KR100860758B1

KR100860758B1 - Ｐｐａｒ 활성화제로서의, 아세틸렌 기를 포함하는 인돌유도체

Info

Publication number: KR100860758B1
Application number: KR1020077003632A
Authority: KR
Inventors: 진 액커만; 요하네스 애비; 알프레드 빙겔리; 우웨 그레터; 베른트 쿤; 한스 피터 마에르키; 마르쿠스 메이어
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2004-08-16
Filing date: 2005-08-08
Publication date: 2008-09-29
Also published as: BRPI0514412A; JP4629106B2; RU2387639C2; ATE446284T1; MX2007001840A; EP1781608B1; US7405236B2; US20060035956A1; JP2008509947A; DE602005017282D1; EP1781608A1; WO2006018174A1; KR20070035079A; ES2331371T3; CN101001837A; RU2007109481A; CN101001837B; CA2576091A1; AU2005274467A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹중 하나는

이고; 여기서

X, R¹ 내지 R¹², m, n 및 o는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명은 추가로 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법, 및 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

ＰＰＡＲ 활성화제로서의, 아세틸렌 기를 포함하는 인돌 유도체{INDOLE DERIVATIVES COMPRISING AN ACETYLENE GROUP AS PPAR ACTIVATORS}

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 인돌릴 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R² 및 R³은 수소, C₁ _-7-알킬 및 C₁ _-7-알킬-C₁ _-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;

R⁴ 및 R⁵는 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 할로겐, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬, C₂ _-7- 알케닐, C₂ _-7-알키닐, 플루오로-C₁ _-7-알킬, 플루오로-C₁ _-7-알콕시, 시아노-C₁ _-7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 할로겐, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬, C₂ _-7-알케닐, C₂ _-7-알키닐, 플루오로-C₁ _-7-알킬, 플루오로-C₁ _-7-알콕시, 시아노-C₁ _-7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹중 하나는

이고, 여기서

X는 S, O, NR¹³, (CH₂)_pNR¹³CO 및 (CH₂)_pCONR¹³으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹³은 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 플루오로-C_1-7-알킬, 하이드록시-C_2-7-알킬 및 C_1-7-알콕시-C_2-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁰은 C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 플루오로-C_1-7-알킬 및 C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹¹은 수소, C₁ _-7-알킬 및 C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R¹⁰ 및 R¹¹은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C_3-6-사이클로알킬 고리를 형성하고;

R¹²는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

m은 0, 1 또는 2이고;

o는 0, 1 또는 2이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

m, n 및 o의 합은 1 내지 5이다.

화학식 I의 화합물은 지질 조절제 및 인슐린 감작제(增感劑)로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 특히, 화학식 I의 화합물은 PPAR 활성화제이다.

퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor: PPAR)는 핵 호르몬 수용체 상과(上科; superfamily)의 구성원이다. PPAR은 유전자 발현을 조절하고 다수의 대사 경로를 제어하는 리간드-활성화 전사 인자이다. PPARα, PPARδ(PPARβ로서도 공지됨), 및 PPARγ인 3종의 서브타입이 개시되어 있다. PPARδ는 어디에서나 발현된다. PPARα는 간, 신장 및 심장에서 주로 발현된다. PPARγ의 2종 이상의 주요 이소형(isoform)이 존재한다. PPARγ1은 대부분의 조직에서 발현되고, 보다 긴 이소형인 PPARγ2는 거의 지방질 조직에서만 발현된다. PPAR은 글루코즈- 및 지질-생체항상성 및 대사의 조절, 에너지 균 형, 세포 분화, 염증 및 심혈관계 반응을 비롯한 다양한 생리학적 반응을 조절한다.

관상 동맥 질환을 앓는 모든 환자중 대략 50%에서 혈장 HDL 콜레스테롤의 농도는 낮다. HDL의 동맥보호 기능은 거의 25년 전에 최초로 강조되었고, HDL 수준에 영향을 주는 유전자적 및 환경적 요인의 연구를 고취시켰다. HDL의 보호 기능은 역 콜레스테롤 운반으로 불리는 과정에서의 그의 역할로부터 기인한다. HDL은 대동맥 벽의 아테롬성경화증 병변내의 조직을 비롯한 말초 조직내의 세포로부터의 콜레스테롤의 제거를 매개한다. 그 다음, HDL은 그의 콜레스테롤을 담즙으로 전환시키고 제거하기 위하여 간 및 스테롤-대사 기관으로 전달한다. 프래밍햄(Framingham) 연구로부터 얻어진 데이타는 HDL-C 수준이 LDL-C 수준과 무관하게 관상 동맥 질환 위험의 전조임을 보여주었다. HDL-C가 35mg/dl 미만인 20세 이상의 미국인 중에서 추정된 연령-조정 유병률(有病率; prevalence)은 남자의 경우 16%이고, 여자의 경우 5.7%이다. 현재 HDL-C의 실질적인 증가는 다양한 제형의 니아신으로 처리함으로써 달성된다. 그러나, 상당한 부작용이 이러한 시도의 치료적 잠재력을 제한한다.

미국에서 유형 2 당뇨병으로 진단받은 1400만명의 환자중 90%는 과체중이거나 비만이고, 유형 2 당뇨병 환자중 상당한 비율이 비정상적 농도의 지단백질을 갖는다. 총 콜레스테롤이 240mg/dl보다 높은 경우의 유병률은 당뇨병 남자 환자의 경우 37%이고, 여자 환자의 경우 44%이다. LDL-C가 160mg/dl보다 높은 경우의 비율은 각각 31% 및 44%이고, HDL-C가 35mg/dl보다 낮은 경우의 비율은 각각 28% 및 11%이다. 당뇨병은, 인슐린 작용에 대한 반응이 부분적으로 손상됨으로써 혈중 글루코즈 수준을 제어하는 환자의 능력이 감소되는 질환이다. 유형 II 당뇨병(T2D)은 또한 비-인슐린 의존성 진성당뇨병(NIDDM)으로 지칭되고, 선진국에서 모든 당뇨병 환자의 80% 내지 90%를 차지한다. T2D에서, 췌장 랑게르한스섬(the pancreatic Islets of Langerhans)은 계속 인슐린을 생성한다. 그러나, 인슐린 작용에 대한 표적 기관, 즉 주요 근육, 간 및 지방질 조직은 인슐린 자극에 대해 상당한 내성을 나타낸다. 신체는 비생리학적으로 높은 수준의 인슐린을 생성함으로써 지속적으로 보충하고, 이는 췌장 인슐린-생성 능력의 소진 및 결핍으로 인해 질환의 후기 단계에서 궁극적으로 감소한다. 따라서, T2D는 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고혈압, 내피세포 기능장애 및 염증성 아테롬성경화증을 비롯한 다수의 동반이환(multiple comorbidity)과 연관된 심혈관-대사 증후군이다.

이상지질혈증 및 당뇨병을 위한 제 1 선 치료는 일반적으로 저-지방 및 저-글루코즈 섭식, 운동, 및 체중 감소를 수반한다. 그러나, 순응도는 적절한 수준일 수 있고, 질환이 진행됨에 따라, 다양한 대사적 결핍의 치료, 예를 들면 지질-조절제, 예컨대 이상지질혈증을 위한 스타틴(statin) 및 피브레이트(fibrate), 및 인슐린 내성을 위한 혈당강하약, 예컨대 설포닐우레아 또는 메트포민(metformin)이 필요하게 된다. 환자로 하여금 자신의 인슐린에 대해 재감작하게 함으로써 혈중 글루코즈 및 트라이글리세라이드 수준을 정상으로 회복시키고, 많은 경우 외래 인슐린의 필요성을 제거하거나 감소시키는 유망한 신규 약물 부류(인슐린 감작제)가 최근에 소개되었다. 피오글리타존(Pioglitazone) [악토스(Actos): 등록상표] 및 로 시글리타존(rosiglitazone)[아반디아(Avandia): 등록상표]은 PPARγ-작용제(agonist)의 티아졸리딘디온(thiazolidinedione: TZD) 부류에 속하고, 몇몇 나라에서는 이들 부류중에서 NIDDM에 대해 승인된 최초의 약물이었다. 그러나, 이들 화합물은 드물긴 하지만 심각한 간 독성을 비롯한 부작용 문제점을 가지고 있다(트로글리타존의 경우에서 관찰됨). 또한, 이들은 환자의 체중을 증가시킨다. 따라서, 보다 안전하고 부작용이 보다 낮으며 보다 효과적인 신규 약물이 시급하게 요구된다. 최근의 연구에 따르면, PPARδ의 아고니즘(agonism)을 통해 증강된 치료 효능을 갖는 화합물(즉, 이러한 화합물은 현행 치료에 비해 HDL-C 상승에 대해 탁월한 효과를 갖고 인슐린 수준의 정상화에 더 긍정적인 효과를 가지면서 지질 프로필을 개선시켜야 함)을 얻을 수 있음이 입증되었다(올리버(Oliver) 등의 문헌[Proc Nat Acad Sci USA 2001; 98: 5306-11] 참조). 최근의 관찰은 또한 PPARα가 트라이글리세라이드를 감소시키는 그의 공지된 역할 이외에 인슐린-감작화에 대해 독립적인 PPARα 매개 효과를 가짐을 암시한다(구에레-밀로(Guerre-Millo) 등의 문헌[J Biol Chem 2000; 275: 16638-16642] 참조). 따라서, 선별적 PPARδ 작용제, 또는 추가의 PPARα 활성을 갖는 PPARδ 작용제는 PPARγ 작용제에서 관찰된 체중 증가와 같은 부작용을 일으키지 않으면서 탁월한 치료 효능을 나타낼 수 있다.

본 발명의 신규 화합물은, 이들이 PPARδ에 결합하여 선별적으로 PPARδ를 활성화시키거나 PPARδ와 PPARα를 동시에 매우 효율적으로 공활성화시키고, 매우 개선된 약동학적 특성을 가지므로, 당분야에 공지된 화합물을 능가한다. 따라서, 이들 화합물은 PPARδ 및 PPARα 활성화의 항-이상지질혈증 및 항-혈당 효과를 겸비하면서, PPARγ에는 영향을 주지 않는다. 결과적으로, HDL 콜레스테롤은 증가하고, 트라이글리세라이드는 저하되며(=개선된 지질 프로필), 혈장 글루코즈 및 인슐린은 감소한다(=인슐린 감작화). 또한, 이러한 화합물은 LDL 콜레스테롤을 저하시키고, 혈압을 강하시키며, 염증성 아테롬성경화증을 방지할 수 있다. 추가로, 이러한 화합물은 류마티스 관절염, 골관절염 및 건선과 같은 염증성 질환을 치료하는 데 유용할 수도 있다. 조합된 이상지질혈증 및 T2D 질환 증후군의 다수 증상은 PPARδ-선별적 작용제 및 PPARδ와 PPARα의 공작용제(coagonist)에 의해 해결되므로, 이들은 당분야에 이미 공지된 화합물에 비해 증강된 치료적 잠재력을 가질 것으로 기대된다.

추가로, 본 발명의 화합물은 공지된 화합물에 비해 개선된 약리학적 특성을 나타낸다.

달리 명시하지 않는 한, 하기 정의는 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범주를 예시하고 한정하기 위해 기재된다.

단독으로 또는 다른 기와 함께 사용된 "알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 기와 함께 사용된 "저급 알킬" 또는 "C₁ _-7-알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 및 본원에 구체적으로 예시된 기와 같은 라디칼로 더 예시된다.

"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.

"플루오로-저급 알킬" 또는 "플루오로-C₁ _-7-알킬"이라는 용어는 불소로 단일- 또는 다중-치환된 저급 알킬기를 지칭한다. 플루오로-저급 알킬기의 예는, 예컨대 -CF₃, -CH₂CF₃, -CH(CF₃)₂, 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다.

"알콕시"라는 용어는 R'-O- 기(여기서, R'는 알킬임)를 지칭한다. "저급-알콕시" 또는 "C_1-7-알콕시"라는 용어는 R'-O- 기(여기서, R'는 저급-알킬임)를 지칭한다. 저급-알콕시기의 예는, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시 및 헥실옥시이다. 본원에 구체적으로 예시된 저급-알콕시기가 바람직하다.

"플루오로-저급 알콕시" 또는 "플루오로-C₁ _-7-알콕시"라는 용어는 불소로 단일- 또는 다중-치환된 저급 알콕시기를 지칭한다. 플루오로-저급 알콕시기의 예는, 예컨대 -OCF₃, -OCH₂CF₃, -O-CH(CF₃)₂ 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다.

단독으로 또는 다른 기와 함께 사용된 "저급 알케닐" 또는 "C₂ _-7-알케닐"이라는 용어는 1개의 올레핀 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알케닐기의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 아이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 아이소부테닐이다. 바람직한 예는 2-프로페닐이다.

단독으로 또는 다른 기와 함께 사용된 "저급 알키닐" 또는 "C₂ _-7-알키닐"이라는 용어는 1개의 3중 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐이다.

"사이클로알킬" 또는 "C₃ _-7-사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 7의 포화 카르보시클릭기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다.

"아릴"이라는 용어는 할로겐, 하이드록시, CN, CF₃, NO₂, NH₂, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)₂, 카복시, 아미노카보닐, 저급-알킬, 저급 플루오로-알킬, 저급-알콕시, 저급-플루오로-알콕시, 아릴 및/또는 아릴옥시로 단일- 또는 다중-치환, 특히 단일- 또는 이-치환될 수 있거나 비치환된 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 나타낸다. 바람직한 치환기는 할로겐, CF₃, OCF₃, 저급-알킬 및/또는 저급-알콕시이다. 구체적으로 예시된 아릴기가 바람직하다.

