JP6898329B2 - 併用療法 - Google Patents
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Description
ゲムシタビン((1);ジェムザール(登録商標)として販売されている)は、現在、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌及び膵臓癌の治療用に認可され、膀胱癌、胆道癌、大腸癌及びリンパ腫を含む各種の他の癌を治療するために広く使用されている効果的なヌクレオシド類似体である。
胆道癌(BTCs)は、高い死亡率(人口100万人当たり約23人)を伴い、発症率は大人の悪性腫瘍の0.7%であり、すなわち、イングランド及びウエールズでは、1年当たり約1200件の新たなケースが登録されている。胆道癌は、出現部位により、下記のようにサブ分類される;
胆嚢癌、
末梢胆管、
膨大部腫瘍、
肝内胆管癌、
肺門(クラッキン)胆管癌。
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート、又は薬学上許容されるその塩又は溶媒和物、及び少なくとも1つの薬学上許容される添加剤を含んでなる第1の製剤;及び
シスプラチン、ピコプラチン、リポプラチン、及びトリプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤、及び少なくとも1つの薬学上許容される添加剤を含んでなる第2の製剤
である。
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェートは、非経口的に、例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投与される。好ましくは、ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェートは静脈内投与される。
極性の非プロトン性溶媒(例えば、DMA)は、製剤の30容量%以上を占めることができる。このように、極性の非プロトン性溶媒(例えば、DMA)は、製剤の50容量%以上、例えば、60%以上を占めることができる。極性の非プロトン性溶媒(例えば、DMA)は、製剤の95容量%以下、例えば、90%以下を占めることができる。製剤は、水性ビヒクル(例えば、食塩水)を含んでなることもできる。水性ビヒクルは、製剤の50容量%以下、例えば、製剤の30容量%以下を占めることができる。代表的には、水性ビヒクル(例えば、食塩水)は、製剤の5容量%以上、例えば、10容量%以上を占めることができる。
DMA30〜95容量%;
水性ビヒクル5〜50容量%;及び
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート100〜400mg(例えば、100〜300mg)/ml
を含んでなる。
DMA70〜90容量%;
水性ビヒクル(例えば、食塩水)10〜30容量%;及び
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート200〜300mg/ml
を含んでなる。
極性の非プロトン性溶媒(例えば、DMA)は、製剤の10容量%以上、例えば、20容量%以上を占めることができる。このように、極性の非プロトン性溶媒(例えば、DMA)は、製剤の80容量%以下、例えば、70%容量以下を占めることができる。極性の非プロトン性溶媒(例えば、DMA)は、製剤の55容量%以下を占めることができる。製剤は、1以上の可溶化剤(例えば、1以上のポリエトキシル化脂肪酸)も含んでなることができる。1以上の可溶化剤は、製剤の70容量%以下、例えば、製剤の60容量%以下を占めることができる。代表的には、可溶化剤は、製剤の20容量%以上、例えば、35容量%以上を占めることができる。製剤は、水性ビヒクルを、例えば、1〜15容量%、又は5〜12容量%の量で存在する。
DMA20〜70容量%;
可溶化剤20〜70容量%;及び
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート50〜150mg/ml
を含んでなる。製剤は、水性ビヒクルを、例えば、1〜15容量%の量で含んでなることもできる。
DMA30〜60容量%;
第1の可溶化剤10〜35容量%;
第2の可溶化剤10〜35容量%;
水性ビヒクル2〜15容量%;及び
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート50〜150mg/ml
を含んでなる。第1の可溶化剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油(例えば、商品名Kolliphor(登録商標)ELPで販売されているもの)である。第2の可溶化剤は、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレエート(例えば、商品名Tween(登録商標)80で販売されているもの)である。
DMA35〜50容量%;
第1の可溶化剤15〜30容量%;
第2の可溶化剤15〜30容量%;
水性ビヒクル5〜12容量%;及び
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート50〜150mg/ml
