MX2007006253A - Formulacion de gel de capsaicinoide y usos para esta. - Google Patents
Formulacion de gel de capsaicinoide y usos para esta.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona formulaciones y metodos de geles capsaicinoides para aliviar el dolor pre- y post-operatorio en un sitio en un humano o animal, administrandolos en un sitio quirurgico en un humano o animal con necesidad de estos una dosis de gel capsaicinoide en una cantidad efectiva para atenuar el dolor post-operatorio en el sitio quirurgico, donde la dosis de capsaicina varia de 100 ??g a 10,000 ??g.
Description
FORMULACIÓN DE G?L DE CAPSAICINOIDE Y USOS PARA ESTA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a formulaciones de capsaicinoide y métodos para tratar el dolor localizado. En ciertas modalidades, la aplicación está dirigida a una formulación de gel de capsaicinoide y su uso intra-operatorio para aliviar el dolor post-quirúrgico en una variedad de procedimientos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor es una sensación desagradable que ocurre como resultado de lesiones en el cuerpo, o como manifestación de un estado de enfermedad. El dolor puede clasificarse de varias formas. Por ejemplo, el dolor puede clasificarse con base en su duración (dolor agudo o crónico) , y por la causa subyacente (nociceptivo o neuropático) . El dolor nociceptivo resulta directamente de lesiones locales en tejidos, en tanto que el dolor neuropático es a partir de lesiones en los nervios. Las principales caracteristicas del dolor nociceptivo es que puede experimentarse como cortante, sordo o agudo, y que puede haber radiación del dolor, o la percepción del dolor en una zona distinta de aquella en donde se estimulan los nervios. Por ejemplo, cuando una persona experimenta un ataque cardiaco, el dolor puede radiar desde el tórax por los brazos o por el cuello, aun cuando no hay daño en los tejidos
de estas zonas. Los ejemplos de dolor nociceptivo incluyen dolor por incisiones quirúrgicas, dolor de huesos por fracturas o cáncer metastásico, y dolor por enfermedades de las articulaciones como osteoartritis y artritis reumatoide. El dolor neuropático ocurre como resultado de lesión, o disfunción, del sistema nervioso. El dolor neuropático frecuentemente se describe como quemante, cosquilleante, o como una sensación de choque eléctrico. Otra característica importante de este tipo de dolor es su ocurrencia paradójica con estímulos que de otra forma no causarían dolor. Por ejemplo, una condición llamada neuralgia trigémina puede hacer que los pacientes sientan dolor extremo al tocar levemente la mejilla. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen el dolor causado por diabetes e infección VIH, y neuralgia postherpética, comúnmente llamada zoster, que es una condición dolorosa causada por el virus de sarampión mucho después de que la infección inicial ha sanado, en muchos casos años después. Frecuentemente el dolor neuropático coexiste o sucede al dolor nociceptivo, como por ejemplo cuando un paciente que ha pasado por un procedimiento quirúrgico sigue experimentando dolor mucho después de que la herida ha cicatrizado. El dolor es un problema mundial con graves consecuencias sanitarias y económicas. La actividad médica para tratar el dolor, conocida como manejo del dolor, está
dirigida a un mercado grande y subatendido. Según IMS Health, el mercado mundial de recetas para fármacos contra el dolor significó un total de 23 mil millones de dólares en 2003, de los cuales casi 18 mil millones fueron gastados en los Estados Unidos. Por ejemplo, en los Estados Unidos los economistas médicos estiman que el dolor causa aproximadamente 100 mil millones de dólares al año en costos, como lo reporta el Instituto Nacional del la Salud (NIH) de los Estados Unidos. El dolor en los hospitales está asociado con una mayor duración de la internación, tiempos de recuperación más prolongados y resultados más deficientes en los pacientes, donde todos éstos tienen implicaciones de calidad de la atención médica y sus costos. Aproximadamente 40 millones de estadounidenses no pueden hallar alivio a su dolor, según el NIH, y más de 30 millones de estadounidenses sufren dolor crónico que los hace acudir al médico. Los fármacos son el principal medio para tratar el dolor. Se anticipa que el mercado de manejo del dolor crecerá a un Índice de crecimiento anual compuesto de 10% hasta 2010 debido a un número de factores, incluyendo una población que envejece rápidamente, con mayores necesidades y deseos de aliviar problemas relacionados con el dolor; tiempos de supervivencia más largos para pacientes con condiciones crónicas dolorosas como cáncer y SIDA; el crecimiento de la demanda de los pacientes para un alivio efectivo del dolor; y
el reconocimiento cada vez mayor de los beneficios terapéuticos y económicos del manejo efectivo del dolor a manos de los médicos, profesionales de la salud y los contribuyentes . Los fármacos que tratan el dolor se conocen como analgésicos. El tipo de analgésico seleccionado para el tratamiento depende de la severidad del dolor. Para el dolor leve, el tipo de dolor asociado con muchas cefaleas o dolores de articulaciones, se utilizan analgésicos ligeros como acetaminofeno o fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) como ibuprofeno y Celebrex® (Pfizer). Para el dolor moderado, el tipo de dolor asociado con la extracción de muelas del juicio, otras cirugías menores y algunos dolores artríticos, se utilizan NSAID, opioides ligeros como codeína o formulaciones de acción breve de opioides fuertes Percocet® (Endo) . El dolor severo, que puede ocurrir luego de una cirugía mayor, artritis avanzada o cáncer, requiere opioides fuertes como morfina, oxicodona, hidrocodona o fentanilo. A pesar del muy difundido uso clínico de fármacos para el dolor, el manejo del dolor no es óptimo debido a una variedad de factores que incluyen: i) eficacia insuficiente (los NSAID son efectivos para tratar sólo el dolor leve. Los narcóticos, la norma actual para atender el dolor nociceptivo severo, reduce el dolor en menos de un 50% de la mayoría de las situaciones. Los analgésicos existentes no tratan
suficientemente bien dolor neuropático); ii) efectos secundarios (los NSAID muchas veces causan úlceras gastrointestinales, y más de 20,000 pacientes mueren cada año por sangrado gastrointestinal inducido por los NSAID. Se ha demostrado que uno de los NSAID COX 2-selectivo, Vioxx® (Merck) , causa riesgo incrementado de ataques cardíacos y posiblemente embolias. El uso de narcóticos está asociado con náusea y vómito en la mayoría de los pacientes. Los narcóticos en dosis altas causan sedación, y también pueden causar depresión respiratoria, o una menor capacidad para respirar espontáneamente. Los narcóticos utilizados crónicamente pueden causar estreñimiento severo, que hace que muchos pacientes los dejen de usar, y los narcóticos a veces causan comezón severa. Todos los fármacos utilizados para tratar el dolor neuropático frecuentemente causan problemas de coordinación y sedación); iii) dosificación frecuente (los fármacos utilizados para tratar el dolor neuropático requieren dosificación frecuente que hacen inconveniente su uso, muchas veces causando un menor cumplimiento del paciente); iv) dependencia física (los narcóticos, al utilizarse crónicamente, pueden causar dependencia física. El temor a la dependencia física muchas veces influye sobre los clínicos para recetar dosis menores a las adecuadas de analgésicos narcóticos. Los temores similares hacen que muchos pacientes se nieguen a los analgésicos narcóticos); y
v) potencial de ser desviados (Muchas veces los narcóticos son utilizados por drogadictos, lo que causa un potencial considerable de desviación de analgésicos narcóticos legítimos para usos ilícitos. De hecho, muchas farmacias han eliminado de sus inventarios a los analgésicos narcóticos en dosis altas debido al riesgo de robo) . El manejo del dolor es de particular importancia para tratar el dolor post-quirúrgico severo. Cada año se realizan en los Estados Unidos más de tres millones de cirugías que causan dolor post-quirúrgico severo. La morfina y los narcóticos asociados, que actualmente son la norma de atención del dolor post-quirúrgico agudo, producen graves efectos secundarios incluyendo depresión respiratoria, náusea, comezón y sedación. Además, muchos fármacos que se comercializan en la actualidad y que tratan el dolor requieren dosis frecuentes, lo que hace que su uso sea menos conveniente para los pacientes. Como resultado de las desventajas de los fármacos existentes para tratar el dolor, la capsaicina se ha convertido en una primera línea de investigación y desarrollo, por su uso en el tratamiento del dolor. La capsaicina, una sustancia picante derivada de las plantas de la familia solanaceae (chiles y pimientos) ha sido utilizada como herramienta experimental debido a su acción selectiva sobre las fibras C de los nervios aferentes
de pequeño diámetro y las fibras A-delta, que se piensa que dan señales del dolor. A partir de estudios en animales, la capsaicina parece iniciar la despolarización de las membranas de las fibras C abriendo canales de cationes permeables a calcio y sodio. Recientemente se clonó uno de los receptores de los efectos de la capsaicina. La capsaicina puede obtenerse fácilmente mediante extracción con etanol de los frutos de capsicum frutescens o capsicum annum. La capsaicina se conoce por el nombre químico N- ( 4-hidroxi-3-metoxibencil ) -8-metilnon-trans-6-enamida . La capsaicina es prácticamente insoluble en agua, pero fácilmente soluble en alcohol, éter, benceno y cloroformo. Se ha utilizado terapéuticamente la capsaicina como analgésico tópico. La capsaicina está comercialmente disponible como Capsaicin USP de Steve Weiss y Co., 315 East 68a Street, Nueva York, NY 10021 EE.UU., y también puede prepararse sintéticamente mediante métodos publicados. Ver Michalska y colab., "Syn thesis and Local Anesthetic Properties of N-substi tuted 3, 4- Di ethoxyphenethylamine Deri va ti ves ", Diss Pharm. Pharmacol., Vol. 24, (1972), pp . 17-25, (Chem. Abs. 77: 19271a), revela N-pentilo y N-hexil 3, 4-dimetoxifenilacetamidas, que se reducen a las respectivas aminas secundarias. La capsaicina aparece en las listas farmacopeicas del Reino Unido, Australia, Bélgica, Egipto, Alemania, Hungría, Italia, Japón, Polonia, Portugal, España, y Suiza, y
ha sido previamente enlistada en la farmacopea de los Estados Unidos y el Formulario Nacional. La FDA propuso monografías sobre productos de fármacos analgésicos para uso humano con venta sin receta (OTC) . Éstos incluyen capsaicina y preparaciones de Capsicum, que se consideran como seguras y efectivas para utilizarse como analgésicos externos para venta sin receta OTC. La capsaicina es la única entidad química de Capsicum reconocida por la FDA. La capsaicina (USP) contiene no menos de 110% de capsaicinoides totales, que típicamente corresponden a capsaicina pura al 63%. Capsaicina USP es trans-capsaicina (55-60%), y t mbién contiene los precursores dihidrocapsaicina y nordihidrocapsaicina . Los efectos mediados por capsaicina incluyen: (i) activación de nociceptores en tejidos periféricos; (ii) desensibilización eventual de los nociceptores periféricos a uno o más modalidades de estímulos (iii) degeneración celular de aferentes sensibles A-delta y fibra C; (iv) activación de las proteasas neuronales; (v) bloqueo del transporte axonal; y (vi) la disminución del número absoluto de fibras nociceptivas, sin afectar el número de fibras no-nociceptivas . El funcionamiento de la capsaicina para aliviar el dolor es causando una degradación localizada de las terminaciones neuronales C, y es el único analgésico conocido
que alivia el dolor mediante este mecanismo. La actividad de la capsaicina es producida por su unión a, y la activación de, un canal de iones llamado receptor 1 vanilloide, o VRl. En circunstancias normales, cuando se activa el canal de iones VRl se abre durante un breve lapso, haciendo que las neuronas C transmitan una señal de dolor hacia el cerebro. Cuando la capsaicina se une al VRl y lo activa, causa una serie de eventos dentro de la célula que degradan las terminaciones sensibles al dolor, o terminales de la neurona C, con lo que se impide que la neurona transmita señales del dolor. Los efectos de la capsaicina están exclusivamente confinados a la región de aplicación, debido a una baja distribución a otras zonas del cuerpo luego de administrar la capsaicina. Por ejemplo, luego de una inyección en el espacio articular o tras la aplicación de un procedimiento quirúrgico a las superficies cortadas de la piel, músculos y huesos, la capsaicina entra a la sangre lentamente por difusión desde su lugar de aplicación inicial. Posteriormente, la capsaicina se metaboliza altamente, o se descompone, en el hígado formando varios compuestos inactivos, ninguno de los cuales retiene las propiedades analgésicas de capsaicina. En consecuencia, capsaicina generalmente no actúa en lugares del cuerpo distantes de su aplicación inicial, y el cuerpo tampoco está expuesto a derivados de capsaicina que pudieran actuar de
forma similar. En contraste, los opioides y muchos otros analgésicos deben administrarse por vía oral o intravenosa, con lo que se somete al paciente a la circulación de altas concentraciones de fármaco. Estas altas concentraciones circulantes pueden ejercer efectos secundarios indeseables actuando sobre partes del cuerpo no relacionadas con la percepción del dolor. Por ejemplo, los opioides pueden causar estreñimiento si se utilizan crónicamente. Los opioides también pueden causar alteraciones del estado de ánimo y la vigilia, con lo que hace que los pacientes se sientan mareados, eufóricos o somnolientos . Estos efectos, al ser experimentados por los pacientes en el hospital, tienden a aumentar el tiempo de rehabilitación porque los pacientes muchas veces están sedados, y por consiguiente son incapaces de iniciar el proceso de recuperación. Los humanos han estado desde hace mucho expuestos a fuentes dietarias de condimentos que contienen capsaicinas, y a preparaciones tópicas utilizadas para una variedad de indicaciones médicas. Esta vasta experiencia no ha revelado efectos adversos significativos o duraderos de la exposición a capsaicina. La reciente determinación de efectos terapéuticos potenciales de capsaicina en fibras nerviosas aferentes sensoriales sin mielina, requieren una diligente consideración de este compuesto para desarrollo farmacéutico ulterior.
