LU87110A1 - Nouveaux derives peptidiques,leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

Description

j *. 0 y 1~"Q (jRAND in CHi DF I-l*XEMBOURG

-pïs'”^ Monsieur îe Ministre » v *f L. 3öösr de l’Économie et des Classes Movennes ν3Γ~***νititf

Titre déh\ Service de la Propriété Intellectuelle

—1— !%re LUXEMBOURG

. ' Demande de Brevet d’invention ' -----------------------------...................................................... -----....................................-..... -----....................................... - ..... < l! • I. Requête

La société dite: SANDOZ S.A. , Lichtstrasse 35, CH-4002 Bâle, Suisse, ^ ·?, représentée par Monsieur Louis EMRINGER, avocat, demeurant â Luxembourg, agissant en sa qualité de mandataire .........- .....-.....................................................................................................................................................................-----........-----............................... ------- - <3) dépose(nt) ce vingtjanvier 190 0-qu at r e-vingt -huit .............................. ................. { 4) à QjÇ.................heures, au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l'obtention d'un brevet d'invention concernant:

Nouveaux dérivés péptidigues, leur préparation et leur utilisatiop comme médicaments 2. la description en langue.....................française.......................................de l'invention en trois exemplaires; 3. ............U planches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le .14 janvier JL 9 88 ; 5.1a délégation de pouvoir, datée de........ Bâle......................................................................... le .........18 janvier 1988; 6. le document d'ayant cause (autorisation); revendiqueint) pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande(s) de ( 7) brevet................................................................................................................................... déposée(s)XK^S) à lajRép, lédérale .d'Allemagne le(9) 21.....janvier 1987.....sous......le.....n°.........P.....37.....01.....526.5 et le 7.....mars.....1987 ..........................................

sous le N° (10) ?......37 07......339.7.............................................. .....................................................................................................................................

au nom de (11) SANDQZ-PATENT-GMBH,......Humboldtstr,.....3,......B-7850 Lörrach, Al lemagae______— élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg 14.1rue .._Al..b.e.r.i.....

Linden, 2652......Luxembourg....................................................................................................................................................................................................... (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à ......................six.......... .....................................mois. (13)

Le déposant / mandataire: - /' K.....t L ....................................................................................................... (14) /ÎfTProcès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes. Service de la Propriété IntelleçtuâüsÀLuxembourg, en date du: « r ,î V\ . f» • / 4· \ \ Pr. le Ministre de l'Eccnuifme et des Classes Moyennes, v > à fL\~~.........heures I £ / JQ\ P' j . U i ? I Le chef du service dè la^ropriété intellectuelle.

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. A6S0P"_^ r,,tVJx _f }/ (_ H hi (C EXPLICATIONS RELATIVES AU FORM&bsffi&ÉDagT f / i ^ ! x {i · <i\ v a lieu "Demande de certificat d'addition auwivc? pnncipai. a la demande de Drfvei onncipaî Ne ... . ./. .du....... ~-C> inscrire jc* nom nrsnora proies«·;» - , J 0 Ο - ? Ο Ο 5 ' ' ‘ REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet En République Fédérale d'Allemagne

Du 21 janvier 1987 7 mars 1987 MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D'INVENTION

au

LUXEMBOURG

au nom de: SANDOZ S.A.

pour: Nouveaux dérivés peptidiques? leur préparation et leur utilisation comme médicaments » . » *

La présente invention a pour objet de nouveaux inhibiteurs de la rénine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments.

L'invention concerne en particulier les composés de formule I

«2 a-8-c-n/^Y^0/\/R4 *1 R3 Xr5 0 dans laquelle h A signifie un groupe acyle de formule / ^ R6 dans laquelle Rg signifie un groupe alkyle en C1“C10 lin®aire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C-^-Cg ou aryloxy en C6 C10; un groupe cycloalkyle en Cg-C7, un groupe (cyclo-alkyl en C^-C^q)-alkyle en C^-Cg, un groupe aryle en Cg-C^g, un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et un atome d'oxygène et/ou un atome de soufre; un groupe (hétéroaryl)-alkyle en C^-Cg dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre; un groupe alcoxy en C^-Cg linéaire ou ramifié, un groupe (aryl en Cg-C^g)-alcoxy en C^-Cg, un groupe de formule R^gOfCI^CI^O^iCI^^-, dans laquelle R10 signifie un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, n signifie un nombre entier de 1 à 20 et m signifie un nombre entier de 1 à 5, ou un groupe de formule A λ ft « « 2 R0CH2 CH3 ».

OR

dans laquelle R signifie l'hydrogène ou un groupe acétyle, ou bien A signifie un groupe de formule R8 Rg ,,Λ,^ν H 0 dans laquelle signifie un groupe alkyle en C-^-Cg linéaire ou ramifié ou un groupe aryle en Cg-C^Q et Rg et Rg signifient chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C-^-Cg linéaire ou ramifié ou un groupe aryle en Cg-C1(), R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-pCg linéaire ou ramifié, B et C sont identiques ou différents et signifient une liaison ou un groupe de formule

VV

dans laquelle R1 0 R^ est tel que défini plus haut et R^ signifie une chaîne latérale hydrophile ou lipophile d'un amino-acide, B et C ne pouvant pas signifier simultanément une liaison, D signifie une liaison ou -0-, -N- ou -CH-,

Il l R1 R1 où R^ est tel que défini plus haut,

A V

9 « 3 1*2 signifie un groupe alkyle en C^-C^q linéaire ou ramifié, un groupe (cycloalkyl en C3-C10)alkyle en cl“c5 éventuellement substitué dans le reste cyclo-alkyle, un groupe (aryl en Cg-C^g)alkyle en C^-Cg, un groupe (hétéroaryl)alkyle en C^-Cg , dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre, ou un groupe de formule Ψ· R15-S-(CH2)p - dans laquelle R15 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^ ou benzyle, s signifie 0 ou 1 et p signifie 1 ou 2,

Rg signifie l'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule -0C0R2, dans laquelle R2 est tel que défini plus haut, R4 et Rg sont identiques ou différents et signifient l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, un groupe (aryl en Cg-C1Q)alkyle en (^-Cg, un groupe (hétéroaryl)alkyle en C^-Cg, dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre, ou un groupe de formule î12 //LTr"Ri3 , 0 dans laquelle R^2 signifie un groupe alkyle en C1-C5 linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxy-alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, R^3 signifie un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C-^-Cg linéaire ou ramifié, un groupe amino ou alkylamino en C^-Cg dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié, un groupe aminométhylpyridyle ou * * ' ' 4 benzyle, ou bien -NR^Rg signifie un groupe de formule

-9 . -O

-O ou Ό 814 où R.]^ signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C,-Cr/ benzyle ou un groupe de formule 15 0 *16 - dans laquelle R^g signifie un groupe alkyle en

CrC4 ou (alcoxy en C^-C^)-(C2H20)q-CÜ2- dans lequel q signifie un nombre entier de 2 à 5, 0 OR, '1 \ ^ »I / 4 Y signifie -S-,^C-0 ou P-N^ 0 ' r5 où R^ et Rg ont les significations indiquées plus haut.

Les atomes de carbone qui sont substitués par R2 et Rg peuvent avoir la configuration R ou S. Les composés de formule I, dans laquelle les atomes de carbone qui sont substitués par R2 et ont la configuration indiquée dans la formule Iy, sont préférés.

Les composés préférés de formule I sont ceux correspondant à la formule Iy R2*

yW yW

Ay-ey-cy-N X/ iy

Riy 'R3y N5y dans laquelle signifie un groupe tert.-butyloxycarbonyle, piva- Λ i 5 w « loyle, bis(1-naphtylméthyl)acétyle, benzoyle ou 1-adamantylcarbonyle, signifie une liaison, un reste phénylalanine ou ß-cyclohexylalanine, signifie un reste histidine, norleucine, phénylalanine ou leucine, signifie un groupe o " \ -S- ou C-0 - 11 / o / R 2^ signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2y signifie un groupe isobutyle, benzyle, cyclo-hexylméthyle ou 1-adamantylméthyle, R3y signifie un groupe hydroxy, amino, 0C0CH3 ou 0C0C(CH3)3, signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, i-pro-pyle, i-butyle ou n-butyle, R^ signifie un groupe méthyle, i-propyle, i-butyle ou n-butyle, /4 ou bien N. y signifie un groupe *5 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino et Dy signifie un groupe ^ NH, ^N-i-propyle, ^CH2 ou ^CH-i-propyle.

Les composés de formule I spécialement préférés sont ceux correspondant à la formule iz «Z2 AZ-ßZ-CZ-N^ dz H Iz

Rl2 H R3z ^5ζ dans laquelle A3 signifie un groupe tert.-butyloxycarbonyle ou bis(1-naphtylméthyl)-acétyle,

V

6 * *

Bz signifie une liaison ou un reste phénylalanine ou ß-cyclohexylalanine,

Cz signifie un reste histidine, leucine ou norleucine, 0 z " \ Y signifie un groupe - S - ou . C * 0 " y 0 x R^ signifie l'hydrogène, r2z signifie un groupe cyclohexylméthyle ou 1-ada-mantylméthyle, R3z signifie un groupe hydroxy ou amino, R^ signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle,

Rg signifie l'hydrogène, un groupe isopropyle ou isobutyle, Λ’ ou bien signifie un groupe R z R5 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino et Dz signifie un groupe ^NH-, ^CH-isopropyle ou^Cï^.

Lorsque Rg signifie un groupe alkyle en Ci-Cio linéaire ou ramifié il s'agit en particulier d'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert.-butyle, 2,2-diraéthyléthyle, pentyle, hexyle etc., spécialement un groupe méthyle, tert.-butyle et 2,2-diméthyléthyle. Lorsque Rg signifie un groupe alkyle substitué par un groupe aryloxy, il s'agit spécialement d'un groupe phénoxyméthyle ou 1- ou 2-naphtyloxyméthyle, de préférence un groupe 1-naphtyl-oxyméthyle. Lorsque Rg signifie un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, il s'agit d'un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Lorsque Rg signifie un groupe (cycloalkyl en Cj-C^q)-alkyle en C^-Cg, Ie reste cycloalkyle peut avoir les significations indiquées plus haut et peut également signifier un groupe adamantyle; le groupe cycloalkyl-alkyle signifie spécialement un groupe «

* V

7 cyclohexyléthyle ou (1-adamantyl)éthyle. Lorsque Rg signifie un groupe aryle en Cg-C^g, il s'agit spécialement d'un groupe phényle ou 1- ou 2-naphtyle, de préférence un groupe 1-naphtyle. Lorsque Rg signifie un groupe hétéroaryle, il s'agit en particulier d'un groupe pyridyle, thiényle ou furyle, et lorsqu'il signifie un groupe hétéroarylalkyle, le reste hétéroaryle et le reste alkyle ont de préférence les significations indiquées ci-dessus. Lorsque Rg signifie un groupe alcoxy linéaire ou ramifié, il s'agit spécialement d'un groupe éthoxy ou tert,-butoxy, et*lorsqu'il signifie un groupe (aryl en C6“C10) alcoxy en C^-Cg, il a en particulier les significations indiquées plus haut pour les groupes aryle et alkyle et signifie de préférence un groupe benzyloxy.

Lorsque R^ représente un groupe alkyle en Ci-C5, il a les significations données plus haut pour le groupe alkyle et lorsqu'il représente un groupe aryle, il signifie en particulier un groupe phényle ou 1- ou 2-naphtyle, spécialement un groupe 1-naphtyle.

Lorsque Rg et Rg représentent un groupe alkyle en C-^-Cg, ils ont les significations données plus haut pour le groupe alkyle, et lorsqu'ils représentent un groupe aryle, ils signifient un groupe phényle ou 1- ou 2-naphtyle, de préférence un groupe 1-naphtyle. Cette dernière signification est préférée pour Rg, alors que l'hydrogène est la signification préférée pour Rg.

Dans le groupe R100(CH2CH20)n-(CH2)m-, R10 signifie de préférence un groupe méthyle, n signifie de préférence un nombre entier de 4 à 12, spécialement 7, et m signifie de préférence 1.

