JP2008525374A - 線維症の治療又は予防のための薬物 - Google Patents

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Abstract

本発明は６位で置換された一般式(I)
【化１】
Figure 2008525374

のインドリノン、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学上許される塩の新規使用に関する。

Description

本発明は６位で置換された一般式
Figure 2008525374
 のインドリノン、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学上許される塩の新規使用に関する。
上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学上許される塩は、有益な薬理学的性質、特に種々のキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼ、例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R及びHGFR、Flt-3、並びに、例えば、血管形成における、培養されたヒト細胞、特に内皮細胞の増殖だけでなくその他の細胞、特に腫瘍細胞の増殖に対する抑制効果を有するとWO 04/009547に記載されていた。
しかしながら、これらの化合物のいずれもが本発明に言及される線維症の治療又は予防におけるそれらの使用について記載されていなかった。
改造作用は生体中の多くの組織で観察される組織損傷及び炎症に対する通常の応答である。炎症の消散及び組織損傷の修復後に、組織は一般にその初期の状態に戻される。過度の制御されない組織修復又は改造作用を停止することの失敗（それが最早必要とされない場合の）は線維症として知られている症状をもたらす。線維症は細胞外基質成分の過度の付着及び繊維芽細胞の過剰増殖を特徴とする。線維症は全ての組織中で生じ得るが、特に肺、皮膚、消化道、腎臓及び肝臓を含む、薬品及び生物学的傷害への頻繁な暴露を受ける器官で特に広がる（Eddy, 1996, J Am Soc Nephrol, 7(12):2495-503; Dacicら, 2003, Am J Respir Cell Mol Biol, 29S: S5-9; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8): 583-94）。線維症はしばしば器官の一種以上の正常な機能をひどく悪化し、多くの線維症、例えば、特発性肺線維症(IPF)、肝硬変、硬皮症、又は腎臓線維症が、実際に、寿命に脅威であり、又は外観をひどく損なう。これらの疾患の治療選択肢はしばしば臓器移植（リスクがあり、高価な手術）に制限される。
大半の文献が線維症の誘発又は持続に血小板由来成長因子(PDGF)、繊維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮成長因子(VEGF)、表皮成長因子(EGF)、及び形質転換成長因子ベータ(TGFb)成長因子ファミリーを関係づけている（Levitzki, Cytokine Growth Factor Rev, 2004, 15(4):229-35; Strutzら, Kidney Intl, 2000, 57:1521-38; Strutzら, 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Riceら, 1999, Amer J Pathol, 155(1):213-221; Broekelmannら, 1991, Proc Nat Acad Sci, 88:6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94）。
PDGF、EGF及びFGFファミリー員は間葉細胞、例えば、平滑筋細胞、筋繊維芽細胞及び繊維芽細胞（Benitoら, 1993, Growth Regul 3(3):172-9; Simmら, 1998, Basic Res Cardiol, 93(S3):40-3; Klagsburn, Prog Growth Factor Res, 1989, 1(4):207-35; Kirklandら, 1998, J Am Soc Nephrol, 9(8):1464-73）、まさに線維症で正常な組織に取って代わり、組織改造作用に役割を果たすと考えられる細胞（Abboud, 1995, Annu Rev Physiol., 57:297-309; Jinninら, 2004, J Cell Physiol, online; Martinetら, 1996, Arch Toxicol 18:127-39; Desmouliere, Cell Biology International, 1995, 19:471-6; Jelaskaら, Springer Semin Immunopathol, 2000, 21:385-95）の強力なマイトジェンである。
PDGFの抑制は実験モデルで肝臓線維症及び肺線維症の両方を軽減し、異なる器官中の線維症が共通の起源を有し得ることを示唆する（Borkham-Kamphorstら, 2004, Biochem Biophys Res Commun; Riceら, 1999, Amer J Pathol, 155(1):213-221）。EGF受容体キナーゼインヒビターがまたこの肺線維症モデルで活性であった。マウス膵島細胞中の、EGFファミリ員、HB-EGFの３倍の過剰発現が外分泌区画及び内分泌区画の両方中の線維症の発生を生じるのに充分であった（Meansら, 2003, Gastroenterology, 124(4):1020-36）。
同様に、FGF1/FGF2欠乏マウスは慢性四塩化炭素（CCl4）暴露後に著しく減少された肝臓線維症を示す（Yuら, 2003, Am J Pathol, 163(4):1653-62）。FGF発現はそれが間質性瘢痕形成と強い相関関係がある場合のヒト腎臓間質性線維症（Strutzら, 2000, Kidney Intl, 57:1521-38）だけでなく、実験肺線維症のモデル（Barriosら, 1997, Am J Physiol, 273 (2 Pt1):L451-8）で増大され、種々の組織中の線維症が共通の基礎を有するという考えに信頼を再度与える。
加えて、上昇したレベルのVEGFが幾つかの研究で喘息を有するヒトに観察されていた（Hoshinoら, 2001, J Allergy Clin Immunol 107:1034-39; Hoshinoら, 2001, J Allergy Clin Immunol 107:295-301; Kanazawaら, 2002, Thorax 57:885-8; Asaiら, J Allergy Clin Immunol 110:571-5, 2002; Kanazawaら, 2004, Am J Respir Crit Care Med, 169:1125-30）。トランスジェニックマウスモデルにおけるVEGFの誘導発現は喘息のような表現型、水腫、血管形成及び平滑筋過形成を誘発する（Leeら, 2004, Nature Med 10:1095-1103）。
最後に、TGFbはフィブロネクチン及びコラーゲンを含む細胞外基質タンパク質の生成を刺激し、多くの組織中の線維症に重要な役割を果たすと考えられる（Leaskら, 2004, FASEB J 18(7):816-27; Bartramら, 2004, Chest 125(2):754-65; Strutzら, 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94）。TGFb生成及びシグナリング経路のインヒビターが幾つかの線維症動物モデルで活性である（Wangら, 2002, Exp Lung Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3(2):204-8）。
先に要約されたように、幾つかの成長因子が線維症でアップレギュレートされ、単一因子の抑制が線維症モデルで線維症の重度を軽減すると考えられる。
驚くことに、本発明者らは上記一般式Ｉの化合物が特定の線維症の治療又は予防に有効であることを見出した。
こうして、本発明は特定の線維症の治療又は予防のための薬物の調製のための上記一般式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明はまた医薬上好適な担体と一緒に、上記一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物の治療又は予防を要する患者への投与による、特定の線維症の治療又は予防方法に関する。“患者”という表現は哺乳類動物ボディ、好ましくは人体を含むことを意味する。
更に、本発明は単独又は一種以上の更なる治療薬と組み合わせての上記一般式Ｉの化合物を含む特定の繊維症の治療又は予防のための医薬組成物に関する。
本発明によれば、上記一般式Ｉの化合物は化合物
Figure 2008525374
 である。
I.上記式Ｉにおいて、
Ｘは酸素原子であり、
R1は水素原子であり、
R2はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はシアノ基であり、
R3はフェニル基；又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルコキシ基により一置換されているフェニル基であり、上記未置換フェニル基及び一置換フェニル基は更にその３位又は４位で
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
シアノ基、
C1-3-アルコキシ基又はC1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
シアノ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-4-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルコキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C1-4-アルコキシ-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（チオフェン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フラン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(2-(C1-4-アルコキシ)-ベンゾイル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-3-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-4-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
カルボキシ-C2-3-アルケニル基、アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基
により置換されていてもよく、
これらの置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、
R4はフェニル基又は
C1-3-アルキル基（これは末端でアミノ基、グアニジノ基、モノ-又はジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、N-〔ω-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル〕-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、N-メチル-(C3-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-C1-4-アルキルアミノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基、イミダゾール-1-イル基、ピロリジン-1-イル基、アゼチジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、チオモルホリン-4-イル基により置換されている）、
ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-(C1-3-アルキル)-スルホニル基、2-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-エトキシ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル基、{ω-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-(C2-3-アルキル)}-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル基、1-(C1-3-アルキル)イミダゾール-2-イル基、(C1-3-アルキル)-スルホニル基、又は
式
Figure 2008525374
（式中、
R7はC1-2-アルキル基、C1-2-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニル基であり、かつ
R8はC1-3-アルキル基、ω-〔ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、ω-〔モノ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、又は
(C1-3-アルキル)-カルボニル基、(C4-6-アルキル)-カルボニル基もしくはカルボニル-(C1-3-アルキル)基（これは末端でジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、ピペラジン-1-イル基又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基により置換されている）である）
の基
により一置換されているフェニル基であり、
基R4中に存在する全てのジアルキルアミノ基はまた四級化形態で、例えば、N-メチル-(N,N-ジアルキル)-アンモニウム基として存在してもよく、その対イオンはヨウ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メチルスルホン酸イオン、パラ-トルエンスルホン酸イオン及びトリフルオロ酢酸イオンからなる群から選ばれることが好ましく、
R5は水素原子であり、かつ
R6は水素原子であり、
上記アルキル基は線状アルキル基及び分岐アルキル基（更に１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい）を含み、
更に存在するカルボキシル基、アミノ基又はイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよく、又はプロドラッグ基の形態、例えば、生体内でカルボキシル基に変換し得る基の形態、もしくは生体内でイミノ基もしくはアミノ基に変換し得る基の形態で存在してもよい。
それらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩が本発明に含まれる。
II.上記式Ｉの特に好ましい化合物はＸ、R1、R5及びR6がI.に定義されたとおりであり、かつ
II.i. R2及びR4がI.に定義されたとおりであり、かつ
R3がフェニル基；又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルコキシ基により一置換されているフェニル基であり、上記未置換フェニル基及び一置換フェニル基が更にその３位又は４位で
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
シアノ基、
C1-3-アルコキシ基又はC1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
シアノ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-4-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルコキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C1-4-アルコキシ-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（チオフェン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フラン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(2-(C1-4-アルコキシ)-ベンゾイル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-3-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-4-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
カルボキシ-C2-3-アルケニル基、アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基
により置換されていてもよく、
これらの置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、
II.ii. R2及びR4がI.に定義されたとおりであり、かつ
R3が
C1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-4-アルコキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルコキシ基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C1-4-アルコキシ-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（チオフェン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フラン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(2-(C1-4-アルコキシ)-ベンゾイル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-3-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-4-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基
により置換されているフェニル基であり、
II.iii. R2及びR4がI.に定義されたとおりであり、かつ
R3がカルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたフェニル基であり、
II.iv. R3及びR4がI.に定義されたとおりであり、かつ
R2がフッ素原子又は塩素原子であり、
II.v. R2及びR3がI.に定義されたとおりであり、かつ
R4がフェニル基又は
C1-3-アルキル基（これは末端でアミノ基、グアニジノ基、モノ-又はジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、N-〔ω-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル〕-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、N-メチル-(C3-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-C1-4-アルキルアミノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基、イミダゾール-1-イル基、ピロリジン-1-イル基、アゼチジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、チオモルホリン-4-イル基により置換されている）、
ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-(C1-3-アルキル)-スルホニル基、2-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-エトキシ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル基、{ω-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-(C2-3-アルキル)}-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル基、1-(C1-3-アルキル)イミダゾール-2-イル基、(C1-3-アルキル)-スルホニル基、又は
式
Figure 2008525374
 （式中、
R7がC1-2-アルキル基、C1-2-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニル基であり、かつ
R8がC1-3-アルキル基、ω-〔ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、ω-〔モノ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、又は
(C1-3-アルキル)-カルボニル基、(C4-6-アルキル)-カルボニル基もしくはカルボニル-(C1-3-アルキル)基（これは末端でジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、ピペラジン-1-イル基又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基により置換されている）である）
の基
により一置換されているフェニル基であり、
基R4中に存在する全てのジアルキルアミノ基がまた四級化形態で、例えば、N-メチル-(N,N-ジアルキル)-アンモニウム基として存在してもよく、その対イオンがヨウ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メチルスルホン酸イオン、パラ-トルエンスルホン酸イオン及びトリフルオロ酢酸イオンからなる群から選ばれることが好ましい、化合物である。
特に挙げられる上記式Ｉの特に好ましい化合物のサブグループは
III.i. Ｘ、R1、R2、R5及びR6がI.に定義されたとおりであり、R3がII.i.に定義されたとおりであり、かつR4がII.v.に定義されたとおりであり、
III.ii. Ｘ、R1、R2、R5及びR6がI.に定義されたとおりであり、R3がII.ii.に定義されたとおりであり、かつR4がII.v.に定義されたとおりであり、
III.iii. Ｘ、R1、R2、R5及びR6がI.に定義されたとおりであり、R3がII.iii.に定義されたとおりであり、かつR4がII.v.に定義されたとおりであり、
III.iv. Ｘ、R1、R5及びR6がI.に定義されたとおりであり、R2がII.iv.に定義されたとおりであり、R3がII.i.、II.ii.又はII.iii.に定義されたとおりであり、かつR4がII.v.に定義されたとおりである、化合物である。
