MX2007004216A - Proceso para la sintesis de 4-(3-sulfonil)-piperidinas. - Google Patents
Proceso para la sintesis de 4-(3-sulfonil)-piperidinas.Info
- Publication number
- MX2007004216A MX2007004216A MX2007004216A MX2007004216A MX2007004216A MX 2007004216 A MX2007004216 A MX 2007004216A MX 2007004216 A MX2007004216 A MX 2007004216A MX 2007004216 A MX2007004216 A MX 2007004216A MX 2007004216 A MX2007004216 A MX 2007004216A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- acid
- catalytic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
La presente invencion se refiere a los procesos para la preparacion de 4- (sulfonilfenil) -piperidinas de la formula (VI), y las sales aceptadas para uso farmaceutico de estas; los cuales consisten en oxidar un sulfuro de la formula (VII) o de la formula (VIII) , para obtener un compuesto de formula (IX) o formula (X), respectivamente, seguido por la reduccion catalitica del compuesto de la formula (IX) o la deshidratacion del compuesto de formula (X) para obtener un compuesto de formula (IX), Seguido por la reduccion catalitica del compuesto de formula (IX) para obtener el compuesto de formula (VI).
Description
PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE 4- (3-SULFONILFENIL) - PIPERIDINAS
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN La 4- (3-metansulfonilfenil) -1-N-propilpiperidina es útil como modulador de la neurotransmisión de dopamina y tiene aplicación terapéutica por ejemplo en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y esquizofrenia. Los métodos sintéticos para preparar 4- (sulfonilfenil) piperidinas han sido descritos en las publicaciones de Patente del PCT WO 01/46145 y WO 01/46145 [sic].
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los procesos para la preparación de 4- (sulfonilfenil) iperidinas y las sales aceptadas para uso farmacéutico de estas . El proceso presente proporciona 4- (sulfonilfenil) piperidinas en alto rendimiento y pureza llevando al mínimo el número de pasos sintéticos.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a los procesos para la preparación de 4- (sulfonilfenil) -piperidinas de la fórmula VI :
Vi
en donde : R se selecciona del grupo que consiste en: (1) -CH3, y (2) -CH2CH3; 2 R se selecciona del grupo que consiste en: (1) -CH2CH3, (2) -CH2CH2CH3, (3) -CH2CH2CH2CH3/ (4) -CH(CH3)CH2CH3, (5) -CH2CH(CH3)2, (6) -CH2CH2OC?3, y (7) -CH2CH=CH2, 3 R se selecciona del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, y (2) flúor; R se selecciona del grupo que consiste en: (1) hidrógeno , y (2) flúor; y las sales aceptadas para uso farmacéutico de estos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al proceso para la preparación de 4- (sulfonilfenil) -piperidina que son útiles como agentes farmacéuticos.
Una modalidad de la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de una 4- (sulfonilfenil) -piperidina de la fórmula VI:
Vi
en donde R se selecciona del grupo que consiste en: (1) -CH3, y (2) -CH2CH3; 2 R se selecciona del grupo que consiste en: (1) -CH2CH3, (2) -CH2CH2CH3 (3) -CH2CH2CH2CH3, (4) -CH(CH3)CH2CH3, (5) -CH2CH(CH3)2/ (6) -CH2CH2OCH3 y
(7) -CH2CH=CH2, 3 R se selecciona del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, y (2) flúor; 4 R se selecciona del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, y (2) flúor; y las sales aceptadas para uso farmacéutico de estas;
el cual consiste en oxidar un sulfuro de la fórmula VII ó VIII:
VII vm
para obtener un compuesto de fórmula IX ó X, respectivamente :
IX X
seguido por la reducción catalítica del compuesto de la fórmula IX o la deshidratación del compuesto de fórmula X para obtener un compuesto de fórmula IX seguido por la reducción catalítica del compuesto de fórmula IX para obtener el compuesto de la fórmula VI :
Ví o una sal aceptada para uso farmacéutico de este.
La presente invención también se refiere a las vías anteriores en forma individual . En una modalidad preferida de la invención, R 3 y R4 no son H cuando R1 es