を含んでなる。
極性の非プロトン性溶媒(例えば、DMA)は、製剤の0.1容量%以上、例えば、0.5容量%以上、又は1容量%以上を占めることができる。このように、DMAは、製剤の12容量%以下、例えば、10%容量以下、又は8容量%以下を占めることができる。製剤は、水性ビヒクル(例えば食塩水又はWFI)を含んでなることもできる。水性ビヒクルは、製剤の99.5容量%以下、例えば、99容量%又は98容量%以下で存在できる。典型的には、水性ビヒクルは、製剤の80容量%以上、例えば、95%容量以上を占める。製剤は、1以上の可溶化剤(例えば、1以上のポリエトキシル化脂肪酸)も含んでなることができる。1以上の可溶化剤は、製剤の12容量%以下、例えば、製剤の10容量%以下、又は8容量%以下を占めることができる。典型的には、1以上の可溶化剤は、製剤の0.1容量%以上、例えば、0.5容量%以上、又は1容量%以上を占めることができる。
DMA0.1〜10容量%;
可溶化剤0.1〜10容量%;
水性ビヒクル85〜99容量%;及び
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート2.0〜12.0mg/ml
を含んでなる。
DMA1〜8容量%;
第1の可溶化剤0.5〜4容量%;
第2の可溶化剤0.5〜4容量%;
水性ビヒクル85〜99容量%;及び
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート2.0〜12.0mg/ml
を含んでなる。第1の可溶化剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油(例えば、商品名Kolliphor(登録商標)ELPで販売されているもの)である。第2の可溶化剤は、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレエート(例えば、商品名Tween(登録商標)80で販売されているもの)である。
本発明は、癌を治療するためのキットを提供するものであり、該キットは、
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート、又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物、及び少なくとも1つの薬学上許容される添加剤を含んでなる第1の製剤;及び
プラチナ系抗癌剤、及び少なくとも1つの薬学上許容される添加剤を含んでなる第2の製剤
を含んでなる。
DMA30〜95容量%、
水性ビヒクル5〜50容量%、及び
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート100〜400mg/ml(例えば、100〜300mg/ml)
を含んでなる第1の製剤;
プラチナ系抗癌剤及び少なくとも1つの薬学上許容される添加剤を含んでなる第2の製剤;及び
DMA30〜95容量%、
水性ビヒクル5〜50容量%
を含んでなる第3の製剤
を含んでなる。
DMA30〜95容量%、
水性ビヒクル5〜50容量%、及び
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート100〜400mg/ml(例えば、100〜300mg/ml)
を含んでなる第1の製剤;
プラチナ系抗癌剤及び少なくとも1つの薬学上許容される添加剤を含んでなる第2の製剤;及び
DMA10〜50容量%、
第1の可溶化剤20〜60容量%、
第2の可溶化剤20〜60容量%
を含んでなる第3の製剤
を含んでなる。
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェートの投与のための実例となる方法は、下記のとおりである。
DMA及び0.9%食塩水の80:20(容量)混合物におけるゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート溶液250mg/ml溶液を形成する。このストック溶液製剤は、代表的には、長期間の保存及びプロチドの輸送について、十分に安定である。このストック溶液製剤は、CVAD(例えば、Hickmanライン、PICCライン、留置ポート)を介して、例えば、速度20ml/時間で、患者に静脈内投与される。静脈内投与装置は、代表的には、ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェートを含んでなる製剤の投与前及び後の両方で、DMA及び0.9%食塩水の80:20(容量)混合物(下記の実施例4において述べる「フラッシング溶液」)にてフラッシュされる。これは、食塩水フラッシュとの接触時、静脈内投与装置におけるゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェートの潜在的な析出の危険を低減することを助ける。或いは、末梢血管への静脈内投与が、好適な投与方法である場合には、ついで、ストック溶液製剤を、DMA:Tween(登録商標)80:Kolliphor(登録商標)ELPの20%:40%:40%混合物である希釈溶液にて、100mg/mlに希釈する(例えば、80:20のDMA:0.9%食塩水混合物における250mg/mlゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート)溶液6.7mlを、DMA:Tween(登録商標)80:Kolliphor(登録商標)ELP希釈溶液10mlに添加する)。得られた(界面活性剤溶液)製剤は、代表的には、5日間までは安定である。ついで、この界面活性剤溶液を、0.9%食塩水にて、所望の濃度に希釈することによって、点滴溶液製剤を調製する。
