JPH0723387B2 - Piperazinecarboxylic acid, method for producing the same, and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
Piperazinecarboxylic acid, method for producing the same, and pharmaceutical composition containing the sameInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、ピペラジンカルボン酸、その製造方法およ
びそれを含有する医薬組成物に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a piperazinecarboxylic acid, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.
（従来技術） 英国特許第2157685号明細書には、中枢神経系に対して
活性を有する２位置換２−ピペラジンカルボン酸が開示
されている。(PRIOR ART) British Patent No. 2157685 discloses 2-substituted 2-piperazinecarboxylic acids having activity on the central nervous system.
（発明の構成） この種の化合物のうち、今までに開示されていないある
化合物が特に中枢神経系において強い活性を有し、良好
に容認され、かつ持続する活性を有することがわかっ
た。Composition of the Invention It has been found that, of the compounds of this type, certain compounds not previously disclosed have a strong activity, in particular in the central nervous system, and are well tolerated and lasting.
この発明は、式Ｉ で示される［Ｒ−（Ｅ）］−４−（３−ホスホノ−２−
プロペニル）−２−ピペラジンカルボン酸、その医薬的
に許容される塩、その製造方法、それを含有する医薬組
成物および薬剤としてのその用途に関するものである。The present invention provides formula I [R- (E)]-4- (3-phosphono-2-) represented by
TECHNICAL FIELD The present invention relates to propenyl) -2-piperazinecarboxylic acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the same, and its use as a medicine.
式Ｉで示される化合物は、式II （式中、Ｒは（C1-4）アルキルまたはアリール（C1-4）
アルキルである） で示される化合物を脱アルキル化することによって製造
することができる。The compound of formula I has formula II (In the formula, R is (C 1-4 ) alkyl or aryl (C 1-4 ))
Can be prepared by dealkylating a compound represented by
上記方法は公知の方法で行うことができる。例えば、脱
アルキル化は、シリル化後、得られたシリルエステルを
加水分解することにより行うことができる。シリル化
は、室温でジクロロメタンまたはクロロホルムのような
有機溶媒中で例えばブロモトリメチルシランを用いて行
うことができる。その後の加水分解は緩和な条件下で行
うことができる。The above method can be performed by a known method. For example, dealkylation can be carried out by hydrolyzing the resulting silyl ester after silylation. Silylation can be carried out at room temperature in an organic solvent such as dichloromethane or chloroform with, for example, bromotrimethylsilane. Subsequent hydrolysis can be carried out under mild conditions.
Ｒがアリール（C1-4）アルキルである場合、アリールは
所望により置換されたフェニル基が好ましく、ここで好
ましい置換基としては低級アルキルまたは低級アルコキ
シ基を含む。When R is aryl (C 1-4 ) alkyl, aryl is preferably an optionally substituted phenyl group, where preferred substituents include lower alkyl or lower alkoxy groups.
式Ｉで示される化合物およびその塩は、その水和物、特
に一水和物の形で得ることもできる。水和物、特に一水
和物はこの発明の一部分をなしている。The compounds of formula I and their salts can also be obtained in the form of their hydrates, in particular monohydrates. Hydrates, especially monohydrates, are part of this invention.
式IIで示される化合物は、下記反応式に示すように製造
することができる。The compound represented by the formula II can be produced as shown in the following reaction scheme.
式Ｉで示される化合物は、カチオン塩および酸付加塩を
形成することができる。このような塩は、標準法により
容易に製造される。カチオン塩は、アンモニウム塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ピペリジニウ
ム塩、モルホリニウム塩またはピロリジニウム塩を含む
が、これに限定されない。酸付加塩は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸により形
成された酸付加塩を含むが、これに限定されない。 The compounds of formula I are capable of forming cation salts and acid addition salts. Such salts are readily prepared by standard methods. Cationic salts include, but are not limited to, ammonium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, piperidinium salts, morpholinium salts or pyrrolidinium salts. Acid addition salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p
-Including but not limited to acid addition salts formed by toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
式Ｉで示される化合物の水和物、特に一水和物は、特に
関心がある物理化学的特性および他の特性、例えば溶解
性、精製容易性および安定性に関する特性を有する。水
和物は、例えば実施例ｅ）に示すような、例えば水／メ
タノールのような水性媒体から式Ｉで示される化合物を
結晶化することにより得ることができる。Hydrates of the compounds of formula I, in particular monohydrates, have physicochemical and other properties of particular interest, such as solubility, ease of purification and stability. Hydrates can be obtained, for example, by crystallizing the compound of formula I from an aqueous medium, for example water / methanol, as shown in example e).
以下の実施例において、全ての温度は摂氏であり、未補
正である。▲［α］20 D▼の値は未補正である。In the examples below, all temperatures are in degrees Celsius and are uncorrected. The value of [α] 20 D ▼ is uncorrected.
（実施例） 実施例：［Ｒ−（Ｅ）］−４−（３−ホスホノ−２−プ
ロペニル）−２−ピペラジンカルボン酸 ａ）（Ｒ）−1,4−ビス（フェニルメチル）−２−ピペ
ラジンカルボン酸（1R,2S,5R）−５−メチル−２−（１
−メチルエチル）シクロヘキシルエステル 1,4−ジベンジル−２−ピペラジンカルボン酸エチルエ
ステル（エー・ユッケルおよびエー・リッシ、ヘルベテ
ィカ・ヒミカ・アクタ（Helv.Chim.Acta）、第45巻（19
62年）、第2383頁にしたがって製造した）761gおよび
（−）−メントール458gから成る溶液にNaH（分散物、5
5％〜60％）15gおよびトルエン１を45℃で添加した。
次いで、溶媒約700mlを蒸留によりゆっくり除去し、次
いで新しいトルエンと取り替えた（反応を酢酸エチル／
ヘキサン1:3を用いてTLCにより観察した）。得られた混
合物を室温に冷却し、2NのNCl水溶液1.25lおよびジエチ
ルエーテル6lで処理し、１時間充分に攪拌した。透明な
沈澱物を濾取し、ジエチルエーテルおよび0.1NのHCl水
溶液で洗浄した。エタノール/0.2NのHCl水溶液により粗
生成物を再結晶化し、標記化合物の塩酸塩水和物を得た
（▲［α］20 D▼＝＋18.5°（CHCl3中でｃ＝1.2））。
これをさらに精製せずに次の工程に用いた。(Example) Example: [R- (E)]-4- (3-phosphono-2-propenyl) -2-piperazinecarboxylic acid a) (R) -1,4-bis (phenylmethyl) -2- Piperazinecarboxylic acid (1R, 2S, 5R) -5-methyl-2- (1
-Methylethyl) cyclohexyl ester 1,4-dibenzyl-2-piperazinecarboxylic acid ethyl ester (A-Yukkel and A-Rissi, Helvetica Chim.Acta, Vol. 45 (19
621) (prepared according to page 2383) and a solution consisting of 461 g of (-)-menthol and 458 g of NaH (dispersion, 5
5% to 60%) and toluene 1 at 45 ° C.