上記式Ｉの化合物の更に好ましいグループは
Ｘが酸素原子であり、
R1が水素原子であり、
R2がフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はシアノ基であり、
R3がフェニル基；又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルコキシ基により一置換されているフェニル基であり、上記未置換フェニル基及び一置換フェニル基が更にその３位又は４位で
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
C1-3-アルコキシ基又はC1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
カルボキシ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基又は（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基
により置換されていてもよく、
これらの置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、
R4が
末端でジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基により置換されたC1-3-アルキル基、又は
式
Figure 2008525374
 （式中、
R7がC1-2-アルキル基、C1-2-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニル基であり、かつ
R8がC1-3-アルキル基又はω-〔ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、又は
末端でジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、ピペラジノ基又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基により置換されたC1-3-アルキル-カルボニル基である）
の基
により置換されているフェニル基であり、
R5が水素原子であり、かつ
R6が水素原子であり、
上記アルキル基が線状アルキル基及び分岐アルキル基（更に１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい）を含み、
更に存在するカルボキシル基、アミノ基又はイミノ基が生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい、化合物、それらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩である。
式Ｉの下記の化合物が特に好ましい。
(a) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(b) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(c) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(d) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(f) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(g) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(h) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(i) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(j) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(k) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(l) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(m) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(n) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(o) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(p) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(q) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)-メチレン)-6-ブロモ-2-インドリノン
（更に存在するカルボキシル基、アミノ基又はイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよく、又はプロドラッグ基の形態、例えば、生体内でカルボキシル基に変換し得る基の形態、もしくは生体内でイミノ基もしくはアミノ基に変換し得る基の形態で存在してもよい）
それらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
生体内でカルボキシル基に変換し得る基は、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールでエステル化されているカルボキシル基を意味すると理解されるべきであり、そのアルコール部分はC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（C5-8-シクロアルカノールは更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C5-8-シクロアルカノール（３位又は４位の１個のメチレン基が酸素原子又は必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基もしくはC1-6-アルキル-カルボニル基により置換されていてもよいイミノ基により置換されており、またそのシクロアルカノール部分は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノール（但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、合計８〜10個の炭素原子を有するビシクロアルカノール（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール又は式
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH
（式中、
RaはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基であり、
Rbは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基であり、かつ
Rcは水素原子又はC1-3-アルキル基である）
のアルコールであることが好ましく、また
生体内でイミノ基又はアミノ基から開裂し得る基は、例えば、ヒドロキシル基、アシル基、例えば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基、又はC1-16-アルキルカルボニル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基又はヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-6-アルコキシ-カルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプロポキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C1-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-カルボニル基又はRaCO-O-(RbCRc)-O-CO-基
（式中、
RaはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基であり、
Rbは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基であり、かつ
Rcは水素原子、C1-3-アルキル基又はRaCO-O-(RbCRc)-O-基（式中、Ra〜Rcは先に定義されたとおりである）である）
を意味すると理解されるべきであり、
また更に、アミノ基について、フタルイミド基を意味すると理解されるべきであり、この場合、上記エステル基がまた生体内でカルボキシル基に変換し得る基として使用し得る。
カルボキシル基に好ましいプロドラッグ基はC1-6-アルコキシ-カルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、n-ブチルオキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基もしくはシクロヘキシルオキシカルボニル基、又はフェニル-C1-3-アルコキシ-カルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基であり、また
イミノ基又はアミノ基について、C1-9-アルコキシ-カルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、n-ブチルオキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、n-ヘプチルオキシカルボニル基、n-オクチルオキシカルボニル基もしくはn-ノニルオキシカルボニル基、フェニル-C1-3-アルコキシ-カルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルカルボニル基（必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、例えば、ベンゾイル基もしくは4-エチル-ベンゾイル基、ピリジノイル基、例えば、ニコチノイル基、C1-3-アルキルスルホニル-n-C2-3-アルコキシ-カルボニル基又はC1-3-アルコキシ-C2-3-アルコキシ-C1-4-アルコキシ-カルボニル基、例えば、2-メチルスルホニルエトキシカルボニル基もしくは2-(2-エトキシ)-エトキシカルボニル基である。
上記例示化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体又は生理学上許される塩だけでなく、それらの製造方法がWO 04/009547（その内容が参考として本明細書に含まれる）に記載されていた。
下記の特定化合物のリストは本発明の例示であり、その範囲の限定を構成しない。
(1) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-ヨードフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(2) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-ヨードフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(3) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-クロロフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(4) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-クロロフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(5) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-クロロフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(6) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-クロロフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(7) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-クロロフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(8) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(9) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(10) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(11) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(12) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルカルバモイル)アニリノ)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(13) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-シアノフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(14) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-ヨードフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(15) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-フルオロフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(16) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-フルオロフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(17) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-フルオロフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(18) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-アセチルアミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(19) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-アセチルアミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(20) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-アセチルアミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(21) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(22) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-ヨードフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(23) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(24) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(N-tert-ブトキシカルボニル-アミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(25) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(26) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(27) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-シアノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(28) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニル-アミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(29) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニル-アミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(30) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(N-tert-ブトキシカルボニル-2-アミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(31) 3-Z-[1-(4-(N-アセチル-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(32) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(33) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(34) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(35) 3-Z-[1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(36) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル-カルボニル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(37) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(38) 3-Z-[1-(4-メチルスルホニルアニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(39) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(40) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(41) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル-カルボニル)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(42) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(43) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(44) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(45) 3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノ-ブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(46) 3-Z-[1-アニリノ-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(47) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(48) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(49) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(50) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(51) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(52) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(53) 3-Z-[1-(4-メチルスルホニルアニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(54) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(55) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(56) 3-Z-[1-アニリノ-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(57) 3-Z-[1-(4-メチルスルホニルアニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(58) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(59) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(60) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(61) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(62) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(63) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(64) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(65) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(66) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(N-tert-ブトキシカルボニル-アミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(67) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-アセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(68) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-アセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(69) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-アセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(70) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-アセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(71) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(72) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(73) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(74) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(75) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(76) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(77) 