LU87129A1 - NOVEL PIPERAZINECARBOXYLIC ACID, ITS PREPARATION AND ITS USE AS A MEDICINE - Google Patents
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Description
' % Q 7 1 /Ία GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG ,r Brevet N° ® ^ Monsieur le Ministre du t \ yfi1 '* de l’Économie et des Classes Moyennes'% Q 7 1 / Ία GRAND-DUCHY OF LUXEMBOURG, r Brevet N ° ® ^ Mister the Minister of t \ yfi1' * of the Economy and the Middle Classes
Service de la Propriété IntellectuelleIntellectual Property Service
Titre delivre ............................. gC# Λ rBook title ............................. gC # Λ r
_LUXEMBOURG_LUXEMBOURG
?·'·η Demande de Brevet d’invention ..................................................___________________________________________________________________________________________________________ ( i) I. Requête? · '· Η Patent Application ....................................... ...........___________________________________________________________________________________________________________ (i) I. Request
La société dite: SANDOZ S.A., Lichtstrasse 35, CH-4002 Bâle, Suisse, ^2) représentée par Monsieur Louis ÉMRINGER, avocat, demeurant à Luxembourg, agissant en sa qualité de mandataire ...............................-.............................................................................................................................................;................. .................—......... O) dépose(nt)ce onze........f évrier......1.90.0-^^______________________________________________ ( 4) à.........../[ à................heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ..........................................................Nouvel.....aci de pipéraziiiecarboxyliiîue ^a .préparation et .son ( 5) ......................................................utilisation comme médicament______________________________________________________________ 2. la description en langue .......................................... de l’invention en trois exemplaires: 3....................................././_____________________ planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 28 ja n.VJL 8.X 1988 .The so-called company: SANDOZ SA, Lichtstrasse 35, CH-4002 Basel, Switzerland, ^ 2) represented by Mr. Louis ÉMRINGER, lawyer, residing in Luxembourg, acting in his capacity as agent ............ ...................-.............................. .................................................. .................................................. ...........; ................. ................. — ... ...... O) deposit (s) this eleven ........ f sink ...... 1.90.0 - ^^ ______________________________________________ (4) to ......... ../ [at ................ hours, at the Ministry of the Economy and the Middle Classes, in Luxembourg: 1. this request for obtaining a patent of invention concerning: ............................................. ............. New ..... aci de pipéraziiiecarboxyliiîue ^ a .preparation and .son (5) .................. .................................... use as medicine ______________________________________________________________ 2. description in language ..... .... ................................. of the invention in triplicate: 3 ........ ............................. /. / _____________________ drawing boards, in triplicate; 4. the receipt of the taxes paid to the Luxembourg Registration Office, 28 ja n.VJL 8.X 1988.
5. la délégation de pouvoir, datée de...........Bâle.______________________________________________________ le _____8.......£é..vx,iax 1.9.88 ; 6. le document d’ayant cause (autorisation); 2d^m|^BEassHHmtiaxesp0Hsafeilk«d«^todéKlmtixmqad&(KS^iK8esaiBiK(skB3tiKKd^t · ( 6) revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) ...............................brevet...................................................................................................... déposée(s) en (S) Grande-Bretagne....................................5. the delegation of power, dated ........... Basel .______________________________________________________ on _____ 8 ....... £ é..vx, iax 1.9.88; 6. the successor document (authorization); 2d ^ m | ^ BEassHHmtiaxesp0Hsafeilk "d" ^ todéKlmtixmqad & (KS ^ iK8esaiBiK (skB3tiKKd ^ t · (6) claims (s) for the above patent application the priority of one (s) application (s) of (7). ..............................patent................... .................................................. ................................. registered in Great Britain ...... ..............................
le (9) .18 février 1987 ......................... _ ................... ...........on (9). February 18, 1987 ......................... _ ................ ... ...........
sous le N° (10)......8703749.........................................................................................................................................................................................................................................................under N ° (10) ...... 8703749 .................................... .................................................. .................................................. .................................................. .................................................. .............
au nom de (11) ...la......déposante...........................................................................................................................................................................................................................in the name of (11) ... the ...... applicant ................................. .................................................. .................................................. .................................................. ....................................
élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg 1.41 ..»JMJL6........Albert...elect (elect) domicile for him / her and, if designated, for his / her representative, in Luxembourg 1.41 .. "JMJL6 ........ Albert ...
Linden........26.5.2.......Luxembourg........................................................................................................................................................................................................ (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à........................................s ix___________________________________________________________________________________________________mois. (13)Linden ........ 26.5.2 ....... Luxembourg .............................. .................................................. .................................................. .................................................. .................... (12) requests (s) the grant of a patent for the invention for the subject described and represented in the abovementioned appendices, with adjournment of this delivery to ........................................ s ix___________________________________________________________________________________________________________________months. (13)
Le déposant / mandataire:...............ZjMjl $ /mIK&É* ___________________________________________________________________________ _____________________________________ (14) tfTProcès-verbal de DépôtThe depositor / agent: ............... ZjMjl $ / mIK & É * ___________________________________________________________________________ _____________________________________ (14) tfTPreport of deposit
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes. Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du: | | pgy - *v .·· K W Pr. le Ministre de l’Econtoie et des Classes Moyennes, à..........................heures · /%¾¾¾¾¾ **· JLΓd.The aforementioned patent application has been filed with the Ministry of the Economy and the Middle Classes. Intellectual Property Service in Luxembourg, on: | | pgy - * v. ·· KW Pr. the Minister for the Escontoie and the Middle Classes, at .......................... hours · /% ¾¾¾¾¾ ** · JLΓd.
* ï \ . è Le chef du serviere a nrôpriété intellectuelle,* ï \. è The head of the intellectual intellectual service,
r \ ’ÿtyé ,·#* / Zr \ ’ÿtyé, · # * / Z
I 1 A 68007_v v , ........ ..ί"_;_/ / _ A s HXPLICÂnONSRiL^TvisAÜFORMÏXA^^SÊÛÉfÔÏ: // IX-i 4 L·' fil s'il v a lieu "Demande de certificat d’addition athbseuetonrfcÎDal. à la demande de brevet DiindDal Nû.......fri. .du...........”-(2) inscrire les nom. Drénom. profession.I 1 A 68007_v v, ........ ..ί "_; _ / / _ A s HXPLICÂnONSRiL ^ TvisAÜFORMÏXA ^^ SÊÛÉfÔÏ: // IX-i 4 The wire if necessary" Request of certificate of addition athbseuetonrfcÎDal. to the DiindDal Nû patent application ....... fri. .from ........... ”- (2) enter the names. Name. profession.
500-5719 REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet En Grande-Bretagne Du 18 février 1987500-5719 CLAIMING THE PRIORITY of the patent application In Great Britain February 18, 1987
MÉMOIRE DESCRIPTIFDESCRIPTIVE MEMORY
déposé à l'appui d'une demande defiled in support of an application for
BREVET D'INVENTIONPATENT
auat
LUXEMBOURGLUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A.in the name of: SANDOZ S.A.
pour: Nouvel acide pipérazinecarboxylique, sa préparation et son utilisation comme médicament * * «for: New piperazinecarboxylic acid, its preparation and its use as a medicine * * "
La présente invention a pour objet un nouvel acide pipérazinecarboxylique, sa préparation et son utilisation en thérapeutique comme médicament.The present invention relates to a new piperazinecarboxylic acid, its preparation and its use in therapy as a medicament.
