CN104693217B - 一种头孢克肟的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢克肟的制备方法，包括如下步骤：A、在反应容器中加入定量的7‑苯乙酰胺‑3‑氯甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸对甲氧基苄酯、镁粉和溶剂，于10～100℃下反应1～5小时；B、向反应体系中加入定量的甲醛，于10～100℃下反应1～5小时；C、冷却至室温，滴加适量的三氟乙酸，搅拌，经后处理得到头孢克肟母核；D、将所得头孢克肟母核溶于适量溶剂中，于10～30℃下，缓慢加入定量的头孢克肟侧链，反应1～5小时；E、后处理，得到头孢克肟三水合物，步骤A、D所述溶剂为四氢呋喃、含有碳原子2～10的醚类和含有碳原子1～10的烷基四氢呋喃。本发明技术易操作，三废少，后处理方便，是经济实用的新技术。

Description

一种头孢克肟的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢克肟的合成方法，特别是由7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(GCLE)出发制备头孢克肟的方法。
背景技术
头孢克肟(Cefixime)是日本藤泽药品工业公司于1980年开发、并于1987年投入市场的第三代口服头孢烯类抗生素，其特点是广谱、高效、耐酶、血药浓度高且持久，半衰期大于头孢克罗和头孢羟氨苄，用药量小、药物不良反应低，因而在临床上被广泛应用。化学名为(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧基甲氧基)亚胺基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物。结构式如式(Ⅲ)所示：
目前，头孢克肟的合成主要是对头孢克肟母核和头孢克肟侧链的合成开展大量研究。头孢克肟侧链己实现工业化生产，可方便购买且价格便宜，而对头孢克肟母核的合成研究一直在不断完善，概括起来主要为以下几种途径：1)以脱乙酰基头孢菌素为起始原料，经水解，苯乙酰氯酰化，二苯基重氮甲烷酯化，卤化，Wittig反应，脱氨基制得；2)以7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(7-ACA)为原料，经水解，苯乙酰氯酰化，二苯基叠氮甲烷酯化，溴代，Wittig反应，脱保护基制得。或者先经硅醚化反应和4-位羧基保护再进行上述反应。3)以青霉素G为原料，经酯化，氧化制得青霉素亚砜酯后，再经开环，氯化，关环，还原，溴代、Wittig反应和脱氨基，脱羧基制得。4)以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料，经Wittig反应后，脱去7-位氨基保护基，再与间甲基苯酚作用脱去4-位羧基保护基制得；或者经Wittig反应后，在苯酚作用下脱去4-位羧基保护基，再在青霉素酰化酶作用下脱去7-位氨基保护基制得。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种新的合成头孢克肟的制备方法，通过改变反应路线和反应条件,研究抗生素类药物的绿色合成方法，将其应用到抗生素类药物的合成领域。
本发明的技术方案：为解决以上技术问题，本发明所述头孢克肟的制备方法，包括如下步骤：
A、在反应容器中加入定量的如式(Ⅰ)所示的7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯、镁粉和溶剂，于10～100℃温度下反应1～5小时；
B、向反应体系中加入定量的甲醛，于10～100℃温度下反应1～5小时；
C、冷却至室温，滴加适量的三氟乙酸，搅拌，经后处理得到头孢克肟母核；
D、将所得头孢克肟母核溶于适量溶剂中，于10～30℃温度下，缓慢加入定量的头孢克肟侧链，反应1～5小时；
E、后处理，得到头孢克肟三水合物，
步骤A、D所述溶剂为四氢呋喃、含有碳原子1～10但不包含碳原子为1的醚类和含有碳原子1～10的烷基四氢呋喃。
具体反应式如下：
所述头孢克肟侧链为2-(2-氨基-4-噻唑)-2-(羧基甲氧基)亚胺基]乙酰氯，其结构式如式(Ⅱ)所示。
进一步地，步骤A中所用溶剂的重量用量为7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯重量用量的1～10倍。
进一步地，所述镁粉、甲醛与7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯投料摩尔比为1～1.5：1～1.5：1。
进一步地，所述头孢克肟侧链的摩尔用量为7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯摩尔用量的1～1.5倍。
进一步地，步骤C所述后处理为对搅拌后的反应物依次进行减压蒸除溶剂，加入乙醇和水，在冰盐浴冷却下，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，析出淡黄色固体，过滤，用***洗涤，在五氧化二磷存在下，于室温真空干燥得到头孢克肟母核。
进一步地，步骤E所述后处理依次包括减压蒸除溶剂，加入适量异丙醇溶解，用15％盐酸调节pH＝2～3，在0～5℃下放置，慢慢析出结晶得到头孢克肟三水合物。
本发明技术易操作，三废少，后处理方便，提供了一种制备头孢克肟的新思路，是经济实用的新技术。
具体实施方式
实施例1
在500毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯4.9克(0.01摩尔)，镁粉0.28克(0.012摩尔)，甲基四氢呋喃20克，在50℃下反应2小时后，将甲醛0.4克(0.012摩尔)的甲基四氢呋喃溶液20毫升慢慢滴加到反应体系中，在50℃下反应2小时，反应结束，冷却至室温，滴加三氟乙酸35毫升，室温搅拌30分钟，减压蒸除溶剂，加入70％乙醇水溶液150毫升，在冰盐浴冷却下，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，逐渐析出淡黄色固体，过滤，用***洗涤，在五氧化二磷存在下，于室温真空干燥后，溶于甲基四氢呋喃100毫升中，10℃下慢慢加入头孢克肟侧链3克(0.012摩尔)，反应5小时后，减压蒸除溶剂，加入异丙醇300毫升溶解，用15％(质量)盐酸调节pH＝2～3，在0～5℃下放置，慢慢析出结晶得到头孢克肟三水合物4.5克，收率88％，熔点：218～223℃，用液相色谱HPLC测定，纯度为99.8％。
测试条件：
检测器:Waters2487；
色谱柱:Symmetry-C18,4.6×250mm；
柱温:40℃；
流动相:缓冲溶液75％(8克四丁基氢氧化铵溶于800mL水，磷酸调pH＝6.5；
加水稀释至1000mL,再加25％乙睛；
进样量：20μl；
流速:1.0Ml/min；
波长:253nm。
实施例2
在500毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯4.9克(0.01摩尔)，镁粉0.36克(0.015摩尔)，甲基四氢呋喃30克，在30℃下反应5小时后，将甲醛0.45克(0.015摩尔)的甲基四氢呋喃溶液20毫升慢慢滴加到反应体系中，在10℃下反应5小时，反应结束，冷却至室温，滴加三氟乙酸35毫升，室温搅拌30分钟，减压蒸除溶剂，加入70％(质量)乙醇水溶液150毫升，在冰盐浴冷却下，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，逐渐析出淡黄色固体，过滤，用***洗涤，在五氧化二磷存在下，于室温真空干燥后，溶于甲基四氢呋喃100毫升中，20℃下慢慢加入头孢克肟侧链3克(0.012摩尔)，反应3小时后，减压蒸除溶剂，加入异丙醇300毫升溶解，用15％(质量)盐酸调节pH＝2～3，在0～5℃下放置，慢慢析出结晶得到头孢克肟三水合物4.4克，收率87％。熔点：218～223℃，用液相色谱HPLC测定，纯度为99.8％。
测试条件：同实施例1，不再赘述。
实施例3
在500毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯4.9克(0.01摩尔)，镁粉0.26克(0.011摩尔)，甲基四氢呋喃49克，在50℃下反应2小时后，将甲醛0.4克(0.012摩尔)的甲基四氢呋喃溶液20毫升慢慢滴加到反应体系中，在50℃下反应2小时，反应结束，冷却至室温，滴加三氟乙酸35毫升，室温搅拌30分钟，减压蒸除溶剂，加入70％(质量)乙醇水溶液150毫升，在冰盐浴冷却下，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，逐渐析出淡黄色固体，过滤，用***洗涤，在五氧化二磷存在下，于室温真空干燥后，溶于甲基四氢呋喃100毫升中，10℃下慢慢加入头孢克肟侧链3.9克(0.015摩尔)，反应5小时后，减压蒸除溶剂，加入异丙醇300毫升溶解，用盐酸15％(质量)调节pH＝2～3，在0～5℃下放置，慢慢析出结晶得到头孢克肟三水合物4.7克，收率89％，熔点：218～223℃，用液相色谱HPLC测定，纯度为99.8％。
测试条件：同实施例1，不再赘述。

