CN103193798B - 一种头孢克肟化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化合物，具体讲，涉及一种头孢克肟化合物。所述的头孢克肟化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如附图1所示。本发明还涉及一种含有该头孢克肟化合物的药物组合物，所述的药物组合物包括头孢克肟化合物和药用辅料；所述的药物组合物为口服制剂，包括口服常释制剂和控释制剂，口服常释制剂选自片剂、肠溶片、胶囊、分散片、干混悬剂、咀嚼片或颗粒剂。本发明的头孢克肟化合物的纯度高、生物利用度高，适用于临床应用。

Description

一种头孢克肟化合物及其药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物化合物，具体讲，涉及一种头孢克肟化合物及其药物组合物。

背景技术

头孢克肟(cefixime，1)化学名(6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)[(羧基甲氧基)亚胺基]乙酰胺基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是第三代口服头孢菌类抗生素；具有抗菌谱广、半衰期长、高效低毒等特点，是临床上广泛使用的抗感染药物。头孢克肟是第一个口服有效的第三代头孢菌素。虽然和现有口服有效的β-内酰胺类抗生素相比，对葡萄球菌的活性较差，但是，对链球菌的活性和头孢克洛相似，对革兰氏阴性菌的活性则远远强于现有的口服β-内酰胺类抗生素。类似于其它第三代头孢菌素，由于头孢克肟对靶酶具有很强的亲和力和对β-内酰胺酶具有高稳定性，所以它对革兰氏阴性杆菌有极好的抗菌活性。头孢克肟具有与第三代头孢注射剂同样的抗菌谱，可用于第三代头孢注射剂的转换治疗。

头孢克肟在水中的溶解性能差，属于难溶性药物，生物利用度低，因此提高其生物利用度具有很重要的临床意义．所以头孢克肟的溶解度数据对研究头孢克肟的新剂型、新制剂具有重要的参考价值．由于头孢克肟制成普通片剂溶出速度慢，目前针对头孢克肟的剂型和晶体都有很多报道。

专利申请201010191016公开了一种头孢克肟的结晶方法，但根据其实施例的记载，该申请中采用了多种不同的溶剂进行结晶，如实施例1、8、10中用水做溶剂，实施例2中采用了乙醇、异丙醇和水的混合溶剂，实施例3中采用乙酸乙酯和水的混合溶剂，实施例4、7、9中采用了丙酮和水的混合溶剂，实施例5中采用了乙酸乙酯、甲醇和水的混合溶剂，实施例6中采用了乙酸丁酯和水的混合溶剂，由于溶剂对晶体化合物的晶型具有非常重要的影响，因而可知，该申请制备得到可能是不同晶型的产物。而该专利申请的说明书中仅对实施例1和实施例2制备的晶体进行了堆密度和稳定性的实验，但并不足以证明该结晶方法制备得到的所有的晶体均具有较好的堆密度和稳定性。

专利申请201110283865公开了一种头孢克肟晶体以及该晶体制备的片剂，该晶体的制备方法为将头孢克肟溶于四氢呋喃中，在搅拌下向头孢克肟的四氢呋喃溶液中滴加纯净水，至溶液出现浑浊，维持溶液的温度为25～35℃；在搅拌下向步骤2所得溶液中流加乙醇和***的有机混合溶液；静置，在10～15℃下养晶，过滤，滤饼用60～70%的乙醇溶液洗涤，真空干燥得头孢克肟晶体。该晶体制备方法中用到了有机溶剂采用了四氢呋喃，由于四氢呋喃是一类杂环类分子，其在结晶过程中，易造成一定的残留，且该申请中也未公开该晶体的纯度，所以该晶体在用药安全性上还存在一定隐患。

专利申请201210389728.9公开了一种头孢克肟化合物及其药物组合物，该头孢克肟化合物为晶体，晶体的主粒度为45～80μm，分布宽度为30～100μm，剂型为分散片和颗粒剂。该专利申请中公开的头孢克肟晶体的主粒径很小，过于细小的晶体在制备过程，收集、过滤等操作的困难增加，不适合于大规模的工业化生产。