3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(78) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(79) 3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(80) 3-Z-[1アニリノ-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(81) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(82) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(83) 3-Z-[1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(84) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(85) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(86) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(87) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(88) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(89) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(90) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(91) 3-Z-[1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(92) 3-Z-[1-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(93) 3-Z-[1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(94) 3-Z-[1-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(95) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(96) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(97) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(98) 3-Z-[1アニリノ-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(99) 3-Z-[1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(100) 3-Z-[1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(101) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(102) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(103) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-エトキシカルボニル-エトキシ)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(104) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(105) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(106) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(107) 3-Z-[1-(3-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(108) 3-Z-[1-(3-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(109) 3-Z-[1-(3-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(110) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-メチレン]-6-シアノ-2-インドリノン
(111) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニルビニル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(112) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニル-ビニル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(113) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルバモイル-ビニル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(114) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニル-ビニル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(115) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニル-ビニル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(116) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(117) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(118) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(119) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(120) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(121) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-アミノメチルフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(122) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-アミノメチルフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(123) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-アミノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(124) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-アミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(125) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-アミノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(126) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-アミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(127) 3-Z-[1-(4-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(128) 3-Z-[1-(4-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メチルカルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(129) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-アミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(130) 3-Z-[1-(4-(アミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(131) 3-Z-[1-(4-(アミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(132) 3-Z-[1-(4-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(133) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(134) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(135) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルボキシメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(136) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(137) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(138) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(139) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(140) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(141) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(142) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(143) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(144) 3-Z-[1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(145) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(146) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(147) 3-Z-[1-(4-メチルスルホニルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(148) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(3-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(149) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(150) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(151) 3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(152) 3-Z-[1-アニリノ-1-(3-カルボキシメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(153) 3-Z-[1-(4-メチルスルホニルアニリノ)-1-(3-カルボキシメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(154) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(3-カルボキシメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(155) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-カルボキシメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(156) 3-Z-[1アニリノ-1-(4-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(157) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)-メチレン]-6-
(158) フルオロ-2-インドリノン
(159) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(160) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(161) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル-カルボニル)アニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(162) 3-Z-[1-(4-メチルスルホニルアニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(163) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(164) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(165) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(166) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(167) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(168) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-カルボキシメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(169) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(170) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(171) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(172) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(173) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(174) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(175) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(176) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(177) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(178) 3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノ-ブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(179) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(180) 3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(181) 3-Z-[1アニリノ-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(182) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(183) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(184) 3-Z-[1-(4-アミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(185) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-カルボキシメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(186) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-カルボキシメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(187) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(188) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(189) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(190) 3-Z-[1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(191) 3-Z-[1-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(192) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(193) 3-Z-[1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(194) 3-Z-[1-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(195) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(196) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(197) 3-Z-[1アニリノ-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(198) 3-Z-[1-(4-アミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(199) 3-Z-[1-(4-メチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(200) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルボキシメトキシ-フェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(201) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルボキシメトキシ-フェニル)フェニル]メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(202) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(203) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(204) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)-メチレン)-6-ブロモ-2-インドリノン
