MX2007001840A - Derivados de indol que comprenden un grupo acetileno como activadores de los receptores activados por el proliferador de peroximas (ppar). - Google Patents

Abstract

Esta invencion se relaciona con los compuestos de la formula I, en donde uno de R6, R7, R8 y R9 es la formula (II), y X, R1 a R12, m, n y o son de acuerdo a lo definido en la descripcion, y sales y/o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. La invencion ademas se relaciona con composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos, con un proceso para su preparacion y con su uso para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades las cuales son moduladas por los agonistas PPARd y/o PPARa.

Description

DERIVADOS DE INDOL QUE COMPRENDEN UN GRUPO ACETILENO COMO ACTIVADORES DE LOS RECEPTORES ACTIVADOS POR EL PROLIFERADOR DE PEROXIMAS (PPAR) CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos derivados de indolilo de la fórmula y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es hidrógeno o alquilo-C?-7; R2 y R3 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?-7 y alquil-C?_7-alcoxi-C?-7- ; R4 y R5 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?-7, cicloalquil-C3_7, halógeno, alcoxi-C?-7-alquil-C?-7, alquenil-C2-7, alquinil- C2_7, fluoro-alquil-C?_7, fluoro-alcoxi-C?_7, ciano-alquil-C?_7 y ciano; R6, R7, R8 y R9 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-Ci-? , cicloalquil-C3_7, halógeno, alcoxi-C?-7-alquil-C-?-7, Ref.: 179417 alquenil-C2.7, alquinil-C2_7, f luoro-alquil-C?-7, f luoro-alcoxi-C?-7, ciano-alquil-C?-7 y ciano; y uno de R6, R7, R8 y R9 es en donde X es seleccionado del grupo que consiste de S, 0, NR13, (CH2)PNR13CO y (CH2) PC0NR13, R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?-7, cicloalquil-C3-7, f luoro-alquil-C?_7, hidroxi-alquil-C2-7- y alcoxi-C?_7- alquil-C2_7; R10 es seleccionado del grupo que consiste de alquil-C?_ ?, cicloalquil-C3_7, f luoro-alquil-C?-7 y alcoxi-C?- -alquil C?_ 7- R -.11 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?-7 y ó R10 y R11 junto con el átomo de carbono se unen para formar un anillo de cicloalquil-C3-6; R12 es arilo o heteroarilo; m es 0, 1 ó 2; o es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2 ó 3 ; y la suma de m, n y o es 1 a 5. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I son útiles como moduladores de lípidos y sensibilizadores de insulina. Particularmente, los compuestos de la fórmula I son activadores de PPAR. Los Receptores Activados por el Proliferador de Peroximas (PPAR) son miembros de la superfamilia receptora nuclear de hormona. Los PPAR son factores de transcripción de ligandos-activados que regulan la expresión del gen y controlan rutas metabólicos múltiples . Se han descrito tres subtipos que son PPARa, PPARd (también conocido como PPARß) , y PPARy. El PPARd es expresado ubicuamente. El PPARa es expresado predominantemente en el hígado, riñon y corazón. Hay por lo menos dos isoformas importantes de PPARy. El PPARyl es expresado en la mayoría de los tejidos, y es la isoforma más larga, el PPAR?2 es expresado casi exclusivamente en el tejido adiposo. Los PPAR modulan una variedad de respuestas fisiológicas incluyendo la regulación de la homeostasis de glucosa y lípidos y el metabolismo, balance energético, diferenciación de células, inflamación y eventos cardiovasculares . Aproximadamente la mitad de todos los pacientes con la enfermedad de la arteria coronaria tienen concentraciones bajas de colesterol HDL en plasma. La función ateroprotectiva de HDL primero fue destacada hace casi 25 años y estimuló la exploración de la genética y los factores ambientales que influencian los niveles de HDL. La función protectora de HDL viene de su papel en un proceso llamado transporte reverso de colesterol. El HDL media la eliminación de colesterol de las células en tejidos periféricos incluyendo aquellos en las lesiones ateroscleróticas de la pared arterial. El HDL entonces libera su colesterol al hígado y a los órganos metabolizantes-de-esterol para la conversión a bilis y eliminación. Los datos del estudio de Framingham han mostrado que los niveles de HDL-C son predictivos de riesgo de la enfermedad de la arteria coronaria independientemente de los niveles de LDL-C. La prevalencia estimada de la edad-ajustada entre americanos de edad 20 y mayores quiénes tienen HDL-C menor que 35 mg/dl es 16% (varones) y 5.7% (mujeres). Un aumento substancial de HDL-C es alcanzado actualmente por el tratamiento con niacin en varias formulaciones. Sin embargo, los efectos-secundarios substanciales limitan el potencial terapéutico de este acercamiento. En los Estados Unidos de América, tanto como el 90% de los 14 millones que se diagnosticaron como pacientes diabéticos tipo 2 tienen exceso de peso o son obesos, y una proporción elevada de pacientes diabéticos tipo 2 tienen concentraciones anormales de lipoproteínas. El predominio del colesterol total > 240 mg/dl es el 37% en hombres diabéticos y el 44% en mujeres. Los índices respectivos para LDL-C > 160 mg/dl son 31% y 44%, respectivamente, y para HDL-C < 35 mg/dl 28% y 11%, respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la cual es disminuida la capacidad de un paciente de controlar los niveles de glucosa en la sangre debido a la debilitación parcial de respuesta a la acción de la insulina. La diabetes tipo II (T2D) también es llamada diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) y aflige al 80-90% de todos los pacientes diabéticos en países desarrollados. En T2D, los islotes pancreáticos de Langerhans continúan produciendo insulina. Sin embargo, los órganos del objetivo para la acción de la insulina, principalmente músculo, hígado y tejido adiposo, exhibe una resistencia profunda al estímulo de la insulina. El cuerpo continúa compensando al producir no fisiológicamente niveles altos de insulina, lo cuál disminuye en última instancia en una fase posterior de la enfermedad, debido al agotamiento y a la falla de la capacidad pancreática de producir-insulina. Así la T2D es un síndrome metabólico-cardiovascular asociado con múltiples comorbilidades incluyendo resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y aterosclerosis inflamatoria. La primera línea tratamiento para la dislipidemia y la diabetes implica generalmente una dieta con poca-grasa y de baja-glucosa, ejercicio y pérdida de peso. Sin embargo, la adaptabilidad puede ser moderada, y como la enfermedad progresa, el tratamiento de las diferentes deficiencias metabólicas llega a ser necesario con por ejemplo agentes de modulación-de-lípidos tales como estatinas y fibratos para la dislipidemia y medicamentos hipoglicémicos, por ejemplo sulfonilureas o metformina para la resistencia de insulina. Una nueva clase prometedora de medicamentos se ha introducido recientemente que resensibiliza a los pacientes a su propia insulina (sensibilizadores de insulina) , de tal modo que restaura niveles de glucosa y triglicéridos en la sangre a normales, y en muchos casos, evitando o reduciendo el requerimiento para la insulina exógena. La Pioglitazona (Actos™) y la rosiglitazona (Avandia™) pertenecen a la clase de tiazolidinediona (TZD) de agonistas-PPAR? y fueron los primeros en su clase en ser aprobados para la NIDDM en varios países. Estos compuestos, sin embargo, sufren de efectos secundarios, incluyendo toxicidad del hígado rara pero severa (de acuerdo a lo observado con troglitazona) . También aumentan el peso corporal en pacientes. Por lo tanto, se necesitan urgentemente medicamentos más eficaces, nuevos, con mayor seguridad y efectos secundarios menores. Los estudios recientes proporcionan evidencia de que el agonismo del PPARd podría resultar en compuestos con potencial terapéutico mejorado, en este caso tales compuestos deben mejorar el perfil del lípido, con un efecto superior sobre el aumento de HDL-C comparado a los tratamientos actuales y con efectos positivos adicionales sobre la normalización de los niveles-de-insulina (Oliver et al; Proc AcaD. Nacional Sci USA 2001; 98: 5306-11). Recientes observaciones también sugieren que hay un efecto mediado del PPARa independiente sobre la sensibilización- de- la- insulina además de su papel bien conocido en la reducción de los trigliceridos (Guerre-Millo et al; J Biol Chem 2000; 275 : 16638-16642) . De esta forma los agonistas PPARd selectivos o los agonistas PPARd con la actividad PPARa adicional pueden mostrar eficacia terapéutica superior sin los efectos-secundarios tales como el aumento de peso observado con los agonistas PPARy. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los nuevos compuestos de la presente invención exceden los compuestos conocidos en el estado previo de la técnica, considerando que se unen a y selectivamente el PPARd activado o al PPARd coactivado y al PPARa simultáneamente y muy eficientemente, y con características farmacocinéticas muy mejoradas . Por lo tanto, estos compuestos combinan los efectos anti-dislipidémicos y anti-glicemicos de la activación del PPARd y del PPARa sin efecto sobre el PPARy .

Por consiguiente, el colesterol HDL es incrementado , los triglicéridos disminuidos ( =perfil de lípidos mejorado) y la glucosa y la insulina del plasma son reducidas ( =sensibilización de insulina) . Además , tales compuestos pueden también bajar el colesterol LDL, disminuir la presión sanguínea y contrarrestar la aterosclerosis inflamatoria . Además , tales compuestos pueden también ser útiles para tratar enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis , y psoriasis . Desde facetas múltiples de la dislipidemia combinada y el síndrome de la enfermedad T2D es tratado por los agonistas PPARd-selectivos y PPARd y coagonists a, se espera que tengan un potencial terapéutico mejorado comparado con los compuestos ya conocidos en el estado previo de la técnica. Los compuestos de la presente invención además muestran las características farmacológicas mejoradas comparadas a los compuestos conocidos . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se indique lo contrario las definiciones siguientes son dispuestas para ilustrar y para definir el significado y el alcance de los diferentes términos usados aquí para describir la invención. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificado de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono.

El término "alquilo inferior" o "alguilo-C?_7" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificado de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término es ejemplificado más a adelante por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y los grupos aquí ejemplificados específicamente.

El término "halógeno" se refiere al flúor, cloro, bromo y yodo . El término "alquilo inferior-fluoro" o "fluoro-alquil- C?_7" se refiere a grupos alquilo inferior gue son mono- o múltiplemente sustituidos con flúor. Ejemplos de los grupos fluoro-alquilo inferior son por ejemplo -CF3, -CH2CF3, -CH (CF3)2 y los grupos ejemplificados aquí específicamente. El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi-inferior" o "alcoxi-C?-7" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo-inferior. Ejemplos de grupos alcoxi-inferior son por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi. Los grupos preferidos son los grupos alcoxi-inferior e emplificados aquí específicamente. El término "fluoro-alcoxi inferior" o "fluoro-alcoxi-Ci-?~ " se refiere a grupos alcoxi inferior que son mono o múltiplemente sustituidos con flúor. Ejemplos de grupos fluoro-alcoxi inferior son por ejemplo -OCF3, -OCH2CF3, -O-CH (CF3)2 y los grupos ejemplificados aquí específicamente. El término "alquenilo inferior" o "alquenil-C2-7" , solo o en combinación, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que comprende un enlace olefínico y hasta 7, preferiblemente hasta 6, particularmente preferido hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 1-propenil, 2-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil e isobutenil. Un ejemplo preferido es el 2-propeni1. El término "alquinilo inferior" o "alquinil-C2.7" , solo o en combinación, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que comprende un enlace triple y hasta 7, preferiblemente hasta 6, particularmente preferido hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo son etinilo, 1-propinil, o 2-propinil. El término "cicloalquilo" o "cicloalquil-C3_7" denota un grupo carbocíclico saturado que contiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. El término "arilo" se relaciona con el fenilo o grupo naftílico, preferiblemente el grupo fenilo, el cuál puede opcionalmente ser mono- o múltiplemente-sustituido, particularmente mono- o di-sustituido por halógeno, hidroxi, CN, CF3, N02, NH2, N(H, alquilo-inferior), N(alquilo-inferior) 2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo-inferior, fluoro inferior-alquilo, alcoxi-inferior, fluoro inferior-alcoxi , arilo y/o ariloxi. Los sustituyentes preferidos son halógeno, CF3, OCF3, alquilo inferior y/o alcoxi-inferior . Son preferidos los grupos arilo e emplificados específicamente . El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático con 5 ó 6 miembros que puede comprender 1, 2 ó 3 átomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno y/o azufre tal como furil, piridil, 1,2-, 1,3- y 1, 4-diazinil, tienil, isoxazolil, oxazolil, imidazolil, o pirrolil. El término el "heteroarilo" refiere además a los grupos aromáticos bicíclicos que comprenden dos anillos con 5- o 6-miembros, en los cuáles uno o ambos anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno o azufre tal como por ejemplo indol o quinolina, o grupos aromáticos bicíclicos parcialmente hidrogenados tales como por ejemplo indolinil. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de substitución como se describió anteriormente con respecto al término "arilo". Los grupos preferidos heteroarilo son por ejemplo tienil y furil los cuales opcionalmente pueden ser substituidos opcionalmente como se describió anteriormente, preferiblemente con halógeno, CF3 , OCF3, alquilo-inferior y/o alcoxi-inferior. El término "grupo de protección" se refiere a grupos tales como por ejemplo acil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, silil, o derivados-de-imina, los cuáles son utilizados para bloquear temporalmente la reactividad de grupos funcionales. Los grupos de protección bien conocidos son por ejemplo t-butiloxicarbonil, benciloxicarbonil, fluorenilmetiloxicarbonil o difenilmetileno que se pueden utilizar para la protección de grupos amino, o un alquilo-inferior, ß-trimetilsililetil- y ß-tricloroetil-ésteres, los cuales pueden ser utilizados para la protección de los grupos carboxi . Los "isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difiere en la naturaleza o la secuencia de la unión de sus átomos o en el arreglo de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio son llamados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes de espejo de uno con otro son llamadas "diaestereoisómeros" , y los estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden superponer son llamados "enantiomeros", o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos es llamado "centro quiral". El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales de los compuestos de la fórmula (I) con bases farmacéuticamente aceptables tales como sales álcali, por ejemplo Sales de Na- y de K-, sales de tierra alcalina, por ejemplo sales de Ca y Mg- , y amonio o sales substituidas de amonio, tal como por ejemplo sales de trimetilamonio. El término "sales farmacéuticamente aceptables" también se relacionan a tales sales. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden también estar solvatados, por ejemplo hidratados. La dilución puede ser efectuada en el curso del proceso de manufacturación o puede ocurrir por ejemplo como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la Fórmula (I) (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye solvatos farmacéuticamente aceptables. El término "esteres farmacéuticamente aceptables" incluye derivados de los compuestos de la fórmula (I) , en los cuáles un grupo carboxi se ha convertido a un éster. Los esteres alquilo-inferior, hidroxi-alquilo-inferior , alcoxi-inferior-alquilo-inferior, amino-alquilo-inferior, mono- o di-alquilo-inferior-amino-alquilo-inferior, morfolino-alquilo-inferior, pirrolidino-alquilo-inferior, piperidino-alquilo-inferior, piperazino-alquilo-inferior, alquilo-inferior-piperazino-alquilo-inferior y esteres de aralquilo son ejemplos de esteres apropiados. Los esteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo son esteres preferidos. Los esteres de metilo y etilo son especialmente preferidos. El término "esteres farmacéuticamente aceptables" además incluyen los compuestos de la fórmula (I) en los cuales los grupos hidroxi se han convertidos a los esteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfonico y similares, los cuáles son no tóxicos a los organismos vivos. En detalle, la presnte invención se relaciona con los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno o alquil-C?-7; R2 y R3 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?-7 y alquil-C?_7-alcoxi-C 1-7 , R4 y R5 independientemente uno de otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?-7, cicloalquil-C3-7, halógeno, alcoxi-C?-7-alquil-C?-7 alquenil-C2-7, alquinil-C2-7/ fluoro-alquil-C?_7, fluoro-alcoxi-C?-7, ciano-alquil-C?-7 y ciano; R6, R7, R8 y R9 independientemente uno de otro son selecciondos del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?_7, cicloalquil-C3-7, halógeno, alcoxi-C?_7-alquil-C?-7, alquenil-C2-7, alquinil-C2-7, fluoro-alquil-C?_7, fluoro-alcoxi-C?_7, ciano-alquil-C?_7 y ciano; y uno de R6, R7, R8 y R9 es en donde X es seleccionado del grupo que consiste de S, 0, NR , (CH2)PNR13CO y (CH2) PC0NR13, R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?-7, cicloalquil-C3.7, fluoro-alquil-C?-7, hidroxi-alquil-C2-7 y alcoxi-C?_7-alsuil-C2-7; R10 es seleccionado del grupo que consiste de alquil-Ci-? , cicloalquil-C-7, fluoro-alquil-C?_7 y alcoxi-C?_7-alquil-C?- 1 ) R11 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno , alquil-C?-7 y alcoxi-C?-7-alquil-C?-7 ; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono se unen para formar un anillo cicloalquil-C3-6 ; R12 es aril o heteroaril ; m, o , p es 0 , 1 ó 2 ; n es 0 , 1 , 2 ó 3 y la suma de m, n y o es de 1 a 5 ; y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son compuestos de la fórmula I-A en donde X, R1 a R5, R10 a R12, m, n y o son como se definió aquí anteriormente; R6 , R7 y R9 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno , alquil-C?_ ? , cicloalquil-C3-7 , halógeno , alcoxi-C?-7-alquil-C?-7 , alquenil-C2-7 , alquinil-C2-7 , f luoro-alquil-C?-7 , f luoro-alcoxi -d-7 , ciano-alquil-C?_7 y ciano ; y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .

Más preferidos son los compuestos de la fórmula I-A de acuerdo con la presente invención, en donde R6, R7 y R9 son hidrógeno. También son preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula 1 B en donde X, R1 a R5, R10 a R12, m, n y o son como se definió aquí anteriormente; R6, R8 y R9 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?_ ?, cicloalquil-C3_7, halógeno, alcoxi-C?_7-alquil-C?-7, alquenil-C2-7/ alquinil-C2-7, fluoro-alquil-C?-7, fluoro-alcoxi-C?-7, ciano-alquil-C?-7 y ciano; y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos . Son preferidos especialmente los compuestos de la fórmula I-B, en donde R6, R8 y R9 son hidrógeno. Los compuestos también preferidos de la fórmula I tienen la fórmula I-C en donde X, R1 a R5, R10 a R12, m, n y o son como se definió aquí anteriormente; R7, R8 y R9 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-Ci-? , cicloalquil-C3_7, halógeno, alcoxi-C?_7-alsuil-C?_7, alquenil-C2-7, alquinil-C2-7, fluoro-alquil-C?_ , fluoro-alcoxi- C?_7, ciano-alquil-C?_7 y ciano; y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos . Más preferidos son los compuestos de la fórmula I-C, en donde R7, R8 y R9 son hidrógeno. Adicionalmente los compuestos preferidos de la fórmula I tienen la fórmula I-D en donde X, R1 a R5, R10 a R12, m, n y o son como se definió aquí anteriormente; R6, R7 y R8 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?_ ? , cicloalquil-C3-7, halógeno, alcoxi-C?-7-alquil-C?-7, alquenil-C2-7, alquinil-C2-7, fluoro-alquil-C?-7, fluoro-alcoxi- C?_7, ciano-alquil-C?_7 y ciano; y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Más preferidos son los compuestos de la fórmula I-D, en donde R7, R8 y R9 son hidrógeno. Además, son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno. También son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R2 y R3 independientemente uno de otro son hidrógeno o metilo. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I , en donde R2 y R3 son hidrógeno . Además son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno . También son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R5 es hidrógeno, alquil-C?_7 o halógeno. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R5 es hidrógeno . Adicionalmente son preferidos los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde X es S, 0 ó NR13 y en donde R13 es hidrógeno, alquil-C?-7, cicloalquil-C3-7, fluoro-alquil-C?_7, hidroxi-alquil-C2-7, ó alcoxi-C?-7-alquil-C2- • Más preferidos son los compuestos de la fórmula I, en donde X es S . Especialmente son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde X es O. Además, también son preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en donde X es (CH2)pNR13CO o (CH2)pCONR13 y en donde R13 es seleccionado del hidrógeno, alquil-C?_7, cicloalquil-C_7, fluoro-alquil-C?-7, hidroxi-alquil-C2-7, o alcoxi-C?_7-alquil-C2-7 y p es 0 , 1 ó 2. Son preferidos especialmente dentro de este grupo los compuestos, en donde X es (CH2)pNR13CO, R13 es hidrógeno o metilo y p es 0. También son preferidos los compuestos, en donde X es (CH2)pNR13CO, R13 es hidrógeno o metilo y p es 1. El número entero m es 0, 1 ó 2. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la presente invención, en donde m es 0. El número entero n es O, 1, 2 Ó 3, o es O, 1 Ó 2, y p es 0, 1 ó 2, con la condición de que la suma de m, n y o es 1 a 5. Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde m es 0 y la suma de n y de o es 1, 2 ó 3. También son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde la suma de n y o es 2 ó 3. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R12 es arilo. Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R12 es fenilo sin sustituir o fenilo substituido con uno a tres grupos seleccionados de alquil-C?_ ? , alcoxi-C?-7, halógeno, fluoro-alquil-C?-7, fluoro-alcoxi-C?-7 y ciano, con los compuestos, en donde R12 es fenilo substituido con halógeno, siendo particularmente preferidos fluoro-alquil-C?-7 o fluoro-alcoxi-C?_7. Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes: Ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, Ácido {6- [5- (3-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, Ácido { 6- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il}-acético, Ácido {6- [5- (3-trifluorometil-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il}-acético, Ácido {4- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, Ácido {5- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, Ácido {6- [2 , 2-dimetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético, Ácido ( 6- {metil- [5- (3-trifluorometox-fenil) -pent-4-inolil] -amino} -indol-1-il) -acético, Ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inilamino] -indol-l-il}-acético, Ácido (6- {metil- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoil] -amino} -indol-1-il) -acético, Ácido {7- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, Ácido [rae] -2-{6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -propionico, Ácido (6- { [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2• iniIcarbamoil] -metil}-indol-l-il) -acético, Ácido ( 6- { [3- (4-trifluorometil-fenil) -prop-2-iniIcarbamoil] -metil} -indol-1-il) -acético, Ácido [6- ( {metil- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pent-4-inoil] -amino} -metil) -indol-1-il] -acético, Ácido [6- ( {metil- [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -carbamoil} -metil) -indol-1-il] -acético, Ácido [rae] -{6- [l-metil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético, y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I de la presente invención son las siguientes: Ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético, Ácido {6- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético, Ácido {5- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético, Ácido { 6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inilamino] -indol- l-il}-acético, Ácido (6- {metil- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoil] -amino} -indol-1-il) -acético, Ácido 2- {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent- -iniloxi] -indol-1-il} -propionico, Ácido [rae] - {6- [l-metil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos Son especialmente preferidos también los compuestos siguientes de la fórmula I de la presente invención: Ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, Ácido {6- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I y de los esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen individualmente modalidades preferidas de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de enantiomeros ópticamente puros, mezclas de enantiomeros tal como, por ejemplo, racematos, diastereoisomeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisomeros, racematos diastereoisomericos o mezclas de racematos diastereoisomericos. Las formas ópticamente activas se pueden obtener por ejemplo por la resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con adsorbentes o eluyentes quirales) . La invención incluye todas estas formas. Será apreciado, que los compuestos de la fórmula general I en esta invención pueden ser derivatizados en grupos funcionales para proporcionar derivados los cuales son capaces de regresar la conversión al compuesto madre in vivo. Los derivados metabólicamente lábiles y fisiológicamente aceptables, los cuáles son capaces de producir los compuestos madre de la fórmula general I in vivo están también dentro del alcance de esta invención. Un aspecto adicional de la presente invención es el proceso para la manufacturación de compuestos de la fórmula (I) como se definió anteriormente, el proceso comprende a) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R1 es alquil-C?-7, R2 a R9 son como se definió aquí anteriormente y uno de R6, R7, R8 ó R9 es seleccionado de -OH, -SH ó -NHR13, en donde R13 es como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula 14/ (CR10R11).- (OH2)o III en donde R10, R11, R12, n, m y o son como se definió en la reivindicación 1 y R14 es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula en donde uno de R , RJ R y R es y en donde X es O, S, ó -NRJ, Rx es alqui1-C?_7- y X, Rz a R13 son como se definió aquí anteriormente, y opcionalmente hidrolizando el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno; o, alternativamente, b) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R1 es alquil-C?-7, R2 a R9 son como se definió aquí anteriormente y uno de R6, R7, R8 ó R9 es - (CH2)P-NHR13, en donde R13 y p son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula en donde R10, R11, R12, m, n y o son como se definió aquí anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula en donde uno de R6, R7, R8 y R9 es y en donde X es - (CH2)p-NR13CO, R1 es alquilo-C?-7 y R2 a R13 y m, n, o y p son como se definió aquí anteriormente, y opcionalmente hidrolizando el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno; o, alternativamente, c) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R1 es alquilo-C?-7, R2 a R9 son como se definió aquí anteriormente y uno de R6, R7, R8 o R9 es - (CH2)p-COOH, y p es como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula en donde R10, R11, R12, R13, m, n y o son como se definió aquí anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula en donde uno de R6 , R7 , R8 y R9 es y en donde X es - ( CH2 ) p-NR13CO , R1 es alquilo-C?_7 y R2 a R13 y m, n, o y p son como se definió aquí anteriormente, y opcionalmente hidrolizando el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno; o, alternativamente, d) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R4 a R9 son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula en donde R1 es alquil-C?-7 , R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y R15 es halógeno, triflato u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula en donde es R1 alquil-C?_7 y R2 a R9 son como se definió aquí anteriormente, y opcionalmente hidrolizando el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno.

Como se describió anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden ser utilizados como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que son moduladas por agonistas PPARd y/o PPARa. Ejemplos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, niveles incrementados de lípidos y de colesterol, particularmente colesterol-HDL bajo, colesterol-LDL alto, o altos niveles de trigliceridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico (síndrome X), presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario policístico, enfermedades inflamatorias (tal como por ejemplo enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, pancreatitis, colestosis/fibrosis del hígado, artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros desórdenes de la piel, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio tal como por ejemplo enfermedad de Alzheimer o función cognoscitiva deteriorada/mejorable) y enfermedades proliferativas (cánceres tales como por ejemplo liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de la próstata, cáncer pancreático y cáncer de pecho) . Es preferido el uso como medicamento para el tratamiento de los niveles bajos de colesterol HDL, altos niveles de colesterol LDL, altos niveles de triglicéridos, y el síndrome metabólico (síndrome X) . La invención por lo tanto también se relaciona con las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se definió anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.

Además, la invención se relaciona con los compuestos como se definió anteriormente para el uso como sustancias terapéuticamente activas, particularmente como sustancias activas terapéuticamente para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades que son moduladas por agonistas PPARd y/o PPARa. Ejemplos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, niveles incrementados de lípidos y de colesterol, particularmente colesterol-HDL bajo, colesterol-LDL alto, o altos niveles de trigliceridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico (síndrome X) , presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario policístico, enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros desórdenes de la piel, y enfermedades proliferativas.

En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales son moduladas por agonistas PPARd y/o PPARa, el método comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) a un humano o a un animal. Ejemplos preferidos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, niveles acrecentados de lípidos y de colesterol, particularmente colesterol-HDL bajo, colesterol-LDL alto , o altos niveles de triglicéridos , enfermedades ateroscleróticas , síndrome metabólico ( síndrome X) , presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario policístico, enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros desórdenes de la piel, y enfermedades proliferativas. La invención además se relaciona con el uso de compuestos como se definió anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales son moduladas por agonistas PPARd y/o PPARa . Ej emplos preferidos de tales enfermedades son diabetes , particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina , niveles acrecentados de lípidos y de colesterol , particularmente colesterol-HDL baj o , colesterol-LDL alto , o altos niveles de triglicéridos , enfermedades ateroscleróticas , síndrome metabólico ( síndrome X) , presión sanguínea elevada , disfunción endotelial , estado procoagulante , dislipidemia, síndrome de ovario policístico, enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros desórdenes de la piel, y enfermedades proliferativas . Además , la invención se relaciona con el uso de compuestos como se definió anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales son moduladas por agonistas PPARd y/o PPARa . Ej emplos preferidos de tales enfermedades son diabetes , particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, niveles acrecentados de lípidos y de colesterol, particularmente colesterol-HDL bajo, colesterol-LDL alto, o altos niveles de triglicéridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico (síndrome X) , presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario policístico, enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros desórdenes de la piel, y enfermedades proliferativas. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se definió anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser manufacturados por los métodos dados más adelante, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas para una persona experimentada en el estado previo de la técnica. Cualquiera de los materiales de inicio están disponibles comercialmente o pueden ser preparados por los métodos análogos por los métodos dados más adelante, por los métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por los métodos conocidos en el estado previo de la técnica. La síntesis de compuestos con la estructura general I de la presente invención, particularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula la (essuema de reacción 1) con X igual a oxígeno pueden ser llevados a cabo de acuerdo con el essuema de reacción 1.