为此，本发明提出一种新的头孢克肟的晶体化合物，该晶体化合物的稳定性高，纯度高，临床使用安全可靠，并且适合于大规模的工业化生产。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出一种头孢克肟化合物。

本发明的第二发明目的在于提出含有该头孢克肟化合物的药物组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种头孢克肟化合物，所述的头孢克肟化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式（I）所示：

本发明的第一优选技术方案为，所述的头孢克肟化合物的主粒径为300～500μm，分布宽度为250～700μm；优选主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm。

本发明的第二优选技术方案为，所述的头孢克肟化合物的制备方法包括以下步骤：

（1）取头孢克肟固体溶解于混合有机溶剂I，加热至50～60℃，得到头孢克肟固体与混合有机溶剂I的重量比为1：8～15；所述的混合有机溶剂I为体积比为1：2～5、优选1：2～4的乙腈和甲醇；

（2）边搅拌边加入0～5℃的混合有机溶剂II，混合溶剂加完后，将含有头孢克肟的溶液降温至1～5℃，再边搅拌边加入8～10℃的纯水，加完后静置养晶，得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，低温真空干燥，得到头孢克肟化合物晶体；所述的混合有机溶剂II为体积比为1：0.1～0.2的乙醇与氯仿。

本发明的第三优选技术方案为，在步骤（2）中，混合有机溶剂II的加入速度为v=M/500～M/250，其中M为混合有机溶剂I的体积，单位为毫升，速度v的单位为毫升/分钟。

本发明的第四优选技术方案为，在步骤（2）中，所加入混合有机溶剂II的体积为混合有机溶剂I体积的0.2～0.5倍，优选0.2～0.4倍；所加入纯水的体积为混合有机溶剂I体积的2～5倍，优选2～4倍。

本发明的第五优选技术方案为，在步骤（2）中，纯水的加入速度为v=M/100～M/50，其中M为混合有机溶剂I的体积，单位为毫升，速度v的单位为毫升/分钟。

本发明的第六优选技术方案为，在步骤（2）中，加入混合有机溶剂II时的搅拌速度为60～90转/分钟，加入纯水时的搅拌速度为120～180转/分钟。

本发明还涉及一种含有本发明的头孢克肟化合物的药物组合物，包括头孢克肟化合物和药用辅料；该药物组合物为口服制剂，包括口服常释制剂和控释制剂，所述的口服常释制剂选自片剂、肠溶片、胶囊、分散片、干混悬剂、咀嚼片或颗粒剂。

其中，所述的药用辅料为肠溶材料、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增塑剂或助流剂中的一种或几种。

所述的肠溶材料选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、羟丙基醋酞纤维素、醋酞纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯中的一种或几种；

所述的粘合剂选自以下物质中的一种或多种：淀粉、明胶、糖、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡或醇中的一种或几种；

所述的填充剂选自硫酸钙、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠或淀粉中的一种或几种。

所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或淀粉其衍生物中的一种或几种；

所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油或聚乙二醇中的一种或几种；

所述的增塑剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯或蓖麻油中的至少一种。

下面对本发明的技术方案作进一步的解释和说明。

本发明提出了一种新的头孢克肟化合物，通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ图如图1所示，经高效液相色谱检测，其纯度可达99.99%，无溶剂残留。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明的头孢克肟化合物晶体的主粒径为300～500μm，分布宽度为250～700μm；优选主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm；其熔点为：226～227℃。并且通过稳定性试验证实，本发明的头孢克肟晶体稳定性能良好，非常适于临床应用。

目前对已知化合物的新晶型日益成为研究热点，通过不同的结晶方法制备出的晶体在稳定性、水溶性、生物利用度等方面均有可能带来意想不到的优点。本发明的头孢克肟化合物晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）取头孢克肟固体溶解于混合有机溶剂I，加热至50～60℃，得到头孢克肟固体与混合有机溶剂I的重量比为1：8～15；所述的混合有机溶剂I为体积比为1：2～5、优选1：2～4的乙腈和甲醇；