Then about 700 ml of solvent were slowly removed by distillation and then replaced with fresh toluene (reaction was ethyl acetate /
Observed by TLC with hexane 1: 3). The resulting mixture was cooled to room temperature, treated with 1.25 l of 2N aqueous NaCl solution and 6 l of diethyl ether, and stirred thoroughly for 1 hour. The clear precipitate was filtered off and washed with diethyl ether and 0.1N aqueous HCl. The crude product was recrystallized with ethanol / 0.2 N HCl aqueous solution to obtain the hydrochloride hydrate of the title compound (▲ [α] 20 D ▼ = + 18.5 ° (c = 1.2 in CHCl 3 )).
This was used in the next step without further purification.
ｂ）（Ｒ）−２−ピペラジンカルボン酸（1R,2S,5R）−
５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル
エステル 工程ａ）で得られた生成物210gをエタノール2lおよびPd
/C（10％）10.5g内で室温および常圧で７時間水素化
し、次いで濾過し、真空濃縮した。残渣をエタノール性
HClで処理し、沈澱物を濾過し、エタノール／ジエチル
エーテル（1:1）で洗浄した。得られた生成物を水／メ
タノール／酢酸エチルにより再結晶し、標記化合物の二
塩酸塩を得た（m.p.225〜226℃、▲［α］20 D▼＝−52.
0°（水中でｃ＝1.34））。得られた二塩酸塩をジエチ
ルエーテル／アンモニア水溶液で処理し、有機層を濃縮
凝固し、標記化合物を得た（m.p.50〜52℃、▲［α］20
D▼＝−56.7°（CHCl3中でｃ＝1.05））。b) (R) -2-piperazinecarboxylic acid (1R, 2S, 5R)-
5-Methyl-2- (1-methylethyl) cyclohexyl ester 210 g of the product obtained in step a) are treated with ethanol 21 and Pd.
Hydrogenated in 10.5 g of / C (10%) at room temperature and pressure for 7 hours, then filtered and concentrated in vacuo. Ethanol residue
Treated with HCl, the precipitate was filtered and washed with ethanol / diethyl ether (1: 1). The obtained product was recrystallized from water / methanol / ethyl acetate to obtain the dihydrochloride salt of the title compound (mp225 to 226 ° C., ▲ [α] 20 D ▼ = −52.
0 ° (c = 1.34 in water)). The obtained dihydrochloride was treated with an aqueous solution of diethyl ether / ammonia, and the organic layer was concentrated and coagulated to obtain the title compound (mp 50 to 52 ° C., ▲ [α] 20
D ▼ = −56.7 ° (c = 1.05 in CHCl 3 )).
ｃ）［Ｒ−（Ｅ）］−４−（３−ジエトキシホスフィニ
ル−２−プロペニル）−２−ピペラジンカルボン酸（1
R,2S,5R）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シ
クロヘキシルエステル 工程ｂ）で得られた遊離塩基11.3gおよびトリエチルア
ミン5.9mlをテトラヒドロフラン90mlに攪拌して溶解し
た溶液に、テトラヒドロフラン45mlに３−ブロモ−プロ
ペン−２−イル−ホスホン酸ジエチルエステル（ケイ・
ヘンミ・エイチ・タケノ、エム・ハシモトおよびティ・
カミヤ、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・
ブリチン（Cham.Pharm.Bull）、第30巻（1982年）、第1
11頁にしたがって製造した）10.7gを溶解した溶液を−3
0℃で30分間に添加した。−25℃で20時間攪拌し続け
た。沈澱物の濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られたシロ
ップ状物質を、濃アンモニア水溶液／エタノール（1:1
9）混合液の濃度を２時間後10％になるように漸増させ
て添加しながらジクロロメタンを用いてシリカゲルでク
ロマトグラフィ処理した。ジクロロメタン／濃アンモニ
ア水溶液／エタノール（200:1:19）（rf＝0.35）により
溶出された留分を単離し、真空濃縮し、油状の標記化合
物を得た（▲［α］20 D▼＝−56.0°（2NのNCl水溶液中
でｃ＝1.3））。得られた生成物をエタノール性HCl/エ
ーテルにより処理し、二塩酸塩を得た（m.p.157〜163
℃、▲［α］20 D▼＝−48.2°（2NのHCl中でｃ＝1.
4））。c) [R- (E)]-4- (3-diethoxyphosphinyl-2-propenyl) -2-piperazinecarboxylic acid (1
R, 2S, 5R) -5-Methyl-2- (1-methylethyl) cyclohexyl ester 11.3 g of the free base obtained in step b) and 5.9 ml of triethylamine were dissolved in 90 ml of tetrahydrofuran with stirring, and 45 ml of tetrahydrofuran was added. 3-bromo-propen-2-yl-phosphonic acid diethyl ester (K.
Henmi H. Takeno, M. Hashimoto and T.
Kamiya, Chemical and Pharmaceuticals
Burritin (Cham.Pharm.Bull), Volume 30 (1982), Volume 1
A solution containing 10.7 g was prepared according to page 11.
Added at 0 ° C. for 30 minutes. Stirring was continued at -25 ° C for 20 hours. After filtering the precipitate, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained syrup-like substance was concentrated in aqueous ammonia / ethanol (1: 1).
9) Chromatography on silica gel with dichloromethane while gradually increasing the concentration of the mixture to 10% after 2 hours. The fraction eluted with dichloromethane / concentrated aqueous ammonia / ethanol (200: 1: 19) (rf = 0.35) was isolated and concentrated in vacuo to give the title compound as an oil (▲ [α] 20 D ▼ =- 56.0 ° (c = 1.3 in 2N aqueous NaCl). The resulting product was treated with ethanolic HCl / ether to give the dihydrochloride salt (mp 157-163).
℃, ▲ [α] 20 D ▼ ＝ −48.2 ° (in 2N HCl c = 1.
Four)).
ｄ）［Ｒ−（Ｅ）］−４−（３−ジエトキシホスフィニ
ル−２−プロペニル）−２−ピペラジンカルボン酸 工程ｃ）で得られた生成物5.79gを無水CH2Cl258mlに攪
拌して溶解した溶液に、1,2−ジクロロエタン（約2.2
M）に三塩化ホウ素を溶解した溶液22.8mlを−30℃で30
分間添加した。反応混合物を−25℃で１時間、０℃で３
時間半攪拌した。０℃で、水50mlを添加し、得られた混
合液に2NのNaOH水溶液を添加して中和し、H2OおよびCH2
Cl2間に分配させた。水層を真空中で濃縮乾固し、残渣
をCHCl3中に採取し、濾過し、Na2SO4で乾燥し、真空中
で濃縮乾固し、標記化合物を得た。得られた化合物はさ
らに精製せずに次の工程に用いた。d) [R- (E)]-4- (3-diethoxyphosphinyl-2-propenyl) -2-piperazinecarboxylic acid 5.79 g of the product obtained in step c) is taken up in 58 ml anhydrous CH 2 Cl 2 . In the solution that was dissolved by stirring, 1,2-dichloroethane (about 2.2
22.8 ml of a solution of boron trichloride dissolved in M) at -30 ° C.