Los 6-hidroxiindoles 1 y los regioisomericos 4-, -5 y 7- hidroxiindoles están comercialmente disponibles, conocidos o pueden ser sintetizados por los métodos conocidos en el estado previo de la técnica. La función hidroxi de los compuestos 1 puede ser protegida por los métodos descritos en la literatura, por ejemplo tratándolos con cloruro de ter-butildimetilsilil en presencia de imidazol, preferiblemente a temperatura ambiente en solventes como N,N-dimetilformamida, para obtener los éteres de ter-butildimetilsilil 2 correspondientes (paso a) . La N-Alquilación de los intermediarios 2 con los esteres de ácido carboxílico 3, en donde R5 puede ser igual a por ejemplo cloro, bromo, triflato, u otro grupo saliente, libera los índoles 4 y puede ser llevado a cabo por tecnología estándar; por ejemplo en presencia de K2C03 o de CS2C03 a temperaturas entre 10°C y la temperatura de reflujo del solvente en un solvente como acetonitrilo o acetona o en presencia de hidruro de sodio a temperaturas entre -10°C y 50°C en un solvente como N,N-dimetilformamida (paso b) . Los derivados de éster 3 están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por los métodos conocidos en el estado previo de la técnica. La desprotección de índoles 4 por los métodos descritos en la literatura, por ejemplo por el tratamiento con fluoruro de tetrabutil amonio a temperaturas entre -15°C y la temperatura ambiente en un solvente como tetrahidrofurano, siempre que el grupo de protección sea un silil éter, de los hidroxiindoles 5 (paso c) . Los compuestos de alquino 6 (preparados conforme a los esquemas de reacción 5 a 7) son condensados con los hidroxiindoles 5 de acuerdo con procedimientos bien conocidos: si R14 representa un grupo hidroxi por ejemplo por medio de la reacción-Mitsunobu, con trifenilfosfina y di-ter-butil-, diisopropil- o dietil-azodicarboxilato como reactivos, o por el uso de tributilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil azodicarboxamida; preferiblemente esta transformación es llevada a cabo en un solvente como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Alternativamente, si R14 representa una halida, mesilato o fracción de tosilato, los compuestos de alquino 6 pueden ser reaccionados con los hidroxiindoles 5 en solventes como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o metil-etil cetona en presencia de una base como carbonato de cesio o de potasio en una temperatura que se varía desde la temperatura ambiente hasta 140°C, preferiblemente aproximadamente 50°C, para producir los compuestos de éter la (paso d) . Los alquinos 6 con R14 = OH también pueden ser transformados in situ a los triflatos correspondientes por el tratamiento con anhídrido de trifluorometanosulfonico/2, 6-di-ter-butilpiridina en diclorometano a 0°C a temperatura ambiente. Los triflatos después son reaccionados con hidroxinoles 5 en solventes como N, N-dimetilformamida, dimetilsulfoxida, acetonitrilo, acetona o metil etil cetona en presencia de una base como carbonato de cesio o potasio a una temperatura que varía desde la temperatura ambiente hasta 140°C, preferiblemente aproximadamente 50°C para producir compuestos de éter la (paso d) . Los esteres de ácido carboxílico la alternativamente pueden ser sintetizados por medio de condensación regioselectiva de los alquinos 6 con hidroxiindoles 1 bajo las condiciones dadas en el paso d (paso e) y la subsecuente N-alquilación de los esteres 7 obtenidos con los reactivos de alquilación 3 como se describió para la síntesis de esteres 4 en el paso b (paso f) . Además, los Índoles 7 ó los esteres la con R12 igual al hidrógeno pueden estar sujetos a las condiciones de acoplamiento de Sonogashira (por ejemplo ver las descripciones en los esquemas de reacción 5 y 6 o Natchus, Michael G.; Bookland, Roger G. ; Laufersweiler, Matthew J. ; Pikul, Staszek; Almstead, Neil G. ; De, Biswanath; Janusz, Michael J.; Hsieh, Lily C; Gu, Fei; Pokross, Matthew E.; Patel, Vikram S . ; Garver, Susan M. ; Peng, Sean X.; Branch, Todd M. ; King, Selane L.; Baker, Timothy R. ; Foltz, David J. ; Mieling, Glen E. Journal of Medicinal Chemistry (2001) , 44(7), 1060-1071) para dar los alquinos 7 con R12 ? H o los compuestos finales la, respectivamente. Los esteres de la fórmula la pueden ser hidrolizados opcionalmente de acuerdo a los procedimientos estándares, por ejemplo por el tratamiento con un hidróxido álcali como LiOH o NaOH en una mezcla de solvente polar como tetrahidrofurano/etanol/agua que conducen a los ácidos carboxílicos la. Si los compuestos alquino 6 (preparado como se describió en los esquemas de reacción 5 a 7) y/o los hidroxiindoles 5 contienen centros quirales, los compuestos de éster la y los ácidos carboxílicos la pueden ser obtenidos como mezclas de diastereomeros o de enantiomeros, los cuales pueden ser separados por métodos bien conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo HPLC (quiral) o cristalización. Un esquema de reacción análogo con las mismas secuencias de reacción aplica para la serie de compuestos isoméricos que conduce a los compuestos de la fórmula general I, particularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula Ib: Ib La síntesis de los compuestos con la estructura general I, particularmente los compuestos con X igual a S se puede llevar a cabo en analogía cercana a la síntesis de los análogos correspondientes con X igual a oxígeno. Se conocen los intermediarios que contienen azufre apropiado, que pueden ser preparados por métodos conocidos en el estado previo de la técnica (comparar por ejemplo M. Matsumoto, N. atanabe, Heterocycles 1987, 26, 913-916 ó E. Piers, V. B. Haarstadt, R. J. Cushley, R. K. Brown, Canadian Journal of Chemistry 1962, 40, 511-517) o pueden ser preparados de intermediarios apropiados que implican una función hidroxi aromática. En tales intermediarios, opcionalmente al llevar una o más funciones protectoras, el grupo aromático OH puede ser substituido por la función aromática SH correspondiente por los métodos conocidos en el estado previo de la técnica. Por ejemplo por una secuencia de tres pasos como se describió en J. Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 43 (7) , 683-691, (2000) : i) transformación de la fracción hidroxi aromática en su trifluorometanosulfonato (anhídrido tríflico, trietilamina, diclorometano, a baja temperatura, preferiblemente aproximadamente -30°C) ; ii) tratamiento de triflato con triisopropilsilanotiolato, tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) en mezclas de solventes como tolueno y tetrahidrofurano en un intervalo de temperatura entre 60°C y 150°C; iii) tratamiento del sulfuro de silil con cloruro de hidrógeno en metanol preferiblemente aproximadamente 0°C para liberar la fracción aromática SH . La síntesis de compuestos con la estructura general I, particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula le, con X igual a nitrógeno, puede ser llevada a cabo de acuerdo con el esquema de reacción 2.