(205) 3-Z-[1-(3-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(206) 3-Z-[1-(3-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(207) 3-Z-[1-(3-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(208) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(209) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-メチルカルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(210) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-メチルカルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(211) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-ジメチルカルバモイルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(212) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(213) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-メチルカルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(214) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-ジメチルカルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(215) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルバモイルメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(216) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-メチルカルバモイルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(217) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルバモイルメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(218) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-ジメチルカルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(219) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル-カルボニル)エチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(220) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-カルバモイルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(221) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-カルバモイルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(222) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-ジメチルカルバモイルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(223) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-メチルカルバモイルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(224) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-メチルカルバモイルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(225) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-ジメチルカルバモイルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(226) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-メチルカルバモイルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(227) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-メチルカルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(228) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-メチルカルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(229) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-メチルカルバモイルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(230) 3-Z-[1-(4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-メチルカルバモイルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(231) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-(2-メチルカルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(232) 3-Z-[1-(4-メチルスルホニルアニリノ)-1-(4-(2-メチルカルバモイル-エチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(233) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(4-(2-メチルカルバモイルエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(234) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(3-メチルカルバモイルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(235) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-メチルカルバモイルメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(236) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-アセチルアミノメチルフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(237) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-アセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(238) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-ベンゾイルアミノフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(239) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-ベンゾイルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(240) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-アセチルアミノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(241) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-プロピオニルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(242) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-ベンゾイルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(243) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-フェニルアセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(244) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-アセチルアミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(245) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-ベンゾイルアミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(246) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-プロピオニルアミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(247) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-フェニルアセチルアミノエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(248) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-アセチルアミノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(249) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-プロピオニルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(250) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-フェニルアセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(251) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-アセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(252) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-プロピオニルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(253) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-フェニルアセチルアミノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(254) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-シクロプロピルカルボニルアミノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(255) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-シクロブチルカルボニルアミノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(256) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(ピリジン-2-イル-カルボニルアミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(257) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-シクロヘキシルカルボニルアミノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(258) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(ピリジン-3-イル-カルボニルアミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(259) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-イソブチリルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(260) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(3-メチルブチリルアミノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(261) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-シクロヘキシルメチルカルボニルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(262) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-メトキシアセチルアミノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(263) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-メトキシベンゾイル-アミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(264) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-tert-ブチルアセチルアミノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(265) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-チオフェン-カルボニルアミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(266) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-ピバロイルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(267) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-フロイルアミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(268) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-アセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(269) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-プロピオニルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(270) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-ベンゾイルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(271) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-フェニルアセチルアミノメチルフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(272) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-シクロプロピルカルボニルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(273) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-シクロブチルカルボニルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(274) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(ピリジン-2-イル-カルボニルアミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(275) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-シクロヘキシルカルボニルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(276) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(ピリジン-3-イル-カルボニルアミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(277) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-イソブチリルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(278) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(3-メチルブチリル-アミノメチルフェニル)メチレン)-6-フルオロ-2-インドリノン
(279) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-シクロヘキシルメチルカルボニルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(280) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-メトキシアセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(281) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-メトキシベンゾイル-アミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(282) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-tert-ブチルアセチルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(283) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-チオフェンカルボニルアミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(284) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-ピバロイルアミノメチルフェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(285) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-フロイルアミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(286) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(ピリジン-4-イル-カルボニルアミノメチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(287) 3-Z-[1-(4-トリメチルアンモニウムメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン ヨージド
(288) 3-Z-[1-(4-トリメチルアンモニウムメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン ヨージド
(289) 3-Z-[1-(4-グアニジノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(290) 3-Z-[1-(4-グアニジノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(291) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(292) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(293) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(294) 3-Z-[1-(4-(N-(2-メチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(295) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(296) 3-Z-[1-(4-(N-(3-メチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(297) 3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(298) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(299) 3-Z-[1-(4-メチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(300) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(301) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(302) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(303) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-プロピルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(304) 3-Z-[1-(4-アミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(305) 3-Z-[1-(3-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(306) 3-Z-[1-(3-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(307) 3-Z-[1-(3-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(308) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノ-カルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(309) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(310) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(311) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(312) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノエチルスルホニル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(313) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル-カルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(314) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(315) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(316) 3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(317) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(318) 3-Z-[1-(4-(メチルエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(319) 3-Z-[1-(4-(メチルプロピルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(320) 3-Z-[1-(4-(メチルベンジルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(321) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニルメチレン)-6-クロロ-2-インドリノン