プラチナ系抗癌剤は、非経口的、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内投与される。好ましくは、プラチナ系抗癌剤は静脈内投与される。
NUC−1031は、21日サイクル内で2回投与される。プラチナ系抗癌剤(例えば、シスプラチン)は、21日サイクル内で2回投与される。好ましい用量レジメンでは、NUC−1031は、21日サイクルのday1及びday8において投与される。プラチナ系抗癌剤(例えば、シスプラチン)は、21日サイクルのday1及びday8において投与される。NUC−1031及びプラチナ系抗癌剤(例えば、シスプラチン)は、21日サイクルのday1及びday8において、同時に投与されてもよい。
(i)抗増殖剤/抗新生物治療剤及びその組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シクロホスファアミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン、及び葉酸代謝拮抗剤(例えば、フルオロピリミジン(5−フルオロウラシル及びテガフール)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素);抗有糸***剤(例えば、ビンカルカトイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン)及びタキソイド(例えば、タキソール及びタキソテレ、及びポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えば、カーフィルゾミブ及びボルテゾミブ;インターフェロン療法;及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド及びテニポシド)、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン及びカンプトテシン);
下記の条件下におけるHPLCによって、(R)及び(S)異性体を分離できる:
装置:DAD検出器を有するAgilent1200(商標名)シリーズ
流速:1.0ml/分
カラム:ChiralpakAD(商標名);250×4.6mmID(順相)
温度:室温
粒径:20μm
フィード:MeOHに溶解;10g/l
溶媒:n−ヘプタン/IPA 10→50%イソプロピルアルコール
クロマトグラムを図1に示す。(S)−異性体は8.6分で溶離し、(R)−異性体は10.3分で溶離した。
分光計Bruker Advance500において、25℃で、プロトン(1H)、炭素(13C)、リン(31P)及びフッ素(19F)のNMRスペクトルを記録した。スペクトルを重溶媒ピークに自動計算し、全ての13CNMR及び31PNMRがプロトンデカップリングされている。最終化合物の純度は、分析カラムとしてVarian PolarisC18−A(10μM)を使用し、H2O/MeOH100/0〜0/100、35分間のグラデーション溶離によるHPLC分析によって確認される。Varian Prostar(LC Workstation‐Varian prostar335LC検出器)によって、HPLC分析を行った。
(ES+)m/z、実測値:(M−Na+)603.14
C25H27F2N4O8NaP理論値:(M+)580.47
31PNMR(202MHz,MeOD):δp3.66
1HNMR(500MHz,MeOD):δH7.58(d,J=7.5Hz,1H,H−6),7.38−7.32(m,7H,ArH),7.26−7.20(m,3H,ArH),6.24(t,J=7.5Hz,1H,H−1’),5.84(d,J=7.5Hz,1H,H−5),5.20(AB system,JAB=12.0Hz,2H,OCH2Ph),4.46−4.43(m,1H,H−5’),4.36−4.31(m,1H,H−5’),4.25−4.19(m,1H,H−3’),4.07−4.00(m,2H,H−4’,CHCH3),1.38(d,J=7.2Hz,3H,CHCH3)
19FNMR(470MHz,MeOD):δF−118.0(d,J=241Hz,F),−120.24(broad d,J=241Hz,F)
13C NMR(125MHz,MeOD):δC174.61(d,3JC−P=5.0Hz,C=O,エステル),167.63(C−NH2),157.74(C=O base),152.10(d,2JC−P=7.0Hz,C−Ar),142.40(CH−base),137.22(C−Ar),130.90,129.63,129.39,129.32,126.32(CH−Ar),124.51(d,1JC−F=257Hz,CF2),121.47,121.43(CH−Ar),96.67(CH−base),85.92(broad signal,C−1’),80.31(C−4’),71.27(apparent t,2JC−F=23.7Hz,C−3’),68.03(OCH2Ph),65.73(d, 2JC−P=5.30Hz,C−5’),51.66(CHCH3),20.42(d,3JC−P=6.25Hz,CHCH3)