Added for minutes. The reaction mixture was kept at -25 ° C for 1 hour and then at 0 ° C for 3 hours.
Stir for half an hour. At 0 ° C., 50 ml of water was added, and the resulting mixture was neutralized by adding 2N NaOH aqueous solution, and H 2 O and CH 2
Partitioned between Cl 2 . The aqueous layer was concentrated to dryness in vacuo, the residue was taken up in CHCl 3, filtered, dried over Na 2 SO 4, concentrated to dryness in vacuo to give the title compound. The obtained compound was used in the next step without further purification.
分析試料をHPLC（ヌクレオシル（Nucleosil）RP−８、H
2O／CH3OH（3:2））により精製し、海綿状物質を得た
（▲［α］20 D▼＝−18.0°（0.5NのHCl中でｃ＝1.
1））。Analyze the analytical sample by HPLC (Nucleosil RP-8, H
Purification with 2 O / CH 3 OH (3: 2) gave a spongy material (▲ [α] 20 D ▼ −18.0 ° (c = 1.
1)).
360MHz1H−NMR（DMSO、150℃）： 1.24（6H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz）、2.26（1H、ｄ×ｄ×ｄ、
Ｊ＝11.3×9.0×3.3Hz）、2.35（1H、ｄ×ｄ、Ｊ＝11.3
×8.6Hz）、2.52〜2.58（1H、ｍ）、2.77（1H、ｄ×ｄ
×ｄ、Ｊ＝12.1×9.0×3.3Hz）、2.83（1H、ｄ×ｄ×
ｄ、Ｊ＝11.3×3.3×1.7Hz）、2.99（1H、ｄ×ｔ、Ｊ＝
12.1×3.9Hz）、3.10〜3.15（2H、ｍ）、3.33（1H、ｄ
×ｄ、Ｊ＝8.6×3.3Hz）、3.97（4H、ｄ×ｑ、Ｊ＝8.6
×7.0Hz）、5.50（2H、broad）、5.88（1H、ｄ×ｄ×
ｔ、Ｊ＝21.5×17.1×2.1Hz）、6.52（1H、ｄ×ｄ×
ｔ、Ｊ＝22.0×17.1×5.6Hz）。360MHz 1 H-NMR (DMSO, 150 ° C): 1.24 (6H, t, J = 7.0Hz), 2.26 (1H, dxdxd,
J = 11.3 × 9.0 × 3.3Hz), 2.35 (1H, d × d, J = 11.3
X8.6Hz), 2.52 to 2.58 (1H, m), 2.77 (1H, dxd
× d, J = 12.1 × 9.0 × 3.3Hz), 2.83 (1H, d × d ×
d, J = 11.3 x 3.3 x 1.7 Hz), 2.99 (1H, d x t, J =
12.1 x 3.9 Hz), 3.10 to 3.15 (2H, m), 3.33 (1H, d
× d, J = 8.6 × 3.3Hz), 3.97 (4H, d × q, J = 8.6
X7.0Hz), 5.50 (2H, broad), 5.88 (1H, dxdx
t, J = 21.5 x 17.1 x 2.1 Hz), 6.52 (1H, d x d x
t, J = 22.0 × 17.1 × 5.6 Hz).
ｅ）［Ｒ−（Ｅ）］−４−（３−ホスホノ−２−プロペ
ニル）−２−ピペラジンカルボン酸 工程ｄ）で得られた粗化合物3.9gを無水CH2Cl2300mlに
溶解し、ブロモトリメチルシラン9.6mlにより室温で処
理し、16時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をH2
O内に採取し、１時間攪拌し、濾過した。ダウェックス
（Dowex）１×４（OH形）の添加により濾液をpH6に調製
し、得られた混合液をダウェックス（Dowex）１×４
（アセテート形）を含有するカラムの頂上部に入れた。
酢酸水溶液の勾配で（0.05〜0.25N）溶出し、真空中で
濃縮乾固して海綿状物質を得た。得られた海綿状物質を
H2O／CH3OHにより結晶化し、H2O／C2H5OHにより再結晶
化し、標記化合物の一水和物を得た（m.p.206℃（分
解））。▲［α］20 D▼＝−21.6°（2NのHCl中でｃ＝1.
1）。Ｄ−アスパラギンを用いて化学的相関関係により
絶対配置を推定し、Ｘ線構造分析により確認した。e) [R- (E)]-4- (3-phosphono-2-propenyl) -2-piperazinecarboxylic acid 3.9 g of the crude compound obtained in step d) is dissolved in 300 ml of anhydrous CH 2 Cl 2 and bromo It was treated with 9.6 ml of trimethylsilane at room temperature and stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was converted to H 2
Collected in O, stirred for 1 hour and filtered. The filtrate was adjusted to pH 6 by the addition of Dowex 1x4 (OH form) and the resulting mixture was Dowex 1x4.
It was placed at the top of the column containing (acetate form).
Elution with a gradient of aqueous acetic acid (0.05-0.25N) and concentration to dryness in vacuo gave a spongy material. The spongy material obtained
Crystallization with H 2 O / CH 3 OH and recrystallization with H 2 O / C 2 H 5 OH gave the monohydrate of the title compound (mp 206 ° C. (decomposition)). ▲ [α] 20 D ▼ ＝ −21.6 ° (in 2N HCl, c = 1.
1). The absolute configuration was estimated by chemical correlation using D-asparagine and confirmed by X-ray structural analysis.