"헤테로아릴"이라는 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭하고, 예컨대 퓨릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아지닐, 티에닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 또는 피롤릴을 지칭한다. 또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 2개의 5- 또는 6-원 고리(여기서, 하나의 고리 또는 두 고리 모두는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 원자를 포함할 수 있음)를 포함하는 비시클릭 방향족기, 예를 들면 인돌 또는 퀴놀린, 또는 부분적으로 수소화된 비시클릭 방향족기, 예컨대 인돌리닐을 지칭한다. 헤테로아릴기는 용어 "아릴"과 관련하여 앞서 기재된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는, 예컨대 앞서 기재된 바와 같이, 바람직하게는 할로겐, CF₃, OCF₃, 저급-알킬 및/또는 저급-알콕시로 치환될 수 있거나 비치환된 티에닐 및 퓨릴이다.

"보호기"라는 용어는, 작용기의 반응성을 일시적으로 차단하기 위해 사용되는, 예컨대 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 실릴, 또는 이민-유도체와 같은 기를 지칭한다. 공지된 보호기는, 예를 들면 t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 플루오레닐메틸옥시카보닐 또는 다이페닐메틸렌(이들은 아미노기의 보호를 위해 사용될 수 있음), 또는 저급-알킬-, β-트라이메틸실릴에틸-에스터 또는 β-트라이클로로에틸-에스터(이들은 카복시기의 보호를 위해 사용될 수 있음)이다.

"이성체"라는 용어는 동일한 분자식을 갖지만 이들의 원자 결합의 성질 또는 순서, 또는 이들의 원자의 공간상의 배열이 상이한 화합물이다. 원자의 공간상의 배열이 상이한 이성체를 "입체이성체"로 지칭한다. 서로 간에 거울상이 아닌 입체이성체는 "부분입체이성체"로 지칭하고, 중첩될 수 없는 거울상인 입체이성체는 "거울상이성체"로 지칭하거나, 때로는 광학 이성체로 지칭한다. 4개의 상이한 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"으로 지칭한다.

"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 약학적으로 허용가능한 염기를 가진 화학식 I의 화합물의 염, 예컨대 알칼리 염, 예를 들면 Na- 및 K-염, 알칼리토류 염, 예를 들면 Ca- 및 Mg-염, 및 암모늄 또는 치환된 암모늄 염, 예컨대 트라이메틸암모늄 염을 포괄한다. "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들면 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정의 도중에 수행될 수 있거나, 예를 들면 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로서 일어날 수 있다(수화). 또한, "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.

"약학적으로 허용가능한 에스터"라는 용어는 카복시기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포괄한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 알킬 에스터가 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. "약학적으로 허용가능한 에스터"라는 용어는 하이드록시기가 무기산 또는 유기산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등(이들은 살아있는 유기체에게 무독성임)에 의해 상응하는 에스터로 전환되는 화학식 I의 화합물을 추가로 포괄한다.

상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 C₁ _-7-알킬이고;

R⁴ 및 R⁵는 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 할로겐, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬, C₂ _-7-알케닐, C₂ _-7-알키닐, 플루오로-C₁ _-7-알킬, 플루오로-C₁ _-7-알콕시, 시아노-C₁ _-7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹중 하나는

이고, 여기서

R¹³은 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 플루오로-C₁ _-7-알킬, 하이드록시-C₂ _-7-알킬 및 C₁ _-7-알콕시-C₂ _-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁰은 C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 플루오로-C₁ _-7-알킬 및 C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁰ 및 R¹¹은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C₃ _-6-사이클로알킬 고리를 형성하고;

R¹²는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

m은 0, 1 또는 2이고;

o는 0, 1 또는 2이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

m, n 및 o의 합은 1 내지 5이다.

본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1aa의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터이다:

상기 식에서,

X, R¹ 내지 R⁵, R¹⁰ 내지 R¹², m, n 및 o는 앞서 본원에 정의된 바와 같고;

R⁶, R⁷, 및 R⁹는 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 할로겐, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬, C_2-7-알케닐, C₂ _-7-알키닐, 플루오로-C₁ _-7-알킬, 플루오로-C₁ _-7-알콕시, 시아노-C₁ _-7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

R⁶, R⁷, 및 R⁹가 수소인 본 발명에 따른 화학식 1aa의 화합물이 보다 바람직하다.

하기 화학식 1ab를 갖는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터 또한 바람직하다:

상기 식에서,

R⁶, R⁸, 및 R⁹는 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 할로겐, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬, C_2-7-알케닐, C₂ _-7-알키닐, 플루오로-C₁ _-7-알킬, 플루오로-C₁ _-7-알콕시, 시아노-C₁ _-7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

R⁶, R⁸, 및 R⁹가 수소인 화학식 1ab의 화합물이 특히 바람직하다.

또한, 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1ac의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터이다:

상기 식에서,

R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 할로겐, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 플루오로-C_1-7-알콕시, 시아노-C_1-7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

R⁷, R⁸, 및 R⁹가 수소인 화학식 1ac의 화합물이 더욱 바람직하다.

추가로 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1ad의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터이다:

상기 식에서,

R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 할로겐, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬, C_2-7-알케닐, C₂ _-7-알키닐, 플루오로-C₁ _-7-알킬, 플루오로-C₁ _-7-알콕시, 시아노-C₁ _-7-알 킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.

R⁷, R⁸, 및 R⁹가 수소인 화학식 1ad의 화합물이 더욱 바람직하다.

추가로, R¹이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

R² 및 R³이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다. R² 및 R³이 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

추가로, R⁴가 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

R⁵가 수소, C_1-7-알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R⁵가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

X가 S, O 또는 NR¹³이고, R¹³이 수소, C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 플루오로-C_1-7-알킬, 하이드록시-C₂ _-7-알킬 또는 C₁ _-7-알콕시-C₂ _-7-알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다.

X가 S인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.

X가 O인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

또한, X가 (CH₂)_pNR¹³CO 또는 (CH₂)_pCONR¹³(여기서, R¹³은 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 플루오로-C₁ _-7-알킬, 하이드록시-C₂ _-7-알킬 및 C₁ _-7-알콕시-C₂ _-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 0, 1 또는 2임)인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

이 화합물 군 중에서, X가 (CH₂)_pNR¹³CO(여기서, R¹³은 수소, 또는 메틸이고, p는 0임)인 화합물이 특히 바람직하다. X가 (CH₂)_pNR¹³CO(여기서, R¹³은 수소, 또는 메틸이고, p는 1임)인 화합물 또한 바람직하다.

정수 m은 0, 1 또는 2이다. m이 0인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

정수 n은 0, 1, 2 또는 3이고, o는 0, 1 또는 2이며, p는 0, 1 또는 2이되, m, n 및 o의 합은 1 내지 5이어야 한다.

m이 0이고, n과 o의 합이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

n과 o의 합이 2 또는 3인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.

R¹²가 아릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R¹²가 비치환된 페닐, 또는 C_1-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 할로겐, 플루오로-C₁ _-7-알킬, 플루오로-C₁ _-7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하고, R¹²가 할로겐, 플루오로-C_1-7-알킬, 또는 플루오로-C_1-7-알콕시로 치환된 페닐인 화합물이 특히 바람직하다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 예는

{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{6-[5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{6-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{6-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{4-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{5-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{6-[2,2-다이메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

(6-{메틸-[5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노일]-아미노}-인돌-1-일)-아세트산;

{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐아미노]-인돌-1-일}-아세트산;

(6-{메틸-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노일]-아미노}-인돌-1-일)-아세트산;

{7-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

[rac]-2-{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-프로피온산;

(6-{[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐카바모일]-메틸}-인돌-1-일)-아세트산;

(6-{[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐카바모일]-메틸}-인돌-1-일)-아세트산;

[6-({메틸-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이노일]-아미노}-메틸)-인돌-1-일]-아세트산;

[6-({메틸-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-카바모일}-메틸)-인돌-1-일]-아세트산; 및

[rac]-{6-[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산, 및

이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.

본 발명의 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은

2-{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-프로피온산; 및

이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.

또한, {6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산; {6-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된 본 발명의 화학식 I의 하기 화합물이 특히 바람직하다

추가로, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터는 본 발명의 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다.

화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적 순수 거울상이성체, 거울상이성체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적 순수 부분입체이성체, 부분입체이성체의 혼합물, 부분입체이성체성 라세미체, 부분입체이성체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태는 예를 들면, 라세미체의 분할, 비대칭적 합성 또는 비대칭적 크로마토그래피(키랄성 흡착체 또는 용리제를 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 모든 이들 형태를 포괄한다.

본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 생체내에서 화학식 I의 모화합물을 생성할 수 있는, 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체 또한 본 발명의 범위내에 속한다.

본 발명의 추가의 양상은

a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1ae의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해하여 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는 별법으로,

b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1af의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해하여 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는 별법으로,

c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1ag의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해하여 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는 별법으로,

d) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해하여 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:

화학식 I

[상기 식에서,

R¹은 C₁ _-7-알킬이고,

R² 내지 R⁹는 앞서 정의된 바와 같음]

[상기 식에서,

R¹은 C₁ _-7-알킬이고,

R² 내지 R⁹는 앞서 정의된 바와 같고,

R⁶, R⁷, R⁸ 또는 R⁹중 하나는 -OH, -SH 또는 -NHR¹³(여기서, R¹³은 앞서 정의된 바와 같음)으로부터 선택됨]

[상기 식에서,

R¹⁰, R¹¹, R¹², n, m 및 o는 청구의 범위 제 1 항에 정의된 바와 같고,

R¹⁴는 -OH, -Cl, -Br, -I 또는 또 다른 이탈기임]

[상기 식에서,

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹중 하나는

이고,

여기서 X는 O, S 또는 -NR¹³이며,

R¹은 C₁ _-7-알킬이고,

R² 내지 R¹³은 앞서 정의된 바와 같음]

[상기 식에서,

R¹은 C₁ _-7-알킬이고,

R² 내지 R⁹는 앞서 정의된 바와 같고,

R⁶, R⁷, R⁸ 또는 R⁹중 하나는 -(CH₂)_p-COOH(여기서, p는 앞서 정의된 바와 같음)임]

[상기 식에서,

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, m, n 및 o는 앞서 정의된 바와 같음]

[상기 식에서,

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹중 하나는

이고,

여기서 X는 -(CH₂)_p-CONR¹³이고,

R¹은 C₁ _-7-알킬이고,

R² 내지 R¹³, m, n, o 및 p는 앞서 정의된 바와 같음]

[상기 식에서,

R¹은 C₁ _-7-알킬이고,

R² 내지 R⁹는 앞서 정의된 바와 같고,

R⁶, R⁷, R⁸ 또는 R⁹중 하나는 -(CH₂)_p-NHR¹³(여기서, R¹³ 및 p는 앞서 정의된 바와 같음)임]

[상기 식에서,

R¹⁰, R¹¹, R¹², m, n 및 o는 앞서 정의된 바와 같음]

[상기 식에서,

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹중 하나는

이고,

여기서 X는 -(CH₂)_p-NR¹³CO-이고,

R¹은 C₁ _-7-알킬이고,

R² 내지 R¹³, m, n, o 및 p는 앞서 정의된 바와 같음]

[상기 식에서,

R⁴ 내지 R⁹는 앞서 정의된 바와 같음]

[상기 식에서,

R¹은 C₁ _-7-알킬이고,

R² 및 R³은 앞서 정의된 바와 같고,

R¹⁵는 할로겐, 트리플레이트 또는 또다른 이탈기임].

상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 또는 고 트라이글리세라이드 수준, 아테롬성경화증성 질환, 대사 증후군(증후군 X), 상승된 혈압, 내피기능장애, 응집전상태(procoagulant state), 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증성 질환(예컨대, 크론병(Crohn's disease), 염증성 장질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비중지/섬유증, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환, 및 염증성 성분을 갖는 질환, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 손상된/개선가능한 인지 기능) 및 증식성 질환(암, 예컨대 지방육종, 결장암, 전립선암, 췌장암, 및 유방암)이다. 저 HDL 콜레스테롤 수준, 고 LDL 콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드 수준 및 대사 증후군(증후군 X)의 치료를 위한 약제로서의 용도가 바람직하다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 치료 활성 물질, 구체적으로 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤 및 고 트라이글리세라이드 수준, 아테롬성경화증성 질환, 대사 증후군(증후군 X), 상승된 혈압, 내피기능장애, 응집전상태, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환, 및 증식성 질환이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 이러한 질환의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤 및 고 트라이글리세라이드 수준, 아테롬성경화증성 질환, 대사 증후군(증후군 X), 상승된 혈압, 내피기능장애, 응집전상태, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환, 및 증식성 질환이다.

추가로, 본 발명은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤 및 고 트라이글리세라이드 수준, 아테롬성경화증성 질환, 대사 증후군(증후군 X), 상승된 혈압, 내피기능장애, 응집전상태, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환, 및 증식성 질환이다.

또한, 본 발명은 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 바람직한 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성당뇨병, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤 및 고 트라이글리세라이드 수준, 아테롬성경화증성 질환, 대사 증후군(증후군 X), 상승된 혈압, 내피기능장애, 응집전상태, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환, 및 증식성 질환이다. 이러한 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 하기 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 적합한 반응 조건은 당 업자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 하기 제시된 방법과 유사한 방법, 본문 또는 실시예에서 인용된 참조문헌에 기재된 방법, 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성, 특히 X가 산소인 화학식 Ia의 화합물의 합성은 하기 반응식 1에 따라 달성될 수 있다(반응식 1).