逆相HPLC:H2O/MeOH 100/0〜0/100、35分間での溶離、tR=22.53分を有するジアステレオ異性体の1つのピークを示した。
(ES+)m/z、実測値:(M−Na+)603.14
C25H27F2N4O8NaP理論値:(M+)580.47
31PNMR(202MHz,MeOD):δp3.83
1HNMR(500MHz,MeOD):δH7.56(d,J=7.5Hz,1H,H−6),7.38−7.31(m,7H,ArH),7.23−7.19(m,3H,ArH),6.26(t,J=7.5Hz,1H,H−1’),5.88(d,J=7.5Hz,1H,H−5),5.20(s,2H,OCH2Ph),4.49−4.46(m,1H,H−5’),4.38−4.34(m,1H,H−5’),4.23−4.17(m,1H,H−3’),4.07−4.01(m,2H,H−4’,CHCH3),1.38(d,J=7.2Hz,3H,CHCH3)
19FNMR(470MHz,MeOD):δF−118.3(d,J=241Hz,F),−120.38(broad d,J=241Hz,F)
13C NMR(125MHz,MeOD):δC174.65(d,3JC−P=5.0Hz,C=O,エステル),167.65(C−NH2),157.75(C=O base),152.10(d,2JC−P=7.0Hz,CH−Ar),142.28(CH−base),137.50(C−Ar),130.86,129.63,129.40,129.32,126.31(CH−Ar),124.50(d,1JC−F=257Hz,CF2),121.44,121.40(CH−Ar),96.67(CH−base),85.90(broad signal,C−1’),80.27(C−4’),71.30(apparent t,2JC−F=23.7Hz,C−3’),68.02(OCH2Ph),65.50(C−5’),51.83(CHCH3),20.22(d,3JC−P=7.5Hz,CHCH3)
逆相HPLC:H2O/MeOH 100/0〜0/100、35分間での溶離、tR=21.87分を有するジアステレオ異性体の1つのピークを示した。
A2780、SK−OV−3、OVCAR−3、NCI−H460、NCI−H1975、NCI−H2122、5637、及びHT1376を、10%ウシ胎児血清(FBS:Invitrogen−10099141)を補足したPRMI 1640培地(Invitrogen−22400105)において培養した。全ての細胞株を、加湿したインキュベーターにおいて、37℃、5%CO2の条件下に維持した。細胞培養培地及びサプリメントを、Invitrogenがら購入し、組織培養フラスコをCorningから購入し、96ウエルプレート及び384ウエルプレートをGreinerから購入した。CellTiter Luminescent Cell Viability AssayをPromegaから購入し(Promega−G7573)、細胞カウンターVi−CellをBeckmanから購入し、検出装置EnvisionをPerkinElmerから購入した。
8つの細胞株を、一夜で、96ウエルプレートに付着させ(100μl/ウエル)、3.16倍希釈、9用量ポイント、三重又はビヒクルコントロールでの薬剤処理のため、DMSO中で、化合物のストック溶液を調製し、ウエルに添加して、指摘した最終薬剤濃度とした。最終DMSO濃度は0.5%であった。CellTiter−Glo CellViablity Assayを使用することによって、細胞ATP濃度を、製造者の指示により、薬剤の添加後72時間で測定した。
8つの細胞株を、一夜で、384ウエルプレートに付着させ(60ml/ウエル)、併用治験のため、2つの薬剤の4つの組み合わせを、2度調査し、1つの化合物を固定濃度に維持するとともに、第2の化合物の濃度を増大させて(10倍希釈、5用量ポイント)、DMSO中で、化合物のストック溶液を調製し、D300eデジタルディスペンサーによってウエルに添加して、指摘した最終薬剤濃度とした。最終DMSO濃度は0.5%であった。
CellTiter−Glo CellViablity Assayを使用することによって、細胞ATP濃度を、製造者の指示により、薬剤の添加後72時間で測定した。
このように、治験は2つの段階を含んでなる。
段階1:単剤のIC 50 の決定
段階1では、個々の化合物(シスプラチン、ゲムシタビン及びNUC−1031)の関連する細胞株におけるIC50(5以上の濃度を使用する)を決定する。
段階2:併用治療
段階2は、癌細胞の成長に関する化合物の選ばれた組合せの相互作用を決定する。計8つの条件を、適切な細胞株について、テストした。これは、1つの化合物を固定濃度に維持するとともに、第2の化合物の濃度を増大させて、2つの化合物の4つの組み合わせを2度調査したことを意味する。
化合物の組み合わせの効果を特徴付けるために、下記の用語を使用する。