La demande de brevet britannique n° 2 157 685 décrit des acides pipérazine-2-carboxyliques substitués en position 4 qui possèdent une activité sur le système nerveux central.British Patent Application No. 2,157,685 describes 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids which have activity on the central nervous system.
La demanderesse a trouvé maintenant qu'un composé de cette classe, qui n'a pas été décrit jusqu'à présent, exerce une activité particulièrement élevée sur le système nerveux central et possède une bonne tolérance ainsi qu'une longue durée d'action.The Applicant has now found that a compound of this class, which has not been described so far, exerts a particularly high activity on the central nervous system and has good tolerance as well as a long duration of action.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'acide [R(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carboxylique de formule IMore particularly, the invention relates to [R (E)] - 4- (3-phosphono-2-propenyl) -piperazine-2-carboxylic acid of formula I
OHOH
>0 Il ÔH> 0 Il ÔH
c.Vc.V
H NC00HH NC00H
et ses sels.and its salts.
L'invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule I, procédé selon lequelThe invention also relates to a process for preparing the compound of formula I, process according to which
on désalkyle un composé de formule IIa compound of formula II is dealkylated
0 / “ Û,.0 / “Û ,.
MM
C00H- dans laquelle R représente un groupe alkyle en C^-C^ ou (aryl)-alkyle en C1-C4.C00H- in which R represents a C 1 -C 4 alkyl group or a (C 1 -C 4) alkyl group.
Le procédé peut être effectué selon les méthodes 1 * t 2 connues. La désalkylation peut être effectuée par exemple par silylation suivie par l'hydrolyse de l'ester silylique résultant. La silylation peut être effectuée par exemple avec le bromotriméthylsilane dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, à la température ambiante. L'hydrolyse subséquente peut être effectuée sous des conditions douces.The process can be carried out according to known methods 1 * t 2. The dealkylation can be carried out for example by silylation followed by the hydrolysis of the resulting silyl ester. The silylation can be carried out for example with bromotrimethylsilane in an organic solvent such as dichloromethane or chloroform, at room temperature. Subsequent hydrolysis can be carried out under mild conditions.
Lorsque R signifie un groupe (aryl)alkyle en C1~C4, le reste aryle est avantageusement un groupe phényle éventuellement substitué , de façon appropriée par des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs.When R denotes a C1 ~ C4 (aryl) alkyl group, the aryl residue is advantageously a phenyl group optionally substituted, suitably by lower alkyl or alkoxy groups.
Le composé de formule I et ses sels peuvent également être obtenus sous forme d'hydrates, en particulier de monohydrate. Les hydrates, en particulier le monohydrate, font également partie de l'invention.The compound of formula I and its salts can also be obtained in the form of hydrates, in particular of monohydrate. Hydrates, in particular monohydrate, also form part of the invention.
Les produits de départ de formule II pevuent être préparés selon le schéma réactionnel suivant: 3 ?H2C6H5 ÎH2C6H5 rS T) (-)-menthol 'N/ 3The starting materials of formula II can be prepared according to the following reaction scheme: 3? H2C6H5 ÎH2C6H5 rS T) (-) - menthol 'N / 3
^ N^-COOCpH,- 2) séparation LnJ^H^ N ^ -COOCpH, - 2) LnJ ^ H separation
CH CH ?eS I 'COOiy^CH CH? ES I 'COOiy ^
2 6 n5 diastéréo isomères C^CgHg IJ2 6 n5 diastereoisomers C ^ CgHg IJ
n CH] ch* S^OR ψΡ^/C 3 / N°R B % ch3n CH] ch * S ^ OR ψΡ ^ / C 3 / N ° R B% ch3
r * U. Tr * U. T
\ / V\ / V
(C2HS)3N C"3(C2HS) 3N C "3
? ,OR? ,GOLD
BC1 N ’ CH3 CH3 u CL« y H '^ΟΟγΝ ch3BC1 N ’CH3 CH3 u CL“ y H '^ ΟΟγΝ ch3
Le composé de formule I peut former des sels cationiques et des sels d'addition avec des acides. De tels sels peuvent être obtenus selon les méthodes * » 4 connues. Les sels cationiques comprennent, sans pour autant être limités à de tels sels, les sels d'ammonium, de sodium, de potassium, de calcium, de pipéridinium, de morpholinium ou de pyrrolidinium. Les sels d'addition avec des acides comprennent, sans pour autant être limités à de tels sels , ceux obtenus avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique et l'acide trifluoroacétique.The compound of formula I can form cationic salts and addition salts with acids. Such salts can be obtained according to known methods * 4. The cationic salts include, but are not limited to such salts, the ammonium, sodium, potassium, calcium, piperidinium, morpholinium or pyrrolidinium salts. The addition salts with acids include, without being limited to such salts, those obtained with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
Les hydrates, en particulier le monohydrate du composé de formule I, présente des propriétés physicochimiques et autres propriétés, particulièrement intéressantes, par exemple en ce qui concerne la solubilité, la facilité de purification et la stabilité. L'hydrate peut être obtenu par cristallisation du composé de formule I en milieu aqueux, par exemple comme décrit à l'exemple e), par exemple dans un mélange de méthanol et d'eau.The hydrates, in particular the monohydrate of the compound of formula I, exhibit physicochemical and other properties, which are particularly advantageous, for example as regards solubility, ease of purification and stability. The hydrate can be obtained by crystallization of the compound of formula I in an aqueous medium, for example as described in example e), for example in a mixture of methanol and water.
L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans cet exemple, les degrés sont exprimés en degrés Celsius et sont non 20 corrigés; les valeurs [a] D sont données également non corrigées.The following example illustrates the present invention without in any way limiting its scope. In this example, the degrees are expressed in degrees Celsius and are not corrected; the values [a] D are also given uncorrected.
Exemple î Acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipéra-zine-2-carboxylique a) (R)-l,4-bis(phénylméthyl)-pipérazine-2-carboxylate de (IR,2S,5R)-5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)-cyclohexyle A une solution de 761 g de 1,4-dibenzyl-pipérazine- 2-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit par E. Jucker et coll. dans Helv. Chim. Acta 45 (1962) 2383) et 458 g de (-)-menthol, on ajoute à 45° 15 g de NaH (dispersion à 55-60%) et un litre de toluène. Environ 700ml du solvant sont ensuite éliminés lentement par distillation et remplacés continuellement par de nouvelles portions de toluène (la réaction est suivie par chromatographie en couche mince, acétate d'éthyle / hexane 1:3). On refroidit le mélange réactionnel à la 5 température ambiante, on le traite par 1,25 litre de HCl aqueux 2N et 6 litres d'éther diéthylique et on l'agite vigoureusement pendant 1 heure. On sépare par filtration les cristaux qui ont précipité et on les lave avec de l'éther diéthylique et de l'acide chlorhydrique aqueux 0,1N. On recristallise le produit brut dans un mélange éthanol / HCl aqueux 0,2N, ce qui donne l'hydrate du chlorhydrate du composé du titre; la] D +18,5° (c»l,2 dans CHCl^) le produit obtenu est utilisé tel quel pour la réaction suivante, sans purification préalable.Example 1 [R- (E)] - 4- (3-Phosphono-2-propenyl) -piperazin-2-carboxylic acid a) (R) -1,4-bis (phenylmethyl) -piperazine-2-carboxylate of (IR, 2S, 5R) -5-methyl-2- (1-methylethyl) -cyclohexyl To a solution of 761 g of ethyl 1,4-dibenzyl-piperazine-2-carboxylate (prepared as described by E. Jucker et al in Helv. Chim, Acta 45 (1962) 2383) and 458 g of (-) - menthol, 15 g of NaH (55-60% dispersion) and one liter of toluene are added at 45 °. About 700 ml of the solvent are then slowly removed by distillation and continuously replaced with new portions of toluene (the reaction is followed by thin layer chromatography, ethyl acetate / hexane 1: 3). The reaction mixture is cooled to room temperature, treated with 1.25 liters of 2N aqueous HCl and 6 liters of diethyl ether and stirred vigorously for 1 hour. The precipitated crystals are filtered off and washed with diethyl ether and 0.1N aqueous hydrochloric acid. The crude product is recrystallized from a 0.2N aqueous ethanol / HCl mixture, which gives the hydrochloride of the title compound; la] D + 18.5 ° (c ”1.2 in CHCl 4) the product obtained is used as it is for the following reaction, without prior purification.