6-하이드록시인돌(1) 및 위치이성체(regioisomeric) 4-, 5- 및 7-하이드록시인돌은 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나, 당분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물(1)의 하이드록시 작용기를 문헌에 기재된 방법에 의해, 예를 들면 이를 이미다졸의 존재하에, 바람직하게는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매중에서 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드로 처리함으로써 보호하여 상응하는 3급-부틸다이메틸실릴 에터(2)를 수득할 수 있다(단계 a). 중간체(2)의 카복실산 에스터(3)(여기서, R¹⁵는, 예를 들면 염소, 브롬, 트리플레이트 또는 다른 이탈기일 수 있음)에 의한 N-알킬화는 인돌(4)을 생성하고, 이는 표준 기법에 의해, 예를 들면 K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃의 존재하에 10℃ 내지 용매의 환류 온도에서 아세토나이트릴 또는 아세톤과 같은 용매중에서, 또는 수소화나트륨의 존재하에 -10℃ 내지 50℃의 온도에서 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매중에서 수행될 수 있다(단계 b). 에스터 유도체(3)는 상업적으로 입수가능하거나, 당분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 문헌에 기재된 방법에 의한, 예를 들면 -15℃ 내지 주위 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 처리함에 의한(단, 보호기는 실릴 에터임) 인돌(4)의 탈보호는 하이드록시인돌(5)을 제공한다(단계 c). 알킨 화합물(6)(반응식 5 내지 7에 개략화된 바와 같이 제조됨)은 공지된 절차에 따라 하이드록시인돌(5)과 축합시키는데: R¹⁴가 하이드록시기인 경우, 예를 들면 미츠노부(Mitsunobu)-반응을 통해 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-부틸-, 다이아이소프로필- 또는 다이에틸-아조다이카복실레이트에 의해, 또는 트라이부틸포스핀 및 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아미드를 시약으로 사용함으로써 수행하고; 상기 변형은 바람직하게는 톨루엔, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 주위 온도하에 수행된다. 별법으로, R¹⁴가 할로겐화물, 메실레이트 또는 토실레이트 잔기일 경우, 알킨 화합물(6)은 N,N-다이메틸폼아마이드, 아세토나이트릴, 아세톤 또는 메틸-에틸 케톤과 같은 용매중에서 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 실온 내지 140℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도 범위에서 하이드록시인돌(5)과 반응시켜 에터 화합물(Ia)을 수득한다(단계 d). R¹⁴가 OH인 알킨(6)은 또한 다이클로로메탄중 트라이플루오로메탄설폰산 무수물/2,6-다이-3급-부틸피리딘으로 0℃ 내지 실온에서 처리함으로써 상응하는 트리플레이트로 동일 반응계에서 변형시킬 수 있다. 이어서, 트리플레이트는 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 아세톤 또는 메틸-에틸 케톤과 같은 용매중에서 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 실온 내지 140℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 하이드록시인돌(5)과 반응시켜 에터 화합물(Ia)을 수득한다(단계 d). 별법으로, 카복실산 에스터(Ia)는 알킨(6)을 단계 d에 제시된 조건하에 하이드록시인돌(1)과 위치선택적으로 축합시키고(단계 e), 후속적으로, 수득된 에터(7)를 단계 b에서 에스터(4)의 합성을 위해 기재된 바와 같이 알킬화 시약(3)으로 N-알킬화하여(단계 f) 합성시킬 수 있다. 또한, 인돌(7) 또는 에스터(Ia)(여기서, R¹²는 수소임)는 소노가쉬라(Sonogashira) 커플링 조건(예를 들면, 반응식 5 및 6의 기재사항, 또는 나추스, 마이클 지.(Natchus, Michael G.); 부크랜드, 로저 지.(Bookland, Roger G.); 라우페르스와일러, 매튜 제이.(Laufersweiler, Matthew J.); 피쿨, 스타스젝(Pikul, Staszek); 알름스테드, 나일 지.(Almstead, Neil G.); 데, 비스와나쓰(De, Biswanath); 자누스츠, 마이클 제이.(Janusz, Michael J.); 흐시에, 릴리 씨.(Hsieh, Lily C.); 구, 페이(Gu, Fei); 포크로스, 매튜 이.(Pokross, Matthew E.); 파텔, 비크람 에스.(Patel, Vikram S.); 가버, 수잔 엠.(Garver, Susan M.); 펭, 시안 엑스.(Peng, Sean X.); 브랜취, 토드 엠.(Branch, Todd M.); 킹, 셀레인 엘.(King, Selane L.); 베이커, 티모씨 알.(Baker, Timothy R.); 폴츠, 데이비드 제이.(Foltz, David J.); 및 미엘링, 글렌 이.(Mieling, Glen E.)의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071] 참조)하에 두어 R¹²가 H가 아닌 알킨(7) 또는 최종 화합물(Ia)을 수득할 수 있다. 화학식 Ia의 에스터는 표준 절차에 따라, 예를 들면 알칼리성 수산화물, 예컨대 LiOH 또는 NaOH으로 극성 용매 혼합물, 예컨대 테트라하이드로퓨란/에탄올/물중에서 처리함으로써 선택적으로 가수분해시켜 카복실산(Ia)을 유도한다. 알킨 화합물(6)(반응식 5 내지 7에 기재된 바와 같이 제조됨) 및/또는 하이드록시인돌(5)이 키랄 중심을 갖는다면, 에스터 화합물(Ia) 및 카복실산(Ia)은 부분입체이성체 또는 거울상이성체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 (키랄성) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.

동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식이 일련의 이성체 화합물에 적용되어 화학식 I의 화합물, 특히 하기 화학식 Ib의 화합물을 유도한다:

화학식 I의 화합물, 구체적으로 X가 S인 화합물의 합성은 X가 산소인 상응하는 유사체의 합성과 매우 유사하게 달성될 수 있다. 적합한 황 함유 중간체는 공지되어 있고, 이는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나(예를 들면, 마츠모토(M. Matsumoto) 및 와타나베(N. Watanabe)의 문헌[Heterocycles 1987, 26, 913-916] 또는 피어스(E. Piers), 하르스타트(V. B. Haarstadt), 쿠쉴레이(R. J. Cushley), 및 브라운(R. K. Brown)의 문헌[Canadian Journal of Chemistry 1962, 40, 511-517]을 비교함), 방향족 하이드록시 작용기를 갖는 적합한 중간체로부터 제조될 수 있다. 선택적으로 1개 이상의 보호 작용기를 갖는 이러한 중간체에 있어서, 방향족 OH 기는 당분야에 공지된 방법에 의해 상응하는 방향족 SH 작용기에 의해 대체될 수 있다. 예를 들면, 문헌[J. Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 43(7), 683-691, (2000)]에 기재된 바와 같은 3단계 순서에 의해, 즉 i) 방향족 하이드록시 잔기를 그의 트라이플루오로메탄설포네이트로 변형시키고(저온, 바람직하게는 약 -30℃의 트리플산무수물, 트라이에틸아민, 다이클로로메탄); ii) 트리플레이트를 톨루엔 및 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 혼합물중 에서 60℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 트라이아이소프로필실란티올레이트 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)으로 처리하고; iii) 실릴 설파이드를 메탄올중에서, 바람직하게는 약 0℃하에 염화수소로 처리하여 방향족 SH 잔기를 유리시킨다.

화학식 I의 화합물, 특히 X가 질소인 화학식 Ic의 화합물의 합성은 반응식 2에 따라 달성될 수 있다.

6-아미노인돌(1) 및 위치이성체 4-, 5- 및 7-아미노인돌은 상업적으로 입수 가능하거나, 공지되어 있거나, 당분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 유사한 하이드록시인돌로부터 출발하여 합성될 수 있다. 1개 이상의 보호 작용기를 선택적으로 갖는 이러한 중간체에서, 방향족 하이드록시기는 아미노 작용기에 의해, 예를 들면 문헌[Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7619(2002)]에 기재된 하기 3단계 순서의 적용에 의해 대체될 수 있다: i) 하이드록시인돌 잔기를 그의 트라이플루오메탄설포네이트로 변형시키는 단계(트리플산 무수물, 2,6-루티딘, 4-다이메틸아미노피리딘, 다이클로로메탄, 0℃ 내지 실온), ii) 트리플레이트를 벤조페논 이민, 다이-팔라듐-트리스(다이벤질리덴아세톤) 착체, S-(-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 탄산세슘, 및 톨루엔으로 슐렌크관(Schlenk tube)에서 약 120℃의 온도하에 처리하는 단계; iii) 습윤 테트라하이드로퓨란중에서 촉매량의 염산으로, 바람직하게는 실온에서 처리하여 방향족 NH₂ 잔기를 생성하는 단계. 화합물(1)의 상기 아미노 작용기는 문헌에 기재된 방법에 의해, 예를 들면 다이-3급-부틸-다이카보네이트로, 선택적으로 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 주위 온도에서, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 처리하여 보호함으로써 인돌(2)을 수득할 수 있다(단계 a). 중간체(2)를 카복실산 에스터(3)(여기서, R¹⁵는 예컨대 염소, 브롬, 트리플레이트 또는 다른 이탈기일 수 있음)로 위치 1의 질소에서 알킬화함으로써 인돌(4)이 생성되고, 이는 표준 기법에 의해, 예컨대 K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃의 존재하에 10℃ 내지 용매의 환류 온도에서 아세토나이트릴, 아세톤 또는 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매중에서 수행될 수 있다(단계 b). 표준 조건하에, 예컨대 에틸 아세테이트중에서 염산을 사용하여, 바람직하게는 0℃ 내지 주위 온도에서 보호기를 제거함으로써 R¹³이 수소인 아민(5)을 수득한다(단계 c). 중간체(4)는 수소화나트륨 및 반응성 할로겐화알킬/알킬 메실레이트 또는 트리플레이트를 사용하여 6-위치의 질소에서 선택적으로 알킬화되어 화합물(6)을 제공하고(단계 d), 이는 단계 c에 기재된 바와 같이 탈보호되어 R¹³이 수소가 아닌 아민(5)을 수득할 수 있다(단계 e). 아미노인돌(5)은 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 테트라하이드로퓨란중에서 수소화나트륨, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 사용하여 0℃ 내지 140℃, 바람직하게는 주위 온도에서 알킨(7)(반응식 5 내지 7에 개략화된 바와 같이 제조됨)과 반응시켜 화합물(Ic)을 유도한다(단계 f). 별법으로, R¹⁴가 OH인 알킨(7)은 다이클로로메탄중에서 트라이플루오로메탄-설폰산 무수물/2,6-다이-3급-부틸피리딘으로 0℃에서 처리하여 상응하는 트리플레이트로 동일 반응계에서 변형시킬 수 있다. 이어서, 이러한 트리플레이트는 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 나이트로메탄과 같은 용매중에서 주위 온도 내지 60℃의 온도하에 아민(5)과 반응시켜 화합물(Ic)을 수득한다(벨로스토츠키(Belostotskii), 아나톨리(Anatoly M.), 및 하스너(Hassner A.)의 문헌[Tetrahedron Lett. 1994, 35(28), 5075-6]에 기재된 절차에 따름)(단계 f). 추가로, 단계 d 및 f는 R¹³이 수소가 아닌 화합물(Ic)를 합성하기 위해 교환될 수 있고, 단계 f 및 c는 R¹³이 수소 인 화합물(Ic)를 합성하기 위해 교환될 수 있다. 또한, 2급 아민(Ic)(R¹³ = H)은 NaH₂PO₃ 및 폼알데하이드의 수용액에 의해 주위 온도 내지 65℃의 온도하에 환원적으로 메틸화되어(로이브너(Loibner, H.), 프루크너(Pruckner, A.) 및 스투에츠(Stuetz, A.)의 문헌[Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2535-2536] 참조), R¹³이 Me인 화합물(Ic)를 제공한다. 별법으로, R¹²가 수소인 에스터(Ic)는 소노가쉬라 커플링 조건(예를 들면, 반응식 5 및 6의 기재사항, 또는 나추스, 마이클 지.; 부크랜드, 로저 지.; 라우페르스와일러, 매튜 제이.; 피쿨, 스타스젝; 알름스테드, 나일 지.; 데, 비스와나쓰; 자누스츠, 마이클 제이.; 흐시에, 릴리 씨.; 구, 페이; 포크로스, 매튜 이.; 파텔, 비크람 에스.; 가버, 수잔 엠.; 펭, 시안 엑스.; 브랜취, 토드 엠.; 킹, 셀레인 엘.; 베이커, 티모씨 알.; 폴츠, 데이비드 제이.; 및 미엘링, 글렌 이.의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071] 참조)하에 두어, 최종 화합물(Ic)을 수득할 수 있다. 추가로, 에스터(Ic)는 아미노인돌(1)로부터 출발하여 -선택적으로 1개 이상의 보호기를 사용하여- 하기 반응 순서를 적용함으로써 합성할 수 있다: i) 단계 a에 기재된 바와 같은 아미노기의 보호; ii) 단계 c, d 및 e에 기재된 바와 같은 보호기 조작 및 R¹³의 도입; iii) 단계 f에 기재된 바와 같은 빌딩 블록(building block)(7)과의 반응(R¹³이 수소인 경우 단계 i) 및 ii)는 생략될 수 있음); iv) 단계 b에 기재된 바와 같은, 카복실산 에스터(3)에 의한 1-위치 질소 원자에서의 인돌의 알킬화. 화학식 Ic의 에스터는 표준 절차에 따라, 예를 들면 알칼리 하이드록사이드, 예컨대 LiOH 또는 NaOH로 극성 용매 혼합물, 예컨대 테트라하이드로퓨란/에탄올/물중에서 처리함으로써 선택적으로 가수분해시켜 카복실산(Ic)을 유도할 수 있다. 알킨 화합물(7)(반응식 5 내지 7에 기재된 바와 같이 제조됨) 및/또는 아미노인돌(5)이 키랄 중심을 가진다면, 에스터 화합물(Ic) 및 카복실산(Ic)은 부분입체이성체 또는 거울상이성체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 (키랄성) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미체는, 예를 들면 광학적 순수 아민, 예컨대 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌, 또는 퀴니딘에 의한 결정화에 의해, 또는 키랄성 흡착체 또는 키랄성 용리제를 사용하는 특이적 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해, 부분입체이성체성 염을 통해 그들의 거울상체로 분리될 수 있다.

동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식이 일련의 이성체 화합물에 적용되어 화학식 I의 화합물, 특히 하기 화학식 Id의 화합물이 유도된다:

화학식 I의 화합물, 특히 X가 (CH₂)_pNR₁₃CO, 또는 (CH₂)_pCONR¹³인 화학식 Ie 및 If의 화합물이 반응식 3에 따라 합성될 수 있다.