（2）边搅拌边加入0～5℃的混合有机溶剂II，混合溶剂加完后，将含有头孢克肟的溶液降温至1～5℃，再边搅拌边加入8～10℃的纯水，加完后静置养晶，得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，低温真空干燥，得到头孢克肟化合物晶体；所述的混合有机溶剂II为体积比为1：0.1～0.2的乙醇与氯仿；混合有机溶剂II的加入速度为v=M/500～M/250，纯水的加入速度为v=M/100～M/50，其中M为混合有机溶剂I的体积，单位为毫升，速度v的单位为毫升/分钟；加入混合有机溶剂II的体积为混合有机溶剂I体积的0.2～0.4倍，加入纯水的体积为混合有机溶剂I体积的2～4倍；加入混合有机溶剂II时的搅拌速度为60～90转/分钟，加入纯水时的搅拌速度为120～180转/分钟。

本发明制备得到了一种粒径分布均匀，流动性好的新晶型，在制药过程中，有利于药物和辅料的均匀混合，非常适用于制备各种剂型，如片剂、肠溶片、胶囊、分散片、干混悬剂、咀嚼片、颗粒剂等，也可以制备成各种缓释剂。采用本发明的头孢克肟化合物制备各种剂型，其均为本领域的常规技术手段。经溶出度实验和稳定性试验证实，采用本发明的头孢克肟晶体制备的制剂溶出度高、稳定性强，经试验证实，本发明的头孢克肟化合物在人工肠液中的溶解度高于现有技术，提示其生物利用度高，非常适应于临床应用。

附图说明：

图1为实施例1制备得到的头孢克肟晶体的X-射线粉末衍射图。

本发明的具体实施方式仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明构成限制。

具体实施方式

实施例1：头孢克肟化合物的制备

（1）取头孢克肟固体溶解于混合有机溶剂I200ml，加热至50℃，得到头孢克肟固体与混合有机溶剂I的重量比为1：10；所述的混合有机溶剂I为体积比为1：2的乙腈和甲醇；

（2）边搅拌边加入5℃的混合有机溶剂II40ml，混合有机溶剂II为体积比为1：0.1的乙醇与氯仿；加完后，将含有头孢克肟的溶液降温至1℃，再边搅拌边加入10℃的纯水400ml，加完后静置养晶5小时，得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，低温真空干燥，得到头孢克肟化合物晶体。混合有机溶剂II的加入速度为0.4毫升/分钟，纯水的加入速度为2毫升/分钟。加入混合有机溶剂II时的搅拌速度为60转/分钟，加入纯水时的搅拌速度为120转/分钟。

通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；其熔点为226～227℃；主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.98%。

实施例2：头孢克肟化合物的制备

。（1）取头孢克肟固体溶解于混合有机溶剂I250ml，加热至55℃，得到头孢克肟固体与混合有机溶剂I的重量比为1：15；混合有机溶剂I为体积比为1：4的乙腈和甲醇；

（2）边搅拌边加入4℃的混合有机溶剂II100ml，混合有机溶剂II为体积比为1：0.2的乙醇与氯仿；混合溶剂加完后，将含有头孢克肟的溶液降温至2℃，再边搅拌边加入8℃的纯水1000ml，加完后静置养晶，得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，低温真空干燥，得到头孢克肟化合物晶体。混合有机溶剂II的加入速度为1毫升/分钟，纯水的加入速度为5毫升/分钟；加入混合有机溶剂II时的搅拌速度为90转/分钟，加入纯水时的搅拌速度为180转/分钟。

通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；其熔点为226～227℃；主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.99%。

实施例3：头孢克肟化合物的制备

（1）取头孢克肟固体溶解于混合有机溶剂I300ml，加热至60℃，得到头孢克肟固体与混合有机溶剂I的重量比为1：12；所述的混合有机溶剂I为体积比为1：5的乙腈和甲醇；