b) (R)-pipérazine-2-carboxylate de (lRr2S,5R)-5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)cyclohexyleb) (R) -piperazine-2-carboxylate of (lRr2S, 5R) -5-methyl-2- (1-methylethyl) cyclohexyl
On hydrogène pendant 7 heures à la température ambiante et sous pression normale, 210 g du produit de l'étape a) dans 2 litres d'éthanol et en présence de 10,5 g de Pd/C (10%). On filtre ensuite le mélange réactionnel et on l'évapore sous vide. On traite le résidu par de l'acide chlorhydrique éthanolique, on filtre le précipité qui s'est formé et on le lave avec un mélange éthanol / éther diéthylique (1:1). On recristallise le produit dans un mélange eau / méthanol / acétate d'éthyle, ce qui donne le dichlorhydrate du composé du titre, F - 225-226°; l«]2°D “ -52,0° (c = 1,34 dans l'eau). On traite le dichlorhydrate par un mélange éther diéthylique / ammoniaque et on évapore à sec la phase organique, ce qui donne le composé du titre, F - 50-52°; [a]2°d - -56,7° (c - 1,05 dans CHClj).Hydrogenated for 7 hours at room temperature and under normal pressure, 210 g of the product of step a) in 2 liters of ethanol and in the presence of 10.5 g of Pd / C (10%). The reaction mixture is then filtered and evaporated in vacuo. The residue is treated with ethanolic hydrochloric acid, the precipitate which has formed is filtered and washed with an ethanol / diethyl ether mixture (1: 1). The product is recrystallized from a water / methanol / ethyl acetate mixture, which gives the dihydrochloride of the title compound, F - 225-226 °; l "] 2 ° D" -52.0 ° (c = 1.34 in water). The dihydrochloride is treated with a diethyl ether / ammonia mixture and the organic phase is evaporated to dryness, which gives the title compound, F - 50-52 °; [a] 2 ° d - -56.7 ° (c - 1.05 in CHClj).
c) [R-(E)]-4-(3-diéthoxyphosphinyl-2-propényl)pipé raz ine-2- carboxylate de (lR,2S,5R)-5-méthyl-2-(l-méthyléthyl)-cyclohexyle A une solution maintenue sous agitation et constituée de 11,3 g de la base libre de l'étape b) et de 5,9 ml de triéthylamine dans 90 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à -30° et en l'espace de 30 minutes 10,7 g de 3-bromo-propène-2-yl-phosphonate de diéthyle (préparé 6 comme décrit par K. Hemmi et col. dans Chem. Pharm.c) [R- (E)] - 4- (3-diethoxyphosphinyl-2-propenyl) pipé raz ine-2- carboxylate from (1R, 2S, 5R) -5-methyl-2- (1-methylethyl) -cyclohexyl To a solution kept under stirring and consisting of 11.3 g of the free base of step b) and 5.9 ml of triethylamine in 90 ml of tetrahydrofuran and added at -30 ° and in the space of 30 minutes 10.7 g of diethyl 3-bromo-propene-2-yl-phosphonate (prepared 6 as described by K. Hemmi et al. in Chem. Pharm.
Bull 22» 1982, 111) dans 45 ml de tétrahydrofuranne. On continue d'agiter pendant 20 heures à -25e. Après avoir filtré le précipité, on concentre la solution sous pression réduite et on chromatographie le sirop résultant sur gel de silice en utilisant comme éluant du dichlorométhane additionné de quantités croissantes d'un mélange 1:19 ammoniaque concentrée / éthanol atteignant 10% après 2 heures. La fraction éluée avec un mélange dichlorométhane / ammoniaque concentrée / éthanol 200:1:19 (Rf » 0,35) est isolée et concentrée sous vide , ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile; [a]^°D » -56,0e (c » 1,3 dans HCl aqueux 2N). En traitant le produit obtenu par un mélange HCl éthanolique / éther, on obtient le dichlorhydrate, F » 157-163°; {a]2°D - -48,2e (c = 1,4 dans HCl 2N).Bull 22 ”1982, 111) in 45 ml of tetrahydrofuran. Stirring continues for 20 hours at -25 °. After filtering the precipitate, the solution is concentrated under reduced pressure and the resulting syrup is chromatographed on silica gel using as eluent dichloromethane added with increasing amounts of a 1:19 mixture of concentrated ammonia / ethanol reaching 10% after 2 hours . The fraction eluted with a dichloromethane / concentrated ammonia / ethanol 200: 1: 19 mixture (Rf "0.35) is isolated and concentrated under vacuum, which gives the title compound in the form of an oil; [a] ^ ° D "-56.0e (c" 1.3 in 2N aqueous HCl). By treating the product obtained with an ethanolic HCl / ether mixture, the dihydrochloride is obtained, mp 157-163 °; {a] 2 ° D - -48.2e (c = 1.4 in 2N HCl).
d) Acide [R-(E)]-4-(3-diéthoxyphosphinyl-2-propényl)-pipé-razine-2-carboxylique A une solution maintenue sous agitation est constituée de 5,79 g du produit de l'étape c) dans 58 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute à -30° et en l'espace de 30 minutes 22,8 ml d'une solution de trichlorure de bore dans du 1,2-dichloroéthane (environ 2,2 M). On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à -25° et pendant 3 heures et demie à 0°. A 0°, on ajoute 50ml d'eau et on neutralise le mélange par addition de NaOH aqueux 2N et on le répartit entre de l'eau et du dichlorométhane. Après évaporation sous vide de la phase aqueuse jusqu'à siccité, on reprend le résidu dans du chloroforme, on filtre la solution chloroformique, on la sèche sur Na2S04 et on évapore à siccité sous vide, ce qui donne le composé du titre. Le produit est utilisé tel quel pour la réaction suivante, sans purification préalable.d) [R- (E)] - 4- (3-Diethoxyphosphinyl-2-propenyl) -pipe-razine-2-carboxylic acid A solution maintained under stirring consists of 5.79 g of the product from step c ) in 58 ml of anhydrous dichloromethane, 22.8 ml of a solution of boron trichloride in 1,2-dichloroethane (approximately 2.2 M) are added at -30 ° and over 30 minutes. The reaction mixture is stirred for 1 hour at -25 ° and for 3.5 hours at 0 °. At 0 °, 50 ml of water are added and the mixture is neutralized by adding 2N aqueous NaOH and it is distributed between water and dichloromethane. After evaporation of the aqueous phase in vacuo until dry, the residue is taken up in chloroform, the chloroform solution is filtered, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness in vacuo, which gives the title compound. The product is used as it is for the following reaction, without prior purification.