나이트릴(1) 및 알데하이드(2)는, 상응하는 시아노- 또는 포밀-인돌(이는 공지되어 있거나, 상업적으로 입수가능하거나, 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있음)로부터, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 아세톤, 메틸-에틸 케톤, 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매중에서 실온 내지 140℃의 온도에서 알파 위치에 이탈기를 갖는 에스터(반응식 1 및 2에서의 화합물(3))와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 에탄올과 클로로폼의 혼합물 중 촉매량의 이산화백금을 사용하여 나이트릴 화합물(1)을 수소화함으로써 p가 1인 화합물(3)이 유도된다(단계 a). p가 0인 화합물(3)의 제조는 반응식 2에 기재된 바와 같다(화합물(5), 반응식 2). p가 2인 화합물(3)은 다음의 2단계 절차로 화합물(2)로부터 제조된다: i) 나이트로-메탄 및 암모늄 아세테이트로 약 110℃의 온도에서 처리하여 상응하는 나이트로 스티렌 화합물을 형성하는 단계; 및 ii) 당분야에 공지된 방법에 의해 아미노에틸-치환 인돌로 환원시키는 단계(단계 b). H가 아닌 치환기 R¹³을 도입하기 위해, 예를 들면 알킬화에 의한 화합물(3)의 BOC-보호 및 이후의 BOC 기의 제거는 반응식 2에 기재된 바와 유사하게 수행된다.

p가 0인 화합물(4)은 알데하이드(2)를 표준 조건하에 방향족 산(4)으로 산화시킴으로써 제조할 수 있다(예를 들면, 3급-부탄올과 물의 혼합물중의 아염소산나트륨 및 인산이수소나트륨에 의해, 3-메틸-2-부텐의 존재하에 약 실온에서 수행됨) (단계 c). 별법으로, p가 0인 산(4)은, 1H-인돌-7-카복실산 유도체(이는 공지되어 있거나, 상업적으로 입수가능하거나, 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있음)로부터, 이들을 -선택적으로 1개 이상의 보호기를 사용하여- 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에 아세톤, 메틸-에틸 케톤, 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매중에서 실온 내지 140℃의 온도하에 알파 위치에서 이탈기를 갖는 에스터(반응식 1 및 2에서의 화합물(3))와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. p가 1인 화합물(4)은, 화합물(2)로부터 시약으로서 (메톡시메틸)-트라이페닐포스포늄 클로라이드를 사용하여 위티그(Wittig) 반응시키고, 생성된 에놀 에터를 상응하 는 알데하이드로 변형시키고, 후속적으로 산(4)으로 산화시킴으로써 제조될 수 있다(단계 c). p가 2인 화합물(4)은, 화합물(2)로부터, 예를 들면 다이메틸(벤질옥시-카보닐)메틸 포스포네이트를 사용하여 호너-와즈워쓰-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응시킨 다음, 이중 결합을 선택적으로 환원시키고 당분야에 공지된 방법을 적용하여 에스터의 작용기를 분리함으로써 제조할 수 있다(단계 c). 아민(3) 또는 산(4)과 산(5) 또는 아민(6)(반응식 5 내지 7에 개략된 바와 같이 제조됨)의 축합은 아마이드 형성을 위한 문헌에 따른 표준 절차를 적용함으로써, 예를 들면 다이클로로메탄중 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 및 4-다이메틸아미노-피리딘을 0℃ 내지 실온에서 사용하여 수행함으로써 화합물(Ie)(단계 d) 또는 (If)(단계 e)을 수득할 수 있다. 별법으로, 아민(3) 또는 산(4)은 R¹²가 H인 알킨(5 또는 6)(반응식 5 내지 7에 개략된 바와 같이 제조됨)과 축합되어 알킨(Ie)(R¹² = H)(단계 d) 또는 (If)(R¹² = H)(단계 e)를 제공한다. 중간체(Ie)(R¹² = H) 또는 (If)(R¹² = H)는 추가로 소노가쉬라 커플링을 통해 반응식 5 및 6에 기재된 바와 같이 최종 화합물(Ie 또는 If)로 가공될 수 있다(예를 들면, 반응식 5 및 6의 기재사항, 또는 나추스, 마이클 지.; 부크랜드, 로저 지.; 라우페르스와일러, 매튜 제이.; 피쿨, 스타스젝; 알름스테드, 나일 지.; 데, 비스와나쓰; 자누스츠, 마이클 제이.; 흐시에, 릴리 씨.; 구, 페이; 포크로스, 매튜 이.; 파텔, 비크람 에스.; 가버, 수잔 엠.; 펭, 시안 엑스.; 브랜취, 토드 엠.; 킹, 셀레인 엘.; 베이커, 티모씨 알.; 폴츠, 데이비드 제이.; 및 미엘링, 글렌 이.의 문 헌[Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071] 참조). 별법으로, 에스터(Ie 및 If)는 나이트릴(1)로부터 출발하는 대신 시아노-1H-인돌로부터 출발하거나, 알데하이드(2)로부터 출발하는 대신 포밀-1H-인돌로부터 출발하고, 선택적으로 보호기를 사용하여 반응식 3에 기재된 합성 경로를 적용함으로써 합성될 수 있다(예를 들면, 미국 특허 제4378368호와 비교함; 시아노- 및 포밀-인돌은 공지되어 있거나, 상업적으로 입수가능하거나, 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있음). 상기 합성 방법을 이용하여, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 아세톤, 메틸-에틸 케톤, 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드중에서 실온 내지 140℃의 온도하에 알파 위치에 이탈기를 갖는 에스터(반응식 1 및 2에서 화합물 3)와 반응시키는 단계를 아마이드 결합 형성 단계 d, 또는 e 이후에 수행하여 각각 최종 화합물(Ie 또는 If)을 수득한다. 화학식 Ie 또는 If의 에스터는 선택적으로 표준 절차에 따라, 예를 들면 알칼리성 수산화물, 예컨대 LiOH 또는 NaOH으로 극성 용매 혼합물, 예컨대 테트라하이드로퓨란/에탄올/물중에서 처리하여 카복실산(Ie 또는 If)을 제공한다. 알킨 화합물(5 및 6)(반응식 5 내지 7에 기재된 바와 같이 제조됨), 및/또는 인돌(3 및 4)이 키랄 중심을 가진다면, 에스터 화합물(Ie 및 If), 및 카복실산(Ie 및 If)은 부분입체이성체 또는 거울상이성체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 (키랄성) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.

동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식이 일련의 이성체 화합물에 적용되어 화학식 I의 화합물, 특히 하기 화학식 Ig 및 Ih의 화합물이 유도된다:

6-하이드록시인돌(1)(반응식 1) 및 O-보호된 6-하이드록시인돌(2)(반응식 1), 뿐만 아니라 이들의 위치이성체 4-, 5- 및 7-하이드록시인돌 유사체는 공지되어 있거나, 당분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 핵심 중간체(반응식 4에서 화합물 6 및 7)의 가능한 합성예는 화학식 I에서 R⁸이 하이드록시 또는 보호된 하이드록시인 경우에 대해 반응식 4에 제시되어 있다. R⁶, R⁷ 또는 R⁹가 하이드록시 또는 보호기를 갖는 하이드록시인 유사한 핵심 중간체는 동일한 반응 순서를 적용하여 합성할 수 있다.

인돌(1)의 질소 원자에 보호기를 도입함은 표준 조건하에, 예를 들면 n-부틸리튬과 같은 염기에 의해, 바람직하게는 -78℃에서 탈보호하고, 후속적으로, 예를 들면 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드를 -78℃ 내지 주위 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 첨가함으로써 수행될 수 있다(단계 a). 예를 들면, -78℃ 내지 주위 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 N-할로석신이미드와의 반응을 통한 보호된 인돌(2)의 할로겐화는 3-할로인돌(3)을 생성한다(단계 b). 화합물(3)은, 바람직하게는 -78℃에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 3급- 부틸리튬에 의해 할로겐 금속 교환된 후, Y, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 갖는 알킬화제(4), 바람직하게는 요오드화알킬과 -78℃ 내지 주위 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 반응하여 위치 3에 치환기를 갖는 인돌(5)을 형성할 수 있다(단계 c). 빌딩 블록(6)을 유도하는 화합물(5)의 N-탈보호 또는 동시적인 N- 및 O-탈보호는, 문헌에 기재된 방법에 의해, 예를 들면 -15℃ 내지 주위 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 처리하여 수행할 수 있으나, 단 보호기는 실릴 에터 및/또는 실릴화된 인돌이어야 한다(단계 d).

위치 3에 염소, 브롬 또는 요오드 치환기를 갖는 빌딩 블록(7)은, 선택적으로 하이드록시 작용기에 보호기를 갖는 인돌(1)의 할로겐화에 의해, 예를 들면 -15℃ 내지 용매의 환류 온도에서 다이클로로메탄 또는 클로로폼과 같은 용매중에서 N-클로로석신이미드와 반응시킴으로써 합성할 수 있다(단계 e). 별법으로, 동일한 할로-인돌(7)은 단계 d에 기재된 바와 같이 인돌(3)의 N-탈보호 또는 N- 및 O-탈보호를 통해 수득할 수 있다(단계 f).

적절한 보호기를 사용하여, 반응식 4에 기재된 하이드록시인돌 유도체(6 및 7)의 합성은 상응하는 4-, 5-, 6- 또는 7-티오인돌, 또는 4-, 5-, 6-, 또는 7-아미노인돌 유사체의 합성으로 각각 재현될 수 있다.

반응식 5 내지 7은 화합물(7)(반응식 2), 및 산-빌딩 블록(5)과 아민-빌딩 블록(6)(반응식 3)과 동일한 알킨-빌딩 블록(6)(반응식 1)의 합성을 나타낸다.

하이드록시 알킨(1)(R¹⁴ = OH) 또는 아미노 알킨(1)(R¹⁴ = NHR¹³ 또는 N-보호된 NR¹³) 또는 알킨 에스터(1)(R¹⁴ = COO알킬)는 공지되어 있거나, 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 알킨(1)은 할로아릴 또는 할로 헤테로아릴과 함께 팔라듐- 및 구리-매개 커플링 반응시켜 알킨(2)(단계 a)(여기서, R¹²는 아릴 또는 헤테로아릴임)을 제공한다. 이러한 소노가쉬라 커플링은, 문헌의 절차와 유사하게 피페리딘중에서 45℃ 내지 80℃하에 촉매량의 Pd(PPh₃)₄/CuI를 사용하거나(스타라, 이레나 지.(Stara, Irena G.); 스타리, 이보(Stary, Ivo); 콜라로빅, 아드리안(Kollarovic, Adrian); 테플리, 필립(Teply, Filip); 사만, 데이비드(Saman, David); 및 피에들러, 파벨(Fiedler, Pavel)의 문헌[Collect. Czech. Chem. Commun. (1999), 64(4), 649-672] 참조), 실온에서 DMF중에서 Pd(PPh₃)₄/CuI/Et₃N을 사용하거나(나추스, 마이클 지.; 부크랜드, 로저 지.; 라우페르스와일러, 매튜 제이.; 피쿨, 스타스젝; 알름스테드, 나일 지.; 데, 비스와나쓰; 자누스츠, 마이클 제이.; 흐시에, 릴리 씨.; 구, 페이; 포크로스, 매튜 이.; 파텔, 비크람 에스.; 가버, 수잔 엠.; 펭, 시안 엑스.; 브랜취, 토드 엠.; 킹, 셀레인 엘.; 베이커, 티모 씨 알.; 폴츠, 데이비드 제이.; 및 미엘링, 글렌 이.의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071] 참조), 또는 실온에서 아세토나이트릴 또는 THF중에서 Pd(PPh₃)₂Cl₂/CuI/Et₃N을 사용하여(토란드, 스테판(Thorand, Stephan); 및 크라우세, 노버트(Krause, Norbert)의 문헌[Journal of Organic Chemistry (1998), 63(23), 8551-8553] 참조) 수행되는 것이 바람직하다(단계 a). 최종적으로, 반응식 5의 알코올(2)(R¹⁴ = OH)은, 예를 들면 다이클로로메탄중에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온에서 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하거나, 다이클로로메탄중에서 0℃ 내지 실온에서 티오닐 클로라이드로 처리하거나, 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란중에서, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 사염화탄소 또는 사브롬화탄소 및 트라이페닐포스핀과 반응시키거나, 다이클로로메탄중에서 -30℃ 내지 실온에서 트리플산 무수물, 2,6-루티딘 및 4-다이메틸아미노피리딘으로 처리함으로써 화학식 3의 화합물(R¹⁴ = O메실레이트, Op-토실레이트, 할로겐화물 또는 트리플레이트)로 전환할 수 있고; 이로써 화학식 3의 화합물을 각각 메탄-설포네이트, p-톨루엔 설포네이트, 클로라이드, 브로마이드 또는 트리플레이트로서 수득한다(단계 b). 에스터(2)(R¹⁴ = COO알킬) 또는 아민(2)(R¹⁴ = N-보호된 NR¹³)의 탈보호에 의해 산(3)(R¹⁴ = COOH) 또는 아민(3)(R¹⁴ = NHR¹³)을 수득하고, 이는 당분야에 공지된 절차를 이용하여 달성할 수 있다(단계 b). 반응식 5에 기재된 모든 반응은 최종 알킨에 적합 하고, 따라서 반응식 5에서 R¹²는 수소 원자일 수도 있다.