2 Me y R es n-Pr.
Una modalidad de la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de l-etil-4-[2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil]piperidina de la fórmula I:
oO una sal aceptada para uso farmacéutico de ésta, el cual consiste en oxidar un sulfuro de fórmula II:
Jl
para obtener un compuesto de fórmula III
m
seguido por la reducción catalítica del compuesto de la fórmula III para obtener el compuesto de la fórmula I:
o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de l-etil-4-[2-fluoro-3-(metilsulfonil) feniljpiperidina de la fórmula I:
I o una sal aceptada para uso farmacéutico de este, el cual consiste en oxidar un sulfuro de la fórmula IV:
?V
para obtener un compuesto de fórmula V:
seguido por la deshidratación del compuesto de la fórmula
V con ácido fuerte; para obtener el compuesto de la fórmula III:
ra seguido por la reducción catalítica del compuesto de la fórmula III; para obtener el compuesto de la fórmula I:
1 o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de l-etil-4-[2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil]piperidina de la fórmula I:
o una sal aceptada para uso farmacéutico de este, el cual además consiste en deshidratar un alcohol de la fórmula
IV con un ácido fuerte; para obtener un sulfuro de la fórmula II:
II
oxidar el sulfuro de la fórmula III [sic] para obtener un compuesto de la fórmula III:
ra
seguido por la reducción catalítica del compuesto de la fórmula III; para obtener el compuesto de la fórmula I:
o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste
Otra modalidad de la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de l-etil-4-[3-fluoro-5-( etilsulfonil) fenil]piperidina de la fórmula XI:
XI. o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, el cual consiste en oxidar un sulfuro de la fórmula XII:
xp
para obtener un compuesto de la fórmula XIII
xm seguido por la reducción catalítica del compuesto de la fórmula XIII para obtener un compuesto de la fórmula XI:
XX o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de l-etil-4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil) fenil]piperidina de la fórmula XI:
XI
o una sal aceptada para uso farmacéutico de este, el cual además consiste en deshidratar un alcohol de la fórmula XIV:
TV
con un ácido fuerte; para obtener un sulfuro de la fórmula XII:
xn
seguido por la oxidación del sulfuro de la fórmula XII para obtener un compuesto de fórmula XIII:
xm
seguido por la reducción catalítica del compuesto de la fórmula XIII; para obtener el compuesto de la fórmula XI:
XI
o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de l-etil-4-[3-fluoro-5-(metilsulfonil) fenil]piperidina de la fórmula XI:
XI o una sal aceptada para uso farmacéutico de este, el cual además consiste en oxidar el sulfuro de la fórmula XIV:
XIV
para obtener un compuesto de la fórmula XV:
XV
seguido por la deshidratación del compuesto de la fórmula XV con un ácido fuerte para obtener un compuesto de la fórmula XIII:
?í?
seguido por la reducción catalítica del compuesto de la fórmula XIII para obtener el compuesto de la fórmula XI :
XI
o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.
En una modalidad de la presente invención, el ácido fuerte es un ácido fuerte inorgánico o un ácido fuerte orgánico. En una modalidad de la presente invención, el ácido fuerte se selecciona de ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido nítrico y ácido trifluoroacético. Como una opción, la deshidratación de los alcoholes de las fórmulas VIII, IV, XIV, X, V ó XV con un ácido fuerte se hace pura o en un disolvente. En una modalidad de la presente invención, el disolvente se selecciona del tolueno, xileno, hexanos y agua.
En una modalidad de la presente invención, la oxidación de un sulfuro de la fórmula VII, II, XII, IV, XIV u VIII se lleva a cabo utilizando un agente oxidante catalítico como tungsteno, rutenio, renio, molibdeno, osmio, silicotungstato (p. ej . (BU4N) 4[?-SiW?o034 (H0)2]) o un agente oxidante de cromo. La adición de imidazol, fosfato o carboxilatos mejora significativamente la tasa de oxigenación del sulfuro orgánico.
En una modalidad de la presente invención, el agente oxidante catalítico es un agente oxidante de tungsteno . En un aspecto de esta modalidad, el agente oxidante tungsteno es tungstato de sodio.
En una modalidad de la presente invención, el oxidante es un peróxido. En un aspecto de esta modalidad, el peróxido es peróxido de sodio, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, bromato de sodio, peryodato de sodio, ácido peroxiacético o ácido peroxibenzóico. En otro aspecto de esta modalidad, el peróxido es peróxido de sodio . Dentro de esta modalidad, el peróxido es una solución acuosa de peróxido de sodio.
En otra modalidad de la presente invención, la oxidación de un sulfuro de la fórmula VII, II, XII, IV, XIV u VIII se lleva acabo utilizando un oxidante estequiométrico. Los oxidantes estequiométricos preferidos son peróxidos, ozona, MCPBAO ó KMn?4, Sin embargo, se prefieren los agentes oxidantes catalíticos como se detalla en lo anterior.
En una modalidad de la presente invención, el paso de oxidación del sulfuro de la fórmula VII, II, XII, IV, XIV u VIII se lleva a cabo a menos de pH 3. Dentro de esta modalidad, el paso de oxidar el sulfuro de la fórmula VII, II, XII, IV, XIV u VIII se lleva a cabo a menos de pH 2. Además dentro de esta modalidad, el paso de oxidar el sulfuro de la fórmula VII, II, XII, IV, XIV se lleva a cabo a menos de pH 1.
En una modalidad de la presente invención, el paso de oxidación del sulfuro de fórmula VII, II, XII, IV, XIV u VIII se realiza a una temperatura mayor de 30°C
(inclusive) . En esta modalidad, el paso de oxidación del sulfuro de fórmula VII, II, XII, IV, XIV u VIII se realiza a una temperatura mayor de 40°C (inclusive) .