（2）边搅拌边加入2℃的混合有机溶剂II150ml，混合有机溶剂II为体积比为1：0.1的乙醇与氯仿；混合溶剂加完后，将含有头孢克肟的溶液降温至1℃，再边搅拌边加入8℃的纯水900ml，加完后静置养晶，得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，低温真空干燥，得到头孢克肟化合物晶体。混合有机溶剂II的加入速度为1毫升/分钟，纯水的加入速度为3毫升/分钟；加入混合有机溶剂II时的搅拌速度为90转/分钟，加入纯水时的搅拌速度为120转/分钟。

通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；其熔点为226～227℃；主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.98%。

实施例4：头孢克肟化合物分散片

配方为：每片含有实施例1制备的头孢克肟化合物50mg，淀粉20mg，微晶纤维素15mg，交联聚维酮20mg、微粉硅胶2mg，硬脂酸镁1.5mg，十二烷基硫酸钠1mg，甜菊糖0.2mg。

制备方法为：取头孢克肟晶体、淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、交联聚维酮和十二烷基硫酸钠混合均匀，加入适量水制软材，过30目筛制粒，干燥，过30目筛整粒，再加入硬脂酸镁和甜菊糖混合均匀，压片即得。

实施例5：头孢克肟化合物颗粒剂

配方为：每袋含有实施例2制备的头孢克肟化合物50mg，蔗糖150mg，木糖醇100mg，羧甲基淀粉纳10mg，微粉硅胶5mg，柠檬香精2mg，硬脂酸镁2mg。

制备方法为：取头孢克肟晶体、蔗糖、乳糖、羧甲基淀粉纳、微粉硅胶和甜橙香精混合均匀，干法制粒，再加入硬脂酸镁，分装即得。

实施例6：头孢克肟化合物胶囊

配方为：每粒中含有实施例3制备的头孢克肟化合物50mg，预胶化淀粉50mg、二氧化硅5mg、硬脂酸镁1mg。

制备方法为：将头孢克肟化合物与过筛后的预胶化淀粉、二氧化硅混合均匀；加入硬脂酸镁并混合均匀；将混合后的粉子分装，制成胶囊。

实施例7：头孢克肟化合物干混悬剂

配方为：每袋含有实施例1制备的头孢克肟化合物50mg，蔗糖200mg，甲基纤维素钠15mg，硬脂酸镁2mg，橘子香精2mg，糖精钠0.1mg、日落黄0.01mg。

制备方法为：将羧甲基纤维素钠与蔗糖混匀后加入含有日落黄、糖精钠的乙醇-水溶液，制软材，制粒，干燥后与头孢克肟化合物和桔子香精混匀，分装记得。

实施例8：头孢克肟控释制剂

配方为：每袋含有实施例2制备的头孢克肟化合物50mg，羟丙甲纤维素K4MCR40mg，羟丙甲纤维素K100MCR2mg，低取代羟丙纤维素25mg，甘露醇25mg，硬脂酸镁2mg，丙烯酸树脂Ⅵ粘合剂适量；

制备方法为：将头孢克肟、羟丙甲纤维素K4MCR、羟丙甲纤维素K100MCR、低取代羟丙纤维素、甘露醇放入混合器内充分混匀，过筛，加入20％丙烯酸树脂Ⅵ粘合剂，制成干湿适中的软材，制粒，50℃烘干35～45分钟，14目整粒，加入硬脂酸镁充分混匀；压片得到控释片剂。

实验例1：生物利用度比较试验

1.在具塞锥形瓶中加入一定量的蒸馏水，将锥形瓶放入恒温加热磁力搅拌器中，设定温度25℃，分别于5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、16h吸取上层清液适量，经0.45μｍ滤膜过滤，取续滤液1ml，稀释100倍后，用紫外分光光度仪测定其吸光度，并计算出该温度下头孢克肟的溶解度，不同样品得到的实验结果如表1所示：