알파 단일- 또는 이-치환된 에스터(2)(R¹⁰ 및/또는 R¹¹은 H가 아님)는, 에스터(1)(R¹⁶은 H가 아님)를 LDA 또는 HMDS와 같은 염기로 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매중에서 처리한 다음, 1종 또는 일련의 2종의 상이한 할로겐화알킬 및 1종의 할로겐화알킨(o > 0)(선택적으로 보호기를 가짐)을 -78℃ 내지 실온에서, 선택적으로 DMPU 또는 HMPA를 보조용매로서 사용하여 첨가함으로써 합성할 수 있다(단계 a). o가 O인 알킨(2)을 합성하기 위해, 3-부티노산 유도체(선택적으로 보호기를 가짐)는 알파 탄소 원자에서 당분야에 공지된 방법에 의해 R¹⁰- 및/또는 R¹¹-할로겐화알킬로 알킬화된다. 필요할 경우, 당업자에게 공지된 방법을 적용하는 탈보호 및 반응식 5의 단계 a에 기재된 바와 같은 소노가쉬라 커 플링에 의해 알킨(3)이 제공된다(단계 b). 별법으로, 화합물(3)은 화합물(1)의 에놀레이트를 반응식 5의 화합물(3)(R¹⁴는 이탈기, 예컨대 할로겐화물임)과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 에스터(3)의 가수분해는 산(3)(R¹⁶ = H; 반응식 3에서 사용된 산 빌딩 블록(5))을 제공한다. 화합물(3)은 키랄성이고, 당분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 키랄성 HPLC 칼럼상에서의 크로마토그래피에 의해 광학적 순수 거울상체로 선별적으로 분리될 수 있거나, 또는 R¹⁶이 수소인 경우, 광학적 순수 알코올에 의한 유도체화에 의해 에스터를 형성하고, 이는 통상의 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리된 다음 거울상이성체적 순수 산으로 다시 전환된다. 또한, 화합물(1)은 키랄성 아마이드로 전환될 수 있고, 이는 당업자에게 공지된 비대칭성 알킬화 반응을 위해 사용될 수 있다. 에스터(3)는 -78℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -20℃에서 THF와 같은 용매중에서 수소화리튬알루미늄에 의해 환원되어 알코올(4)(R^10' = R^11' = H)을 제공할 수 있다(단계 c). 추가로, 에스터(3)(R¹⁶은 H가 아님)는 바람직하게는 알킬 그리그나드(Grignard) 화합물을 사용하여 테트라하이드로퓨란 또는 에터와 같은 용매중에서, 바람직하게는 -15℃ 내지 용매의 환류 온도에서 알킬 유기금속 시약과의 반응을 통해 R^10'이 R^11'과 동일한 3차 알코올(4)로 전환될 수 있고(단계 c); R^10' 및 R^11'은 R¹⁰ 및 R¹¹에 대하여 앞서 정의된 바와 같은 치환기를 나타낸다. R^10'이 R^11'과 동일하지 않은 알코올(4)은 다음과 같은 일련의 절차 에 의해 제조될 수 있다: i) 에스터(3)를 상응하는 산으로 비누화하는 단계; ii) 선택적으로 Cu(I) 염의 존재하에 에터 또는 테트라하이드로퓨란중에서 R^10'Li로 처리하여 알킬케톤-COR^10'을 수득하는 단계; 및 iii) 에터 또는 테트라하이드로퓨란중에서 R^11'Li 또는 수소화리튬알루미늄과 후속적으로 반응시키는 단계(단계 c). 또한, 에스터(3)는 다음과 같은 2단계 절차에 의해 2차 알코올(4)(R^10'은 H가 아니고, R^11'은 H임)로 전환될 수 있다: i) 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 바람직하게는 약 -70℃의 온도에서 다이아이소부틸알루미늄 수소화물로 처리하여 상응하는 알데하이드로 환원시키는 단계; 및 ii) 바람직하게는 상기 기재된 에스터(3)의 3차 알코올(4)로의 변형을 위해 제시된 조건하에 알킬 유기금속 화합물과의 반응을 통해 알데하이드를 상응하는 2차 알코올(4)로 전환시키는 단계(단계 c); 상기 단계는 선택적으로 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 거울상이성체선별적 또는 부분입체이성체선별적으로 수행될 수 있다. 별법으로, 알킨(2)을 먼저 수소화리튬알루미늄으로 환원시켜 알코올(5)을 형성할 수 있고(단계 d), 이는 반응식 5의 단계 a에 기재된 바와 같은 소노가쉬라 커플링 반응을 거쳐 빌딩 블록(4)을 수득하게 한다(단계 e). 알코올(4 및 5)은, 예를 들면 다이클로로메탄중에서 트라이에틸아민이나 피리딘과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온에서 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리된 후, 가능하게는 2-부타논중에서 환류 온도하에 요오드화나트륨과 핀켈스타인 반응(Finkelstein reaction)되 거나, CH₂Cl₂중에서 0℃에서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물/2,6-다이-3급-부틸피리딘으로 처리함으로써 화학식 6의 활성화된 빌딩 블록(R¹⁶ = O메실레이트, Op-토실레이트, 할로겐화물 또는 트리플레이트)으로 전환되어 화합물(6)을 메탄-설포네이트, p-톨루엔-설포네이트, 요오드화물, 또는 트리플레이트로서 각각 제공할 수 있다(단계 f). 추가로, 화학식 6의 화합물은 DMA, DMF 또는 다이클로로메탄과 같은 용매중에서, 선택적으로 보호기 및 추가의 염기, 예컨대 BOC-보호된 아민이 사용되는 경우 수소화나트륨을 사용하여 아민 R¹³NH₂으로 처리함으로써 아민(7)으로 전환시킬 수 있다. 반응식 6에 기재된 모든 반응은 최종 알킨에 적합하고, 따라서 반응식 6에서 R¹²는 수소 원자일 수도 있다.

쇄 길이 m, n 및 o를 포함하는 알코올(1)(반응식 5에서의 알코올(2) 및 반응식 6에서의 알코올(4))은, 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 알코올(1)의 1차 하이드록시기를 적합한 이탈기, 예를 들면 할로겐화물로 전환시킨 후(2), 시아나이드와 반응시켜 나이트릴(3)을 형성하고(단계 b), 비누화하여 산(4)을 수득함으로써(단계 c), m+1 또는 n+1 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는 유사체로 전환될 수 있다. 추가로, 산(4)은, 예를 들면 에스터화된 후 수소화리튬알루미늄 환원을 통해 1차 알코올(5)(R^10' = R^11' = H)로 변형될 수 있다(단계 d). 선택적으로, 알코올(5)은 알코올(1)로부터의 알코올(5)의 합성을 위해 기재된 반응 순서를 반복함으로써 n+1 탄소 원자의 쇄 길이로 연장될 수 있다. 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 알코올 화합물(5)은 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 HPLC 크로마토그래피, 키랄성 HPLC 칼럼상에서의 크로마토그래피에 의해, 또는 광학적 순수 산에 의한 유도체화에 의해 에스터를 형성하고, 이를 통상의 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리함으로써 광학적 순수 거울상이성체 또는 부분입체이성체로 선택적으로 분리될 수 있다. 알파 단일- 또는 이-치환된 산(6)(R^10' 및/또는 R^11'은 H가 아님)은 산(4)를 상응하는 에스터로 변형시키고, 이를 LDA 또는 HMDS와 같은 염기로 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매중에서 처리한 다음, 1종 또는 순차적으로 2종의 상이한 할로겐화알킬을 첨가한 후(바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 반응이 수행됨), 에스터 가수분해시켜 산(6)을 수득함으로써 합성할 수 있다(단계 e). 산(6)의 상응하는 에스터는 반응식 6의 단계 c에 기재된 바와 같이 추가의 치환기 R^10' 및 R^11'의 도입을 위한 출발물질로서 작용할 수 있다.

화합물(6)은 1개 이상의 입체중심을 가질 수 있고, 이는 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 (키랄성) HPLC 크로마토그래피에 의해, 또는 광학적 순수 알코올로 유도체화하여 에스터를 형성하고, 이를 통상의 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리한 후 거울상이성체적 순수 산(6)으로 다시 전환시킴으로써 광학적 순수 거울상이성체 또는 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 또한, 화합물(4)은 당업자에게 공지된 비대칭성 알킬화 반응을 위해 사용될 수 있는 키랄성 아마이드로 전환될 수 있다. 산(6)의 에스터화 및 후속적인 수소화리튬알루미늄 환원은 알코올(5)을 제공한다(단계 f). 알코올(5)은, 예를 들면 다이클로로메탄중에서 트라이에틸아민이나 피리딘과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온에서 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드로 처리한 후, 선택적으로 2-부타논중에서 환류 온도하에 요오드화나트륨과 핀켈스타인 반응시키거나, CH₂Cl₂중에서 0℃에서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물/2,6-다이-3급-부틸피리딘으로 처리함으로써 화학식 7의 활성화된 빌딩 블록(R¹⁶ = O메실레이트, Op-토실레이트, 할로겐화물 또는 트리플레이트)으로 전환시켜 화합물(7)을 각각 메탄-설포네이트, p-톨루엔-설포네이트, 요오드화물, 트리플레이트로서 수득할 수 있다(단계 g). 추가로, 화학식 7의 화합물은 DMA, DMF 또는 다이클로로메탄과 같은 용매중에서, 선택적으로 보호 방법을 이용하여 아민 R¹³NH₂로 처리함으로써 아민(8)으로 전환시킬 수 있다(단계 h). 또한 아민(8)은 상응하는 아마이드의 형성을 통해 산(4 또는 6)으로부터 합성될 수 있고, 이는 후속적으로 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 환원시킬 수 있다(단계 i). 반응식 7에 기재된 모든 반응은 단계 e(여기서, 최종 알킨은 당분야에 공지된 방법을 적용하여, 예컨대 트라이메틸실릴 보호기를 사용하여 보호될 필요가 있음)를 제외하고는 최종 알킨(R¹² = H)에 적합하다.

하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 결정하기 위해 수행되었다.

수행된 검정에 대한 배경 정보는 니콜(Nichols JS) 등의 문헌["퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 감마 리간드 결합 도메인에 대한 섬광 근접 검정의 개발(Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain)", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 찾아볼 수 있다.

인간 PPARδ 및 PPARα, 및 마우스 PPARγ에 대한 전장 cDNA 클론은 각각 인간 지방질 및 마우스 간 cRNA로부터 RT-PCR로 수득하고, 플라스미드 벡터내로 클로닝하고, DNA 서열분석으로 확인하였다. 박테리아 및 포유동물 발현 벡터를 작제하여 PPARδ(aa 139 내지 442), PPARγ(aa 174 내지 476) 및 PPARα(aa 167 내지 469)의 리간드 결합 도메인(ligand binding domains: LBD)에 융합된 Gal4 DNA 결합 도메인 단백질 및 글루타치온-s-트랜스퍼라아제(glutathione-s-transferase: GST)를 생성하였다. 이를 달성하기 위해, LBD를 암호화하는 클로닝된 서열 부분을 전장 클론으로부터 PCR로 증폭시킨 다음 플라스미드 벡터내로 서브클로닝하였다. 최종 클론은 DNA 서열분석으로 확인하였다.

GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 정제는 이. 콜라이(E. coli) 균주 BL21(pLysS) 세포내에서 표준 방법을 이용하여 수행하였다(참조문헌: ["Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press", 어수벨(Ausubel) 등 편집]).

방사성리간드 결합 검정

PPARδ 수용체 결합을 HNM1O(5OmM 헤페스(Hepes), pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl₂, 0.15mg/ml 지방산-무함유 BSA 및 15mM DTT)중에서 검정하였다. 각각의 96 웰 반응을 위해, 500ng 등가의 GST-PPARδ-LBD 융합 단백질 및 방사성리간드, 예를 들면 20000dpm의 {2-메틸-4-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일-다이트라이티오메틸설파닐]-페녹시}-아세트산을 10㎍의 SPA 비이드[파마시아애머샴(PharmaciaAmersham) 제품]에 50㎕의 최종 부피로 진탕에 의해 결합시켰다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 실온에서 배양하고, 2분 동안 1300g에서 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유한 상청액을 제거하고, 수용체-코팅된 비이드를 함유한 반건조 펠릿을 50㎕의 HNM에 재현탁시켰다. 방사성리간드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 배양하고, 시험 화합물의 존재하에 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 검정을 96 웰 플레이트상에서 수행하였고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이트(OptiPlates)[패커드(Packard) 제품]를 사용하여 패커드 탑카운트(Packard TopCount)상에서 측정하였다. 용량 반응 곡선을 10^-10M 내지 10^-4M의 농도 범위내에서 3중으로 수행하였다.

PPARα 수용체 결합을 TKE50(5OmM 트리스(Tris)-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1mg/ml 지방산-무함유 BSA 및 10mM DTT)에서 검정하였다. 각각의 96 웰 반응을 위해, 140ng 등가의 GST-PPARα-LBD 융합 단백질을 10㎍의 SPA 비이드(파마시아애머샴 제품)에 50㎕의 최종 부피로 진탕에 의해 결합시켰다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 실온에서 배양하고, 2분 동안 1300g에서 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유한 상청액을 제거하고, 수용체-코팅된 비이드를 함유한 반건조 펠릿을 50㎕의 TKE에 용해시켰다. 방사성리간드 결합을 위해, 예를 들면 50㎕중 10000dpm의 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 또는 2,3-다이트라이티오-2(S)-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 배양하고, 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 검정을 96 웰 플레이트상에서 수행하였고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이트(패커드 제품)를 사용하여 패커드 탑카운트상에서 측정하였다. 비특이적 결합을 10^-4M의 비표지 화합물의 존재하에 측정하였다. 용량 반응 곡선을 10^-10M 내지 10^-4M의 농도 범위내에서 3중으로 수행하였다.