Claims (7)

1.一种头孢克肟的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：
A、在反应容器中加入定量的7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯、镁粉和溶剂，于10～100℃温度下反应1～5小时；
B、向反应体系中加入定量的甲醛，于10～100℃温度下反应1～5小时；
C、冷却至室温，滴加适量的三氟乙酸，搅拌，经后处理得到头孢克肟母核；
D、将所得头孢克肟母核溶于适量溶剂中，于10～30℃温度下，缓慢加入定量的头孢克肟侧链，反应1～5小时；
E、后处理，得到头孢克肟三水合物，
步骤A、D所述溶剂为四氢呋喃、含有碳原子1～10但不包括碳原子为1的醚类和含有碳原子1～10的烷基四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟的制备方法，其特征在于所述头孢克肟侧链为2-(2-氨基-4-噻唑)-2-(羧基甲氧基)亚胺基]乙酰氯。
3.根据权利要求1所述的头孢克肟的制备方法，其特征在于步骤A中所用溶剂的重量用量为7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯重量用量的1～10倍。
4.根据权利要求1所述的头孢克肟的制备方法，其特征在于所述镁粉、甲醛与7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯投料摩尔比为1～1.5：1～1.5：1。
5.根据权利要求1或2所述的头孢克肟的制备方法，其特征在于所述头孢克肟侧链的摩尔用量为7-苯乙酰胺-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯摩尔用量的1～1.5倍。
6.根据权利要求1所述的头孢克肟的制备方法，其特征在于步骤C所述后处理为对搅拌后的反应物依次进行减压蒸除溶剂，加入乙醇和水，在冰盐浴冷却下，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7，析出淡黄色固体，过滤，用***洗涤，在五氧化二磷存在下，于室温真空干燥得到头孢克肟母核。
7.根据权利要求1所述的头孢克肟的制备方法，其特征在于步骤E所述后处理依次包括减压蒸除溶剂，加入适量异丙醇溶解，用15％盐酸调节pH＝2～3，在0～5℃下放置，慢慢析出结晶得到头孢克肟三水合物。
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