Esquema de reacción 2 Los 6-Aminoindoles 1 y los regioisomericos 4-, 5- y 7-aminoindoles están disponibles comercialmente, conocidos o pueden ser sintetizados por métodos conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo a partir de los hidroxiindoles análogos. En tales intermediarios, opcionalmente se llevan una o más funciones protectoras, el grupo aromático hidroxi puede ser substituido por una función amino, por ejemplo al aplicar la siguiente secuencia de tres pasos descrita en Tetraedron letters 43(42), 7617-7619 (2002) : i) transformación de la fracción de hidroxiindole en su trifluoro-metanosulfonato (anhídrido tríflico, 2,6-lutidina, 4-dimetilaminopiridina, dicloromatano, 0°C a temperatura ambiente; ii) tratamiento del triflato con imina de benzofenona, complejo de di-paladio-tris (dibencilideneacetona) , S- (-) -2 , 2-bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftil, carbonato de cesio, tolueno, en un tubo de Schlenk a una temperatura de aproximadamente 120°C; iii) tratamiento con cantidades catalíticas de ácido hidroclórico en tetrahidrofurano acuoso preferiblemente a temperatura ambiente para liberar la fracción aromática NH2. Esta función amino de los compuestos 1 puede ser protegida por los métodos descritos en la literatura, por ejemplo por el tratamiento con di-ter-butilo dicarbonato opcionalmente en presencia de una base como por ejemplo trietilamina, preferiblemente a temperatura ambiente en solventes como metanol, tetrahidrofurano o diclorometano, para producir los índoles 2 (paso a) . La alquilación de los intermediarios 2 al nitrógeno en la posición 1 con el éster de ácido carboxílico 3, en donde R15 puede ser igual a por ejemplo cloro, bromo, triflato u otro grupo salinte, libera los índoles 4 y puede ser llevada a cabo por tecnología estándar; por ejemplo en la presencia de K2C0 o Cs2C03 a temperaturas entre 10°C y la temperatura de reflujo del solvente en un solvente como acetonitrilo, acetona o N, N-dimetilformamida (paso b) . Retirar del grupo de protección bajo condiciones estándares, por ejemplo al utilizar ácido hidroclórico en acetato de etilo, preferiblemente a temperaturas entre 0°C y la temperatura ambiente, produce las aminas 5 con R13 que es igual al hidrógeno (paso c) . Los intermediarios 4 opcionalmente pueden ser alquilatados al nitrógeno en la posición 6- utilizando hidruro de sodio y halogenuro de alquilo reactivo/ mesilato o triflato para dar los compuestos 6 (paso d) los cuales pueden ser desprotegidos como se describió en el paso c para obtener las aminas 5 con R13 ? hidrógeno (paso e) . La reacción de los aminoindoles 5 con los alquinos 7 (preparados conforme a los esquemas de reacción 5 a 7) que utilizan hidruro de sodio o sodio, carbonato de potasio o cesio en N, N-dimetilformamida, dimetilsulfoxida, dimetilacetamida o tetrahidrofurano, a una temperatura que varía desde 0°C hasta 140°C, preferiblemente a temperatura ambiente, conduce a los compuestos le (paso f) . Alternativamente, los alquinos 7 con R14 = OH pueden ser transformados in situ a los triflatos correspondientes por el tratamiento con trifluorometano-anhídrido sulfonico/2 , 6-di-ter-butilpiridina en diclorometano a 0°C. Estos triflatos después son reaccionados con las aminas 5 en presencia de una base tal como hidruro de sodio en solventes como nitrometano a temperaturas entre la temperatura ambiente y 60°C para producir los compuestos le [siguiendo un procedimiento de Belostotskii, Anatoly M. , Hassner, A., Tetrahedron Lett. 1994, 35(28), 5075-6] (paso f ) . Además, los pasos d y f pueden ser intercambiados para sintetizar los compuestos le con R13 ? hidrógeno y los pasos f y c pueden ser intercambiados para sintetizar los compuestos le con R13 que es igual a hidrógeno. Además, las aminas secundarias le (R13=H) pueden ser metilados por reducción con una solución acuosa de NaH2-?03 y formaldehído a ten-pera turas entre la tepperatura -ambiente y 65°C [Loibner, H., Pruckner, A., Stuetz, A., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2535-2536] para dar los compuestos le con R13 = Me. Alternativamente, los esteres le con R12 igual a hidrógeno pueden estar sujetos a las condiciones de acoplamiento de Sonogashira (por ejemplo ver las descripciones en los esquemas de reacción 5 y 6 o Natchus, Michael G. ; Bookland, Roger G. ; Laufersweiler, Matthew J. ; Pikul, Staszek; Almstead, Neil G. ; De, Biswanath; Janusz, Michael J. ; Hsieh, Lily C; Gu, Fei; Pokross, Matthew E. ; Patel, Vikram S.; Garver, Susan M. ; Peng, Sean X. ; Branch, Todd M. ; King, Selane L; Baker, Ti othy R. ; Foltz, David J. ; Mieling, Glen E. Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071) para dar los compuestos finales le. Los esteres le pueden además ser sintetizadas a partir de aminoindoles 1- opcionalmente utilizando uno o más grupos de protección - al aplicar la siguiente secuencia de reacción: i) protección del grupo amino como se describió en el paso a; ii) manipulaciones del grupo de protección e introducción de R13 camo se describió en los pasos c, d y e; iii) reacción con los bloques de construcción 7 camo se describió en el paso f (si R13 es igual hidrógeno pasos i) y ii) pueden ser omitidos) ; iv) la alquilación del átomo indol 1N- con los esteres de ácido carboxílico 3 como se describió en el paso b. Los esteres de la fórmula le opcionalmente pueden ser hidrolizados de acuerdo a procedimientos estándares, por ejemplo por el tratamiento con un hidróxido de álcali como LiOH o NaOH en una mezcla solvente polar como tetrahidrofurano/etanol/agua que conduce a los ácidos carboxílicos le. Si los coitpuestos de alquino 7 (preparados camo se describió en los esquemas de reacción 5 a 7) y/o los aminoindoles 5 contienen centros quirales, los conpuestos de éster le y los ácidos carboxílicos le pueden ser obtenidos como mezclas de diasteresmeros o enantiomeros, los cuales pueden ser separados por métodos bien conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden ser por ejepplo separados dentro de sus antípodas por medio de sales diastereomericas por cristalización con aminas ópticamente puras tales como por ejemplo (R) o (S) -l-fenil-etilamaina, (R) o (S)-l-naftaleno-l-il-etilamina, brucina, qui-nina o quinidina o por la separación de antípodas por métodos cramatográficos específicos utilizando ambos un adsorbente quiral o un eluyente quiral. Un esquema de reacción análogo con las mismas secuencias de reacción aplican para la serie de compuesto isomérico que conduce a los coppuestos de la fórmula general I, particularmente compuestos de acuerdo a la fórmula Id La síntesis de compuestos con la estructura general I, particularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula le y If, con X igual a (CH2)pNR13CO, o (CH2)pCONR13 pueden ser llevadas a cabo de acuerdo al esquema de reacción 3. Esquema de reacción 3 Los Nitrilos 1 y los aldehidos 2 pueden ser preparados de los ciano- o formil-indoles correspondientes (los cuales son conocidos, disponibles comercialmente o pueden ser preparados por métodos conocidos en el estado previo de la técnica) por la reacción con esteres que tienen un grupo saliente en la posición alfa (los compuestos 3 en los esquemas de reacción 1 y 2) en presencia de una base como carbonato de potasio o cesio en solventes como acetona, metil etil cetona, acetonitrilo o N, N-dimetilformamida en un rango de temperatura entre la temperatura ambiente y 140°C. La hidrogenación de los compuestos nitrilo 1, por ejemplo usando cantidades catalíticas de dióxido de platino en una mezcla de etanol y cloroformo, conduce a los compuestos 3 con p = 1 (paso a) . La preparación de los compuestos 3 con p = 0 se ha descrito en el esquema de reacción 2 (compuestos 5, esquema de reacción 2) . Los compuestos 3 con p = 2 pueden ser preparados de los compuestos 2 en un procedimiento de dos etapas: i) tratamiento con nitro-metano y acetato de amonio a una temperatura aproximadamente de 110°C para formar los compuestos de nitro estireno correspondientes; ii) reducción a los índoles substituidos-de-aminoetil por métodos conocidos en el estado previo de la técnica (paso b) . Para introducir los sustituyentes R13 ? H, por ejemplo protección-BOC de los compuestos 3, seguido por la alquilación y la extracción subsecuente del grupo BOC puede ser llevado a cabo de forma similar como se describió en el esquema de reacción 2. Los compuestos 4 con p = 0 pueden ser preparados al oxidar los aldehidos 2 bajo condiciones estándares a los ácidos aromáticos 4 (por ejemplo con clorito de sodio, dihidrogeno-fosfato de sodio en una mezcla de ter-butanol y agua y en presencia de 3-metil-2-buteno a temperaturas aproximadas a la temperatura ambiente) (paso c) . Alternativamente, los ácidos 4 con p = 0 pueden ser sintetizados de los derivados de ácidos lH-indol-7-carboxílico (los cuales son conocidos, disponibles comercialmente o pueden ser preparados por métodos conocidos en el estado previo de la técnica) reaccionándolos con esteres que tienen un grupo saliente en la posición alfa (los compuestos 3 en los esquemas de reacción 1 y 2) opcionalmente utilizando uno o más grupos de protección - en presencia de una base como el carbonato de potasio o cesio en solventes como acetona, metil-etil cetona, acetonitrilo o N, N-dimetilformamida en un intervalo de temperaturas entre la temperatura ambiente y 140°C. Los compuestos 4 con p = 1 pueden ser preparados de los compuestos 2 por una reacción de Wittig utilizando cloruro de trifenilfosfonio- (metoximetil) como reactivo, la transformación de los éteres de enol resultantes a los aldehidos correspondientes y la oxidación subsecuente a los ácidos 4 (paso c) . Los compuestos 4 con p = 2 pueden ser preparados de los compuestos 2 por ejemplo por una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons utilizando dimetil (benciloxi-carbonil) metil fosfonato, seguido por la reducción selectiva del enlace doble y la fisura de la función del éster al aplicar los métodos bien conocidos en el estado previo de la técnica (paso c) . La condensación de las aminas 3 o de los ácidos 4 con los ácidos 5 o las aminas 6 (preparadas conforme a los esquemas de reacción 5 a 7) puede ser llevada a cabo aplicando los procedimientos estándares de la literatura para la formación de la amida, tal como el uso de hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida y 4-dimetilamino-piridina en diclorometano a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente que producen los compuestos le (paso d) o If (paso e) . Alternativamente, las aminas 3 o los ácidos 4 pueden ser condensados con los alquinos 5 ó 6 con R12 = H (preparado conforme a los esquemas de reacción 5 a 7) para dar los alquinos le (R12 = H) (paso d) o If (R12 = H) (paso e) . Los intermediarios le (R12 = H) o If (R12 = H) pueden además ser procesados por medio del acoplamiento de Sonogashira como se describió en los esquemas de reacción 5 y 6 a los compuestos finales le [por ejemplo ver la descripción en los esquemas de reacción 5 y 6 o Natchus, Michael G. ; Bookland, Roger G.; Laufersweiler, Matthew J.; Pikul, Staszek; Almstead, Neil G.; De, Biswanath; Janusz, Michael J.; Hsieh, Lily C; Gu, Fei; Pokross, Matthew E. ; Patel, Vikram S.; Garver, Susan M. ; Peng, Sean X.; Branch, Todd M. ; King, Selane L.; Baker, Timothy R. ; Foltz, David J.; Mieling, Glen E. Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071]. Los esteres le y If pueden ser sintetizados alternativamente a partir de ciano-lH-indoles en lugar de a partir de los nitrilos l o a partir de formil-lH-indoles en lugar de a partir de los aldehidos 2 al aplicar las rutas sintéticas descritas en el esquema de reacción 3, al utilizar opcionalmente grupos de protección (comparar por ejemplo la Patente Norteamericana 4378368; ciano- y formil-índoles son conocidos, disponibles comercialmente o pueden ser preparados por métodos conocidos en el estado previo de la técnica) . Utilizando esta estrategia sintética, la reacción con los esteres que tienen un grupo saliente en la posición alfa (compuestos 3 en los esquemas de reacción 1 y 2 ) en presencia de una base como carbonato de potasio o cesio en solventes como acetona, metil etil cetona, acetonitrilo o N, N-dimetilformamida en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y 140°C se cumple después de los pasos de la formación de enlace de amida d ó e, para obtener los compuestos finales le o If, respectivamente. Los esteres de la fórmula le o If pueden opcionalmente ser hidrolizados de acuerdo con los procedimientos estándares, por ejemplo por el tratamiento con un hidróxido de álcali como LiOH o NaOH en una mezcla del solvente polar como tetrahidrofurano/etanol/agua, dando ácidos carboxílicos le o If. Si los compuestos de alquino 5 y 6 (preparados como se describió en los esquemas de reacción 5 a 7) y/o los índoles 3 y 4 contienen centros quirales, Los compuestos de éster le y If y los ácidos carboxílicos le y If pueden ser obtenidos como mezclas de diastereómeros o de enantiomeros, los cuales pueden ser separados por métodos bien conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo HPLC (quiral) o cristalización. Un esquema de reacción análogo con las mismas secuencias de la reacción aplica para la serie de compuestos isoméricos que conducen a los compuestos de la fórmula general I, particularmente los compuestos de acuerdo a la fórmula Ig y Ih: Los 6-Hidroxiindoles 1 (esquema de reacción 1) y 0-protegidos 6-hidroxiindoles 2 (esquema de reacción 1) así como sus análogos regioisomericos 4-, 5- y 7-hidroxiÍndole son conocidos o pueden ser sintetizados por métodos conocidos en el estado previo de la técnica. Los ejemplos para las síntesis posibles de estos intermediarios clave (compuestos 6 y 7 en el esquema de reacción 4) se dan en el esquema de reacción 4 para R8 en I que es igual a hidroxi o hidroxi protegido. Los intermediarios clave análogos en donde R6, R7 o R9 es igual a hidroxi o hidroxi lleva un grupo de protección que puede ser sintetizado aplicando la misma secuencia de reacción. Esquema de reacción 4 La introducción de un grupo de protección en el átomo de nitrógeno de los índoles 1 se puede llevar a cabo bajo condiciones estándares, por ejemplo por la deprotonación con una base como n-butilitio, preferiblemente a -78°C, y la adición subsecuente de por ejemplo cloruro de ter-butildimetilsilil a temperaturas entre -78°C y la temperatura ambiente en solventes como tetrahidrofurano (paso a) . La halogenación de los índoles protegidos 2, por ejemplo a través de la reacción con N-halosuccinimidas a temperaturas entre -78°C y la temperatura ambiente en solventes como el tetrahidrofurano libera 3-halo índoles 3 (paso b) . Los compuestos 3 pueden - intercambiar el metal de halógeno siguiente, preferiblemente con ter-butilitio a -78°C en solventes como tetrahidrofurano - ser reaccionado con los reactivos de alquilación 4 con Y por ejemplo siendo un átomo de cloro, bromo o yodo, preferiblemente con yoduros de alquilo, a temperaturas entre -78°C y temperatura ambiente en solventes como tetrahidrofurano, para formar los índoles 5 que producen un sustituyente en la posición 3 (paso c) . La N-La Desprotección o la N- y O-desprotección simultánea de los compuestos 5 que conducen a los bloques de construcción 6 se pueden llevar a cabo por los métodos descritos en la literatura, por ejemplo el tratamiento con tetrabutil fluoruro de amonio a temperaturas entre -15°C y la temperatura ambiente en un solvente como tetrahidro furano, siempre que los grupos de protección sean silil éteres y/o índoles sililatados (paso d) . Los bloques de construcción 7 que llevan un sustituyente cloro , bromo o yodo en la posición 3 pueden ser sintetizados por la halogenación de los índoles 1 , opcionalmente llevando a un grupo de protección a la función hidroxi , por ej emplo por la reacción con N-clorosuccinimida a temperaturas entre -15 °C y la temperatura de reflujo del solvente en solventes como diclorometano o cloroformo (paso e) . Al terna ti vamente, los mismos halo-índoles 7 pueden ser obtenidos por medio de N-deprotection o N- y 0-depro tec tion de índoles 3 como se describió en el paso d (paso f ) . Usando grupos de protección apropiados , la síntesis de los derivados de hidroxiindol 6 y 7 descritos en el esquema de reacción 4 pueden ser transferidos a la síntesis de los 4- , 5- , 6- ó 7 -tioindol correspondientes o a los análogos , 4- , - , 6- , ó 7-aminoindol , respectivamente . Los esquemas de reacción 5 a 7 describen la síntesis de los bloques de construcción del alquino 6 ( esquema de reacción 1) , idéntico a los compuestos 7 (esquema de reacción 2) , y el ácido- 5 y los bloques de construcción de-amina 6 (esquema de reacción 3) . Esquema de reacción 5 Los alquinos hidroxi 1 (R14 = OH) o los amino alquinos 1 (R14 = NHR13 o NR13 N-protegido) o los esteres de alquino 1 (R14 = COOalquil) son conocidos o pueden ser preparados por los métodos conocidos en el estado previo de la técnica. Los Alquinos 1 experimentan reacciones de unión mediadas de paladio- y cobre con halo arilos o halo heteroarilos para dar los alquinos 2 (paso a) en donde R12 es arilo o heteroarilo. Estos acoplamientos de Sonogashira se llevan a cabo preferiblemente usando cantidades catalíticas de pd(PPh3) /CuI de 45°C a 80°C en piperidina, en analogía a un procedimiento de la literatura [Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrián; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel. Collect. Czech. Chem. Común. (1999), 64(4), 649-672], Pd(PPh3) CuI/Et3N a temperatura ambiente en DMF [Natchus, Michael G.; Bookland, Roger G.; Laufersweiler, Matthew J.; Pikul, Staszek; Almstead, Neil G. ; De, Biswanath; Janusz, Michael J.; Hsieh, Lily C; Gu, Fei; Pokross, Matthew E.; Patel, Vikram S.; Garver, Susan M. ; Peng, Sean X.; Branch, Todd M. ; Rey, Selane L; Baker, Timothy R. ; Foltz, David J. ; Mieling, Glen E. Journal of Mecianal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071] Pd(PPh3)2Cl2/CuI/Et3N a temperatura ambiente en acetonitrilo o THF [Thorand, Stephan; Krause, Norbert Journal of Orgánic Chemistry (1998), 63(23), 8551-8553] (paso a). Finalmente, los alcoholes 2 (R14 = OH) del esquema de reacción 5 pueden ser convertidos en compuestos de la fórmula 3 (R14 = OMesilato, Op-Tosilato, Haluro o Triflato) , por ejemplo por el tratamiento con cloruro de metanosulf onil o cloruro de p-toluenosulfonil en diclorometano en presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un intervalo de temperaturas entre -20°C y temperatura ambiente o por el tratamiento con el cloruro de tionil en diclorometano de 0°C a la temperatura ambiente o por la reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes como tetrahidrofurano, preferiblemente en un intervalo de temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes o por el tratamiento con anhídrido tríflico, 2,6-lutidina y 4-dimetilaminopiridina en diclorometano entre -30°C y la temperatura ambiente; de esta forma producir los compuestos de la fórmula 3 como metano-sulf onatos , p-tolueno sulfonatos, cloruros, bromuros o triflatos, respectivamente (paso b) . La desprotección de los esteres 2 (R14 = COOalquil) o de las aminas 2 (R14 = NR13 N-protegido) produce los ácidos 3 (R14 = COOH) o las aminas 3 (R14 = NHR13) y se puede llevar a cabo usando los procedimientos bien conocidos en el estado previo de la técnica (paso b) . Todas las reacciones descritas en el esquema de reacción 5 son compatibles con los alquinos terminales, por lo tanto en el esquema 5 de reacción R12 también puede ser un átomo de hidrógeno.

Esquema de reacción 6 Los esteres alfa mono o di-substituidos 2 (R10 y/o R11 ? H) pueden ser sintetizados por medio del tratamiento de esteres 1 (R16 ? H) con una base como LDA o HMDS en solventes como tetrahidrofurano o 1, 2-dimetoxietano, seguido por la adición de una o secuencialmente dos diferentes haluros de alquilo y un haluro de alquino (o > 0) - opcionalmente llevando un grupo de protección - a temperaturas entre -78°C y la temperatura ambiente, opcionalmente utilizando DMPU o HMPA como cosolventes (paso a) . Para sintetizar los alquinos 2 con o que tienen derivados de ácidos 0 , 3-butinoico opcionalmente llevando un grupo de protección - pueden ser alquilatados en el átomo de carbono alfa con R10 - y/o haluros de alquilo R11 - por los métodos conocidos en el estado previo de la técnica. Si es necesaria la desprotección, aplicar los métodos conocidos para una persona experimentada en la técnica, y el acoplamiento de Sonogashira como se describió en el paso a del esquema de reacción 5 proporciona los alquinos 3 (paso b) . Alternativamente, los compuestos 3 pueden ser sintetizados al reaccionar los enolatos de los compuestos 1 con los compuestos 3 del esquema de reacción 5 con R14 que es un grupo saliente, por ejemplo un haluro. La hidrólisis de los esteres 3 da acceso a los ácidos 3 (R16 = H; bloque de construcción del ácido 5 utilizado en el esquema de reacción 3) . Los compuestos 3 pueden ser quirales y pueden estar separados opcionalmente dentro de antipodes ópticamente puros por métodos bien conocidos en el estado previo de la téncia, por ejemplo por cromatografía en una columna de HPLC quiral, o si R16 es igual hidrógeno por la derivatización con un alcohol ópticamente puro para formar los esteres, los cuales pueden ser separados por cromatografía convencional HPLC y después convertir nuevamente al ácido enantiomericamente puro. Además, los compuestos 1 pueden ser convertidos en amidas quirales que pueden ser utilizadas para las reacciones asimétricas de alquilación que son bien conocidas para una persona experimentada en la técnica. Los esteres 3 pueden ser reducidos con hidruro de litio y aluminio a temperaturas en el intervalo de -78°C hasta 0°C, preferible a -20°C en solventes como THF para dar los alcoholes 4 (R10' = R11' = H) (paso c) . Los esteres 3 (Rld ? H) además se pueden convertir en los alcoholes terciarios 4 con R10' = R11' a través de la reacción con los reactivos organometálicos de alquilo, preferiblemente usando los compuestos alquilo de Grignard en un solvente como tetrahidrofurano o éter, preferiblemente entre -15°C y la temperatura de reflujo del solvente (paso c) ; R10' y R11' representan sustituyentes como se definió aquí anteriormente para R10 y R11. Los alcoholes 4 con R10' que no es igual a R11' pueden ser preparados por un procedimiento secuencial: i) saponificación de los esteres 3 a los ácidos correspondientes; ii) tratamiento con LiR10', opcionalmente en presencia de una sal de Cu (I), en éter o tetrahidrofurano para producir alquil cetonas - COR10; iii) reacción subsecuente con LiR11' o hidruro de litio y aluminio en éter o tetrahidrofurano (paso c) . Además, los esteres 3 pueden ser convertidos a los alcoholes secundarios 4 (R10' ? H; R11' = H) por un procedimiento de dos etapas: i) reducción a los aldehidos correspondientes por los métodos conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo por el tratamiento con hidruro de diisobutilaluminio preferiblemente a temperaturas aproximadamente de -70°C; ii) conversión de los aldehidos a los alcoholes secundarios correspondientes 4 a través de la reacción con los compuestos organometálicos de alquilo, preferiblemente bajo condiciones dadas para la transformación de los esteres 3 a los alcoholes terciarios 4 descritos anteriormente (paso c) ; este paso opcionalmente se puede llevar a cabo de modo enantioselectivo o diastereoselectivo usando los métodos bien conocidos para una persona experimentada en la técnica. Alternativamente, los alquinos 2 pueden ser primero reducidos con el hidruro de litio y aluminio para formar los alcoholes 5 (paso d) , los cuáles experimentan reacciones de acoplamiento de Sonogashira como se describió en el paso a del esquema de reacción 5 para producir los bloques de construcción 4 (paso e) . Los alcoholes 4 y 5 pueden ser convertidos a los bloques de construcción activados de la fórmula 6 (R16 = OMesilato, Op-Tosilato, Haluro o Triflato) , por ejemplo por el tratamiento con cloruro de metanosulfonil o cloruro del p-toluenosulfonil en diclorometano en presencia de una base como trietilamina o piridina, preferiblemente en un intervalo de temperatura entre -20°C y la temperatura ambiente seguido posiblemente por la reacción de Finkelstein con el yoduro de sodio en 2-butanona a la temperatura de reflujo o por el tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfonico/2 , 6-di-ter-butilpiridina en CH2C12 a 0°C para dar los compuestos 6, como metanosulfonatos, p-tolueno-sulfonatos, yoduros o triflatos, respectivamente (paso f) . Los compuestos de la fórmula 6 además pueden ser convertidos a las aminas 7 en solventes como DMA, DMF o diclorometano por medio del tratamiento con aminas R13NH2 que usan opcionalmente un grupo de protección y una base adicional por ejemplo hidruro de sodio si se utilizan aminas BOC-protegidas (paso g) . Todas las reacciones descritas en el esquema de reacción 6 son compatibles con los alquinos terminales, por lo tanto en el esquema de reacción 6 R12 también puede ser un átomo de hidrógeno. Esquema de reacción 7 ^ur^^^ Halieto (CH?- NC J *^ <CW«R« ^ (CHA Los alcoholes 1 (alcoholes 2 en el esquema 5 de reacción y alcoholes 4 en el esquema de reacción 6) que comprenden una longitud de cadena m, n y o se pueden convertir en análogos con una longitud de cadena de los átomos de carbono m+l o n+1 por los métodos bien conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo por la conversión del grupo hidroxi primario de 1 en un grupo saliente apropiado, por ejemplo un haluro 2 (paso a) , seguido por la reacción con cianuro para formar los nitrilos 3 (paso b) y la saponificación para producir los ácidos 4 (paso c) . Los ácidos 4 además pueden ser transformados en alcoholes primarios 5 (R10' = R11' = H) , por ejemplo por medio de la esterificación y la reducción subsecuente de hidruro de litio y amonio (paso d) . Opcionalmente, los alcoholes 5 pueden ser alargados a una longitud de cadena de átomos de carbono n+1 al repetir la secuencia de reacción descrita para la síntesis de los alcoholes 5 de los alcoholes 1. Los compuestos 5 del alcohol que contienen unos o más centros quirales pueden ser separados opcionalmente dentro de los enantiomeros o diastereomeros ópticamente puros por los métodos bien conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo por medio de la cromatografía HPLC, cromatografía en una columna HPLC quiral, o por la derivatización con un ácido ópticamente puro para formar los esteres, los cuales pueden ser separados por cromatografía HPLC convencional. Los ácidos alfa mono- o di-substituidos 6 (R10' y/o R11' ? H) pueden ser sintetizados por medio de los ácidos que se transforman 4 en los esteres correspondientes, tratándolos con una base como LDA o HMDS en solventes como tetrahidrofurano o 1, 2-dimetoxietano, seguido por la adición de uno o secuencialmente dos diferentes haluros de alquilo, una reacción llevada a cabo preferiblemente entre -78°C y la temperatura ambiente seguido por la hidrólisis del éster para obtener los ácidos 6 (paso e) . Los esteres correspondientes de los ácidos 6 pueden servir como materiales de inicio para la introducción de los sustituyentes adicionales R10' y Recomo se describió en el paso c del esquema de reacción 6. Los compuestos 6 pueden contener uno o más estereocentros y pueden opcionalmente ser separados dentro de los enantiomeros o los diastereomers ópticamente puros por los métodos bien conocidos en estado previo de la técnica, por ejemplo por cromatografía HPLC (quiral) , o por la derivatización con un alcohol ópticamente puro para formar los esteres, los cuales pueden ser separados por cromatografía HPLC convencional y después convertir nuevamente a los ácidos enantiomericamente puros 6. Además, los compuestos 4 pueden ser convertidos en amidas quirales las cuales pueden ser utilizadas para las reacciones de alquilación asimétricas que son bien conocidas para una persona experimentada en la técnica. La esterificación de los ácidos 6 y de la reducción subsecuente del hidruro de litio y aluminio da los alcoholes 5 (paso f) . Los alcoholes 5 pueden ser convertidos a los bloques de construcción activados de la fórmula 7 (R16 = OMesilato, Op-Tosilato, Haluro o Triflato) , por ejemplo por el tratamiento con cloruro de metanosulfonil o cloruro de p-toluenosulfonil en diclorometano en presencia de una base como trietilamina o piridina preferiblemente en un intervalo de temperatura entre -20°C y la temperatura ambiente, seguido opcionalmente por la reacción de Finkelstein con yoduro de sodio en 2-butanona a la temperatura de reflujo o por el tratamiento con anhídrido trifluorometansulfonico /2 , 6-di-ter-butilpiridina en CH2C12 a 0°C para dar los compuestos 7 como metano-sulfonatos, p-tolueno-sulfonatos, yoduros o triflatos, respectivamente (paso g) . Los compuestos de la fórmula 7 además pueden ser convertidos a las aminas 8 en solventes como DMA, DMF o diclorometano por medio del tratamiento con aminas R13NH2 que usan opcionalmente una estrategia del grupo de protección (paso h) . Las aminas 8 también pueden ser sintetizadas de los ácidos 4 ó 6 por medio de la formación de la amida correspondiente la cual es reducida posteriormente usando los métodos bien conocidos para una persona experimentada en la técnica (paso i) . Todas las reacciones descritas en el esquema de reacción 7 son compatibles con los alquinos terminales (R12 = H) a excepción del paso e en donde los alquinos terminales necesitan ser protegidos aplicando los métodos bien conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo el uso de un grupo de protección trimetilsilil.