PPARγ 수용체 결합은 TKE50(5OmM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1mg/ml 지방산-무함유 BSA 및 10mM DTT)에서 검정되었다. 각각의 96 웰 반응을 위해, 140ng 등가의 GST-PPARγ-LBD 융합 단백질을 10㎍의 SPA 비이드(파마시아애머샴 제품)에 50㎕의 최종 부피로 진탕에 의해 결합시켰다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 실온에서 배양하고, 2분 동안 1300g에서 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유한 상청액을 제거하고, 수용체-코팅된 비이드를 함유한 반건조 펠릿을 50㎕의 TKE에 용해시켰다. 방사성리간드 결합을 위해, 예를 들면 50㎕중 10000dpm의 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 배양하고, 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 검정을 96 웰 플레이트 상에서 수행하였고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이트(패커드 제품)를 사용하여 패커드 탑카운트상에서 측정하였다. 비특이적 결합을 10^-4M의 비표지 화합물의 존재하에 결정하였다. 용량 반응 곡선을 10^-10M 내지 10^-4M의 농도 범위내에서 3중으로 수행하였다.

루시퍼라아제(luciferase) 전사 리포터 유전자(reporter gene) 검정

새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCLlO)를 10% FBS가 함유된 DMEM 배지중에서 37℃에서 95% O₂:5% CO₂ 분위기하에 성장시켰다. 세포를 6 웰 플레이트에 10⁵개 세포/웰의 밀도로 종자배양한 다음, pFA-PPARδ-LBD, pFA-PPARγ-LBD 또는 pFA-PPARα-LBD 발현 플라스미드 + 레포트 플라스미드로 회분식-형질감염시켰다. 형질감염은 제안된 프로토콜에 따라 퓨젠(Fugene) 6 시약[로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals) 제품]에 의해 달성되었다. 형질감염 후 6시간째, 세포를 트립신처리에 의해 수거하고, 96 웰 플레이트에 10⁴개 세포/웰의 밀도로 종자배양하였다. 세포 부착을 허용하는 24시간 이후에, 배지를 제거하고, 시험 물질 또는 대조 리간드가 함유된 100㎕의 페놀 레드-무함유 배지로 대체하였다(최종 DMSO 농도: 0.1%). 세포를 물질과 함께 24시간 동안 배양한 후, 50㎕의 상청액을 버리고 나서, 세포를 용해하고 루시퍼라아제 반응을 개시하는 루시퍼라아제 컨스턴트-라이트 시약(Luciferase Constant-Light Reagent)(로쉐 몰레큘라 바이오케미칼스 제품)을 첨가하였다. 루시퍼라아제에 대한 발광을 패커드 탑카운트상에서 측정 하였다. 시험 화합물의 존재하의 전사 활성은 물질의 부재하에 배양된 세포에 대한 폴드(fold)-활성화로서 표시되었다. EC50 값을 엑스엘핏 프로그램(XLfit program)[영국 소재의 아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.) 제품]으로 계산하였다.

본 발명의 화합물(R¹은 수소임)의 자유산은 PPARδ에 대하여 0.1nM 내지 10μM, 바람직하게는 1nM 내지 500nM의 IC₅₀ 값, 및/또는 PPARα에 대하여 1nM 내지 10μM , 바람직하게는 10nM 내지 500nM의 IC₅₀ 값을 나타낸다. R¹이 수소가 아닌 화합물은 생체내에서 R¹이 수소인 화합물로 전환된다. 하기 표 1은 본 발명의 선택된 몇몇 화합물에 대하여 측정된 값을 보여준다.

화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 예를 들면 장내, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들면 경구, 예컨대 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태; 직장, 예컨대 좌제의 형태; 비경구, 예를 들면 주사액 또는 주입액의 형태; 또는 국소 제형, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.

약학 제제의 제조는, 당업자에게 공지된 방식으로, 화학식 I의 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 치료적으로 병용가능한 적절한 무독성의 불활성 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요할 경우 일반적인 약학 보조제와 함께 생약 투여형으로 제조함으로써 수행될 수 있다.

적합한 담체 물질은 무기 담체 물질, 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 담체 물질은, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 및 반-액체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않을 수도 있음). 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체 물질은, 예를 들면 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사액을 위해 적합한 담체 물질은, 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들면 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.

유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점조도(consistency)-개선제, 풍미-개선제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 및 차폐제와 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.

화학식 I의 화합물의 투여량은 치료될 질환, 환자의 연령 및 개별적 증상, 및 투여 방식에 따라 넓은 범위내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우 개별적 요건에 부합될 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg의 1일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라, 1일 투여량을 수회 투약 단위로 투여하는 것이 편리하다.

편리하게는, 약학 제제는 약 0.1mg 내지 500mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시한다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 이의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.

약어:

AcOEt = 에틸 아세테이트, DIBAL-H = 다이아이소부틸알루미늄 수소화물, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, DMPU = 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, h = 시간, HMDS = 헥사메틸 다이실라잔, HMPA = 헥사메틸포스포트라이아마이드, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, LDA = 리튬 다이아이소프로필아마이드, PdCl₂(Ph₃P)₂ = 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II), Pd(Ph₃P)₄ = 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, quant. = 정량적, RT = 실온, THF = 테트라하이드로퓨란.

실시예 1

a] 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-인-1-올

피페리딘(130ml)중 1-요오도-4-트라이플루오로메톡시-벤젠(5g, 17 밀리몰), Pd(PPh₃)₄(973mg, 1 밀리몰) 및 요오드화제1구리(160mg, 1 밀리몰)의 혼합물을 30분 동안 50℃에서 아르곤 분위기하에 교반하였다. 4-펜틴-1-올(2.13g, 25 밀리몰)을 60분 이내에 50℃에서 첨가하였다. 온도를 80℃로 상승시키고, 혼합물을 3시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화된 수성 10% KHSO₄/얼음물(1/1)의 용액에 붓고, 3급-부틸 메틸 에터로 2회 추출하였다. 모은 추출물을 물 및 염수(2회)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헵탄/AcOEt) 3.4g(13.9 밀리몰, 83%)의 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다.

MS: 244.2(M)⁺.

b] [6-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터

아르곤 분위기하에 DMF(10ml)중 6-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌(1g, 4.04 밀리몰) 및 탄산세슘(1.45g, 4.45 밀리몰)의 빙냉 용액에 보로-아세트산 에틸 에스터(490㎕, 4.45 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 자연적으로 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반하고, 1N HCl/얼음물(1/1)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헵탄/AcOEt) 1.2g(3.6 밀리몰, 89%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

MS: 334.3(M+H)⁺.

c] (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터

THF(11.5ml)중 [6-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터(1.15g, 3.45 밀리몰)의 빙냉 용액에 THF중 1M 용액의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.45ml, 3.45 밀리몰)를 15분 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 1N HCl/얼음물(1/1)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 염수/얼음물(1/1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헵탄/AcOEt) 590mg(2.7 밀리몰, 78%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.

MS: 219.0 (M)⁺, 146.0.

d] {6-[5-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 펜트 -4- 이닐옥시 ]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터

테트라하이드로퓨란(10ml)중 (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(100mg, 455μM), 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-인-1-올(111mg, 455 μM) 및 트라이부틸포스핀(160㎕, 546μM)의 빙냉 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드(94mg, 546μM)를 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고, 14시 간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헵탄/AcOEt) 65mg(150μM, 32%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

MS: 446.0 (M+H)⁺.

e] {6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산

THF/메탄올(2/1)(1.5ml)중 {6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터(30mg, 67μM)의 용액에 1N의 LiOH 수용액(400㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1N HCl/얼음물(1/1) 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 얼음물/염수(1/1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물(28mg, 67μM, quant.)을 갈색 결정으로서 수득하였다.

MS: 418.3(M+H)⁺.

실시예 2

a] 5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-인-1-올

실시예 1 a]에 기재된 절차와 유사하게, 1-요오도-3-트라이플루오로메톡시-벤젠을 Pd(PPh₃)₄ 및 요오드화제1구리의 존재하에 4-펜틴-1-올과 반응시켜 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다.

MS: 245.3(M+H)⁺.

b] {6-[5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터

실시예 1 d]에 기재된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 1 c])를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-인-1-올과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

MS: 446.1(M+H)⁺.

c] {6-[5-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 펜트 -4- 이닐옥시 ]-인돌-1-일}-아세트산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, {6-[5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 녹색 결정으로서 수득하였다.

MS: 418.4(M+H)⁺.

실시예 3

a] 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-인-1-올

실시예 1 a]에 기재된 절차와 유사하게, 1-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤젠을 Pd(PPh₃)₄ 및 요오드화제1구리의 존재하에 4-펜틴-1-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

MS: 228.2(M)⁺.

b] {6-[5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 펜트 -4- 이닐옥시 ]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터

실시예 1 d]에 기재된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 1 c])를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-인-1-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

MS: 430.5(M+H)⁺.

c] {6-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, {6-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다.

MS: 402.5(M+H)⁺.

실시예 4

a] 5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-인-1-올

실시예 1 a]에 기재된 절차와 유사하게, 1-요오도-3-트라이플루오로메틸-벤젠을 Pd(PPh₃)₄ 및 요오드화제1구리의 존재하에 4-펜틴-1-올과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.

MS: 228.2(M)⁺.

b] {6-[5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 펜트 -4- 이닐옥시 ]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터

실시예 1 d]에 기재된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 1 c])를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-인-1-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

MS: 430.5(M+H)⁺.

c] {6-[5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 펜트 -4- 이닐옥시 ]-인돌-1-일}-아세트산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, {6-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다.

MS: 402.3(M+H)⁺.

실시예 5

a] [4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터

실시예 1 b]에 기재된 절차와 유사하게, 4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 탄산세슘의 존재하에 브로모-아세트산 에틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

b] (4-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터

실시예 1 c]에 기재된 절차와 유사하게, [4-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 THF중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.

MS: 220.4(M+H)⁺.

c] {4-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터

실시예 1 d]에 기재된 절차와 유사하게, (4-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 N,N,N'N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-인-1-올과 반응시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.

MS: 446.1(M+H)⁺.

d] {4-[5-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 펜트 -4- 이닐옥시 ]-인돌-1-일}-아세트산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, {4-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.

MS: 416.4(M-H)^-.

실시예 6

a] 5-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌

DMF(50ml)중 5-하이드록시-인돌(5g, 38 밀리몰), 3급-부틸다이메틸실릴 클로 라이드(6.13g, 39.4 밀리몰) 및 이미다졸(5.37g, 68.1 밀리몰)의 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고, 혼합물을 1N HCl 및 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 9.4g(38 밀리몰, quant.)의 5-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌을 수득하였다.

MS: 248.1(M+H)⁺.

b] [5-(3급-부틸- 다이메틸 - 실라닐옥시 )-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터

DMF(140ml)중 5-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌(9.2g, 37.2 밀리몰), 에틸 브로모아세테이트(4.79ml, 40.9 밀리몰) 및 탄산세슘(36.4g, 111.5 밀리몰)의 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고, 혼합물을 1N HCl 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 에터층을 감압하에 농축하여 12.9g(quant.)의 [5-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

MS: 334.1(M+H)⁺.

c] (5-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터

THF(130ml)중 [5-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터(12.9g, 38.7 밀리몰)의 빙냉 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물(12.5g, 38.7 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 다이에틸 에터로 희석하고, 1N HCl 및 물로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 7.07g(32.2 밀리몰, 83%)의 (5-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다.

MS: 220.1(M+H)⁺.

d] {5-[5-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 펜트 -4- 이닐옥시 ]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터

실시예 1 d]에 기재된 절차와 유사하게, (5-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-인-1-올과 반응시켜 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.

MS: 446.1(M+H)⁺.

e] {5-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, {5-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 적색 결정으로서 수득하였다.

MS: 418.1(M+H)⁺.

실시예 7

a] 2,2-다이메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-인-1-올

피페리딘(40ml)중 1-요오도-4-트라이플루오로메톡시-벤젠(3.56g, 12 밀리몰 ), Pd(PPh₃)₄(578mg, 0.5 밀리몰) 및 요오드화제1구리(95mg, 0.5 밀리몰)의 혼합물을 탈기하고(Ar), 30분 동안 50℃에서 아르곤 분위기하에 교반하였다. 피페리딘(20ml)중 2,2-다이메틸-펜트-4-인-1-올(1.25g, 10 밀리몰, 90% 순도)(매그너스, 필립(Magnus, Philip); 슬래터, 마틴 제이.(Slater, Martin J.); 프린시페, 로우렌스 엠.(Principe, Lawrence M.)의 문헌[Journal of Organic Chemistry(1989), 54(21), 5148-5153] 참조)을 60분 이내에 50℃에서 첨가하였다. 첨가하는 동안에, 오일 욕조 온도를 30분 후에 출발하여 80℃로 상승시켰다. 혼합물을 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 10% KHSO₄/얼음물(1/1)의 용액으로 붓고, 에터로 2회 추출하였다. 모은 추출물을 수성 10% KHSO₄ 및 수성 10% NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헵탄/AcOEt 2:1 내지 1:1) 1.91g(7 밀리몰, 70%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

MS: 272.2(M)⁺.

b] {6-[2,2- 다이메틸 -5-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 펜트 -4- 이닐옥시 ]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터

다이클로로메탄(180㎕)중 2,2-다이메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-인-1-올(50mg, 0.18 밀리몰)의 빙냉 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(30㎕, 0.2 밀리몰) 및 2,6-다이-3급-부틸피리딘(50㎕, 0.22 밀리몰)을 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 교반하는 동안에 온도는 0℃에서 주위 온도로 상승하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 아세토나이트릴(0.6ml)에 용해시켰다. 수득된 용액을 아세토나이트릴(1.2ml)중 (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(40mg, 0.18 밀리몰; 실시예 1 c]) 및 탄산세슘(126mg, 0.39 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 주위 온도에서 및 1시간 동안 환류 조건하에 교반하였다. 잔류물을 여과하고, 아세토나이트릴로 세척하였다. 여과액을 감압하에 건조시키고, 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 남은 갈색 오일을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헵탄/AcOEt) 35mg(70μM, 40%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

MS: 474.3(M+H)⁺.

c] {6-[2,2- 다이메틸 -5-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 펜트 -4- 이닐옥시 ]-인돌-1-일}-아세트산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, {6-[2,2-다이메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.

MS: 446.3(M+H)⁺.