「相乗作用」:単剤化合物から予測される効果よりも、組み合わせた化合物について観察される効果が、より大きいこととして定義される。
「付加的」効果:組み合わせた化合物について観察される効果が、単剤化合物の効果の合計から予測される効果と等しいこととして定義される。
「拮抗作用」:単剤化合物の効果から予測されるものよりも、組み合わせた化合物について観察される効果が、有意に、より弱いこととして定義される。
Chou−Talalay法
薬剤併用に関するChou−Talalay法は、質量作用の法則に由来するMedian Effect等式に基づくものであり、Chou−Talalayの得られる組み合わせ指数(CI)は、薬剤併用における、付加的効果(CI=1)、相乗作用(CI<1)についての量的定義を提供する。
Bliss Indpendenceモデル
方法は、観察された併用応答(YO)と、予測された併用応答(YP)とを比較するものであり、薬剤−薬剤の相互作用からは効果がないとの仮定に基づいて得られたものである。
2つの薬剤A、B(ともに、腫瘍の成長を阻害する)を仮定する。用量aの薬剤Aは、腫瘍の成長Ya%を阻害し、用量bの薬剤Bは、腫瘍の成長Yb%を阻害する。仮に、2つの薬剤が、独立して働くとすると、併用の阻害率Yab,Pは、確率論の完全加法性を使用して、次のように予測される。
Yab,P=Ya+Yb−YaYb
曲線移動分析
2つの薬剤は、独立して働き、薬剤Aを固定濃度に維持し、薬剤Bの濃度が変動すると仮定して、固定の薬剤Aの濃度に基づく併用効果を正規化し、薬剤Aから得られた用量効果曲線を比較し、併用用量効果曲線の左方向へのシフトは相乗作用に関連し、右方向へのシフトは拮抗作用を表示し、オーバーラップは付加的効果を表示する。
段階1:単剤による細胞毒性アッセイ
治験の段階1において、段階2における併用に関する最適濃度を知るために、単剤としてのシスプラチン、NUC−1031及びゲムシタビンの細胞毒性を調査した。
データの大要−3つの分析方法の全てからの結果の概要
下記の表4は、併用化合物NUC−1031及びシスプラチンの効果を特徴付けるために、3つの方法論(Chou−Talalay、Bliss Indpendence、及び曲線移動)を使用する分析からの結果を示す。
Chou−Talalay法を使用して分析したデータ
曲線移動法を使用して分析したデータ
膀胱癌細胞株HT1376における下記の相乗作用を、図2に示す。
Bliss Indpendence法を使用して分析したデータ
細胞培養及び試薬
SKOV3細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から購入した。細胞を、細胞培養フラスコ内で、10%Gibco(商標名)FBS(Life Technology;10270−106)及び1%Gibco(商標名)Penicillin−Streptomycin(Life Technology;15140122)を含むGibco(商標名)RMPI 1640培地+GlutaMAX(商標名)−I(Life Technology;61870−010)(完全培地として知られている)において、37℃及び5%CO2で培養した。シスプラチンを、TEVA UK Limitedから購入した(PL00289/114)。フルバスタチン及びスルホラファンを、いずれも、Merck Millipore Corporationから購入した(それぞれ、カタログ番号344096及び574215)。(S)−NUC−1031をNuCana(登録商標)Ltd.から購入した。
SKOV3細胞を、Costar(登録商標)3596 96ウエルプレートの中央の60ウエルに、1ウエル当たり、200μl中の細胞250個で蒔き、外側の36ウエルに、それぞれ、PBS200μlを充填した。各種の薬剤化合物を添加する前に、細胞を、完全培地において、48時間、成長させた。単剤として、完全培地において10の異なる濃度のシスプラチン、(S)−NUC−1031、フルバスタチン、及びスルホラファンを、中央の60ウエルに添加した(day0)。各濃度を、六重で負荷した。細胞を、24時間、化合物に曝し、化合物を、純粋な完全培地に置き換えた。フルバスタチンによる実験を、24時間の代わりに4日間、曝すことにより、繰り返した。スルホローダミンBアッセイ(下記参照)のために薬剤化合物を添加した後、day4において、4℃、60分間で、25%TCA溶液50μlにて、プレートを固定した。
2つの薬剤の併用について、異なった濃度のシスプラチン及びフルバスタチン、及び各種の濃度のフルバスタチンと組み合わせた2つの固定濃度のシスプラチンを、Costar(登録商標)3596 96ウエルプレートにおいて、中央の60ウエルに、三重で蒔いた。外側の36ウエルには、それぞれ、PBS200μlを充填した(day0)。細胞を、24時間、薬剤化合物に曝し、day1において、化合物を吸引し、純粋な完全培地に置き換えた。スルホラファンを伴うシスプラチン、及び(S)−NUC−1031を伴うシスプラチンを使用して、実験を繰り返し、各濃度を、三重で負荷した。day4において、スルホローダミンBアッセイ(下記参照)のために、4℃、60分間で、25%TCA溶液50μlにて、プレートを固定した。