(322) 3-Z-[1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(323) 3-Z-[1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(324) 3-Z-[1-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(325) 3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(326) 3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(327) 3-Z-[1-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(328) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(329) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(330) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(331) 3-Z-[1-(4-(N-(2-メチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(332) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(333) 3-Z-[1-(4-(N-(3-メチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(334) 3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(335) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(336) 3-Z-[1-(4-メチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(337) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(338) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(339) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(340) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-プロピルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(341) 3-Z-[1-(4-アミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(342) 3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(343) 3-Z-[1-(3-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(344) 3-Z-[1-(3-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(345) 3-Z-[1-(3-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(346) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(347) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(348) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(349) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(350) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(351) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(352) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノエチルスルホニル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(353) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(354) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(355) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(356) 3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(357) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(358) 3-Z-[1-(4-(メチルエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(359) 3-Z-[1-(4-(メチルプロピルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(360) 3-Z-[1-(4-(メチルベンジルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(361) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(362) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニルメチレン)-6-クロロ-2-インドリノン
(363) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(364) 3-Z-[1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(365) 3-Z-[1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(366) 3-Z-[1-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(367) 3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(368) 3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(369) 3-Z-[1-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(370) 3-Z-[1-(4-(N-(2-メチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(371) 3-Z-[1-(4-(N-(3-メチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(372) 3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(373) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(374) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(375) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-プロピルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(376) 3-Z-[1-(3-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(377) 3-Z-[1-(3-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(378) 3-Z-[1-(3-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(379) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(380) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(381) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(382) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノエチルスルホニル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(383) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(384) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(385) 3-Z-[1-(4-(メチルエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(386) 3-Z-[1-(4-(メチルプロピルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(387) 3-Z-[1-(4-(メチルベンジルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(388) 3-Z-[1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(389) 3-Z-[1-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(390) 3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(391) 3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(392) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(393) 3-Z-[1-(4-(N-(2-メチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(394) 3-Z-[1-(4-(N-(3-メチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(395) 3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(396) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(397) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(398) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(399) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-プロピルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(400) 3-Z-[1-(3-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(401) 3-Z-[1-(3-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(402) 3-Z-[1-(3-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(403) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(404) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(405) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(406) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(407) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノエチルスルホニル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(408) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(409) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(410) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(411) 3-Z-[1-(4-(メチルエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(412) 3-Z-[1-(4-(メチルプロピルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(413) 3-Z-[1-(4-(メチルベンジルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(414) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(415) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(416) 3-Z-[1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(417) 3-Z-[1-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(418) 3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(419) 3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(420) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(421) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(422) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(423) 3-Z-[1-(4-(N-(2-メチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(424) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(425) 3-Z-[1-(4-(N-(3-メチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(426) 3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(427) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(428) 3-Z-[1-(4-メチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(429) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(430) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(431) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(432) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-プロピルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(433) 3-Z-[1-(4-アミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(434) 3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(435) 3-Z-[1-(3-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(436) 3-Z-[1-(3-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(437) 3-Z-[1-(3-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(438) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(439) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(440) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(441) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(442) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(443) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(444) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノエチルスルホニル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(445) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(446) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(447) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(448) 3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(449) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(450) 3-Z-[1-(4-(メチルエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(451) 3-Z-[1-(4-(メチルプロピルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(452) 3-Z-[1-(4-(メチルベンジルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(453) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(454) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)-フェニルメチレン)-6-ブロモ-2-インドリノン