실시예 8

a] 5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노산 벤질 에스터

아세토나이트릴(30ml)중 1-요오도-3-트라이플루오로메톡시-벤젠(0.54ml, 3 밀리몰)의 탈기된 (Ar) 용액에 펜트-4-이노산 벤질 에스터(719mg, 4 밀리몰; 로소우스키(A. Rosowsky), 포르쉬(R. A. Forsch), 및 퀴너(F. S. Queener)의 문헌[J. Med. Chem. 2003, 46, 1726-1736] 참조), PdCl₂(Ph₃P)₂(122mg, 0.17 밀리몰), 요오드화제1구리(33mg, 0.17 밀리몰) 및 트라이에틸아민(1.45ml, 10 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 수성 10% KHSO₄/얼음물(1/1)의 용액에 붓고, 에터로 2회 추출하였다. 모은 추출물을 수성 10% KHSO₄ 및 수성 10% NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헵탄/AcOEt) 1.13g(3.2 밀리몰, 93%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

MS: 349.5(M+H)⁺.

b] 5-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 펜트 -4- 이노산

THF/메탄올(2/1)(13.5ml)중 5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노산 벤질 에스터(500mg, 1.4 밀리몰)의 용액에 1N LiOH 수용액(8.6ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1N NaOH/얼음물(1/1) 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 1N HCl에 의해 pH 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 추출물을 얼음물/염수(1/1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물(370mg, 1.4 밀리몰, quant.)을 무색 결정으로서 수득 하였다.

MS: 257.0(M-H)^-.

c] {6-[5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노일아미노]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터

다이클로로메탄(1.5ml)중 (6-아미노-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(100mg, 0.46 밀리몰; 국제 특허출원 공개 제WO 2003041714 A1호), 5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노산(115mg, 0.44 밀리몰), 1-[3-(다이메틸아미노)-프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(90mg, 0.46 밀리몰) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(57mg, 0.46 밀리몰)의 혼합물을 14시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl, 염수, 1N NaOH 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헵탄/AcOEt) 152mg(0.33 밀리몰, 72%)의 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다.

MS: 459.4(M+H)⁺.

d] (6-{메틸-[5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노일]-아미노}-인돌-1-일)-아세트산

{6-[5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노일아미노]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터(50mg, 0.11 밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(1.5ml)중 수소화나트륨(9mg, 0.22 밀리몰)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃ 에서 교반하였고, 요오드화메틸(30㎕, 0.44 밀리몰)을 첨가하고, 교반을 14시간 동안 주위 온도에서 지속하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(13mg, 0.33 밀리몰) 및 요오드화메틸(45㎕, 0.66 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 염수, 1N HCl/얼음물(1/1) 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 42mg(0.09 밀리몰, 82%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

MS: 445.4(M+H)⁺.

실시예 9

a] 메탄설폰산 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐 에스터

다이클로로메탄(100ml)중 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-인-1-올(2.02g, 8.3 밀리몰; 실시예 1 a]) 및 Et₃N(1.73ml, 12.4 밀리몰)의 빙냉 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.67ml, 8.7 밀리몰)를 15분 이내에 0℃ 내지 10℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 5분 후에 반응물을 에터와 물에 분배시켰다. 수성층을 에터로 다시 추출하고(2회), 유기층을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축하여 2.5g(7.7 밀리몰, 93%)의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다.

MS: 322.1(M)⁺.

b] {6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐아미노]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터

DMF(1ml)중 (6-아미노-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(50mg, 0.23 밀리몰, 국제 특허출원 공개 제WO 2003041714 A1호), 메탄설폰산 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐 에스터(148mg, 0.46 밀리몰) 및 탄산칼륨(63mg, 0.46 밀리몰)의 현탁액을 3시간 동안 주위 온도에서 및 14시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/얼음물(1/1)에 붓고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헵탄/AcOEt) 16mg(0.03 밀리몰, 15%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

MS: 445.4(M+H)⁺.

c] {6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐아미노]-인돌-1-일}-아세트산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, {6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐아미노]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다.

MS: 415.2(M-H)^-.

실시예 10

a] 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노산 메틸 에스터

실시예 8 a]에 기재된 절차와 유사하게, 펜트-4-이노산 메틸 에스터(울프(W. D. Wulff), 맥칼럼(S. J. McCallum), 및 쿤그(F. A. Kunng)의 문헌[J. Am . Chem . Soc. 1988, 110, 7419-7434] 참조)를 PdCl₂(Ph₃P)₂ 및 요오드화제1구리의 존재하에 1-요오도-4-트라이플루오로메톡시-벤젠과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.

MS: 272.1(M)⁺.

b] 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노산 메틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 갈색 결정으로서 수득하였다.

MS: 256.9(M-H)^-.

c] {6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노일아미노]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터

실시예 8 c]에 기재된 절차와 유사하게, (6-아미노-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(국제 특허출원 공개 제WO 2003041714 A1호)를 1-[3-(다이메틸아미노)-프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재하에 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노산과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 결정으로서 수득하였다.

MS: 459.5(M+H)⁺.

d] (6-{ 메틸 -[5-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 펜트 -4- 이노일 ]-아미노}-인돌-1-일)-아세트산

실시예 8 d]에 기재된 절차와 유사하게, {6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노일아미노]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 수소화나트륨의 존재하에 요오드화메틸과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다.

MS: 443.4(M-H)^-.

실시예 11

a] [7-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터

실시예 6 b]에 기재된 절차와 유사하게, 7-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-1H-인돌(유럽 특허출원 제206225 A2호)을 아세토나이트릴중 탄산세슘의 존재하에 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.

MS: 334.1(M+H)⁺.

b] (7- 하이드록시 -인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터

실시예 6 c]에 기재된 절차와 유사하게, [7-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.

MS: 220.1(M+H)⁺.

c] {7-[5-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 펜트 -4- 이닐옥시 ]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터

아세토나이트릴(2.5ml)중 (7-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(50mg, 0.23 밀리몰), 메탄설폰산 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐 에스터(74mg, 0.23 밀리몰; 실시예 9 a]), 탄산세슘(82mg, 0.25 밀리몰) 및 미량의 요오드화칼륨의 현탁액을 14시간 동안 주위 온도에서 및 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl/얼음물(1/1)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헵탄/AcOEt) 16mg(0.04 밀리몰, 16%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

MS: 446.3(M+H)⁺.

d] {7-[5-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 펜트 -4- 이닐옥시 ]-인돌-1-일}-아세트산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, {7-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다.

MS: 418.1(M+H)⁺.

실시예 12

a] [rac]-2-{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스터

실시예 11 c]에 기재된 절차와 유사하게, [rac]-2-(6-하이드록시-인돌-1-일)-프로피온산 에틸 에스터(영국 특허출원 제GB 2253848 A1호)를 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 메탄설폰산 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐 에스터(실시예 9 a])와 반응시켜 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.

MS: 460.4(M+H)⁺.

b] [rac]-2-{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-프로피온산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, [rac]-2-{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

MS: 432.5(M+H)⁺.

실시예 13

a] 2-(1H-인돌-6-일)-N-프로프-2-이닐-아세트아마이드

1-하이드록시벤조트라이아졸(614mg, 4.5 밀리몰), 4-에틸모폴린(320㎕, 2.5 밀리몰), 프로파길아민(160㎕, 2.5 밀리몰) 및 1-[3-(다이메틸아미노)-프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(523mg, 2.7 밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(6.4ml)중 (1H-인돌-6-일)-아세트산(640mg, 2.2 밀리몰; 미국 특허출원 제4894386 A호) 빙냉 용액에 첨가하였다. 용액을 자연적으로 주위 온도로 가온시키고, 14시간 동안 교반하였다. 얼음물/염수(1/1)를 첨가하고, 혼합물을 다이클로로 메탄으로 2회 추출하였다. 모은 추출물을 1N HCl, 염수, 1N NaOH 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 결정을 수득하였고, 이를 헵탄/다이클로로메탄으로부터 재결정화하여 380mg(1.8 밀리몰, 80%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.

MS: 213.4(M+H)⁺.

b] 2-(1H-인돌-6-일)-N-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-아세트아마이드

실시예 8 a]에 기재된 절차와 유사하게, 2-(1H-인돌-6-일)-N-프로프-2-이닐-아세트아마이드를 PdCl₂(Ph₃P)₂ 및 요오드화제1구리의 존재하에 4-(트라이플루오로메톡시)-요오도벤젠과 반응시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.

MS: 373.0(M+H)⁺.

c] (6-{[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐카바모일-메틸}-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터

실시예 1 b]에 기재된 절차와 유사하게, 2-(1H-인돌-6-일)-N-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-아세트아마이드를 아세토나이트릴중에서 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 환류 조건하에 브로모-아세트산 에틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.

MS: 459.1(M+H)⁺.

d] (6-{[3-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 프로프 -2- 이닐카바모일 ]- 메틸 }-인돌-1-일)-아세트산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, (6-{[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐카바모일]-메틸}-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.

MS: 431.4(M+H)⁺.

실시예 14

a] 2-(1H-인돌-6-일)-N-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐]-아세트아마이드

실시예 8 a]에 기재된 절차와 유사하게, 2-(1H-인돌-6-일)-N-프로프-2-이닐-아세트아마이드(실시예 13 a])를 PdCl₂(Ph₃P)₂ 및 요오드화제1구리의 존재하에 4-요오도벤조트라이플루오라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.

MS: 357.1(M+H)⁺.

b] (6-{[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 프로프 -2- 이닐카바모일 ]- 메틸 }-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터

실시예 1 b]에 기재된 절차와 유사하게, 2-(1H-인돌-6-일)-N-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐]-아세트아마이드를 아세토나이트릴중에서 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 환류 조건하에 브로모-아세트산 에틸 에스터와 반 응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

MS: 443.5(M+H)⁺.

c] (6-{[3-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 프로프 -2- 이닐카바모일 ]- 메틸 }-인돌-1-일)-아세트산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, (6-{[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐카바모일]-메틸}-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다.

MS: 415.3(M+H)⁺.

실시예 15

a] 5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 펜트 -4- 이노산 벤질 에스터

실시예 8 a]에 기재된 절차와 유사하게, 펜트-4-이노산 벤질 에스터(로소우스키, 안드레; 포르쉬, 로날드 에이; 및 퀴너, 쉐리 에프.의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(9), 1726-1736] 참조)를 PdCl₂(Ph₃P)₂ 및 요오드화제1구리의 존재하에 4-요오도벤조트라이플루오라이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

MS: 332.1(M)⁺.

b] 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이노산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜 트-4-이노산 벤질 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.

MS: 241.2(M-H)^-.

c] 5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 펜트 -4- 이노산 (1H-인돌-6- 일메틸 )- 아마이드

실시예 13 a]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이노산을 1-하이드록시벤조트라이아졸, 4-에틸모폴린 및 1-[3-(다이메틸아미노)-프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드의 존재하에 6-아미노에틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.

MS: 371.1(M+H)⁺.

d] (6-{[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이노일아미노]-메틸}-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터

실시예 1 b]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이노산(1H-인돌-6-일메틸)-아마이드를 아세토나이트릴중에서 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 환류 조건하에 브로모-아세트산 에틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다.

MS: 457.5(M+H)⁺.

e] [6-({ 메틸 -[5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 펜트 -4- 이노일 ]-아미노}- 메틸 )-인돌-1-일]-아세트산

실시예 8 d]에 기재된 절차와 유사하게, (6-{[5-(4-트라이플루오로메틸-페 닐)-펜트-4-이노일아미노]-메틸}-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 수소화나트륨의 존재하에 요오드화메틸과 반응시켜 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.

MS: 443.5(M+H)⁺.

실시예 16

a] [3-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 프로프 -2- 이닐 ]- 카밤산 3급-부틸 에스터

실시예 8 a]에 기재된 절차와 유사하게, 3급-부틸 2-프로피닐카바메이트를 PdCl₂(Ph₃P)₂ 및 요오드화제1구리의 존재하에 1-요오도-4-트라이플루오로메톡시-벤젠과 반응시켜 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.

MS: 315.2(M)⁺.

b] 메틸 -[3-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 프로프 -2- 이닐 ]- 카밤산 3급-부틸 에스터

[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(500mg, 1.6 밀리몰)를 DMF(5ml)중 요오도메탄(100㎕, 1.7 밀리몰) 및 수소화나트륨(73mg, 1.7 밀리몰; 광유중 55% 현탁액)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 주의깊게 급냉시켰다. 얼음물/에틸 아세테이트(1/1)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헵탄/AcOEt) 258mg(0.8 밀리몰, 49%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

MS: 330.2(M+H)⁺.

c] 메틸-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-아민

다이옥산중 4M 용액의 HCl(330㎕, 1 밀리몰)을 주위 온도에서 다이클로로메탄(0.5ml)중 메틸-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-카밤산 3급-부틸 에스터(50mg, 0.15 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 다이클로로메탄/헵탄으로부터 재결정화하여 20mg(90μM, 57%)의 표제 화합물을 갈색 결정으로서 수득하였다.

MS: 230.3(M+H)⁺.

d] 2-(1H-인돌-6-일)-N-메틸-N-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-아세트아마이드

실시예 13 a]에 기재된 절차와 유사하게, (1H-인돌-6-일)-아세트산(미국 특허출원 제4894386 A호)를 1-하이드록시벤조트라이아졸, 4-에틸모폴린 및 1-[3-(다이메틸아미노)-프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드의 존재하에 메틸-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-아민과 반응시켜 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다.

MS: 387.1(M+H)⁺.

e] [6-({메틸-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-카바모일}-메틸)- 인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터

실시예 1 b]에 기재된 절차와 유사하게, 2-(1H-인돌-6-일)-N-메틸-N-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-아세트아마이드를 아세토나이트릴중에서 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 존재하에 환류 조건하에 브로모-아세트산 에틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물을 오렌지색 결정으로서 수득하였다.