式Ｉで示される化合物には有効な医薬活性が存在し、例
えば治療用の薬剤として有用性を呈する。特に、この化
合物は以下の試験において黄体化ホルモン（LH）および
テストステロン分泌抑制活性を示した： ウイスター（Wistar）系の雄の成体のラット（SIV、キ
ースレグ、西ドイツ、200〜300g）も試験化合物を腹腔
内投与した。２時間後、ラットを断頭により殺し、血液
試料を採取した。血清LHは、LH含有血清またはラットの
LH-標準にさらした分散・コラーゲナーゼ処理ラット間
質ライディヒ細胞によるテストステロンの産生に基づく
バイオアッセイにより測定した。血清テストステロンは
ラジオイムノアッセイ（125-J-T、シス、メディプロ・
タウフェン・スイス）により測定した［イー・デル・ポ
ツォ、エイ・ポデスト、エイ・ソラノ、ジェイ・カラ
フ、エム・マルコ、バイオリズムス・アンド・ストレス
・イン・ザ・フィジオパソロジー・オブ・リプロダクシ
ョン（Biorhythms and Stress in the Physiopathology
of Reproduction）、ピー・パンシェリおよびエル・ツ
ィシェルラ（監修者）、ヘミスフェア・パブリッシング
・コーポレイション、ワシントン、第389頁〜第398頁
（1988年）参照］。The compounds of formula I have valuable pharmaceutical activity and exhibit utility as, for example, therapeutic agents. In particular, this compound showed luteinizing hormone (LH) and testosterone secretion inhibitory activity in the following tests: Wistar male adult rats (SIV, Keithleg, West Germany, 200-300 g) also tested the compound. It was administered intraperitoneally. Two hours later, the rats were killed by decapitation and blood samples were taken. Serum LH is either LH-containing serum or rat
It was measured by a bioassay based on the production of testosterone by dispersed, collagenase-treated rat stromal Leydig cells exposed to LH-standard. Serum testosterone is a radioimmunoassay (125-JT, cis, Medipro
Taufen Switzerland) [Edel Pozzo, A Podest, A Solano, Jay Calaf, M Marco, Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction ( Biorhythms and Stress in the Physiopathology
of Reproduction), Pee Pansherry and El Zicherla (Supervisor), Hemisphere Publishing Corporation, Washington, pp. 389-398 (1988)].
式Ｉで示される化合物は、投与量3.2mg/kgの腹腔内投与
でLH-およびテストステロン‐分泌を非常によく抑制し
た。式Ｉで示される化合物の対応するラセミ体、（±）
−４−（３−ホスホノ−２−プロペニル）−２−ピペラ
ジンカルボン酸（以下、CPP-エンと記す）は、3.2mg/kg
の腹腔内投与でLH-分泌に対して全く効果を有さず、テ
ストステロン‐分泌をあまり抑制しなかった。The compound of formula I inhibited LH- and testosterone-secretion very well at an intraperitoneal dose of 3.2 mg / kg. The corresponding racemate of the compound of formula I, (±)
-4- (3-phosphono-2-propenyl) -2-piperazinecarboxylic acid (hereinafter referred to as CPP-ene) is 3.2 mg / kg.
It had no effect on LH-secretion and did not significantly suppress testosterone-secretion.
雌のラットにおいて、式Ｉで示される化合物は以下の試
験［エム・マルコおよびイー・フリュッキゲル、ヌーロ
エンドクリノロジー（Neuroendocrinology）、第30巻、
第228頁〜第231頁（1980年）参照］においてLH-依存性
自然***を抑制した： ウイスター（Wistar）系の雌のラット（SIV、キースレ
グ、西ドイツ、200〜300g）に発情前期に規制正しく４
日サイクルで13時および15時に試験物質を腹腔内投与し
た。ラットが発情期になった日の翌日９時に、これらの
ラットを殺し、卵管を顕微鏡で検査し、卵子の数を数え
た。卵子がなかった場合のみ***が抑制されたとした。
式Ｉで示される化合物（一水和物として試験した）は、
投与量２×3.2mg/kgで腹腔内投与した場合（13時に3.2m
g/kgを腹腔内投与し、15時に3.2mg/kgを腹腔内投与し
た）、自然***を非常によく抑制した。CPP-エンは、同
一の試験条件下で、２×3.2mg/kgを腹腔内投与した場
合、自然***をあまり抑制しなかった。In female rats, compounds of formula I were tested in the following tests [M. Marco and E. Fluckikgel, Neuroendocrinology, Vol. 30,
Suppression of LH-dependent spontaneous ovulation at pages 228 to 231 (1980)]: Corrected in preestrus in female rats of Wistar strain (SIV, Keith leg, West Germany, 200-300 g) Four
The test substance was intraperitoneally administered at 13:00 and 15:00 in the daily cycle. At 9 o'clock the day after the rats were in estrus, they were sacrificed, the oviducts examined microscopically and the ova were counted. Ovulation was suppressed only when there were no eggs.
The compound of formula I (tested as the monohydrate) is:
When administered intraperitoneally at a dose of 2 x 3.2 mg / kg (3.2 m at 13:00)
g / kg was intraperitoneally administered, and 3.2 mg / kg was intraperitoneally administered at 15:00), and spontaneous ovulation was suppressed very well. CPP-ene did not significantly suppress spontaneous ovulation when intraperitoneally administered at 2 × 3.2 mg / kg under the same test conditions.
したがって、式Ｉで示される化合物は、LH分泌に伴うか
またはそれにより改変された病因を有するかまたはLH分
泌の生理学的調節が関係する病因を有する疾患の処置、
例えば前立腺肥大の処置、更年期症候群の処置、乳癌お
よび前立腺癌の処置において有用性を呈する。この用途
において、１日の指標投薬量は、当該化合物約１〜約80
0mgの範囲内であり、好ましくは例えば当該化合物約0.2
5〜約400mgを含有する単位投与形状または持続放出形状
で１日２〜４回分割投与する。Accordingly, the compounds of formula I are for the treatment of diseases having an etiology associated with or modified by LH secretion or having an etiology involving physiological regulation of LH secretion,
For example, it has utility in the treatment of benign prostatic hyperplasia, the treatment of menopausal syndrome, breast cancer and prostate cancer. In this application, the daily indicator dosage will be about 1 to about 80 of the compound.
Within the range of 0 mg, preferably about 0.2 of the compound, for example.
Dosage regimen containing 5 to about 400 mg in divided doses 2 to 4 times daily in a sustained release form.
式Ｉで示される化合物は、意識のある兎において投与量
0.01〜0.05mg/kgの静脈内投与で筋肉弛緩活性を呈した
［エイチ・ジェイ・テシェンドルフ等、アーカイブス・
オブ・イクスペリメンタル・ファーマコロジー（Arch.E
xp.Pharmacol.）、第266巻、第467頁〜第468頁（1970
年）］。この試験において、式Ｉで示される化合物の一
水和物は、0.02mg/kg静脈投与後、反射性筋肉緊張を50
％抑制したが、一方CPP-エンは、0.5mg/kg静脈投与後、
反射性筋肉緊張を47％抑制した。式Ｉで示される化合物
の活性度は、対応するラセミ体の25倍であった。The compound of formula I is dosed in conscious rabbits
Intravenous administration of 0.01 to 0.05 mg / kg showed muscle relaxation activity [H.J. Teschendorf et al., Archives.
Of Experimental Pharmacology (Arch.E
xp.Pharmacol.), 266, 467-468 (1970)
Year)]. In this test, the monohydrate of the compound of formula I produced reflex muscle tone of 50 after intravenous administration of 0.02 mg / kg.