La chaîne latérale hydrophile ou lipophile d'amino-acide représentée par R1;L peut signifier par exemple un groupe n-butyle, isobutyle, benzyle, 4- ' 8 » ·* ψ imidazolylméthyle, 2-méthylthioéthyle, cyclohexyl-méthyle ou pyridylméthyle.

Lorsque R^ signifie un groupe alkyle en C^-Cg, les groupes alkyle peuvent être tels que définis plus haut; signifie spécialement un groupe méthyle.

Lorsque R2 signifie un groupe alkyle en C1-C10, il peut être linéaire ou ramifié et a les significations indiquées plus haut pour les groupes alkyle; lorsque R2 signifie un groupe (cycloalkyl en C3-C10)alkyle en C^-Cg éventuellement substitué dans le reste cycloalkyle, il signifie de préférence un groupe cyclohexylméthyle, le groupe cycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe oxo ou hydroxy ou disubstitué (spiro condensé) par un groupe de formule "0>^.

(CH7)o ^ 1 -cr dans laquelle o signifie un groupe 2- ou 3- adamantyle, de préférence 1-adamantylméthyle; lorsque R2 représente un groupe (aryl en C^-C^q)alkyle en C^-Cg, il signifie de préférence un groupe benzyle ou naphtylméthyle, et lorsqu'il représente un groupe hétéroarylalkyle, le reste hétéroaryle signifie spécialement un groupe pyridyle, thiényle ou furyle et le reste alkyle est tel que défini plus haut.

Lorsque R^ et Rg représentent un groupe (aryl en Cg-C^Jalkyle en C-^-Cg, ils signifient de préférence un groupe (phényl)alkyle en C^-Cg, spécialement un groupe benzyle et lorsque R^ et Rg représentent un groupe hétéroarylalkyle, le reste hétéroaryle signifie spécialement un groupe pyridyle, thiényle ou furyle et le groupe alkyle a les significations indiquées plus haut. Lorsque R^ et Rg représentent un groupe alkyle en C-^-Cg, le groupe alkyle a les significations indiquées plus haut.

x 'm Φ 9

Lorsque R^2 représente un groupe alkyle en Ci-C5, le groupe alkyle a les significations indiquées plus haut, et signifie spécialement un groupe iso-propyle, n-butyle, isobutyle ou 2-méthylbutyle. Le groupe hydroxyalkyle signifie de préférence un groupe hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle. Lorsque signifie un groupe aminométhylpyridyle, il s'agit de préférence du groupe aminométhyl-2-pyridyle.

Dans le groupe alkyle en C^-C^ a les significations indiquées plus haut.

La préparation des composés de formule I peut être effectuée de la manière suivante: a) Pour obtenir les composés de formule la *2 la

A-B-C-N N/ XD Y

«1 R3‘ NR5

dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R2, R4 et R5 sont tels que définis plus haut et R3' signifie l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe de formule -0C0R2, dans laquelle R2 est tel que défini plus haut, on fait réagir un composé de formule II

A-B-C-OH II

dans laquelle A,B et C sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule III

hn^YN^Y*4 111 fil R31 r5 dans laquelle , R2, R3', R4, R,-, Y et D sont tels que définis plus haut; b) Pour obtenir les composés de formule Ib » I* 10 R2 A-B-C-N^^Nj/^N^ N^ 4 Ib

Ri NH2 'Ns

dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R2^ R^ et Rg sont tels que définis plus haut, on réduit un composé de formule IV

R2

A-B-C-N D/YNx n/R4 IV

R1 "3 \5 dans laquelle A,B, C, D, Y, R^, R2/ R4 et Rg sont tels que définis plus haut; c) Pour obtenir les composés de formule le a-b-c-n r Y^4 R1 r3' \5 Ic dans laquelle A, B, C, Y, R^, R2, 83’, R4 et Rg sont tels que définis plus haut et Ί51 signifie -0- ou -N-, \ R1

dans lequel R^ est tel que défini plus haut, on fait réagir un composé de formule V

*2 A-B-c-? v «1 R3'

dans laquelle A, B, c, D', R^, R2 et R3' sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule VI

11

fc -T

/ R4

x-r-< VI

R5 dans laquelle Y, R^ et Rg sont tels que définis plus haut, et X signifie un halogène, spécialement le chlore; d) Pour obtenir les composés de formule Id «15 S-(0)s* (CH) p À α,Α/"4 Id

A - B - C - N y 0 N

Rl R3‘ R5 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R^', R^, R^, R^ç et p sont tels que définis plus haut et s' signifie 1, on oxyde un composé de formule le fis s (CH2)p *1 « \5 dans laquelle A,B, C, D, Y, R^, R^', R^ et p sont tels que définis plus haut; e) Pour obtenir les composés de formule If

H

S

(CH2)P

If

A - B - C - ir Nj/ q' H

il R3 V R5

X. JC

12 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R3, R4, R^ et p sont tels que définis plus haut, on élimine le groupe benzyle d'un composé de formule Ig

Benzyl

S

(CH2)p Ig

A /x/V A

A-B-C-N y 0 N l ‘ \

Rl R3 R5 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R3, R4, Rg et p sont tels que définis plus haut; f) Pour obtenir les composés de formule Ih , (C1-4)Alkyl

S

(CH2)p Ih

A /X /Y\ A

A-B-C-r N|/ 0 N.

il «3 R5 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R3,R4, R^ et p sont tels que définis plus haut, on introduit un groupe alkyle dans un composé de formule If telle que définie plus haut; g) Pour obtenir les composés de formule Ii

a-b-c-n AjA

Ri R3 \—/ dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R3 et R3 sont tels que définis plus haut, on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyle d'un composé de formule Ij 13 a-b-c-n/LsY/X°/ xO/"'X, 11

Rl R3 dans laquelle A,B, C, D, Y, , r2 et R^ sont tels que définis plus haut; h) Pour obtenir les composés de formule Ik ^8 «9 R2 sK Α/ΓΛ^'ν'' 7 N V R1 «3 \5 Ik

Ho

dans laquelle C, D, Y, R^ à Rg et R^ à Rg sont tels que définis plus haut, on fait réagir un composé de formule IX

Λ

.-H

“9 dans laquelle R^, Rg et Rg sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule X *2 Λ A /R4 h-c-m/ D M\ x

Rl R3 r5 dans laquelle C,D, Y, R^ à Rg sont tels que définis plus haut et on transforme éventuellement les précurseurs obtenus des composés de formule I en composés de formule I.

Le procédé a) de préparation des composés de formule la est effectué selon les méthodes appropriées

f. X

14 pour le couplage des peptides. La réaction peut être effectuée par exemple en présence du N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide ou du N-éthyl-N'-(diméthylaminopropyl)-carbodiimide et du N-hydroxysuccinimide ou du 1-hydro-xybenzotriazole, en utilisant comme solvant par exemple le diméthylformamide; on opère à des températures comprises entre 0°C et de préférence la température ambiante. La réaction peut également être effectuée en présence d'une solution à 50% d'anhydride de l'acide propane-phosphonique dans du chlorure de méthylène, et d'une base telle que la N-méthylmorpholine dans un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide. Dans ce cas, la réaction est avantageusement effectuée à des températures comprises entre 0°C et la température ambiante, de préférence à la température ambiante.

La réduction des composés de formule IV selon le procédé b) est effectuée selon des procédés connus, par exemple par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur approprié, par exemple le palladium sur charbon actif, dans un solvant approprié tel que l'éthanol, à des températures comprises entre 0°C et environ 50°C, de préférence à la température ambiante, et sous une pression comprise entre 1 et 5 atm., de préférence à 1 atm.

La réaction des composés de formule V avec les composés de formule VI selon le procédé c) est effectuée de façon appropriée en présence d'une base, par exemple la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à des températures comprises entre environ 0°et environ 50°C, de préférence à la température ambiante. Y signifiant C=0, la réation peut également être effectuée avec l'isocyanate correspondant R^N = C = 0, ce qui donne les composés de

* Y

15 formule I dans laquelle Rg signifie 1'hydrogène.

Dans le procédé d), l'oxydation est effectuée à l'aide d'un agent d'oxydation, par exemple l'eau oxygénée; on opère dans un solvant acide, par exemple l'acide acétique à 100% et à des températures inférieures à la température ambiante, par exemple à 10°C.

Le procédé e) est effectué en faisant réagir les composés de formule Ig avec du sodium dans de l'ammoniac liquide à des températures d'environ -40eC, ce qui provoque l'élimination du groupe benzyle. Les produits de départ de formule Ig peuvent être obtenus selon le procédé c) à partir des produits de départ appropriés.

Le procédé f) est effectué en faisant réagir d'abord les composés de formule If à environ -40°C avec du sodium dans de l'ammoniac liquide et ensuite avec un halogénure d'alkyle en C^-C^, spécialement un bromure d'alkyle en C^-C^.

L'élimination du groupe benzyle des composés de formule Ij selon le procédé g) est effectuée en présence de palladium (10% sur charbon actif) dans un solvant approprié, par exemple l'éthanol, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 5 atm., et à des températures comprises entre la température-ambiante et environ 60°C, de préférence à la température ambiante.

La réaction des composés de formule IX avec les composés de formule X selon le procédé h), est effectuée selon les méthodes connues dans la littérature, par exemple dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne ou le chloroforme, éventuellement en présence d'un catalyseur d'acylation tel que la 4-diméthylaminopyridine à des températures comprises entre 0° et environ 80°C, de préférence à la

Λ ~W

16 température ambiante ou à la température de reflux du tétrahydrofuranne ou du chloroforme.

Les produits de départ utilisés dans les procédés indiqués plus haut sont connus (voir par exemple E. Wünsch dans Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Volume XV/1 et XV/2; "Synthese von Peptiden", de Georg Thieme, Stuttgart, 1984) ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple comme celles décrites dans les exemples suivants.

Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes connues. Les mélanges de racémiques et/ou de diastéréo-isomères peuvent être séparés selon des méthodes connues.

Lorsque les composés de formule I contiennent des groupes acides ou basiques, ils peuvent former éventuellement des sels, par exemple des sels métalliques tels que les sels de sodium ou des sels d'addition d'acides tels que les chlorhydrates.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la porter. Dans ces exemples les températures s'entendent en degrés Celsius et sont non corrigées.

Exemple 1: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(tert-butyloxycarbonylaraino)-4-cyclohexyl-2-hydroxybutane-sulfonique

On dissout 4 g de diméthylamide de l'acide méthane-sulfonique dans 50 ml de tétrahydrofuranne et à une température comprise entre 0 et 5° on ajoute 20 ml de n-butyllithium (1,6 M dans l'hexane). Au bout d'une demi-heure, on ajoute en une seule fois 3,7 g de N-tert,-BOC-cyclohexylalaninal. Au bout d'une demi-heure, on verse le mélange réactionnel sur un mélange éther/acide tartrique 2N, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le 17 solvant sous vide. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange éther/hexane (30-70%). On obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore qui se solidifie au repos: F = 86-87°. Comme produit secondaire on obtient l'isomère (2R, 3R).

Exemple 2: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-4-(1,4-dioxaspiro[4, 5]undéc-8-yl)-2-hydroxybutane-sulfonique En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient le composé du titre à partir de 5,2 g de diméthylamide de l'acide méthane-suif onique, de 26 ml de n-butyllithium et de 6 g de l'aldéhyde correspondant: F = 48-50°.

Exemple 3: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2-azido-butane-sulfonique

On dissout 1 g du produit secondaire de l'exemple 1 (isomère 2R,3R) dans 10 ml de toluène et à une température de -30° on ajoute 1,5 g de triphényl-phosphine, 30 ml de HN3 (une solution IN dans le benzène) et 0,9 ml de l'ester diéthylique de l'acide azodicarboxylique. On agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante et on le filtre sur gel de silice. On obtient un mélange inséparable du composé du titre et du diméthylamide de l'acide (3S)-(tert.-butyloxycarbonyl)-4-cyclohexyl-l-butène-sulionique.