TCA溶液を添加した後、プレートを、流水下で、10回洗浄し、オーブンにおいて、50℃で乾燥させた。ついで、細胞を染料SRB50μにて染色し、SRB添加後30分で、染料を、1%氷酢酸にて4回洗浄除去した。ついで、プレートを、オーブンにおいて、乾燥した。染料SRBを、ロッカーにおいて、10mM Tris緩衝溶液150μlに、60分間、溶解させた。プレートを、Biohit BP800 Microplate Reader(Biohit Healthcare)に読み取り、吸光度を540nmで測定した。単剤及び併用実験の両方の結果を使用し、Prism Software(GraphPad)を使用して、薬剤化合物のIC50(50%の阻害を生ずる薬剤の濃度である)を算定した。2つの薬剤の併用から得られた結果について、これらの結果を使用し、CalcuSyn Software(Biosoft)を使用して、化合物の併用指数(CI)を算定した。
シスプラチン及びスルホラファンのIC50は、それぞれ、2.436μM及び7.002μMであった。フルバスタチン及びNUC−1031のIC50は、観察不可能な阻害性のため、算定することができなかった。フルバスタチンを伴うシスプラチンのCI値は0.355〜0.557の範囲であり、相乗作用を示した。スルホラファンを伴うシスプラチンのCI値は0.891〜1.474の範囲であり、拮抗作用を示した。SKOV3細胞に関する、0.1〜0.5μM及び1〜2μMのNUC−1031を伴うシスプラチンのCI値は、それぞれ、0.871〜0.957及び1.067〜1.756の範囲であった。
SKOV3細胞に対して、シスプラチンを伴う低濃度のNUC−1031について、相乗的な阻害が認められ、これは、より低い薬剤濃度が、通常、より低い毒性を与えるため、臨床的に、より使用され易いものとする。この結果は、患者において、効力及び安全性を保証するためにテストする前に、さらに、正確な最適併用用量を調査するための基礎として機能することができる。個人における併用の細胞毒性及び副作用を評価することによって個別化された治療は、遺伝子プロファイル及び薬剤応答のため、最適であり、これにより、各患者は、最適用量で薬剤を服用できる。
ABC−008臨床治験における初めの3人の患者から得られたサンプルについて、初期薬物動態分析を行った。
患者の詳細は以下のとおりである:
患者1:71歳、転移性胆道癌、開始時の用量:(S)−NUC−1031 625mg/m2+シスプラチン25mg/m2
患者2:78歳、転移性胆道癌、開始時の用量:(S)−NUC−1031 625mg/m2+シスプラチン25mg/m2
患者3:75歳、転移性胆道癌、開始時の用量:(S)−NUC−1031 625mg/m2+シスプラチン25mg/m2
NUC−1031及びシスプラチンの両方を、21日サイクルのday1及び8で投与した。
NUC−1031の最適な1回分用量625mg/m2を、ルアーロックシリンジにおいて調製した。所定の用量は、基準体表面積(BSA)計算式を使用して、対象の身長及び体重に基づく。NUC−1031を収容するシリンジを延長ラインに接続する前に、ポリエチレン延長ラインを、フラッシング溶液1.5ml以下にて浄化した。
患者の中心静脈投与装置(CVAD)に延長ラインを接続し、シリンジポンプを使用して、速度20ml/時間で注入した。注入が完了した後、NUC−1031シリンジを、延長ラインから取り外し、ついで、延長ラインを、追加容量3ml以下のフラッシング溶液にてフラッシュした。
1.物質
dFdCTP対象化合物を、英国Biorbytから入手した。Lymphoprepを英国STEMCELL Technologies Ltd.から入手した。過塩素酸(PCA)、酢酸アンモニウム(NH4Ac)及びアンモニアを、全て、英国Sigma Aldrichから入手した。LC−Msグレードの水、メタノール、アセトニトリル及びギ酸を、全て、英国Fisher Scientificから入手した。
2.方法
A.血液の採取及びPBMCsの調製:ヘパリン処理した血液収集管を使用して、血液6mlを採取した。血漿の遠沈及び分離の後、バフィーコートを収集し、Lymphoprep密度差分離液3mlを収容する新たな試験管に移した。遠心分離後、PBMC層を含有する上方界面を、新たな試験管に移した。リン酸塩緩衝化食塩水(PBS)にて洗浄した後、PBMCsを、PBS100μlに再懸濁化した。ついで、0.8M PCA100μlを添加し、混合物をボルテックス混合し、遠心分離し、続いて、上澄み100μlを新たな試験管に移した。PCA抽出物を、分析時まで、−80℃において保存した。
B.サンプルの抽出(PBMCs):PCA抽出物を、1M NH4Ac50μlを使用して緩衝化し、ついで、10%アンモニア溶液20μlを使用して中和した。最後に、内部基準物8−ChloroATPの含有物5μl及び精製水5μ1を添加した。抽出物をLC−MSバイアルに移し、10μlを、UPLC−MS/MSシステムに注入した。
3.クロマト法及びサンプル分析