%, While CPP-ene was administered at 0.5 mg / kg iv
Reflex muscle tone was suppressed by 47%. The activity of the compound of formula I was 25 times that of the corresponding racemate.
したがって、式Ｉで示される化合物は、筋肉緊張亢進の
処置、例えば肺または頚椎の静的および機能的障害に起
因するかまたは手術後の痛みを伴う疼痛性筋肉痙攣の処
置もしくは例えば多発性硬化症、脊髄の疾患、脳卒中、
大脳の損傷または脳性麻痺によるれん縮の処置において
有用性を呈する。Thus, the compounds of formula I are useful for the treatment of muscle hypertonia, for example for the treatment of painful muscle spasms resulting from static and functional disorders of the lungs or cervical spine or after surgery or for example multiple sclerosis. , Spinal cord disease, stroke,
It has utility in the treatment of spasticity due to cerebral injury or cerebral palsy.
この用途において、１日の指標投薬量は、当該化合物約
１〜約800mgの範囲内であり、好ましくは例えば当該化
合物約0.25〜約400mgを含有する単位投与形状または持
続放出形状で１日２〜４回分割投与する。In this application, the daily indicated dosage will be in the range of about 1 to about 800 mg of the compound, preferably 2 to 2 times daily in a unit dosage or sustained release form containing, for example, about 0.25 to about 400 mg of the compound. Dose in four divided doses.
さらに、式Ｉで示される化合物は、投与量１〜30mg/kg
の皮下投与、および特に３×10mg/kgの腹腔内投与で、
ラットの中心溝動脈（MCA）閉塞モデルにおいて虚血に
より誘発されたニューロンの損傷およびその症状を軽減
した［エイ・タムラ等、ジャーナル・オブ・セレブラル
・ブラッド・フロー・メタボリズム（J.Cereb.Blood Fl
ow Metabol.）、第１巻、第53頁〜第60頁（1981年）、
エイ・ソーター、エム・ルディン、ストローク（Strok
e）、第17巻、第1228頁〜第1234頁（1986年）参照］。
梗塞された組織領域を多重レベルで切断し、クレシルバ
イオレットにより染色した５枚の水平厚さ20μｍの薄片
をMCID画像分析ソフトウエア（イマージング・リサーチ
・インコーポレイテッドにより開発された）を用いて測
定した。虚血性損傷を示す脳の全体積は５枚の薄片から
得られた５つの領域を総計することにより評価した。MC
Aの閉塞の５日後に測定された梗塞の大きさは、式Ｉで
示される化合物の一水和物を３×10mg/kgの腹腔内投与
（MCA閉塞直後に第１回目の注射、８時間後および16時
間後に各々第２回目および第３回目の注射）による処置
後、20％以上減少した。Furthermore, the compound of formula I has a dosage of 1 to 30 mg / kg.
By subcutaneous administration, and especially by intraperitoneal administration of 3 × 10 mg / kg,
Reduced ischemia-induced neuronal damage and its symptoms in a rat central groove arterial (MCA) occlusion model [A. Tamura et al., Journal of Celebral Blood Flow Metabolism (J.Cereb.Blood Fl
ow Metabol.), Volume 1, pp. 53-60 (1981),
A Sorter, M Rudin, Stroke (Strok
e), Vol. 17, pp. 1228-1234 (1986)].
The infarcted tissue area was cut at multiple levels and 5 horizontal 20 μm slices stained with cresyl violet were measured using MCID image analysis software (developed by Immersing Research, Inc.) . The total brain volume showing ischemic damage was assessed by summing the five areas obtained from the five slices. MC
The infarct size measured 5 days after the occlusion of A was determined by intraperitoneally administering the compound of formula I monohydrate at 3 × 10 mg / kg (the first injection immediately after MCA occlusion, 8 hours 20% or more after treatment with the second and third injections respectively) and 16 hours later.
したがって、当該化合物は、例えば脳卒中のような大脳
虚血に伴う症状の予防および治療において有用性を呈す
る。この用途において、１日の指標投薬量は、当該化合
物約25〜約800mgの範囲内であり、好ましくは例えば当
該化合物約６〜約400mgを含有する単位投与形状または
持続放出形状で１日２〜４回分割投与する。Thus, the compounds exhibit utility in the prevention and treatment of conditions associated with cerebral ischemia, such as stroke. In this application, the daily indicated dosage will be in the range of about 25 to about 800 mg of the compound, preferably 2 to 2 per day in unit dosage form or sustained release form containing, for example, about 6 to about 400 mg of the compound. Dose in four divided doses.
さらに、式Ｉで示される化合物は、NMDA（Ｎ−メチル−
Ｄ−アスパラギン酸）レセプターへの有効的、選択的か
つ競合的な拮抗作用を有する。例えば、式Ｉで示される
化合物の一水和物は、単離されたカエルの脊髄アッセイ
［ピー・エル・ハーリング、ヌーロシーエンス（Neuros
cience）、第14巻、第417頁〜第426頁（1985年）］にお
いてNMDAにより誘発された脱分極を抑制し、pA26.8を有
し、CPP-エンはpA26.2を有した。式Ｉで示される化合物
は、対応するラセミ体の活性度の約４倍であった。英国
特許出願第2157685号明細書に開示された重要な化合
物、（±）−３−（２−カルボキシピペラジン−４−イ
ル）−プロピル−１−ホスホン酸（CPP）は、pA25.8を
有した。Further, the compound of formula I is NMDA (N-methyl-
It has an effective, selective and competitive antagonism to the D-aspartic acid) receptor. For example, the monohydrate of the compound of Formula I is isolated from the isolated frog spinal cord assay [PL Harling, Neurosence.
cience), Vol. 14, p. 417-426 (1985)], suppressed the depolarization induced by NMDA and had pA 2 6.8 and CPP-ene had pA 2 6.2. The compound of formula I was about 4 times more active than the corresponding racemate. A key compound, (±) -3- (2-carboxypiperazin-4-yl) -propyl-1-phosphonic acid (CPP), disclosed in British Patent Application No. 2157685, had a pA 2 5.8. .
ラットの脳の薄片におけるNMDAにより誘発されたナトリ
ウム流出アッセイ［ルイニ・エイ、ゴールドバーグ・オ
ー、ティーチバーグ・ブイ・アイ、プロシーディングス
・オブ・ナショネル・アカデミー・オブ・サイエンシス
・ユー・エス・エー（Proc.Natl.Acad.Sci.USA.）、第7
8巻、第3250頁〜第3254頁（1981年）］において、式Ｉ
で示される化合物の一水和物は、pA26.5を有し、CPP-エ
ンはpA26.2を有し、式Ｉで示される化合物は対応するラ
セミ体の活性度の約２倍であった。CPPはpA26.0を有し
た。NMDA-induced sodium efflux assay in rat brain slices [Luini A., Goldberg O., Teachburg V. I., Proceedings of National Academy of Sciences USA]. (Proc.Natl.Acad.Sci.USA.), 7th
8: 3250-3254 (1981)].