Un échantillon pour analyse purifié par chromatographie HPLC (Nucleosil RP-8, HjO/CH^OH 3:2) , 7 donne le produit sous forme d'une mousse; [<x]20d - -18,0° (c - 1,1 dans HCl 0,5 N).A sample for analysis purified by HPLC chromatography (Nucleosil RP-8, HjO / CH ^ OH 3: 2), 7 gives the product in the form of a foam; [<x] 20d - -18.0 ° (c - 1.1 in 0.5 N HCl).
Spectres 1H-RMN (360 MHz, DMSO , 150eC) : I, 24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,26 (1H, dxdxd, J = 11,3 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,35 (1H, dxd, J = 11,3 x 8,6 Hz), 2,52 - 2,58 (1H, m), 2,77 (1H, dxdxd, J = 12,1 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,83 (1H, dxdxd, J * II, 3 x 3,3 x 1,7 Hz), 2,99 (1H, dxt, J = 12,1 x 3,9 Hz), 3,10 - 3,15 (2H, m), 3,33 (1H, dxd, J = 8,6 x 3,3 Hz), 3,97 (4H, dxq, J = 8,6 x 7,0 Hz), 5,50 (2H, large)', 5,88 (1H, dxdxt, J = 21,5 x 17,1 x 2,1 Hz), 6,52 (1H, dxdxt, J = 22,0 x 17,1 x 5,6 Hz).1H-NMR spectra (360 MHz, DMSO, 150eC): I, 24 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (1H, dxdxd, J = 11.3 x 9.0 x 3.3 Hz), 2.35 (1H, dxd, J = 11.3 x 8.6 Hz), 2.52 - 2.58 (1H, m), 2.77 (1H, dxdxd, J = 12.1 x 9.0 x 3.3 Hz), 2.83 (1H, dxdxd, J * II, 3 x 3.3 x 1.7 Hz), 2.99 (1H, dxt, J = 12.1 x 3, 9 Hz), 3.10 - 3.15 (2H, m), 3.33 (1H, dxd, J = 8.6 x 3.3 Hz), 3.97 (4H, dxq, J = 8.6 x 7.0 Hz), 5.50 (2H, wide) ', 5.88 (1H, dxdxt, J = 21.5 x 17.1 x 2.1 Hz), 6.52 (1H, dxdxt, J = 22.0 x 17.1 x 5.6 Hz).
e) Acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine- 2-carboxyliquee) [R- (E)] - 4- (3-phosphono-2-propenyl) -piperazine-2-carboxylic acid
On dissout 3,9 g du produit brut de l'étape d) dans 300ml de CHjClj anhydre , on le traite à la température ambiante par 9,6 ml de bromotriméthylsilane et on agite pendant 16 heures. On évapore le mélange réactionnel, on reprend le résidu dans de l'eau, on l'agite pendant une heure et on le filtre. On règle le pH de la solution à 6 par addition de Dowex 1x4 (forme OH) et on chromatographie le mélange sur colonne de Dowex 1x4 (forme acétate). L'élution avec un gradient d'acide acétique aqueux (0,05 à 0,25N) donne le produit sous forme d'une mousse après évaporation à sec sous vide.3.9 g of the crude product from step d) are dissolved in 300 ml of anhydrous CHjClj, treated at room temperature with 9.6 ml of bromotrimethylsilane and stirred for 16 hours. The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in water, stirred for one hour and filtered. The pH of the solution is adjusted to 6 by addition of Dowex 1x4 (OH form) and the mixture is chromatographed on a column of Dowex 1x4 (acetate form). Elution with an aqueous acetic acid gradient (0.05 to 0.25N) gives the product in the form of a foam after evaporation to dryness under vacuum.
On fait cristalliser la mousse dans un mélange H2O / CH3OH et on recristallise le produit dans un mélange H2° / C2H5OH' ce ^onne composé du titre sous forme de monohydrate, P 206° (décomposition); [a] D » -21,6e ( c » 1,1 dans HCl 2N). La configuration absolue est déduite par corrélation chimique avec la D-asparagine et confirmée par analyse de structure aux rayons X.The foam is crystallized from an H2O / CH3OH mixture and the product is recrystallized from a H2 ° / C2H5OH 'mixture, this title compound in the form of a monohydrate, P 206 ° (decomposition); [a] D ”-21.6e (c” 1.1 in 2N HCl). The absolute configuration is deduced by chemical correlation with D-asparagine and confirmed by X-ray structure analysis.
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Le composé de formule I présente d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peut être utilisé en thérapeutique comme médicament.The compound of formula I has interesting pharmacological properties and can be used therapeutically as a medicament.
Le composé de formule I exerce en particulier une activité inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) et de la testostérone, comme il ressort des essais suivants:The compound of formula I exerts in particular an inhibitory activity on the secretion of luteinizing hormone (LH) and testosterone, as appears from the following tests:
On administre le composé à essayer par voie intrapéritonéale à des rats mâles adultes de souche Wistar (SIV, Kissleg, République fédérale d'Allemagne, 200-300g). Au bout de 2 heures, on décapite les rats et on prélève des échantillons de sang. La concentration de LH dans le sang est déterminée selon une méthode d'essai biologique basée sur la production de testostérone chez le rat par les cellules interstitielles de Leydig dispersées et traitées à la collagénase qui ont été exposées à du sérum contenant de la LH ou à un échantillon normalisé de LH de rat. Les taux sériques de testostérone sont déterminés par la méthode radioimmunologique de dosage (125-J-T, Cis, Medipro Teufen, Suisse) [E. del Pozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko, Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction, P. Pancheri et L. Zibella (Eds), Hemisphere Publishing Co. Washington, 389-398 (1988)].The test compound is administered intraperitoneally to adult male rats of the Wistar strain (SIV, Kissleg, Federal Republic of Germany, 200-300g). After 2 hours, the rats are decapitated and blood samples are taken. The concentration of LH in the blood is determined according to a biological test method based on the production of testosterone in rats by Leydig interstitial cells dispersed and treated with collagenase which have been exposed to serum containing LH or to a standardized sample of rat LH. Serum testosterone levels are determined by the radioimmunological assay method (125-J-T, Cis, Medipro Teufen, Switzerland) [E. del Pozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko, Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction, P. Pancheri and L. Zibella (Eds), Hemisphere Publishing Co. Washington, 389-398 (1988 )].
Le composé de formule I inhibe de façon significative la sécrétion de la LH et de la testostérone à une dose de 3,2 mg/kg après administration par voie intrapéritonéale. Le racémique correspondant du composé de formule I, à savoir l'acide (^)-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carboxylique (désigné ci-après CPP-ène), n'exerce aucun effet sur la sécrétion de la LH et inhibe faiblement la sécrétion de la testostérone après administration à la dose de 3,2 mg/kg par voie intra-péritonéale.The compound of formula I significantly inhibits the secretion of LH and testosterone at a dose of 3.2 mg / kg after administration intraperitoneally. The corresponding racemic of the compound of formula I, namely (^) - 4- (3-phosphono-2-propenyl) -piperazine-2-carboxylic acid (hereinafter referred to as CPP-ene), has no effect on the secretion of LH and weakly inhibits the secretion of testosterone after administration at the dose of 3.2 mg / kg intraperitoneally.