Además, en esta modalidad, el paso de oxidación del sulfuro de la fórmula VII, II, XII, IV, XIV u VIII se realiza a una temperatura entre 40°C y 60°C (inclusive) . Además, dentro de esta modalidad, el paso de oxidación del sulfuro de la fórmula VII, II, XII, IV, XIV u VIII se realiza a una temperatura entre 50°C y 55°C (inclusive) .
Los disolventes preferidos para llevar a cabo el paso de oxidación del sulfuro de la fórmula VII, II, XII, IV, XIV u VIII comprenden una solución acuosa con un disolvente orgánico el cual se selecciona de tolueno, tetrahidrofurano (THF) , dietil éter, diglima y metil t-butil éter. El disolvente orgánico más preferido es tolueno .
En una modalidad de la presente invención, el paso de la reducción catalítica del compuesto de la fórmula
IX, III ó XIII comprende la hidrogenación catalítica. Dentro de esta modalidad, el paso de reducción catalítica
del compuesto de la fórmula IX, III ó XIII comprende la hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio, un catalizador de platino o un catalizador de rutenio. Dentro de esta modalidad, el paso de reducción catalítica del compuesto de la fórmula IX, III ó XIII comprende la hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio. Dentro de esta modalidad, el paso de la reducción catalítica del compuesto de la .fórmula IX, III ó XIII, comprende la hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio sobre carbono. Además dentro de esta modalidad, el paso de reducción catalítica del compuesto de ' la fórmula IX, III ó XIII comprende la hidrogenación catalítica con un catalizador 10% de paladio sobre carbono o un catalizador de 5% de paladio sobre carbono.
En otra modalidad de la presente invención, el paso de reducción catalítica del compuesto de la fórmula IX, III ó XIII comprende la hidrogenación de transferencia catalítica. Dentro de esta modalidad, el paso de reducción catalítica del compuesto de la fórmula IX, III ó XIII comprende la hidrogenación de transferencia catalítica con un catalizador de rodio o un catalizador de rutenio y una fuente de transferencia de hidrógeno. Dentro de esta modalidad, el catalizador de rodio puede seleccionarse de bis (cloruro de
(pentametilciclopentadienil) rodio y bis (cloruro de (ciclopentadienil) rodio opcionalmente en presencia de ligandos alternos. Dentro de esta modalidad, el catalizador de rutenio puede seleccionarse de bis (cloruro de (4-isopropiltoluenil) rutenio y bis (cloruro de (ciclopentadienil) utenio, opcionalmente en presencia de ligandos alternos. Dentro de esta modalidad, la fuente de transferencia de hidrógeno puede ser un ácido o un alcohol, como puede ser ácido fórmico, metanol, etanol, isopropanol, isobutanol o n-butanol. En esta modalidad, una base esta presente opcionalmente con la fuente de transferencia de hidrógeno. La base puede ser una base inorgánica como una base seleccionada de hidróxido de potasio o sodio, carbonato de potasio o sodio, bicarbonato de potasio o sodio, alcóxidos de potasio o sodio y similares. Los alcóxidos pueden ser obtenidos de alcoholes primarios, secundarios o terciarios inferiores (C1-C5) o superiores ( >CQ) .
Los disolventes para realizar el paso de reducción catalítica del compuesto de la fórmula IX, III ó XIII incluyen una solución acuosa con un alcohol, como alcohol seleccionado de metanol, etanol, isopropanol, isobutanol o n-butanol . Dentro de esta modalidad, el alcohol puede ser metanol.
El término "sales aceptadas para uso farmacéutico" se refiere a las sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos aceptados para uso farmacéutico que incluye bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales pueden ser preparadas a partir de ácidos no tóxicos aceptados para uso farmacéutico incluidos los ácidos inorgánicos y orgánicos, estos ácidos incluyen el ácido acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, inaléico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Particularmente preferidos son los ácidos bencensulfónico, cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maléico, fumárico, succínico y tartárico. Se entenderá que, cuando se utiliza en la presente, las referencias a los compuestos de la presente invención se entienden también que incluyen las sales aceptadas para uso farmacéutico .
Los materiales iniciales y reactivos para los procesos presentes están disponibles en el comercio o son conocidos en la literatura o se pueden preparar siguiendo los métodos de . la literatura descritos para los
compuestos semejantes. Las habilidades necesarias para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos de reacción resultantes son conocidas para los expertos en la técnica. Los procesos de purificación incluyen cristalización, destilación, cromatografía en fase normal o en fase inversa.
Los siguientes ejemplos se proporcionan por medio de demostración solamente y en ninguna forma se pretende limitar el alcance de la invención.