(455) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(456) 3-Z-[1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(457) 3-Z-[1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(458) 3-Z-[1-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(459) 3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(460) 3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(461) 3-Z-[1-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(462) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(463) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(464) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(465) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(466) 3-Z-[1-(4-(N-(2-メチルアミノエチル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(467) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(468) 3-Z-[1-(4-(N-(3-メチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(469) 3-Z-[1-(4-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(470) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(471) 3-Z-[1-(4-メチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(472) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(473) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(474) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(475) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-プロピルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(476) 3-Z-[1-(4-アミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(477) 3-Z-[1-(3-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(478) 3-Z-[1-(3-(メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(479) 3-Z-[1-(3-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(480) 3-Z-[1-(3-(3-ジメチルアミノプロピル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(481) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(482) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
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(484) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(485) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(486) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(487) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノエチルスルホニル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(488) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(489) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(490) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(491) 3-Z-[1-(4-(N-(4-ジメチルアミノブチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(492) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(493) 3-Z-[1-(4-(メチルエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(494) 3-Z-[1-(4-(メチルプロピルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(495) 3-Z-[1-(4-(メチルベンジルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(496) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(497) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニルメチレン)-6-ブロモ-2-インドリノン
(498) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(499) 3-Z-[1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(500) 3-Z-[1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(501) 3-Z-[1-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(502) 3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(503) 3-Z-[1-(4-(チオモルホリン-4-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(504) 3-Z-[1-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(505) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルボキシメチルアミノフェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(506) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルボキシメチルアミノ-フェニル)-メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(507) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(N-メチル-カルボキシメチルアミノ)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(508) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(N-メチル-カルボキシメチルアミノ)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
(509) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルボキシメトキシフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(510) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルボキシメトキシフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(511) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルボキシメチルアミノフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(512) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルボキシメチルアミノフェニル)-メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(513) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(N-メチル-カルボキシメチルアミノ)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(514) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(N-メチル-カルボキシメチルアミノ)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
(515) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルボキシメトキシフェニル)-メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(516) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルボキシメトキシフェニル)-メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(517) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-カルボキシメチルアミノフェニル)-メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(518) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-カルボキシメチルアミノフェニル)-メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(519) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(N-メチル-カルボキシメチルアミノ)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
(520) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(N-メチル-カルボキシメチルアミノ)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン、
だけでなく、それらの互変異性体、それらの立体異性体又はこれらの生理学上許される塩。
こうして、一般式Ｉの化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体又はこれらの生理学上許される塩は、
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、及び気腫における肺組織の線維症及び改造作用、
特発性肺線維症(IPF)、巨細胞間質性肺炎(GIP)、サルコドーシス、膵のう胞性線維症、呼吸困難症候群(ARDS)、肉芽腫症、けい肺、薬物誘発肺線維症（例えば、薬物、例えば、ブレオマイシン、ビス-クロロニトロソ尿素、シクロホスファミド、アミオダロン、プロカインアミド、ペニシラミン、金又はニトロフラントインにより誘発される）、けい肺、アスベスト肺、全身性硬皮症を含むが、これらに限定されない線維症成分による肺線維症及び肺疾患、
喘息における線維症及び改造作用、
慢性関節リウマチにおける線維症、
ウイルス誘発肝硬変、例えば、Ｃ型肝炎、
放射線誘発線維症、
血管形成後の再狭窄、
慢性腎炎、シクロスポリンを受ける患者の腎臓線維症及び高血圧のための腎臓線維症を含む腎臓障害、
硬皮症、サルコドーシス、全身性エリテマトーデスを含むが、これらに限定されない線維症成分による皮膚の疾患、
過度の瘢痕形成からなる群から選ばれた特定の線維症の疾患の予防又は治療に適している。
本発明の好ましい実施態様において、一般式Ｉの化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体又はこれらの生理学上許される塩は特発性肺線維症の予防又は治療に特に適している。
生物学的活性
下記の実験結果は本発明を説明し、その範囲の限定に相当しない。
略号
DEPC（ジエチルピロカーボネート）
dNTP（デオキシリボヌクレオチドトリホスフェート）
CT（増幅が設定閾値に達するサイクル）
DNA（デオキシリボ核酸）
cDNA（相補DNA）
RNA（リボ核酸）
mRNA（メッセンジャーRNA）
PCR（ポリメラーゼ連鎖反応）
実施例B1：
実施例B1の下記の実験において、例Ａは化合物3-Z-〔1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン〕-6-フルオロ-2-インドリノン（これは化合物のリストの化合物(134)及び化合物の好ましいリストの化合物(b)である）を表わす。
(A)ブレオマイシン誘発肺線維症後の肺形態に関する代表的な化合物の効果
物質及び方法
ブレオマイシンスルフェート（ブレオマイシンHEXALTM）を地方の薬局から購入した。
ブレオマイシン投与及び治療プロトコル
全ての実験を動物福祉に関するドイツガイドラインに従って行ない、動物を扱うことを公認されており、かつ担当当局により認可されている人により行なった。５分間の麻酔薬イソフルオランへの暴露後に、雄のウィスターラットにカテーテル（内径0.5mm、外径1.0mm）を使用して鼻通過によりブレオマイシンスルフェート（食塩水300μl中、体重1kg当り10U）又は食塩水単独（食塩水対照）を気管内注入した。翌日、ラットを0.1％のナトロソール中に懸濁された例Ａ（化合物(134)）又は食塩水で経口治療した。対照ラットに0.1％のナトロソール（ビヒクル対照）1mlを投与した。
合計30匹のラットを調べ、表１に示されるようにグループに分け、治療した。
表１
Figure 2008525374
ブレオマイシン点滴注入の21日後に、ラットをナルコレンTM（ペントバルビタールナトリウム、ロン・メリオイクス）の致死の腹腔内注射で殺した。次いで肺を除去し、乾燥ブロットし、半分を液体窒素中でスナップ凍結し、-80℃で貯蔵した。別の半分をその後のパラフィン包埋及び組織学のために４％のホルマリン中で固定した。
組織学
４％のホルマリン中に固定された肺組織をパラフィンに包埋し、マイクロトーム（ライカSM200R）を使用して５μｍの切片を切断し、ポリ-L-リシン被覆スライドの上に置いた。次いで切片をスライド上で乾燥させ（60℃、２時間）、次いで室温に冷却した。マッソンのトリクローム染色を使用してコラーゲン付着を評価した。
結果
図1Aはブレオマイシンに代えて食塩水及びビヒクルを気管内に受けた対照グループで得られた結果を示す。
ブレオマイシン及びビヒクルで気管内治療されたラットは図1Bに見られるように、ひどい肺線維症を発生した。肺胞が殆ど繊維芽細胞及び細胞外基質により置換され、正常な肺構造が殆ど消失されている。
50mg/kgの例Ａ（化合物(134)）によるブレオマイシン治療ラットの毎日の治療はこのモデルで肺線維症の一貫した、ほぼ完全な反転を示した。典型的な例を図1Cに示す。肺胞が無傷であり、繊維芽細胞浸潤又は細胞外基質付着が殆ど又は全く生じなかった。正常な肺構造が維持され、これが図1Cと図1Aの比較により証明される。
(B)ブレオマイシン誘発肺線維症後の線維症のマーカー遺伝子の発現に関する代表的な化合物の効果
mRNA抽出及びcDNAの合成
遺伝子発現の研究に指示された凍結された肺組織の一部を無菌メスブレードを使用して小片に切断した。次いで組織約100mgを2mlのエッペンドルフ管に入れ、トリゾール（インビトロゲン）1.5mlを添加した。次いで無菌炭化タングステンビード（キアゲン）をその管に添加し、管を８分間にわたって30.0Hzの周波数でレッシュMM300組織分断装置（キアゲン）に入れた。この時間後に、ビードを除去し、サンプルを12000rpmで10分間遠心分離して組織デブリを除去した。トリゾールとともに供給された製造業者のプロトコルの改良バージョンを使用してRNAを抽出した。簡単に言えば、クロロホルム0.3mlをその管に添加し、管を激しく振とうし、次いで室温で５分間インキュベートし、その後に管を12000rpmで４℃で15分間遠心分離した。次いで上の無色の水相を集め、イソプロパノール750μlに添加した。次いでこれを激しく振とうし、-80℃で一夜貯蔵した。次いでサンプルを室温で15分間インキュベートし、その後にそれらを12000rpmで４℃で40分間遠心分離した。次いで上澄みを除去し、70％のエタノール500μlを添加してペレットを洗浄し、次いでサンプルを12000rpmmで４℃で10分間遠心分離し、この洗浄工程を２回繰り返し、その後にペレットを10-15分間にわたって乾燥させた。最後にペレットをRNaseを含まない水20μl中で再度懸濁させ、-80℃で貯蔵した。次いで分光光度計を使用して夫々のサンプルの濃度を測定した。
スーパースクリプトTMIII（インビトロゲン、パイスレイ、UK）RT-第一ストランド合成キットを使用して、製造業者のプロトコルの改良バージョンを使用して夫々のmRNAサンプル２μgを逆転写した。簡単に言えば、RNA２μg、ランダムヘキサマープライマー（50ng/μl）１μl、dNTPミックス（10mM）１μlの混合物をDEPC処理水で10μlに補給し、65℃で５分間インキュベートし、その後にそれを氷の上に５分間置いた。これの後に、夫々の反応液に、RT緩衝液(10X)２μl、MgCl2（25mM）４μl、DTT（0.1M）２μl、RNaseOUTTM（40U/μl）１μl及びスーパースクリプトTMIII酵素（200U/μl）１μlを添加し、その混合物を下記の条件下で熱サイクラー（アプライド・バイオシステムズ）に入れた：25℃で10分間、50℃で50分間そして85℃で５分間。その後にRNaseH１μlを添加し、37℃で20分間インキュベートした。そのRT反応がmRNAの全てをcDNAに完全に転写し、100ng/μlの濃度であるという仮定を使用して合成したcDNAを5ng/μlに希釈した。
実時間PCRを使用する遺伝子発現の研究
アプライド・バイオシステムズ7700配列検出システムを使用して、遺伝子発現をサンプルの夫々で調べた。18S内因性対照のためのプライマーを既に開発されたアッセイ試薬キットとして購入し、一方、プライマーエクスプレスTM（アプライド・バイオシステムズ）を使用してプロ-コラーゲンＩ及びフィブロネクチンのためのプライマー及びプローブ（下記の表２を参照のこと）を設計し、夫々のセット中のプライマー又はプローブの少なくとも一つがイントロン／エキソン結合と重なることを確実にし、こうしてcDNAサンプル中の汚染ゲノムDNAを増幅する可能性を排除した。購入したPDARがまたcDNAのみを増幅した。
表２
Figure 2008525374
反応当り25ng（５μl）のcDNAを使用して、実時間PCRを行なった。定量的PCRコアーキットを購入し（ユーロゲンテック）、マスター-ミックスを100の反応について以下のように補給した：10X反応緩衝液500μl、MgCl2（50mM）500μl、dNTPミックス溶液（5mM）200μl、ホット・ゴールドスター酵素25μl、18S PDAR 75μl、フォワードプライマー22.5μl、リバースプライマー22.5μl、プローブ15μl及びDEPC処理水640μl。次いでこのマスター-ミックス20μlを標的cDNA25ng（５μl）に添加した。夫々の分析を3回反復で行なった。
遺伝子発現を定量するために、標準曲線を夫々のプライマー組についてつくり、夫々のプレートに含めた。標準物を研究下の全てのcDNAのミックスに補給した。cDNAのこのミックスを10倍、20倍、50倍、100倍、100倍に連続希釈した。標準曲線を希釈係数のLOG10に対して得られたCT（増幅が設定閾値に達するサイクル）からつくった。曲線を標的遺伝子及び18S rRNA内因性対照について描いた。次いで標準曲線を使用してサンプルの夫々についての両方の標的に関するCT値を希釈倍率に変換し、標的遺伝子値を18S遺伝子値に標準化した。
統計
グラフパッド・プリズムV4.02ソフトウェアを使用して全ての統計分析を行なった。非パラメトリックT-検定（マン-ウィットニイＵ検定）を使用して比較を行ない、有意な値をp=0.05であると考えた。
結果
結果を図２（プロコラーゲンＩ）及び図３（フィブロネクチン）に示す。夫々のデータ点は単一ラットの肺から分離されたRNAを表わす。
ブレオマイシンの気管内投与及びその後のビヒクルのみによる治療は図1Bに見られた組織学上明らかな肺線維症と合致する、図２及び図３に見られるような、肺中のプロコラーゲンＩ及びフィブロネクチン遺伝子発現の大きな増大を示した。
50mg/kgの例Ａ（化合物(134)）によるブレオマイシン治療ラットの毎日の治療は、図２及び図３に見られるように、このモデルで線維症のマーカー遺伝子の発現の有意な（p<0.0001）抑制を示した。
こうして、この実験は線維症のマーカーの発現、ひいては細胞外基質の付着が、例Ａ（化合物(134)）による治療により著しく減少し得ることを実証する。
こうして、線維症のマーカーの発現、ひいては細胞外基質の付着が、本発明の化合物による治療により著しく減少し得る。
それらの生物学的性質の理由により、本発明の化合物は単一療法又はその他の薬理学的活性化合物と連係して使用し得る。このような薬理学的活性化合物は、例えば、線維症の治療にまた薬理学的に活性である化合物であってもよい。このような薬理学的活性化合物はまた分泌物溶解(secretolytic)活性、気管支溶解(broncholytic)活性及び／又は坑炎症活性を有する物質であってもよい。
本発明の好ましい実施態様において、このような薬理学的活性化合物は坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、ステロイド、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター及びエンドセリンアンタゴニストからなる群から選ばれることが好ましい。
坑コリン作用薬はチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩及びトロスピウム塩からなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。
ベータ-2ミメチックスは、例えば、米国特許第4,460,581号（これは参考として本明細書に含まれる）に開示されたベータ-2ミメチックスから選ばれることが好ましいかもしれない。