Chez les rates, le composé de formule IIn rats, the compound of formula I
9 inhibe l'ovulation spontanée dépendante de la LH, comme il ressort de l'essai suivant [M. Marko et E.9 inhibits spontaneous LH-dependent ovulation, as shown in the following trial [M. Marko and E.
Flückiger, Neuroendocrinology 30, 228-231 (1980)]:Flückiger, Neuroendocrinology 30, 228-231 (1980)]:
Pendant la période de préoestrus à 13 et 15 heures, on administre par voie intrapéritonéale la substance à essayer à des rates de souche Wistar (Siv, Kissleg, Republique fédérale d'Allemagne, 200-300 g) ayant des cycles réguliers de 4 jours. Le jour suivant à 9 heures, lors de l'oestrus, on sacrifie les animaux, on examine au microscope les trompes de Fallope et on compte le nombre d'ovules. On considère que l'ovulation est inhibée si on n'observe aucun ovule. Le composé de formule I (sous forme de monohydrate) inhibe de façon significative l'ovulation spontanée lorsqu'on l'administre par voie intrapéritonéale à la dose de 2 fois 3,2 mg/kg (3,2 mg/kg à 13 heures et 3,2 mg/kg à 15 heures). Sous des conditions expérimentales identiques, le CPP-ène inhibe très faiblement l'ovulation spontanée, après administration par voie intrapéritonéale de 2 fois 3,2 mg/kg.During the period of 1 to 3 o'clock preestrus, the test substance is administered intraperitoneally to rats of Wistar strain (Siv, Kissleg, Federal Republic of Germany, 200-300 g) having regular cycles of 4 days. The next day at 9 am, during estrus, the animals are sacrificed, the fallopian tubes are examined under a microscope and the number of eggs is counted. Ovulation is considered to be inhibited if no egg is observed. The compound of formula I (as monohydrate) significantly inhibits spontaneous ovulation when administered intraperitoneally at a dose of 2 times 3.2 mg / kg (3.2 mg / kg at 1 p.m. and 3.2 mg / kg at 3 p.m.). Under identical experimental conditions, CPP-ene very slightly inhibits spontaneous ovulation, after intraperitoneal administration of 2 times 3.2 mg / kg.
Grâce à ces propriétés, le composé de formule I peut donc être utilisé en thérapeutique pour le traitement de troubles ayant une étiologie associée avec la sécrétion de la LH ou modulée par celle-ci ou ayant une étiologie dans laqelle la régulation physiologique de la sécrétion de la LH est impliquée, par exemple pour le traitement de l'hypertrophie de la prostate, du syndrome de la ménopause, ainsi que des cancers du sein et de la prostate. Pour cette utilisation, la dose quotidienne indiquée est comprise entre environ 1 et environ 800 mg de substance active, administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple entre environ 0,25 et environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée.Thanks to these properties, the compound of formula I can therefore be used therapeutically for the treatment of disorders having an etiology associated with or modulated by the secretion of LH or having an etiology in which physiological regulation of the secretion of LH LH is involved, for example for the treatment of an enlarged prostate, menopausal syndrome, as well as breast and prostate cancer. For this use, the daily dose indicated is between approximately 1 and approximately 800 mg of active substance, administered in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses each containing for example between approximately 0.25 and approximately 400 mg of active substance, or in a sustained release form.
10'10 '
Le composé de formule I exerce une activité myorelaxante mise en évidence chez le lapin éveillé après administration par voie intra-veineuse à des doses comprises entre 0,01 et 0,05 mg/kg [H.J. Teschendorf et coll., Arch. Exp. Pharmacol., 266, p. 467-468 (1970)]. Dans cet essai, le monohydrate du composé de formule I provoque une inhibition de 50% du réflexe tonique musculaire après administration par voie intra-veineuse à la dose de 0,02 mg/kg, alors que le CPP-ène inhibe de 47% le réflexe tonique musculaire après administration par voie intra-veineuse à la dose de 0,5 mg/kg, le composé de formule I étant environ 25 fois plus actif que le racémique correspondant.The compound of formula I exerts a muscle relaxant activity demonstrated in awake rabbits after administration by intravenous route at doses between 0.01 and 0.05 mg / kg [H.J. Teschendorf et al., Arch. Exp. Pharmacol., 266, p. 467-468 (1970)]. In this test, the monohydrate of the compound of formula I causes a 50% inhibition of the muscle tonic reflex after intravenous administration at the dose of 0.02 mg / kg, while the CPP-ene inhibits by 47% muscle tonic reflex after intravenous administration at a dose of 0.5 mg / kg, the compound of formula I being approximately 25 times more active than the corresponding racemic.
Grâce à ces propriétés, le composé de formule I peut donc être utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'augmentation du tonus musculaire, par exemple pour le traitement de spasmes musculaires douloureux imputables à des troubles statiques et fonctionnels de la partie lombaire ou cervicale de la colonne vertébrale ou suite à une opération, ou pour le traitement de la spasticité provoquée, par exemple, par la sclérose en plaque, les maladies de la moëlle épinière, les accidents cérébrovasculaires, le traumatisme cérébral ou une paralysie cérébrale.Thanks to these properties, the compound of formula I can therefore be used in therapy for the treatment of increased muscle tone, for example for the treatment of painful muscle spasms attributable to static and functional disorders of the lumbar or cervical part of the body. the spine or following an operation, or for the treatment of spasticity caused, for example, by multiple sclerosis, diseases of the spinal cord, cerebrovascular accidents, cerebral trauma or cerebral palsy.
Pour cette indication, la dose quotidienne est comprise entre environ 1 et environ 800 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 0,25 à environ 400 mg de substance active ou sous une forme à libération prolongée.For this indication, the daily dose is between approximately 1 and approximately 800 mg of active substance, advantageously administered in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses each containing, for example, from approximately 0.25 to approximately 400 mg of active substance or in a sustained release form.
En outre, le composé de formule I réduit les altérations des neurones provoquées par ischémie et les symptômes résultants de l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne (ACM) chez le rat, après administration π par voie sous-cutanée d'une dose de 1 à 30 mg/kg, et en particulier après administration par voie intrapéritonéale de 3 X 10 mg/kg [A. Tamura et coli., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, p. 53-60 (1981), A.In addition, the compound of formula I reduces the alterations in neurons caused by ischemia and the symptoms resulting from occlusion of the middle cerebral artery (ACM) in the rat, after π administration subcutaneously with a dose of 1 to 30 mg / kg, and in particular after intraperitoneal administration of 3 X 10 mg / kg [A. Tamura et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, p. 53-60 (1981), A.