Debido a la capacidad de la capsaicina para desensibilizar nociceptores en tejidos periféricos, también se han evaluado sus efectos analgésicos potenciales en varios estudios clínicos. Sin embargo, debido a que la aplicación de capsaicina por sí misma frecuentemente causa ardor e hiperalgesia además del dolor neuropático que se está tratando, el cumplimiento del paciente ha sido bajo, y los índices de deserción durante los estudios clínicos han superado el 50%. Se piensa que el ardor espontáneo y la hiperalgesia se deben a la activación intensa y sensibilización temporal de los nociceptores periféricos en el sitio de la aplicación de capsaicina. Esta activación y sensibilización ocurren antes de la fase de desensibilización. La fase de activación podría ser una barrera al uso de capsaicina debido al dolor producido. Las previas publicaciones describen administración tópica de capsaicina para el tratamiento de varias condiciones. Por ejemplo, la patente de los EE.UU. No. 4,997,853 (Bernstein) describe métodos y composiciones que utilizan capsaicina como analgésico externo. La patente de los EE.UU. No. 5,063,060 (Bernstein) describe composiciones y métodos para tratar trastornos de dolor, inflamatorios o alérgicos. La patente de los EE.UU. No. 5,178,879 (Adekunle, y colab.) describe métodos para preparar un gel no graso de capsaicina para administración tópica para el tratamiento del
dolor. La patente de los EE.UU. No. 5,296,225 (Adekunle, y colab.) describe métodos indirectos para tratar el dolor orofacial con capsaicina tópica. La patente de los EE.UU. No. 5,665,378 (Davis y colab.) describe formulaciones terapéuticas transdérmicas que comprenden capsaicina, un agente anti-inflamatorio no esteroide y pamabrom para el tratamiento de dolor. La patente de los EE.UU. No. 6,248,788 (Robbins, y colab.) describe la administración de crema de capsaicina al 7.5% en combinación con inyecciones epidurales de marcaína en pacientes que padecen dolor persistente de pies. La patente de los EE.UU. No. 6,239,180 (Robbins) describe la combinación de parches con capsaicina con anestesia local para tratar la neuropatía periférica. En la técnica también se ha descrito el uso de capsaicina tópica para tratar condiciones tan diversas como síndrome de dolor post mastectomía (Watson y Evans, Pain 51: 375-79 (1992)); neuropatía diabética dolorosa (Tandan y colab., Diabetes Care 15: 8-13 (1992)); The Capsaicin Study Group, Arch Intern Med 151: 2225-9 (1991); neuralgia post-herpética (Watson y colab., Pain 33: 333-40 (1988)), Watson y colab., Clin. Ther. 15: 510-26 (1993); Bernstein y colab., J. Am Acad Dermatol 21: 265-70 (1989) y dolor en el síndrome Guillian-Barre (Morganlander y colab., Annals of Neurology 29:199 (1990)). Se ha utilizado capsaicina en el tratamiento de osteoartritis (Deal y colab., Clin Ther 13: 383-95 (1991); McCarthy y
McCarthy, J. Rheumatol 19: 604-7 (1992); Altaian y colab., Seminars in Arthritis and Rheumatism 23: 25-33 (1994). En la actualidad se comercia con capsaicina para administración tópica en forma de cremas y parches no estériles, de bajas dosis sin receta, que tienden a absorberse mal. Existen más de treinta marcas de cremas y parches, incluyendo Capzasin-P® (Chattem) y Zostrix® (Rodlen Laboratories). Estas formulaciones son en general preparaciones primitivas de capsaicina que contienen otras entidades químicas. Estas preparaciones de venta sin receta pueden adquirirse ampliamente, y los consumidores le dan uso tópico para aliviar el dolor en condiciones como osteoartritis, herpes zoster, soriasis y neuropatía diabética. Por consiguiente sería ventajoso proporcionar una formulación tópica de gel capsaicinoide y métodos de uso para éstos que pudieran ser útiles en diferentes entornos clínicos, en comparación con los productos actuales de receta y de venta sin receta. Específicamente, sería ventajoso proporcionar una formulación tópica de gel capsaicinoide pa'ra que lo utilizaran los médicos en el entorno quirúrgico antes del cierre de heridas, por ejemplo en la cirugía de remoción de juanetes, reparación de hernia y otra cirugía, por cirujanos ortopédicos y otros médicos para el tratamiento de dolor rotular osteoartritico y tendonitis, y para ciertas
formas de dolor neuropático localizado que no pueden ser tratados con las actuales preparaciones tópicas comerciales. OBJETOS Y SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar formulaciones y métodos para proporcionar alivio del dolor en humanos y animales, administrando una dosis de formulación tópica de gel capsaicinoide en una herida abierta o sitio quirúrgico para el tratamiento de dolor agudo o crónico, dolor nociceptivo y neuropético. Es un objeto de la presente invención proporcionar formulaciones y métodos para proporcionar alivio para el dolor en humanos y animales, administrando una dosis de una formulación tópica de gel capsaicinoide para el tratamiento de dolor pre y post-operatorio, dolor por cáncer, dolor asociado con síndromes de desregulación de neurotransmisores y trastornos ortopédicos, y dolor localizado, severo o intratable . Es un objeto de la presente invención proporcionar formulaciones y métodos para proporcionar alivio para el dolor en humanos y animales, administrando intraoperatoriamente una dosis de una formulación tópica de gel capsaicinoide en un sitio quirúrgico para el tratamiento de dolor post-quirúrgico severo. Es otro objeto de la presente invención proporcionar formulaciones y métodos para proporcionar
analgesia duradera sin sedación en humanos o animales. Es otro objeto de la presente invención proporcionar formulaciones y métodos para aliviar el dolor post-quirúrgico severo sufrido por pacientes luego de ser dados de alta de una instalación de atención clínica. Es otro objeto de la presente invención proporcionar formulaciones y métodos para proporcionar analgesia post-quirúrgica efectiva, de forma que se reduzca la cantidad de narcóticos tomados post-operatoriamente por un paciente o animal. Es otro objeto proporcionar formulaciones y métodos para proporcionar analgesia post-quirúrgica efectiva, con lo que se reduce el tiempo de rehabilitación post-quirúrgico. Es otro objeto de la presente invención proporcionar formulaciones y métodos el tratamiento de lesiones deportivas utilizando una formulación tópica de gel capsaicinoide . Es otro objeto de la presente invención proporcionar formulaciones y métodos para el tratamiento de trastornos o lesiones ortopédicas utilizando una formulación tópica de gel capsaicinoide. Es otro objeto más de la presente invención proporcionar formulaciones y métodos para tratar el dolor traumático agudo utilizando una formulación tópica de gel capsaicinoide.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar formulaciones y métodos para tratar el dolor neuropático utilizando una formulación tópica de gel capsaicinoide. Es otro objeto de la presente invención proporcionar formulaciones y métodos para tratar el dolor nociceptivo utilizando una formulación tópica de gel capsaicinoide. Es otro objeto de la presente invención proporcionar formulaciones y métodos para el tratamiento de síndromes de desregulación de neurotransmisores utilizando una formulación tópica de gel capsaicinoide. De conformidad con los anteriores objetos y otros, en ciertas modalidades de la presente invención se proporciona un método para tratar el • dolor severo o intratable localizado en un sitio en un humano o animal con necesidad de éste, que comprende administrar una dosis de una formulación tópica de gel capsaicinoide en un sitio discreto en un humano o animal con necesidad de ésta, donde la dosis de capsaicinoide se utiliza en una cantidad efectiva para atenuar o aliviar el dolor en el sitio, preferiblemente sin producir un efecto fuera del sitio, y para atenuar al dolor que emana del sitio, donde la dosis varía de 100 µg a 10, 000 µg de capsaicina o una dosis terapéuticamente equivalente de un capsaicinoide distinto de capsaicina. En otras palabras,
se prefiere que el término "capsaicinoide" abarque formulaciones donde el fármaco es capsaicina, es decir, capsaicina natural o sintética, un capsaicinoide distinto de capsaicina, o una mezcla de capsaicina con uno o más capsaicinoides (en donde la cantidad total de todo el fármaco capsaicinoide que se basa en una dosis terapéuticamente equivalente a una dosis de entre 100 µg a aproximadamente 10,000 µg de capsaicina). En otras ciertas modalidades de la presente invención, se proporciona un método para tratar dolor post-quirúrgico en un humano o animal con necesidad de este método, que comprende administrar intra-operatoriamente una dosis de formulación tópica de gel capsaicinoide en un sitio quirúrgico en un humano o animal con necesidad de éste, donde la dosis de capsaicinoide es una cantidad efectiva para atenuar o aliviara el dolor post-quirúgico en el sitio quirúrgico, preferiblemente sin causar un efecto fuera del sitio quirúrgico, y para atenuar o aliviar el dolor que emana del sitio quirúrgico, donde la dosis varía de 100 µg a aproximadamente 10,000 µg de capsaicina o dosis terapéuticamente equivalente de un capsaicinoide distinto de capsaicina . En otras ciertas modalidades, la dosis de capsaicina puede ser mayor de 10,000 µg. Por ejemplo, la dosis de capsaicina puede ser de entre 15,000 a
aproximadamente 50,000 µg. En otras ciertas modalidades, la presente invención está también dirigida a una formulación en gel de un capsaicinoide, que comprende entre 100 µg y aproximadamente 10,000 µg de capsaicina o una dosis terapéuticamente equivalente de un capsaicinoide distinto de capsaicina, una base de polisorbato, un agente gelificante farmacéuticamente aceptable, y agua para inyección, donde la concentración de agente gelificante en agua es suficiente a proporcionar a la formulación de gel una viscosidad final de 100 centipoises (cP) a aproximadamente 50,000. En ciertas modalidades, la viscosidad del gel está en el rango de 100 y aproximadamente 10,000 cP, preferiblemente entre 200 cP y 1,000 cP y más preferiblemente entre 250 cP y 350 cP, donde la viscosidad más preferible en ciertas modalidades es de aproximadamente entre 300 y 320 cP. La presente invención está además dirigida a una formulación de gel de un capsaicinoide, que comprende entre 100 µg y aproximadamente 10,000 µg de capsaicina o una dosis terapéuticamente equivalente de un capsaicinoide distinto de capsaicina, una base de polialquileno glicol, un agente gelificante farmacéuticamente aceptable, y agua para inyección, , donde la concentración de agente gelificante en agua es suficiente a proporcionar a la formulación de gel una viscosidad final de 100 centipoises (cP) a aproximadamente
50,000. En ciertas modalidades, la viscosidad del gel está en el rango de 100 y aproximadamente 10,000 cP, preferiblemente entre 200 cP y 1,000 cP y más preferiblemente entre 250 cP y 350 cP, donde la viscosidad más preferible en ciertas modalidades es de aproximadamente entre 300 y 320 cP. Preferiblemente, la formulación de gel de la presente invención no es líquida a temperatura ambiente (25 grados C) . En ciertas modalidades, la viscosidad de la formulación de gel es de más de 50,000 cP. La viscosidad de las formulaciones de gel de la presente invención puede medirse mediante cualquier forma conocida en la técnica. Por ejemplo, se pueden utilizar un viscosímetro de Placa Cónica LVDV-II + CP y un Huso de Cono CPE-40 para calcular la viscosidad de la formulación de gel de la presente invención. Los rangos de viscosidad referidos en la presente se miden a temperatura ambiente (25°C) . En ciertas modalidades, la formulación de gel puede o no incluir algún alcohol. En ciertas modalidades, la base puede ser cualquier solvente farmacéuticamente aceptable como, pero no limitado a, polialquileno glicol. En ciertas modalidades preferidas, el polialquileno glicol es polietileno glicol. En otras modalidades, la base puede ser cualquier surfactante farmacéuticamente aceptable como, pero no limitado a, un polisorbato. En ciertas modalidades
preferidas, el polisorbato es polisorbato 80 (Tween 80). En otras modalidades más, el agente gelificante es una o más celulosas farmacéuticamente aceptables, derivados de celulosa, o éteres de celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, y similares), una o más gomas naturales o sintéticas (por ejemplo guar, xantano, ácido algínico y similares), o mezclas de cualquiera de los anteriores. En ciertas modalidades preferidas, el agente gelificante puede ser hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel®) . En otras modalidades, el agente gelificante puede ser un alginato o silicato farmacéuticamente aceptables, o combinaciones de éstos. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, la dosis de capsaicinoide contenida en una dosis unitaria de la formulación de gel es de entre 100 µg a aproximadamente 10,000 µg de capsaicina. En modalidades preferidas adicionales, la dosis de capsaicinoide contenida en una dosis unitaria de la formulación de gel es de entre 500 µg a aproximadamente 5000 µg de capsaicina, más preferiblemente de entre 1000 µg a aproximadamente 3000 µg de capsaicina, o una cantidad terapéuticamente equivalente de uno o más capsaicinoides. Preferiblemente, el capsaicinoide se administra en un vehículo farmacéutica y fisiológicamente
aceptable para administración tópica, que puede opcionalmente incluir uno o más excipientes farmacéuticos adicionales. La dosis de capsacinoide puede administrarse en la piel, sitio de incisión quirúrgica, cavidad del cuerpo, quemadura o sitio de lesión en tejidos. La formulación de gel puede aplicarse a superficies exteriores de la piel o membranas mucosas, o en superficies internas de músculos, órganos, huesos y nervios que son accesibles a la cirugía. El sitio de administración puede ser la piel, tejidos, músculos o huesos de la rodilla, codo, cadera esternoclavicular, temporomandibular, carpal, tarsal, muñeca, tobillo, discos intervertebrales, ligamento amarillo y cualquier otro hueso o articulación sujeta a dolor. La formulación de gel de la presente invención puede administrarse en el sitio deseado, es decir mediante inyección, infiltración, instilación, implantación, irrigación, o puede aplicarse por pintura, goteo, cepillado, rociado y otros. La administración mediante cualquiera de estos métodos puede incluir el uso de un dispositivo aplicador como, aunque no limitándose a, jeringa, tubo, botella (es decir irrigación), cojinete estéril (es decir gasa), goteros y similares. En ciertas modalidades preferidas, se puede administrar un anestésico local antes de, o concurrentemente con, la dosis de capsaicinoide en una cantidad y ubicación
efectivas para atenuar un efecto hiperalgésico inicial de la dosis administrada de capsaicinoide. El anestésico local puede administrarse, por ejemplo, por inyección directa en el sitio quirúrgico donde se administra la dosis de capsaicinoide o como bloqueo proximal, regional, somático, o neuroaxial. En otras modalidades, se puede administrar el anestésico local tópicamente en el sitio quirúrgico. Si es necesario, puede utilizarse anestesia general. En ciertas modalidades, la administración de capsaicinoide en el sitio discreto proporciona atenuación o alivio del dolor durante cuando menos 48 horas y hasta aproximadamente 16 semanas. En ciertas modalidades preferidas, el capsaicinoide es capsaicina misma. En modalidades más preferidas, el capsaicinoide comprende una capsaicina purificada o ultrapurificada . En otras modalidades, el capsaicinoide es trans-capsaicina purificada o ultrapurificada. La capsaicina ultrapurificada es cuando menos aproximadamente 97% de trans-capsaicina, preferiblemente 98% de trans-capsaicina, y más preferiblemente 99% de trans-capsaicina. La dosis única de gel de capsaicinoide tópico administrado en un sitio quirúrgico de conformidad con la presente invención está preferiblemente en una cantidad efectiva para a) producir una destrucción o incapacitación
selectiva y altamente localizada de fibras C o fibras A-delta en el sitio quirúrgico, o en una zona localizada alrededor del sitio quirúrgico que causa la iniciación del dolor para el propósito de reducir o eliminar el dolor causado por la cirugía y b) reducir al mínimo las consecuencias adversas potenciales de la activación de las fibras C o A-delta, o daños fuera del foco de dolor. La presente invención está también dirigida a una formulación tópica de gel capsaicinoide para atenuar el dolor post-quirúrgico en o alrededor de un sitio quirúrgico en un humano o animal en necesidad de esto, que consiste esencialmente en 100 µg a aproximadamente 10,000 µg de capsaicinoide que comprende trans-capsaicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable para aplicación tópica. En ciertas modalidades preferidas, la dosis de trans-capsaicina varía de 500 µg a aproximadamente 5000 µg, más preferiblemente de 1000 µg a aproximadamente 3000 µg . Con el fin de que la invención descrita en la presente se comprenda más plenamente, se proporcionan las siguientes definiciones para propósitos de la presente revelación: El término "tópico" significa administración de un gel capsaicinoide gel a la piel, un sitio de incisión quirúrgica, una cavidad del cuerpo, una quemadura, o un sitio de lesión de tejidos de un humano o animal. La formulación de
gel puede aplicarse en las superficies exteriores de la piel o membranas mucosas, o en las superficies internas de músculos, órganos, huesos y nervios que son accesibles por cirugía . Tal y como se usa en la presente, el término
"capsaicinoide" significa capsaicina, capsaicina USP, capsaicina purificada, capsaicina ultrapurificada, trans-capsaicina purificada, trans-capsaicina ultrapurificada, análogos y derivados de éstos (colectivamente referidos como capsaicinoides en la presente especificación y reivindicaciones anexas), que actúan en los mismos sitios farmacológicos, es decir VRl, como capsaicina, a menos que se especifique de otro modo. El término "base" significa cualquier agente farmacéuticamente aceptable capaz de disolver el capsaicinoide. Por ejemplo, las bases adecuadas pueden incluir, sin limitación, cualquier solvente farmacéuticamente aceptable como los polialquileno glicoles, o surfactantes como polisorbatos. Dolor agudo significará cualquier dolor que se presenta con un rápido inicio seguido por un curso breve y severo, es decir dolor post-quirúrgico, cefalea, dolor asociado con cáncer, fracturas, torceduras y dislocaciones de huesos, articulaciones, ligamentos y tendones. Dolor crónico significará el dolor que perdura
durante un periodo prolongado, o está marcado por recurrencia frecuente, por ejemplo dolor asociado con enfermedades terminales, artritis, enfermedades autommunológicas; o dolor neuropático causado por enfermedades degenerativas como diabetes mellitus o degeneración espinal, o resultante de remodelación neuronal luego de lesiones traumáticas o cirugía . Como se usa en la presente, el termino "anestésico local" significa cualquier fármaco o mezcla de fármaco que proporciona adormecimiento o analgesia local. Por coadministración se quiere decir la administración de una sola composición que contiene capsaicina y agentes terapéuticamente efectivos adicionales, es decir anestésicos locales o fenol, o la administración de un capsaicinoide y los agentes terapéuticamente efectivos adicionales como composiciones separadas, dentro de un lapso lo suficientemente breve para que el resultado efectivo sea equivalente al que se obtiene cuando ambos compuestos se administran como composición única. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se describirá la presente invención haciendo referencia a diversas modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, se comprenderá que cualquier variación y modificación puede realizarse quedando dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
Las formulaciones y métodos que se revelan en la presente pueden utilizarse para tratar dolor en un sitio quirúrgico con una cantidad efectiva de capsaicina o análogo de capsaicina, que a partir de ahora se designarán colectivamente "capsaicinoides" . En una modalidad preferida, los métodos implican administración intraoperatoria de una cantidad efectiva de una formulación tópica de gel capsaicinoide en un sitio quirúrgico en un humano o animal, para aliviar el dolor post-quirúrgico. En otra modalidad, los métodos implican proporcionar anestesia en el sitio quirúrgico donde se administra el gel capsaicinoide, y luego administrar una cantidad efectiva de gel capsaicinoide en el sitio quirúrgico para proporcionar alivio para el dolor post-quirúrgico, es decir, durante entre cuando menos 48 horas y aproximadamente 16 semanas. La anestesia puede proporcionarse tópicamente, o por vía parenteral directamente al sitio o en un sitio remoto que cause anestesia en el sitio en donde se administra el gel capsaicinoide. Por ejemplo, se puede proporcionar a los pacientes anestesia regional epidural en la que se administre el gel capsaicinoide en un sitio quirúrgico ubicado de la cintura para abajo. Alternativamente, se puede administrar un anestésico local como bloqueo regional, bloqueo proximal, bloqueo somático o bloqueo neuroaxial. Se puede administrar el analgésico como anestésico general como bloqueo espinal,
como bloqueo epidural, o como bloqueo nervioso. Preferiblemente, en las modalidades en donde se administra un anestésico local, se administra el anestésico local antes de la administración del gel capsaicinoide, de forma que el anestésico local proporciona anestesia temporal en el sitio quirúrgico a ser tratado con el gel capsaicinoide. Los ejemplos de agentes anestésicos locales que pueden utilizarse incluyen bupivacaína, ropivacaína, dibucaína, procaína, cloroprocaína, prilocaína, mepivacaína, etidocaína, tetracaína, lidocaína, y xilocaína, y mezclas de éstos y cualquier otro anestésico local farmacéuticamente aceptable conocido en la técnica. El anestésico local puede estar en forma de una sal, por ejemplo, clorhidrato, bromuro, acetato, citrato, carbonato o sulfato. En ciertas modalidades, el agente anestésico local está en forma de base libre. Los agentes anestésicos locales preferidos incluyen, por ejemplo, bupivacaína o lidocaína. Para bupivacaína, la base libre proporciona una liberación inicial más lenta, y evita un "desechado" prematuro del anestésico local en el sitio de administración. Otros anestésicos locales pueden actuar de modo distinto. Los agentes anestésicos locales que se administran típicamente de modo tópico o parenteral también pueden utilizarse en estos casos donde el modo de administración resulta únicamente en un efecto local, en vez de sistémico.