Las pruebas siguientes fueron llevadas a cabo para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) .

La información de los antecedentes sobre los análisis realizados pueden ser encontrados en: Nichols JS et al. El "Development of a scintillation proximity assay for peroxime proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119. Los clones cADN en toda su longitud se reproducen para los seres humanos PPARd y PPARa y para el ratón PPARy fueron obtenidos por RT-PCR del adiposo humano y cRNA del hígado del ratón, respectivamente, clonado en vectores del plásmido y verificado por la secuenciación de ADN. Los vectores de expresión bacterianos y mamíferos fueron construidos para producir glutationa-s-transferasa (GST) y las proteínas de dominio de unión de Gal4 a ADN fundidas a los dominios de unión al ligando (LBD, por sus siglas en inglés) de PPARd (aa 139 a 442), PPARy (aa 174 a 476) y PPARa (aa 167 a 469). Para lograr esto, las porciones de secuencias que codifican el LBDs fueron amplificadas de los clones en toda su longitud por PCR y después subclonados en vectores del plásmido. Los clones finales fueron verificados por el análisis de secuencia del ADN. La inducción, la expresión, y la purificación de las proteínas de la fusión GST-LBD fueron llevadas a cabo en las células de la cepa de E. Coli BL21 (pLysS) por los métodos estándares (referencia: Current Protocols in Molecualr Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al) . Ensayo de unión de Radioligando La unión del receptor PPARd fue analizada en HNM10 (50mM de Hepes, pH 7.4 , 10 mM de NaCl, 5mM de MgCl2, 0.15 mg/ml de BSA sin ácido graso y 15 mM DTT) . Por cada 96 pozos de reacción de un equivalente de 500 ng de la proteína de fusión de GST-PPARd-LBD y el radioligando, por ejemplo 20000 dpm ácido {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il-ditritiometilsulfanil-] fenoxi} -acético, fue unido a 10 µg de perlas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 µl por agitación. El lodo resultante fue incubado por 1 hora a temperatura ambiente y centrifugado por 2 minutos en 1300g. El sobrenadante que contenía la proteína no unida fue extraída y la pelotills semiseca que contenía las perlas-revestidas de receptor fue resuspendida en 50 ul de HNM. El radioligando fue agregado y la reacción incubada a temperatura ambiente por 1 hora y fue determinado el recuento de proximidad de centelleo llevado a cabo en presencia de compuestos de la prueba. Todos los ensayos de unión fueron llevados a cabo en una placa de 96 pozos y la cantidad de ligandos de unión fue medida en un contador Packard TopCount usando placas OptiPlates (Packard) . Las curvas de dosis de respuesta fueron hechas por triplicado dentro de un intervalo de concentración de 10"10 M a 10-4M.

La unión del receptor PPARd fue analizada en TKE50 (50mM de Tris-HCl, pH 8.50, 50 mM de KCl, 5mM de EDTA, 0.1 mg/ml de BSA sin ácido graso y 10 mM DTT) . Por cada 96 pozos de reacción de un equivalente de 140 ng de la proteína de fusión de GST-PPARa-LBD fue unido a 10 µg de perlas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 µl por agitación. El lodo resultante fue incubado por 1 hora a temperatura ambiente y centrifugada por 2 minutos en 1300g. El sobrenadante que contenía la proteína no unida fue extraído y la pelotilla semiseca que contenía las perlas revestidas-de-receptor fue resuelta en 50 µl de TKE.. Para la unión del radioligando fueron agregados por ejemplo 10000 dpm de acido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3-{4- [1, l-ditritio-2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propionico o ácido 2, 3-ditritio-2 (S) -metoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -propionico en 50 ul, y la reacción incubada a temperatura ambiente por 1 hora y fue llevado a cabo el recuento de proximidad de centelleo. Todos los ensayos de unión fueron llevados a cabo en una placa de 96 pozos y la cantidad de ligandos de unión fue medida en un contador Packard TopCount usando placas OptiPlates (Packard) . La unión no especifica fue determinada en presencia de un compuesto sin etiquetar 10"4 M. Las curvas de dosis de respuesta fueron hechas por triplicado dentro de un intervalo de concentración de 10"10 M a 10-4M.

La unión del receptor PPARd fue analizada en TKE50 (50mM de Tris-HCl, pH 8.50, 50 mM de KCl, 2mM de EDTA, 0.1 mg/ml de BSA sin ácido graso y 10 mM DTT) . Por cada 96 pozos de reacción de un equivalente de 140 ng de la proteína de fusión de GST-PPARa-LBD fue unido a 10 µg de perlas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 ul por agitación. El lodo resultante fue incubado por 1 hora a temperatura ambiente y centrifugada por 2 minutos en 1300g. El sobrenadante que contenía la proteína no unida fue extraído y la pelotilla semiseca que contenía las perlas revestidas-de-receptor fue resuelta en 50 ul de TKE. Para la unión del radioligando fueron agregados por ejemplo 10000 dpm de ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3- {4- [1, l-ditritio-2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propionico 50 µl, y la reacción incubada a temperatura ambiente por 1 hora y fue llevado a cabo el recuento de proximidad de centelleo. Todos los ensayos de unión fueron llevados a cabo en una placa de 96 pozos y la cantidad de ligandos de unión fue medida en un contador Packard TopCount usando placas OptiPlates (Packard) . La unión no especifica fue determinada en presencia de un compuesto sin etiquetar 10"4 M. Las curvas de dosis de respuesta fueron hechas por triplicado dentro de un intervalo de concentración de 10"10 M a 10-4 M. Ensayos del gen indicador transcripcional de luciferasa Las células del riñon de un hámster bebé (BHK21 ATCC CCL10) fueron desarrolladas en un medio DMEM que contenía FBS al 10% a 37°C en una atmósfera de 95%02 : 5%C02. Las células fueron sembradas en placas de 6 pozos a una densidad de 105 células/pozo y después el lote-es transfectado con cualquiera de los plásmidos de expresión pFA- PPARd-LBD, pFA-PPAR?-LBD ó pFA-PPARa-LBD más un plásmido indicador. La transfección fue llevada a cabo con el reactivo Fugene 6 (productos bioquímicos moleculares de Roche) de acuerdo con el protocolo sugerido. Siguiendo la transfección seis horas, las células fueron cosechadas por tripsinización y sembradas en placas de 96 pozos a una densidad de 104 células/pozo. Después de 24 horas para permitir la unión de las células, el medio fue extraído y substituido por lOOul del medio libre- de rojo de fenol que contenía las sustancias de prueba o los ligandos del control (la concentración final de DMSO: 0.1%). Siguiendo la incubación de las células por 24 horas con las sustancias, 50 µl del supernadante fue desechado y después fueron agregados 50 µl del reactivo de Luciferasa de Luz-Constante (Productos bioquímicos moleculares de Roche) para lisar las células e iniciar la reacción de luciferasa. La luminescencia para la luciferasa fue medida en un contador Packard TopCount. La activación transcripcional en presencia de una sustancia de prueba fue expresada como activación-de pliegue sobre las células incubadas en ausencia de la sustancia. Los valores EC50 fueron calculados usando el programa de XLfit (ID Bisiness Solutions Ltd. UK) . Los ácidos libres de los compuestos de la presente invención (R1 es hidrógeno) exhiben los valores IC50 de 0.1 nM a 10 µM, preferiblemente 1 nM a 500 nM para los valores PPARd y/o IC50 de 1 nM a 10 µM, preferiblemente de 10 nM a 500 nM para PPARa. Los compuestos, en los cuales R1 no es hidrógeno son convertidos in vivo a los compuestos en los cuales R1 es hidrógeno. La siguiente tabla muestra los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.

Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicamentos, poe ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas revestidas, confites, cápsulas de gelatina duras y suaves, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos, cremas o aceites . La producción de las preparaciones farmacéuticas puede ser efectuada de una forma la cual será familiar para cualquier persona experimentada en el estado previo de la técnica al producir los compuestos descritos de la fórmula (I) y de sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos convenientes, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Los materiales portadores apropiados no son solamente materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. De esta forma, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden ser utilizadas como materiales portadores para tabletas, tabletas revestidas, confites y cápsulas de gelatina duras . Los materiales apropiados portadores para las cápsulas de gelatina suaves son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no hay portadores, sin embargo, es requerido en el caso de cápsulas de gelatina suaves) . Los materiales portadores apropiados para la producción de soluciones y almíbares, son por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invetido y similares. Los materiales portadores convenientes para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales . Los materiales portadores apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Los materiales portadores apropiados para las preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, líquido de parafina, alcoholes grasos líquidos, esteróles, glicoles de polietileno y derivados de la celulosa. Los estabilizadores generalmente, preservativos, agentes humectantes y emulsificantes, agentes que mejoran-la consistencia, agentes que mejoran-el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizadores, colorantes y agentes secuestrantes y antioxidantes entran en consideración como coadyuvantes farmacéuticos. La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad a ser controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y voluntad, por supuesto, estar en forma para los requisitos individuales en cada caso particular. Para los pacientes adultos una dosificación diaria de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, especialmente aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, entra en consideración. Dependiendo de la dosificación es conveniente administrar la dosificación diaria en varias unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente aproximadamente 0.1-500 mg, preferiblemente 0.5-100 mg, de un compuesto de la Fórmula (I). Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalle. Sin embargo no tienen la intención de limitar su alcance en ninguna forma . Ejemplos Abreviaciones: AcOEt = acetato de etilo, DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio, DMF = N, N-dimetilformamida, DMPU = 1,3-dimetil-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2 (IH) -pirimidinona, DMSO = dimetil sulfoxida, h = hora(s), HMDS = hexametil disilazano, HMPA = hexametilf osf ortriamida, HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento, LDA = diisopropilamida de litio, PdCl2 (Ph3P)2 = diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II ), Pd(Ph3P) = tetrakis ( trif enilf osf ina) paladio , cuant, . = cuantitativo, RT = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano.