分析物の10mg/mlストック溶液を調製し、使用時まで、アリコートを−80℃で凍結した。BiobasicAX、5μm、50×2.1mmカラム(Thermo Electron Corporation、米国カリフォルニア州マリエータ)及びNH4Acの10mM ACN/H2O(30:70v/v)溶液(pH6.0)(A)及びNH4Acの1mM ACN/H2O(30:70v/v)の溶液(pH10.5)(B)の混合物からなる移動相を備えた超高速液体クロマトグラフィーシステム(Accela、Thermo Scientific、英国)を使用して、分析物を分解した。緩衝液A=0〜0.5分において95%、1.25分で95〜0%、1.75分間0%に維持、0.1分で0〜95%、2.9分間95%で終了、全ての流速500μl/分でなる移動相グラディエントを使用した。
4.質量分析法
エレクトロスプレーイオン源を備えた3連四重極型Vantage質量分析システム(Thermo Scientific、英国)を使用して、目的の溶離化合物を検出した。多重反応モニタリング(MRM)において、それぞれ、スプレー電圧3500及び3000Vにおいて、ポジティブ(+ve)及びネガティブ(−ve)イオンモードで、サンプルを分析した。シースガス及び補助ガスとして、それぞれ、流速50及び20任意単位(arb.unit)で窒素を使用した。コリジョンガスとして、アルゴンを圧力1.5mトルで使用した。
結果
初期の結果を表9及び10に示す。
NUC−1031血漿PKパラメーターは、ProGem1(単剤NUC−1031によるヒトへの最初の投与、フェーズ1治験)と比べて、2.1倍のAUCの増加及び1.9倍のCmaxにおける増加を示した。NUC−1031血漿PKパラメーターは、単剤NUC−1031と比べて、3.6倍の半減期の増加を示した。
細胞内dFdCTP(活性な抗癌部分)パラメーターは、より長いt1/2を有する点を除いて、ProGem1と非常に類似していた。このより長いt1/2は、PKサンプリングの4時間の期間にわたって、細胞内dFdCTPがより高いレベルに維持されることによるものであろう。シスプラチンを伴うNUC−1031治療後に観察されたdFdCTPレベルにおける相乗作用は、癌の成長を阻止するために及び単剤使用後の再発癌の治療において、より長い期間にわたって、高いdFdCTPレベルが要求される癌の治療のための幅広い臨床上の利用を含む極めて重要な臨床的意義を有する。
ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物とプラチナ系抗癌剤とを併用する治療において観察されるdFdCTPの半減期の増加は、多数の状況での癌の治療において利点を提供することが評価されるであろう。主要な利点は、この半減期の増大を提供する投薬の柔軟性に認められる。例えば、このような医学的用途は、効果的な治療レジメン(活性剤を使用する治療の発生が、現在使用されている治療よりも、頻度が少ない)を可能にする。単なる例とし示せば、本発明の治療は、数日間にわたる複数回の投与を要求するよりもむしろ、1日1回の治療で患者に提供される。適切な治療回数、例えば、このような1日1回の治療は、長期間の投与よりもむしろ、活性剤の比較的迅速な提供のみを必要とする(例えば、点滴による)。一緒に使用されるゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート及びプラチナ系抗癌剤は、患者に1日1回投与される薬として処方される(組み合わせて又は個々に)。この種の1日1回の投与のための薬は、再発した癌の治療にも有用である。
プラチナ系抗癌剤と併用してゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェートを使用する(組み合わせて又は連続して)本発明による治療は、2日ごと、3日ごと、4日ごと、5日ごと、6日ごと、1週間ごとの治療機会に使用される。実際、本発明による治療は、相互に、1週、2週、又は3週離れての治療機会に使用される。
ABC−02バックグラウンド:
ABC−02治験は、ゲムシタビン/シスプラチンの併用を、転移性胆道癌の治療において、ゲムシタビン単独と比べて、優れた治療標準として確立した。ゲムシタビン/シスプラチンを受けた患者についての無増悪生存の確立された中央値は8カ月であった。ゲムシタビンを単剤として受けた患者についての無増悪生存の確立された中央値は5カ月であった。(Valle J, Wasan H, Palmer DHら,2010)。
ABC−08対照:
ABC−08治験において現在までに得られた無増悪生存時点は、単剤ゲムシタビン及びゲムシタビン/シスプラチン併用療法の両方について確立された中央値を越えた。特別な実例を下記に示す。
患者02:−NUC−1031の用量が、375mg/m2に60%減少され、同時に、シスプラチンが25%減少された。にもかかわらず、下記に詳述するように、彼女は、一連の腫瘍容積の持続した減少を示し続けた。
この患者は、9カ月の無増悪生存時点を達成し、進行中である。これは、ABC−08治験について、観察された最長の無増悪生存時点であり、今のところ、ABC−02治験によって確立された中央値を越えている。
この同一の患者は、複数の放射線評価において、持続した進行中の腫瘍容積の減少を示している。
3か月の時点でのスキャン:17%の減少−不変
6か月の時点でのスキャン:24%の減少−不変
9か月の時点でのスキャン:41%の減少−部分奏功
患者05:−55歳、転移性胆道癌、開始時用量:625mg/m2(S)−NUC−1031+25mg/m2シスプラチン