PDE-IVインヒビターはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、CP-325,366、BY343、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン、(-)p-〔(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ〔s〕〔1,6〕ナフチリジン-6-イル〕-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-〔(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル〕-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-〔N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド〕ベンジル)-2-ピロリドン、シス〔4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸〕、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス〔4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール〕、(R)-(+)-エチル〔4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン〕アセテート、(S)-(-)-エチル〔4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン〕アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ〔3,4-c〕-1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ〔3,4-c〕-1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジンからなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。これらの化合物は入手したまま、それらのラセミ体、鏡像体もしくはジアステレオマーの形態、又はこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、或いはそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用されてもよい。
ステロイドはプレドニソロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、RPR-106541、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクルソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、６α,9α-ジフルオロ-17α-〔(2-フラニルカルボニル)オキシ〕-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸(S)-フルオロメチルエステル、及び６α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルからなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。これらの化合物は入手したまま、それらのラセミ体、鏡像体もしくはジアステレオマーの形態、又はこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、或いはそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用されてもよい。
p38 MAPキナーゼインヒビターは、例えば、米国特許第5,716,972号、同第5,686,455号、同第5,656,644号、同第5,593,992号、同第5,593,991号、同第5,663,334号、同第5,670,527号、同第5,559,137号、同第5,658,903号、同第5,739,143号、同第5,756,499号、同第6,277,989号、同第6,340,685号、及び同第5,716,955号並びにPCT出願WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/26209、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 00/20402、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 00/69848、WO 00/26209、WO 00/63204、WO 00/07985、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 00/55152、WO 00/55139、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 00/55120、WO 00/55153、WO 00/56738、WO 01/21591、WO 01/29041、WO 01/29042、WO 01/62731、WO 01/05744、WO 01/05745、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/27315、WO 01/42189、WO 01/00208、WO 01/42241、WO 01/34605、WO 01/47897、WO 01/64676、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/36403、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 01/27089、DE 19842833、並びに特開2000-86657（これらの開示が全て参考として本明細書にそのまま含まれる）に開示されているp38キナーゼインヒビターからなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。米国特許第6,277,989号、同第6,340,685号、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 01/64676、WO 99/61426、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO 00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139、及びWO 01/36403に開示されたこれらのp38インヒビターが本発明の組み合わせに特に重要である。好ましい実施態様において、p38キナーゼインヒビターはWO 99/01131に開示されたような下記の式(I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩から選ばれる。
Figure 2008525374
 式中、
R1は4-ピリジル環、ピリミジニル環、4-ピリダジニル環、1,2,4-トリアジン-5-イル環、キノリル環、イソキノリニル環、又はキナゾリン-4-イル環（その環はY-Raで置換されており、必要によりC1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノ及びジ-C1-6アルキル置換アミノ、N-複素環（その環は５〜７員を有し、必要により酸素、硫黄又はNR15から選ばれた付加的なヘテロ原子を含んでもよい）から選ばれた付加的な独立の置換基で置換されていてもよい）、N(R10)C(O)Rb又はNHRaであり、
Ｙは酸素又は硫黄であり、
R4はフェニル、ナフト-1-イルもしくはナフチル、又はヘテロアリール〔これは必要により１個又は２個の置換基（これらの夫々が独立に選ばれ、これは、4-フェニル置換基、4-ナフト-1-イル置換基、5-ナフト-2-イル置換基又は6-ナフト-2-イル置換基について、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルキル、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16、又は(CR10R20)vNR10R20であり、またこれは、置換のその他の位置について、ハロゲン、シアノ、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m''COR3、S(O)mR3、OR3、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルキル、(CR10R20)m''R10C(Z)R3、NR10S(O)m'R8、NR10S(O)m'NR7R17、ZC(Z)R3又は(CR10R20)m''NR13R14である）により置換されていてもよい〕であり、
Ｚは酸素又は硫黄であり、
ｎは１〜10の値を有する整数であり、
ｍは０、又は整数１もしくは２であり、
m'は１又は２の値を有する整数であり、
m''は０、又は１〜５の値を有する整数であり、
ｖは０、又は１〜２の値を有する整数であり、
R2は-C(H) (A) (R22)であり、
Ａは必要により置換されていてもよいアリール、複素環、もしくはヘテロアリール環であり、又はＡは置換C1-10アルキルであり、
R22は必要により置換されていてもよいC1-10アルキルであり、
Raはアリール、アリールC1-6アルキル、複素環、複素環C1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキルであり、これらの部分の夫々が必要により置換されていてもよく、
Rbは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、複素環、又は複素環C1-4アルキルであり、これらの部分の夫々が必要により置換されていてもよく、
R3は複素環、複素環C1-10アルキル又はR8であり、
R5は水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル又はNR7R17であり（SNR7R17である部分SR5及びSOHである部分SOR5を除く）、
R6は水素、医薬上許されるカチオン、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、複素環、アリール、又はC1-10アルカノイルであり、
R7及びR17は夫々独立に水素もしくはC1-4アルキルから選ばれ、又はR7及びR17はそれらが結合されている窒素と一緒になって５〜７員の複素環（その環は必要により酸素、硫黄又はNR15から選ばれた付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、
R8はC1-10アルキル、ハロ置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14であり、そのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは必要により置換されていてもよく、
R9は水素、C(Z)R11又は必要により置換されていてもよいC1-10アルキル、S(O)2R18、必要により置換されていてもよいアリール又は必要により置換されていてもよいアリールC1-4アルキルであり、
R10及びR20は夫々独立に水素又はC1-4アルキルから選ばれ、
R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、複素環、複素環C1-10アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-10アルキルであり、これらの部分は必要により置換されていてもよく、
R12は水素又はR16であり、
R13及びR14は夫々独立に水素又は必要により置換されていてもよいC1-4アルキル、必要により置換されていてもよいアリールもしくは必要により置換されていてもよいアリールC1-4アルキルから選ばれ、又はそれらが結合されている窒素と一緒になって５〜７員の複素環（その環は必要により酸素、硫黄又はNR9から選ばれた付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、
R15はR10又はC(Z)-C1-4アルキルであり、
R16はC1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルであり、
R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、複素環、アリール、アリールC1-10アルキル、複素環、複素環-C1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-10アルキルである。
NK1アンタゴニストはN-〔2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル〕-2-{4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド(BIIF1149)、CP-122721、FK-888、NKP608C、NKP608A、CGP60829、SR48968（サレデュタント）、SR140333（ノルピタンチウムベシレート／クロリド）、LY303870（ラネピタント）、MEN-11420（ネパデュタント）、SB223412、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK333A、SR-144190、YM-49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、ニューロノルム、YM-35375、DA-5018、アプレピタント(MK-869)、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK-33A、6b-I、CJ-11974、TAK-637、GR205171及び一般式(VIII)
Figure 2008525374
 のアリールグリシンアミド誘導体（必要により鏡像体、鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよい）からなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。
式中、
R1及びR2はそれらが結合されているＮ原子と一緒になって式
Figure 2008525374
 の環を形成し、
ｒ及びｓは独立に数２又は３を表わし、
R6はＨ、C1-C5-アルキル、C3-C5-アルケニル、プロピニル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、メトキシ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキル、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、モノフルオロ〜ペルフルオロ(C1-C2)アルキル、N-メチルピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを表わし、
R7は(a)〜(d)に特定された基のいずれかを表わし、
(a)ヒドロキシ
(b)4-ピペリジノピペリジル、
(c)
Figure 2008525374
 （式中、R16及びR17は独立にＨ、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、ジヒドロキシ(C2-C4)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C2-C4)アルキル、フェニル(C1-C4)アルキル又はジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキルを表わす）、かつ
R8はＨを表わす。
前記式(VIII)の化合物がWO 96/32386、WO 97/32865及びWO 02/32865に記載されている。これらの国際特許出願の開示が参考として本明細書にそのまま含まれる。
LTD4アンタゴニストはモンテルカスト、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-アセテート、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ〔3,2-b〕ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン-アセテート、プランルカスト、ザフィルルカスト、〔2-〔〔2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル〕オキシメチル〕フェニル〕アセテート、MCC-847（ZD-3523）、MN-001、MEN-91507（LM-1507）、VUF-5078、VUF-K-8707及びL-733321からなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。これらの化合物は入手したまま、それらのラセミ体、鏡像体もしくはジアステレオマーの形態、又はこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、或いはそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用されてもよい。
EGFRインヒビターは4-〔(3-クロロ-4-フルオルフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオルフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオルフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ〕-キナゾリン、
4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-7-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン、3-シアノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{〔3-クロロ-4-(3-フルオル-ベンジルオキシ)-フェニル〕アミノ}-6-(5-{〔(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ〕メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-〔（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-7-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-6-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{2-〔4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル〕-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(メトキシメチル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔（モルホリン-4-イル）カルボニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔（モルホリン-4-イル）スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(ピペリジン-1-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔（テトラヒドロピラン-4-イル）カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔（モルホリン-4-イル）カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔（モルホリン-4-イル）スルホニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔（ピペリジン-1-イル）カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{シス-4-〔(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{シス-4-〔N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔（モルホリン-4-イル）カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(2-メトキシエチル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-{N-〔（モルホリン-4-イル）カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF及びMab ICR-62からなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。これらの化合物は入手したまま、それらのラセミ体、鏡像体もしくはジアステレオマーの形態、又はこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、或いはそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用されてもよい。これらの化合物が従来技術、例えば、WO 96/30347、WO 97/02266、WO 99/35146、WO 00/31048、WO 00/78735、WO 01/34574、WO 01/61816、WO 01/77104、WO 02/18351、WO 02/18372、WO 02/18373、WO 02/18376、WO 02/50043、WO 03/082290、Cancer Research 2004, 64:11 (3958-3965)、Am J Health-Syst Pharm 2000, 57(15), 2063-2076、Clinical Therapeutics 1999, 21(2), 309-318、WO 98/50433、及びWO 95/20045に開示されている。
エンドセリン-アンタゴニストはテゾセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シクスタセンタン、T-0201、BMS-193884、K-8794、PD-156123、PD-156707、PD-160874、PD-180988、S-0139及びZD-1611からなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。本発明の範囲内のエンドセリン-アンタゴニストについてのあらゆる言及はその塩、好ましくは薬理学上許される酸付加塩、又はエンドセリン-アンタゴニストから生成し得る誘導体についての言及を含む。
これらの組み合わせは同時又は逐次に投与されてもよい。
医薬上の使用について、本発明の化合物は体重1kg当り0.0001-100mgの用量で温血脊椎動物、特にヒトに使用されることが好ましい。
これらの化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路もしくは鼻内経路、吸入、又は経皮、或いは経口によりそれら自体で投与されてもよく、又はその他の活性物質と連係して投与されてもよく、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。
投与のために、それらは通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、注射溶液、アンプル、懸濁液、溶液、スプレー又は座薬中で一種以上の通常の不活性固体、半固体又は液体担体、例えば、澱粉、異なる型のセルロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、リン酸カルシウム、硬質脂肪、脂肪アルコール、グリセロール、中間鎖トリグリセリド及び関連エステル、ポリエチレングリコール、精製特殊油、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及び／又は機能性賦形剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウム澱粉グリコレート、二酸化ケイ素、ポリソルベート、ポロキサマー、ゲルシアー、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、又はこれらの好適な混合物で製剤化される。