Exemple 4: diméthylamide de l'acide (2r,3S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-2-hydroxy-4-(2-naphtyl)-butane-suifonique En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore à partir de 1,7 g de diméthylamide de l'acide méthane-suifonique, de 8,5 ml 18 de butyllithium et de 2 g de l'aldéhyde correspondant. Exemple 5; diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-2-hydroxy-5-méthy1-hexane-sulfonique

En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange de diastereomeres (environ 2:1), à partir de 4 g de diméthylamide de l'acide méthane-sulfonique, de 60 ml de n-butyllithium et de 4 g de N-tert-BOC-leucinal.

Exemple 6: diméthylamide de l'acide (3S,4s)-4-(tert.~ butyloxycarbonylamino)-5-cyclohexyl-3-hyd r oxy-pentane-sul£onique On dissout 1 g de diméthylamide de l'acide méthane-sulfonique dans 10 ml de tétrahydrofuranne. A une température comprise entre 0 et 5° on ajoute goutte à goutte 5,1 ml de n-butyllithium. Au bout d'une demi-heure, on ajoute 1 g de (2S)-2-((lS)-tert.-butyloxy-carbonylamino-2-cyclohexyl-éthyl)oxiranne. Au bout de 20 minutes, on répartit le mélange entre de l'éther et de l'acide tartrique aqueux 2N, on'sépare la phase organique, on la sèche et on l'évapore. On recristallise le produit à l'état brut dans un mélange chlorure de méthylène/hexane: F = 110-111°.

Exemple 7: diméthylamide de l'acide (lS,3S,4S)-4- (tert.-butyloxycarbonylamino)-5-cyclohexyl- 3-hydroxy-l-isopropyl-pentane-sulfonique En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange de diastéréomères (environ 1:5) à partir de 0,4 g de diméthylamide de l'acide iso-butane-sulfonique, de 1,5 ml de n-butyllithium et de 200 mg d'époxyde.

Exemple 8: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-phénylalanyl)amido-4-cyclo-hexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique ί * 19

On dissout 330 mg d'amide de l'acide sulfo-nique de l'exemple 1 dans 1 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 1 ml d'acide trifluoroacétique. Au bout d'une heure on répartit le mélange entre une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et du chlorure de méthylène, on sépare la phase organique, on la sèche sur du carbonate de potassium et on l'évapore. On ajoute ensuite 230 mg de BocPhePheOH, 225 mg de HOBT et environ 5 ml de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange à une température comprise entre 0 et 5e, on ajoute 170 mg de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant environ 15 heures à la température ambiante. On sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité, on chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange éther/chlorure de méthylène (50-901). [a]D^® = - 29,1° (c = 0,6 dans CH2C12>·

Exemple 9i diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-ß-cyc1ohexy1a1any1-ß-cyc1ohexy1alany1)-amido- 4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique On dissout 50 mg du produit de l'exemple 8 dans 5 ml d'éthanol et on l'hydrogène pendant 24 heures à 40°/2 atm d'hydrogène sur Rh-Alox (5%). On sépare le catalyseur par filtration et on lyophilise le produit 20 dans du benzène. [a]D = - 46,1° (c * 0,6 dans ch2ci2>.

Exemple 10: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-

Phénylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclohexyl- 2-hydroxy-butane-sulionique

Comme décrit à l'exemple 8, on fait réagir 160 mg de BOC-SOj-Chatine-NI^ (voir l'exemple 1) avec 100 mg de BOCPheNleOH, 100 mg d'hydroxybenzotriazole et 20 80 mg de dicyclohexylcarbodiimide. [a]D = -32,4° (c = 0,2 dans CH2CI2)· • ' 20 Λ *

Exemple 11; diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N- BOC-ß-cyclohexylalanyl-norleucyl)-amido-4- cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique

On hydrogène 20 mg du produit de l'exemple 10 en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 9. [a]Dzu = - 38,2° (c = 0,1 dans CH2C12).

Exemple 12: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC- phénylalanyl-histidyl)amido-4-cyclohexyl-2- hydroxy-butane-su1fonique

On fait réagir 225 mg de B0C-S02-Chatine- NMe2 (exemple 1) avec 236 mg de BOCPheHisOH, 160 mg d'hydroxybenzotriazole et 120 mg de dicyclohexylcarbo- diimide en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. Pour le couplage du peptide, on utilise du diméthylformamide à la place du chlorure de méthylène. Après chromatographie avec un mélange

MeOH/CH0Cl« (0-10%), on obtient deux diastéréoisomères: z Δ 20 le diastéréoisomère A: [a]D = - 32,2° ( C = 0,2 dans on CH2Cl2/MeOH 9:1); le diastéréoisomère B: [ot]D = - 26,0° (C = 0,6 dans CH2Cl2/MeOH 9:1).

Exemple 13; diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-(bis-(1-naphtylméthyl)acétyl)norleucyl]amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonîque On fait réagir 200 mg de B0C-S02~ChatineNMe2 (exemple 1) avec 240 mg de N-(bis-(1-naphtylméthyl)-acétyl)-Nle-OH, 140 mg d'hydroxybenzotriazole et 110 mg de dicyclohexylcarbodiimide, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. [a]D

- - 43,9° (c » 0,2 dans CH2C12).

Exemple 14: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-2-amino-4-cyclohexyl-butane-sulfonique On fait réagir 150 mg du mélange de l'exemple 3 avec 100 mg de BOCPheNleOH, 700 mg d'hydroxybenzotriazole et 80 mg de dicyclohexyl- 21 carbodiimide, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. On dissout le produit à l'état brut dans de l'éthanol et on l'hydrogène pendant 4 heures à 20°/l atm. d'hydrogène sur Pd/C (10%). On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange MeOH/CH,Cl, (0-5%); on obtient le composé du 20 i ^ titre: [oc]D = - 37,1° (c = 0/2 dans CH-Cl.,) ainsi que Δ z20

le B0C-Phe-Nle-S02-désoxy-Chatine-NMe2: [a]D

- 26,4° (c = 0,2 dans CHjClj)·

Exemple 15: diméthylamide de l'acide (2r,3S)-3-(N-BOC- phénylalanyl-norleucyl)amido-4(1,4-dioxaspi ro[4.5]undéc-8-yl)-2-hydroxy-butane-sulfonique

On fait réagir 335 mg du sulfonamide de l'exemple 2 avec 290 mg de BOC-Phe-NleOH, 200 mg d'hydroxybenzotriazole et 158 mg de dicyclohexylcarbo- diimide, en procédant de manière analogue à celle 20 décrite à l'exemple 8. [a]D = - 32,6° (c = 0,2 dans CH2C12).

Exemple 16; diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-4-(4'-oxo-cÿclohexyl)-2-hydroxy-butane-sulfonique

On dissout 200 mg du produit de l'exemple 15 dans 10 ml d'un mélange tétrahydrofuranne/eau et on ajoute quelques gouttes d'acide chorhydrique concentré. Au bout de 10 heures, on répartit le mélange entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, on 2 0 la sèche et on l'évapore. [a]D = - 45,6° (c = 0,2 dans CH2C12).

Exemple 17: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-4-(4'-oxocyclohexyl)-2-hydroxy-butane-sulfonique On dissout 70 mg du produit de l'exemple 16 dans 5 ml de méthanol. On ajoute 10 mg de borohydrure ' 22 de sodium, on agite le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante et on le répartit enre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse 2N de 20 carbonate de sodium. [a]D = - 31,1° (c » 0,2 dans CH2C12^ '

Exemple 18; diméthylamide de l'acide (3S,4S)-4-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-5-cyclohexyl- 3-hydroxy-pentane-sulfonique

On fait réagir 135 mg du Sulfonamide de l'exemple 6 avec 75 mg de BOC-Phe-Nle-OH, 70 mg d'hydroxybenzotriazole et 52 ml de dicyclohêxylcarbo- diimide, en procédant de manière analogue à celle ? n décrite à l'exemple 8. [a]D = - 10° (c = 0,2 dans ^H2^2 ^ *

Exemple 19; diméthylamide de l'acide (1S,3S,4S)-4-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-5-cyclohexyl-3-hydroxy-l-isopropyl-pentane-sulfonique

On fait réagir 47 mg du mélange de diastéréoisomères de l'exemple 7 avec 40 mg de BOC-Phe-Nle-OH, 28 mg de hydroxybenzotriazole et 22 mg de dicyclohexylcarbodiimide, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. Après chromatographie sur gel de silice avec un mélange éther/hexane (50-100%), on obtient 2 diastéréoisomères: A: [a]D20 - - 36,4°; B = [a]D20 = - 10,0° (c = 0,1 dans ch2ci2) .

Exemple 20: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(n-boc-phénylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-4-naphtyl)-butane-suifonique

On fait réagir 130 mg du Sulfonamide de l'exemple 4 avec 115 mg de BOC-Phe-Nle-OH, 85 mg d'hydroxybenzotriazole et 65 mg de dicyclohexylcarbodiimide, en procédant de manière analogue à celle 7 Π décrite à l'exemple 8. [a]D = - 43,7° (c = 0,2 dans A ^ : 23 ch2c12).

Exemple 21; diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-(bis-(1-naphtylméthyl)acétyl)-norleucyl1amido-2-hydroxy-5-méthyl-hexane-sulfonique

On fait réagir 100 mg du mélange de diasté-réoisomères de l'exemple 5 avec 70 mg de BOCPhe-Nle-OH, 70 mg d'hydroxybenzotriazole et 51 mg de dicyclohexyl-carbodiimide, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. On obtient un produit sous forme d'un mélange de diastéréoisomères inséparables (environ 2:1).

Exemple 22: (2S,3S)- et (2R,3S)-3-(BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-4-cyclohexyl-l-i sobutyl-sulfamoylamino-2-butanol On ajoute une solution de 94 mg de chlorure d'isobutylsulfamoyle dans 1 ml de dioxanne à un mélange de 273 mg de (2S,3S)-3-BOC-phénylalanyl-nor-leucinyl)amido-l-amino-4-cyclohexyl-2-butanol et 0,1 ml de triéthylamine dans 11 ml de dioxanne, on agite le mélange obtenu pendant 20 heures à la température ambiante et on l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche le mélange sur sulfate de sodium anhydre, on l'évapore sous vide et on le chromatographie sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane/méthanol (40:1) comme éluant. On obtient le composé (2S,3S) du titre sous forme d'un 20 solide amorphe. [a]D = - 7° (c = 0,5 dans le di-chlorométhane).

En utilisant le (2R,3S)-3-(BOC-phényla-lanyl-norleucyl)amido-l-amino-4-cyclohexyl-2-butanol on obtient, selon le même procédé l.e (2r,3s)-3-(boc- phénylalanyl-norleucyl)-amido-4-cyclohexyl-isobutyl- 24 sulfamoylamino-2-butanol sous forme d'un solide 20 amorphe. [a]D * -3,2° (C = 0,5 dans le dichloro-méthane).