La dosis de anestésico local dependerá del anestésico que se administre, la forma de dosis, es decir tópica o parenteral, así como el sitio en donde se administre el analgésico local. Por ejemplo, en modalidades en donde se administre el anestésico local mediante un bloqueo regional (por ejemplo un bloqueo en el tobillo), la dosis de anestésico varía de lml y hasta aproximadamente 30ml de una solución al 0.5 % (por ejemplo de bupivacaína) . En otras modalidades, se puede administrar una dosis de 3mg/kg (máximo 200mg) de una solución al 2% (por ejemplo de lidocaína) por infiltración intra-articular. En otras modalidades, la dosis de anestésico local puede variar de entre 0.5 ml a aproximadamente 60 ml de una solución de entre 0.25% a 5%. Para aplicación tópica, la dosis del anestésico puede variar dependiendo de la zona que se anestesie, la vascularidad de los tejidos, la tolerancia individual a la anestesia, y la técnica de administración. Por ejemplo, la dosis máxima de anestésico local de tipo amida es de aproximadamente 25 mg . La dosis máxima de un anestésico de tipo éster es de entre 50 mg y aproximadamente 200 mg . Las dosis máximas para otros anestésicos locales de aplicación tópica varían de 100 mg a aproximadamente 200 mg . En otras modalidades, se puede administrar fenol en el sitio a tratarse en lugar de (o además de) un anestésico local para anestesiar la zona. Preferiblemente se puede
administrar fenol antes de la administración del gel capsaicinoide, o puede coadministrarse con la dosis de gel capsaicinoide. Por coadministración se quiere decir la administración de una sola composición que contiene tanto el gel capsaicinoide como el fenol, o la administración del gel capsaicinoide y el fenol como composiciones separadas dentro de lapsos lo suficientemente breves como para que el resultado efectivo sea equivalente al que se obtiene cuando se administran ambos compuestos como composición única. En la presente invención, el gel capsaicinoide preferiblemente contiene capsaicina, capsaicina purificada o capsaicina ultrapurificada, en forma natural o sintética. La administración de cantidades en microgramos de una capsaicina o dosis terapéuticamente equivalente de una o más capsaicinoides en una formulación de gel, en el sitio quirúrgico, proporciona alivio de dolor post-operatorio. Una dosis única de entre 100 µg y 10,000 µg de gel de capsaicina, o dosis terapéuticamente equivalente de uno o más capsaicinoides en una formulación de gel, se administra tópicamente intra-operatoriamente para producir una destrucción o incapacitación altamente localizada y selectiva de fibras C o fibras A-delta en el sitio quirúrgico que producen el inicio del dolor, con el propósito de eliminar el dolor que surja de este lugar, en tanto que se reducen al mínimo las consecuencias adversas potenciales de la
activación de las fibras C o fibras A-delta, o el daño fuera del lugar del dolor. En ciertas modalidades preferidas, se administra en el sitio quirúrgico entre 500 y 5000 microgramos de gel de capsaicina o dosis terapéuticamente equivalente de uno o más capsaicinoides en forma de gel. En ciertas modalidades preferidas, la cantidad de capsaicina o preferiblemente el rango de capsaicina administrado en el sitio es de entre 1,000 y 3,000 microgramos. En otras palabras, la presente invención está dirigida a una administración tópica de una dosis única de un gel capsaicinoide en una cantidad que se reduce grandemente en comparación con el rango de dosis previamente considerados como útiles por los conocedores de la técnica para desnervar las fibras nerviosas en una zona discreta y localizada sin producir un efecto sistémico (es decir, un efecto más allá de ese lugar discreto y localizado) . Se conocen capsaicinoides (análogos de capsaicina) con propiedades fisiológicas similares, es decir iniciar la despolarización de la membrana de las fibras C abriendo canales de cationes permeables a calcio y sodio. Por ejemplo, se describe resiniferatoxina como análogo decapsaicina en la patente de los EE.UU. No. 5,290,816 de Blumberg. La patente de los EE.UU. No. 4,812,446 para Brand (Procter & Gamble Co . ) , que describe otros análogos de capsaicína y métodos para su preparación. La patente de los EE.UU. No. 4,424,205
cita análogos de capsaicina. Ton y colab, Brit. J. Pharm. 10:175-182 (1955) discute las acciones farmacológicas de capsaicina y sus análogos. También se describen capsaicina, análogos de capsaicina y otros capsaicinoides en WO 96/40079, cuya revelación se incluye a la presente por referencia. Los capsaicinoides también se describen en EPO 149 545, cuya revelación también queda incorporada a la presente por referencia . Los capsaicioides pueden administrarse en el sitio quirúrgico en vez de, como parte de, o como la totalidad de la dosis de capsaicina, donde el capsaicinoide se administra en una cantidad terapéuticamente equivalente de capsaicina que sustituye. Cuando se selecciona un capsaicinoide para sustituir parte o la totalidad de la capsaicina, el capsaicinoide puede seleccionarse de entre los compuestos con propiedades fisiológicas similares a la capsaicina tal y como se conoce en la técnica. Resiniferatoxina se asemeja cualitativamente a la capsaicina en su actividad, aunque difiere cuantitativamente en su potencia (es decir de 103 a 104 veces más potente) y en un espectro relativo de acciones. Para resiniferatoxina se recomienda administrar 0.1 x 10"3 a 5 x 10~2 mg/kg, preferiblemente 0.1 x 10~3 a 5 x 10~3 mg/kg, del peso corporal del sujeto para una sola aplicación, o menos con aplicaciones múltiples. En ciertas modalidades, se administra resiniferatoxina en un rango de 1 x 10~5 mg/kg a 5
x 10~2 mg/kg del sujeto. Resiniferatoxina también presenta un espectro de acción ligeramente distinto, que proporciona mayor alivio del dolor a una dosis dada. Por consiguiente, la dosis de resiniferatoxina debe ser cuando menos 100 veces menos que una dosis de capsaicina sola. Otros capsaicinoides adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, sin limitación, N-vanillilononanamidas, N-vanillilosulfonamidas, N-vanilliloureas, N-vanillilocarbamatos, N[ (fenil substituido)metil] alquilamidas, N[ (fenil substituido) metil] alcanoamidas substituidas con metileno, N[ (fenil substituido) metil ] -cis-alquenoamidas monosaturadas, N[ (fenil substituido)metil ] amidas diunsaturadas, 3-hidroxiacetanilida, hidroxifenilacetamidas, seudocapsaicina, dihidrocapsaicina, nordihidrocapsaicina, homocapsaicina, homodihidrocapsaicina I, anandamida, piperina, zingerona, warburganal, poligodial, aframodial, cinamodial, cinamosmolida, cinamolida, civamde, nonivamida, olvanil, N-oleil-homovanillamidia, isovelleral, escalaradial, ancistrodial, ß-acaridial, merulidial, escutigeral y cualquier combinación o mezclas de éstos. En ciertas modalidades, el capsaicinoide utilizado en la composición y método de la invención es capsaicina misma. En ciertas modalidades preferidas, la capsaicina está en una forma purificada o ultrapurificada obtenida de la
purificación química de capsaicina USP o purificación química de capsaicina sintética. En ciertas modalidades preferidas, la capsaicina purificada o capsaicina ultrapurificada utilizada en las formulaciones de gel y método de la presente invención consisten esencialmente entre aproximadamente 95% y 99% del trans-isómero. En ciertas modalidades preferidas, la capsaicina ultrapurificada consiste esencialmente en trans-capsaicma, es decir con una pureza de más de aproximadamente 97%, preferiblemente más de 98%, y más preferiblemente más de 99% de trans-capsaicma. En contraste, Capsaicín USP contiene sólo aproximadamente 55-60% de trans-capsaicina, donde el resto comprende los precursores dihidrocapsaicma y nordihidrocapsaicma . El trans-isómero de capsaicma tiene una actividad en el receptor vanilloide, con lo que los métodos y formulaciones de la presente invención son especialmente útiles para tratar trastornos o dolor que pueden aliviarse mediante la activación de los receptores vanilloides mediante el mecanismo VR-I. El trans-isómero preferiblemente se prepara de conformidad con el método para sintetizar el trans-isómero de capsaicma a partir de un proceso en cuatro pasos, y se purifica como se describe en la Solicitud de patente de los EE.UU. No. 10/821,473, de los solicitantes, registrada el 8
de abril de 2004, cuya revelación se incorpora a la presente por referencia en su totalidad. De conformidad con la solicitud de patente de los EE.UU. No. 10/821,473, el método para sintetizar el trans-isómero de capsaicina comprende a) alquilar 3-metil butino con ácido halovalérico o ácido haloalcánico para obtener ácido 8-metil-6-noninoico o análogos de ácido alquinoico de éstos; b) reducir el ácido 8-metil-6-noninoico para obtener ácido trans-8-metil-nonenoico; c) activar el ácido 8-metil-nonenoico para obtener un cloruro ácido; y d) acilar clorhidrato de 4-hidroxi-3-metoxibencilamina con el cloruro ácido para obtener trans-capsaicina . El ciertas modalidades, el paso a) del método para la preparación de capsaicina de uso para la presente invención comprende los pasos de: i) mezclar tetrahidrofurano anhidro (THF) con hexametilfosforamida (HMPA) y enfriar la mezcla a aproximadamente -78°C a aproximadamente -75°C; ii) añadir a la mezcla del paso i) 3-metil butino seguido de añadidura a gotas de una base a una temperatura de entre -78 °C y aproximadamente -65°C para obtener una segunda mezcla; iii) calentar la segunda mezcla a aproximadamente -30°C y agitar durante aproximadamente 30 minutos; y iv) añadir a gotas una solución de ácido halovalérico en tetrahidrofurano anhidro a una temperatura de aproximadamente -30°C durante 10 a aproximadamente 15 minutos, y luego
calentar gradualmente hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche para obtener una mezcla de reacción. En otras ciertas modalidades, se proporciona un método para obtener un paso crudo a) de producto intermedio que ademas comprende los pasos de: i) añadir 3M de ácido clorhídrico (HCl) a una mezcla de reacción, y extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo; y 11) lavar la mezcla de reacción extraída con salmuera para obtenerse un producto crudo. En ciertas modalidades, el paso b) del método de preparación de capsaicma para utilizarse en la presente invención comprende los pasos de: i) disolver el ácido 8-met?l-6-nonmo?co en una mezcla de tetrahidrofurano anhidro y alcohol butilico terciario (t-BuOH) para obtener una solución, y enfriar la solución a aproximadamente -55°C a aproximadamente -40°C; n) condensar amoniaco (NH3) en la solución a una temperatura de entre -50°C a aproximadamente -40°C; m) añadir trozos de sodio y agitar entre 30 minutos y aproximadamente 2 horas a una temperatura de entre -45°C y aproximadamente -30°C, y ív) añadir cloruro de amonio (NH4C1), calentar hasta temperatura ambiente y permitir que el NH3 se evapore durante una noche para obtener una mezcla de reacción. El paso m) de la reacción del paso b) puede ademas incluir añadir a trozos litio y agitar entre 30 minutos y aproximadamente 2 horas a una temperatura de entre
-65°C y aproximadamente -45°C. En otras modalidades más, el producto intermedio crudo del paso b) además comprende los pasos de: i) añadir agua a una mezcla de reacción; ii) acidificar la mezcla de reacción con 6N HCl a un pH de entre 2 y aproximadamente 3; iii) extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo, lavarlo con salmuera y secarlo sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04); y iv) filtrar y eliminar los solventes al vacío para obtener un producto intermedio crudo del paso b) . En ciertas modalidades, el paso c) del método de preparación de capsaicina para utilizarse en la presente invención comprende los pasos de: i) añadir a gotas un haluro de tionilo al ácido 8-metil-nonenoico a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 a 30 minutos para formar una solución; ii) calentar la solución a aproximadamente 50°C y 75°C durante un periodo de 1 hora; y iii) eliminar el exceso de haluro de tionilo al vacío a entre 40°C y aproximadamente 45°C para obtener un producto intermedio del paso c) . En ciertas modalidades, el paso d) del método de preparación de capsaicina para utilizarse en la presente invención comprende los pasos de: i) mezclar clorhidrato de 4-hidroxi-3-metoxi bencilamina y dimetilformamida (DMF); ii) añadir a la mezcla a porciones a temperatura ambiente del paso i) 5N de hidróxido de sodio (NaOH) y agitar durante aproximadamente 30 minutos; iii) añadir haluro ácido en éter
anhidro a gotas a una temperatura de entre 0°C y aproximadamente 10°C durante entre 20 minutos y aproximadamente 1 hora; y, posteriormente, iv) calentar gradualmente la mezcla hasta temperatura ambiente y agitar durante una noche. En ciertas modalidades el paso d) comprende además los pasos de: i) añadir agua a la mezcla y extraer la mezcla con acetato de etilo para obtener un extracto de acetato de etilo; ii) lavar el extracto con IN HCl y, posteriormente, lavarlo con bicarbonato de sodio (NaHC03) ; iii) lavar la solución con salmuera y secarla sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04); y iv) filtrar y eliminar solventes al vacío para obtener un producto crudo. En ciertas modalidades preferidas, el método de preparación de trans-capsaicina o intermedio de capsaicina tras uno o más de los pasos (es decir, a), b) , c) y/o d) ) además comprende purificar el producto crudo por cromatografía de columna, cromatografía plana, o similares, usando gel de sílice y eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/hexano para obtener un producto crudo de trans-capsaicina. Luego de que se forma la capsaicina luego de cuatro pasos anteriormente descritos, preferiblemente se somete el producto de trans-capsaicina a un proceso de purificación que comprende los pasos de: i) disolver el producto crudo de trans-capsaicina en una mezcla de éter/hexano y calentando la
mezcla aproximadamente 40°C a aproximadamente 45°C; ii) enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente mientras se agita durante aproximadamente 2 horas; y iii) filtrar la mezcla para proporcionar un producto purificado de trans-capsaicina. Además de los procesos de purificación anteriormente descritos, preferiblemente se somete la capsaicina a un proceso de purificación adicional también conocido como "purificación semi-preparatoria" de capsaicina, que también se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 10/821,473, registrada el 8 de abril de 2004. En la purificación semi-preparatoria, se purifica capsaicina natural, capsaicina sintética o capsaicina natural o sintética previamente purificada mediante el uso de HPLC semi-preparatoria (cromatografía líquida de alto rendimiento) . Cuando la capsaicina sintética pasa por el proceso HPLC semi-preparatorio anteriormente mencionado, se produce un producto de trans-capsaicina con una pureza de más de 97%, preferiblemente más de aproximadamente 98%, más preferiblemente mayor a 99% de capsaicina. En ciertas modalidades preferidas, el ingrediente activo en la preparación sintética comprende trans-capsaicina esencialmente pura (es decir que no tiene más de unl0% de precursores u otros compuestos de capsaicina como cis-capsaicina). En modalidades más preferidas, la preparación
incluye cuando menos un 95% de trans-capsaicina pura. En la mayoría de las modalidades preferidas, la preparación incluye cunado menos 99% de trans-capsaicina ultrapura. En tanto que el cis-isómero de capsaicina tiene una actividad mediante varios mecanismos, no se considera que VR-I comprenda un efecto importante de este agente. En vista de la actividad colectiva del transisómero de capsaicina en el receptor VR- 1, se contempla que sea posible en ciertas modalidades de la presente invención que la cantidad de trans-capsaicina incluida en los métodos y formulaciones de la presente invención se reduzcan, en comparación con una preparación que incluya una forma menos pura capsaicina (es decir capsaicina USP) . En otras modalidades de la presente invención, las formulaciones y métodos de la presente invención contemplan el uso de un agente de capsaicina que consista esencialmente cis-capsaicina. La administración de una dosis única de gel tópico de capsaicinoide de conformidad con los métodos de la presente invención reducen al mínimo o impiden la administración sistémica del capsaicinoide para los propósitos de: a) producir una destrucción selectiva y altamente localizada o incapacitación de las fibras C o fibras A-delta en una zona discreta y localizada que causa el inicio del dolor, (es decir puntos de detonación, espacios
intra-articulares, bursitis) con el propósito de reducir o eliminar el dolor que surja en un sitio discreto (es decir producir antinocicepción) , y b) reducir al mínimo las consecuencias adversas potenciales de la activación de fibra C o A-delta o daños fuera del lugar del dolor (es decir daños a mecanismos homeostáticos, como reflejos cardíacos [es decir reflejo de Bezold-Jarisch] o reflejo de micturación [es decir la urgencia de vaciarse] o en las fibras nerviosas del sistema nervioso central). Preferiblemente, el efecto analgésico proporciona alivio para el dolor durante cuando menos 48 a 120 horas, preferiblemente de 10 a aproximadamente 21 días, más preferiblemente de 4 a aproximadamente 5 semanas, y aun más preferiblemente durante cuando menos 6 a aproximadamente 8 semanas, y aun más preferiblemente durante cuando menos 16 semanas o más. Los efectos secundarios esperados de la dosis capsaicinoide se consideran como producidos por la intensa descarga de nociceptores que ocurre durante la fase excitatoria antes de la desensibilización de nociceptores. Sin embargo, la previa administración de un anestésico, como bloqueo nervioso, proximal o directamente en el sitio de administración, elimina o esencialmente reduce estos efectos secundarios. Si ocurre algún "dolor súbito" a pesar del anestésico, este dolor puede tratarse administrando un analgésico como un agente anti-inflamatorio no esteroide o
analgésico narcótico (es decir, los diversos alcaloides de opio, como morfina, sales de morfina, y análogos de morfina como normorfina). La administración de una dosis única de la formulación de gel capsaicinoide puede reaplicarse (repetirse) en la piel, en o alrededor del sitio quirúrgico, si es necesario. Las formulaciones de gel tópico y métodos de la presente invención pueden utilizarse para tratar varias condiciones asociadas con dolor pre y post-operatorio, proporcionando alivio al dolor en o alrededor del sitio quirúrgico. Las condiciones dolorosas a tratarse incluyen, sin limitación, dolor nociceptivo (dolor trasmitido sobre rutas neuronales intactas), dolor neuropático (dolor causado por daño a estructuras neuronales), dolor por lesiones en los nervios (neuromas y neuromas en continuidad) , dolor por neuralgia (dolor originado por enfermedad o inflamación de los nervios), dolor por mialgias (dolor originado por enfermedad o inflamación del músculo) , dolor asociado por puntos de inicio dolorosos, dolor por tumores en tejidos blandos, dolor asociado con síndromes de desregulación de neurotransmisores (perturbaciones en la cantidad o calidad de moléculas de neurotransmisores asociadas con la transmisión de señales en los nervios normales), y dolor asociado con trastornos ortopédicos como condiciones del pie, rodilla, cadera, espina, hombros, codos, manos, cabeza y cuello.