EJEMPLO 1
Materiales Cantidad Moles 2,2,6, 6-tetrametilpiperidina 0.226 kg 1.6 eq THF 0.6 L Hex-Li (33% en hexano) 0.598 L 1.5 eq l-bromo-2-fluorobenceno 0.175 1.0 eq CH3SSCH3 0.133 L 1.5 eq
THF 0.7 L Acrilato de metilo 0.180 L 2.0 eq NaOH 2 M 1.4 L 8 eq MTBE 2 x 1-4 L HCl 2M 2 x 1.05 L
A una solución de 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperadina en tetrahidrofurano bajo atmósfera de nitrógeno a -50°C se adicionó hexil litio (-50°C a -30°C) . Se permitió que la mezcla se calentará a temperatura ambiente y se adicionó a una solución de l-bromo-2-fluorobenceno y dimetildisulfuro en tetrahidrofurano a -78°C (-80°C a -60°C) . La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y se extinguió con acrílato de metilo manteniendo la temperatura de reacción a -30°C a lo largo de la adición seguido por la adición de NaOH (2 M) . El disolvente orgánico fue evaporado y la fase acuosa se extrajo con terbutil metil éter. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 M) y la fase orgánica combinada se evaporó a sequedad para obtener un aceite. El residuo fue purificado por cromatografía en columna utilizando 7 equivalentes más de sílice en comparación con el residuo y utilizando heptano como eluyente para obtener el compuesto del título. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 222 (M+ bp) , 220 (M + 91), 189 (24), 187 (25) , 126 (97) .
EJEMPLO 2
Materiales Cantidad Moles l-bromo-2-fluoro-3- (metiltio) benceno 1 111..00 kkgg 1.0 eq
THF 55 L Hex-Li (33% en hexano) 14 L 1.0 eq l-etil-4-piperidona 6.012 kg 0.95 eq
THF 2 L MeOH 4 L HCl 5M 44 L Heptano 44 L MTBE 43 L NaoH al 30% 33 L i-PrOAc 66 L NaCl Sat 44 L
A una solución a -78°C de l-bromo-2-fluoro-3- (metiltio) benceno en THF bajo la atmósfera de nitrógeno se adicionó hexil litio durante 50 minutos manteniendo la temperatura de reacción <-60°C a lo largo de la adición la
mezcla se agitó durante 1 minuto a -78°C y luego se adicionó l-etil-4-piperidona durante 50 min manteniendo la temperatura de reacción a < -60°C a lo largo de la adición. La mezcla se agitó a -75°C a -70°C durante 60 min. La mezcla de reacción entonces se extinguió con MeOH a -70°C a -60°C durante un tiempo de 9 minutos y luego se llevó a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con HCl 5M a 0-15°C durante un tiempo de 50 minutos. La mezcla acuosa primero fue traída con heptano y luego con TBME. La capa acuosa fue luego basificada con NaOH al 30% a 0-15°C durante un tiempo de 50 minutos y luego se extrajo con i-PrOAc. La capa orgánica fue lavada con salmuera y luego se evaporó a sequedad produciendo 11.2 kg de un residuo oleoso. MS m/z (intensidad reí, 70 eV) 269 (M +, 49), 254 (bp) , 236 (36), 169 (13), 109 (17).
EJEMPLO 3
Una solución de l-etil-4-[2-fluoro-3- (metiltio) fenil]piperidin-4-ol (42 g, 156 mmol) y ácido sulfúrico (18 M, 8.5 mL, 156 mmol) en tolueno (200 L) se
sometió a reflujo bajo un separados de agua Dean-Stark durante 15 h. La solución fue enfriada a temperatura ambiente, se adicionó agua y las fases fueron separadas en un embudo de separación. La fase acuosa se enfrió a 0°C, se hizo básica con una solución de hidróxido de sodio (5 mM) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . La fase orgánica combinada se secó (MgS?4) y se concentró para producir el compuesto del título (22.6 g) . MS m/z (intensidad reí, 70 eV) 251 (M + bp) , 236 (85), 147 (65) , 146 (45) , 110 (44) .
EJEMPLO 4
Materiales Cantidad Moles l-etil-4-[2-fluoro-3- 11.0 kg 1.0 eq (metiltio) fenil]piperidin-4-ol Ácido trifluoroacético 42 L
El reactor se cargó con l-etil-4-[2-fluoro-3- (metiltio) fenil]piperidin-4-ol y ácido trifluoroacético y
se purgó con nitrógeno (exotérmico) . La mezcla se calentó a 82-85°C durante 20 h. Luego la solución se enfrió a temperatura ambiente. MS m/z (intensidad reí, 70 eV) 251 (M + bp) , 236 (85), 147 (65), 146 (45), 110 (44).