On peut obtenir les produits de départ utilisés dans ce procédé de la manière suivante: a) (3S)-3-BOC-amido-4-cyclohexyl-l-nitro-2-butanone (produit intermédiaire 1)

Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute sous agitation vigoureuse une solution de 32,6 ml de nitrométhane dans 160 ml de tétra-hydrofuranne et 160 ml d'hexaméthylphosphotriamide à une suspension de 18,0 g d'hydrure de sodium (80% dans l'huile minérale) dans 180 ml de tétrahydro-furanne. On agite la solution obtenue pendant 1 heure à la température ambiante, on la refroidit à 0e et on ajoute une solution de 69,9 g de N-BOC-L-ß-cyclohexyl-alanine- 3,5-diméthylpyrazolide dans 700 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 20 heures, on mélange avec 600 ml d'acide chlorhydrique IN, on l'extrait 2 fois avec de l'éther, on lave les extraits organiques avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. Après chromatographie du produit brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange toluène/acétate d'éthyle (6:1), on obtient le produit intermédiaire 1 ci-dessus, sous forme de cristaux incolores: F = 97-98°.

b) (2S,3R)- et (2R,3S)-3-BOC-amino-4-cyclohexyl-l-nitro-2-butanol (produits intermédiaires 2A et 2B)

On ajoute par petites portions 2,27 g de borohydrure de sodium à une solution refroidie par de la glace contenant 18,9 g du produit intermédiaire 1 ci-dessus dans 190 ml d'éthanol. On

4 V

' 25 agite le mélange pendant 1 heure sans refroidissement, on ajuste ensuite le pH de la solution à 3 en ajoutant de l'acide tartrique aqueux à 10%, on refroidit la solution, on l'évapore sous vide, on l'extrait 2 fois avec de l'éther, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. Le traitement du mélange huileux des 2 diastéréo-isomères ainsi obtenu par un mélange éther/hexane, donne l'isomère 2B: F = 116-118° (décomp.). Par chromatographie de la solution mère sur gel de silice avec comme éluant un mélange hexane/éther (2:1) on obtient l'isomère 2B sous forme d'une huile. Valeurs Rf (gel de silice, hexane/éther 2:1) : 2A - 0,136 : 2B = 0,106.

c) (2S,3S)- et (2R,3S)-l-amino-3-BOC-amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol (produits intermédiaires 3A et 3B)

Sous atmosphère inerte, on ajoute en l'espace d'I heure et par petites portions 5,96 g de formiate d'ammonium à un mélange de 7,5 g du produit intermédiaire 2A ci-dessus, et de 0,75 g de palladium (10% sur charbon actif) dans 50 ml de méthanol. Après agitation pendant 17 heures- à la température ambiante, on filtre la suspension sur célite et on évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2n, on le lave 2 fois avec de l'éther et on alcalinise la phase aqueuse par addition de bicarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse 2 fois avec de l'acétate d'éthyle, on combine les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. On transforme le résidu mousseux en hydrogéno-oxalate et on le * τ> 26 cristallise dans l'éther. On obtient l'hydrogéno-oxalate du produit intermédiaire 3A: F 165-166° (décomp.) L'hydrogéno-oxalate du produit intermédiaire 3B est obtenu de manière analogue à partir du produit intermédiaire 2B; F 137-138° (décomp.).

d) (2S,3S)-et (2R,3S)-3-BOC-amido-l-Cbz.-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (produits intermédiaires 4a et 4B) f A une température comprise entre 2 et 5°, on ajoute 4,18 ml de chloroformiate de benzyle à une solution de 5,28ml de triéthylamine et de 6,3 g du produit intermédiaire 3A ci-dessus, dans 120 ml de dichlorométhane et on agite la solution obtenue pendant 30 minutes à la température ambiante. On la dilue ensuite avec du dichlorométhane et on la lave avec de l'acide chlorhydrique 0,25n, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. Par chromatographie du résidu sur gel de silice avec comme éluant un mélange toluène/acétate d'éthyle (3:1), on obtient le produit intermédiaire 4A sous forme d'une huile légèrement jaunâtre.

En opérant de manière analogue, on obtient le produit intermédiaire 4B sous forme d'une huile à partir du produit intermédiaire 3B.

e) (2S,3S)- et (2R,3S)-3-amino-l-Cbz.-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (produits intermédiaires 5A et 5B)

Sous refroidissement, on ajoute 8,06 g du produit intermédiaire 4A à 80 ml d'un mélange acide acétique/acide chlorhydrique concentré (9:1), on agite la solution obtenue pendant 1 heure à la température ambiante et on l'évapore à siccité. On " 27 obtient le chlorhydrate du produit intermédiaire 5A sous forme d'une mousse incolore.

En procédant de manière analogue, on obtient le chlorhydrate du produit intermédiaire 5B à partir du produit intermédiaire 4B.

f) (2S,3S)- et (2R,3S)-3-(BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-l-Cbz.-amino-4-cyclohexyl-2-butanol

On ajoute progressivement 4,06ml d'azidure de diphénylphosphoryle et 4,94 ml de triéthylamine à une solution refroidie par de la glacé contenant 6,68 g de BOC-Phe-Nle-OH et 6,3 g du chlorhydrate à l'état brut du produit intermédiaire 5A dans du dimêthylformamide, et on laisse la solution limpide obtenue sous agitation pendant la nuit. On la concentre ensuite sous vide, on la reprend dans du dichlorométhane, on lave ensuite la solution de dichlorométhane avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation sous vide, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol 49:1. On cristallise le produit obtenu dans un mélange dichlorométhane/hexane. On obtient le produit intermédiaire 6A: F = 167-168° (décomp.).

De manière analogue, on obtient le produit intermédiaire 6B (F = 150-151°) à partir du produit intermédiaire 5B.

g) (2S,3S)- et (2R,3S)-l-amino-3-(BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-4-cyclohexyl-2-butanol (Produits intermédiaires 7A et 7B)

Pendant 1 heure et demie, on hydrogène à la température ambiante sous atmosphère d'hydrogène et à la pression atmosphérique, 7,0 g du produit 28 intermédiaire 6A dans 140 ml de méthanol en présence de 0,7 g de palladium sur charbon actif (10%). On dilue ensuite le mélange dans du dichlo-rométhane et on le filtre sur célite. Après évaporation du filtrat sous vide et cristallisation du résidu dans un mélange méthanol/éther, on obtient le produit intermédiaire 7A sous forme de cristaux incolores: F = 140-141°, [a]D20 = - 38,5° (C = 1 dans le méthanol).

En procédant de manière analogue, on obtient le produit intermédiaire 7B: F = 168-169“ (décomp.) sous forme de cristaux incolores à partir du 20 produit intermédiaire 6B; [a]D = -25,5° (c = 1 dans le méthanol).

Exemple 23: (2S,3S)-3-(BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-4-cyclohexyl-l-diméthylsulfamoyl-amino-2-butanol

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 22, en utilisant le chlorure de diméthylsulfamoyle à la place 20 du chlorure d'isobutylsulfamoyle. [a]D = - 11° (c= 0,1 dans CH2C12).

Exemple 24: (2R,3S)-3-(N-benzoyl-déhydrophénylalanyl- norleucyl)-amido-l-diméthylsulfamoyl-amino- 5-méthyl-2-hexanol

On obtient le composé du titre sous forme d'un mélange diastéréoisomère (environ 2:1), F « 194-196° (décomp.) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 21 et en utilisant la N-benzoyldéhydrophénylalanyl-norleucine à la place du BOC-Phe-Nle-OH.

Exemple 25: N-(3-cyclohexylpropionyl)-norleucine

Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute une solution de 1,92 g de chlorure de 3-cyclo-hexylpropionyle dans 22 ml d'éther à une solution de X * 29 1,31 g de norleucine dans 22 ml d'hydroxyde de sodium aqueux IN et on agite le mélange pendant 1 heure à 0°. On acidifie ensuite le mélange avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, on l'extrait 2 fois avec de l'éther, on lave les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous vide. On obtient le composé du titre par cristallisation du résidu dans un mélange éther/ hexane: F = 138-139°. Exemple 26: (2S,3S)-3-(3-cyclohexyl-propionyl- norleucyl)amido-l-Cbz-amino-4-cÿclohexyl- 2-butanol

On obtient le composé du titre sous forme d'une substance amorphe en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 22 f) et en utilisant la 3-cyclohexyl-propionyl-norleucine (exemple 25) à la place du BOC-Phe-Nle-OH.

Exemple 27: (2S,3S)-3-(3-cyclohexyl-propionyl- norleucyl)amido-l-amino-4-cyclohexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre sous forme d'une substance amorphe en procédant de manière à celle décrite à l'exemple 22 g), par hydrogénation du composé de l'exemple 26.

Exemple 28: (2S,3S)-3-(3-cyclohexyl-propionyl- norleucyl)amido-4-cyclohexyl-l-diméthyl-sulfamoylamino-2-butanol

On obtient le composé du titre sous forme d'une substance amorphe en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 22 et en utilisant le (2S,3S)-3-cyclohexyl-propionyl-norleucyl)amido-l-amino-4-cyclohexyl-2-butanol et le chlorure de diéthyl-sulfamoyle. [cc]D =-25,7° (c = l dans le méthanol) (frittage à partir de 78°).

Λ '· 30

PRODUITS INTERMEDIAIRES

N-(bis-l-naphtylméthyl)-acétyl-Nle-OH

On dissout 660 mg d'acide bis-(1-naphtyl-méthyl)-acétique et 280 mg d'ester méthylique de la norleucine dans du chlorure de méthylène et on refroidit le mélange à 0°. On ajoute 400 mg de dicyclo-hexylcarbodiimide et on agite pendant environ 15 heures à la température ambiante. On sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité, on évapore le filtrat, on dissout le résidu dans du méthanol et on ajoute 200 mg d'hydroxyde de sodium (dissous dans l'eau). Au bout de 2 heures, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2N, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on le sèche et on l'évapore. On recristallise le produit à l'état brut dans un mélange chlorure de méthylène/hexane. F = 157-159°.

Acide bis-(1-naphtylméthyl)-acétique

On dissout 4,6 g de sodium dans 100 ml d'éthanol. On ajoute 16 g de diester éthylique de l'acide malonique et 40 g de 1-chlorométhylnaphtalène. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 24 heures, on le refroidit et on dissout les sels qui ont précipité par addition d'eau glacée. On sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec de l'éther, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on les évapore. On ajoute le produit à l'état brut à un mélange de 50 ml d'eau, 700 ml d'éthanol et 20 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe au reflux pendant 4 heures. On refroidit ensuite le mélange, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'éther. On sèche la solution étherée, on l'évapore et on chauffe le résidu à une température comprise entre 180 et 200°. Après avoir refroidi on dissout le résidu vitreux à la température ambiante, dans du chlorure de s > « 31 méthylène et on le fait précipiter avec de l'hexane: F = 171-172°.

(1-tert.-butyloxycarbonylamino-6-cyclohexyl-éthyl)-oxiranne

On met en suspension 6 g d'une dispersion d'hydrure de sodium (80% dans de l'huile minérale) dans un mélange de 60 ml de diméthylsulfoxyde et 30 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la suspension à une température comprise entre 0 et 5°, et on ajoute goutte à goutte une solution de 13 g d'iodure de triméthyl-sulfonium dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. Àu bout de 10 minutes, on ajoute 50 ml de t-BOC-cyclohexylalaninal (0,54 M dans le toluène), et on élève la température à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée, on sépare la phase organique, on la lave 4 fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange éther/hexane (10-30%), on obtient le composé du titre, ainsi qu'un peu du diastéréoisomère (rapport d'environ 3:1): F - 58-59°.

Exemple 29? diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-l-adamantyl)propionyl)norleucyl]-amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant la N-[3-(1-adamantyl)propionyl]-norleucine à la place du BOCPhePheOH. [a]D20 = -25,7° (c = 1 dans le méthanol).

L'adamantyl-propionyl-norleucine ( F = 119-120°) utilisé comme produit de départ est obtenue en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 25 à partir du chlorure d'adamantyl-propionyle et de norleucine.

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X

32

Exemple 30: diméthylamide de l'acide (2Rf3S)-3-(N-BOC-(3-cyclohexylalanylhistidyl ) amido-4-cyclo-hexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, par réaction de 190 mg de B0C-S02-Chatin-N(Me)^ (exemple 1) avec 201 mg de BOC-Cha-His-OH, en présence de 70 mg d'hydroxybenzotriazole et 102 mg de dicyclohexylcarbo-diimide. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange méthanol/chlorure de méthylène (1-10%). [<x]D20 = - 38,9° (c = 0,2 dans le chlorure de méthylène).

Exemple 31: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-(bis-(1-naphtylméthyl)acétyl)hi stidyl]-amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique

En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, on fait réagir 80 mg de BOC-SOj-Chatin-NÎMe)2 (exemple 1) avec 100 mg de N-(bis-(1-naphtylméthyl)-acétyl)-Nle-OH en présence de 50 mg d'hydroxybenzotriazole et 44mg de dicyclohexyl- carbodiimide. On chromatographie le produit brut obtenu sur gel de silice avec comme éluant un mélange 20 méthanol/chlorure de méthylène (1-10%). [a]D - 17,1e (c = 0,2 dans le chlorure de méthylène).

Exemple 32: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-BOC-ß-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)alanyl-norleucyl]amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique

En procdant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, on fait réagir 96 mg de B0C-S02“Chatin-NMe2 (exemple 1) avec 98 mg de BOC-Bol-

Nle-OH en présence de 35 mg d'hydroxybenzotriazole et 50 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On recristallise le produit brut dans un mélange chlorure de méthylène/ 20 hexane. [a]D » - 52,4° (c = 0,2 dans le chlorure de t *

K

33 méthylène).