Los receptores implicados en la detección dolor se conocen de modo suficientemente apropiado como nociceptores-receptores de estímulos perniciosos. Estos nociceptores son terminaciones nerviosas libres que terminan justo debajo de la piel para detectar dolor cutáneo. También hay nociceptores en tendones y articulaciones, para detección de dolor somático, y en órganos del cuerpo para detectar dolor visceral. Los receptores del dolor son muy numerosos en la piel, y por eso la detección del dolor está muy bien definida, y el origen del dolor puede localizarse fácilmente. En los tendones, articulaciones y órganos corporales hay menos receptores del dolor. Por consiguiente, la fuente del dolor no se localiza fácilmente. Aparentemente, el número de nociceptores también influye la duración del dolor sentido. El dolor cutáneo típicamente es de breve duración, pero puede reactivarse con nuevos impactos, en tanto que el dolor somático y visceral es de mayor duración. Es importante hacer notar que casi todos los tejidos del cuerpo están equipados con nociceptores. Como se explicó anteriormente, este es un hecho importante, puesto que el dolor tiene funciones primarias de advertencia, por ejemplo perturbar el bienestar del paciente, y por consiguiente causar que el paciente busque asistencia médica. El dolor nociceptivo incluye, sin limitación, dolor post-quirúrgico, cefaleas, dolor dental, dolor quirúrgico, dolor producido por quemaduras severas,
dolor post parto, angina, dolor del tracto genito urinario, dolor asociado con lesiones deportivas (tendonitis, bursitis, etc.) y dolor asociado con degeneración de las articulaciones y cistitis. El dolor neuropático generalmente implica anormalidades en el nervio mismo, como degeneración del axón o la cubierta. Por ejemplo, en ciertas neuropatías las células de la cubierta de mielina o las células de Schwann pueden ser disfuncionales, degenerativas y pueden morir, en tanto que el axón permanece sin ser afectado. Alternativamente, en ciertas neuropatías sólo se perturba el axón, y en ciertas neuropatías los axones y células de la cubierta de mielina o células Schwann están implicadas. También se pueden distinguir neuropatías por el proceso con el que ocurren y su ubicación (es decir que surgen en la médula espinal y que se extienden hacia fuera, o viceversa) . Las lesiones directas en los nervios, así como muchas enfermedades sistémicas, pueden producir esta condición incluyendo SIDA/VIH, herpes zoster, sífilis, diabetes, y varias enfermedades autoinmunológicas . Muchas veces se describe el dolor neuropático como ardor, o como dolor súbito, o dolor de cosquilleo o comezón, y puede aumentar en su intensidad, y ser más debilitante que la lesión inicial o el proceso de enfermedad que lo indujo. Las neuropatías tratables con los métodos de la
presente invención incluyen: síndromes de parálisis motora ascendente aguda con perturbación variable de la función sensorial; síndromes de parálisis sensorimotores subagudas; síndromes de formas adquiridas de polineuropatías sensorimotoras crónicas; síndromes de formas determinadas de polineuropatía crónica genética; síndromes de polineuropatía recurrente o de recaída; y síndromes de mononeuropatía o neuropatías múltiples (Adams y Víctor, Principies of Neurology, 4a ed., McGraw-Hill Information Services Company, p. 1036, 1989). Los síndromes de parálisis motora ascendente aguda están seleccionados del grupo que consiste en polineuritis idiopática aguda, síndrome de Landry-Guillain-Barre, polineuritis inmunomediada aguda, polineuritis de mononucleosis infecciosa, polineuritis de hepatitis; polineuropatía diftérica; polineuropatía porfírica; polineuropatía tóxica (por ejemplo talio); polineuropatía axonal aguda; neuropatía panautonómica aguda; polineuropatía vacunogénica, serogénica, paraneoplástica, poliarterética y de lupus. Los síndromes de parálisis sensorimotora subaguda se seleccionan del grupo que consiste en estados de deficiencia (es decir beriberi, pelagra, vitamina B12); intoxicaciones con solventes industriales o metales pesados (es decir arsénico, plomo); sobredosis de drogas (es decir isoniacida, disulfuram, vincristina, taxol, cloranfenicol);
polineuropatía uremica; diabetes; sarcoidosis; neuropatía isquémica y enfermedad vascular periférica; SIDA; y radiación (radioterapia). Los síndromes sensorimotores crónicos están seleccionados del grupo que consiste en carcinoma, mieloma y otras malignizaciones; paraproteinemias; uremia; beriberi (generalmente subaguda) , diabetes, hipo/hipertiroidismo; enfermedades de los tejidos conjuntivos; amiloidosis; lepra y sepsis. Las polineuropatías crónicas genéticas están seleccionadas del grupo que consiste en neuropatía sensorial mutilante dominante (adulta) ; neuropatía sensorial mutilante recesiva (infantes); insensibilidad congénita al dolor; degeneraciones espinocerebelares, síndrome Riley Day; Síndrome de Anestesia Universal; polineuropatías con trastorno metabólico; y polineuropatías de tipo autonómico sensorimotores mixtas. La polineuropatía recurrente o de recaída está seleccionada del grupo que consiste en polineuritis idiopática; porfiria; poliradiculoneuropatía inflamatoria crónica; mononeuritis múltiples; beriberi/sobredosis de fármacos; enfermedad de Refsum y enfermedad de Tangier. Las neuropatías mono/múltiples están seleccionadas del grupo que consiste en parálisis de presión; neuropatías traumáticas (es decir lesiones causadas por electricidad o radiaciones); de suero, vacunogénicas (por ejemplo rabia, viruela) ; herpes zoster; infiltración neoplástica; lepra; infecciones de heridas difteréticas;
neuropatía sensorial migrante; y neuralgia post herpética. Los síndromes de dolor de desregulación de neurotransmisores, en vez de implicar nervios anormales o dañados, son producidos por nervios normales que producen perturbaciones en la cantidad o calidad de los de los diversos neurotransmisores asociados con la transmisión de señales de una neurona a la otra. Más específicamente, los transmisores sensoriales son transmitidos de las terminaciones de los nervios aferentes de una célula nerviosa y son recibidas por receptores en el extremo aferente de otra célula nerviosa. Son mensajeros químicos que transmiten la señal. Hay numerosos transmisores, incluyendo glutamato, serotonina, dopamina, norepinefrina, somatostatina, sustancia P, péptido con el gen de calcitonina, colecistoquinina, opiaseos y saponinas. Las alteraciones en la cantidad de transmisores y emisión de neuropéptidos, cambios en el receptor aferente, cambios de reabsorción del transmisor o neuropéptidos pueden producir cambios cualitativos en el proceso de señales neuronales. Como resultado, el cambio de señales aberrantes interpretada por el cuerpo como dolor. Un síndrome de desregulación de neurotransmisores representativo que puede tratarse con la presente invención incluye fibromialgia, que es una condición común caracterizada por un historial de dolor generalizado crónico y evidencias con examen físico de cuando menos 11 de 18 sitios "sensibles" en
músculos y tejidos conjuntivos (Wolfe y colab., Arthritis Rheum 33:160-72, 1990). Las condiciones comúnmente asociadas incluyen síndrome de colon irritable, cefalea, síndrome de vejiga irritable (cistitis intersticial), perturbaciones del sueño, y fatiga (Goldenberg, Current Opinión in Rheumatology 8: 113-123, 1996; Moldofsky y colab., Psychosom Med 37:341-51, 1975; Wolfe y colab., 1990; Wolfe y colab., J Rheum 23:3, 1996; Yunus y colab., Semin Arthritis Rheum 11:151-71, 1981). Una teoría predominante relacionada con la etiología de la fibromialgia sostiene que puede ocurrir un desequilibrio o desregulación de la función de los neurotransmisores en el sistema nervioso central (SNC), ya sea en el cerebro en la médula espinal en la relación del SNC con los músculo y tejidos conjuntivos mediante rutas nerviosas regulatorias (Goldenberg, 1996; Russell, Rheum Dis Clin NA 15:149-167, 1989; Russell y colab., J Rheumatol 19:104-9, 1992; Vaeroy y colab., Pain 32:21-6, 1988; Wolfe y colab., 1996). Los neurotransmisores son mensajeros químicos, aminoácidos, aminas biogénicas y neuropéptidos, emitidas de las células nerviosas que interactúan con los receptores en otras células nerviosas, así como otros tipos celulares, incluyendo células musculares e inmunológicas. El desequilibrio de neurotransmisores, que produce una experiencia incrementada del dolor, puede incluir una disminución cualitativa o cuantitativa en la función de
neurotransmisores como glutamato, serotonina, dopamina, norepinefrina, somatostatina, sustancia P, péptido relacionado con el gen de calcitonina, colecistoquinina, opiaseos y saponinas. La fibromialgiase caracteriza por un relativo déficit de efecto de la serotonina y un exceso relativo del efecto de la sustancia P. Este desequilibrio resulta en una modulación amplificada de las señales del dolor en el sistema nervioso central, lo que causa dolor neurogénico (Matucci-Cerinic, Rheumatic Disease Clinics of North America 19:975-991, 1993; Bonica, The Management of pain, Lea y Febiger, 2a ed., Philadelphia, pp . 95-121, 1990). Podrían estar funcionando mecanismos similares para causar condiciones asociadas; por ejemplo, desregulación de señales de neurotransmisores en la musculatura intestinal, lo que causa síntomas de síndrome de colon irritable como cólico, diarrea o estreñimiento. Los síndromes de dolor de desregulación de neurotransmisores incluyen, sin limitación, lo siguiente: síndromes generalizados, síndromes localizados; dolor craneofacial; enfermedad vascular; dolor rectal, perineal y de los genitales externos; y síndromes locales de la pierna y pie . Los síndromes generalizados están seleccionados del grupo que consiste en dolor de muñón, causalgia, distrofia simpatética refleja, fibromialgia o dolor miofacial difuso y
quemaduras. Los síndromes localizados del grupo que consiste en neuralgia trigémina; herpes zoster agudo; neuralgia panautonómica; neuralgia geniculada (Síndrome de Romsay Hunt ) ; neuralgia glosofaríngea; neuralgia del nervio vago y neuralgia occipital. El dolor craneofacial incluye dolor temporomandibular. Los trastornos musculoesqueléticos suboccipitales y cervicales están seleccionados del grupo que consiste en síndrome miofacial, que incluye torceduras cervicales, hiperextensión cervical; músculo esternocleidomastoideo; músculo trapecio; y síndrome de proceso estilohioide (Síndrome de Eagle). La enfermedad vascular está seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Raynaud; fenómeno de Raynaud; congelación; eritema pernio; acrocianosis y livedo reticularis. El dolor rectal, perineal y de los genitales externos está seleccionado del grupo que consiste en neuralgia ileohipogástrica; nervio ileolinguinal; nervio genitofemoral y dolor testicular. Los síndromes locales de la pierna y pie están seleccionados del grupo que consiste en neuropatía cutánea lateral (neuralgia parestésica) ; neuralgia obturadora; neuralgia femoral; neuralgia ciática; neuralgia interdigital del pie (Metatarsalgia o neuroma de Morton); neuropatía de inyección y dolor en piernas y dedos de los pies . Los conocedores de la técnica típicamente utilizan
escalas de evaluación de la intensidad del dolor para evaluar opciones analgésicas y efectos terapéuticos. Una Escala Análoga Visual (VAS) es un instrumento de medición que mide una característica que se piensa que varía en un continuo de valores, y que no puede medirse de modo fácil y directo. Por ejemplo, la cantidad de dolor que siente un paciente varía sobre un continuo de entre ninguno a cantidad extrema, que puede medirse indirectamente mediante el uso de un VAS. Operativamente un VAS es generalmente una línea horizontal, de 100 mm de longitud, anclada por descriptores verbales en cada extremo, por ejemplo "sin dolor" en un extremo, y "dolor muy severo" en el otro. El paciente marca en la línea el punto que siente que representa su percepción del estado actual. La puntuación VAS se determina midiendo en milímetros de la izquierda de la línea hasta el punto que marca el paciente. La escala análoga visual de 100 mm (VAS) una escala unidimensional que es versátil y fácil de usar, ha sido adoptada en muchos entornos . Las formulaciones de gel de capsaicinoide y métodos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar dolor postoperatorio, donde el capsaicinoide puede administrarse intraoperatoriamente en un sitio quirúrgico mediante la aplicación en las superficies cortadas de la piel, músculo y hueso. El dolor postoperatorio puede incluir, aunque no se
limita a, dolor crónico o agudo asociado con un procedimiento quirúrgico, dolor nociceptivo y neuropático, dolor preoperatorio, dolor de cáncer, dolor asociado con síndromes de desregulación de neurotransmisores y trastornos ortopédicos, lesiones deportivas, dolor traumático agudo, dolor nociceptivo, y síndromes de desregulación de neurotransmisores. Por ejemplo, las formulaciones de gel de la presente invención pueden utilizarse para tratar dolor post-quirúrgico producido por reparación de hernia, bunionectomía, mastectomía, histerectomía, colecistectomía, cirugía de sustitución rotular y otras cirugías ortopédicas (cirugía de la espalda). Estos procedimientos quirúrgicos anteriormente mencionados son a manera de ejemplo de los tipos de procedimientos quirúrgicos en los que pueden ser útiles las formulaciones de gel de la presente invención. Sin embargo, se contempla el tratamiento de dolor post-quirúrgico asociado con muchos otros tipos de cirugías. Tratamiento de dolor crónico post-herniorrafia En una modalidad preferida, las formulaciones de gel capsaicinoide y métodos que se revelan en la presente pueden utilizarse para el tratamiento o atenuación de dolor post-herniorrafía crónico. El dolor post-herniorrafía crónico ocurre en un 5 a 30% de los pacientes, con consecuencias sociales que limitan cierto tipo de actividad en un 10% de los pacientes, y del 1 al 4% de los pacientes son referidos a
clínicas de dolor crónico. Probablemente el daño nervioso es el factor patogénico más plausible, aunque los principios específicos para la terapia no están basados en evidencia, y varían de analgésicos comunes a reoperación con eliminación de redes y varios tipos de secciones de nervios sin que se haya demostrado eficacia en suficientes estudios de seguimiento, con o sin datos aleatorios. En pacientes que pasan por reparación de hernia, se puede administrar la dosis de gel capsaicinoide intraoperatoriamente en el sitio quirúrgico, donde se está realizando la cirugía, o en la zona inmediata que rodea la incisión. En otras modalidades, se puede administrar una dosis subsiguiente de la formulación de gel de capsaicinoide en el sitio en donde se realizó la cirugía, o en la zona inmediata que rodea la incisión, si es necesario. Tratamiento de dolor postoperatorio post-histerectomia En otra modalidad preferida, las formulaciones de gel capsaicinoide y métodos que se revelan en la presente pueden utilizarse para el tratamiento o atenuación de dolor postoperatorio luego de histerectomía. La histerectomía es la segunda cirugía mayor más común en mujeres en Estados Unidos. Cada año se hacen más de 600,000 histerectomías . Aproximadamente una tercera parte de las mujeres en los Estados Unidos han tenido una histerectomía a los 60 años.