Ejemplo 1 a] 5- (4-Trifluorometoxi-fenil) -pent-4-in-l-ol Una mezcla de l-iodo-4-trifluorometoxi-benceno (5 g, 17 mmol), Pd(PPh3) (973 mg, 1 mmol) y yoduro cuproso (160 mg, 1 mmol) en piperidina (130 ml) fue agitado por 30 minutos a 50°C bajo una atmósfera de argón. Fue agregado 4-pentin-l-ol (2.13 g, 25 mmol) en el plazo de 60 minutos a 50°C. La temperatura fue elevada a 80°C y la mezcla fue agitada por 3 h a esta temperatura. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, empobrecida en una solución de KHS04 al 10% acuosa saturada/agua helada 1/1 extraída dos veces con metil ter butil-éter. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera (dos veces) y secado sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano, AcOEt) para dar 3.4 g (13.9 mmol, 83%) del compuesto del título como aceite anaranjado. MS: 244.2 (M)+. b] éster etílico del ácido [6-ter-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il ] -acético A una solución enfriada en hielo de 6 (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -lH-indol (1 g, 4.04 mmol) y carbonato de cesio (1.45 g, 4.45mmol) en DMF (10 ml) bajo una atmósfera de argón fue agregado éster etílico del ácido bromo-acético (490 µl, 4.45 mmol). La mezcla fue calentada naturalmente a temperatura ambiente, agitada por 14 h, vertida sobre HCl lN/agua helada 1/1 y extraída dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y secadas sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt ) para dar 1.2 g (3.6 mmol, 89 %) del compuesto del título como aceite amarillo . MS: 334.3 (M+H)+. c] Éster etílico del ácido (6-hidroxi -indol-1-il] acético A una solución enfriada en hielo de éster etílico del ácido [6 ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] -acético (1.15 g, 3.45 mmol) en THF (11.5 ml) fue agregada una solución ÍM de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (3.45 ml, 3.45 mmol) en el plazo de 15 Min. La mezcla de reacción fue agitada por 1 h a temperatura ambiente, vertida sobre HCl lN/agua helada 1/1 y extraída dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera/agua helada 1/1 y secadas sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt ) para, dar a 590 mg (2.7 mmol, 78%) del compuesto del título como cristales incoloros . MS: 219.0 (M)+, 146.0. d] éster etílico del ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -de pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético A una solución enfriada en hielo de éster etílico del ácido (6-hidroxi-indol-l-il) -acético (100 mg, 455 µmol), 5-(4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-in-l-ol (111 mg, 455 µmol) y tributilfosfina (160 µl, 546 µmol) en tetrahidrofurano (10 ml) fue agregado N,N, N'N' -tetrametil azodicarboxamida (94 mg, 546 µmol) . El baño de enfriamiento fue retirado y la agitación continuó por 14 h. La mezcla fue filtrada sobre celita y el solvente fue extraído bajo presión reducida para dar un aceite amarillo que fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para obtener 65 mg (150 µmol, 32%) del compuesto del título como aceite incoloro . MS: 446.0 (M+H)+. e] ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético A una solución de éster etílico del ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético (30 mg, 67 µmol) en THF/ metanol 2/1 (1.5 ml) fue agregada una solución de LiOH acuosa ÍN (400 µl) . La mezcla de reacción fue agitada por 14 h a temperatura ambiente y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en HCl lN/agua helada 1/1 y acetato de etilo, las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo.

Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua helada /salmuera 1/1, secado sobre sulfato de sodio y el solvente fue evaporado en vacío para dar el compuesto del título (28 mg, 67 µmol, cuant.) como cristales marrón. MS: 418.3 (M+H)+. Ejemplo 2 a] 5- (3-Trifluorometoxi-fenil) -pent-4-in-l-ol En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] , el l-yodo-3-trifiuorometoxi-benceno fue reaccionado con el 4-pentin-l-ol en presencia de pd (PPh3)4 y yoduro cuproso para dar el compuesto del título como aceite rojo. MS: 245.3 (M+H)+. b] Éster etílico del ácido {6- [5- (3-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 d] , el éster etílico del ácido (6-hidroxi-indol-l-il) -acético (ejemplo 1 c] ) fue reaccionado con 5- (3-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-in-l-ol en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil azodicarboxamida y tributilfosfina para dar el compuesto del título como aceite incoloro. MS: 446.1 (M+H)+. c] Ácido del {6- [5- (3-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 e] , el éster etílico del ácido {6- [5- (3-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como cristales verdes . MS: 418.4 (M+H)+. Ejemplo 3 a] 5- (4-trif luorometil-f enil) -pent-4-in-l-ol En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a], el l-yodo-4- tri f luorometil-benceno fue reaccionado con 4-pentin-l-ol en presencia de pd(PPh3)4 y yoduro cuproso para dar el compuesto del título como aceite amarillo . MS: 228.2 (M)+. b] Éster etílico del ácido {6- [5- (4-trif luorometil-f enil) -pent- 4 -ini loxi] -indol- 1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 d] , éster etílico del ácido (6-hidroxi-indol-l-il) -acético (ejemplo 1 c] ) fue reaccionado con 5- (4-trif luorometilfenil) -pent-4-in-l-ol en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil azodicarboxamida y tributilfosf ina para dar el compuesto del título como aceite amarillo. MS: 430.5 (M+H)+. c] Ácido {6- [5- (4-trif luorometil-f enil) -pent-4-iniloxi] -indol- 1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo l e], el éster etílico del ácido {6- [5- (4-trif luorometil-f enil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como cristales blanco mate . MS: 402.5 (M+H)+. Ejemplo 4 a] 5- (3-trif luorometil-f enil) -pent-4-in-l-ol En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo l a], el l-yodo-3-trif luorometil-benceno fue reaccionado con 4-pentin-l-ol en presencia de pd(PPh3)4 y yoduro cuproso para dar el compuesto del título como aceite marrón. MS: 228.2 (M)+. b] Éster etílico del ácido {6- [5- (3-trif luorometil-f enil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 d] , el éster etílico del ácido (6-hidroxi-indol-l-il) -acético (ejemplo 1 c] ) fue reaccionado con 5- (3-trif luorometil-f enil) -pent-4-in-l-ol en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil azodicarboxamida y tributil fos fina para dar el compuesto del título como aceite amarillo. MS: 430.5 (MH+H)+. c] Ácido {6- [5- (3-trifluorometil-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 e] , Éster etílico del ácido {6- [5- (3-trifluorometil-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como cristales blanco mate. MS: 402.3 (MH+H)+. Ej emplo 5 a] Éster etílico del ácido [4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il-acético En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 b] , el 4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -lH-indol fue reaccionado con el éster etílico del ácido bromo-acético en presencia de carbonato de cesio para dar el compuesto del título como aceite amarillo. b] éster etílico del ácido (4-Hidroxi-indol-l-il) -acético En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c] , el éster etílico del ácido [4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] -acético fue tratado con fluoruro de tetrabutilamonio en THF para dar el compuesto del título como cristales incoloros. MS: 220.4 (M+H)+. c] Éster etílico del ácido {4- [5- (4-Trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 d] , el éster etílico del ácido (4-hidroxi-indol-l-il) -acético fue reaccionado con 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-in-l-ol en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil azodicarboxamida y tributilfosfina para dar el compuesto del título como cristales incoloros.

MS: 446.1 (M+H)+. d] Ácido {4- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 e] , el éster etílico del ácido {4- [5- (4-Trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como cristales incoloros . MS: 416.4 (M-H)". Ejemplo 6 a] 5-ter-butil-dimetil-silaniloxi) -lH-indol Una solución de 5-hidroxi-indol (5 g, 38 mmol) , cloruro ter-butildimetilsilil (6.13 g, 39.4 mmol) e imidazol (5.37 g, 68.1 mmol) en DMF (50 ml) fue agitado por 20 h a temperatura ambiente. El dietil éter fue agregado y la mezcla fue lavada con HCl ÍN y agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida para dar 9.4 g (38 mmol, cuant.) 5- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -lH-indol .