Exemple 33: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-[2- méthoxy-poly(2-éthoxy)acétyl1-phénylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoni que

On fait réagir 35 mg de H-Phe-HiS-S02-

Chatin-NMe2 avec 60 mg d'un mélange d'oligomères d'acides polyéthylèneglycoliques (PM ~ 350) en présence de 13 mg de dicyclohexylcarbodiimide et 10 mg d'hydro- xybenzotriazole dans du chlorure de méthylène et on purifie le produit de la réaction par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange méthanol/chlorure de méthylène (5-10%).

Exemple 34; diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-(bis- (1-naphtylméthyl)acétyl)-méthionylJamido- 4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonigue

En procédant de manière analogue à l'exemple 8, on fait réagir 165 mg de B0C-S02~Chatin-NMe2 (exemple 1) avec 203 mg.de N-(bis-(1-naphtylméthyl)- acétyl)-Met-OH en présence de 115 mg d'hydroxybenzo- 20 triazole et 90 mg de dicyclohexylcarbodiimide. [a]D = - 45,3° (c = 0,1 dans le chlorure de méthylène).

Exemple 35: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-(bis-(1-naphtylméthyl)acétyl)méthion-(D,L-S-oxyde)yl1amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique

On dissout dans l'acide acétique glacial 20 mg du composé du titre de l'exemple 34 et on l'ajoute à une solution de 10 mg de perborate de sodium. Au bout d'1 heure, on répartit le mélange entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique et on l'évapore. On obtient le composé du titre sous forme d'un mélange 1:1 de diastéréoisomères.

i * 34

Exemple 36: diméthylamide de lracide (2R,3S)-3-(N-BOC- phénylalanyl-norleucyl)amido-4-(1-adamantyl)-2-hydroxy-butane suifonique En procédant comme décrit à l'exemple 8, on fait réagir 69 mg de B0C-S02-Adatin-NMe2 avec 61 mg de BOC-Phe-Nle~OH en présence de 64 mg d'hydroxybenzo-triazole et 62 mg de N-éthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide (EDCI). On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle (1:1). Selon les spectres RMN, le composé du titre est un mélange de diastéréoisomères (2R,3S:2S,3S * 60:40).

On prépare le produit de départ B0C-S02-Adatin-NMe2 de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, par réaction du N-tert.-BOC-Adamantyl-alaninal avec le diméthylamide de l'acide méthane-sulfonique.

Exemple 37: diméthylamide de l'acide (2Rf3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-5,5-diméthyl- 2-hydroxy-hexane-sulionique En procédant comme décrit à l'exemple 8, on fait réagir 235 mg de B0C-S02-Néotin-NMe2 avec 180,3 mg de BOC-Phe-Nle-OH en présence de 198 mg d'hydroxy-benzotriazole et 187 mg de EDCI (voir exemple 36). On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle (1:2). Après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle, on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange de diastéréoisomères (2R,3S:2S,3S = 65:35): F - 159-163°.

On prépare le produit de départ B0C-S02-Néotin-NMe2 (mélange 65:35 de diastéréoisomères) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 à partir du N-tert.-BOC-néopentalglycinal et du diméthylamide de l'acide méthane-sulfonique.

* · 35

Exemple 38: pyrrolidinamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclo-hexyl-2-hyd roxy-butane-sulfonique

En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, on obtient le composé du titre par réaction du BOC-SC^-Chatin-pyrrolidine avec le BOC-Phe-Nle-OH. [a]D^° = - 30,0° (c - 0,28 dans 1'éthanol).

On obtient le produit de départ, la B0C-S02- chatin-pyrrolidine, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir du BOC-cyclo- hexylalaninal et de la méthylsulfonyl-pyrrolidine.

Exemple 39: pipéridineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N- BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclo- hexy1-2-hyd roxy-butane-sulfonique

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, à partir de la BOC-SO~-Chatin-pipéridine et du z20 BOC-Phe-Nle-OH. [α]ϋ^υ = - 32,6° (c - 0,27 dans 1'éthanol).

On obtient le produit de départ B0C-S02-Chatin-pipéridine en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir du BOC-cyclo-hexylalaninal et de la méthylsulfonyl-pipéridine. Exemple 40; (4-benzyl)pipérazineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)- amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane- sulfonique

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, à partir de la BOC-SO,-Chatin-(4-benzyl)-pipérazine et du

zO

BOC-Phe-Nle-OH. [a]D = - 25,6° (c » 0,32 dans l'éthanol).

On obtient le produit de départ la BOC-S02-Chatin-(4-benzyl)pipérazine en procédant de manière 4 Μ 36 analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir du BOC-cyclohexylalaninal et de la 4-benzyl-l-méthylsul-fonylpipérazine. La 4-benzyl-l-méthyl-sulfonylpipéra-zine est obtenue selon les procédés décrits dans la littérature, par réaction de la N-benzylpipérazine avec le chlorure de méthanesulfonyle en présence de pyridine dans 1'acétonitrile à une température comprise entre -10° et 30°.

Exemple 41: pipérazineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclo-hexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique A une solution de 110 mg de B0C-Phe-Nle-S02-Chatin-(4-benzyl)-pipérazine (composé de l'exemple 40) dans 120 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 20 mg de palladium à 10% sur charbon actif. On hydrogène le mélange pendant 6 heures à la température ambiante et sous pression atmosphérique. On filtre le mélange réactionnel sur hyflo et on évapore le filtrat à siccité.

On dissout le résidu dans un mélange glace/eau, on l'alcalinise légèrement avec une solution à 10% de carbonate de sodium, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on l'évapore à siccité.

On obtient le composé du titre par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant du chlorure 20 de méthylène contenant 10% d'éthanol. [a]D = - 22,5e (c » 0,2 dans l'éthanol).

Exemple 42; (4-acétyl)pipérazineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)- amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane- sulfonique

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, par réaction de la BOC-SO,-Chatin-(4-acétyl)-pipérazine ^ 20 avec le BOC-Phe-Nle-OH. [α]0^υ = - 19,5° (c * 0,21 dans s * 37 1'éthanol).

On obtient le produit de départ la BOC-SO2-Chatin-(4-acétyl)-pipérazine, par hydrogénation comme décrit à l'exemple 41 de la B0C-S02~Chatin-(4-benzyl)-pipérazine (voir exemple 40) et réaction de la B0C-S02-Chatin-pipérazine ainsi obtenue avec du chlorure d'acétyle en présence de triéthylamine dans du chlorure de méthylène à une température de 0°.

Exemple 43î [4-(2,5,8,11-tétraoxadodécanyl)carbonyl]-pipérazineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amidb-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique On obtient le composé du titre en procédant comme décrit à l'exemple 8, par réaction de la BOC- SO~-Chatin-{4-(2,5,8,11-tétraoxadodécanyl]-carbonyl)- ^ ? 0 pipérazine avec le BOC-Phe-Nle-OH. [a]D = - 16,7° (c - 0,12 dans l'éthanol).

On obtient le produit de départ la B0C-S02-

Chatin-(4-[2,5,8,11-tétraoxadodécanyl]-carbonyl)- pipérazine, par réaction de 500 mg de B0C-S02~Chatin- pipérazine (voir exemple 42) avec 260 mg d'acide 2,5,8,11-tétraoxadodécanylcarboxylique en présence de 240 mg de dicyclohexylcarbodiimide et de 320 mg d'hydroxybenzotriazole dans 10ml de N,N-diméthyl- formamide.

Exemple 44; (4-méthyl)pipérazineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)- amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane- sulfonique

On obtient le produit du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, par réaction de la B0C-S02-Chatin-(4-méthyl)-pipérazine avec le BOC-Phe-Nle-OH.

[a]D20 = - 25,0° (c = 0,44 dans l'éthanol).

On obtient la BOC-S02-Chatin-(4-méthyl)- 38 pipérazine en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir du BOC-cyclohexyla- laninal et de 4-méthyl-l-(méthylsulfonyl)-pipérazine.

Exemple 45; morpholineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N- BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-4- cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, par réaction du BOC-S02-Chatin-morpholide avec le BOC-Phe-

Nle-OH. = - 31,9° (c = 0,87 dans l'éthanol).

On obtient le BOC-S02-Chatin-morpholide en procédant comme décrit à l'exemple 1, à partir du BOC-cyclohexylalaninal et de morpholine.

Exemple 46i pipéridineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N- BOC-phénylalanyl-histidyl)amido-4-cyclo- hexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique

On obtient le produit du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 12, par réaction de la BOC-SO~-Chatin-pipéridine (voir exemple ^ 20 39) avec le BOC-Phe-His-OH. [<x]D*v = - 14,1° (c = 0,17 dans la pyridine).

Exemple 47î diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(n-boc-phénylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-5-méthyl.thio -pentane-sultonique On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, par réaction du BOC-SO--mettin-NMe- avec le BOC-Phe-Nle-OH. [ct]D^u * - 31,0° (c = 0,67 dans l'éthanol).

On prépare le B0C-S02-mettin-NMe2 en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir du BOC-méthioninal et du diméthylamide de l'acide méthane-sulfonique.

Exemple 48: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-5-méthylsulfinyl-pentane-sultonique J · ' 39 A une solution de 50 mg de BOC-Phe-Nle-SC^-mettin-NMe2 (composé de l'exemple 47)dans 0,25 ml d'acide acétique glacial, on ajoute sous agitation à une température de 10° 0,01 ml d'une solution d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange obtenu pendant encore 40 minutes à 10°. On évapore ensuite le mélange à siccité et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec comme éluant du chlorure de méthylène contenant 7% d'éthanol. On obtient le composé du titre sous forme d'un mélange de diastéréoisomères (1:1): frittage à partir de 82°.

Exemple 49: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-4-benzylthio-butane-sulfonique

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, par réaction du BOC-Cys-(BZL)(0H)CH2S02NMe2 avec le BOC-Phe-Nle-OH. [a]D20 « - 32,0° (c = 0,40 dans l'éthanol).

On obtient le BOC-Cys-(BZL)(0H)CH2S02NMe2 en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, par réaction du BOC-S-benzyl-L-cystéinal avec le diméthylamide de l'acide méthane-suifonique.

On prépare le BOC-S-Benzyl-L-cystéinal selon les procédés décrits dans la littérature, par réaction de la BOC-5-benzyl-b-cystéine avec le 3,5-diméthyl-pyrazole dans le chloroforme en présence de dicyclo-hexylcarbodiimide et réduction du BOC-5-benzyl-L-cystéine-3,5-diméthylpyrazolide résultant avec de l'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène.

' · ' 40 I *

Exemple 50: diméthylamide de l'acide (2R,3R)-3-(N-BOC- phénylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-4- mercapto-butane-sulfonique A une solution de 300 mg de BOC-Phe-Nle-Cys- (BZL) (0H)CH2S02NMe2 (composé de l'exemple 49) dans 8 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'ammoniac liquide, on ajoute par portions à -40° 60 mg de sodium. On agite pendant encore 15 minutes à -40° le mélange réactionnel coloré en bleu, on ajoute ensuite par portions du chlorure d'ammonium jusqu'à disparition de la coloration bleue. On évapore à siccité le mélange réactionnel, on reprend le résidu dans de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec comme éluant du chlorure de méthylène contenant 2% d'éthanol, 20 ce qui donne le composé du titre. [a]D » - 33,6e (c « 0,3 dans l'éthanol).