Las histerectomías pueden realizarse por una incisión en el abdomen (histerectomía abdominal) o la vagina (histerectomía vaginal). Las histerectomías abdominales son más comunes que las vaginales, y generalmente requieren de un tiempo de recuperación más prolongado. En pacientes que pasan por histerectomía, se puede administrar la dosis de gel capsaicinoide intraoperatoriamente en el sitio quirúrgico en donde se realiza la cirugía, (es decir el tejido abdominal o región vaginal), o en la zona inmediata que circunda la incisión. En otras modalidades, se puede administrar una dosis subsiguiente de formulación de gel capsaicinoide en el sitio en donde se realizó la cirugía, o en la zona inmediata que circunda la incisión, si es necesario. Tratamiento de dolor postoperatorio post-bunionectomía En otra modalidad preferida, se pueden utilizar las formulaciones de gel capsaicinoide y métodos para el tratamiento o atenuación de dolor post-quirúrgico luego de bunionectomía. Un bunión o juanete es una deformidad que generalmente ocurre en la parte superior de los primeros de cinco huesos largos (huesos metatarsales) que se extienden del arco y se conectan con los dedos de los pies. El primer hueso metatarsal es el que se une al dedo grande. El dedo grande o pulgar se ve forzado hacia el resto de los dedos, causando que sobresalga la cabeza del primer hueso metatarsal
y se frote contra el lado del zapato; el tejido subyacente se inflama y se forma un bulto doloroso. Conforme se desarrolla este crecimiento óseo, el juanete se forma conforme el dedo pulgar se ve forzado a crecer a un ángulo cada vez mayor hacia el resto de los dedos. También se puede desarrollar un bunión o juanete en el hueso que une el dedo pequeño con el pie (el quinto hueso metatarsal), en cuyo caso se conoce como pequeño juanete. Los juanetes muchas veces se desarrollan por usar zapatos estrechos y de tacones altos con puntas agudas, lo que ejerce enorme presión sobre el frente del pie y hace que el pie y los dedos descansen a ángulos no naturales. Las lesiones en las articulaciones también pueden hacer que se desarrollen juanetes. La genética juega un factor en 10 a 15% de los problemas de juanetes; una deformidad hereditaria hallux valgus, hace que el hueso y la articulación del dedo grande se desplace y crezca hacia adentro, por lo que el segundo dedo cruza sobre éste. Los pies planos, así como la gota y la artritis incrementan los juanetes. La remoción quirúrgica de un juanete generalmente se hace mientras que el paciente está con anestesia general (dormido y sin dolor) , y pocas veces requiere de internación hospitalaria. Se realiza una incisión a lo largo de los huesos del dedo pulgar del pie. Se repara la articulación deformada y los huesos, y se estabilizan los huesos con un perno o yeso. En pacientes que pasan por cirugía para
remoción de juanetes, se puede administrar la dosis de gel capsaicinoide intraoperatoriamente en el sitio quirúrgico en donde se realiza la cirugía (es decir a lo largo del dedo grande), o en la zona inmediata que rodea la incisión. En otras modalidades, se puede administrar una dosis subsiguiente del gel capsaicinoide en el sitio en donde se realizó la cirugía, o en la zona inmediata que circunda la incisión, si es necesario. Tratamiento de dolor post-quirúrgico luego de reemplazo rotular total En otra modalidad preferida, las formulaciones de gel capsaicinoide y métodos que se revelan en la presente pueden utilizarse para el tratamiento o atenuación de dolor postoperatorio luego de un reemplazo rotular total es un procedimiento quirúrgico en donde se reemplazan partes lesionadas de la articulación rotular con piezas artificiales. El procedimiento se realiza separando los músculos y ligamentos alrededor de la rodilla para exponer la cápsula rotular (el tejido duro que rodea la articulación rotular) . Se abre la cápsula exponiendo el interior de la articulación. Se extraen los extremos del fémur y de la tibia, y muchas veces la parte inferior de la patela. Se pegan las piezas artificiales en su lugar. La nueva rodilla consiste en una coraza metálica en el extremo del fémur, una pieza de metal y de plástico a través de la tibia, y si es
necesario, un botón de plástico en la rodilla misma. En pacientes que pasan por cirugía de reemplazo rotular, se puede administrar la dosis de gel capsaicinoide intraoperatoriamente en el sitio quirúrgico en donde se realiza la operación (la cápsula rotular) o en la zona inmediata que circunda la incisión. En otras modalidades, se puede administrar una dosis subsiguiente de la formulación del gel capsaicinoide en el sitio en donde se realizó la cirugía o en la zona inmediata que circunda la incisión, si es necesario. Trastornos ortopédicos Las formulaciones de gel capsaicinoide y métodos que se revelan en la presente pueden utilizarse para tratar o atenuar dolor asociado con trastornos ortopédicos y dolor postoperatorio asociado con cirugía ortopédica. El dolor asociado con trastornos ortopédicos que pueden tratarse con el uso de la formulación y métodos de la presente invención incluyen, sin limitación, trastornos de la rodilla, hombros, espalda, cadera, espina, codos, pies, manos y otros trastornos, que implican dolor en sitios específicos, articulaciones o espacios corporales. Los trastornos ortopédicos que afectan estas ubicaciones incluyen, sin limitación, bursitis, tendonitis, osteoartritis, y artritis reumatoide. La bursitis es la inflamación de una bursa. Las bursas son cavidades en formas de saco o cavidades
potenciales que contienen líquido sinovial ubicado en sitios de los tejidos en donde ocurre fricción (es decir, en donde los tendones o músculos pasan sobre prominencias óseas). Las bursas facilitan en movimiento normal, reducen la fricción entre las piezas móviles, y pueden comunicarse con las articulaciones. En el estado normal, la bursa proporciona una superficie resbalosa que casi no tiene fricción. Surge un problema cuando una bursa se inflama. La bursa pierde sus capacidades de flotación, y se irrita cada vez más cuando se mueve. Cuando ocurre la condición llamada bursitis, es saco resbaloso de la bursa se hincha e inflama. La masa adicional de la bursa hinchada causa más fricción dentro de espacios de por sí confinados. Además, la bursa que flota se hace dura. El movimiento de una bursa inflamada es doloroso e irritante. La bursitis generalmente ocurre en el hombro (bursitis subacromial o subdeltoide ) . Otros sitios incluyen el olecranon (codo de minero), prepatelar (rodilla de empleada doméstica) o suprapatelar, retrocalcaneal (Aquiles), ileopectineal (iliopsoas) de la cadera, isquial de la pelvis, trocantérico mayor del fémur, y primera cabeza metatarsal (juanete). La bursitis puede ser causada por trauma, sobreuso crónico, artritis inflamatoria (gota, artritis reumatoide), o infección crónica o aguda (es decir organismos piogénicos, particularmente estafilococo dorado; organismos tuberculosos, que ahora pocas veces causan bursitis). Los trastornos
ortopédicos del pie incluyen, sin limitación, espolones, juanetes, neuroma de Morton, dedos de martillo, torceduras de tobillo, fracturas del tobillo o huesos metatarsales o sesamoides o dedos de los pies, fascitis plantar y lesiones en el tendón de Aquiles. Los trastornos ortopédicos de la mano incluyen, sin limitación, artritis, síndrome del túnel carpal, quistes de ganglios, y problemas de tendones como epicondilitis lateral, epicondilitis medial, tendonitis del puño giratorio, tensosinovitis DeQuervian y dedos de gatillo. Otros trastornos ortopédicos incluyen, sin limitación, enfermedad de Paget, escoliosis, lesiones en tejidos blandos como contusiones, torceduras y esguinces, fractura de los huesos largos y muchas otras lesiones deportivas, donde algunas incluyen tendonitis patelar y dolor lumbar. El tratamiento de bursitis aguda no infectada ha consistido principalmente en reposo temporal o inmovilización y NSAID en altas dosis, a veces analgésicos narcóticos, que pueden ser útiles. Se debe aumentar el movimiento voluntario conforme disminuye el dolor. Los ejercicios de péndulo son particularmente útiles para la articulación del hombro. La aspiración e inyección intrabursal de corticosteroides 0.5 a 1 ml (diacetato de triamcinolona 25 o 40 mg/ml) mezclados con cuando menos 3 a 5 ml de anestésico local tras la infiltración con anestésico local al 1% (es decir lidocaina) es el tratamiento preferido cuando el reposo por sí mismo no
basta. La dosis y volumen de corticosteroide de mezcla se miden según el tamaño de la bursa. Puede ser necesaria la reaspiración e inyección con la inflamación resistente. Los corticosteroides sistémicos (prednisona de 15 a 30 mg al día o equivalente durante 3 días) están ocasionalmente indicados en casos agudos resistentes tras la infección, y una vez que se ha excluido gota. La bursitis crónica se trata como bursitis aguda, excepto que el reposo es menos útil. Rara vez en el sitio de cirugía para tratar la bursitis, y generalmente sólo se realiza en casos crónicos que no han mejorado con la terapia tradicional. El tratamiento quirúrgico más común, si es necesario, es la incisión y drenado (llamado I y D) y se utiliza únicamente en caso de bursas infectadas. El cirujano anestesia la piel y luego abre la bursa con un escalpelo. Finalmente, el cirujano drena el líquido presente en la bursa inflamada. A veces es necesario extirpar quirúrgicamente toda la bursa. Esto está indicado solamente si la inflamación bursal causa problemas. Las formulaciones de gel capsaicinoide de la presente invención pueden administrarse tópicamente en el sitio quirúrgico. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la dosis de capsaicinoide se administra directamente en la superficie cortada de la piel, músculo o hueso. Tendonitis Las formulaciones de gel capsaicinoide y métodos
que se revelan en la presente pueden utilizarse para tratar o atenuar el dolor asociado con tendonitis (inflamación de los tendones). Cuando los tendones se inflaman, la acción de jalar el músculo se hace irritante y dolorosa. Muchas veces se desconoce la causa. En la mayoría de los casos la tendonitis ocurre en personas de edad madura o mayores, conforme disminuye la vascularización de los tendones. El microtrauma repetido puede aumentar la lesión. El trauma repetido o extremo (sin ruptura) el esfuerzo o ejercicio excesivo están implicados con más frecuencia. La causa más común de la tendonitis es el sobreuso. Comúnmente, los individuos comienzan un programa de ejercitación, o aumentan su nivel de ejercitación, y comienzan a experimentar síntomas de tendonitis. El tendón no está acostumbrado al nuevo nivel de demanda, y este sobreuso causará una inflamación y tendonitis. La tendonitis produce dolor, sensibilidad y rigidez cerca de una articulación, que se agrava con el movimiento . Los practicantes generales comúnmente utilizan fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) para tratar el codo de tenista, aunque no hay estudios a la fecha que los hayan comparado con otros analgésicos, y un estudio no halló beneficios clínicamente importantes respecto al placebo. Se proporciona alivio sintomático por descanso o inmovilización del tendón, la aplicación de calor para la inflamación
crónica o frío para la inflamación aguda (cualquiera que beneficie al paciente) , fármacos analgésicos locales, y NSAID durante 7 a 10 días. Una revisión crítica de la función de las diversas medicaciones anti-inflamatorias en los trastornos de los tendones halló evidencias limitadas de alivio del dolor a corto plazo, y ninguna evidencia de su efectividad para proporcionar siquiera resolución clínica a mediano plazo. El uso de inyecciones de corticosteroide proporciona resultados mixtos en el alivio del dolor, y a veces evidencias insuficientes que apoyen su uso. La inyección en la cubierta del tendón con corticosteroides (por ejemplo acetato de dexametasona, acetato de metilprednisolona, acetato de hidrocortisona) de 0.5 a 1 mL mezclados con un volumen igual o doble de anestésico local al 1% (por ejemplo, lidocaína) ha sido utilizado como tratamiento, dependiendo de la severidad y el sitio. La inyección se hace de modo ciego o proximal al sitio de máxima sensibilidad, si no se puede identificar el sitio específico de la inflamación. Debe ponerse especial cuidado en no inyectar el tendón en sí (que ofrece mayor resistencia), porque puede debilitarse y romperse en personas activas. El reexamen de un sitio menos inflamado 3 o 4 días después generalmente revela la lesión específica, y se puede aplicar una segunda inyección con mayor precisión. Es aconsejable el descanso de la parte inyectada para disminuir el riesgo de
ruptura de tendón. Aunque las complicaciones asociadas con la inyección de esteroides intraarticullar y en tejidos blandos son relativamente desconocidas, cuando ocurre una complicación, puede causar consecuencias severas y discapacitantes en el sujeto. Una pequeña proporción de sujetos no responden a una sola inyección de corticosteroides, y algunos sujetos que mejoran inicialmente a las cuatro semanas, tienen síntomas empeorados a los seis meses. Por consiguiente, con esta falta de consenso, no hay buenas evidencias que apoyen el uso de inyecciones locales de corticosteroides, y debido a los efectos secundarios desconocidos a largo plazo de utilizar esteroides, se debería buscar un tratamiento alternativo. En una modalidad de la presente invención, el dolor asociado con tendonitis de la rodilla, hombros, cadera, pelvis, espina, codos, piernas y pies se tratan con una inyección de capsaicinoide realizada de modo similar a la inyección localizada con corticosteroides. Por ejemplo, en modalidades en donde se utiliza la formulación de gel capsaicinoide para el tratamiento o atenuación de dolor asociado con tendonitis o bursitis del hombro, se puede administrar la dosis de capsaicinoide aplicándolo a la piel que circunda el tendón inflamado. Osteoartritis Las formulaciones capsaicinoides y métodos que se
revelan en la presente pueden utilizarse para tratar o atenuar el dolor asociado con osteoartritis y dolor post-quirúrgico asociado con cirugía de osteoartritis (enfermedad degenerativa de las articulaciones). La osteoartritis se caracteriza por la ruptura de los cartílagos de las articulaciones. El cartílago es la parte de la articulación que amortigua los extremos de los huesos. La ruptura de los cartílagos causa que los huesos se froten uno contra otro, causando dolor y pérdida del movimiento. Afecta más comúnmente a personas en edad madura o mayores, y la osteoartritis puede variar de muy leve a muy severa. Afecta manos y juntas que soportan peso como rodillas, caderas, pies y la espalda. Existen muchos factores que pueden producir osteoartritis incluyendo, sin limitación edad, genética, obesidad, actividades deportivas, actividades laborales o accidentes. El tratamiento de la osteoartritis se enfoca en disminuir el dolor y mejorar el movimiento de las articulaciones, y pueden incluir: Ejercicios para mantener las articulaciones flexibles y mejorar la resistencia del músculo; se utilizan muchas medicaciones distintas para controlar el dolor, incluyendo corticosteroides y NSATD, glucocorticoides inyectados en las articulaciones inflamadas y que no responden a los NSAIDS. Para dolor leve sin inflamación, se puede utilizar acetaminofeno; se puede utilizar terapia de calor y fría para alivio temporal del
dolor; protección de las articulaciones para impedir esfuerzos en las articulaciones adoloridas; cirugía (a veces) para aliviar el dolor crónico en las articulaciones dañadas; y control de peso corporal para prevenir esfuerzos adicionales sobre las articulaciones que soportan el peso. El dolor post-quirúrgico asociado con osteoartritis puede tratarse o atenuarse con las formulaciones de gel capsaicinoide que se aplican en la superficie cortada de la piel, músculos o huesos en el sitio quirúrgico, donde los sitios quirúrgicos incluyen, sin limitación, trastornos de la rodilla, hombros, espalda, cadera, espina, codos, pies, manos y otros trastornos, que implican dolor en sitios específicos, articulaciones o espacios corporales. Artritis reumatoide Las formulaciones capsaicinoides y métodos que se revelan en la presente pueden utilizarse para tratar o atenuar el dolor asociado con artritis reumatoide, asi como el dolor post-quirúrgico asociado con cirugía de artritis. La artritis reumatoide es una enfermedad crónica, sistémica e inflamatoria que afecta principalmente las membranas sinoviales de varias articulaciones del cuerpo. Dado que la enfermedad es sistémica, existen muchas características extra-articulares de la enfermedad. La artritis reumatoide puede afectar muchas articulaciones del cuerpo, incluyendo la rodilla, tobillo, codo y muñeca. Las articulaciones que están
activamente implicadas en la enfermedad generalmente son sensibles, inflamadas y muy posiblemente tienen menor movimiento. La enfermedad se considera como autoinmunológica adquirida, y en donde al parecer juegan algún papel los factores genéticos. Se pueden administrar formulaciones de gel capsaicinoide tópicamente por aplicación a la superficie cortada de la piel, músculo o hueso en el sitio quirúrgico. Existen muchas clases distintas de fármacos utilizados para tratar a los pacientes con los diversos tipos de enfermedades reumáticas que pueden utilizarse además del tratamiento capsaicinoide que se describe en la presente, incluyendo analgésicos para controlar el dolor, corticosteroides, fármacos que reducen el ácido úrico, fármacos inmunodepresores, fármacos antiinflamatorios no esteroides y fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad. Dolor de espalda Las formulaciones de gel capsaicinoide y métodos que se revelan en la presente se pueden utilizar para tratar o atenuar el dolor de espalda y el dolor postoperatorio asociado con la cirugía de espalda. El dolor de espalda es la segunda razón más común de consultas al médico en los EE.UU. Las causas del dolor lumbar son numerosas. Algunas de las causas más comunes del dolor lumbar son: lesión súbita en la espalda como la que puede ocurrir en un accidente
automovilístico, caídas, deportes, o de otras formas; condiciones ginecológicas como endometriosis, cólicos menstruales, tumores fibroides, y embarazo, que a veces son la causa de dolor lumbar en mujeres; y esfuerzos en músculos, nervios o ligamentos lumbares. Otras causas comunes del dolor lumbar son discos desviados, nervios pellizcados, ciática, envejecimiento e infecciones. El tratamiento del dolor lumbar consiste en descansar la espalda (para evitar nuevas lesiones), medicamentos para aliviar el dolor y el espasmo muscular, aplicación de calor local, masaje y ejercicios de reacondicionamiento (luego de que se resuelve el episodio agudo), para reforzar la parte lumbar y los músculos abdominales . Las articulaciones zigapofisiarias, también conocidas como articulaciones de faceta o "Z", están ubicadas en la parte posterior de la espina, a cada lado de las vértebras, donde se enciman sobre las vértebras vecinas. Las juntas de faceta proporcionan estabilidad y dan a la espina la capacidad de doblarse y torcerse. Están conformadas por las dos superficies de las vértebras adyacentes, que se separan por una capa delgada de cartílago. La articulación está rodeada por una cápsula en forma de saco, y está llena con líquido sinovial (un líquido lubricante que reduce la fricción entre las dos superficies óseas cuando la espina se
mueve y también nutre el cartílago) . Un problema (como inflamación, irritación, inflamación o artritis) en la junta de faceta puede causar dolor lumbar. Las pruebas diagnósticas pueden mostrar una anormalidad en la articulación de faceta, el cual sugiere que la articulación de faceta es el origen del dolor. Sin embargo, a veces pueden aparecer resultados normales del estudio, en tanto que la articulación de faceta sigue siendo el origen del dolor, y los resultados anormales no siempre implican a la articulación de faceta. Para determinar si una articulación de facetas es realmente el origen del dolor lumbar, se puede utilizar una inyección de anestésico local (es decir, como bloqueo) . Si la inyección de una pequeña cantidad de medicamento anestésico o adormecedor en la articulación de faceta reduce o elimina el dolor, esto indica que la articulación de faceta puede ser el origen del dolor. Este es el uso diagnóstico de la inyección de articulación de faceta. Una vez que se señala a la articulación de faceta como el origen del dolor, las inyecciones terapéuticas de agentes anestésicos y medicamentos antinflamatorios pueden dar alivio al dolor durante periodos más prolongados. Las inyecciones en las articulaciones de facetas se realizan con el paciente despierto, bajo anestesia local, y capaz de comunicarse. A veces, el profesional de la salud también puede administrar fármacos para que el paciente se
sienta más cómodo durante el procedimiento. Generalmente se aplica la inyección mientras que el paciente yace boca abajo en una mesa de rayos X. Se pueden conectar ECG, mancuernillas para presión arterial y monitores de oxígeno en sangre antes del proceso de inyección. Una vez determinado el sitio apropiado, el médico inyecta el anestésico (con frecuencia lidocaína o bupivacaína) y el antiinflamatorio (generalmente un corticosteroide). Este proceso puede repetirse dependiendo de la cantidad de articulaciones de faceta afectadas. Se pueden administrar las formulaciones de gel capsaicinoide en tales situaciones, en la zona de la piel en, o cerca de, donde se administrará la inyección del anestésico local o agente antiinflamatorio, con lo que se atenúa o previene cualquier dolor postinyección. Espolones de talón Las formulaciones de gel capsaicinoide y métodos revelados en la presente pueden utilizarse para tratar o atenuar el dolor asociado con los espolones de talón, y el dolor postoperatorio asociado con la cirugía de espolón de talón, que es una proyección o crecimiento óseo donde ciertos músculos o estructuras de tejidos blandos del pie se unen al fondo del talón. Más comúnmente, la fascia plantar, una estructura amplia y similar a ligamentos que se extiende del hueso del talón a la base de los dedos se inflama, y se inician los síntomas de dolor de talón. Conforme continúa
esta inflamación durante un lapso, con o sin tratamiento, muy probablemente se formo un espolón. Si se trata tempranamente el dolor del talón, muchas veces es efectiva la terapia conservadora, y generalmente se evita la cirugía. Los primeros síntomas del dolor de talón generalmente se deben a la fascitis plantar, la inflamación de la fascia plantar. Es probablemente la causa más común de dolor de talón que revisa un podiatra. Se presenta en todo tipo de personas; corredores, atletas, guerreros de fin de semana, personas con empleos que requieren estar de pie durante una cantidad razonable de tiempo, caminar o alzar, y quienes recientemente subieron de peso. Inicialmente, los pacientes reciben cintas en los pies y, cuando se indica, inyecciones de cortisona o un curso breve de mediación antiinflamatoria por vía oral. Se utilizan ejercicios, entablillados nocturnos y fisioterapia como métodos adjuntos para tratar de reducir la inflamación. Si esto es efectivo, se fabrican plantillas en los zapatos para controlar el esfuerzo anormal en la fascia plantar, lo que produce la remisión de la mayoría de los síntomas. Cuando se utiliza un gel capsaicinoide para el tratamiento de la fascia plantar, preferiblemente se administra la dosis de gel capsaicinoide intraoperatoriamente en la superficie cortada de piel, músculo o el hueso del talón . Colecistectomía laparoscópica
Las formulaciones capsaicinoides y métodos que se revelan en la presente pueden utilizarse para tratar o atenuar el dolor postoperatorio asociado con colecistectomía laparoscópica. Las colecistectomías laparoscópicas virtualmente han sustituido la colecistectomía quirúrgica abierta. Sin embargo, los pacientes que pasan por colecistectomías laparoscópicas siguen teniendo dolor. El control de dolor luego de la cirugía típicamente incluye el uso de opioides, especialmente durante los primeros días después de la cirugía. La administración de gel capsaicinoide en un paciente que pasa por una colecistectomía laparoscópica puede reducir la cantidad de consumo de opioides y calificaciones de dolor postoperatorio asociados con el procedimiento. En pacientes que pasan por colecistectomía laparoscópica, se puede administrar directamente la dosis de gel capsaicinoide en la superficie cortada de la piel, o en el tejido o músculo en la zona de la incisión, o en la zona inmediata que circunda el sitio quirúrgico. Las formulaciones de gel capsaicinoide y métodos revelados en la presente pueden utilizarse para tratar o atenuar el dolor postoperatorio asociado con otros procedimientos quirúrgicos laparoscópicos. Dosis de formulaciones de gel En modalidades preferidas de la presente invención, la dosis de gel capsaicinoide contenida en una dosis unitaria
es de entre 100 µg hasta de aproximadamente 10,000 µg de capsaicina, preferiblemente de 500 µg a aproximadamente µg de capsaicina, más preferiblemente de 1000 µg a aproximadamente 3000 µg de capsaicina, o una cantidad terapéuticamente equivalente de uno o más capsaicinoides. En otras modalidades, las dosis adecuadas de gel capsaicinoide para el tratamiento de dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor por lesiones nerviosas, dolor por mialgias, dolor asociado con puntos de inicio de dolor, dolor por tumores en tejidos blandos, dolor asociado con síndrome de desregulación de transmisores y dolor asociado con trastornos ortopédicos varían de 1000 µg a aproximadamente 10,000 µg de capsaicina (trans 8-metil-N-vanillil-6-noneamida), preferiblemente de aproximadamente 500 a 500 microgramos, más preferiblemente de 1000 a 300 microgramos, donde se prefiere 1000 µg. En ciertas modalidades preferidas, se puede administrar una inyección o dosis tópica de anestésico local en la proximidad del sitio antes de la administración del gel capsaicinoide, es decir, como anteriormente descrito y en los ejemplos anexos. En otras modalidades, se puede utilizar fenol en vez de, o además del anestésico local. Dolor irruptivo El término "dolor irruptívo" significa dolor que el paciente experimenta a pesar de que se le administró o se le
está administrando cantidades en general efectivas de por ejemplo, capsaicina. Junto con el uso de las formulaciones capsaicinoides y métodos descritos en la presente, se contempla que pueda ser posible que el paciente experimente dolor irruptivo. Para el tratamiento de este tipo de dolor, se puede administrar al individuo una cantidad efectiva del analgésico de conformidad con el tratamiento del dolor, en tales situaciones, realizadas por los conocedores de la técnica. El analgésico puede ser cualquiera conocido para el conocedor de la técnica como los seleccionados del grupo que comprende compuestos de oro como aurotiomalato de sodio; fármacos antinflamatorios no esferoides (NSATD) como naproxeno, diclofenaco, flurbiprofeno, ketoprofeno de ibuprofeno, ketorolaco, sales farmacéuticamente aceptables de éstos y similares; analgésicos opioides como codeína, dextropropoxifeno, dihidrocodeína, morfina, diamorfina, hidromorfona, hidrocodona, metadona, petidina, oxicodona, levorfanol, fentanil y alfentanil, derivados de para-aminofenol como paracetamol, sales farmacéuticamente aceptables de éstos y similares; y salicilatos como aspirina. Formulaciones de gel Los geles, a veces conocidos como gelatinas, han sido definidos de diversas formas en la técnica. Por ejemplo, la United States Pharmacopeia, define los geles como sistemas semisólidos que consisten en suspensiones conformadas por
pequeñas partículas inorgánicas o grandes moléculas orgánicas interpenetradas por un líquido. Los geles pueden consistir además en un sistema monofásico o bifásico. Un gel monofásico consiste en macromoléculas orgánicas uniformemente distribuidas en el líquido, de forma tal que no existen fronteras aparentes entre las macromoléculas dispersadas y el líquido. Generalmente los geles monofásicos se prepara a partir de macromoléculas sintéticas (es decir, un carbómero) o de gomas naturales (es decir, tragacanto) . Los geles monofásicos son generalmente acuosos, aunque también pueden fabricarse utilizando alcoholes y aceites. Los geles bifásicos consisten en una red de pequeñas partículas discretas . Los geles también pueden clasificarse como hidrofóbicos o hidrofílicos. Las bases de un gel hidrofóbico generalmente consisten en una parafina líquida con polietileno o aceites grasos gelificados con sílice coloidal, o jabones de aluminio o zinc. En contraste, las bases de los geles hidrofóbicos generalmente consisten en agua, glicerol o propileno glicol, gelificados con un agente gelificante adecuado (por ejemplo, tragacanto, almidón, derivados de celulosa, carboxivinilpolímeros y silicatos de magnesio-aluminio) . Los geles han sido utilizados para administrar fármacos por vía tópica o en cavidades corporales, por
ejemplo el pasaje nasal. Sin embargo, a diferencia de otras formulaciones de gel tópicas, las formulaciones de gel capsaicinoide de la presente invención pueden administrarse intraoperatoriamente en el sitio quirúrgico, donde el gel se aplica directamente a una superficie cortada de la piel o del tejido expuesto, músculos o huesos en el sitio quirúrgico. Por consiguiente, las formulaciones de gel de la siguiente invención deben ser adecuadas (es decir estériles), para su aplicación en una incisión abierta, con el fin de reducir el riesgo de infección. Con el fin de que las formulaciones de gel de la presente invención se apliquen efectivamente en el sitio quirúrgico, en ciertas modalidades las formulaciones de gel preferiblemente tienen una propiedad en la que son capaces de ser "pintados" en el sitio quirúrgico. Esta propiedad de "pintado" puede obtenerse proporcionando una formulación de gel con una viscosidad específica medida en centipoises (cP) . En ciertas modalidades de la presente invención, la viscosidad del gel es de cuando menos 100 centipoises (cP) a aproximadamente 50,000. En ciertas modalidades, la viscosidad del gel está en el rango de entre 100 y aproximadamente 10,000 cP, preferiblemente entre 200 cP y 1,000 cP, y más preferiblemente entre 250 cP y 350 cP, donde la viscosidad más preferible en ciertas modalidades es de aproximadamente 300 a aproximadamente 320 cP.