Sauter et M. Rudin, Stroke 17, p. 1228-1234 (1986)]. La zone de tissus atteinte par l'infarctus est mesurée à l'aide d'un appareil d'analyse par images MCID (de la firme Imaging Research Inc.) en 5 couches horizontales de 20 μτ& d'épaisseur sectionnées à divers niveaux et coloré par du violet de crésyle. Le volume total de cerveau ayant subi une détérioration ischémique est évalué en ajoutant les 5 zones obtenues à partir des 5 couches. L'étendue de l'infarctus déterminée 5 jours après l'occlusion de 1'ACM est réduite de plus de 20% après administration du monohydrate du composé de formule I par voie intra-péritonéale à la dose de 3 fois 10 mg/kg (première injection immédiatement après l'occlusion de l'ACM, seconde et troisième injection respectivement au bout de 8 et 16 heures).Sauter and M. Rudin, Stroke 17, p. 1228-1234 (1986)]. The area of tissue affected by the infarction is measured using an MCID image analysis device (from the company Imaging Research Inc.) in 5 horizontal layers of 20 μτ & thickness sectioned at various levels and colored. by cresyl violet. The total volume of brain having undergone ischemic deterioration is evaluated by adding the 5 zones obtained from the 5 layers. The extent of the infarction determined 5 days after occlusion of the MCA is reduced by more than 20% after administration of the monohydrate of the compound of formula I intraperitoneally at a dose of 3 times 10 mg / kg ( first injection immediately after occlusion of the ACM, second and third injection respectively after 8 and 16 hours).
Grâce à ces propriétés, le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement de conditions associées à une ischémie cérébrale, par exemple pour les attaques cérébrales. Pour cette indication, la dose quotidienne appropriée se situe entre environ 25 et environ 800 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée.Thanks to these properties, the compound of formula I can be used in therapy for the prophylaxis and treatment of conditions associated with cerebral ischemia, for example for cerebral attacks. For this indication, the appropriate daily dose is between approximately 25 and approximately 800 mg of active substance, advantageously administered in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses each containing, for example, from approximately 6 to approximately 400 mg of active substance, or in a sustained release form.
En outre, le composé de formule I exerce une activité antagoniste puissante, sélective et compétitive sur les récepteurs du NMDA (acide N-méthyl-D-aspartique). Ainsi, le monohydrate du composé de formule I inhibe les dépolarisations de la moelle 12 épinière isolée de grenouille induites par le NMDA [P.L. Herrling, Neuroscience .14, p.417-426 (1985)] avec une valeur pA2 de 6,8 et le CPP-ène avec une valeur pA2 de 6,2, le composé de formule I étant environ 4 fois plus actif que le racémique correspondant. L'acide ( + )- 3-(2-carboxypipérazine-4-yl)-propyl-l-phosphonique (CPP) de la demande de brevet britannique n° 2 157 685 a une valeur pA2 de 5,8.In addition, the compound of formula I exerts a powerful, selective and competitive antagonist activity on the receptors of NMDA (N-methyl-D-aspartic acid). Thus, the monohydrate of the compound of formula I inhibits depolarizations of the isolated spinal cord of frog induced by NMDA [P.L. Herrling, Neuroscience. 14, p.417-426 (1985)] with a pA2 value of 6.8 and CPP-ene with a pA2 value of 6.2, the compound of formula I being approximately 4 times more active than the corresponding racemic. The (+) - 3- (2-carboxypiperazine-4-yl) -propyl-1-phosphonic acid (CPP) from British Patent Application No. 2,157,685 has a pA2 value of 5.8.
Dans les coupes de cerveau de rat, l'efflux de sodium peut être induit par le NMDA,le quisqualate ou le kaïnate [A. Luini et coll., Proc. Natl. Acad.In rat brain sections, sodium efflux can be induced by NMDA, quisqualate or kainate [A. Luini et al., Proc. Natl. Acad.
Sei. USA 78, p. 3250-3254 (1981)]. Le monohydrate du composé de formule I exerce un effet antagoniste sur l'efflux de sodium induit par le NMDA (valeur pA2 = 6,5). Dans cet essai, le CPP-ène a une valeur pA2 de 6,2 et le CPP une valeur pA2 de 6,0. Le composé de formule I est environ 2 fois plus actif que le racémique correspondant.Sei. USA 78, p. 3250-3254 (1981)]. The monohydrate of the compound of formula I exerts an antagonistic effect on the sodium efflux induced by NMDA (pA2 value = 6.5). In this trial, the CPP-ene has a pA2 value of 6.2 and the CPP a pA2 value of 6.0. The compound of formula I is approximately 2 times more active than the corresponding racemic.
Le composé de formule I est sélectif du fait que, tout comme le CPP-ène et le CPP, il n'exerce pas d'effet antagoniste sur l'efflux de sodium induit par le quisqualate et le kaïnate jusqu'à une concentration de ImM.The compound of formula I is selective in that, like CPP-ene and CPP, it has no antagonistic effect on the sodium efflux induced by quisqualate and kainate up to a concentration of ImM .
Grâce à sont effet antagoniste sur les récepteurs du NMDA, le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'anxiété, de la schizophrénie et de la dépression ou des maladies dégénératives du SNC, comme la maladie de Huntington , la maladie de Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Pour ces utilisations, on administrera le composé de formule I à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et environ 800 mg, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance 13 active, ou sous une forme à libération prolongée.Thanks to their antagonistic effect on NMDA receptors, the compound of formula I can be used therapeutically for the treatment of anxiety, schizophrenia and depression or degenerative diseases of the CNS, such as Huntington's disease, Alzheimer's disease or Parkinson's disease. For these uses, the compound of formula I will be administered at a daily dose of between approximately 25 and approximately 800 mg, advantageously administered in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses each containing, for example, from approximately 6 to approximately 400 mg of active substance 13, or in a sustained-release form.
Grâce à sont activité antagoniste sur les récepteurs du NMDA, le composé de formule I est également approprié pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement du tinnitus. Pour cette indication, il sera administré à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et environ 800 mg, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous forme à libération prolongée.Thanks to their antagonistic activity on NMDA receptors, the compound of formula I is also suitable for use in therapy in the treatment of tinnitus. For this indication, it will be administered at a daily dose of between approximately 25 and approximately 800 mg, advantageously administered in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses each containing, for example, from approximately 6 to approximately 400 mg of substance. active, or in sustained release form.
Le composé de formule I exerce en outre une activité anticonvulsivante; chez la souris, il inhibe les convulsions provoquées par les électrochocs [E.A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed 38, p. 201 (1949) et J. Pharmacol. Expt. Therap. 106, 319 (1952)]. Dans cet essai, des groupes de 6 souris mâles (18-26 g, OF-1, Sandoz Bâle) reçoivent la substance à essayer par voie intrapéritonéale. Après 1, 2 et 4 heures, on applique un choc de 50 mA pendant 200 ms avec des électrodes cornéennes enduites avec une gelée d'électrolyte. Ce choc supra-maximal produit des convulsions toniques des muscles extenseurs. Une inhibition de l'extension du membre postérieur est considérée comme un effet protecteur. Après expérimentation de diverses doses, on détermine la dose seuil. La dose seuil au bout d'une heure, ou la dose requise pour inhiber l'extension du membre postérieur, est < 1 mg/kg (par voie intrapéritonéale) pour le composé de formule I (monohydrate) et entre 3 et 10mg/kg (par voie intrapéritonéale) pour le CPP-ène. La dose seuil indiquée dans la littérature pour le CPP est de 10 mg/kg (par voie intrapéritonéale).The compound of formula I also exerts an anticonvulsant activity; in mice, it inhibits convulsions caused by electroshock [E.A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scientist. Ed 38, p. 201 (1949) and J. Pharmacol. Expt. Therap. 106, 319 (1952)]. In this test, groups of 6 male mice (18-26 g, OF-1, Sandoz Basel) receive the substance to be tested intraperitoneally. After 1, 2 and 4 hours, a 50 mA shock is applied for 200 ms with corneal electrodes coated with an electrolyte jelly. This supra-maximal shock produces tonic convulsions of the extensor muscles. Inhibition of extension of the hind limb is considered to be a protective effect. After testing various doses, the threshold dose is determined. The threshold dose after one hour, or the dose required to inhibit the extension of the hind limb, is <1 mg / kg (intraperitoneally) for the compound of formula I (monohydrate) and between 3 and 10 mg / kg (intraperitoneally) for the CPP-ene. The threshold dose indicated in the literature for the CPP is 10 mg / kg (intraperitoneally).