Exemple 51: diméthylamide de l'acide (2R,3R)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-4-éthylthio-butane-sulfonique A une solution de 300 mg de BOC-Phe-Nle-Cys (BZL)(0H)CH2S02NMe2 (composé de l'exemple 49) dans 8 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'ammoniac liquide on ajoute, comme décrit à l'exemple 50, du sodium et ensuite du chlorure d'ammonium. Après l'addition du chlorure d'ammonium, on ajoute à -40° une solution de 0,05 ml de bromure d'éthyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant encore 10 minutes à -40° et on le traite et on le purifie comme décrit à l'exemple 50. On obtient ainsi le composé du titre. [a]D * -37,2° (c = 0,36 dans 1'éthanol).

t · 41

Exemple 52: diméthylamide de lracide (2R,3S)-3-[N-(2,3, 4,6,-tétra-O-acétyl-0-D-glucosyl-l-Ol-isobutyrylphénylalanyl-norleucyl]amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à l'exemple 8, par réaction du B0C-Phe-Nle-S02~Chatin-NMe2 (composé de l'exemple 10) avec l'acide (2,3,4,6-tétra-O-acétyl-0-D-glucosyl-l-O)- 20 isobutyrique. [a]D = -39,2° (c * 0,68 dans l'éthanol).

On obtient l'acide (2,3,4,6-tétra-O-acétyl-ß-D-glucosyl-1-O-)isobutyrique par condensation du a-D-acétobromoglucose avec l'ester benzylique de l'acide 2-hydroxy-2-méthyl-propionique et hydrogénation subséquente en présence de palladium sur charbon actif (10%).

Exemple 53: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-(ß-D-glucosyl-l-0)~isobutyryl-phénylalanyl-norleucyllamido-4-cyclohexyl--2-hydroxy-butane-sulfonique A une solution de 150 mg de (2,3,4,6-tétra- O-acétyl-p-D-glucosyl-l-O)isobutyryl-Phe-Nle-S02-Chatin-NMe2 (composé de l'exemple 52) dans 5 ml de méthanol, on ajoute à la température ambiante une solution de 34 mg de sodium dans 1,5 ml de méthanol. on agite le mélange réactionel pendant 30 minutes à la température ambiante, on le neutralise avec 100 mg d'une résine échangeuse d'ions acide (Amberlist 15), on le filtre et on l'évapore à siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène contenant 10% d'éthanol. On 20 obtient le composé du titre. [a]D = -41,6° (c = 0,30 dans l'éthanol).

• ' 42 J «

Exemple 54: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-histidyl)-amido-1-(n-butylcarbamoylamino)-4-cyclo-hexyl-2-butanol

On mélange 402 mg de BOC-Phe-His-OHf 332 mg de chlorhydrate de(2S,3S)-3-amino-l-(n-butylcarbamoyl-amino)-4-cyclohexyl-2-butanol (produit intermédiaire 8A) et 0,28 ml de triéthylamine dans 6,7 ml de di-méthylformamide avec 0,23 ml d'azidure de diphénylphos-phoryle, tout en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange pendant 19 heures à la température ambiante et on le concentre par évaporation’sous vide poussé. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide tartrique aqueux, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice, à une pression de 4 bar avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène/éthanol (19:1), ce qui donne le composé du titre: F - 141-2°; [a]D20 = -11,8° (c = 1 dans le méthanol).

Exemple 55: (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-histidyl)-amido-1-(n-butylcarbamoylamino)-4-cyclo-hexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 54, en utilisant le chlorhydrate de (2R,3S)-3-amino-l-(n-butylcarbamoylamino)-4-cyclohexyl-2-butanol (8B): F = 148-9°; [cc]D20 = -14,5° (c = 1 dans le méthanol).

On peut préparer les produits intermédiaires 8A et 8B utilisés dans les exemples 54 et 55 en procédant de la manière suivante: a) (3S)-3-BOC-amido-4-cyclohexyl-l-nitro-2-butanone (produit intermédiaire 1D) A une suspension de 18,0 g d'hydrure de » Λ 43 sodium (80% dans l'huile minérale) dans 180 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute sous agitation vigoureuse et tout en refroidissant avec de la glace une solution de 32,6 ml de nitrométhane dans 160 ml de tétrahydrofuranne, et 160 ml d'hexaméthyl-phosphotriamide. On agite la solution obtenue pendant 1 heure à la température ambiante, on la refroidit ensuite à 0° et on ajoute une solution de 69,9 g de N-BOC-ß-cyclohexylalanine-3,5-diméthyl-pyrazolide dans 700 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 20 heures, on mélange'avec 600 ml d'acide chlorhydrique IN, on extrait le mélange 2 fois avec de l'éther, on lave les extraits organiques combinés avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange toluène/acétate d'éthyle (6:1), ce qui donne le produit intermédiaire lD sous forme de cristaux incolores: F - 97-98°.

b) (2S,3R)- et (2R,3S)-3-BOC-amino-4-cyclohexyl-l- nitro-2-butanol (Produits intermédiaires 9A et 9B)

On ajoute par petites portions 2,27 g de borohydrure de sodium à une solution refroidie par de la glace et constituée de 18,9 g du produit intermédiaire 1D ci-dessus dans 190 ml d'éthanol.

On agite ensuite pendant 1 heure sans refroidissement, on règle le pH de la solution à 3 par addition d'une solution aqueuse à 10% d'acide tartrique et on refroidit le mélange. On évapore la solution sous vide, on l'extrait 2 fois avec de l'éther, on lave les phases organiques combinées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on 1 » 44 les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. Le mélange huileux restant des deux diastéréoisomères est traité par un mélange éther/hexane, ce qui donne l'isomère 9B [(F = 116-118° (décomp.)]. Par chromatographie de la solution mère sur gel de silice avec comme éluant un mélange hexane/éther (2:1) on obtient l'isomère 9A sous forme d'une huile.

Valeurs Rf (gel de silice, hexane/éther 2:1): 9A = 0,136? 9B - 0,106.

c) (2S,3S)~ et (2R,35)-l-amino-3-BOC-amino-4-cyclo- hexyl-2-butanol (Produits intermédiaires 10A et 10B)

En l'espace d'1 heure, on ajoute par petites portions et sous atmosphère inerte 5,96 g de formiate d'ammonium à un mélange de 7,5 g du produit intermédiaire 9A ci-dessus et 0,75 g de palladium sur charbon actif (10%) dans 50 ml de méthanol. Après agitation pendant 17 heures à la température ambiante, on filtre la suspension sur célite et on évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2N, on lave 2 fois avec de l'éther et on alcalinise la phase aqueuse par addition de bicarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse 2 fois avec de l'acétate d'éthyle, on combine les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. On transforme le résidu mousseux en hydrogénooxalate et on le cristallise dans l'éther. On obtient 1'hydrogénooxalate du produit intermédiaire 10A: F = 165-166° (décomp.).

L'hydrogénooxalate du produit intermédiaire 10b, obtenu en procédant de manière analogue à partir du produit intermédiaire 9B, fond à 137-138° Λ 1 45 (décoinp. ).

d) ( 2S,3S)-3-B0C-amino-l-(n-butylcarbamoyl·)amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Produit intermédiaire 11A)

On mélange une solution de 1,15 g du produit intermédiaire 1QA (base libre) dans 5 ml de tétra-hydrofuranne anhydre avec 0,45 ml d'isocyanate de n-butyle tout en refroidissant le mélange avec de la glace, on agite pendant 1 heure à la température ambiante et on évapore sous vide. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, une solution saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient le composé du titre à l'état brut sous forme d'une mousse.

On obtient le (2R,3S)-3-BOC-amino-l-(n-butylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol (produit intermédiaire 11B) à l'état brut sous forme d'une mousse, en procédant de manière analogue à partir du produit intermédiaire 10B.

e) Chlorhydrate du (2S,3S)-3-amino-l-(n-butylcarba-moyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Produit intermédiaire 8A)

On agite pendant 1 heure à la température ambiante 1,39 g du produit intermédiaire 11A à l'état brut dans 14 ml d'un mélange acide acétique glacial/acide chlorhydrique concentré (9:1) et on évapore le mélange sous vide poussé. On reprend 2 fois le résidu par du toluène et on évapore à nouveau à siccité. On obtient le composé du titre sous forme d'une mousse amorphe.

On obtient le chlorhydrate du (2R,3S)-3-amino-1-(n-butylcarbymoyl)amino-4-cyclohexyl-2- ' ’ « 46 butanol (produit intermédiaire 8B) sous forme d'un résidu amorphe, en procédant de manière analogue à partir du produit intermédiaire 11B.

Exemple 56; (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)-ami do-1-(i sop ropy1ca rbamoy1)ami no-4-cyc1o-hexyl-2-butanol A une température de 0° on mélange une solution de 273 mg de (2S,3S)-l-amino-3-(N-BOC-phényl-alanyl-norleucyl)amido-4-cyclohexyl-2-butanol (produit intermédiaire 12A) dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec 0,055 ml d'isocyanate d'isopropyle, on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on l'évapore sous vide poussé. Après cristallisation du résidu dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol/hexane, on obtient le composé du titre: F = 167-8° (décomp.); [a]D20 = -16,2° (c = 1 dans le méthanol).

Le produit intermédiaire 12A utilisé dans cet exemple, peut être préparé de la manière suivante: a) (2S,3S)~ et (2R,3S)-3-BOC-amino-l-CBZ-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Produits intermédiaires 13A et 13B) A une température comprise entre 2 et 5°, on ajoute 4,18 ml de chloroformiate de benzyle à une solution de 5,28 ml de triéthylamine et 6,3 g du produit intermédiaire 10A (exemple 55), dans 120 ml de dichlorométhane et on agite la solution obtenue pendant 30 minutes à la température ambiante. On la dilue ensuite avec du dichlorométhane et on la lave avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche là phase organique sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. Après chromatographie du résidu sur gel de silice avec comme éluant un mélange toluène/acétate d'éthyle (3:1), ) i ' 47 on obtient le produit intermédiaire 13A sous forme d'une huile légèrement jaunâtre.

Selon le même procédé, on obtient le produit intermédiaire 13B sous forme d'une huile à partir du produit intermédiaire 10B.

b) (2S,3S)~ et (2R,3S)-3-amino-l-CBZ-amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol (Produits intermédiaires 14A et 14B)

Tout en refroidissant, on ajoute 8,06 g du produit intermédiaire 13A à 80 ml d'un mélange acide acétique/acide chlorhydrique concentré (9:1), et on agite la solution obtenue pendant 1 heure à la température ambiante et on l'évapore à siccité. On obtient le chlorhydrate du produit intermédiaire 14A sous forme d'une mousse incolore.

Selon le même procédé, on obtient le chlorhydrate du produit intermédiaire 14B à partir du produit intermédiaire 13B.

c) (2S,3S)~ et (2R,3S)-3-(BOC-phénylalanyl-nor-leucyl)amino-l-CBZ-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Produits intermédiaires 15A et 15B)

On ajoute progressivement 4,06 ml d'azidure de diphénylphosphoryle et 4,94 ml de triéthylamine à une solution refroidie par de la glace et constituée de 6,68 g de BOC-Phe-Nle-OH et 6,3 g du chlorhydrate à l'état brut du produit intermédiaire 14A dans du diméthylformamide, on agite pendant la nuit à la.température ambiante la solution limpide obtenue, on la concentre sous vide, on la reprend dans du dichlorométhane, on lave la solution de dichlorométhane avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation sous vide, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec » » 48 comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol (49:1) et on cristallise le produit obtenu dans un mélange dichlorométhane/hexane. Le produit intermédiaire 15A ainsi obtenu fond à 167-168" (décomp.).

Selon le même procédé, on obtient le produit intermédiaire 15B fondant à 150-151° (décomp.), à partir du produit intermédiaire 14b.

d) (2S,3S)~ et (2R,3S)-l-amino-3-(BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Produits intermédiaires 16A et 16B)

On hydrogène pendant 1 heure et demie à la température ambiante, sous atmosphère d'hydrogène à la pression atmosphérique, 7,0 g du produit intermédiaire 15A et 0,7 g de palladium sur charbon actif (10%) dans 140 ml de méthanol. On dilue ensuite le mélange avec du dichlorométhane et on le filtre sur célite. Après évaporation du filtrat sous vide et cristallisation du résidu dans un mélange méthanol/éther, on obtient le produit intermédiaire 16A sous forme de cristaux incolores: F » 140-141°; [a]D20 = -38,5° (c - 1 dans le méthanol).

Selon le même procédé, on obtient le produit intermédiaire 16B sous forme de cristaux incolores fondant à 168-169° (décomp.), à partir du produit 0 0 intermédiaire 15B: [<x]D = -25,6° (c = 1 dans le méthanol).