EJEMPLO 5
A una solución de l-etil-4-[2-fluoro-3- (metiltio) fenil]-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (22.5 g, 89.6 mmol) en ácido sulfúrico (1 N, 180 L) se adicionó tungstato de sodio (dihidratado (0.29 g, 0.89 mmol) y peróxido de hidrógeno (30% en agua, 22.9 mL 224 mmol) se adicionó a una tasa que mantuvo una temperatura por debajo de 55°C. La mezcla se agitó durante 2 h y se enfrió a 10°C. La fase acuosa se hizo básica con solución de hidróxido de sodio (5 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . La fase orgánica combinada se secó (MgS04) , se concentró y purificó por cromatografía flash en columna (acetato de etilo/metanol 1:1) para obtener el compuesto del título (17.2 g) MS m/z (intensidad reí, 70 eV) 283 (M + 63), 282 (29), 268 (bp) , 146 (51), 110 (87).
EJEMPLO 6
Materiales Cantidad Moles l-etil-4-[2-fluoro-3- 23.5 kg 1.0 eq ( etiltio) fenil]-1, 2,3,6-tetrahidropiridina Agua 49 kg L Oxone 13.3 + 3.6 kg 1.1+0.1+0.1+0.1 eq
Na2So3 sol (saturada) 11 L iPrOAc 21 L
NaCl Sol (saturado) 2 x 21 L iPrOAc 12 L Silica 20 kg
La solución del Ejemplo 4 fue dividida en dos porciones de 23.5 L cada una, la primera porción fue diluida con agua a -3.5°C a 7.5°C (exotérmica). Se adicionó oxone durante 90 min a -7°C a -8.5°C y luego la mezcla de reacción se mantuvo a -7°C a 0°C durante 4.5 h y luego se calentó a 20°C durante un tiempo de 120 min. La mezcla de reacción final fue agitada a temperatura ambiente durante 12 h. Oxone fue entonces redosificado 3
veces a temperatura ambiente en intervalos de 6-10 h. La mezcla de reacción final fue extinguida con solución saturada de sulfito de sodio a 0°C. La solución de reacción se extrajo con iPrOAc y luego se basificó a 0°C con NaOH al 30%. La solución acuosa final fue extraída dos veces con iPrOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. Los disolventes fueron evaporados y el residuo oleoso final se purificó con cromatografía utilizando heptano/EtOAc (1:1) + Net3 al 5% como el sistema eluyente para obtener el compuesto del título
(17.2 g) MS m/z (intensidad reí, 70 eV) 283 (M + 63), 282
(29), 268 (bp), 146 (51), 110 (87).
E JEMPLO 7
Una mezcla de _, l-etil-4-[2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil]-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (5.0 g, 17.7 mmol), paladio sobre carbono (1.1 g) , y ácido fórmico (3.4 mL) en 2-propanol (50 mL) se hidrogenó a 50 psi durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojincillo de celite y el filtrado se concentró y evaporó a sequedad.
Se adicionó carbonato de sodio acuoso (10%, 10 mL) y acetato de etilo (100 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4) y se evaporaron a presión reducida para obtener un aceite. La purificación por cromatografía en columna flash (acetato de etilo/metanol, 1:1) dio el compuesto del título: 2.5 g (50%) . La amina fue convertida a la sal ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p.f. 279-280°C. MS m/z (intensidad reí, 70 eV) 285 (M + 12) , 271 (15), 270 (bp), 147 (7), 133 (8).
EJEMPLO 8
Materiales Cantidad Moles l-etil-4-[2-fluoro-3- (metiltio) fenil]-l- 5.308 kg 1.0 eq
1,2,3, 6-tetrahidropiridina 10% Pd/C (55-57% húmedo, tipo 87L pasta 4.533 kg de JM) Ca(OAc)2 296 g 0.1 eq
Etanol 53 L 0.95 eq
Materiales Cantidad Moles
Ácido acético 5.4 L H2 1150 L Celite 5.335 kg Etanol 10 + 26 L MTBE 53 L NaoH (5 M) 21 L NaCl Sat 5 L TBME 5 L Gel de sílice 42 kg EtOH 90 L HCl (1.25 M en EtOH) 6.35 L
El reactor fue cargado con catalizador Pd/C y Ca (OAc) 2. Entonces el reactor fue purgado con nitrógeno seguido por la adición de l-etil-4-[2-fluoro-3- (metilsulfonil) fenil]-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, EtOH y ácido acético. La mezcla fue hidrogenada con gas hidrógeno durante un tiempo de 12 h. La mezcla luego se filtró a través de un cojincillo de celite el cual fue entonces enjuagado con EtOH. El EtOH fue luego evaporado y el residuo restante se trató con solución 5 M de NaOH. La fase acuosa entonces fue extraída con TBME. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y luego se concentraron para producir un residuo oleoso que fue
purificado con cromatografía utilizando heptano/EtOAc (1:1) más 5% NEt3 como sistema eluyente para obtener el compuesto del título. Luego la amina fue disuelta en EtOH y HCl en EtOH se adicionó a 60°C. La solución final fue lentamente enfriada a 20°C y comenzó la cristalización. La suspensión final fue agitada durante 1 h a 20°C y luego los cristales fueron filtrados y secados para producir 3.2 kg del producto final. P.f. 284°C MS m/z (intensidad reí, 70 eV) 285 (M + 12), 271 (15), 270 (bp) , 147 (7) , 133 (8) .