对比例1：采用专利申请201010191016实施例1制备得到的头孢克肟晶体；

对比例2：采用专利申请201110283865实施例1制备得到的头孢克肟晶体；

对比例3：采用专利申请201210389728.9实施例1制备得到的头孢克肟晶体；

样品1：采用本发明实施例1制备得到的头孢克肟晶体；

样品2：采用本发明实施例2制备得到的头孢克肟晶体；

样品3：采用本发明实施例3制备得到的头孢克肟晶体；

表1：

2.不同温度下头孢克肟在中、人工肠液中的溶解度测定：

在具塞锥形瓶加入一定量的蒸馏水和过量的头孢克肟，分别放入设定温度为25℃、30℃、35℃、40℃的恒温加热磁力搅拌器中，在12ｈ吸取上层清液适量，经孔径为0.45μｍ滤膜过滤，取续滤液1ml，稀释100倍后，用紫外分光光度仪测定其吸光度，并计算出各温度下头孢克肟的溶解度。实验结果见表2：

表2：

人工肠液的配制：取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，取胰酶10g，加水量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml即得。测量方法同上。测量得到头孢克肟在人工肠液中的溶解度如表3所示：

表3：

实验例2：溶出度实验对比试验

按照以下方法制备对比例制剂：

对比例1A：采用专利申请201010191016实施例1制备得到的头孢克肟晶体；按照本发明实施例6的配方和制备方法制备成分散片；

对比例2A：采用专利申请201110283865实施例1制备得到的头孢克肟晶体；按照本发明实施例6的配方和制备方法制备成分散片；

对比例3A：采用专利申请201210389728实施例1制备得到的头孢克肟晶体；按照本发明实施例6的配方和制备方法制备成分散片；

对比例4A：采用现有技术中的头孢克肟（齐鲁安替制药），按照其本发明实施例6的制备方法制备得到的片剂；

对比例5A：市售头孢克肟分散片，国药准字H20061237(上海新亚药业闵行有限公司)。

照溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录XC第二法）进行溶出度检测，实验结果见表2：

表2：

取样时间	对比例1A	对比例2A	对比例3A	对比例4A	对比例5A	实施例6
							3min	73.2	85.7	98.5	53.5	23.5	98.6
6min	85.7	97.5	99.9	68.5	41.2	99.9
							9min	94.2	99.2	100	78.4	51.7	100
15min	95.4	99.5	100	88.7	74.5	100
							30min	99.2	100	100	100	99.7	100

本实施例实验结果表明：本发明制备的头孢克肟化合物的制剂的溶出度迅速。

实验例3：流动性实验

本实验例对本发明实施例1制备的头孢克肟化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢克肟从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢克肟堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。

表4：头孢呋辛赖氨酸晶体流动性实验

批次	1	2	3	4	5	平均值
							θ（°）	34	34	35	34	35	34.4

从表4的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢克肟化合物的流动性很好，适于制备各种剂型。对本发明实施例2～3的头孢克肟化合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。

实验例4：分散片的影响因素试验

将本发明实施例1制备得到的头孢克肟化合物的三个批次10101、10102、10103，按照实施例4方法制备分散片，模拟上市包装，进行稳定性试验。

1.高温试验

将制备得到的分散片，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度试验结果与0天比较。

2.高湿实验

将制备得到的分散片，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度，结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的分散片，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度，结果与0天比较。试验结果如表5所示。

表5：头孢克肟分散片的影响因素试验结果

结果表明：本发明的头孢克肟化合物的分散片，在模拟上市包装的条件下，在光照、高温条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟化合物也进行相同的试验，得到相同的实验结果。

实验例5：颗粒剂的影响因素试验

将本发明实施例2制备得到的头孢克肟化合物的三个批次20101、20102、20103，按照实施例5方法制备颗粒剂，模拟上市包装，进行稳定性试验。

1.高温试验

将制备得到的颗粒剂，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度试验结果与0天比较。

2.高湿实验

将制备得到的颗粒剂，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度，结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的颗粒剂，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度，结果与0天比较。试验结果如表6所示。