この患者は、5.5カ月の無増悪生存時点を達成し、現在、進行中であり、単剤ゲムシタビンを受けた患者について確立された5カ月の中央値無増悪生存時点を上回っている。
この同一の患者は、最初の放射線評価において、顕著な腫瘍容積の減少を示している。
3か月の時点でのスキャン:54%の減少−部分奏功
これらの結果は個々の患者からのものであるが、本発明の併用に関する将来有望な臨床結果を表している。
Claims (21)
- (i)ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物;及び(ii)シスプラチン、ピコプラチン、リポプラチン、及びトリプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤を含んでなり、各投与機会で投与されるゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物の用量は、250〜1250mg/m 2 であり、各投与機会で投与されるプラチナ系抗癌剤の用量は、10〜200mg/m 2 であり、薬剤(i)及び(ii)は、同時に又は別個に、及び少なくとも2回の治療サイクルで投与される癌治療薬。
- プラチナ系抗癌剤がシスプラチンである請求項1に記載の癌治療薬。
- ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェートが、ジアステレオマー的に純粋な形のゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]−(S)−ホスフェートである請求項1又は2に記載の癌治療薬。
- ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェートが、ホスフェートジアステレオマーの混合物である請求項1又は2に記載の癌治療薬。
- ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェートが、遊離塩基の形である請求項1〜4のいずれかに記載の癌治療薬。
- ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェートが、静脈内投与される請求項1〜5のいずれかに記載の癌治療薬。
- 癌が、固形腫瘍、例えば、卵巣癌、膀胱癌、及び胆道癌から選ばれる癌である請求項1〜6のいずれかに記載の癌治療薬。
- 癌が、胆道癌、例えば、胆嚢癌、末梢胆管癌、膨大部癌、肺門胆管癌、肝内胆管癌から選ばれる癌である請求項7に記載の癌治療薬。
- 癌が再発性である請求項1〜8に記載の癌治療薬。
- 癌が転移性である請求項1〜8に記載の癌治療薬。
- 癌が、プラチナ系抗癌剤に対して不応性、抵抗性又は部分的抵抗性である請求項1〜10のいずれかに記載の癌治療薬。
- 癌がプラチナ系抗癌剤に対して感受性である請求項1〜10のいずれかに記載の癌治療薬。
- 併用投与により、10時間以上のdFdCTPの細胞内t 1/2 を提供する請求項1〜12のいずれかに記載の癌治療薬。
- 併用投与により、18時間以上のdFdCTPの細胞内t 1/2 を提供する請求項1〜13のいずれかに記載の癌治療薬。
- ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物及びプラチナ系抗癌剤を、1治療サイクルにおいて2回投与する請求項1〜14のいずれかに記載の薬剤。
- ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物及びプラチナ系抗癌剤を、21日の治療サイクルで患者に投与する請求項1〜14のいずれかに記載の癌治療薬。
- ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物を、21日治療サイクルのday1及びday8において患者に投与する請求項1〜14のいずれかに記載の癌治療薬。
- プラチナ系抗癌剤を、21日治療サイクルのday1及びday8において患者に投与する請求項1〜14のいずれかに記載の癌治療薬。
- ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物及びプラチナ系抗癌剤を、21日治療サイクルのday1及びday8において患者に投与する請求項1〜14のいずれかに記載の癌治療薬。
- ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物及びプラチナ系抗癌剤を同時に投与する請求項19に記載の癌治療薬。
- シスプラチン、ピコプラチン、リポプラチン、及びトリプラチンから選ばれるプラチナ系抗癌剤、及び少なくとも1つの薬学上許容される添加剤とともに、ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物を含んでなり、ゲムシタビン−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート又はその薬学上許容される塩又は溶媒和物の用量は、250〜1250mg/m 2 であり、プラチナ系抗癌剤の用量は、10〜200mg/m 2 である医薬製剤。
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