En ciertas modalidades preferidas, la viscosidad de la formulación de gel es de más de 50,000 centipoises (cP) . Las formulaciones de gel capsaicinoide pueden preferiblemente prepararse mezclando el capsaicinoide junto con una base farmacéutica y fisiológicamente aceptable para proporcionar un caldo de capsaicinoide. El caldo de capsaicinoide de la presente invención puede prepararse midiendo la cantidad deseada de capsaicinoide requerido, y colocando el capsaicinoide en un recipiente de vidrio. A continuación, se puede medir el peso de la cantidad deseada de la base, debido a la viscosidad de las bases utilizadas y la dificultad de surtir la cantidad deseada en el recipiente por volumen. Luego se debe añadir la cantidad deseada de base lentamente al recipiente que contiene el capsaicinoide, y agitar suavemente a temperatura ambiente durante unas tres horas. Luego se debe filtrar el caldo final de capsaicinoide/base, mediante un filtro de jeringa PES 0.2 µg, para esterilizarlo. En ciertas modalidades, la base puede esterilizarse utilizando un filtro antes de añadir la capsaicina para formar la solución del caldo. En otras modalidades, la base puede esterilizarse utilizando radiación gama antes de añadir la capsaicina para formar la solución. En otras modalidades, el capsaicinoide, la base, el caldo de capsaicinoide y/o el agente gelificante e
ingredientes activos adicionales pueden esterilizarse utilizando cualquier otro método conocido en la técnica para esterilizar productos e ingredientes farmacéuticos. Las bases adecuadas para la preparación del caldo de capsaicinoide incluyen, sin limitación, cualquier solvente o surfactante farmacéuticamente aceptable, o combinaciones de éstos. Por ejemplo, los solventes adecuados pueden incluir polialquileno glicoles como, sin limitación, polietileno glicos (PEG) y cualquier combinación o mezcla de éstos. Los surfactantes adecuados incluyen polisorbatos como, sin limitación, polisorbato 80 (Tween 80), y cualquier combinación o mezcla de éstos. En otras modalidades, la base puede ser una combinación de surfactante y solvente farmacéuticamente aceptables. Otras bases pueden incluir fumarato estearílico de sodio, sulfato de cetilo dietanolamina, isoestearato, aceite de resino polietoxilado, cloruro de benzalkonio, nonoxil 10, octoxino 19, sulfato laurílíco de sodio, esteres de sorbitano
(monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, troleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, laurato de sorbitano, oleato de sorbitano, palmitato de sorbitano, estearato de sorbitano, dioleato de sorbitano, sesqui-isostearato de sorbitano, sesquistearato de sorbitano, tri-isoestereato de sorbitano) ,
lecitina, sales farmacéuticamente aceptables de estos o combinaciones o mezclas de éstos. En ciertas modalidades preferidas, la base puede ser polietileno glicol. Polietileno glicol está disponible en muchos grados con diferentes pesos moleculares. Por ejemplo, polietileno glicol está disponible como PEG 200; PEG 300; PEG 400; PEG 540 (mezcla); PEG 600; PEG 900; PEG 1000; PEG 1450; PEG 2000; PEG 3000; PEG 3350; PEG 4000; PEG 4600 y PEG 8000. Para propósitos de la presente invención, se contemplan todos los grados de polietileno glicol para utilizarse en la preparación del caldo de capsaicinoide. En ciertas modalidades, el polietileno glicol utilizado para preparar el capsa cmoide es preferiblemente PEG 300. En ciertas modalidades preferidas, la base puede ser un polisorbato. Los polisorbatos son surfactantes no iónicos de esteres de sorbitano. Los polisorbatos útiles en la presente invención incluyen, sin limitación, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 (Tween 80), y cualquier combinación o mezcla de éstos. En ciertas modalidades preferidas, se puede utilizar polisorbato 80 como base farmacéuticamente aceptable. Tras la preparación del caldo de capsaicinoide, este se puede mezclar junto con un agente gelificante farmacéutica y fisiológicamente aceptable para proporcionar
las formulaciones de gel capsaicinoide de la presente invención . En ciertas modalidades, los agentes gelificantes pueden prepararse pesando la cantidad deseada de agente gelificante y poniéndolo en un recipiente de vidrio. A continuación, se calienta una cantidad deseada de agua para inyección y se añade lentamente al recipiente que contiene el agente gelificante, mientras que se agita durante 60 minutos. Esta mezcla se rebaja luego a un volumen deseado con agua precalentada para inyección, y se agita durante una noche. En otras modalidades, los agentes gelificantes pueden añadirse por separado y no como parte de un caldo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, se puede añadir el agente gelificante al caldo de capsaicina antes de, o después de, añadir ingredientes adicionales, pero antes de añadir agua. En otras modalidades, la base y el agente gelificante pueden combinarse antes de añadir el capsaicinoide. Los agentes gelificantes adecuados para utilizarse en la preparación de la formulación del gel capsaicinoide incluyen, sin limitación, celulosas, derivados de celulosa, éteres de celulosa (por ejemplo acrboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa) , goma guar, goma de xantano, goma de algarrobilla, alginatos (es decir, ácido algínico),
silicatos, almidón, tragacanto, polímeros de carboxivinilos, goma carragina, paragina, vaselina, o cualquier combinación o mezcla de éstos. En ciertas modalidades preferidas, se utiliza hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel®) como agente gelificante. Sin importar la combinación de bases y agentes gelificantes elegidos, es importante que la viscosidad de la formulación del gel quede dentro del rango deseado anteriormente descrito. Además de las bases y agentes gelificantes antes mencionados, se pueden utilizar otros excipientes farmacéutica y fisiológicamente aceptables en las formulaciones de gel de la presente invención. Por ejemplo, se pueden añadir agentes que aumentan la viscosidad como, pero sin limitación, bentonita, carbómero, ceratonia, alcohol cetoesterílico, chitosano, bióxido de sílice coloidal, ciclometicona, hipromelosa, silicato de aluminio y magnesio, maltitol, maltodextrina, triglicéridos de cadenas medias, polidextrosa, alcohol polivinílico, alginato de glicerilo de propileno, alginato de sodio, tragacanto, y cualquier combinación o mezcla de estos. En ciertas modalidades, los agentes aumentadores de viscosidad anteriormente mencionados pueden utilizarse como agente gelificante para las formulaciones de gel de la
presente. En otras modalidades, se puede combinar preferiblemente un surfactante adicional (co-surfactante) o agente amortiguador con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables descritos en la presente, de forma que el surfactante o agente amortiguador mantengan al producto a un pH óptimo para mayor estabilidad. El surfactante y/o agente amortiguador también puede impedir la picazón o ardor inicial asociados con la administración de capsaicinoide. Los co-surfactantes adecuados incluyen, sin limitación : a) Agentes lipofílicos naturales y sintéticos, por ejemplo fosfolípidos, colesterol y esteres de ácidos grasos de colesterol y sus derivados. b) Surfactantes no iónicos, que incluyen, por ejemplo, esteres de alcohol graso polioxitileno, esteres de ácidos grasos de sorbitano (Spans), esteres de ácidos grasos de sornitano polioxietileno (20), mooleato de sorbitano (Tween 80), polioxietileno 820), monoestearato de sorbitano (Tween 60), monolaurato de sorbitano polioxietileno (20) (Tween 20) y otros Tweens, esteres de sorbitano, esteres de glicerol, por ejemplo Myrj y triacetato de glicerol (tracetina), polietileno glicol, alcohol etílico, alcohol ceoestearílico, alcohol estearílico, polisorbato 80, poloxámeros, poloxaminas, derivados de aceite de resino
polioxietileno (por ejemplo Cremophor® RH40, Cremphor A25, Cremphor A20, Cremophor® EL) y otros Cremophor, sulfosuccinatos, sulfatos de alquilo (SLS); esteres de ácidos grasos de glicerilo PEG como caprilato/caprato de glicerilo PEG-8, caprilato/caprato de gliceril PEG-4 (Labrafac Hydro WL 1219), laurato de glicerilo PEG-32 (Gelucire 444/14), monoleato de glicerilo PEG-6 (Labrafil M 1994 CS), linoleato de glicerilo PEG-6 (Labrafil M 2125 CS ) ; esteres de ácidos mono- y di- grasos de glicol de propileno, como laurato de propileno glicol, caprílato/caprato de propileno glicol; Brij 700, ascorbilo-6-palmitato, estearilamine, sulfato laurílico de sodio, triiricinoleato de políoxietilenoglicerol, y cualquier combinación o mezclas de éstos. c) Los surfactantes anionicos incluyen, sin limitación, carboximetil celulosa de calcio, corboximetil celulosa de sodio, sulfosuccinato de sodio, dioctilo, alginato de sodio, sulfato de polioxietileno de alkilo, sulfato laurílico de sodio, estearato de trietanolamina, laurato de potasio, sales de bilis, y cualquier combinación o mezcla de éstos. d) Surfactantes catiónicos como compuestos cuaternarios de amonio, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, y cloruro de laurildimetilbenzil-amonio. Cuando se utilizan uno o más cosurfactantes en las formulaciones de la presente invención, pueden combinarse,
por ejemplo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable y puede estar presente en la formulación final, es decir, en una cantidad de entre 0.1% a aproximadamente 20%, más preferiblemente de 0.5% a aproximadamente 10%. Los amortiguadores adecuados incluyen, sin limitación, acetatos, bicarbonatos, citratos, fosfatos, sales farmacéuticamente aceptables de éstos y combinaciones de mezclas de éstos. Cuando se utiliza uno o más amortiguadores en las formulaciones de la presente invención, pueden combinarse, por ejemplo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y pueden estar presentes en la formulación final, es decir, en la cantidad de entre 0.1% a aproximadamente 20%, y más preferiblemente de 0.5% a aproximadamente 10%. En ciertas modalidades de presente invención, la cantidad incluida en la formulación de gel preferiblemente es una cantidad tal que el pH de la formulación de gel no interfiere con el sistema amortiguador natural del cuerpo que causa el dolor. Por consiguiente, puede estar presente de entre 5 mM a aproximadamente 200 mM de concentración de un amortiguador en la formulación de gel. En ciertas modalidades preferidas, está presente una concentración de amortiguador de entre 20 mM a aproximadamente 100 mM. Preferiblemente, la concentración del amortiguador es tal que el pH de la formulación es de entre 4 y 8, más preferiblemente entre 5 y 7. En ciertas modalidades preferidas, el pH de la formulación
del gel es de aproximadamente 7. En otras ciertas modalidades, la formulación de gel puede ser isotónica. Se pueden proporcionar formulaciones isotónicas añadiendo un agente de tonicidad. Los agentes adecuados de tonicidad incluyen, sin limitación, cualquier azúcar o sal farmacéuticamente aceptables, o cualquier combinación o mezcla de éstas, como, sin limitación, dextrosa y cloruro de sodio. Los agentes de tonicidad pueden estar presentes en una cantidad de entre 100 mOsm/kg a aproximadamente 500 mOsm/kg. En ciertas modalidades preferidas, el agente de tonicidad está presente en una cantidad de entre 200 mOsm/kg a aproximadamente 400 mOsm/kg, y más preferiblemente entre 280 mOsm/kg y aproximadamente 320 mOsm/kg . En ciertas modalidades, el capsaicinoide es capsaicina (natural o sintética). La capsaicina utilizada puede ser una forma purificada o ultrapurificada de capsaicina natural o capsaicina sintética. Preferiblemente, la capascaicina es de aproximadamente 97%, más preferiblemente de 98%, y más preferiblemente de 99% de transcapcaicina ultrapurificada. Cuando se utiliza capsaicina como capsiaicinoide, se combina una cantidad deseada de capsaicina con la base para preparar un caldo de capsaicina. En ciertas modalidades, la concentración de capsaicina puede variar de
aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml, aunque' se contemplan muchas otras concentraciones del caldo de capsaicina, dependiendo de la solubilidad de la capsaicina o el capsaicinoide en la base. La cantidad de base utilizada en las formulaciones de gel descritas en la presente variará según la concentración de solución de capsaicinoide. En ciertas modalidades, la cantidad de la base puede variar de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%. En otras ciertas modalidades, la cantidad de la base puede variar de 5% a 10%. Una vez preparada, la solución puede mezclarse junto con el agente gelificante. En ciertas modalidades, se puede mezclar el caldo de capsaicina junto con cuando menos un 50% de agente gelificante. En otras ciertas modalidades, se puede mezclar la capsaicina junto con 50 a 99% de agente gelificante. En otras modalidades, el caldo de capsaicina puede mezclarse junto con entre 70 a 80% de agente gelificante. En otras ciertas modalidades, cuando se prepara el caldo de capsaicina utilizando una base de polialquileno glicol, el caldo se mezcla junto con aproximadamente 20% (v/v) a aproximadamente 50% (v/v) de agentes gelificantes. En ciertas modalidades, se mezcla el caldo de capsaicina/base junto con aproximadamente 30% (v/v) a 40% (v/v) de agentes
gelificantes. Más preferiblemente, se mezcla el caldo capsaicina/base junto con 35% (v/v) de agente gelificante. En otras modalidades de la presente invención, se puede combinar el caldo de capsaicina junto con ingredientes adicionales anteriormente mencionados, antes de combinarse con el agente gelificante. En ciertas modalidades preferidas, las formulaciones de gel de la presente invención pueden o no incluir alcohol. En ciertas modalidades de la presente invención, la formulación de gel puede incluir un agente biológicamente activo adicional. Estos agentes biológicamente activos incluyen, sin limitación, los siguientes: Agentes antibacterianos incluyendo, sin limitación, penicilina, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina, cefalosporinas, polimixinas, amicacina, doxiciclina, nistatina, amfotericina-B, tetraciclinas, cloranfenicol, eritromcina, neomicina, estreptomicina, canamicina, gentamicina, tobramicina, clindamicina, rifampin, ácido nalidixico, flucitosina, griseofulina, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares. Los agentes antivirales incluyen, sin limitación, vidarabina, aciclovir, ribavirina, clorhidrato de amantadina, interferones, dideoxiuridina, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares.