The monohydrate of the compound of formula had a pA 2 6.5, CPP-ene had a pA 2 6.2, and the compound of formula I had about twice the activity of the corresponding racemate. . CPP had pA 2 6.0.
NMDA拮抗作用の選択性としては、濃度1mMまでのキスカ
レート（quisqualate）およびカイネート（kainate）に
より誘発されたナトリウム流出試験においてCPP-エンお
よびCPPと同様に不活性であることが示された。The selectivity of NMDA antagonism was shown to be as inactive as CPP-ene and CPP in the sodium efflux test induced by quisqualate and kainate up to a concentration of 1 mM.
NMDAレセプター拮抗作用により、式Ｉで示される化合
物、不安、精神***病および鬱病またはハンチングトン
病、アルツハイマー病もしくはパーキソン病のような中
枢神経系（CNS）変性疾患の処置において有用性を呈す
る。これらの用途において、１日の指標投薬量は、当該
化合物約25〜約800mgの範囲内であり、好ましくは例え
ば当該化合物約６〜約400mgを含有する単位投与形状ま
たは持続放出形状で１日２〜４回分割投与する。By NMDA receptor antagonism, compounds of formula I, exhibit utility in the treatment of central nervous system (CNS) degenerative diseases such as anxiety, schizophrenia and depression or Huntington's disease, Alzheimer's disease or Parkinson's disease. In these applications, a daily indicator dosage will be in the range of about 25 to about 800 mg of the compound, preferably in a unit dosage form or a sustained release form containing, for example, about 6 to about 400 mg of the compound. ~ 4 divided doses.
このNMDAレセプター拮抗作用により、式Ｉで示される化
合物は、さらに、耳鳴の処置において有用性を呈する。
この用途において、１日の指標投薬量は、当該化合物約
25〜約800mgの範囲内であり、好ましくは例えば当該化
合物約６〜約400mgを含有する単位投与形状または持続
放出形状で１日２〜４回分割投与する。Due to this NMDA receptor antagonism, the compounds of formula I additionally exhibit utility in the treatment of tinnitus.
In this application, the daily indicator dosage is about the compound.
It is in the range of 25 to about 800 mg, preferably in unit or sustained release form containing, for example, about 6 to about 400 mg of the compound in divided doses 2 to 4 times daily.
さらに、式Ｉで示される化合物は、マウスにおける電気
ショックにより誘発された痙攣において鎮痙活性を示し
た［イー・エー・スウィンヤード、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエイショ
ン・サイエンティフィック・エデュケイション（J.Am.P
harm.Assoc.Scient.Ed.）、第38巻、第201頁（1949年）
およびジャーナル・ファーマコロジー・アンド・イクス
ペリメンタル・セラピューティクス（J.Pharmacol.Expt
l.Therap.）、第106巻、第319頁（1952年）］。この試
験において、６匹の雄のマウス（18〜26g、OF−１、サ
ンド・バーゼル）から成る複数のグループに試験物質を
腹腔内投与した。１、２および４時間後、電解質ゼリー
を塗布した角膜電極により50mAで、200ms間ショックを
与えた。この超最大のショックは全四肢の強直性伸筋痙
攣を生じた。保護反応として後足の伸びが抑制される。
数種類の投薬量レベルの研究後、閾投薬量を評価した。
１時間での閾投薬量、後足の伸びを抑制するのに必要な
投薬量は、式Ｉで示される化合物（一水和物）に関して
は1mg/kg（腹腔内投与）より少なく、CPP-エンに関して
は３〜10mg/kg（腹腔内投与）である。文献によるCPPの
閾投薬量は10mg/kg（腹腔内投与）である。In addition, compounds of formula I showed antispasmodic activity in electric shock-induced convulsions in mice [EA Swingyard, Journal of
American Pharmaceutical Association Scientific Education (J.Am.P
harm.Assoc.Scient.Ed.), Volume 38, Page 201 (1949)
And Journal Pharmacology and Experiential Therapeutics (J.Pharmacol.Expt
l.Therap.), 106, 319 (1952)]. In this test, groups of 6 male mice (18-26 g, OF-1, Sand Basel) were administered the test substance intraperitoneally. After 1, 2 and 4 hours, the cells were shocked with an electrolyte jelly-coated corneal electrode at 50 mA for 200 ms. This super-maximal shock produced ankylosing extensor spasms of all extremities. As a protective reaction, extension of the hind legs is suppressed.
Threshold doses were evaluated after the study of several dose levels.
The threshold dose at 1 hour, the dose required to suppress hindpaw extension is less than 1 mg / kg (intraperitoneal administration) for the compound of formula I (monohydrate), and CPP- It is 3 to 10 mg / kg (intraperitoneal administration) for ene. The threshold dose of CPP according to the literature is 10 mg / kg (intraperitoneal administration).
下記第１表において、式Ｉで示される化合物により及ぼ
される後足の伸びの抑制を％で示し、対応するラセミ体
の場合と比較した： 上記第１表からわかるように、マウスにおける電気ショ
ックにより誘発された痙攣に対する試験の場合、式Ｉで
示される化合物は、対応するラセミ体よりも高い鎮痙活
性を有する。In Table 1 below, the inhibition of hindpaw elongation exerted by the compounds of formula I is shown in%, compared with the corresponding racemic case: As can be seen from Table 1 above, when tested against electric shock-induced convulsions in mice, the compounds of formula I have higher anticonvulsant activity than the corresponding racemate.
さらに、式Ｉで示される化合物は、マウスにおいてＮ−
メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）により誘発された
痙攣を抑制する。この試験において、６匹の雌のマウス
（18〜26g、OF−１、サンド・バーゼル）から成る複数
のグループを試験物質により腹腔内予備処理した。30分
後、首領域にNMDA400mg/kgの皮下投与により攻撃し、30
分間観察した。痙攣の最初の信号の出現、最初の強直性
痙攣および死亡発生の潜伏期間を記録した。種々の有効
性をマン‐ホイットニー・ユー‐検定［エス・シーゲル
・ノン‐パラメトリック・スタティスティックス（Non-
parametric Statistics）、マグローヒル、ニューヨー
ク、1956年］を用いて評価した。閾投薬量は最小投薬量
であり、該閾投薬量で痙攣症状を十分に抑制した。式Ｉ
で示される化合物（一水和物として試験した）の閾投薬
量は約5mg/kg（腹腔内投与）であり、CPPは10mg/kg（腹
腔内投与）であった。Furthermore, the compound of formula I is N-
Inhibits convulsions induced by methyl-D-aspartic acid (NMDA). In this test, groups of 6 female mice (18-26 g, OF-1, Sand Basel) were pretreated intraperitoneally with the test substance. After 30 minutes, challenge with NMDA 400 mg / kg subcutaneously in the neck area,
Observed for minutes. The appearance of the first signal of convulsions, the latency of the first tonic convulsions and the occurrence of death were recorded. Man-Whitney You-Test [S-Siegel Non-Parametric Statistical (Non-
parametric statistics), McGraw-Hill, New York, 1956]. The threshold dose was the minimum dose, and the threshold dose was sufficient to suppress seizure symptoms. Formula I
The threshold dose of the compound represented by (tested as a monohydrate) was about 5 mg / kg (intraperitoneal administration), and the CPP was 10 mg / kg (intraperitoneal administration).