Exemple 57: (2S,3S)-3-[N-(3-cyclohexylpropionyl)-nor-leucyl]amido-l-(isopropylcarbamoyl)amino- 4-cyclohexyl-2-butanol On mélange à 0° une solution de 135 mg de N-(3-cyclohexylpropionyl)norleucine, 154 mg de chlorhydrate de (2S,3S)-3-amino-l-(isopropylcarbamoyl)amino- 2-butanol et 150 ml de 1-hydroxybenzotriazole dans • * 49 Λ t 2,6 ml de diméthylformamide avec 104 mg de N,N'-di- cyclohexylcarbodiimide et 0,07 ml de triéthylamine, on agite le mélange pendant 1 heure à 0°, puis pendant 15 heures à la température ambiante, on le refroidit à nouveau à 0° et on sépare par filtration la dicyclo- hexylurée résultante. On évapore le filtrat sous vide poussé, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et on le lave succéssivement avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, une solution saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore. Après chromatographie du résidu sur gel de silice (à 6 bar), avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène/- éthanol (19:1), on obtient le composé du titre à l'état 20 amorphe: [a]D = -18,0° (c = 1 dans le méthanol).

On peut préparer les produits intermédiaires de l'exemple 57 de la manière suivante: a) N-3-cyclohexylpropionyl-norleucine

On mélange à 0° une solution de 1,31 g de L-norleucine dans 22 ml d'éther et 22 ml d'hydroxyde de sodium IN avec 1,92 g de chlorure 3-cyclo-hexylpropionyle, on agite pendant 1 heure à 0°, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 0,25N et on extrait 2 fois avec de l'éther. On lave les phases organiques combinées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodiun et on les évapore. On obtient le composé du titre par cristallisation du résidu dans un mélange éther/ hexane: F 138-9° (décomp.).

b) Chorhydrate du (2S,3S)-3-amino-l-(isopropylcarba-moyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol

On obtient le (2S,3S)-3-BOC-amino-l-(iso-propylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 55 d) et en utilisant le produit inter 50 médiaire 10A et l'isocyanate d'isopropyle. Le groupe protecteur BOC du produit obtenu est scindé comme décrit à l'exemple 55 e), ce qui donne le composé du titre à l'état amorphe.

Exemple 58: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-1-[bi s-(diméthylamino)1phosphory1-amido-4-cyclohexyl-2-butanol On mélange à 0° une solution de 273 mg de (2S,3S )-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-1-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (produit intermédiaire 16A, voir l'exemple 56 d) et 0,07 ml de triethylamine dans 3,4 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec une solution de 0,076 ml de chlorure de l'acide bis(di-méthylamido)-phosphorique dans 3,4 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A la température ambiante on mélange la suspension résultante avec encore 6,8ml de tétrahydrofuranne et 3,4 ml d'hexaméthylphosphotriamide et une pointe de spatule de 4-diméthylaminopyridine, et on agite la solution limpide pendant 5 jours à la température ambiante. On concentre ensuite la solution sous vide poussé, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,25N refroidi avec de la glace, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient le composé du titre par cristallisation du résidu dans un mélange chlorure de méthylène/hexane: F » 171-2° 20 (décomp.); [a]D = -27,7° (c = 1 dans le chloroforme).

51

Exemple 59: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)- 1-(N-benzyl-4-pipé ridinylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre de manière analogue à celle décrite' à l'exemple 56, en utilisant l'isocyanate de N-benzyl-4-pipéridiny]e à la place de l'isocyanate d'isopropyle: F * 166-8°; [a}D20 = -13,5° (c = 1 dans le méthanol).

Exemple 60: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-l-(4-pipéridinocarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol Pendant 20 heures on hydrogène à la température ambiante et sous atmosphère d’hydrogène 200 mg du composé du titre de l'exemple 59 dans 20 ml de méthanol en présence de palladium (10% sur charbon actif), on filtre ensuite la suspension sur célite et on évapore le filtrat. On obtient le composé du titre par cristallisation du résidu avec un mélange méthanol/ éther: F = 173-5°; [a]D2® = -15,5° (c = 1 dans le méthanol).

Exemple 61: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)- amido-l-(diméthyl-carbamoyl)-amino-4-cyclo- hexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 56 et en utilisant le chlorure de diméthylcarbamoyle et la triéthylamine à la place de l'isocyanate d'isobutyle: F = 157-8°; [alD2^ * -10,0° (c = 2 dans le méthanol). Exemple 62: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-l-(isopropyl-carbamoyl)-isopropyl-amino-4-cyclohexyl-2-butanol On mélange à 0° une solution de 189 mg de N-BOC-phénylalanyl-norleucine, 172 mg de (2S,3S)—3— amino-l-(isopropylcarbamoyl)-isopropylamino-4-cyclo-hexyl-2-butanol (produit intermédiaire 17) et 150 mg de ae « f 52 1-hydroxybenzotriazole dans 3,4 ml de diméthylformamide avec 99 mg de chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-diméthyl- amino-propyl)carbodiimide et 0,07 ml de triéthylamine.

On agite le mélange pendant 1 heure à 0° et pendant 20 heures à la température ambiante, et on le concentre dans un évaporateur rotatif à 30°. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la solution

successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,25N

froid, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient le composé du titre par chromatographie du résidu sur gel de silice (5 Bar) avec comme éluant un mélange chlorure de 20 méthylène/éthanol; [a]D = -5,0° (c » 1 dans le méthanol).

On peut préparer le produit intermédiaire 17 de la manière suivante: a) (2S,3S)-3-N-BOC-amino-l-isopropylamino-4-cyclo-hexyl-2-butanol

On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 3,26 g du produit interméaire 10A (voir exemple 55 c), 1,59 g de carbonate de sodium et 1,02 ml d’iodure d'isopropyle dans 30 ml de tétra-hydrofuranne, on filtre ensuite la suspension refroidie et on évapore le filtrat. On obtient le composé du titre (amorphe) par chromatographie du résidu sur gel de silice (4 bar), avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol/-ammoniaque concentrée (90:9:1).

b) ( 2S, 3S )-3-N-BOC-»amino-l-( isopropylcarbamoyl)-iso-propyl-amino-^-cyclohexyl-^-butanol

On mélange à 0° une solution de 591 mg du produit ci-dessus dans 6 ml de tétrahydrofuranne avec 0,2 ml d'isocyanate d'isopropyle, on agite le mélange pendant 20 heures à la température ambiante * * 53 et on l'évapore. On obtient le composé du titre à l'état amorphe par chromatographie sur gel de silice (5 bar), avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène/éthanol (19:1).

Exemple 63: (2S,3S)-3-IN-(1-adamantyl-propionyl)-nor- leucyl1-1-isopropylcarbamoyl)amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 57, en utilisant la N-(1-adamantyl-propionylJnorleucine à la place de la N-(3-cyclohexyl-propionyl)norleûcine: F = 20 230-1°; [a]u » -24,5° (c = 1 dans le diméthylforma-mide ).

Exemple 64: (2S,3S)-3-(N-BOC-norleucyl)-amido-1-(iso-propyl-carbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 57 et en utilisant la N-BOC-norleucine à la place de la N-(3-cyclohexyl-propionyl)norleucine: F = 225-6° (décomp.).

Exemple 65: chlorhydrate du (2S,3S)-3-(norleucyl)amido- 1- (isopropylcarbamoyl)-amino-4-cyclohexyl- 2- butanol

On traite 339 mg du produit de l'exemple 64 par 3,4 ml d'un mélange acide acétique glacial/acide chlorhydrique concentré et on le traite ultérieurement en procédant comme décrit à l'exemple 55 e. On obtient le composé du titre sous forme d'une mousse incolore. Exemple 66; (2S,3S)-3-N-[l-benzoyl-amino-2-(1-naphtyl)-propénoyl-norleucyl]amino-4-cyclohexyl-l-(isopropyl-amino-carbamoyl)amino-2-butanol On mélange une pointe de spatule de 4-dimé-thylaminopyridine à une solution de 168 mg du produit de l'exemple 65, 120 mg de 5-(1-naphtyl-méthylidène)-2-

* I

54 phényl-4-oxazolone (azalactone du 1-naphtaldéhyde et de la N-benzoylglycine) et 0,056 ml de triéthylamine dans 2,7 ml de chloroforme, on chauffe au reflux pendant 4 heures et on évapore. On obtient le composé du titre à l'état amorphe par chromatographie du résidu sur gel de silice (6 bar) avec comme éluant l'acétate d'éthyle. [a]D20 -58,2° (c = 1 dans le méthanol).

Exemple 67: (2S,3S)-3-[N-(bis(1-naphtyl-méthyl)acétyl)-norleucyl1amino-4-cyclohexyl-l-(isopropyl-carbamoyl)amino-2-butanol On obtient le composé du titre en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 57 et en utilisant la N-(bis(1-naphtyl-méthyl)acétyl)norleucine à la place de la N-(3-cyclohexylpropionyl)-norleucine: F - 173-4°; [a]D20 = -52,0° (c = 1 dans le méthanol). Exemple 68: (2S,3S)-3-(N-cyclopentyl-carbonyl-phényl-alanyl)-norleucyl)amino-4-cyclohexyl-l-(isopropyl-carbamoyl)-amino-2-butanol On couple la N-cyclopentylcarbonyl-phényl-alanine avec le chlorhydrae de (2S,3S)-3-(norleucyl)-amido-l-(isopropylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-buta-nol (exemple 65) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 57, ce qui donne le composé du titre: F ** 213-5° (décomp.); [a]D^ = -18,2° (c = 0,5 dans le méthanol).

Exemple 69: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-histidyl)- amido-l-(isopropyl-carbamoyl)amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre sous forme d'une poudre amorphe en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 57 et en utilisant la N-BOC- phénylalanyl-histidine à la place de la N-(3-cyclo- 20 hexylpropionyl)norleucine: [a]D = -10,8° (c = 1 dans le méthanol).

ABREVIATIONS: τ * m * ' ‘ 55

Dans les exemples ci-dessus on a utilisé les abréviations suivantes: SC^Adatine Acide (2R,3S)-4-(1-Adamantyl)-3- amino-2-hydroxy-butane-sulfonique S02Chatine Acide (2R,3S)-3-Amino-4-cyclohexyl- 2- hydroxy-butane-sulfonique S02Sta Acide (2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-5- méthyl-hexane-sulfonique S02-Aminochatîne Acide (2R,3S)-2,3-Diamino-4-cyclo- hexyl-butane-sulfonique S02-Désoxychatine Acide (3S)-3-Amino-4-cyclohexyl- butane-sulfonique S02-Dioxolane Acide (2R,3S)-3-Amino-4-(1,4-dioxa- spiro[4.5]undéc-8-yl)-2-hydroxy-butane-sulfonique S02-onChatine Acide (2R,3S)-3-Amino-4-(2'-oxo- cyclohexyl)2-hydroxy-butane-sulfonique S02-olChatine Acide (2R,3S)-3-Amino-4-(4'-hydroxy- cyclohexyl)-2-hydroxy-butane-sulfonique S02(2-Naphtine) Acide (2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4- (2-naphtyl)-butane-sulfonique SOjNéotine Acide(2R,4S)-3-Amino-5,5-diméthyl-2- hydroxy-hexane-sulfonique

Achps Acide (3S/4S)-4-Amino-5-cyclohexyl- 3- hydroxy-pentane-sulfonique

Achips Acide (lS,3S,4S)-4-Amino-5-cyclo- hexyl-3-hydroxy-l-isopropyl-pentane- sulfonique S02~Mettine Acide (2R,3S)-3-Amino-5-méthylthio- 2-hydroxy-pentane-suifonique S02-Mettin(0) Acide (2R,3S)-3-Amino-5-méthyl- sulfinyl-2-hydroxy-pentane-sul- fonique 56

Cys(BZL)(0H)CH2S02 Acide (2R,3R)-3-Amino-4-benzyl- thio-2-hydroxy-butane-sulfonique Cys(Et)(0H)CH2S02 Acide (2R,3R)-3-Amino-4-éthyl- thio-2-hydroxy-butane-sulfonique Cys(0H)CH2S02 Acide (2R,3R)-3-Amino-4-mercapto-2- hydroxy-butane-sulfonique

Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.

