotan el número 2 ó 3; 6 R denota H, alquilo C -C , alquenilo C -C , propinilo, hidroxialquilo C2~C4, metoxialquilo C2~C4, di (alquil C -C ) -aminoalquilo C2~C4, aminoalquilo C -C , amino, di (alquil C -C ) -amino, monofluoro- hasta perfluoroalquilo C -C , N-metilpiperidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, 7 R denota cualquiera de los grupos que se definen en (a) a (d) : (a) hidroxi (b) 4-piperidinopiperidilo, (c) 6 / -N \ 17 R en el cual Ri6 y Riv independientemente denotan H, alquilo C -C4, cicloalquilo C3~C6, hidroxialquilo C -C , dihidroxialquilo C2-C4, (alcoxi C -C ) alquilo C2~C4, fenilalquilo C -C o di (alquil C?-C ) -aminoalquilo C2-C4, y R8 denota H, opcionalmente en la forma de enantiómeros, mezclas de enantiómeros o los racematos. Los compuestos de la fórmula (VIII) que se mencionan anteriormente se describen en WO 96/32386, WO 97/32865 y WO 02/32865. La descripción de estas solicitudes internacionales de patentes se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los antagonistas de LTD4 preferiblemente pueden seleccionarse del grupo que consiste de montelukast, 1-(((R)-(3- (2- (6, 7-difluoro-2-quinolinil) etenil) fenil) -3- (2- (2-hidroxi-2-propil) fenil) tio) metilciclopropano acetato, 1-( ( (1 (R) -3 (3- (2- (2, 3-dicloro-tieno [3, 2-b] piridin-5-il) - (E) -etenil) fenil) -3- (2- ( 1-hidroxi-1-metiletil) fenil) propil) tio) -metil) -ciclopropano acetato, pranlukast, zafirlukast, [2-[[2-(4-ter-butil-2-tiazolil) -5-benzofuranil] oximetil] fenil] acetato, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 y L-733321. Estos compuestos pueden usarse, según estén disponibles, en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, o en forma de sus solvatos y/o hidratos . Los inhibidores de EGFR preferiblemente pueden seleccionarse del grupo que consiste de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] -amino} -7-ciclopropilmetoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ [4- (N, N-dietil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] -amino}-7-ciclopropilmetoxiquinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ ( R) - (1-fenil-etil) -amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] -amino} - 7-ciclopentiloxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ [4- ( ( R) -6-metil-2-oxomorfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- { [4- ( ( R) -6-metil-2-oxomorfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino } -7- [ ( S) - (tetrahidrofuran-3-il) oxi] quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ [4- ( ( R) -2-metoximetil-6-oxomorfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- [2- ( (S) -6-metil-2-oxomorfolin-4-il) etoxi] -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- ( { 4- [N-(2-metoxietil) -N-metilamino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxiquinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ [4- (N, -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-ciclopentiloxiquinazolina, 4- [ (R) - (1-feniletil) -amino] -6-{ [4-(N, N-bis- (2-metoxietil) -amino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-ciclopropilmetoxiquinazolina, 4- [ ( R) - (1-feniletil) -amino] -6-( { 4- [N- (2-metoxietil) -N-etilamino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxiquinazolina, 4- [ ( R) - ( 1-feniletil) -amino] -6-( { 4- [N- (2-metoxietil) -N-metilamino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ ( R) - (1-feniletil) -amino] -6-( { 4- [N- (tetrahidropiran-4-il) -N-metilamino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxiquinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- ( ( R) -tetrahidrofuran-3-iloxi) quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2- buten-1-il] amino} -7- ( ( S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxietil) -N-metilamino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopentiloxiquinazo-lina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ [4- (N-ciclopropil-N-metilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopentiloxiquinazo-lina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- [ ( R) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- [ ( S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] quinazolina, 4- [ (3-etinilfenil) -amino] -6, 7-bis- (2-metoxi-etoxi) quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -7-[3-(morfolin-4-il) propiloxi] -6- [ (vinil-carbonil) -amino] -quinazolina, 4- [ ( R) - ( 1-fenil-etil) -amino] -6- (4-hidroxi-fenil) -7H-pirro-lo [2, 3-d] pirimidina, 3-ciano-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino }-7-etoxi-quinolina, 4-{ [3-cloro-4- (3-fluorobenciloxi) fenil] amino} -6- (5-{ [ (2-metansulfoniletil) -amino] metil } furan-2-il) quinazolina, 4- [ (R) -(1-feniletil) -amino] -6-{ [4- ( (R) -6-metil-2-oxomorfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- { [4-(morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] -amino} -7- [ (tetrahidrofuran-2-il) meto-xi] quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- ({4-[N,N-bis- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7- [ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- { [4- (5, 5- dimetil-2-oxomorfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-[2-(2,2-dimetil-6-oxomorfolin-4-il) etoxi] -7-metoxiquinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxomorfolin-4-il) etoxi] -7- [ (R) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -7- [2- (2, 2-dimetil-6-oxomorfolin-4-il) etoxi] -6- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{2-[4- (2-oxomorfolin-4-il) piperidin-1-il] -etoxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- [1- (ter-butiloxicarbonil) piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- (trans-4-amino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- (trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (tetrahidropiran-3-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6-{ 1-[ (morfolin-4-il) carbonil] piperidin-4-il-oxi} -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- { 1-[ (metoxi-metil) carbonil] piperidin-4-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- (piperidin-3-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- [1- (2-acetilamino-etil) piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- etoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -7-hidroxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-metoxietoxi) quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{ trans-4- [ (dimetilamino) sulfonilamino] ciclohexan-l-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{trans-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] ciclohexan-1-iloxi } -7-etoxiqui-nazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{trans-4- [ (morfolin-4-il) sulfonilamino] ciclo-hexan-1-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (tetra-hidropiran-4-iloxi) -7- (2-acetilamino-etoxi) quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -7- (2-metansulfonilaminoetoxi) quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ 1- [ (piperidin-1-il) carbonil] piperidin-4-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (1-aminocarbonilmetilpiperidin-4-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-(cis-4-{N-[ (tetrahidropiran-4-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclo-hexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (cis-4- {N-[ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metilamino}ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (cis-4-{N- [ (morfolin-4-il) sulfonil] -N-metilamino }ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (trans-4-etansulfonilamino-ciclo-hexan-1-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (1- metanosul-fonil-piperidin-4-iloxi) -7-etoxiquinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (1-metano-sulfonil-piperidin-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- [1- (2-metoxiacetil) piperidin-4-iloxi] -7- (2-metoxi-etoxi) quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (cis-4-acetilaminociclohexan-l-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4-[ (3-etinil-fenil) -amino] -6- [1- (ter-butiloxicarbonil) piperidin-4-iloxi] -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) -amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi] -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-(cis-4-{N-[ (piperidin-1-il) carbonil] -N-metilamino } ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-(cis-4-{N-[ ( 4-metiIpiperazin-l-il) carbonil] -N-metil-amino} ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{cis-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- { 1- [2- (2-oxopirrolidin-l-il) etil] piperidin-4-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{ 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] piperidin-4 -iloxi }-7- (2-metoxietoxi) -quinazolina, 4- [ (3-etinilfenil) -amino] -6- (l-acetilpiperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) -amino] -6- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) -amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- (1-metilpiperidin-4-iloxi) -7- (2-metoxietoxi) quinazolina, 4- [(3- cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- ( 1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- (cis-4-metilaminociclohexan-l-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{cis-4- [N- (2-metoxiacetil) -N-metilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-etinilfenil) -amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-etinilfenil) -amino] -6- [1- (2-metoxiacetil) piperidin-4-iloxi] -7-metoxiquinazolina, 4-[ (3-etinilfenil) -amino] -6-{ 1- [ (morfolin- -il) carbonil] piperidin-4-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{l-[(cis-2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -carbonil] piperidin-4-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{ 1- [ (2-metil-morfolin-4-il) carbonil] piperidin-4-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{ 1- [ (S, S) - (2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il) carbonil] piperidin-4-iloxi} -7-metoxiquinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{ 1- [ (N-metil-N-2-metoxietil-amino) -carbonil] piperidin-4-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (l-etil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{ 1- [ (2-metoxi-etil) carbonil] piperidin-4-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-{ 1- [ (3-metoxipropil-amino) carbonil] piperidin-4-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil-N-metilamino) ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [(3- cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metilamino) ciclo-hexan-1-iloxi] -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (trans-4-metilaminociclohexan-l-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metilamino) ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (trans-4-dimetilaminociclohexan-l-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6-(trans-4-{N-[ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metilamino} -ciclo-hexan-1-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxomorfolin-4-il) etoxi] -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (l-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (l-ciano-piperidin-4-iloxi) -7-metoxiquinazolina, Cetuximab, Tras-tuzumab, ABX-EGF y Mab ICR-62. Estos compuestos pueden usarse, según estén disponibles, en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, o en forma de sus solvatos y/o hidratos. Estos compuestos están descritos en la técnica anterior, por ejemplo en los documentos WO 96/30347, WO 97/02266, WO 99/35146, WO 00/31048, WO 00/78735, WO 01/34574, WO 01/61816, WO 01/77104, WO02/18351, WO 02/18372, WO 02/18373, WO 02/18376, WO 02/50043, WO 03/082290, Cáncer Research 2004, 64:11 (3958-3965), Am J Health-Syst Pharm 2000, 57(15), 2063-2076, Clinical cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metilamino) ciclo-hexan-1-iloxi] -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (trans-4-metilaminociclohexan-l-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) -amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metilamino) ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (trans-4-dimetilaminociclohexan-l-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (trans-4-{N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metilamino}-ciclo-hexan-l-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxomorfolin-4-il) etoxi] -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- (l-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) -amino] -6- ( l-ciano-piperidin-4-iloxi) -7-metoxiquinazolina, Cetuximab, Tras-tuzumab, ABX-EGF y Mab ICR-62. Estos compuestos pueden usarse, según estén disponibles, en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables, o en forma de sus solvatos y/o hidratos. Estos compuestos están descritos en la técnica anterior, por ejemplo en los documentos WO 96/30347, WO 97/02266, WO 99/35146, WO 00/31048, WO 00/78735, WO 01/34574, WO 01/61816, WO 01/77104, WO02/18351, WO 02/18372, WO 02/18373, WO 02/18376, WO 02/50043, WO 03/082290, Cáncer Research 2004, 64:11 (3958-3965), Am J Health-Syst Pharm 2000, 57(15), 2063-2076, Clinical Therapeutics 1999, 21(2), 309-318, WO 98/50433, y WO 95/20045. Los antagonistas de endotelina preferiblemente pueden seleccionarse del grupo que consiste de tezosentano, bosentano, enrasentano, sixtasentano, T-0201, BMS-193884, K-8794, PD-156123, PD-156707, PD-160874, PD-180988, S-0139 y ZD-1611. Cualquier referencia a antagonistas de endotelinas dentro del alcance de la presente invención incluye una referencia a las sales, preferiblemente las sales de adición de ácidos o derivados farmacológicamente aceptables, que pueden formarse a partir de los antagonistas de endotelinas. Estas combinaciones pueden administrarse bien de forma simultánea o secuencial. Para uso farmacéutico, los compuestos de acuerdo con la invención preferiblemente se usan para vertebrados de sangre caliente, en particular seres humanos, en dosis de 0.0001-100 mg/kg de peso corporal. Estos compuestos pueden administrarse o bien solos o combinados con otras sustancias activas por via intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intranasal, por inhalación, o por via transdérmica u oral, mientras que las formulaciones en aerosol son adecuadas en particular para la inhalación. Para la administración se formulan con uno o más vehículos inertes, sólidos, semisólidos o líquidos convencionales, por ejemplo con almidón, diferentes tipos de celulosa, lactosa, manitol, sorbitol, glucosa, fosfato calcico, grasas duras, alcoholes grasos, glicerol, triglicéridos de cadena media y esteres relacionados, polietilenglicol, aceites especiales refinados, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, y/o excipientes funcionales, por ejemplo con polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, almidón glicolato sódico, dióxido de silicio, polisorbatos, poloxámeros, gelucires, estearato magnésico, ácido cítrico, ácido tartárico o sus mezclas adecuadas en preparaciones galénicas convencionales tales como comprimidos simples o recubiertos, cápsulas, polvos, soluciones inyectables, ampollas, suspensiones, soluciones, spray o supositorios. Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran la presente invención sin representar una limitación de su alcance .
Ejemplo Fl : Comprimido recubierto que contiene 75 mg de sustancia activa Composición 1 núcleo de comprimido contiene: sustancia activa 75.0 mg fosfato calcico 131.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg carboximetilcelulosa sódica 10.0 mg dióxido de silicio 2.5 mg estearato de magnesio 1.5 mg 230.0 mg Preparación (compresión directa) La sustancia activa se mezcla con todos los componentes, se tamiza y se comprime en una máquina de formación de comprimidos de la forma deseada.