MS: 248.1 (M+H)+. b] Éster etílico del ácido ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] -acético Una suspensión de 5- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -1H-indol (9.2 g, mmol 37.2) bromoacetato de etilo (4.79 ml, 40.9 mmol) y carbonato de cesio (36.4 g, 111.5 mmol) en DMF (140 ml) fue agitado por 3 horas a temperatura ambiente. Fue agregado dietil éter y la mezcla fue lavada con HCl ÍN y agua, y secado sobre sulfato de sodio. La fase de éter fue concentrada bajo presión reducida para dar 12.9 g (cuant.) de éster etílico del ácido [5- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] -acético que fue utilizado en el paso siguiente sin la purificación adicional. MS: 334.1 (M+H)+. c] Éster etílico del ácido (5-hidroxi-indol-l-il) -acético A una solución enfriada en hielo de éster etílico del ácido [5- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] -acético (12.9 g, 38.7 mmol) en THF (130 ml) fue agregado hidrato de fluoruro tetrabutilamonio hidratado (12.5 g, 38.7 mmol). La mezcla de reacción fue agitada por 1 h a temperatura ambiente, diluida con dietil éter y lavado con HCl ÍN y agua. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio 7.07 g (32.2 mmol, 83%) de éster etílico del ácido (5-hidroxi-indol- 1-il) -acético. MS: 220.1 (MH+H)+. d] Éster etílico del ácido {5- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético En analogía al procedimiento descrito por ejemplo el 1 d] , el éster etílico del ácido (5-hidroxi-indol-l-il) -acético fue reaccionado con 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-in-l-ol en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil azodicarboxamida y tributilfosfina para dar el compuesto del título como cristales amarillos. MS: 446.1 (M+H)+. e] Ácido {5- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por ejemplo el 1 e] , éster etílico del ácido {5- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como cristales rojos. MS: 418.1 (M+H)+. Ejemplo 7 a] 2 , 2-Dimetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil)pent-4-in-l-ol Una mezcla de l-yodo-4-trifluorometoxi-benceno (3.56 g, 12 mmol), Pd (PPh3)4 (578 mg, 0.5 mmol) y yoduro cuproso (95 mg, 0.5 mmol) en piperidina (40 ml) fueron desgasificados (Ar) y agitados por 30 minutos a 50°C bajo una atmósfera de argón. El compuesto 2 , 2-Dimetil-pent-4-in-l-ol (1.25 g, 10 mmol, 90% de pureza) [Magnus, Philip; Slater, Martin J.; Principe, Lawrence M. Journal of organic Chemistry (1989), 54(21), 5148-5153] en piperidina (20 ml) fue agregado en el plazo de 60 minutos en 50°C. Durante la adición la temperatura del baño de aceite fue elevada lentamente a 80°C que inicia después de 30 min. La mezcla fue agitada por 2 h a esta temperatura. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en una solución de KHS04 al 10% acuosa saturada/agua helada 1/1 y extraída dos veces con éter. Los extractos combinados fueron lavados con KHS04 acuosa al 10% y NaCl acuoso al 10% y secado sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografía flash (gel de sílice, heptano/AcOEt 2:1 a 1:1) para dar 1.91 g (7 mmol, 70%) del compuesto del título como aceite amarillo. MS: 272.2(M)+. b] Éster etílico del acido {6- [2 , 2-dimetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético A una solución enfriada en hielo de 2 , 2-dimetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-in-l-ol (50 mg, 0.18 mmol) en diclorometano (180 µl) fue agregado anhídrido de trifluorometanosulfonico (30 µl, 0.2 mmol) y 2,6 di-ter-butilpiridina (50 µl, 0.22 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción fue agitada por 2 h mientras que la temperatura subió desde 0°C hasta la temperatura ambiente. El solvente fue extraído bajo presión reducida y el residuo disuelto en acetonitrilo (0.6 ml) . La solución obtenida fue agregada a una suspensión de éster etílico del ácido (6-hidroxi-indol-1-il) -acético (40 mg, 0.18 mmol; ejemplo 1 c] ) y carbonato de cesio (126 mg, 0.39 mmol) en acetonitrilo (1.2 ml) . La mezcla de reacción fue agitada por 12 h a temperatura ambiente y por 1 h bajo condiciones de reflujo. El residuo fue filtrado afuera y lavado con acetonitrilo. El filtrado fue llevado a sequedad bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en diclorometano. El solvente fue extraído bajo presión reducida y el aceite marrón restante fue purificado por cromatografía flash (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 35 mg (70 µmol, 40%) del compuesto del título como aceite incoloro. MS: 474.3 (M+H)+. c] Ácido {6- [2 , 2-dimetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 e] , el éster etílico del acido {6- [2 , 2-dimetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como aceite marrón. MS: 446.3 (M+H)+. Ejemplo 8 a] éster bencílico del ácido 5- (3-triflorometoxi-fenil) -pent-4-inoico A una solución desgasificada (Ar) de l-yodo-3-trifluorometoxi-benceno (0.54 ml, 3 mmol) en acetonitrilo (30 ml) fue agregado éster bencílico del ácido pent-4-inoico (719 mg, 4 mmol; A. Rosowsky, R. A. Forsch, F. S. Queener, j. Med. Chem. 2003, 46, 1726-1736), PdCl2 (Ph3P)2 (122 mg, 0.17 mmol), yoduro cuproso (33 mg, 0.17 mmol) y trietilamina (1.45 ml, 10 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada por 2.5 h a temperatura ambiente, vertida en una solución de KHS04 acuosa saturada al 10% /agua helada 1/1 y extraída dos veces con éter. Los extractos combinados fueron lavados con KHS04 acuosa al 10% y NaCl acuoso al 10% y secados sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografía flash (gel de sílice, heptano/AcOEt 2:1 a 1:1) para dar 1.13 g (3.2 mmol, 93%) del compuesto del título como aceite amarillo. MS: 349.5 (M+H)+. b] Ácido 5- (3-triflorometoxi-fenil) -pent-4-inoico A una solución de éster bencílico del ácido 5- (3-triflorometoxi-fenil) -pent-4-inoico (500 mg, 1.4 mmol) en THF/el metanol 2/1 (13.5 ml) fue agregada una solución acuosa de LiOH ÍN (8.6 ml). La mezcla de reacción fue agitada por 2 h a temperatura ambiente y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en NaOH lN/agua helada 1/1 y acetato de etilo y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue llevada a un pH 1 con HCl ÍN y extraída dos veces en acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua helada/salmuera 1/1, secados sobre sulfato de sodio y el solvente fue evaporado en vacío para dar el compuesto del título (370 mg, 1.4 mmol, cuant.) como cristales incoloros. MS: 257.0 (M-H)". c) Éster etílico del ácido {6- [5- (3-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoilamino] -indol-1-il} -acético Una mezcla de éster etílico del ácido ( 6-amino-indol-l-il) -acético (100 mg, 0.46 mmol; WO 2003041714 Al), ácido 5- (3-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoico (115 mg, 0.44 mmol), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) -propil] -3-etilcarbodiimida (90 mg, 0.46 mmol) y 4- (dimetilamino) -piridina (57 mg, 0.46 mmol) en diclorometano (1.5 ml) fueron agitados por 14 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano, sucesivamente, lavada con HCl ÍN, salmuera, NaOH ÍN y salmuera, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografía flash (el gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar a 152 mg (0.33 mmol, 72%) del compuesto del título como cristales blaco mate. MS: 459.4 (M+H)+. d) Ácido ( 6- {metil- [5- (3-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoil] -amino} -indol-1-il} -acético El éster etílico del ácido {6- [5- (3-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoilamino] -indol-1-il} -acético (50 mg, 0.11 mmol) fue agregado a una suspensión de hidruro de sodio (9 mg, 0.22 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 ml) a 0°C. La mezcla fue agitada por 30 minutos a 0°C, fue agregado yoduro de metilo (30 µl, 0.44 mmol) y la agitación continuó por 14 h a temperatura ambiente. La suspensión fue enfriada a 0°C, hidruro de sodio (13 mg, 0.33 mmol) y yoduro de metilo (45 µl, 0.66 mmol) fueron agregados y la mezcla fue agitada por 4 h a temperatura ambiente. Fue agregado acetato de etilo, la solución fue lavada sucesivamente con salmuera, HCl lN/agua helada 1/1 y salmuera y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído bajo presión reducida para dar 42 mg (0.09 mmol, 82 %) del compuesto del título como sólido amarillo. MS: 445.4 (M+H)+. Ejemplo 9 a] Éster metanosulfonico del ácido 5- (4-trifluorometoxi-fenil) pent-4-inil A una solución enfriada con hielo de 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-in-l-ol (2.02 g, 8.3 mmol; ejemplo 1 a] ) y Et3N (1.73 ml, 12.4 mmol) en diclorometano (100 ml) fue agregado cloruro de metanosulfonil (0.67 ml, 8.7 mmol) en el plazo de 15 min conservando la temperatura a 0-10°C. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 1 h 15 min. Se agregó agua y después de 5 minutos, la reacción fue dividida entre el éter y el agua. La capa acuosa fue extraída otra vez con éter (2x) , las fases orgánicas fueron lavadas con NaCl acuoso al 10%, secadas (Na2S04) y concentradas para producir 2.5 g (7.7 mmol, 93%) del compuesto del título como aceite marrón claro. MS: 322.1 (M)+. b] Éster etílico del ácido { 6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inilamino] -indol-1-il} -acético Una suspensión de éster etílico del ácido (6-amino-indol-1-il) -acético (50 mg, 0.23 mmol, WO 2003041714 Al), éster del ácido metanesulfonico 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inil (148, 0.46 mmol) y carbonato de potasio (63 mg, 0.46 mmol) en DMF (1 ml) fue agitada por 3 h a temperatura ambiente y por 14 h a 70°C. La mezcla de reacción fue vertida sobre acetato de etilo/agua helada 1/1, las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio y el solvente fue extraído bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía flash (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 16 mg (0.03 mmol, 15%) del compuesto del título como aceite amarillo . MS: 445.4 (M+H)+. c] Ácido { 6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inilamino] -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 e] , el éster etílico del ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inilamino] -indol-1-il} -acético fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como sólido verde. MS: 415.2 (M-H)". Ejemplo 10 a] Éster metílico del ácido 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoico En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 8 a] , el éster metílico del ácido pent-4-inoico (W. D. Wulff , S. J. McCallum, F. A. Kunng, J. Am. Chem 1988, 110, 7419-7434) fue reaccionado con l-yodo-4-trifluorometoxi-benceno en presencia de PdCl2(Ph3P)2 y yoduro cuproso para dar el compuesto del título como aceite marrón. MS: 272.1 (M)+. b] ácido 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoico En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 e] , éster metílico del ácido 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoico fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como cristales marrón. MS: 256.9 (M-H)". c] Éster etílico del ácido {6-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoilamino] -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 8 c] , el éster etílico del ácido (6-amino-indol-l-il) -acético (WO 2003041714 Al) fue reaccionado con ácido 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoico en presencia de clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) -propil] -3-etilcarbodiimida y 4- (dimetilamino) -piridina para dar el compuesto del título como cristales marrón. MS: 459.5 (M+H)+. d] Ácido ( 6- {metil- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoil] -amino} -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento describió en el ejemplo 8 d] , el éster etílico del ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoilamino] -indol-1-il} -acético fue reaccionado con yoduro de metilo en presencia de hidruro de sodio para dar el compuesto del título como líquido marrón. MS: 443.4 (M-H)". Ejemplo 11 a] Éster etílico del ácido acético [7- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] -acético En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 6 b] , 7- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -lH-indol (EP 206225 A2) fue reaccionado con bromoacetato de etilo en presencia de carbonato de cesio en acetonitrilo para dar el compuesto del título como líquido incoloro. MS: 334.1 (M+H)+. b] Éster etílico del ácido (7-Hidroxi-indol-l-il) -acético En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 6 c] , el éster etílico del ácido acético [7- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -indol-1-il] -acético fue tratado con fluoruro de tetrabutilamonio hidratado para dar el compuesto del título como sólido incoloro. MS: 220.1 (M+H)+. c] Éster etílico del ácido {7- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético Una suspensión de éster etílico del ácido (7-hidroxi-indol-1-il) -acético (50 mg, 0.23 mmol), éster del ácido metanosulfonico 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inil (74 mg, 0.23 mmol; ejemplo 9 a]), carbonato de cesio (82 mg, 0.25 mmol) y un rastro de yoduro de potasio en acetonitrilo (2.5 ml) fueron agitados por 14 h a temperatura ambiente y por 4 h a 50°C. La mezcla de reacción fue vertida sobre HCl lN/agua helada 1/1 y extraída dos veces con el acetato etilo. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio y el solvente fue extraído bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía flash (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 16 mg (0.04 mmol, 16%) del compuesto del título como aceite incoloro. MS: 446.3 (M+H)+. d] Ácido {7- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 e] , el éster etílico del ácido {7- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como líquido marrón . MS: 418.1 (M+H)+. Ejemplo 12 a] Éster etílico del ácido [rae] -2- {6- [5- (4-trifluorometoxi-feni1 ) -pent-4-iniloxi-1-indol-1-il} -propionico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 11 c] , el éster etílico del ácido [rae] -2- (6-hidroxi-indol-l-il) -propionico (GB 2253848 Al) fue reaccionado con el éster del ácido metanosulfonico 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inil (ejemplo 9 a]) en presencia de carbonato de cesio y del yoduro del potasio para dar el compuesto del título como líquido incoloro. MS: 460.4 (M+H)+. b] Ácido [rae] -2-{6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -propionico En analogía al procedimiento descrito por ejemplo 1 e] , el éster etílico del ácido [rae] -2-{6- [5 (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -propionico fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como aceite amarillo . MS: 432.5 (M+H)+. Ejemplo 13 a] 2- (lH-Indol-6-il) -N-prop-2-inil-acetamida Fueron agregados 1-Hidroxibenzotriazol (614mg, 4.5 mmol), 4-etilmorfolina (320 µl, 2.5 mmol), propargilamina (160 µl, 2.5 mmol) y l-[3 (dimetilamino) -propil] -3-clorhidrato de etilcarbodiimida (523 mg, 2.7 mmol) a una solución enfriada con hielo de (lH-indol-6-il) - ácido acético (640 mg, 2.2 mmol; US 4894386 A) en tetrahidrofurano (6.4 ml) . La solución fue calentada naturalmente a temperatura ambiente y agitada por 14 H. Fue agregada Agua helada/salmuera 1/1 y la mezcla fue extraída dos veces con diclorometano. Los extractos combinados sucesivamente fueron lavados con HCl ÍN, salmuera, NaOH ÍN y salmuera, y secados sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído bajo presión reducida para dar los cristales marrón que fueron recristalizados del heptano/diclorometano para dar 380 mg (1.8 mmol, 80%) del compuesto del título como cristales incoloros . MS: 213.4 (M+H)+. b] 2- (lH-Indol-6-il) -N- [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -acetamida En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 8 a], la 2- (lH-indol-6-il) -N-prop-2-inil-acetamida fue reaccionada con 4- (trifluorometoxi) -iodobenceno en presencia de PdCl2(PhP)2 y yoduro cuproso para dar el compuesto del título como cristales incoloros. MS: 373.0 (M+H)+. c] Éster etílico del ácido (6- { [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inilcarbamoin-metil} -indol-1-il) -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo I b], la 2- (lH-indol-6-il) -N- [3 (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -acetamida fue reaccionada con el éster etílico del ácido bromo-acético en presencia de carbonato de cesio y de yoduro de potasio en acetonitrilo bajo condiciones de reflujo para dar el compuesto del título como sólido blanco mate. MS: 459.1 (M+H)+. d] Ácido (6{ [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-iniIcarbamoil] -metil} -indol-1-il) -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 e] , el éster etílico del ácido (6-{ [3-4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inilcarbamoil] -metil} -indol-1-il-acético) fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como sólido blanco mate. MS: 431.4 (M+H)+. Ejemplo 14 a] 2- (lH-Indol-6-il)-N[3-(4-trifluorometil-fenil)-prop-2-inil-acetamida En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 8 a], la 2- (lH-indol-6-il) -N-prop-2-inil-acetamida (ejemplo 13 a] ) fue reaccionada con 4-iodobenzotrifluoruro en presencia de PdCl2(Ph3P)2 y yoduro cuproso para dar el compuesto del título como cristales incoloros. MS: 357.1 (M+H)+. b] Éster etílico del ácido (6- { [3- [4-Trifluorometil-fenil) -prop-2-inilcarbamoil] -metil] -indol-1-il) -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 b] , la 2- (lH-indol-6-il)-N- [3- (4-trifluorometil-fenil)-prop-2-inil] -acetamida fue reaccionada con éster etílico del ácido bromo-acético en presencia carbonato de cesio y yoduro de potasio en acetonitrilo bajo condiciones de reflujo para dar el compuesto del título como aceite incoloro.

MS: 443.5 (M+H) + . c] Ácido (6{ [3- (4-trifluorometil-fenil) -prop-2-inilcarbamoil-metil } -indol-1-il) -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 e] , el éster etílico del ácido (6{ [3- (4-trifluorometil-fenil-prop-2-inilcarbamoil-metil-indol-l-il) -acético fue tratado con LiOH para obtener el compuesto de título como cristales blanco mate. MS: 415.3 (M+H)+. Ejemplo 15 Éster bencílico del ácido 5-trifluorometil-fenil) -pent-4-inoico En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 8 a] , el éster bencílico del ácido de pent-4-inoico (Rosowsky, Andre; Forsch, Ronald A.; Queener, Sherry F., Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(9), 1726-1736) fue reaccionado con 4-iodobenzotrifluoruro en presencia de PdCl2(Ph3P)2 y yoduro cuproso para dar el compuesto del título como aceite amarillo. MS: 332.1 (M)+. b] Ácido 5- (4-trifluorometil-fenil) -pent-4-inoico En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 e] , el éster bencílico del ácido 5- (4-trifluorometil-fenil) -pent-4-inoico fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como sólido blanco mate.

MS: 241.2 (M-H)". c] (lH-indol-6-ilmetil) -amida del ácido 5- (4-Trif luorometilfenil) -pent-4-inoico En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 13 a], el ácido 5 -( 4- trif luorometil- fenil ) -pent-4-inoico fue reaccionado con 6-aminoetil- lH-indol en presencia de 1-hidroxibenzotriazol , 4-etilmorf olina y clorhidrato de 1- [ 3 -( dimeti lamino ) -propil ] -3 -etilcarbodiimida para dar el compuesto del título como cristales incoloros. MS: 371.1 (M+H)+. d] Éster etílico del ácido (6-{ [5- (4-trif luorometil-f enil) -pent-4-inoilamino] -metil}-indol-l-il) -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 b] , la (lH-indol-6-ilmetil) -amida del ácido 5- (4-trif luorometil-fenil) -pent-4-inoico fue reaccionada con el éster etílico del ácido bromo-acético en presencia de carbonato de cesio y de yoduro de potasio en acetonitrilo bajo condiciones de reflujo para dar el compuesto del título como cristales blanco mate. MS: 457.5 (M+H)+. e] Ácido [6- ( {metil- [5- (4-trif luorometil-fenil) -pent-4-inoilamino} -metil) -indol-1-il] -acético En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 8 d] , el éster etílico del ácido [6- ({Metilo [5- (4-trifluorometil-fenil) -pent-4-inoilamino} -metil) -indol-1-il] -acético fue reaccionado con yoduro de metilo en presencia de hidruro de sodio para dar el compuesto del título como espuma amarilla. MS: 443.5 (M+H)+. Ejemplo 16 a] éster ter-butílico del ácido [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -carbamico En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 8 a] , el ter-butil-2-propinilcarbamato fue reaccionado con 1-iodo-4-trifluorometoxi-benceno en presencia de PdCl2 (Ph3P) y yoduro cuproso para dar el compuesto del título como cristales amarillos. MS: 315.2 (M)+. b] Éster ter-butílico del ácido ácido metil- [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil-carbamico El éster ter-butílico del ácido [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -carbamico (500 mg, 1.6 mmol) fue agregado a una solución enfriada con hielo de iodometano (100 µl, 1.7 mmol) e hidruro de sodio (73 mg, 1.7 mmol; suspensión al 55% en aceite mineral) en DMF (5 ml) . La mezcla de reacción fue agitada por 5 h a temperatura ambiente, enfriada a 0°C y apagada cuidadosamente con la solución saturada de cloruro de amonio acuosa. Se agregegaron agua helada/acetato de etilo 1/1, las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con salmuera y secados sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía flash (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 258 mg (0.8 mmol, 49%) del compuesto del título como aceite amarillo. MS: 330.2 (M+H)+. c] Metil- [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -amina Una solución de HCl 4M en dioxano (330 µl, 1 mmol) fue agregada a temperatura ambiente a una solución de éster terbutílico del ácido metil- [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -carbamico (50 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (0.5 ml) . La mezcla de reacción fue agitada por 3 h a temperatura ambiente. El solvente fue extraído bajo presión reducida y el residuo se cristalizó del diclorometano/heptano para producir 20 mg (90 µmol, 57%) del compuesto del título como cristales marrón . MS: 230.3 (M+H)+. d] 2- (lH-indol-6-il) -N-metil-N- [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -acetamida En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 13 a], el ácido (lH-indol-6-il) -acético (US 4894386 A) fue reaccionado con metil- [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -amina en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, 4-etilmorfolina y clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) -propil] -3-etilcarbodiimida para dar el compuesto del título como aceite anaranj ado . MS: 387.1 (M+H)+. e] Éster etílico del ácido [6- ( {metil- [3 (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] carbamoil }metil) -indol-1-il] - acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 b] , la 2- (lH-indol-6-il) -N-metil- [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -acetamida fue reaccionada con éster etílico del ácido bromo-acético en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio en acetonitrilo bajo condiciones de reflujo para dar el compuesto de título como cristales anaranjados . MS: 473.0 (M+H)+. f] Ácido [6 ( {metil- [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -carbamoil} -metil) -indol-1-il] -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 e] , el éster etílico del ácido [6- ( {metil- [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -carbamoil} -metil) -indol-1-il] -acético fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como cristales amarillos. MS: 443.4 (M-H)". Ejemplo 17 a] Metoxi-metil-amida del ácido 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoico A una solución de ácido 5- (4-trifluorometoxi-fenil) - pent-4-inoico (1.0 g, 3.87 mmol; ejemplo 10 b] ) en CHC12 (50 ml) fueron agregados clorhidrato de N,0-di??-?eti----hidroxilamina (0.45 g, 4.65 mmol) y N-metil-morfolina (0.55 ml, 5 mmol) . La mezcla fue enfriada a 0°C y se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-et i Icarbodi imida (0.97 g, 5mmol) . La solución de la reacción fue calentada naturalmente a temperatura ambiente, agitada toda la noche y dividía entre KHS0/éter al 10% acuoso (tres veces) . Las fases orgánicas fueron lavadas con NaHC03 saturado acuoso, NaCl al 10% acuoso y secado (Na2S04) para dar 1.165 g (3.86 mmol, cuant.) del compuesto del título como aceite marrón. MS: 302.1 (M+H)+. b] 6- (4-trif luorometoxi -fenil) -hex-5-in-2-ona A una solución de bromuro de metil magnesio (1.11 ml, 3.32 mmol; La solución 3M en éter) en éter (4 ml) fue agregada gota a gota a una solución enfriada en hielo de metoxi-metil-amida del ácido 5- (4-trif luoro-metoxi-fenil)-pent-4-inoico (0.77 g, 2.56 mmol) en éter (4 ml) . La mezcla de reacción fue agitada por 3h a 0°C, diluida con el éter y lavada con una solución acuosa saturada de NHjCl enfriada en hielo, KHS04 acuoso al 10% y una solución de NaCl acuosa al 10%. Las fases de agua fueron extraídas con el éter (dos veces) , las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y se evaporaron para dar 0.68 g (cuant.) del compuesto del título como aceite amarillo el cual fue utilizado en el paso siguiente sin la purificación adicional.