En particulier, les composés de l'invention exercent des effets caractéristiques des inhibiteurs d'enzymes, comme il ressort des essais classiques. L'activité inhibitrice pour une enzyme particulière dépend de la structure du peptide dans son ensemble.

Les composés de l'invention appropriés en particulier comme inhibiteurs de l'activité de la rénine, inhibent de 50% l'activité de la rénine humaine pure dans le protocole décrit par P. Cumin et coll. dans Bioch. Biophys. Acta 913, 10-19, (1987), lorsqu'ils sont utilisés sur le substrat tétradécapeptide synthétique humain à une concentration comprise entre 10”^M et 10-11M.

Dans la méthode de fixation des anticorps décrite par K. Poulsen et J. Jorgensen dans J. Clin. Endocrin. Metab. 39, 816-825 (1974), les composés de l'invention inhibent l'activité de la rénine du plasma _5 humain à une concentration comprise entre 10 M et 10-11M.

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement des états caractérisés par une dysfonction enzymatique et pour lesquels une inhibition de l'activité enzymatique est recommandée. Comme inhibiteurs de la rénine, les composés de l'invention sont ï t 57 appropriés par exemple pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque (insuffisance cardiaque congestive).

Les composés préférés pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque sont les composés des exemples 11, 12, 23, 30, 54 et 67, en particulier ceux des exemples 11, 12, 23 et 30, et spécialement ceux des exemples 12 et 23.

Pour les indications ci-dessus, la dose dépend du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement désiré. En général, on obtient des résultats satisfaisants lorsque les composés sont administrés à une dose quotidienne comprise entre 0,02 et environ 10 mg/kg. Chez les humains, la dose quotidienne recommandée est comprise entre environ 1 mg et environ 500 mg, administrée avantageusement par exemple par voie orale en doses fractionnées 1 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre 0,25 mg et environ 500 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou, lorsque des groupes acides ou basiques sont présents, sous forme d'un sel pharmacologiquement acceptable. De tels sels ont le même ordre d'activité que les formes libres et peuvent être préparés selon des méthodes connues.

L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme inhibiteurs de la rénine, notamment pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque.

En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé

* A

t ? 58 de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter pour l'administration par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables.

Claims (8)

1. Les composés de formule I *2 yK. /v\ 1 A-B-C-N^ y N Rl R3 "Ns dans laquelle 0 U A signifie un groupe acyle de formule /C\ R6 dans laquelle Rg signifie un groupe alkyle en Ci-C10 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C^-Cg ou aryloxy en Cg-C1Q; un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe (cyclo-alkyl en C3-C^g)-alkyle en C^-Cg, un groupe aryle en Cg-C^Q, un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et un atome d'oxygène et/ou un atome de soufre; un groupe (hétéroaryl)-alkyle en C^-Cg dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre; un groupe alcoxy en C^-Cg linéaire ou ramifié, un groupe (aryl en Cg-C^g)-alcoxy en C^-Cg, un groupe de formule R100(CH2CH20)n(CH2)m-, dans laquelle R1Q signifie un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, n signifie un nombre entier de 1 à 20 et m signifie un nombre entier de 1 à 5, ou un groupe de formule I t f 60 R0CH2 CH3 r<i^0i7 RO 1 R0 OR dans laquelle R signifie l'hydrogène ou un groupe acétyle, ou bien A signifie un groupe de formule Ra R9 aX H 0 dans laquelle Ry signifie un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié ou un groupe aryle en et Rg et Rg signifient chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié ou un groupe aryle en Cg-C^g, R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, B et C sont identiques ou différents et signifient une liaison ou un groupe de formule dans laquelle RI 0 R^ est tel que défini plus haut et R^ signifie une chaîne latérale hydrophile ou lipophile d'un amino-acide, B et C ne pouvant pas signifier simultanément une liaison, D signifie une liaison ou -0-, -N- ou -CH-, l i R1 R1 où R^ est tel que défini plus haut, 4 « f 61 1*2 signifie un groupe alkyle en crcio 1 inéaire ou ramifié, un groupe (cycloalkyl en C^-C^q)alkyle en Cf-Cg éventuellement substitué dans le reste cyclo-alkyle, un groupe (aryl en Cg-C^g)alkyle en C^-Cg, un groupe (hétéroarylJalkyle en C^-Cg , dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre, ou un groupe de formule Ψ· R15-S-(CH2)p - dans laquelle R^g signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^ ou benzyle, s signifie 0 ou 1 et p signifie 1 ou 2, R3 signifie l'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule -OCOR2, dans laquelle R2 est tel que défini plus haut, R4 et Rg sont identiques ou différents et signifient l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, un groupe (aryl en Cg-C10)alkyle en C^-Cg, un groupe (hétéroaryl)alkyle en C^-Cg, dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre, ou un groupe de formule ?12 R13 0 dans laquelle R^2 signifie un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxy-alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, R^3 signifie un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C^-Cg linéaire ou ramifié, un groupe amino ou alkylamino en C^-Cg dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié, un groupe aminométhylpyridyle ou ~ ' 62 * * t benzyle, ou bien -NR.R- signifie un groupe de formule 9. o r\ /-\ N_/ °U ~ “ R14 où R.|^ signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cg, benzyle ou un groupe de formule / R16 dans laquelle R^g signifie un groupe alkyle en Cl“C4 ou <alcoxy en C^-C^-tCjHjOlq-CH^- dans lequel q signifie un nombre entier de 2 à 5, 0. v 0 R, . » V \» / 4 Y signifie -S-, c=0 0ti P-K ji / / \„

0. R<j où R^ et Rg ont les significations indiquées plus haut.

2. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule R2y H Z **'' ly Ay-ey-cy-fr oy V. v RXy *W Rjy dans laquelle signifie un groupe tert.-butyloxycarbonyle, piva- t -» T 63 loyle, bis(l-naphtylméthyl)acétyle, benzoyle ou 1-adamantylcarbonyle, signifie une liaison, un reste phénylalanine ou ß-cyclohexylalanine, signifie un reste histidine, norleucine, phénylalanine ou leucine, Y* signifie un groupe q v il \ -S- ou c*o ü / R^ signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2^ signifie un groupe isobutyle, benzyle, cyclo-hexylméthyle ou 1-adamantylméthyle, R^ signifie un groupe hydroxy, amino, . OCOCHg ou ococ(ch3)3, R^y signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, i-pro-pyle, i-butyle ou n-butyle, Rg^ signifie un groupe méthyle, i-propyle, i-butyle ou n-butyle, X ou bien -N signifie un groupe \ Y V 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino et Dy signifie un groupe^ NH, ^N-i-propyle,^\ CH2 ou ^ CH-i-propyle.

3. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule R2z yK /\ AZ-BZ-CZ-N^ OZ V Iz Rlz H R3z N*5z dans laquelle Az signifie un groupe tert.-butyloxycarbonyle ou bis(1-naphtylméthyl)-acétyle, > X 64 Bz signifie une liaison ou un reste phénylalanine ou ß-cyclohexylalanine, Cz signifie un reste histidine, leucine ou norleucine, l \ Yz signifie un groupe jj ou ' c = °' 0 / R^z signifie l'hydrogène, R2 signifie un groupe cyclohexylméthyle ou 1-ada-mantylméthyle, Rj signifie un groupe hydroxy ou amino, R^z signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, Rg signifie l'hydrogène, un groupe isopropyle ou isobutyle, R,Z / 4 ou bien -N signifie un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino et Dz signifie un groupe^NH-,\CH-isopropyle ou^CH-.

4. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le dimëthylamide de l'acide (2Rs3S)-3-(N-B0C-ô-cyclohexylalanyl-nor1eucyl)-amido-4-cyclohexyT-2-hydroxy-butane-sulfonique, le dimëthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-B0C-phënylalanyl-histidyl)-ami do-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoni que, le (2S, 3S)-3-(BOC-phëny1 a 1 any 1 -norleucyl )-amido-4-cyclohexyl-1-diméthy1-sulfamoyl-amino-2-butanol, le dimëthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-B0C-fJ-cyclohexylalanyl-histidyl)-ami do-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoni que ». le (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-histidyl)-amido-1-(n-butylcarbamoyl-amino)-4-cyclohexyl-2-butanol et. le (2S,3S)-3-[N-(bi s(1-naphtyl-méthyl)acétyl)-norleucyl]ami no-4-cycl0-hexyl-1 -(i sopropylcarbamoyl)ami no-2-butanol. i ; ♦ 65

5. Un procédé de préparation des composés de formule I selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que a) pour obtenir les composés de formule la R2 Av /R4 la A-B-C-ü N/ N Rl R3‘ NR5 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R2, R4 et Rg sont tels que définis à la revendication 1 et R^' signifie l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe de formule -OCORj, dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule II A-B-C-OH II dans laquelle A, B et C sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule III h A /s /Y\ /R4 m HN Νγ N il R3 * r5 dans laquelle R^ R2, R3', R4, Rg, Y et D sont tels que définis à la revendication 1; b) pour obtenir les composés de formule Ib R2 \/R4 Ib Rl NH2 \„5 dans laquelle A, B, C, Y,R1# R2, R4 et R^ sont tels que définis à la revendication 1, on réduit un composé de formule IV *2 A/\ AYN AR4 a-b-c-n Νγ No n IV . Rl N3 R5 66 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R2, R4 et R^ sont tels que définis à la revendication 1; c) pour obtenir les composés de formule le «2 A Ic A-B-C-N N/ 0' N Rl R3' dans laquelle A, B, C, Y, R1, R2, R3', R4 et R^ sont tels que définis à la revendication 1 et D' signifie -O- ou -N-, *1 dans lequel R^ est tel que défini à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule V R2 A-B-C-N Rl R3' dans laquelle A, B, C, D', R1# R2 et R3' sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule VI .A X-ï-N VI *5 dans laquelle Y, R4 et R^ sont tels que définis à la revendication 1, et X signifie un halogène, d) pour obtenir les composés de formule Id fl5 S-(0)s* (CH) p Aa /y\ A - B - C - N Y X0 N Rl R3' R5 » * 67 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, Rg', R^, Rg, R^g et p sont tels que définis à la revendication 1 et s' signifie 1, on oxyde un composé de formule le «15 S (™2>p le ...... ,-ν^ντ RI R3 R5 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, Rg', R-^g et p sont tels que définis à la revendication 1; e) pour obtenir les composés de formule If H i S (CH2)p il R3 Rj dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, Rg, R^, Rg et p sont tels que définis à la revendication 1, on élimine le groupe benzyle d'un composé de formule lg Benzyl S (CH2)p Ig A-8-C-N * «1 «3 NRj dans laquelle A,B, C, D, Y, R^, Rg, R^, Rg et p sont tels que définis à la revendication 1; f) pour obtenir les composés de formule Ih » {Cl-«)Al*yl S (CHz)p Ih ..Μ.»ΛχΧχ"* kl R3 R5 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^ Rg, R4, Rg et p sont tels que définis à la revendication 1, on / * 4» * Λ • ν h8 introduit un groupe alkyle dans un composé de formule If telle que définie plus haut; g) pour obtenir les composés de formule Ii *2 A-B-C-H 0^" NH 11 "1 «3 W dans laquelle A, B, C, D, Y, R^ R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, on élimine par hydrogènolyse le groupe benzyle d'un composé de formule Ij RI R3 {J dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R2 et R^ sont tels que définis à la revendication 1; h) pour obtenir les composés de formule Ik r8.R9 R2 R7 ? Y Rl R3 «5 H 0 dans laquelle C, D, Y, R^ à R^ et R^ à Rg sont tels que définis à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule IX X N 0 R9 dans laquelle R^, Rg et Rg sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule X 69 * * \ 1 Λ «2 R1 R3 XR5 dans laquelle C, D, Y, R^ à R^ sont tels que définis à la revendication 1 et on transforme éventuellement les précurseurs obtenus des composés de formule I, en composés de formule I.

6. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour l'utilisation comme médicament .

7. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous une forme pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmac. eutiquement acceptable.

8. L'utilisation des composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque congestive.