Peso del núcleo: 230 mg Aspecto del núcleo: 9 mm, biconvexo Los núcleos de comprimido asi producidos se recubren con una película que consiste esencialmente en hidroxipropilmetilcelulosa . Peso del comprimido recubierto: 240 mg.
Ejemplo F2 : comprimido que contiene 100 mg de sustancia activa Composición 1 comprimido contiene: sustancia activa 100.0 mg lactosa 80.0 mg almidón de maiz 34.0 mg hidroxipropilmetilcelulosa 4.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg 220.0 mg Preparación (granulación en húmedo) La sustancia activa, la lactosa y el almidón se mezclan juntos y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la hidroxipropilmetilcelulosa. Después de que se ha tamizado (2.0 mm de tamaño de malla) la composición húmeda y secado en un desecador de tipo de rejilla a 50°C se tamiza de nuevo (1.5 mm de tamaño de malla) y se añade el lubricante. La mezcla terminada se comprime formando comprimidos.
Peso del comprimido: 220 mg Aspecto de comprimido: 10 mm, de caras planas con bordes biselados y hendidura de corte en un lado.
Ejemplo F3 : Comprimido que contiene 150 mg de sustancia activa Composición 1 comprimido contiene sustancia activa 150.0 mg lactosa 85.0 mg celulosa microcristalina 40.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg dióxido de silicio 10.0 mg estearato de magnesio 5.0 mg 300.0 mg Preparación (granulación en seco) La sustancia activa mezclada con lactosa, polivinilpirrolidona, y partes de la celulosa microcristalina, estearato de magnesio se compacta por ejemplo con una compactadora de rodillo. Las tiras se disgregan en granulos finos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0.8 mm. Después del subsiguiente tamizado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0.5 mm y de mezclar con la porción de los componentes, se comprimen los comprimidos a partir de la mezcla .
Peso del comprimido: 300 mg Aspecto de comprimido: 10 mm, plano Ejemplo F4 : Cápsula de gelatina dura que contiene 150 mg de sustancia activa Composición 1 cápsula contiene: sustancia activa 150.0 mg lactosa 85.0 mg celulosa microcristalina 40.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg dióxido de silicio 10.0 mg estearato de magnesio 5.0 mg 300.0 mg Preparación La sustancia activa mezclada con lactosa, polivinilpirrolidona, y partes de la celulosa microcristalina, estearato magnésico se compacta por ejemplo en una compactadora de rodillo. Las tiras se disgregan en granulos finos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0.8 mm. Después del subsiguiente tamizado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0.5 mm y de mezclar con la porción de los componentes, la mezcla terminada se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. Relleno de la cápsula : aprox. 300 mg Cubiertas de la cápsula: cápsula de gelatina dura de tamaño 1.
Ejemplo F5 : Supositorio que contiene 150 mg de sustancia activa 1 supositorio contiene: sustancia activa 150.0 mg polietilenglicol 1500 800.0 mg polietilenglicol 6000 850.0 mg aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40 200.0 mg 2.000.0 mg Preparación Después de que se ha derretido la masa de supositorio, se distribuye la sustancia activa de forma homogénea en ella y la masa fundida se vierte en moldes enfriados .
Ejemplo F6 : Suspensión que contiene 50 mg de sustancia activa 100 ml de suspensión contienen sustancia activa 1.00 g carboximetilcelulosa sódica 0.10 g p-hidroxibenzoato metílico 0.05 g p-hidroxibenzoato propilico 0.01 g glucosa 10.00 g glicerol 5.00 g solución de sorbitol al 70% 20.00 g aroma 0.30 g agua destilada hasta 100 ml Preparación El agua destilada se calienta a 70°C. Los p-hidroxibenzoatos metílico y propilico junto con el glicerol y la sal sódica de carboximetilcelulosa se disuelven en ella agitando. La solución se enfria a temperatura ambiente y se añade la sustancia activa y se dispersa de forma homogénea en ella agitando. Después de que se han añadido el azúcar, la solución de sorbitol y el aroma y se han disuelto, la suspensión se evacúa agitando para eliminar el aire. Asi, 5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa .
Ejemplo F7 : Ampolla que contiene 10 mg de sustancia activa Composición sustancia activa 10.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N c.s. agua de doble destilación hasta 2.0 ml Preparación La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0.01 N, se hace isotónica con cloruro sódico, se es <teriliza por filtración y se transfiere a una ampolla de 2 ml.
Ejemplo F8 : Ampolla que contiene 50 mg de sustancia activa Composición sustancia activa 50.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N c.s. agua de doble destilación hasta 10.0 ml Preparación La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0.01 N, se hace isotónica con cloruro sódico, se esteriliza por filtración y se transfiere a una ampolla de 10 ml.
Ejemplo F9: Cápsula para la inhalación de polvo que contiene 5 mg de sustancia activa 1 cápsula contiene sustancia activa 5.0 mg lactosa inhalable 15.0 mg 20.0 mg Preparación La sustancia activa se mezcla con lactosa inhalable. La mezcla se envasa en cápsulas en una máquina de preparar cápsulas (peso de la cápsula vacia aprox. 50 mg) . peso de cápsula: 70.0 mg tamaño de la cápsula = tamaño 3 Ejemplo FIO: Solución inhalable para un nebulizador manual que contiene 2,5 mg de sustancia activa 1 aerosol contiene sustancia activa 2.500 mg cloruro de benzalconio 0.001 mg ácido clorhídrico 1 N c.s. etanol/agua (50/50) hasta 15.000 mg Preparación La sustancia activa y el cloruro de benzalconio se disuelven en etanol/agua (50/50) . El pH de la solución se ajusta con ácido clorhídrico 1 N. La solución resultante se filtra y se transfiere a envases adecuados para usar en un nebulizador manual (cartuchos) . Contenido del envase: 4.5 g

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Uso de las indolinonas de la fórmula general en las que X es un átomo de oxigeno, R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo ciano, R3 es un grupo fenilo o un grupo fenilo que está monosustituido por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o por un grupo alcoxi C?_3, en el cual los grupos fenilo no sustituido y monosustituido mencionados anteriormente pueden estar sustituidos adicionalmente en la posición 3 ó 4 por un átomo de flúor, cloro o bromo, por un grupo ciano, por un grupo alcoxi C?_3 o (alquil C?-2) carbonilamino, por un grupo cianoalquilo C?-3, carboxialquilo C?-3, carboxialcoxi C?_4, carboxi (alquil C?_3) -amino, carboxi (alquil C?-3) -N- (alquil C_3) -amino, (alcoxi C?_4) carbonilalquilo C?_3, (alcoxi C?_4) carbonilalcoxi C?-3, (alcoxi C?-4) carbonil (alquil C?~ 3) -amino, (alcoxi C?_ ) carbonil (alquil C?_3) -N- (alquil C?-3) - amino, aminoalquilo C?_3, aminocarbonilalquilo C?_3, ( (alquil C?_ 2 ) -amino) carbonilalquilo C?-3, di (alquil C?_2) -aminocarbonilalquilo C?-3, ((alquil C?_2) carbonil) -aminoalquilo C?_3, ((alcoxi C?_ ) carbonil) -aminoalquilo C?-3, ((alquil C3_6) carbonil) -aminoalquilo C?_3, (fenil-carbonil) -aminoalquilo C?.3, ((cicloalquil C3_6) carbonil) -aminoalquilo C?-3, ((cicloalquil C3-e) (alquil C?_3) carbonil) -aminoalquilo C?_3, (tiofen-2-il-carbonil) -aminoalquilo C?_3, (furan-2-il-carbonil) -aminoalquilo C?_3, (fenil (alquil C?_3) carbonil) -aminoalquilo C?_3, (2- (alcoxi C?_4) benzoil-carbonil) -aminoalquilo C?_3, (piridin-2-il-carbonil) -aminoalquilo C?_3, (piridin-3-ilcarbo-nil) -aminoalquilo C?_3, (piridin-4-il-carbonil) -aminoalquilo C?_3 o (alquil C?-3) piperazin-1-il-carbonilalquilo C?