鎮痙活性により、式Ｉで示される化合物は、てんかんの
処置において有効性を呈した。この用途において、１日
の指標投薬量は、当該化合物約25mg/kg〜約800mg/kgの
範囲内であり、好ましくは例えば当該化合物約６〜約40
0mgを含有する単位投与形状または持続放出形状で１日
２〜４回分割投与する。Due to their antispasmodic activity, compounds of formula I have shown efficacy in the treatment of epilepsy. In this application, the daily indicator dosage will be in the range of about 25 mg / kg to about 800 mg / kg of the compound, preferably for example about 6 to about 40 of the compound.
Dose 2-4 times daily in unit or sustained release form containing 0 mg.
さらに、式Ｉで示される化合物は、脱分極性前根応答を
誘発する化学的有害性刺激としてカプサイシン（0.8〜
１μＭ）を用いてインビトロ（in vitro）で単離された
ラットの脊髄尾において鎮痛活性を示した［エム・ヤナ
ギサワ等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー（European J.Pharmacol.）、第106巻、第231
頁〜第239頁（1984年）］。式Ｉで示される化合物の一
水和物は濃度10μＭで化学的刺激を75〜80％軽減した。In addition, the compounds of formula I show capsaicin (0.8-0.8%) as a chemical noxious stimulus that elicits a depolarizing anterior root response.
1 μM) was used to show analgesic activity in the rat spinal tail isolated in vitro (M Yanagisawa et al., European J. Pharmacol., Vol. 106). , No. 231
Pp.-239 (1984)]. The monohydrate of the compound of formula I reduced chemical irritation by 75-80% at a concentration of 10 μM.
したがって、式Ｉで示される化合物は、痛みを免荷する
ことに関して有用性を呈した。この用途において、１日
の指標投薬量は、当該化合物約25〜約800mg/kgの範囲内
であり、好ましくは例えば当該化合物約６〜約400mgを
含有する単位投与形状または持続放出形状で１日２〜４
回分割投与する。Therefore, the compounds of formula I have demonstrated utility in pain relief. In this application, the daily indicator dosage will be in the range of about 25 to about 800 mg / kg of the compound, preferably in unit dosage form or sustained release form containing, for example, about 6 to about 400 mg of the compound per day. 2-4
Administer in divided doses.
さらに、式Ｉで示される化合物およびその対応するラセ
ミ体は、10mg/kgまでの静脈内投与で、麻酔された猫の
血圧および心拍数に影響がなかった。式Ｉで示される化
合物を3mg/kg/日で４週間静脈内投与した犬による予備
毒性試験において、良好に容認された。Furthermore, the compound of formula I and its corresponding racemate had no effect on blood pressure and heart rate in anesthetized cats at an intravenous dose of up to 10 mg / kg. The compound of formula I was well tolerated in a preliminary toxicity study in dogs given 3 mg / kg / day intravenously for 4 weeks.
上記試験の結果からわかるように、対応するラセミ体と
比較して式Ｉで示される化合物の強いLH分泌抑制活性、
筋肉弛緩活性の著しい（25倍）増大および２〜４倍のNM
DAレセプター拮抗活性は、例えば心臓血管作用のような
副作用の同様な増大を伴わない。As can be seen from the results of the above test, the strong LH secretion inhibitory activity of the compound of formula I as compared with the corresponding racemate,
Significant (25-fold) increase in muscle relaxant activity and 2- to 4-fold NM
DA receptor antagonizing activity is not accompanied by a similar increase in side effects such as cardiovascular effects.
上記電気ショック試験において、鎮痙活性に関して、
（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミン−マレイン酸エ
ステル（非競合性NMDA-拮抗剤）の閾投薬量が0.1〜0.2m
g/kg（経口投与）であるのに比べて、式Ｉで示される化
合物の水和物は、閾投薬量10〜20mg/kg（経口投与）を
有した。したがって、鎮痙徴候に関して、式Ｉで示され
る化合物は、例えばヒトのような大形の哺乳類に、約10
0倍高い投薬量、例えば約50〜約300mg/日での同様の投
与モードにより投与することができる。Regarding the antispasmodic activity in the electric shock test,
The threshold dosage of (+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine-maleic acid ester (non-competitive NMDA-antagonist) is 0.1-0.2. m
The hydrates of the compounds of formula I had a threshold dose of 10-20 mg / kg (oral administration), compared to g / kg (oral administration). Thus, with regard to antispasmodic symptoms, compounds of formula I may be administered in large mammals, such as humans, to about 10
A similar mode of administration can be administered at 0 times higher dosage, eg about 50 to about 300 mg / day.
式Ｉで示される化合物は、そのままで投与するかまたは
その医薬的に許容される塩で投与することができる。こ
のような塩は式Ｉで示される化合物と同一の活性を呈す
る。The compounds of formula I can be administered neat or in pharmaceutically acceptable salts thereof. Such salts exhibit the same activity as the compounds of formula I.