Dans le tableau suivant, l'inhibition de l'extension des membres postérieurs exprimée en % est 14 donnée pour le composé de formule I ainsi que pour le racémique correspondant: % d'inhibition de Dose T extension du membre mg/kg postérieur induite par i.p. électrochocIn the following table, the inhibition of the extension of the hind limbs expressed in% is given for the compound of formula I as well as for the corresponding racemic:% of inhibition of Dose T extension of the mg / kg hind limb induced by ip electroshock
Composé de formule I 1 67* 67* 33* (monohydrate) 2,5 83* 83* 67* 3 100* 100* 83* CPP-ène 1 20 50 25 3 33 67* 17 10 67* 80* 80*Compound of formula I 1 67 * 67 * 33 * (monohydrate) 2.5 83 * 83 * 67 * 3 100 * 100 * 83 * CPP-ene 1 20 50 25 3 33 67 * 17 10 67 * 80 * 80 *
Essai de Fischer, groupe témoin/groupe reçevant la substance à essayer * p< * 0,05.Fischer test, control group / group receiving the test substance * p <* 0.05.
Comme le montre le tableau, le composé de formule I exerce une activité anticonvulsivante plus élevée que le racémique correspondant, dans l'essai des convulsions induites par électrochoc chez les souris.As shown in the table, the compound of formula I exerts a higher anticonvulsant activity than the corresponding racemic, in the test of convulsions induced by electroshock in mice.
En outre, le composé de formule I inhibe chez les souris les convulsions provoquées par l'acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA). Dans cet essai, des groupes de 6 souris femelles (18-26 g, OF-1, Sandoz Bâle) sont prétraités par voie intrapéritonéale avec la substance à essayer. Au bout de 30 minutes, on leur administre par voie sous-cutanée 400 mg/kg de NMDA dans la région du cou et on les observe pendant 30 minutes. On note les délais d'attente pour l'apparition des premiers signes de convulsions, pour les premières convulsions toniques et pour la mort. La signification de toute différence éventuelle est déterminée en utilisant le test U de Mann-Whitney [S. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956], 15In addition, the compound of formula I inhibits convulsions caused by N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) in mice. In this test, groups of 6 female mice (18-26 g, OF-1, Sandoz Basel) are pretreated intraperitoneally with the test substance. After 30 minutes, they are given 400 mg / kg of NMDA subcutaneously in the neck area and observed for 30 minutes. We note the waiting times for the appearance of the first signs of convulsions, for the first tonic convulsions and for death. The significance of any possible difference is determined using the Mann-Whitney U test [S. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956], 15
La dose seuil est la plus faible dose à laquelle se produit une inhibition sensible des symptômes de convulsions. La dose seuil du composé de formule I (monohydrate) est d'environ 5 mg/kg par voie intrapéritonéale, et celle du CPP est de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale.The threshold dose is the lowest dose at which significant inhibition of symptoms of seizures occurs. The threshold dose of the compound of formula I (monohydrate) is approximately 5 mg / kg intraperitoneally, and that of the CPP is 10 mg / kg intraperitoneally.
Grâce à son activité anticonvulsivante, le composé de formule I peut ère utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'épilepsie. Pour cette indication, la dose quotidienne est comprise entre environ 25 et environ 800 mg administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous forme à libération prolongée.Thanks to its anticonvulsant activity, the compound of formula I can be used therapeutically for the treatment of epilepsy. For this indication, the daily dose is between approximately 25 and approximately 800 mg administered advantageously in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses each containing for example from approximately 6 to approximately 400 mg of active substance, or under sustained release form.
Le composé de formule I exerce in vitro également une activité analgésique sur la moelle épinière lombaire isolée du rat en utilisant la capsaïcine (0,8-1 μη) comme stimulus chimique toxique qui provoque une dépolarisation des terminaisons ventrales [M. Yanagisawa et coli., European J. Pharmacol. 106, p. 231-239 (1984)]. Le monohydrate du composé de formule I réduit le stimulus chimique de 75-80% à une concentration de 10 μη.The compound of formula I exerts in vitro also an analgesic activity on the lumbar spinal cord isolated from the rat by using capsaicin (0.8-1 μη) as a toxic chemical stimulus which causes depolarization of the ventral endings [M. Yanagisawa et al., European J. Pharmacol. 106, p. 231-239 (1984)]. The monohydrate of the compound of formula I reduces the chemical stimulus by 75-80% at a concentration of 10 μη.
Le composé de formule I est donc approprié pour l'utilisation en thérapeutique comme analgésique. Pour cette indication, la dose quotidienne est comprise entre environ 25 et environ 800 mg, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune, par exemple, d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous forme à libération prolongée.The compound of formula I is therefore suitable for use in therapy as an analgesic. For this indication, the daily dose is between approximately 25 and approximately 800 mg, advantageously administered in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses each containing, for example, from approximately 6 to approximately 400 mg of active substance. , or in an extended release form.
En outre, le composé de formule I ainsi que le racémique correspondant n'ont pas d'effet sur la pression sanguine et le rythme cardiaque chez le chat 16 anesthésié, à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg administrées par voie intra-veineuse. Dans des essais pilotes de toxicité de 4 semaines effectués sur des chiens, une dose quotidienne de 3 mg/kg de composé de formule I, administrée par voie intra-veineuse, a été bien tolérée.In addition, the compound of formula I and the corresponding racemic have no effect on blood pressure and heart rate in the anesthetized cat 16, at doses up to 10 mg / kg administered intravenously. venous. In 4 week pilot toxicity tests in dogs, a daily dose of 3 mg / kg of compound of formula I, administered intravenously, was well tolerated.
Comme le mettent en évidence les résultats des essais ci-dessus, la forte activité inhibitrice sur la sécrétion de la LH, l'augmentation marquée (25 fois) de l'activité de myorelaxante ainsi que l'effet antagoniste du composé de formule I sur les récepteurs du NMDA 2 à 4 fois supérieure à celle du racémique correspondant, ne sont pas accompagnés d'une augmentation similaire des effets secondaires, en particulier d'effets cardiovasculaires.As evidenced by the results of the above tests, the strong inhibitory activity on the secretion of LH, the marked increase (25 times) in muscle relaxant activity as well as the antagonistic effect of the compound of formula I on NMDA receptors 2 to 4 times higher than that of the corresponding racemic, are not accompanied by a similar increase in side effects, in particular cardiovascular effects.
Le composé de formule I peut être administré tel quel ou sous forme d'un sel pharma-ceutiquement acceptable. Les sels ont le même ordre d'activité que le composé de formule I.The compound of formula I can be administered as such or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. The salts have the same order of activity as the compound of formula I.