_3, por un grupo carboxialquenilo C2_3, aminocarbonilalquenilo C2-3, ( (alquil C?_ 3) -amino) carbonilalquenilo C2-3, di (alquil C?_3)-aminocarbonilalquenilo C2-3 o (alcoxi C?_4) -carbonilalquenilo C2_ 3, en el cual los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, R4 es un grupo fenilo o un grupo fenilo que está monosustituido por un grupo alquilo C?-3 que está sustituido en el extremo por un grupo amino, guanidino, mono- o di (alquil C?_ 2 ) -amino, N- [?-di (alquil C?_3) -amino (alquil C_3) ] -N- (alquil C?_ 3) -amino, N-metil (alquil C3-4) -amino, N- (alquil C?-3)-N-bencilamino, N- ( (alcoxi C?- ) -carbonil) -amino, N- ( (alcoxi C?_4) carbonil) (alquil C?_ ) -amino, 4- (alquil C?-3) piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, acetidin-1-ilo, morfolin-4- ilo, piperazin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, por un grupo di (alquil C?_3) -amino (alquil C?_ 3) sulfonilo, 2- [di (alquil C?_3) -amino] etoxi, 4- (alquil C?_ 3) piperazin-1-il-carbonilo, { ?- [di (alquil C_3) -amino] (alquil C2_ 3) } -N- (alquil C?-3) -aminocarbonilo, 1- (alquil C?_3) imidazol-2-ilo, (alquil C?_3) sulfonilo, o por un grupo de la fórmula en el cual R7 es un grupo alquilo C?_2, (alquil C?_2) carbonilo, di (alquil C?_2) -amino-carbonilalquilo C?_3 o (alquil C?_3) sulfonilo y R8 es un grupo alquilo C?_3, ?- [di (alquil C?-2)-amino] alquilo C2_3, ?- [mono (alquil C?_2) -amino] alquilo C2_3, o un grupo (alquil C-3) carbonilo, (alquil C4_6) carbonilo o carbonilalquilo C?_3 que está sustituido en el extremo por un grupo di (alquil C?-2) -amino, piperazin-1-ilo o 4- (alquil C?_ 3) piperazin-1-ilo, donde todos los grupos dialquilamino presentes en el radical R4 pueden también estar presentes en forma cuaternizada, por ejemplo en forma de un grupo N-metil-(N, N-dialquil) amonio, donde el contraión preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de yoduro, cloruro, bromuro, metiisulfonato, para-toluenosulfonato y trifluoroacetato, R5 es un átomo de hidrógeno y R6 es un átomo de hidrógeno, donde los grupos alquilo mencionados anteriormente incluyen los grupos alquilo lineales y ramificados en los cuales además de uno a 3 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por átomos de flúor, donde además un grupo carboxilo, amino o imino presente puede estar sustituido por un radical que puede escindirse in vivo o puede estar presente en forma de un radical de profármaco, por ejemplo en forma de un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo carboxilo o en forma de un grupo que puede convertirse in vivo en un grupo imino o amino, los tautómeros, los diastereoisómeros, los enantiómeros, sus mezclas y sus sales, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad fibrótica que se selecciona del grupo que consiste de fibrosis y remodelación de tejido pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis y remodelación de tejido pulmonar en la bronquitis crónica, fibrosis y remodelación de tejido pulmonar en el enfisema, fibrosis pulmonar y enfermedades pulmonares con un componente fibrótico, fibrosis y remodelación en el asma, fibrosis en la artritis reumatoide, cirrosis hepática inducida por virus, fibrosis inducida por radiaciones, restenosis tras angioplastia, glomerulonefritis crónica, fibrosis renal en pacientes que reciben ciclosporina y fibrosis renal debida a la presión sanguínea alta, enfermedades de la piel con un componente fibrótico y cicatrización patológica excesiva.