MS: 473.0(M+H)⁺.

f] [6-({메틸-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-카바모일}-메틸)-인돌-1-일]-아세트산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, [6-({메틸-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-카바모일}-메틸)-인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.

MS: 443.4(M-H)^-.

실시예 17

a] 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노산 메톡시-메틸-아마이드

CH₂Cl₂(50ml)중 5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노산(1.0g, 3.87 밀리몰; 실시예 10 b])의 용액에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.45g, 4.65 밀리몰) 및 N-메틸모폴린(0.55ml, 5 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.97g, 5 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 용액을 자연적으로 주위 온 도로 가온시키고, 하룻밤 교반하고, 수성 10% KHSO₄/에터에 분배시켰다(3회). 유기층을 수성 포화 NaHCO₃ 및 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시켜(Na₂SO₄) 1.165g(3.86 밀리몰, quant.)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.

MS: 302.1(M+H)⁺.

b] 6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥스-5-인-2-온

에터(4ml)중 브롬화메틸마그네슘(1.11ml, 3.32 밀리몰; 에터중 3M 용액)의 용액을 에터(4ml)중 5-(4-트라이플루오로-메톡시-페닐)-펜트-4-이노산 메톡시-메틸-아마이드(0.77g, 2.56 밀리몰)의 빙냉 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고, 에터로 희석하고, 빙냉 포화 NH₄Cl 수용액, 10% KHSO₄ 수용액 및 10% NaCl 수용액으로 세척하였다. 수성층을 에터로 추출하고(2회), 모은 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 증발시켜 0.68g(quant.)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

MS: 256.1(M+H)⁺.

c) [rac]-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥스-5-인-2-올

DIBAL-H(1.46ml, 1.75 밀리몰; 톨루엔중 1.2M 용액)를 15분 이내에 THF(4ml)중 6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥스-5-인-2-온(0.23g, 0.88 밀리몰)의 드라이아이스 냉각(-30℃) 용액에 적가하였다. 반응물을 1시간 10분에 걸쳐 0℃로 가온시키고, 수성 10% KHSO₄ 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에터로 추출하고(3회), 모은 유기층을 10% NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 증발시켜 0.24g(quant.)의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다.

MS: 258.1(M)⁺.

d] [rac]-{6-[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터

실시예 1 d]에 기재된 절차와 유사하게, (6-하이드록시-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 1 c])를 N,N,N',N'-테트라메틸 아조다이카복스아마이드 및 트라이부틸포스핀의 존재하에 [rac]-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥스-5-인-2-올과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

MS: 460.4(M+H)⁺.

e] [ rac ]-{6-[1- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 펜트 -4- 이닐옥시 ]-인돌-1-일}-아세트산

실시예 1 e]에 기재된 절차와 유사하게, [rac]-{6-[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스터를 LiOH으로 처리하여 표제 화합물을 갈색 결정으로서 수득하였다.

MS: 430.3(M-H)^-.

실시예 A

하기 성분들을 포함하는 필름 피복정을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 수중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립물을 소디움 스타치 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착하여 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 언급된 필름막의 수용액/현탁액으로 도포한다.

실시예 B

하기 성분들을 포함하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:

성분들을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐내로 충전시킨다.

실시예 C

주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:

실시예 D

하기 성분들을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐내로 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.

실시예 E

하기 성분들을 포함하는 사셰(sachet)를 통상의 방식으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 소디움 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 수중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 과립화한다. 과립화물을 마그네슘 스테아레이트 및 풍미 첨가제와 혼합하고, 사셰내로 충전시킨다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R² 및 R³은 수소, C_1-7-알킬 및 C_1-7-알킬-C_1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되며;

R⁴ 및 R⁵는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 플루오로-C_1-7-알콕시, 시아노-C_1-7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 플루오로-C_1-7-알콕시, 시아노-C_1-7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되며;

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹중 하나는
이고,

여기서, X는 S, O, NR¹³, (CH₂)_pNR¹³CO 및 (CH₂)_pCONR¹³으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹³은 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 플루오로-C_1-7-알킬, 하이드록시-C_2-7-알킬 및 C_1-7-알콕시-C_2-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁰은 C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 플루오로-C_1-7-알킬 및 C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹¹은 수소, C_1-7-알킬 및 C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R¹⁰ 및 R¹¹은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C_3-6-사이클로알킬 고리를 형성하고;

R¹²는 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴; 또는 퓨릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아지닐, 티에닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 인돌리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, 하이드록시, CN, CF₃, NO₂, NH₂, NH-C_1-7-알킬, N(C_1-7-알킬)₂, 카복시, 아미노카보닐, C_1-7-알킬, 플루오로-C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시 및 플루오로-C_1-7-알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;

m, o, 및 p는 0, 1 또는 2이며;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

m, n 및 o의 합은 1 내지 5이다.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 1aa를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 1aa

상기 식에서,

X, R¹ 내지 R⁵, R¹⁰ 내지 R¹², m, n 및 o는 제1항에 정의된 바와 같고;

R⁶, R⁷ 및 R⁹는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 플루오로-C_1-7-알콕시, 시아노-C_1-7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
제 2 항에 있어서,

R⁶, R⁷ 및 R⁹가 수소인 화학식 1aa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 1ab를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 1ab

상기 식에서,

X, R¹ 내지 R⁵, R¹⁰ 내지 R¹², m, n 및 o는 제1항에 정의된 바와 같고;

R⁶, R⁸ 및 R⁹는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 플루오로-C_1-7-알콕시, 시아노-C_1-7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
제 4 항에 있어서,

R⁶, R⁸ 및 R⁹가 수소인 화학식 1ab의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 1ac를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 1ac

상기 식에서,

X, R¹ 내지 R⁵, R¹⁰ 내지 R¹², m, n 및 o는 제1항에 정의된 바와 같고;

R⁷, R⁸ 및 R⁹는 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 플루오로-C_1-7-알콕시, 시아노-C_1-7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
제 6 항에 있어서,

R⁷, R⁸ 및 R⁹가 수소인 화학식 1ac의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 1ad를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 1ad

상기 식에서,

X, R¹ 내지 R⁵, R¹⁰ 내지 R¹², m, n 및 o는 제1항에 정의된 바와 같고;

R⁶, R⁷ 및 R⁸은 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 할로겐, C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬, C_2-7-알케닐, C_2-7-알키닐, 플루오로-C_1-7-알킬, 플루오로-C_1-7-알콕시, 시아노-C_1-7-알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
제 8 항에 있어서,

R⁶, R⁷ 및 R⁸이 수소인 화학식 1ad의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

R¹이 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

R² 및 R³이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

R⁴가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

R⁵가 수소, C_1-7-알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

X가 S, O 또는 NR¹³이고, R¹³이 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 플루오로-C_1-7-알킬, 하이드록시-C_2-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시-C_2-7-알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

X가 O인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

X가 (CH₂)_pNR¹³CO 또는 (CH₂)_pCONR¹³(여기서, R¹³은 수소, C_1-7-알킬, C_3-7-사이클로알킬, 플루오로-C_1-7-알킬, 하이드록시-C_2-7-알킬 및 C_1-7-알콕시-C_2-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, p는 0, 1 또는 2임)인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

m이 0인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 17 항에 있어서,

m이 0이고, n과 o의 합이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 17 항에 있어서,

n과 o의 합이 2 또는 3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

R¹²가 비치환된 페닐, 또는 C_1-7-알킬, C_1-7-알콕시, 할로겐, 플루오로-C_1-7-알킬, 플루오로-C_1-7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

R¹²가 할로겐, C_1-7-알콕시, 플루오로-C_1-7-알킬, 또는 플루오로-C_1-7-알콕시로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{6-[5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{6-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{6-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{4-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{5-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{6-[2,2-다이메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

(6-{메틸-[5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노일]-아미노}-인돌-1-일)-아세트산;

{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐아미노]-인돌-1-일}-아세트산;

(6-{메틸-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노일]-아미노}-인돌-1-일)-아세트산;

{7-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

[rac]-2-{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-프로피온산;

(6-{[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐카바모일]-메틸}-인돌-1-일)-아세트산;

(6-{[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-2-이닐카바모일]-메틸}-인돌-1-일)-아세트산;

[6-({메틸-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이노일]-아미노}-메틸)-인돌-1-일]-아세트산;

[6-({메틸-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-이닐]-카바모일}-메틸)-인돌-1-일]-아세트산;

[rac]-{6-[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산, 및

이의 약학적으로 허용가능한 염

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{6-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{5-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산;

{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐아미노]-인돌-1-일}-아세트산;

(6-{메틸-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이노일]-아미노}-인돌-1-일)-아세트산;

2-{6-[5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-프로피온산;

[rac]-{6-[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-펜트-4-이닐옥시]-인돌-1-일}-아세트산, 및

이의 약학적으로 허용가능한 염

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1ae의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해하여 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:

화학식 I

[상기 식에서,

R¹은 C_1-7-알킬이고,

R² 내지 R⁹는 제 1 항에서 정의된 바와 같음]

화학식 II

[상기 식에서,

R¹은 C_1-7-알킬이고,

R² 내지 R⁹는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,

R⁶, R⁷, R⁸ 또는 R⁹중 하나는 -OH, -SH 또는 -NHR¹³(여기서, R¹³은 제 1 항에서 정의된 바와 같음)으로부터 선택됨]

화학식 III

[상기 식에서,

R¹⁰, R¹¹, R¹², n, m 및 o는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,

R¹⁴는 -OH, -Cl, -Br, -I 또는 또 다른 이탈기임]

화학식 1ae

[상기 식에서,

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹중 하나는
이고,

여기서, X는 O, S 또는 -NR¹³이며,

R¹은 C_1-7-알킬이고,

R² 내지 R¹³은 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,

제 24 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
하기 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성당뇨병, 아테롬성경화증성 질환, 대사 증후군(증후군 X), 비만, 상승된 혈압, 내피기능장애, 응집전상태(procoagulant state), 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증성 질환, 및 증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제(agonist)에 의해 조절되는 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약학 조성물:

화학식 I

상기 식에서,

R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R⁴ 및 R⁵는 수소, C_1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R⁶, R⁷,R⁸및 R⁹는 수소, C_1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹중 하나는
이고;

여기서, X는 S 또는 O이고;

R¹⁰은 C_1-7-알킬이고;

R¹¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R¹²는 플루오로-C_1-7-알킬 또는 플루오로-C_1-7-알콕시로 치환된 페닐이고;

m 및 o는 0, 1 또는 2이며;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

m, n 및 o의 합은 1 내지 5이다.
삭제
제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,

치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,

당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성당뇨병, 아테롬성경화증성 질환, 대사 증후군(증후군 X), 비만, 상승된 혈압, 내피기능장애, 응집전상태, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증성 질환, 및 증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
삭제
삭제
제 26 항에 있어서,

질환이 대사 증후군(증후군 X)인 약학 조성물.
하기 화학식 I의 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성당뇨병, 아테롬성경화증성 질환, 대사 증후군(증후군 X), 비만, 상승된 혈압, 내피기능장애, 응집전상태, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군, 염증성 질환, 및 증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 PPARδ 및/또는 PPARα 작용제에 의해 조절되는 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법:

화학식 I

상기 식에서,

R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R⁴ 및 R⁵는 수소, C_1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R⁶, R⁷,R⁸및 R⁹는 수소, C_1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹중 하나는
이고;

여기서, X는 S 또는 O이고;

R¹⁰은 C_1-7-알킬이고;

R¹¹은 수소 또는 C_1-7-알킬이고;

R¹²는 플루오로-C_1-7-알킬 또는 플루오로-C_1-7-알콕시로 치환된 페닐이고;

m 및 o는 0, 1 또는 2이며;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

m, n 및 o의 합은 1 내지 5이다.
삭제
삭제
하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1af의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해하여 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:

화학식 I

[상기 식에서,

R¹은 C_1-7-알킬이고,

R² 내지 R⁹는 제 1 항에서 정의된 바와 같음]

화학식 IV

[상기 식에서,

R¹은 C_1-7-알킬이고,

R² 내지 R⁹는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,

R⁶, R⁷, R⁸ 또는 R⁹중 하나는 -(CH₂)_p-COOH(여기서, p는 제 1 항에서 정의된 바와 같음)임]

화학식 V

[상기 식에서,

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, m, n 및 o는 제 1 항에서 정의된 바와 같음]

화학식 1af

[상기 식에서,

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹중 하나는
이고,

여기서, X는 -(CH₂)_p-CONR¹³이고,

R¹은 C_1-7-알킬이며,

R² 내지 R¹³, m, n, o 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1ag의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해하여 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:

화학식 I

[상기 식에서,

R¹은 C_1-7-알킬이고,

R² 내지 R⁹는 제 1 항에서 정의된 바와 같음]

화학식 VI

[상기 식에서,

R¹은 C_1-7-알킬이고,

R² 내지 R⁹는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,

R⁶, R⁷, R⁸ 또는 R⁹중 하나는 -(CH₂)_p-NHR¹³(여기서, R¹³ 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같음)임]

화학식 VII

[상기 식에서,

R¹⁰, R¹¹, R¹², m, n 및 o는 제 1 항에서 정의된 바와 같음]

화학식 1ag

[상기 식에서,

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹중 하나는
이고,

여기서, X는 -(CH₂)_p-NR¹³CO-이며,

R¹은 C_1-7-알킬이고,

R² 내지 R¹³, m, n, o 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 선택적으로 에스터기를 가수분해하여 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:

화학식 I

[상기 식에서,

R¹은 C_1-7-알킬이고,

R² 내지 R⁹는 제 1 항에서 정의된 바와 같음]

화학식 VIII

[상기 식에서,

R⁴ 내지 R⁹는 제 1 항에서 정의된 바와 같음]

화학식 IX

[상기 식에서,

R¹은 C_1-7-알킬이고,

R² 및 R³은 제 1 항에서 정의된 바와 같으며,

R¹⁵는 할로겐, 트리플레이트 또는 또다른 이탈기임].