表6：头孢克肟颗粒剂的影响因素试验结果

结果表明：本发明的头孢克肟的颗粒剂，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照条件下放置10天，各项指标无明显变化。对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟晶体也进行相同的试验，得到相同的实验结果。

实验例6：胶囊的影响因素试验

将本发明实施例3制备得到的头孢克肟化合物的三个批次30101、30102、30103，按照实施例6方法制备胶囊，模拟上市包装，进行稳定性试验。

1.高温试验

将制备得到的胶囊，置密封洁净容器中，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度试验结果与0天比较。

2.高湿实验

将制备得到的胶囊，置密封洁净容器中，于温度25±2℃，相对湿度90±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度，结果与0天比较。

3.强光照射试验

将制备得到的胶囊，置密封洁净容器中，于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并测定15分钟内的溶出度，结果与0天比较。试验结果如表7所示。

表7：头孢克肟胶囊的影响因素试验结果

结果表明：本发明的头孢克肟的胶囊剂，在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照条件下放置10天，各项指标无明显变化。

对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟晶体也进行了相同的试验，获得了相似的结果。实验例7：分散片的加速实验

将本发明实施例1制备得到的头孢克肟化合物的三个批次10201、10202、10203，按照实施例4的方法制备分散片，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。实验结果如表8所示。

表8：头孢克肟分散片的加速试验结果

由加速试验结果可知，本发明的头孢克肟化合物的分散片经加速试验考察，各项指标均未发生明显变化。对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟化合物进行相同的试验，获得同样的实验结果。

实验例8：颗粒剂的加速实验

取实施例2制备得到的头孢克肟化合物的三个批次20201、20202、20203，按照实施例5的方法制备颗粒剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。实验结果如表9所示。

表9：头孢克肟颗粒剂的加速试验结果

由加速试验结果可知，本发明的头孢克肟的颗粒剂经加速试验考察，各项指标均未发生明显变化。对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟晶体化合物进行相同的试验，获得同样的实验结果。

实验例9：胶囊的加速实验

取实施例3制备得到的头孢克肟化合物的三个批次30201、30202、30203，按照实施例6的方法制备胶囊，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：于40℃±2℃，75%±5%RH的条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。实验结果如表10所示。

表10：头孢克肟胶囊的加速试验结果

由加速试验结果可知，本发明的头孢克肟胶囊经加速试验考察，各项指标均未发生明显变化。对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟晶体化合物进行相同的试验，获得同样的实验结果。

实验例10：分散片的长期试验

将本发明实施例1制备得到的头孢克肟化合物的3个批次10301、10302、10303按照实验例4方法制备分散片，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。试验结果如表11所示：

表11：头孢克肟分散片的长期试验结果

由长期试验结果可知，本发明的头孢克肟分散片经长期试验考察，各项指标均未发生明显变化。对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟化合物也进行同样的试验，得到了相同的试验结果。

实验例11：颗粒剂的长期试验

将本发明实施例2制备得到的头孢克肟晶体化合物的3个批次20301、20302、20303按照实验例5的方法制备颗粒剂，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。试验结果如表12所示：

表12：头孢克肟颗粒剂的长期试验结果

由长期试验结果可知，本发明的头孢克肟颗粒剂经长期试验考察，各项指标均未发生明显变化。对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟进行同样的实验，得到了相同的结果。

实验例12：胶囊的长期试验

将本发明实施例3制备得到的头孢克肟化合物的3个批次30301、30302、30303按照实验例6方法制备胶囊，模拟上市包装，进行如下稳定性试验：置密封洁净容器中，在30℃±2℃，60%±5%RH件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，并测定15分钟内的溶出度。试验结果如表13所示：

表13：头孢克肟胶囊的长期试验结果

由长期试验结果可知，本发明的头孢克肟胶囊经长期试验考察，各项指标均未发生明显变化。对本发明其它实施例制备得到的头孢克肟化合物也进行同样的试验，得到了相同的试验结果。