EJEMPLO 9
Una solución de l-bromo-3, 5-difluorobenceno (5.0 g, 25.9 mmol) en dimetilformamida (40 mL) se adicionó tio etilato de sodio (1.81 g, 25.9 mmol) y la mezcla se calentó a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 L) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS?4) y se concentraron en vacío para recibir el compuesto del título, puro (3.84 g) . MS m/z
(intensidad reí, 70 eV) 222 (M +. 100), 220 (M +, 100), 189 (49) , 187 (50) , 126 (75) .
EJEMPLO 10
Preparación de acuerdo con el Ejemplo 2: l-bromo-3-fluoro-5- (metiltio)benceno (3.8 g, 17-4 mmol) , tetrahidrofurano seco (70 mL) , n-butil litio (2.5 m en hexano, 7.7 mL, 19.1 mmol), 2-etil-4-piperidona (2.2 g, 17.4 mmol). Rendimiento: 4.7 g. MS m/z (intensidad reí, 70 eV) 269 (M +, 73), 254 (bp) , 236 (34), 109 (136), 84 (75) .
EJEMPLO 11
A una solución de 2-etil-4-[3-fluoro-5-(metiltio) fenil]piperidin-4-ol ( 8 .4 g, 30.7 mmol) en
cloruro de metileno (40 mL) , acetonitrilo (40 mL) y agua (80 mL) , se adicionó peryodato de sodio (19.7 g, 92.1 mmol) bicloruro de rutenio (III) (15 mg, 0.05% mmol). La mezcla se agitó durante 0.5 h, se hizo básica con solución de hidróxido de sodio (1 M, 50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 L) . La fase orgánica combinada se secó (MgSÜ4) y se concentró para obtener el compuesto del título (5.2 g) MS m/z (intensidad reí, 70 eV) 301 (M +, 21), 287 (16), 286 (bp) , 256 (64), 84 (42).
EJEMPLO 12
Una mezcla de l-etil-4-[3-fluoro-5- (metilsufonil) fenil]piperidin-4-ol (5.2 g, 17.3 mmol) y ácido polifosfórico (15 mL) se calentó a 110°C durante 1 h. La mezcla se vació sobre hielo y se basificó con hidróxido de sodio 5M. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 100 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS?4) , se filtraron y evaporaron a sequedad para obtener un aceite. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna flash (acetato de
etilo/metanol 1:1) para obtener el compuesto del título (2.2 g) . MS m/z (intensidad reí, 70 eV) 283 (M+, 76), 268 (bp) , 146 (18) , 110 (19) .
EJEMPLO 13
Preparación de acuerdo con el Ejemplo 1: l-etil-4-[3-fluoro-5- (metilsufonil) fenil]-l, 2,3, 6-tetrahidro piridina (2.2 g, 7.7 mmol), paladio sobre carbono (0.43 g) ácido fórmico (1.5 mL) y 2-propanol (50 L) . Rendimiento: 1.9 g (87%). La amina fue convertida a la sal ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/dietil éter: p.f. 176-178°C. MS m/z (intensidad reí, 70 eV) 285 (M+, 15), 284 (16), 271 (16), 270 (bp) , 84 (15) .
Si bien la invención ha sido descrita y demostrada con referencia a ciertas modalidades particulares de esta, los expertos en la técnica se darán cuenta que algunas adaptaciones cambios, modificaciones, sustituciones, deleciones o adiciones de los
procedimientos y protocolos pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, las condiciones de reacción diferentes de las condiciones particulares como se establece en la presente' en lo anterior pueden ser pertinentes como consecuencia de variaciones en los reactivos o metodología para preparar los compuestos a partir de los procesos de la invención antes indicados. Del mismo modo, la reactividad específica de los materiales iniciales puede variar de acuerdo con y dependiendo de los sustituyentes particulares presentes o las condiciones de fabricación, y estas variaciones esperadas o diferencias en los resultados están contemplado de acuerdo con los objetivos y prácticas de la presente invención. Por tanto, se pretende que la invención sea definida por el alcance de las cláusulas siguientes.
Claims (19)
1. un proceso para preparar un compuesto de la fórmula VI: Vf en donde R se selecciona del grupo que consiste en: (1) -CH3, y (2) -CH2CH3; 2 R se selecciona del grupo que consiste en: ( 1 ) -CH2CH3, ( 2 ) -CH2CH2CH3 , ( 3 ) -CH2CH2CH2CH3 , (4) -CH(CH3)CH2CH3, (5) -CH2CH(CH3)2, (6) -CH2CH2OCH3, y (7) -CH2CH=CH2, 3 R se selecciona del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, y (2) flúor; R se selecciona del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, y (2) flúor; y las sales aceptadas para uso farmacéutico de estas; el cual consiste en oxidar un sulfuro de la fórmula VIII para obtener un compuesto de fórmula X: X seguido por la deshidratación del compuesto de fórmula X para obtener un compuesto de fórmula IX: IX seguido por la reducción catalítica del compuesto de fórmula IX para obtener el compuesto de la fórmula VI : Ví o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste .
2 . El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , en el cual R1 es -CH3, R2 es -CH2CH3, R3 es F y R4 es H .
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R 1 es -CH3, R2 es -CH2CH3, R3 es H y R4 es F.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la deshidratación del compuesto de fórmula X se realiza con un ácido fuerte seleccionado de ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido nítrico y ácido trifluoracético.
' 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la deshidratación del alcohol de la fórmula X con un ácido fuerte se realiza en disolvente seleccionado de tolueno, xileno, hexanos y agua.
6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-5, caracterizado porque el paso de oxidación del sulfuro de la fórmula VIII se realiza a pH menor de 2.
7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la oxidación de un sulfuro de la fórmula VIII se realiza utilizando un agente oxidante catalítico y un oxidante.
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente oxidante catalítico es un agente oxidante de tungsteno, rutenio, renio, molibdeno, osmio, silicotungstato o cromo.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agente oxidante catalítico es un agente oxidante de tungsteno como puede ser tungstato de sodio.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el oxidante es un peróxido.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el peróxido es peróxido de sodio, peróxido de hidrógeno, hipoclorito de sodio, bromato de sodio, peryodato de sodio, ácido peroxiacético o ácido peroxibenzóico .
12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la oxidación de un sulfuro de la fórmula VIII se lleva a cabo utilizando un oxidante estequiométrico.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el oxidante es un peróxido, oxone, MCPBA ó KMn04.
14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el paso de oxidación del sulfuro de la fórmula II se lleva a cabo a una temperatura entre 40°C y 60°C.
15. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque la reducción catalítica del compuesto de la fórmula IX consiste en la hidrogenación catalítica con catalizador de paladio, catalizador de platino o catalizador de rutenio.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la reducción catalítica del compuesto de la fórmula IX comprende la hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la reducción catalítica del compuesto de la fórmula IX comprende la hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio sobre carbono.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la reducción catalítica del compuesto de la fórmula IX comprende la hidrogenación catalítica con un catalizador 10% paladio sobre carbono.
19. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15-18, caracterizado porque el paso de reducción catalítica del compuesto de la fórmula IX se realiza en una solución acuosa con un alcohol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61819404P | 2004-10-13 | 2004-10-13 | |
| PCT/EP2005/011021 WO2006040156A1 (en) | 2004-10-13 | 2005-10-13 | Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2007004216A true MX2007004216A (es) | 2007-10-10 |
Family
ID=35501100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2007004216A MX2007004216A (es) | 2004-10-13 | 2005-10-13 | Proceso para la sintesis de 4-(3-sulfonil)-piperidinas. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070238878A1 (es) |
| EP (1) | EP1807394A1 (es) |
| JP (1) | JP2008515952A (es) |
| KR (1) | KR20070064370A (es) |
| CN (1) | CN101068782A (es) |
| AU (1) | AU2005293755A1 (es) |
| CA (1) | CA2584833A1 (es) |
| MX (1) | MX2007004216A (es) |
| NZ (1) | NZ555095A (es) |
| WO (1) | WO2006040156A1 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| DE602005017784D1 (de) | 2004-06-08 | 2009-12-31 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab | Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission |
| SE0401465D0 (sv) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Carlsson A Research Ab | New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission |
| US7851629B2 (en) | 2004-06-08 | 2010-12-14 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission |
| HUE029790T2 (hu) | 2004-10-13 | 2017-04-28 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Eljárás 4-(3-metánszulfonil-fenil)-l-N-propil-piperidin elõállítására |
| SE529246C2 (sv) * | 2005-10-13 | 2007-06-12 | Neurosearch Sweden Ab | Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission |
| WO2011107583A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders |
| US9012476B2 (en) | 2011-12-08 | 2015-04-21 | IVAX International GmbH | Hydrobromide salt of pridopidine |
| KR20150013476A (ko) | 2012-04-04 | 2015-02-05 | 아이백스 인터내셔널 게엠베하 | 조합요법용 약학적 조성물 |
| TW201613859A (en) | 2014-06-30 | 2016-04-16 | Teva Pharma | Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use |
| AR105434A1 (es) | 2015-07-22 | 2017-10-04 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Proceso para preparar pridopidina |
| CN109369609A (zh) * | 2018-11-02 | 2019-02-22 | 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 | 一种硫酸乙烯酯的制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE662455A (es) * | 1964-04-14 | |||