  2. 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la indolinona sustituida de la fórmula general I se selecciona del grupo que consiste de: (a) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil)metilen] -6-cloro-2-indolinona (b) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil)metilen] -6-fluoro-2-indolinona (c) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (3- (2-carboxietil) fenil)metilen] -6-fluoro-2-indolinona (d) 3-Z- [1- (4- (N- (4-metilpiperazin-l-ilmetil-carbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil)metilen] -6-fluoro-2-indolinona (e) 3-Z-[l-(4- (N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (f ) 3-Z- [1- (4- (N- (3-dimetilaminopropil) -N-acetilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (g) 3-Z-[l-(4- (l-metilimidazol-2-il) anilino) -l-(4-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (h) 3-Z- [1- (4- (N- (dimetilaminometilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (i) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimetilaminoetilcarbonil) -N-metilamino) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (j) 3-Z-[l-(4- (pirrolidin-1-ilmetil) anilino) -l-(4-(2-carboxietil) fenil) metilen] -6-fluoro-2-indolinona (k) 3-Z-[l-(4- (dietilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil)metilen] -6-fluoro-2-indolinona (1) 3-Z- [1- (4- (2-dimetilaminoetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil)metilen] -6-cloro-2-indolinona (m) 3-Z- [1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (n) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-1-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-cloro-2-indolinona (o) 3-Z- [1- (4- (pirrolidin-1-ilmetil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona (p) 3-Z- [1- (4- (dimetilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metilen] -6-bromo-2-indolinona, y (q) 3-Z- [1- (4- (dietilaminometil) anilino) -1- (4- (2-carboxietil) metilen] -6-bromo-2-indolinona, los tautómeros, los diastereoisómeros, los enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
  3. 3. Uso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de la fibrosis pulmonar y las enfermedades pulmonares con un componente fibrótico que se seleccionan de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial de células gigantes, sarcodosis, fibrosis quistica, síndrome de distress respiratorio, fibrosis pulmonar inducida por fármacos, granulomatosis, silicosis, asbestosis, esclerodermia sistémica, la cirrosis hepática inducida por virus que se selecciona de cirrosis hepática inducida por hepatitis C, y las enfermedades de la piel con un componente fibrótico que se seleccionan de esclerodermia, sarcodosis y lupus eritematoso sistémico.
  4. 4. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la enfermedad es fibrosis pulmonar idiopática.
  5. 5. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el tratamiento es un tratamiento combinado con una sustancia farmacológicamente activa adicional que se selecciona del grupo que consiste de agentes anticolinérgicos, beta-2 miméticos, esteroides, inhibidores de PDE-IV, inhibidores de p38 MAP quinasa, antagonistas de NKx, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR y antagonistas de endotelinas.
  6. 6. Método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad fibrótica que se selecciona del grupo que consiste de fibrosis y remodelación de tejido pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis y remodelación de tejido pulmonar en la bronquitis crónica, fibrosis y remodelación de tejido pulmonar en el enfisema, fibrosis pulmonar y enfermedades pulmonares con un componente fibrótico, fibrosis y remodelación en el asma, fibrosis en la artritis reumatoide, cirrosis hepática inducida por virus, fibrosis inducida por radiaciones, restenosis post-angioplastia, glomerulonefritis crónica, fibrosis renal en pacientes que reciben ciclosporina y fibrosis renal debida a la presión sanguínea alta, enfermedades de la piel con un componente fibrótico y cicatrización excesiva patológica, caracterizado porque se administra una indolinona sustituida de fórmula I tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 a un paciente que lo necesite, opcionalmente junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. Método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de la fibrosis pulmonar y las enfermedades pulmonares con un componente fibrótico que se seleccionan de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial de células gigantes, sarcodosis, fibrosis quistica, síndrome de distress respiratorio, fibrosis pulmonar inducida por fármacos, granulomatosis, silicosis, asbestosis, esclerodermia sistémica, la cirrosis hepática inducida por virus que se selecciona de cirrosis hepática inducida por hepatitis C, y las enfermedades de la piel con un componente fibrótico que se seleccionan de esclerodermia, sarcodosis y lupus eritematoso sistémico.
  8. 8. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la enfermedad es fibrosis pulmonar idiopática .
  9. 9. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque el tratamiento es un tratamiento combinado con una sustancia farmacológicamente activa adicional que se selecciona del grupo que consiste de agentes anticolinérgicos, beta-2 miméticos, esteroides, inhibidores de PDE-IV, inhibidores de p38 MAP quinasa, antagonistas de NKx, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR y antagonistas de endotelinas, administrándose dicha sustancia farmacológicamente activa adicional de forma simultánea o secuencial .
  10. 10. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene una indolinona sustituida de la fórmula I tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 combinada con una sustancia farmacológicamente activa adicional que se selecciona del grupo que consiste de agentes anticolinérgicos, beta-2 miméticos, inhibidores de PDE-IV, inhibidores de p38 MAP quinasa, antagonistas de NKx, antagonistas de LTD4 y antagonistas de endotelinas, opcionalmente junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
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