实验例13：

采用实施例1的制备方法，设计对比例1B～4B，仅改变混合有机溶剂I与II的体积比，其余步骤和条件同实施例1；其收率如表14所示：

表14：

	实施例1	对比例1B	对比例2B	对比例3B	对比例4B
						混合有机溶剂I与II的体积比	5：1	5：2	5：4	1：2	1：1

收率

99.7%

99.5%

90.1%

73.2%

86.2%

采用实施例1的制备方法，设计对比例5B～8B，仅改变纯水和有机溶剂I的体积比，其余步骤和条件同实施例1；其收率如表15所示：

表15：

	实施例1	对比例5B	对比例6B	对比例7B	对比例8B
						纯水和有机溶剂I的体积比	2：1	4：1	1：1	1：2	5：1
收率	99.7%	99.4%	79.7%	74.6%	90.1%

由上述实验可知，采用本发明的制备方法的条件制备头孢克肟化合物的收率最高。

Claims (14)

1.一种头孢克肟化合物，其特征在于，所述的头孢克肟化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式（I）所示： 

2.根据权利要求1所述的头孢克肟化合物，其特征在于，所述的头孢克肟化合物的主粒径为300～500μm，分布宽度为250～700μm。 

3.根据权利要求2所述的头孢克肟化合物，其特征在于，所述的头孢克肟化合物的主粒径为350～450μm，分布宽度为300～600μm。 

4.一种如权利要求1所述的头孢克肟化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 

（1）取头孢克肟固体溶解于混合有机溶剂I，加热至50～60℃，得到头孢克肟固体与混合有机溶剂I的重量比为1：8～15；所述的混合有机溶剂I为体积比为1：2～5的乙腈和甲醇； 

（2）边搅拌边加入0～5℃的混合有机溶剂II，混合溶剂加完后，将含有头孢克肟的溶液降温至1～5℃，再边搅拌边加入8～10℃的纯水，加完后静置养晶，得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，低温真空干燥，得到头孢克肟化合物晶体；所述的混合有机溶剂II为体积比为1：0.1～0.2的乙醇与氯仿。 

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的混合有机溶剂I为体积比为1：2～4的乙腈和甲醇。 

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，混合有机溶剂II的加入速度为v=M/500～M/250，其中M为混合有机溶剂I的体积，单位为毫升，速度v的单位为毫升/分钟。 

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所加入混合有机溶剂II的体积为混合有机溶剂I体积的0.2～0.5倍；所加入纯水的体积为混合有机溶剂I体积的2～5倍。 

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所加入混合有机溶剂II的体积为混合有机溶剂I体积的0.2～0.4倍。 

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所加入纯水的体积为混合有机溶剂I体积的2～4倍。 

10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，纯水的加入速度为v=M/100～M/50，其中M为混合有机溶剂I的体积，单位为毫升，速度v的单位为毫升/分钟。 

11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，加入混合有机溶剂II时的搅拌速度为60～90转/分钟，加入纯水时的搅拌速度为120～180转/分钟。 

12.一种含有权利要求1所述的头孢克肟化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括头孢克肟化合物和药用辅料；所述的药物组合物为口服制剂，包括口服常释制剂和控释制剂，所述的口服常释制剂选自片剂、肠溶片、胶囊、分散片、干混悬剂、咀嚼片或颗粒剂。 

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述的药用辅料为肠溶材料、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增塑剂或助流剂中的一种或几种。 

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述的肠溶材料选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、羟丙基醋酞纤维素、醋酞纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯中的一种或几种； 

所述的粘合剂选自以下物质中的一种或多种：淀粉、明胶、糖、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡或醇中的一种或几种； 

所述的填充剂选自硫酸钙、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠或淀粉中的一种或几种；

所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或淀粉其衍生物中的一种或几种； 

所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油或聚乙二醇中的一种或几种； 

所述的增塑剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯或蓖麻油中的至少一种。 

Images