| GB1060160A (en) * | 1964-08-05 | 1967-03-01 | Allen & Hanburys Ltd | 4-phenylpiperidine derivatives |
| US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
| US3536916A (en) * | 1968-04-02 | 1970-10-27 | Radiation Processing Inc | Radiation measuring device and technique |
| US4048314A (en) * | 1974-12-17 | 1977-09-13 | Delmar Chemicals Limited | Morpholino containing 4-arylpiperidine derivatives |
| US4202898A (en) * | 1978-06-05 | 1980-05-13 | Synthelabo | Method of treating anxiety and depression |
| US4333942A (en) * | 1979-08-03 | 1982-06-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines |
| US4415736A (en) * | 1981-12-28 | 1983-11-15 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Certain tetrahydropyridine intermediates |
| US4485109A (en) * | 1982-05-07 | 1984-11-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-Aryl-4-piperidinecarbinols |
| US4504660A (en) * | 1982-07-06 | 1985-03-12 | American Home Products Corporation | Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives |
| US4501660A (en) * | 1983-02-25 | 1985-02-26 | Alfred Hebert | Oil filter |
| ATE201669T1 (de) * | 1991-04-17 | 2001-06-15 | Upjohn Co | Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten |
| US5502050A (en) * | 1993-11-29 | 1996-03-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
| KR100537843B1 (ko) * | 1996-07-22 | 2006-04-28 | 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 | 아릴피페리디놀및아릴피페리딘유도체및이들을함유하는약제 |
| US5892041A (en) * | 1996-08-12 | 1999-04-06 | Neurogen Corporation | Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands |
| SE9904723D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
| SE9904724D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
| HUE029790T2 (hu) * | 2004-10-13 | 2017-04-28 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Eljárás 4-(3-metánszulfonil-fenil)-l-N-propil-piperidin elõállítására |
-
2005
- 2005-10-13 WO PCT/EP2005/011021 patent/WO2006040156A1/en active Application Filing
- 2005-10-13 KR KR1020077010974A patent/KR20070064370A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-10-13 MX MX2007004216A patent/MX2007004216A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-10-13 AU AU2005293755A patent/AU2005293755A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-13 EP EP05797786A patent/EP1807394A1/en not_active Withdrawn
- 2005-10-13 NZ NZ555095A patent/NZ555095A/en unknown
- 2005-10-13 CN CNA2005800385658A patent/CN101068782A/zh active Pending
- 2005-10-13 JP JP2007536092A patent/JP2008515952A/ja not_active Withdrawn
- 2005-10-13 CA CA002584833A patent/CA2584833A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-04-13 US US11/734,977 patent/US20070238878A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2005293755A1 (en) | 2006-04-20 |
| EP1807394A1 (en) | 2007-07-18 |
| US20070238878A1 (en) | 2007-10-11 |
| KR20070064370A (ko) | 2007-06-20 |
| NZ555095A (en) | 2010-07-30 |
| WO2006040156A1 (en) | 2006-04-20 |
| CN101068782A (zh) | 2007-11-07 |
| CA2584833A1 (en) | 2006-04-20 |
| JP2008515952A (ja) | 2008-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2007004216A (es) | Proceso para la sintesis de 4-(3-sulfonil)-piperidinas. | |
| JP2786480B2 (ja) | １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン | |
| KR101728375B1 (ko) | 시토크롬 ｐ４５０ 모노옥시게나아제 억제제의 제조 방법 및 관련 중간체 | |
| JP2005511712A (ja) | ４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−２−オンの合成 | |
| HU221295B1 (en) | 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them | |
| AP709A (en) | Azetidines. | |
| TWI438188B (zh) | 用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法 | |
| IE69312B1 (en) | Piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| KR20100103646A (ko) | ６치환된１（２ｈ）이소퀴놀리논의 제조 방법 | |
| IL150982A (en) | Process for making Donafzil | |
| RU2265595C2 (ru) | Способ получения (-)-цис-3-гидрокси-1-метил-4-(2,4,6-триметоксифенил)- пиперидина и промежуточные вещества | |
| IE910402A1 (en) | Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors | |
| OA11223A (en) | Novel process | |
| AU2004226319A1 (en) | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| TW202216723A (zh) | 用於抑制shp2活性的化合物及組成物之製造 | |
| JP5073497B2 (ja) | テトラ置換−５−アザスピロ［２．４］へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体 | |
| NO174669B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer | |
| US11242332B2 (en) | Method for producing benzimidazole derivative | |
| WO2000026187A1 (en) | Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds | |
| AU2007233812B2 (en) | Piperidine derivatives useful as serotonin transporter inhibitors and neurokinin-1 receptor antagonists | |
| KR101299720B1 (ko) | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 | |
| WO2006021654A1 (fr) | Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS63503384A (ja) | １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体 | |
| JP2000515534A (ja) | ３，３―二置換ピペリジンの製造方法 | |
| CN114105980A (zh) | 卢美哌隆中间体化合物的制备方法及卢美哌隆中间体化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or rights |
Owner name: NSAB, FILIAL AF NEUROSEARCH SWEDEN AB, SVERIGE |
|
| FA | Abandonment or withdrawal |