Los agentes antifúngicos incluyen, sin limitación, nistatina, miconazole, tolnaftato, ácido undecíclico y sus sales, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares. Los agentes antiparasíticos incluyen, sin limitación, quinacrina, cloroquina, quinina, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares Los agentes antinflamatorios esteroides incluyen, sin limitación hidrocortisona, prednisona, fludrocortisona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares Los antihistamínicos (antagonistas H2) incluyen, sin limitación difenhidramina, clorfeneramina, clorciclizina, prometazina, cimetidina, terfenadina, mezclas de los anteriores, y similares Los anestésicos están incluidos, sin limitación, cocaína, benzocaína, novocaína, bupivacaína, ropivacaína, dibucaína, procaína, cloroprocaína, prilocaína, mepivacaína, etidocaína, tetracaína, lidocaína, y xylocaína, fenol, mezclas de los anteriores, y similares Los agentes analgésicos adecuados (incluyendo agentes antiinflamatorios no esteroides) incluyen, sin limitación, ácido salicílico, esteres y sales de salicilato, acetaminofeno, ibuprofeno, morfina, fenilbutazona, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, mezclas de los anteriores, y similares
Los agentes antineoplásicos adecuados incluyen, sin limitación, metotrexato, 5-fluorouracilo, bleomicina, factores de necrosis tumoral, anticuerpos tumorales específicos conjugados a toxinas, mezclas de los anteriores y similares. Los agentes biológicamente activos adicionales (no capsaicinoides) pueden incluirse en las composiciones en forma de, por ejemplo, una molécula no cargada, un complejo molecular, una sal, un éter, un éster, una amida u otra forma para proporcionar la activa fisiológica o biológica efectiva. La inclusión de un agente biológicamente activo adicional (además del capsaicinoide) dependerá de las condiciones a tratarse, o del procedimiento quirúrgico que se realice . La formulación del gel de la presente invención puede contener alternativa o adicionalmente preservativos para impedir el crecimiento microbial. Los preservativos adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, sin limitación, ácido benzoico , ácido bórico, fenoles p-hidroxibenzoatos, compuestos fenólicos clorados, alcoholes, compuestos cuaternarios, mercuriales, mezclas de los anteriores y similares. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los siguientes ejemplos de formulaciones de gel de conformidad con la presente invención no deberán
interpretarse como limitantes de la presente invención en forma alguna, y sólo son muestras de las diversas formulaciones que se describen en la presente. EJEMPLO I PREPARACIÓN DE CALDO DE CAPSAICINA Preparación de caldo de capsaicina lmg/ml en PEG 300 Se pesaron 21.0 gramos de capsaicina (Lote
#MCLS000826-3) en un recipiente de 20ml que contenía una microbarra de agitación Flea de 0.5 pulgadas. La añadidura de
PEG 300 se realizó por peso, debido a la alta viscosidad y dificultad de surtir PEG 300 en el recipiente de vidrio por volumen. Se surtieron lentamente 23.62 gramos de PEG 300
(densidad de 1.125 g/ml) en el recipiente que contenía la capsaicina sólida, y se agitó suavemente a temperatura ambiente durante tres horas. Una evaluación visual final reveló una solución homogénea transparente e incolora sin partículas presentes. A continuación se filtró el caldo de capsaicina por un filtro de jeringa PEG 0.2 µm. EJEMPLO II
PREPARACIÓN DE AGENTES GELIFICANTES A. Solución de carboximetilcelulosa de sodio al 1% Se pesó 1.0 gramos de carboximetilcelulosa de sodio en un recipiente de lOOml. Se calentaron 50 ml de agua para
inyección a 40°C, y se vertieron lentamente en el recipiente que contenía la carboximetilcelulosa sólida, con agitado. La solución se agitó durante 60 minutos. La solución fue rebajada luego a lOOml con agua para inyección precalentada a 40° C, y se agitó durante una noche. Al completar el agitado de una noche, la solución pareció tener un espesor homogéneo, consistencia clara con un aspecto dorado claro, y sin precipitados visibles. B. Solución de hidroximetilcelulosa al 1% Se pesó 1.0 gramos de hidroximetilcelulosa en un recipiente de 100 ml . Se calentaron 50 ml de agua para inyección a 40°C, y se vertieron lentamente en el recipiente que contenía la hidroximetilcelulosa sólida mientras que se agitaba. Se agitó la solución durante 60 minutos. Luego se rebajó la solución a 100 ml con agua para inyección precalentada a 40°C, y se agitó durante una noche. A la mañana siguiente, la solución parecía tener un espesor homogéneo y consistencia transparente, con un aspecto dorado claro sin precipitados visibles. Esa solución fue ligeramente menos viscosa que la solución de carboximetilcelulosa de socio al 1%. C. Solución de goma de xantano al 0.5% La goma de xantano forma una solución viscosa y espesa cuando se solubiliza en agua; por consiguiente, se preparó una solución al 0.5% para este excipiente. Se pesó
1.0 gramo de goma de xantano en un recipiente de 250 ml . Se calentaron 100 ml de agua para inyección a 40°C, y se vertieron lentamente en el recipiente que contenía la goma de xantano sólida con agitado. Se agitó la solución durante 60 minutos, y luego se rebajó a 200 ml con agua para inyección precalentada a 40°C, y se continuó el agitado durante una noche. Se notó que la solubilización de la goma de xantano fue muy lenta, en comparación con otros agentes gelificantes. Al completar el agitado de una noche, la solución presentó una consistencia homogénea espesa, y con un aspecto blanco opalescente. No se observaron precipitados visibles. Esta solución fue ligeramente menos viscosa que la solución de carboximetilcelulosa al 1%. D. Solución de goma de karaya al 1% Se pesó 1.0 gramos de goma de karaya en un recipiente de 100 ml . Se calentó a 40°C 50 ml de agua para inyección, y se vertieron lentamente en el recipiente que contenía la goma de karaya sólida con agitado. Se agitó la solución durante 60 minutos. Luego se rebajó la solución a 200 ml con agua para inyección precalentada a 40°C, y se agitó durante una noche. Al completar el agitado de una noche, la solución presentó una consistencia transparente, homogénea y ligeramente espesa, de color dorado claro, sin precipitados visibles ni aglomeraciones. Esta solución es menos viscosa que la solución de carboximetilcelulosa de
sodio al 1%. E. Solución de goma arábiga al 5% Se pesaron 5.0 gramos de goma de arábiga en un recipiente de 100 ml . Se calentaron 50 ml de agua para inyección a 40°C, y se surtieron lentamente en el recipiente que contenía los sólidos de goma arábiga con agitado. Se agitó la solución durante 60 minutos, y luego se rebajaron a 100 ml con agua para inyección precalentada a 40°C, y se agitaron durante una noche. Al terminar el agitado de una noche, la solución presentó una consistencia homogénea, transparente, y ligeramente espesa, de color dorado claro, sin precipitados o aglomeraciones visibles. Esta solución es menos viscosa que la solución de carboximetilcelulosa al 1%. F. Solución de ácido algínico al 1% Se pesó 1.0 gramos de ácido algínico en un recipiente de 50 ml . Se calentaron 50 ml de agua para inyección a 40° C, y se surtieron lentamente en el recipiente que contenía los acido algmico con agitado. Se agitó la solución durante 60 minutos, y luego se rebajaron el 100 ml con agua para inyección precalentada a 40°C, y se agitaron durante una noche. Al completar el agitado de una noche, la solución presentó una consistencia homogénea, transparente, y gelatinosa, Esta solución es menos viscosa que la solución de carboximetilcelulosa al 1%. Cada una de las soluciones de agente espesante o
gelificante (A-F) fueron diluidas con agua para inyección, hasta obtener una solución de trabajo final como se indica a continuación en las Tablas I-III. Tabla I Soluciones de trabajo de gel: Carboaeimetilcelulosa de sodio, ?idroximetilcelulosa, goma karaya y ácido alginico
Tabla II Soluciones de trabajo de gel para goma de seantaño
Tabla III Soluciones de trabajo de gel para goma de arábiga
EJEMPLO III
PREPARACIÓN DE FORMULACIÓN DE GEL DE CAPSAICINA Preparación de formulación de capsaicina/PEG 300/agente gelificante
Se diluyó un mg/ml de caldo de capsaicina formulada en PEG 300, a una proporción de 65:35, con la soluciones de trabajo de agente gelificante preparada en las Tablas I-III anteriores. Cada una de las soluciones de excipiente se mezcló lentamente por agitado suave al caldo de capsaicina solubilizada. Luego de combinar todos los componentes y agitar durante 10 minutos, la solución es presentaron un aspecto no homogéneo. Todas las formulaciones fueron puestas en un mezclador giratorio, y se mezclaron durante 16 horas con agitado suave. Tras 16 horas, todas las soluciones presentaron un aspecto homogéneo. Se midió la viscosidad de cada formulación (muestra) con un viscosímetro de placa cónica Brookfield LDDV-II+CP (valores expresados en unidades centipoises (CP) ) . Se utilizó un huso cónico CPE-40 de baja viscosidad de serie LV con un volumen de muestra de 0.5 ml . Las siguientes Tablas IV-IX describen el aspecto visual y viscosidad de las formulaciones de capsaicina/PEG300/agente gelificante preparadas. También se describe la concentración final de cada agente gelificante para cada formulación. Nótese que sin importar la condición de la formulación, no hubo precipitación visual de capsaicina. Como lo indican las Tablas IV-IX, se pudo obtener una variedad de excipientes y viscosidades. Se obtuvieron viscosidades similares a las de K-Y® Brand Ultra Gel™ (- 310 CP) por ejemplo en formulaciones
IV) . Tabla IV Formulaciones de capsaicina que contienen carboximetilcelulosa sódica
Tabla V Formulaciones de capsaicina que contienen hidroximetilcelulosa
Tabla VI Formulaciones de capsaicina que contienen goma de -xantano
Tabla VII Formulaciones de capsaicina que contienen goma de karaya
Tabla VIII Formulaciones de capsaicina que contienen goma de arábiga
Tabla IX Formulaciones de capsaicina que contienen sal sódica de ácido alginico
EJEMPLO IV A-B Prueba de preformulación de capsaicina Ejemplo IV A (Sistema de dos componentes) Se pesó un peso conocido de sustancia de fármaco de capsaicina en un recipiente Wheaton 4 ml . Se añadió un volumen conocido de solvente, y se puso la muestra en un baño ultrasónico durante un mínimo de cinco minutos. Se mantuvo la temperatura del baño de agua a <25°C en todo momento. Se transfirieron las muestras a un baño con agitado a 25°C/60%HR, y se dejó durante un mínimo de cinco días. Se inspeccionaron las muestras, y aquellas que mostraron saturación (exceso de material sólido remanente) fueron retiradas para su análisis. Se añadió un peso conocido adicional de capsaicina a las muestras restantes, y fueron devueltas al baño con sacudido. Esto fue repetido hasta que todas las muestras llegaron al punto de saturación. Se filtraron las muestras a través de un filtro
desechable hidrofílico 0.45 µm PVDF Millipore Millex-HV en un recipiente Wheaton limpio. Se determinó la absorbencia de la muestra a 280 nm utilizando cubetas de 2 mm. Se leyeron las muestras contra su punto de solvencia equivalente. Cuando fue necesario, se diluyeron las muestras con metanol, y se leyeron estas muestras contra el punto inicial de metanol. Se determinó la concentración de cada solución, comparándola con la absorbencia de una solución de norma de referencia de capsaicina de concentración conocida. Se realizaron determinaciones de osmolalidad mediante depresión de punto de congelación. Los resultados aparecen en la Tabla X. Tabla X: Solubilidad de capsaicina en sistemas de dos componentes
Ejemplo IV B (Sistema de componentes múltiples) Puesto que PEG 300 y PEG 400 presentaron resultados similares de solubilidad con base en %?/p, se seleccionó PEG 400 para los trabajos adicionales, puesto que respecto al peso tiene una menor osmolalidad. Los resultados de Tween 80 fueron muy prometedores, y por consiguiente se combinaron los dos materiales para investigar cualquier posible efecto 0 sinergético sobre la solubilidad de capsaicina. Se sabe que capsaicina es soluble en etanol, y por consiguiente también se investigó el efecto de etanol en combinación con PEG 400 y Tween 80. Los resultados aparecen en la Tabla XI. Tabla XI : Solubilidad de capsaicina en sistemas de 5 componentes múltiples
Claramente, Tween 80 produjo un significativo impacto sobre la solubilidad de capsaicina. En comparación, la contribución de PEG 400 es menor y no hay efecto sinérgico. Por consiguiente, se investigaron mayores niveles de Tween. Una formulación que contuviera Tween 80 y capsaicina sería únicamente hipotónica. La solubilidad de la capsaicina se incrementa conforme se incrementa el porcentaje de Tween 80 de forma lineal, sobre el rango de 0.5-2% de Tween 80. Por cada 0 incremento del 1% en Tween 80, la solubilidad se incrementa en aproximadamente 1 mg/ml. Esto podría sugerir que la capsaicina se disuelve en las micelas del surfactante, lo cual explicaría una solubilidad proporcionada. EJEMPLO V 5 Se determinó la solubilidad de capsaicina para los siguientes vehículos, añadiendo un excedente de capsaicina y determinando la solubilidad de saturación por análisis UV del supernatante .
Tabla XII Formulaciones de gel de cloruro de sodio
Tabla XIII Formulaciones de gel de glucosa
Método Se surtieron alícuotas de 5 ml de cada vehículo en recipientes por duplicado, y se añadió excedente de
capsaicina equivalente a 5 mg/ml. Se introdujo una pequeña barra agitadora magnética en recipientes que contenían el vehículo de gel, y se mezclaron durante aproximadamente cinco minutos para dispersar la capsaicina. Todos los recipientes fueron sometidos a ultrasonidos durante un total de 20 minutos, manteniendo a la temperatura por debajo de 25°C. Los recipientes fueron agitados durante una hora adicional. Un recipiente de cada formulación fue colocado a 25°C/60%HR, y se colocó un recipiente de cada formulación en un agitador a 2-8°C. Análisis UV Se eliminaron los recipientes de 25°C/60%RH tras un almacenado de cuatro días. Se retiraron los recipientes almacenados a 2-8 °C del agitador tras el almacenado de cuatro días, y fueron devueltos a 2-8°C para equilibrar aún más antes de ser retirados del almacenado durante un total de siete días. Preparación de soluciones de muestras Se preparó una solución de referencia que contenía capsaicina 0.0 mg/ml en metanol, Se centrifugaron las muestras durante 20 minutos a 15000 rpm. El supernatante resultante de cada recipiente fue transferido cuidadosamente a nuevos recipientes. Se diluyó el supernatante de cada muestra 1 a 50 en metanol, y se analizó con UV a 280 nm utilizando cubetas de cuarzo coincidentes contra un punto de
referencia de metanol, Resultados En las Tablas XIV-XV se describen las solubilidades indicativas para cada formulación tras almacenado a 2-8 °C y 25°C/60%RH. Tabla XIV Solubilidad indicativa de capsaicina en gel tras almacenado a 2-8°C
Tabla XV: Solubilidad indicativa de capsaicina en gel tras almacenado a 25°C/60%RH
La solubilidad de las formulaciones de gel de capsaicma tras el almacenado a 25°C/60%RH fue como se esperaba, a partir de las previas investigaciones de solubilidad en soluciones de Tween 80 al 2%, es decir 2mg/ml. No hubo diferencia en la solubilidad entre formulaciones de diferentes valores de pH, ya fuera con glucosa o cloruro de
sodio presentes. Para las muestras almacenadas a 2-8 °C, probablemente se llegó a la suprasaturación durante la etapa de ultrasonidos de la preparación de la muestra. Los vehículos no fueron enfriados antes de añadir capsaicina. Las formulaciones de gel almacenadas a 25°C/60%RH tienen una concentración inesperadamente más alta de 2 mg/ml, similar las de las formulaciones almacenadas a 2-8°C. Esto podría deberse a varios factores: ° La capsaicina suspendió uniformemente en el gel, y por consiguiente estuvo en contacto más íntimo con el vehículo de gel que con el vehículo RTU. ° La capsaicina estuvo mejor dispersada en el vehículo de gel que en el vehículo RTU, y no se asentó ni salió de la solución dentro del tiempo permitido, puesto que la estructura de gel del vehículo la mantuvo en suspensión. ° Las formulaciones de gel fueron centrifugadas a una velocidad mucho más alta que las formulaciones RTU. Esto pudo haber generado calor, haciendo que entrara más capsaicina a la solución. Los geles fueron demasiado viscosos para filtrarse, y fue necesaria una mayor velocidad para obtener un supernatante transparente. Las formulaciones finales de los vehículos tras el ajuste de osmolalidad, como se describió anteriormente, fueron las siguientes:
Tabla XVI Formulaciones de gel de cloruro de sodio
Tabla XVII Formulaciones de gel de glucosa
Los vehículos potenciales de gel isotónico a pH 7.0 y 5.5 produjeron resultados similares de solubilidad a 25°C, como solución simple en Tween 80 al 2% (es decir, aproximadamente 2 mg/ml de capsaicina).
EJEMPLO VI A-D PREPARACIÓN DE FORMULACIÓN DE GEL DE CAPSAICINA
EJEMPLO VI A Preparación de formulación de capsaicina/Tween 80/agente gelificante (PH 7.0 con cloruro de sodio. Se disolvió ácido cítrico (3.84 mg o aproximadamente 29nM) y cloruro de sodio (qs a 300 mOsm/kg = 6.75mg) en aproximadamente 3/4 de volumen de agua (3/4 ml ) . Se añadió Tween 80 (20 mg) y se agitó hasta disolverlo. Se añadió capsaicina (2mg) y se agitó hasta disolverla. Se ajustó el pH de la mezcla a 7.0 con ÍM de hidróxido de sodio. Se añadió lentamente 12.5 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K 100M) al vértice, mientras que se agitó vigorosamente hasta disolver la hidroxipropilmetilcelulosa. Se añadió agua hasta un volumen final, y se agitó la mezcla hasta que fuera homogénea. Se revisó entonces el pH de la mezcla final y se ajustó a un pH de 7.0 añadiendo hidróxido de sodio, cuando fue necesario. La viscosidad del gel fue de 10,50OcP.