さらに、この発明は式Ｉで示される化合物またはその医
薬的に許容される塩および医薬的な許容される担体また
は希釈剤から成る医薬組成物を提供する。The invention further provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
式Ｉで示される化合物は、任意の慣用的な手段により、
特に腸内に、好ましくは経口的または非経口的に投与す
ることができる。式Ｉで示される化合物はそのままで投
与するかまたは調剤上許容される常用担体と混合して投
与することができる。例えば、錠剤またはカプセル形状
のような経口投与の場合、式Ｉで示される化合物は、例
えばラクトース、マンニトール、硫酸カルシウム、微晶
性セルロースのような不活性希釈剤のような調剤上許容
される常用賦形剤；例えば澱粉、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルスター
チ、アルギン酸、クロスポビドンのような崩壊剤；セル
ロース誘導体（メチル−、ヒドロキシメチル−、ヒドロ
キシプロピルメチル−）、ポビドン、ゼラチンのような
結合剤；二酸化シリシウム、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウムまたはカルシウムのような潤滑剤；ヒマ
シ油のような水素化油、パルミトステアリン酸エステル
のようなグリセロースエステルおよび／または香料剤、
色素剤および甘味剤と混合することができる。錠剤は、
コートされていないか、または胃腸管における崩壊およ
び吸収を遅らせ、それによって長時間作用を持続するこ
とができる公知の技術によってコートされていてもよ
い。非経口用組成物は、好ましくは無菌の注射用水溶液
の形状である。このような水溶液は、必要である場合、
適当に緩衝され、十分量の食塩水で等張ならしめる。所
望により、ベンジルアルコールのような防腐薬を添加す
ることができる。The compound of formula I can be prepared by any conventional means:
It can be administered especially enterally, preferably orally or parenterally. The compounds of formula I can be administered neat or in admixture with conventional pharmaceutically acceptable carriers. For oral administration, eg in the form of tablets or capsules, the compounds of formula I may be formulated in conventional pharmaceutically acceptable formulations such as lactose, mannitol, calcium sulphate, inert diluents such as microcrystalline cellulose. Excipients; disintegrants such as starch, sodium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, alginic acid, crospovidone; binders such as cellulose derivatives (methyl-, hydroxymethyl-, hydroxypropylmethyl-), povidone, gelatin Lubricants such as silicium dioxide, stearic acid, magnesium or calcium stearate; hydrogenated oils such as castor oil, glycerose esters such as palmitostearate and / or flavoring agents,
It can be mixed with dyes and sweeteners. Tablets
It may be uncoated or it may be coated by known techniques which may delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby prolonging the action over an extended period of time. Parenteral compositions are preferably in the form of sterile injectable aqueous solutions. Such aqueous solutions, if needed,
It is suitably buffered and made isotonic with sufficient saline. If desired, a preservative such as benzyl alcohol can be added.
単位投薬形態は、式Ｉで示される化合物またはその医薬
的に許容される塩約0.25〜約400mgを含有することがで
きる。A unit dosage form can contain from about 0.25 to about 400 mg of a compound of formula I or pharmaceutically acceptable salt thereof.
医薬組成物は慣用技術にしたがって製造することができ
る。The pharmaceutical composition may be manufactured according to conventional techniques.
錠剤の製造の場合、式Ｉで示される化合物をラクトース
と混合し、水、0.5％アルギン酸ナトリウムまたは５％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液と顆粒化する
ことができる。乾燥した顆粒をコーンスターチ約20％お
よびステアリン酸マグネシウム１％を有する錠剤に打錠
する。この方法で、例えば下記組成から成る錠剤を得
た。For the manufacture of tablets, the compound of formula I is mixed with lactose and mixed with water, 0.5% sodium alginate or 5%.
It can be granulated with a hydroxypropylmethylcellulose solution. The dried granules are compressed into tablets with about 20% corn starch and 1% magnesium stearate. By this method, for example, tablets having the following composition were obtained.
割線（crackline）を有するこれらの錠剤は１日当たり
半分〜１個の錠剤を１〜４回の投薬量で経口投与するこ
とができる。 These tablets with a crackline can be administered orally in half to one tablet per day in a dosage of 1 to 4 times.
カプセル、活性剤のみを含有するか、または例えば上記
のよう不活性固体賦形剤と混合する。Capsules, containing the active agent alone, or mixed with an inert solid excipient, for example as described above.
下記成分を含有するカプセルを慣用技術により製造する
ことができ、該カプセルは１日に１カプセルを１〜４回
の投薬量で投与することができる。Capsules containing the following ingredients may be manufactured by conventional techniques, the capsules being able to be administered 1 capsule 1 to 4 times daily.
下記注射溶液を慣用技術を用いて指示した量の活性剤に
より製剤する。注射溶液は１日１回投与するのが適して
いる。 The following injection solutions are formulated using conventional techniques with the indicated amount of active agent. The injection solution is suitably administered once a day.
得られた溶液を0.2μｍの無菌フィルタを通して濾過
し、アンプルに無菌状態で充填することができる。アン
プルは二酸化炭素によりガス処理する。 The resulting solution can be filtered through a 0.2 μm sterile filter and aseptically filled into ampoules. Ampoules are gassed with carbon dioxide.
また、この発明は、例えば、LH分泌に伴う疾患の処置；
筋肉緊張亢進の処置；大脳の虚血に伴う症状の処置；不
安、精神***病、鬱病またはCNS変性疾患の処置；耳鳴
の処置；てんかんの処置または痛みの免荷のような薬剤
として有用な式Ｉで示される化合物またはその医薬的に
許容される塩を提供する。The present invention also provides, for example, treatment of diseases associated with LH secretion;
Formulas useful as drugs such as treatment of muscle hypertonia; treatment of symptoms associated with cerebral ischemia; treatment of anxiety, schizophrenia, depression or CNS degenerative diseases; treatment of tinnitus; treatment of epilepsy or pain relief. There is provided a compound represented by I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
したがって、この発明は、処置を必要とする対象に式Ｉ
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の治
療上有効量を投与することから成る、該対象におけるLH
分泌に伴う疾患の処置；筋肉緊張亢進の処置；大脳の虚
血に伴う症状の処置；不安、精神***病、鬱病またはCN
S変性疾患の処置；耳鳴の処置；てんかんの処置または
痛みの免荷に関する方法を提供する。Accordingly, the present invention provides a formula I for subjects in need of treatment.
LH in the subject comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Treatment of diseases associated with secretion; Treatment of muscle hypertonia; Treatment of symptoms associated with cerebral ischemia; Anxiety, schizophrenia, depression or CN
Methods for treating degenerative diseases; treating tinnitus; treating epilepsy or pain relief.
さらに、この発明は、LH分泌に伴う疾患、筋肉緊張亢
進、大脳の虚血に伴う症状、不安、精神***病、鬱病、
CNS変性疾患、耳鳴またはてんかんの処置もしくは痛み
の免荷に有用な医薬組成物の製造に有用な式Ｉで示され
る化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。Furthermore, the present invention is a disease associated with LH secretion, muscle hypertonia, symptoms associated with cerebral ischemia, anxiety, schizophrenia, depression,
Provided is a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful in the manufacture of a pharmaceutical composition useful for the treatment of CNS degenerative diseases, tinnitus or epilepsy or relief of pain.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＡＭ ＡＥＪ ＡＥＫ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI technical display area A61K 31/675 AAM AEJ AEK
Claims (4)
記載の化合物またはその塩。2. The compound according to claim 1, which is in the form of a monohydrate, or a salt thereof.
たは第２項記載の化合物またはその医薬的に許容される
塩。3. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2 which is useful as a medicine.
化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に
許容される希釈剤またはその担体を含む大脳虚血に伴う
症状を改善するための医薬組成物。4. Improvement of symptoms associated with cerebral ischemia, which comprises the compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier thereof. A pharmaceutical composition for the treatment.
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