下記の製剤の実施例が本発明を説明し、その範囲の限定に相当しない。
実施例F1：活性物質75mgを含む被覆錠剤
組成
１個の錠剤コアーは下記の成分を含む。
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 131.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 10.0mg
二酸化ケイ素 2.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
調製（直接圧縮）
活性物質を全成分と混合し、篩分け、錠剤製造機中で圧縮して所望の形状の錠剤を形成する。
コアーの重量： 230mg
コアーの外観： 9mm、２凸形
こうして製造した錠剤コアーを実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆する。
被覆錠剤の重量： 240mg
実施例F2：活性物質100mgを含む錠剤
組成
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
トウモロコシ澱粉 34.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製（湿式造粒）
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩分け（2.0mmのメッシュサイズ）、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥させた後、それを再度篩分け（1.5mmのメッシュサイズ）、滑剤を添加する。完成した混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
錠剤の外観：10mm、平らな表面仕上げ
面取り端部及び一面上の破断ノッチを有する。
実施例F3：活性物質150mgを含む錠剤
組成
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 150.0mg
ラクトース 85.0mg
微結晶性セルロース 40.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
二酸化ケイ素 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
300.0mg
調製（乾式造粒）
ラクトース、ポリビニルピロリドン、及び微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムの一部と混合された活性物質を、例えば、ロールコンパクターで圧縮する。リボンを0.8mmのメッシュサイズを有する篩により微細な顆粒に分解する。続いて0.5mmのメッシュサイズを有する篩により篩分け、残りの成分とブレンドした後、錠剤を混合物から圧縮する。
錠剤の重量：300mg
錠剤の外観：10mm、平ら
実施例F4：活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
組成
１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性物質 150.0mg
ラクトース 85.0mg
微結晶性セルロース 40.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
二酸化ケイ素 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
300.0mg
調製
ラクトース、ポリビニルピロリドン、及び微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムの一部と混合された活性物質を、例えば、ロールコンパクターで圧縮する。リボンを0.8mmのメッシュサイズを有する篩により微細な顆粒に分解する。続いて0.5mmのメッシュサイズを有する篩により篩分け、残りの成分とブレンドした後、完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填： 約300mg
カプセルシェル：サイズ１硬質ゼラチンカプセル
実施例F5：活性物質150mgを含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む。
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 800.0mg
ポリエチレングリコール6000 850.0mg
ポリオキシル40水添ヒマシ油 200.0mg
2,000.0mg
調製
座薬塊を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷却金型に注入する。
実施例F6：活性物質50mgを含む懸濁液
懸濁液100mlは下記の成分を含む。
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.10g
メチルp-ヒドロキシベンゾエート 0.05g
プロピルp-ヒドロキシベンゾエート 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70％ソルビトール溶液 20.00g
矯味矯臭薬 0.30g
蒸留水 100ml添加
調製
蒸留水を70℃に加熱する。メチルp-ヒドロキシベンゾエート及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエートと一緒にグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩を撹拌しながらその中に溶解する。その溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を添加し、撹拌しながらその中に均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び矯味矯臭薬を添加し、溶解した後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除く。
こうして、懸濁液5mlは活性物質50mgを含む。
実施例F7：活性物質10mgを含むアンプル
組成
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 充分な量
２回蒸留水 2.0ml添加
調製
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
実施例F8：活性物質50mgを含むアンプル
組成
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 充分な量
２回蒸留水 10.0ml添加
調製
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。
実施例F9：活性物質50mgを含む粉末吸入のためのカプセル
１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性物質 5.0mg
吸入のためのラクトース 15.0mg
20.0mg
調製
活性物質を吸入のためのラクトースと混合する。その混合物をカプセル製造機中でカプセルに詰める（空のカプセルの重量約50mg）。
カプセルの重量：70.0mg
カプセルのサイズ＝サイズ３
実施例F10：活性物質2.5mgを含む手保持ネブライザー用の吸入のための溶液
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質 2.500mg
塩化ベンザルコニウム 0.001mg
1N塩酸 充分な量
エタノール／水(50/50) 15.000mg添加
調製
活性物質及び塩化ベンザルコニウムをエタノール／水(50/50)に溶解する。その溶液のpHを1N塩酸で調節する。得られる溶液を濾過し、手保持ネブライザー用の好適な容器（カートリッジ）に移す。
容器の内容物：4.5g
実施例B1の実験(A)で得られた結果を示す。 実施例B1の実験(B)の統計分析の結果（プロコラーゲンＩに関する）を示す。 実施例B1の実験(B)の統計分析の結果（フィブロネクチンに関する）を示す。

Claims (10)

  1. 慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維症及び改造作用、慢性気管支炎における肺組織の線維症及び改造作用、気腫における肺組織の線維症及び改造作用、線維症成分による肺線維症及び肺疾患、喘息における線維症及び改造作用、慢性関節リウマチにおける線維症、ウイルス誘発肝硬変、放射線誘発線維症、血管形成後の再狭窄、慢性腎炎、シクロスポリンを受ける患者の腎臓線維症及び高血圧のための腎臓線維症、線維症成分による皮膚の疾患、並びに過度の瘢痕形成からなる群から選ばれた線維症の疾患の予防又は治療のための薬物の調製のための一般式
    Figure 2008525374
     のインドリノン、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物又はこれらの塩の使用。
    〔式中、
    Ｘは酸素原子であり、
    R1は水素原子であり、
    R2はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はシアノ基であり、
    R3はフェニル基；又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はC1-3-アルコキシ基により一置換されているフェニル基であり、上記未置換フェニル基及び一置換フェニル基は更にその３位又は４位で
    フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
    シアノ基、
    C1-3-アルコキシ基又はC1-2-アルキル-カルボニル-アミノ基、
    シアノ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-4-アルコキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルコキシ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキルアミノ)-カルボニル-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、(C1-2-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C1-4-アルコキシ-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、(C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（チオフェン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フラン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、(2-(C1-4-アルコキシ)-ベンゾイル-カルボニル)-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-2-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-3-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基、（ピリジン-4-イル-カルボニル）-アミノ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
    カルボキシ-C2-3-アルケニル基、アミノカルボニル-C2-3-アルケニル基、(C1-3-アルキルアミノ)-カルボニル-C2-3-アルケニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル-C2-3-アルケニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-C2-3-アルケニル基
    により置換されていてもよく、
    これらの置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、
    R4はフェニル基又は
    C1-3-アルキル基（これは末端でアミノ基、グアニジノ基、モノ-又はジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、N-〔ω-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル〕-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、N-メチル-(C3-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-N-ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-C1-4-アルキルアミノ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基、イミダゾール-1-イル基、ピロリジン-1-イル基、アゼチジン-1-イル基、モルホリン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、チオモルホリン-4-イル基により置換されている）、
    ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-(C1-3-アルキル)-スルホニル基、2-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-エトキシ基、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル基、{ω-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-(C2-3-アルキル)}-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル基、1-(C1-3-アルキル)イミダゾール-2-イル基、(C1-3-アルキル)-スルホニル基、又は
    式
    Figure 2008525374
     （式中、
    R7はC1-2-アルキル基、C1-2-アルキル-カルボニル基、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ-カルボニル-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキルスルホニル基であり、かつ
    R8はC1-3-アルキル基、ω-〔ジ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、ω-〔モノ-(C1-2-アルキル)-アミノ〕-C2-3-アルキル基、又は
    (C1-3-アルキル)-カルボニル基、(C4-6-アルキル)-カルボニル基もしくはカルボニル-(C1-3-アルキル)基（これは末端でジ-(C1-2-アルキル)-アミノ基、ピペラジン-1-イル基又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基により置換されている）である）
    の基
    により一置換されているフェニル基であり、
    基R4中に存在する全てのジアルキルアミノ基はまた四級化形態で、例えば、N-メチル-(N,N-ジアルキル)-アンモニウム基として存在してもよく、その対イオンはヨウ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メチルスルホン酸イオン、パラ-トルエンスルホン酸イオン及びトリフルオロ酢酸イオンからなる群から選ばれることが好ましく、
    R5は水素原子であり、かつ
    R6は水素原子であり、
    上記アルキル基は線状アルキル基及び分岐アルキル基（更に１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい）を含み、
    更に存在するカルボキシル基、アミノ基又はイミノ基は生体内で開裂し得る基により置換されていてもよく、又はプロドラッグ基の形態、例えば、生体内でカルボキシル基に変換し得る基の形態、もしくは生体内でイミノ基もしくはアミノ基に変換し得る基の形態で存在してもよい〕
  2. 一般式Ｉの置換インドリノンが
    (a) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
    (b) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
    (c) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(3-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
    (d) 3-Z-[1-(4-(N-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
    (e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルスルホニルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
    (f) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-アセチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
    (g) 3-Z-[1-(4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
    (h) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノメチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
    (i) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノエチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
    (j) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
    (k) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン
    (l) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノエチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
    (m) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
    (n) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-クロロ-2-インドリノン
    (o) 3-Z-[1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン
    (p) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-ブロモ-2-インドリノン、及び
    (q) 3-Z-[1-(4-(ジエチルアミノメチル)アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)-メチレン)-6-ブロモ-2-インドリノン、
    これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物又はこれらの塩からなる群から選ばれる、請求項１記載の使用。
  3. 疾患が特発性肺線維症、巨細胞間質性肺炎、サルコドーシス、膵のう胞性線維症、呼吸困難症候群、薬物誘発肺線維症、肉芽腫症、けい肺、アスベスト肺、全身性硬皮症、Ｃ型肝炎誘発肝硬変から選ばれたウイルス誘発肝硬変から選ばれた線維症の成分による肺線維症及び肺疾患、並びに硬皮症、サルコドーシス及び全身性エリテマトーデスから選ばれた線維症の成分による皮膚の疾患からなる群から選ばれる、請求項１又は２のいずれか１項記載の使用。
  4. 疾患が特発性肺線維症である、請求項１から３のいずれか１項記載の使用。
  5. 治療が坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、ステロイド、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター及びエンドセリン-アンタゴニストからなる群から選ばれた更なる薬理学的活性物質と組み合わされた治療である、請求項１から４のいずれか１項記載の使用。
  6. 慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維症及び改造作用、慢性気管支炎における肺組織の線維症及び改造作用、気腫における肺組織の線維症及び改造作用、線維症成分による肺線維症及び肺疾患、喘息における線維症及び改造作用、慢性関節リウマチにおける線維症、ウイルス誘発肝硬変、放射線誘発線維症、血管形成後の再狭窄、慢性腎炎、シクロスポリンを受ける患者の腎臓線維症及び高血圧のための腎臓線維症、線維症成分による皮膚の疾患、並びに過度の瘢痕形成からなる群から選ばれた線維症の疾患の予防又は治療方法であって、請求項１又は２のいずれか１項記載の式Ｉの置換インドリノンを、必要により一種以上の医薬上許される担体又は賦形剤と一緒に、その予防又は治療を要する患者に投与することを特徴とする上記方法。
  7. 疾患が特発性肺線維症、巨細胞間質性肺炎、サルコドーシス、膵のう胞性線維症、呼吸困難症候群、薬物誘発肺線維症、肉芽腫症、けい肺、アスベスト肺、全身性硬皮症、Ｃ型肝炎誘発肝硬変から選ばれたウイルス誘発肝硬変から選ばれた線維症の成分による肺線維症及び肺疾患、並びに硬皮症、サルコドーシス及び全身性エリテマトーデスから選ばれた線維症の成分による皮膚の疾患からなる群から選ばれる、請求項６記載の方法。
  8. 疾患が特発性肺線維症である、請求項７記載の方法。
  9. 治療が坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、ステロイド、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター及びエンドセリン-アンタゴニストからなる群から選ばれた更なる薬理学的活性物質と組み合わされた治療であり、前記更なる薬理学的活性物質を同時又は逐次投与する、請求項６から８のいずれか１項記載の方法。
  10. 必要により一種以上の医薬上許される担体又は賦形剤と一緒に、坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト及びエンドセリン-アンタゴニストからなる群から選ばれた更なる薬理学的活性物質と組み合わせて請求項１又は２のいずれか１項記載の式Ｉの置換インドリノンを含むことを特徴とする医薬組成物。
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