MS: 256.1 (M+H)+. c) [rae] -6- (4-trifluorometoxi-fenil) -hex-5-in-2-ol El DIBAL-H (1.46 ml, 1.75 mmol; solución 1.2 M en tolueno) fue agregado gota a gota en el plazo de 15 minutos a una solución seca enfriada con hielo (-30°C) de 6- (4-trifluorometoxi-fenil) -hex-5-in-2-ona (0.23 g, 0.88 mmol) en THF (4 ml) . La reacción fue calentada a 0°C en un período de tiempo de 1 hora 10 minutos y neutralizada con la solución acuosa KHS0 al 10%. La mezcla fue extraída con éter (tres veces) , las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con la solución acuosa de NaCl al 10%, secadas (Na2S0 ) y evaporadas para dar 0.24 g (cuant.) del compuesto del título como aceite marrón claro. MS: 258.1 (M)+. d] Éster etílico del ácido [rae] -{6- [l-Metil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 d] , el éster etílico del ácido (6-hidroxi-indol-l-il) -acético (ejemplo 1 c] ) fue reaccionado con [rae] -6- (4-trifluorornetoxi-fenil) -hex-5-in-2-ol en presencia de N,N,N' ,N' -tetrametil azodicarboxamida y tributilfosfina para dar el compuesto del título como aceite incoloro. MS: 460.4 (M+H)+. e] Ácido [rae] - {6- [l-metil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético En analogía al procedimiento descrito por el ejemplo 1 e] , el éster etílico del ácido [rae ] - { 6- [ l-metil-5- ( 4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi}-indol-l-il}-acético fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como cristales marrón. MS : 430.3 (M-H) ". Ejemplo A Las tabletas revestidas de una película que contienen los ingredientes siguientes pueden ser manufacturadas de una manera convencional : Ingredientes Por tableta Grano : Compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa Microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Providona K30 12.5 mg 15.0 mg Almidón glicolato de sodio 12.5 mg 17.0 mg Estereato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del Grano) 120.0 mg 350.0 mg Película de Revestimiento: Hidroxipropil metil 3.5 mg 7.0 mg celulosa Polietilen Glicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Oxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo es tamizado y mezclado con celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón de sodio y estereato de magnesio y se comprime para producir granos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los granos se laquean con una solución acuosa/ suspensión de la película de revestimiento mencionada anteriormente. Ejemplo B Las cápsulas que contienen los ingredientes siguientes pueden ser fabricadas de una manera convencional: Ingredientes Por cápsula Compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes se tamizan y se mezclan y se llenan dentro de cápsulas del tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones de la inyección pueden tener la composición siguiente: Compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 mg Carbonato de sodio Para obtener un pH final de 7 Agua para soluciones de Agregar 1.0 ml inyección Ejemplo D Las cápsulas suaves de gelatina que contienen los ingredientes siguientes se pueden fabricar de una manera convencional : Contenido de la cápsula Compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de soja hidrogenado 8.0 mg Aceite vegetal parcialmente 34.0 mg hidrogenado Aceite de soja 110.0 mg Peso del contenido de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol 85% 32.0 mg Karion 83 80 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg Oxido de hierro (amarillo) 1.1 mg El ingrediente activo se disuelve en una fusión caliente de los otros ingredientes y la mezcla se llena dentro de cápsulas de gelatina suaves del tamaño apropiado . Las cápsulas de gelatina suaves llenas se tratan de acuerdo a los procedimientos usuales. Ejemplo E Los sobres que contienen los ingredientes siguientes se pueden fabricar de una manera convencional: Compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, Polvo fino 1015.0 mg Celulosa Microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Celulosa Carboximetil de sodio 14.0 mg Polivinilpirrolidona K30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos saborizantes 1.0 mg El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y celulosa carboximetil de sodio y granulado con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con el estearato de magnesio y los aditivos de aromatización y se llenan dentro de los sobrecitos . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (34)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Compuestos de la fórmula caracterizados porque R1 es hidrógeno o alquil-C?-7; R2 y R3 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?-7 y alquil-C?-7-alcoxi-C?-7; R4 y R5 independientemente uno de otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?-7, cicloalquil- C3-7, halógeno, alcoxi-C?_7-alquil-C?-7 alquenil-C2-7, alquinil- C2-7, fluoro-alquil-C?-7, fluoro-alcoxi-C?-7, ciano-alquil-C;?._7 y ciano; R6, R7, R8 y R9 independientemente uno de otro son selecciondos del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?-7, cicloalquil-C3-7, halógeno, alcoxi-C?-7-alquil-C?-7, alquenil- C2- , alquinil-C2-7, fluoro-alquil-C?-7, fluoro-alcoxi-C].-7, ciano-alquil-C?-7 y ciano; y uno de R6, R7, R8 y R9 es en donde X es seleccionado del grupo que consiste de S, 0, NR13, (CH2)PNR13C0 y (CH2) PC0NR13, R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?_7, cicloalquil-C3.7, f luoro-alquil-C?-7, hidroxi-alquil-C2-7 y alcoxi-C?-7-alquil-C2- ; R10 es seleccionado del grupo que consiste de alquil-C?-7, cicloalquil-C3.7, fluoro-alquil-C?-7 y alcoxi-C?_7-alquil-C?-7; R11 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?-7 y alcoxi-C?-7-alquil-C?-7; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono se unen para formar un anillo cicloalquil-C3-6; R12 es aril o heteroaril; m, o, p es 0, 1 ó 2 ; n es 0, 1, 2 ó 3 y la suma de m, n y o es de 1 a 5 ; y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .
2. 2. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula I-A en donde X, R1 a R5, R10 a R12, m, n y o son como se definió aquí anteriormente; R6, R7 y R9 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C?_ ? , cicloalquil-C3_7, halógeno, alcoxi-C?-7-alquil-C?-7, alquenil-C2-7, alquinil-C2-7, fluoro-alquil-C?-7, fluoro-alcoxi- C?-7, ciano-alquil-C?_7 y ciano; y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. 3. Los compuestos de la fórmula I-A de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R6, R7 y R9 son hidrógeno .
4. 4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula MI en donde X, R1 a R5, R10 a R12, m, n y o son como se definió aquí anteriormente; R6, R8 y R9 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquü-Ci-? , cicloálquil-C3-7, halógeno, alcoxi-C?-7-alquü-C?_7, alquenil-C2-7, alquinil-C2-7, fluoro-alquil-C?_7, fluoro-alcoxi- C?-7, ciano-alquil-C?_7 y ciano; y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. 5. Los compuestos de la fórmula I-B de confiormidad con las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizados porque R6, R8 y R9 son hidrógeno .
6. 6. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula I-C en donde X, R1 a R5, R10 a R12, m, n y o son como se definió aquí anteriormente ; R7, R8 y R9 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-Ci-7, cicloalquil-C- , halógeno, alcoxi-C?--alquil-C?-7, alquenil-C2-7/ alquinil-C2-7/ fluoro-alquil-C?-7, fluoro-alcoxi-C?-7, ciano-alquil-C?-7 y ciano; y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .
7. 7. Los compuestos de la fórmula I-C de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 6, caracterizados porque R7 , R8 y R9 son hidrógeno .
8. 8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque tienen la fórmula I-D en donde X, R1 a R5, R10 a R12, m, n y o son como se definió aquí anteriormente; R6, R7 y R8 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-Ci- 7, cicloalquil-C3-7, halógeno, alcoxi-C?-7-alquil-C?-7 alquenil-C2-7, alquinil-C2-7, fluoro-alquil-C?_ , fluoro-alcoxi-C?-7, ciano-alquil-C?-7 y ciano; y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .
9. 9. Los compuestos de la fórmula I-D de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 8, caracterizados porque R6, R7 y R8 son hidrógeno .
10. 10. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R1, es hidrógeno.
11. 11. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R2 y R3 independientemente uno de otro son hidrógeno o metilo .
12. 12. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R4, es hidrógeno.
13. 13. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R5, es hidrógeno, alquil-C?-7 o halógeno.
14. 14. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque X es S , O ó NR13 y en donde R13 es hidrógeno , alqui1-C?-7, cicloalquil-C3-7 fluoro- alquil-C?_7, hidroxi-alquil-C2.7, o alcoxi-C?-7-alquil-C2-7.
15. 15. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 14, caracterizados porque X es 0.
16. 16. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque X es (CH2)pNR13CO o (CH2)pCONR13 y en donde R13 es seleccionado del hidrógeno, alquil-C?_7, cicloalquil-C3_7, f luoro-alquil-C?-7, hidroxi-alquil-C2-7, o alcoxi-C?- -alquil-C2-7 y p es 0, 1 ó 2.
17. 17. Los coppuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque m es 0.
18. 18. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados porque m es 0 y la suma de n y o es l, 2 Ó 3.
19. 19. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados porque la suma de n y o es 2 ó 3.
20. 20. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque R12 es fenilo sin sustituir o fenilo substituido con uno a tres grupos seleccionados de alqui l-C?-7, alcoxi-C?-7, halógeno, f luoro-alquil-C?-7, f luoro-alcoxi-C?-7 y ciano.
21. 21. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque R12 es fenilo substituido con halógeno, alcoxi-C?-7 f luoro-alquil-C?-7 o f luoro-alcoxi-C?-7.
22. 22. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo que consiste de Ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, Ácido {6- [5- (3-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, Ácido { 6- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il}-acético, Ácido {6- [5- (3-trifluorometil-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il}-acético, Ácido {4- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol- 1-il} -acético, Ácido {5- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, Ácido {6- [2 , 2-dimetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, Ácido (6- {metil- [5- (3-trifluorometox-fenil) -pent-4-inolil] -amino} -indol-1-il) -acético, Ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inilamino] -indol-l-il}-acético, Ácido ( 6- {metil- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoil] -amino} -indol-1-il) -acético, Ácido {7- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-l-il}-acético, Ácido [rae] -2-{6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -propionico, Ácido (6-{ [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-iniIcarbamoil] -metil}-indol-l-il) -acético, Ácido (6-{ [3- (4-trifluorometil-fenil) -prop-2-iniIcarbamoil] -metil}-indol-l-il) -acético, Ácido [6- ( {metil- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pent-4-inoil] -amino} -metil) -indol-1-il] -acético, Ácido [6- ( {metil- [3- (4-trifluorometoxi-fenil) -prop-2-inil] -carbamoil} -metil) -indol-1-il] -acético, Ácido [rae] -{6- [l-metil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético, y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
23. 23. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo que consiste de Ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético, Ácido {6- [5- (4-trifluorometil-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético, Ácido {5- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético, Ácido {6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inilamino] -indol- l-il}-acético, Ácido (6-{metil- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-inoil] -amino} -indol-1-il) -acético, Ácido 2-{6- [5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -propionico, Ácido [rae] -{6- [l-metil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -pent-4-iniloxi] -indol-1-il} -acético, y sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
24. 24. Un proceso para la fabricación de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el proceso comprende b) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R1 es alquil-C?-7, R2 a R9 son como se definió en la reivindicación 1 y uno de R6, R7, R8 ó R9 es seleccionado de -OH, -SH ó -NHR13, en donde R13 es como se definió en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III en donde R10, R11, R12, n, m y o son como se definió en la reivindicación 1 y R14 es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula en donde uno de R , R , R y R es y en donde X es O, S, ó -NRJ, R es alqui1-C?_7- y R¿ a R3 son como se definió en la reivindicación 1, y opcionalmente hidrolizando el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno; o, alternativamente, b) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R1 es alquil-C?-7, R2 a R9 son como se definió en la reivindicación 1 y uno de R6, R7, R8 ó R9 es - (CH2)P-NHR13, en donde R13 y p son como se definió en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula en donde R10, R11, R12, m, n y o son como se definió en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula en donde uno de R5 , R7 , R8 y R9 es y en donde X es - (CH2)p-NR13CO, R1 es alquilo-C?-7 y R2 a R13 y m, n, o y p son como se definió en la reivindicación 1, y opcionalmente hidrolizando el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno; o, alternativamente, c) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R1 es alquilo-C?-7, R2 a R9 son como se definió en la reivindicación 1 y uno de R6, R7, R8 o R9 es - (CH2)p-COOH, y p es como se definió en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula en donde R10, R11, R12, R13, m, n y o son como se definió en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula y en donde X es - (CH2) P- CONR13 , R1 es alquilo-C?_7 y R2 a R13 y m, n, o y p son como se definió en la reivindicación 1 , y opc ionalmente hidrol i zando el grupo és ter para obtener un compues to de la f órmula I , en donde R1 es hidrógeno ; o, alternativamente, d) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R4 a Ry son como se definió en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula en donde R1 es alquil-C?_7, R2 y R3 son como se definió aquí anteriormente y R15 es halógeno, triflato u otro grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula en donde R1 es alquil-C?-7 y R2 a R9 son como se definió en la reivindicación 1, y opcionalmente hidrolizando el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno .
25. 25. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 caracterizados porque son manufacturados por un proceso de conformidad con la reivindicación 24.
26. 26. Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 así como un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
27. 27. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 26 caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales son moduladas por los agonistas PPARd y/o PPARa.
28. 28. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 caracterizados porque para el uso como substancias terapéuticamente activas.
29. 29. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 caracterizados porque son para el uso como substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales son moduladas por los agonistas PPARd y/o PPARa.
30. 30. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales son moduladas por los agonistas PPARd y /o PPARa.
31. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 30 para el tratamiento y/o prevención de diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, niveles incrementados de lípidos y de colesterol, particularmente colesterol-HDL bajo, colesterol-LDL alto, o altos niveles de trigliceridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario policístico, enfermedades inflamatorias, y enfermedades proliferativas.
32. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 31 para el tratamiento y/o prevención de niveles de colesterol HDL bajo, niveles de colesterol LDL alto, o altos niveles de trigliceridos, y el síndrome metabólico (síndrome X) .
33. 33. Un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales son moduladas por los agonistas PPARd y/o PPARa, caracterizado poqrque el método comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 a un ser humanólo animal.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33 caracterizado porque trata y/o previene diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, niveles incrementados de lípidos y de colesterol, particularmente colesterol-HDL bajo, colesterol-LDL alto, o altos niveles de trigliceridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario policístico, enfermedades inflamatorias, y enfermedades proliferativas.