Tabla XVIII Formulación de gel de capsaicina (pH 7.0 con cloruro sodio)
EJEMPLO VI B Preparación de formulación de capsaicina/Tween 80/agente gelificante (PH 5.5) con cloruro de sodio. Se disolvió ácido cítrico (3.84 mg o aproximadamente 29nM) y cloruro de sodio (qs a 300 mOsm/kg = 6.75mg) en aproximadamente 3/4 de volumen de agua (3/4 ml). Se añadió Tween 80 (20 mg) y se agitó hasta disolverlo. Se añadió capsaicina (2mg) y se agitó hasta disolverla. Se ajustó el pH de la mezcla a 5.5 con 1M de hidróxido de sodio. Se añadió lentamente 12.5 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K lOmo) al vértice, mientras que se agitó vigorosamente hasta disolver la hidroxipropilmetilcelulosa.
Se añadió agua hasta un volumen final, y se agitó la mezcla hasta que fuera homogénea. Se revisó entonces el pH de la mezcla final y se ajustó a un pH de 5.5 añadiendo hidróxido de sodio, cuando fue necesario. La viscosidad del gel fue de 10,500 cP. Tabla XIX Formulación de gel de capsaicina (pH 5.5 con cloruro de sodio)
EJEMPLO VI C Preparación de formulación de capsaicina/Tween 80/agente gelificante ( PH 7.0) con glucosa. Se disolvió ácido cítrico (3.84 mg o aproximadamente 29 nM) y cloruro de sodio (qs a 300 mOsm/kg = 6.75mg) en aproximadamente 3/4 de volumen de agua (3/4 ml). Se añadió Tween 80 (20 mg) y se agitó hasta disolverlo. Se
añadió capsaicina (2mg) y se agitó hasta disolverla. Se ajustó el pH de la mezcla a 7.0 con ÍM de hidróxido de sodio. Se añadió lentamente 12.5 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K 100M) al vértice, mientras que se agitó vigorosamente hasta disolver la hidroxipropilmetilcelulosa. Se añadió agua hasta un volumen final, y se agitó la mezcla hasta que fuera homogénea. Se revisó entonces el pH de la mezcla final y se ajustó a un pH de 7 añadiendo hidróxido de sodio, cuando fue necesario. La viscosidad del gel fue de 10, 50OcP. Tabla XX Formulación de gel de capsaicina (pH 7.0 con glucosa)
EJEMPLO VI D Preparación de formulación de capsaicina/Tween
80/agente gelificante (PH 5.5) con glucosa.
Se disolvió ácido cítrico (3.84 mg o aproximadamente 29nM) y cloruro de sodio (qs a 300 mOsm/kg = 6.75mg) en aproximadamente 3/ de volumen de agua (3/ ml ) . Se añadió Tween 80 (20 mg) y se agitó hasta disolverlo. Se añadió capsaicina (2mg) y se agitó hasta disolverla. Se ajustó el pH de la mezcla a 5.5 con ÍM de hidróxido de sodio. Se añadió lentamente 12.5 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K 100M) al vértice, mientras que se agitó vigorosamente hasta disolver la hidroxipropilmetilcelulosa. Se añadió agua hasta un volumen final, y se agitó la mezcla hasta que fuera homogénea. Se revisó entonces el pH de la mezcla final y se ajustó a un pH de 5.5 añadiendo hidróxido de sodio, cuando fue necesario. La viscosidad del gel fue de 10,500 cP. Tabla XXI Formulación de gel de capsaicina (pH 5.5 con glucosa)
Osmolalidad 299 (mOsm/kg)
EJEMPLO VII En este ejemplo, se produjeron las formulaciones de gel de capsaicina de los ejemplos VI A-D a una escala de 100 ml. Estudios clínicos Se pueden realizar estudios clínicos para proporcionar datos de seguridad y eficacia de las formulaciones de gel de la presente invención, con protocolos similares a los especificados en la solicitud de patente de los EE.UU. copendiente de los asignatarios número de serie 10/742, 621. Conclusión Es aparente para los conocedores de la técnica que las formulaciones de gel capsaicinoide de la presente invención pueden utilizarse en muchos tratamientos quirúrgicos y posquirúrgicos adicionales no específicamente mencionados en la presente, y adicionalmente se contempla que estas formulaciones sean utilizadas en sitios adicionales no mencionados específicamente en la presente (incluyendo tópicamente). Estas modificaciones obvias se consideran como dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar dolor postoperatorio en un sitio en un humano o animal que comprende: administrar intraoperatoriamente en un sitio quirúrgico en un humano o animal con necesidad de ésta, una dosis única de gel de capsaicinoide en cantidad efectiva para atenuar o aliviar el dolor posquirúrgico en el sitio quirúrgico, sin producir efectos fuera del sitio quirúrgico, y para atenuar o aliviar el dolor que emana del sitio quirúrgico, donde la dosis varía entre 100 µg y aproximadamente 10,000 µg de capsaicina, o una dosis terapéuticamente de un capsaicinoide además de la capsaicina . 2. El método de la reivindicación 1, donde la dosis de capsaicina es de entre 500 µg y aproximadamente 5000 µg . 3. El método de la reivindicación 1, donde la dosis de capsaicina es de entre 1000 y aproximadamente 3000 µg. 4. El método de la reivindicación 1, donde la dosis de capsaicinoide se administra en una base farmacéutica y fisiológicamente aceptable para administración tópica. 5. El método de la reivindicación 4, donde la base farmacéuticamente aceptable y un surfactante seleccionado del grupo que consiste en un polisorbato y cualquier combinación o mezcla de éstos. 6. El método de la reivindicación 5, donde el polisorbato está seleccionado del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 y cualquier combinación o mezcla de éstos. 7. El método de la reivindicación 6, donde la base es polisorbato 80. 8. El método de la reivindicación 5, donde la dosis de capsaicinoide se administra demás con un agente gelificante farmacéutica y fisiológicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, goma guar, goma karaya, goma de xantano, goma de algarrobilla, ácido algínico, almidón, tragacanto, carboxivinilo polímeros y cualquier combinación o mezcla de éstos . 9. El método de la reivindicación 8, donde el agente gelificante es hidroxipropilmetilcelulosa. 10. El método de la reivindicación 9, donde el capsaicinoide se administra además en un excipiente farmacéutica y fisiológicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un agente de tonicidad, un agente de incremento de viscosidad, un co-surfactante, un agente amortiguador y cualquier combinación o mezcla de éstos. 11. El método de la reivindicación 10, donde el agente de tonicidad es una azúcar o sal farmacéuticamente aceptable que está presente en una cantidad de entre 100 mOsm/kg a aproximadamente 500 mOsm/kg. 12. El método de la reivindicación 10, donde el agente de tonicidad es una azúcar o sal farmacéuticamente aceptable que está presente en una cantidad de entre 280 mOsm/kg a aproximadamente 320 mOsm/kg. 13. El método de la reivindicación 10, donde el agente de tonicidad está seleccionado del grupo que consiste en dextrosa, cloruro de sodio y cualquier combinación o mezcla de éstos. 14. El método de la reivindicación 10, donde el agente incrementador de viscosidad está seleccionado del grupo que consiste en bentonita, carbómero, ceratonia, alcohol cetostearílico, chitosan, bióxido de sílice coloidal, ciclometicona, hipromelosa, silicato de magnesio-aluminio, maltitol, maltodextrina, triglicéridos de cadena media, polidextrosa, alcohol polivinílico, alginato de propileno glicerilo, alginato de sodio, tragacanto y cualquier combinación o mezcla de éstos. 15. El método de la reivindicación 1, donde la dosis de gel de capsaicinoide se administra intraoperatoriamente en la superficie de corte de la piel, tejido, músculo y hueso del sitio quirúrgico. 16. El método de la reivindicación 1, que además comprende coadministrar un anestésico local con la dosis de gel de capsaicinoide, en una cantidad y ubicación efectiva para atenuar un efecto hiperalgésico inicial de la dosis de capsaicinoide administrada. 17. El método de la reivindicación 16, donde el anestésico local está seleccionado del grupo que consiste en dibucaína, bupivacaína, ropivacaína, etidocaína, tetracaína, procaína, clorocaína, prilocaína, mepivacaína, lidocaína, xilocaína, 2-cloro?rocaína, y sales acidas o mezclas de éstas . 18. El método de la reivindicación 16, donde el anestésico local se administra por inyección directa en el sitio en donde se administra la dosis de gel capsaicinoide. 19. El método de la reivindicación 16, donde el anestésico local se administra tópicamente en el sitio en donde se administra la dosis de gel capsaicinoide 20. El método de la reivindicación 16, donde el anestésico local se administra como bloqueo nervioso regional . 21. El método de la reivindicación 1, que además comprende coadministrar fenol con la dosis de gel capsaicinoide, en una cantidad y ubicación efectivas para atenuar un efecto hiperalgésico inicial de la dosis administrada de gel capsaicinoide. 22. El método de la reivindicación 1, donde la administración de gel capsaicinoide en el sitio quirúrgico proporciona alivio para el dolor postoperatorio que emana de este sitio durante cuando menos 48 horas y hasta aproximadamente 16 semanas. 23. El método de la reivindicación 1, donde el capsaicinoide comprende capsaicina. 24. El método de la reivindicación 1, donde el capsaicinoide es distinto de capsaicina. 25. El método de la reivindicación 21, donde el capsaicinoide está seleccionado del grupo que consiste en resiniferatoxina, N-vanillilnonanamidas, N-vanillilsulfonamidas, N- vanilliloureas, N-vanililocarbamatos, N[ (fenil sustituido) metil] alkilamidas, [ (N- fenil sustituidas) metil] alkanamidas, sustituidas con metileno, N[ (fenil substituida) metil]- alkenamidas monosaturaradas, N[ (fenil sustituidas) metil] amidas diinsaturadas, 3-hidroxiacetanilida, hidroxifenilacetamidas, pseudocapsaicína, dihidrocapsaicina, anandamide de nordihidrocapsaicina, piperina, zingerona, warburganal, poligodial, aframodial, cinamodial, ciña mOsmolida, cinamolida, isovelleral, escalaradial, ancistrodial, ß-acaridial, merulidial, escutigeral, y cualquier combinación o mezcla de éstos. 26. El método de la reivindicación 25, donde el capsaicinoide es resiniferatoxina. 27. El método de la reivindicación 23, donde la capsaicina consiste esencialmente en transcapsaicina ultrapurificada . 28. El método de la reivindicación 27, donde la capsaicina consiste esencialmente en 97% de transcapsaicma . 29. El método de la reivindicación 27, donde la capsaicina consiste esencialmente en 98% de transcapsaicina. 30. El método de la reivindicación 27, donde la capsaicma consiste esencialmente en 99% de transcapsa ciña. 31. El método de la reivindicación 27, donde la capsaicina es una capsaicina natural o sintética. 32. El método de la reivindicación 1, donde el dolor postoperatorio está asociado con esternotomía mediana, y el método además comprende administrar en los bordes esternales de un humano o animal en el que se practica esternotomía mediana una dosis única de gel de capsaicinoide en una cantidad efectiva para desnervar los bordes esternales y producir un efecto fuera del lugar de los bordes esternales, donde la dosis de capsaicina varia de aproximadamente 1 µg a aproximadamente 3,000 µg . 33. El método de la reivindicación 1, donde el dolor posquirúrgico está asociado con post-herniorrafía crónica, y el método además comprende administrar en un sitio en donde se realizo la cirugía de hernia en un humano o animal, una dosis única de gel de capsaicinoide en una cantidad efectiva para desnervar el sitio, donde la dosis de capsaicina varia de aproximadamente 500 µg a aproximadamente 5,000 µg. 34. El método de la reivindicación 1, donde el dolor postoperatorio está asociado con colecistectomía laparoscópica, y el método además comprende administrar en un sitio en donde se realizó la colecistectomía laparoscópica en un humano o animal, una dosis única de gel de capsaicinoide en una cantidad efectiva para desnervar el sitio, donde la dosis de gel de capsaicina varía de 500 µg a aproximadamente 5,000 µg. 35. El método de la reivindicación 1, donde el dolor postoperatorio está asociado con una bunionectomía, y el método además comprende administrar en una herida producida por un procedimiento quirúrgico de bunionectomía en un humano o animal, una dosis única de gel de capsaicina en una cantidad efectiva para desnervar la herida abierta, donde la dosis de gel de capsaicina varía de 500 µg a aproximadamente 5,000 µg. 36. El método de la reivindicación 1, donde el dolor postoperatorio está asociado con una un reemplazo rotular, y el método además comprende administrar en una herida abierta producida por el procedimiento quirúrgico de reemplazo rotular en un humano o animal, una dosis única de gel de capsaicina en una cantidad efectiva para desnervar el sitio, donde la dosis de gel de capsaicina varía de 500 µg a aproximadamente 5,000 µg. 37. El método de la reivindicación 1, donde el dolor postoperatorio está asociado con una mastectomía, y el método además comprende administrar en una herida abierta producida por el procedimiento quirúrgico de mastectomía, en un humano o animal, una dosis única de gel de capsaicina en una cantidad efectiva para desnervar el sitio, donde la dosis de gel de capsaicina varía de 500 µg a aproximadamente 5,000 µg El método de la reivindicación 1, donde la dosis de capsaicinoide es terapéuticamente equivalente a una dosis de capsaicina en una cantidad de entre 100 a aproximadamente 10,000 µg . 39. El método de la reivindicación 1, donde la dosis de capsaicinoide es terapéuticamente equivalente a una dosis de capsaicina en una cantidad de entre 500 a aproximadamente 5,000 µg. 40. El método de la reivindicación 1, donde el capsaicinoide comprende una mezcla de capsaicinoides en una cantidad total equivalente a una dosis de capsaicina de entre 100 µg a aproximadamente 10,000 µg de capsaicina. 41. El método de la reivindicación 1, que además comprende administrar al paciente un analgésico para tratar el dolor irruptivo. 42. El método de la reivindicación 1, que además comprende coadministrar con el capsaicinoide un agente biológicamente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en agente antibacterial, agente antiviral, agente antifúngico, agente antiparasitario, agente antiinflamatorio esteroidal, antihistamínico, anestésico, analgésico, antineoplásico y cualquier combinación o mezcla de éstos. 43. Una formulación de gel tópico para atenuar o aliviar el dolor posquirúrgico en un sitio quirúrgico en un humano o animal con necesidad de éste, que comprende un capsaicinoide seleccionado del grupo que consiste de entre 100 µg a 10,000 µg de capsaicina, una cantidad terapéuticamente equivalente de uno o más capsaicinoides adicionales, y combinaciones de éstos; una base farmacéutica y fisiológicamente aceptable y un agente gelificante farmacéutica y fisiológicamente aceptable. 44. La formulación farmacéutica de la reivindicación 43, donde el capsaicinoide comprende de entre 500 µg a 5,000 µg capsaicina. 45. La formulación farmacéutica de la reivindicación 43, donde el capsaicinoide comprende de entre 1,000 µg a 3,000 µg de capsaicina. 46. La formulación farmacéutica de la reivindicación 45, donde la capsaicina es cuando menos aproximadamente 97% de transcapsaicina. 47. La formulación farmacéutica de la reivindicación 45, donde la capsaicina es cuando menos aproximadamente 98% de transcapsaicina. 48. La formulación farmacéutica de la reivindicación 45, donde la capsaicina es cuando menos aproximadamente 99% de transcapsaicina. 49. La formulación farmacéutica de la reivindicación 43, donde la base farmacéuticamente aceptable es un surfactante seleccionado del grupo que consiste en un polisorbato y cualquier combinación o mezcla de éstos. 50. La formulación farmacéutica de la reivindicación 49, donde el polisorbato está seleccionado del grupo que consiste en un polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 y cualquier combinación o mezcla de éstos. 51 La formulación farmacéutica de la reivindicación 50, donde la base es polisorbato 80. 52. La formulación farmacéutica de la reivindicación 43, donde el agente gelificante farmacéutica y fisiológicamente aceptable está seleccionado del grupo que consiste en carboximetilcelulosea, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, goma guar, goma karaya, goma de xantano, goma de algarrobilla, ácido algínico, almidón, tragacanto, carboxivinilo polímeros y cualquier combinación o mezcla de éstos. 53. La formulación farmacéutica de la reivindicación 52, donde el agente gelificante es hidroxipropilmetilcelulosa. 54. La formulación farmacéutica de la reivindicación 43, que además contiene un excipiente farmacéutica y fisiológicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un agente de tonicidad, un agente de incremento de viscosidad, un surfactante, un agente amortiguador y cualquier combinación o mezcla de éstos.. 55. La formulación farmacéutica de la reivindicación 54, donde el agente de tonicidad es una azúcar o sal farmacéuticamente aceptable que está presente en una cantidad de entre 100 mOsm/kg a aproximadamente 500 mOsm/kg. 56. La formulación farmacéutica de la reivindicación 54, donde el agente de tonicidad es una azúcar o sal farmacéuticamente aceptable que está presente en una cantidad de entre 280 mOsm/kg a aproximadamente 320 mOsm/kg. 57. La formulación farmacéutica donde el agente de tonicidad está seleccionado del grupo que consiste en dextrosa, cloruro de sodio y cualquier combinación o mezcla de éstos. 58. La formulación farmacéutica de la reivindicación 54, donde el agente incrementador de viscosidad está seleccionado del grupo que consiste en bentonita, carbómero, ceratonia, alcohol cetostearílico, chitosan, bióxido de sílice coloidal, ciclometicona, hipromelosa, silicato de magnesio-aluminio, maltitol, maltodextrina, triglicéridos de cadena media, polidextrosa, alcohol polivinílico, alginato de propileno glicerilo, alginato de sodio, tragacanto y cualquier combinación o mezcla de éstos. 59. La formulación farmacéutica de la reivindicación 43, que además comprende agua para inyección, donde la concentración de agente gelificante en el agua es suficiente para proporcionar la formulación de gel con una viscosidad final de 100 cP a 50,000 cP. 60. La formulación de la reivindicación 59, donde la viscosidad está en el rango de entre 300 cP y aproximadamente 320 cP. 61. La formulación de la reivindicación 59, donde la viscosidad es mayor de 50,000 cP. 62. La formulación de la reivindicación 55, que además comprende añadir un agente biológicamente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en agente antibacterial, agente antiviral, agente antifúngico, agente antiparasitario, agente antiinflamatorio esferoidal, antihistamínico, anestésico, analgésico, antineoplásico y cualquier combinación o mezcla de éstos. 63. La formulación de gel de la reivindicación 55, en donde la formulación de gel además comprende un preservativo del grupo que consiste en ácido benzoico ácido bórico, p-hidroxibenzoatos, fenoles, compuestos fenólicos clorados, alcoholes, compuestos cuaternarios, mercuriales, y cualquier mezcla de los anteriores.
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