L'invention concerne donc le composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour une utilisation en thérapeutique comme médicament, par exemple pour le traitement de troubles associés à la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus musculaire, de conditions associées à une ischémie cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression ou de maladies dégénératives du SNC, du tinnitus, de l'épilepsie, ou pour supprimer la douleur.The invention therefore relates to the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt of this compound, for use in therapy as a medicament, for example for the treatment of disorders associated with the secretion of LH, of increase in muscle tone, conditions associated with cerebral ischemia, anxiety, schizophrenia, depression or degenerative diseases of the CNS, tinnitus, epilepsy, or to suppress pain.
L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant le composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.The invention further relates to a pharmaceutical composition comprising the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Le composé de formule I peut être admi- 17 nistrés selon l'une quelconque des voies habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale ou parentérale. Il peut être administré tel quel ou associé à des véhicules pharmaceutiques habituels. Pour une administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, le composé de formule I peut être mélangé à des excipients pharmaceutiques habituels, par exemple des diluants inertes tels que le lactose, le mannitol, le sulfate de calcium, la cellulose microcristalline, des agents de désintégration tels que l'amidon, la carboxyméthyl-cellulose sodique, le carboxyméthylamidon sodique, l'acide alginique, la crospovidone, des liants tels que les dérivés de la cellulose (méthyl-, hydroxyméthyl-, hydroxypropylméthyl-cellulose), la povidone, la gélatine, des lubrifiants tels que la silice, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium, des huiles hydrogénées telles que l'huile de ricin, des esters du glycérol, par exemple le palmitostéarate et/ou des aromatisants, des colorants et des édulcorants. Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus selon des techniques connues pour retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et pour produire ainsi une action prolongéee. Les compositions à administrer par voie parentérale sont de préférence sous forme de solutions aqueuses injectables stériles. Si nécessaire, de telles solutions aqueuses doivent être tamponnées et rendues isotoniques avec une quantité suffisante de solution physiologique. On peut éventuellement ajouter un agent de conservation tel que l'alcool benzylique.The compound of formula I can be administered by any of the usual routes, in particular enterally, preferably orally or parenterally. It can be administered as is or combined with conventional pharmaceutical vehicles. For oral administration, for example in the form of tablets or capsules, the compound of formula I can be mixed with usual pharmaceutical excipients, for example inert diluents such as lactose, mannitol, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, disintegrating agents such as starch, sodium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, alginic acid, crospovidone, binders such as cellulose derivatives (methyl-, hydroxymethyl-, hydroxypropylmethyl-cellulose ), povidone, gelatin, lubricants such as silica, stearic acid, magnesium or calcium stearate, hydrogenated oils such as castor oil, glycerol esters, for example palmitostearate and / or flavorings, colors and sweeteners. The tablets may be uncoated or coated according to known techniques to delay the decomposition and absorption of the active substance in the gastrointestinal tract and thereby produce a prolonged action. The compositions to be administered parenterally are preferably in the form of sterile injectable aqueous solutions. If necessary, such aqueous solutions should be buffered and made isotonic with a sufficient amount of physiological solution. Optionally, a preservative such as benzyl alcohol can be added.
Une dose unitaire peut contenir d'environ 0,25 à environ 400 mg de composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.A unit dose may contain from about 0.25 to about 400 mg of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt of this compound.
1818
Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes habituelles.The pharmaceutical compositions can be prepared according to the usual methods.
Pour la préparation de comprimés, le composé de formule I peut être mélangé avec du lactose et granulé avec de l'eau, une solution d'alginate de sodium à 0,5% ou d'hydroxypropylméthyl-cellulose à 5%. Le granulat sec est mis sous forme de comprimés en présence d'environ 20% d'amidon de maïs et 1% de stéarate de magnésium. On peut ainsi obtenir des comprimés ayant la composition suivante:For the preparation of tablets, the compound of formula I can be mixed with lactose and granulated with water, 0.5% sodium alginate solution or 5% hydroxypropylmethyl cellulose. The dry granulate is put in the form of tablets in the presence of approximately 20% of corn starch and 1% of magnesium stearate. It is thus possible to obtain tablets having the following composition:
Composition Comprimés _Poids (mg)Composition Tablets _Weight (mg)
Composé de formule ICompound of formula I
(monohydrate) 50(monohydrate) 50
Lactose 97Lactose 97
Amidon de maïs 40Corn starch 40
Hydroxypropylméthyl- cellulose 10Hydroxypropylmethylcellulose 10
Stéarate de magnésium 2Magnesium stearate 2
Silice 1 200Silica 1,200
Ces comprimés qui ont une fente, peuvent être administrés par voie orale à une dose de un demi à un comprimé 1 à 4 fois par jour.These tablets, which have a slit, can be administered orally at a dose of half a tablet to 1 to 4 times a day.
Les gélules peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un excipient solide inerte, comme indiqué plus haut.The capsules may contain the active substance alone or in combination with an inert solid excipient, as indicated above.
Les gélules contenant les ingrédients indiqués ci-dessous peuvent être préparées selon les * t l -19 méthodes habituelles et sont administrées à raison de 1 gélule 1 à 4 fois par jour: _Composition_Gélule/poids (mg)The capsules containing the ingredients indicated below can be prepared according to the usual methods and are administered at the rate of 1 capsule 1 to 4 times per day: _Composition_Capsule / weight (mg)
Composé de formule ICompound of formula I
(monohydrate) 50(monohydrate) 50
Excipient solide inerte (amidon de maïs, lactose, aérosil, stéarate de magnésium) 250Inert solid excipient (corn starch, lactose, aerosil, magnesium stearate) 250
On peut également préparer des comprimés et des gélules contenant 25 mg et 100 mg de composé de formule I.It is also possible to prepare tablets and capsules containing 25 mg and 100 mg of compound of formula I.
La solution injectable suivante est formulée avec la quantité indiquée de substance active, selon les techniques habituelles. La solution injectable est appropriée pour une administration quotidienne unique: Composition Solution stérile _injectable/ Poids (mq/ml)The following solution for injection is formulated with the indicated amount of active substance, according to the usual techniques. The solution for injection is suitable for a single daily administration: Composition Sterile solution _injectable / Weight (mq / ml)
Composé de formule I monohydrate 25Compound of formula I monohydrate 25
Chlorure de sodium 7,0Sodium chloride 7.0
Dihydrogéno-phosphate de potassium 3,63Potassium dihydrogen phosphate 3.63
Hydrogéno-phosphate disodique 5,68Disodium hydrogen phosphate 5.68
Alcool benzylique 9,0Benzyl alcohol 9.0
Eau pour injection q.s.p. 1 mlWater for injection q.s.p. 1 ml
Les solutions peuvent être filtrées à travers un filtre stérile de 0,2 //m et versées dans des ampoules sous des conditions aseptiques. Les ampoules sont mises sous anhydride carbonique.The solutions can be filtered through a sterile 0.2 µm filter and poured into ampoules under aseptic conditions. The ampoules are placed under carbon dioxide.
L'invention concerne également l'utilisation du composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de troubles associés à la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus 20 musculaire, de conditions associées à une ischémie cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression, de maladies dégénératives du SNC, du tinnitus, de l'épilepsie ou pour supprimer la douleur.The invention also relates to the use of the compound of formula I or of a pharmaceutically acceptable salt of this compound, for the preparation of a medicament intended for the treatment of disorders associated with the secretion of LH, of the increase in tone 20 muscle, conditions associated with cerebral ischemia, anxiety, schizophrenia, depression, degenerative diseases of the CNS, tinnitus, epilepsy or to suppress pain.
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