LU87110A1 - New N-acyl oligopeptide amide derivs. - used in inhibitors of renin, useful for control of hypertension and cardiac insufficiency - Google Patents

New N-acyl oligopeptide amide derivs. - used in inhibitors of renin, useful for control of hypertension and cardiac insufficiency Download PDF

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Abstract

Peptides of formula (I) are new: R6=1-10C alkyl (opt. substd. by 1-5C alkoxy or 6-10C aryloxy); 3-7C cycloalkyl: 3-10C cyclo-alkyl (1-5C) alkyl; 6-10C aryl; 5 or 6 membered heteroaryl contg. 1 or 2 N, O or S or one N plus one O and/or 5; heteroaryl -(1-5C)alkyl; 1-5C alkoxy (opt. substd by 6-10C aryl), R10O(CH2CH2-O)n(CH2)m or the gp. (ii) R10=1-5C alkyl; n=1-20; m=1-5; R=H or acetyl; R7=1-5C alkyl or 6-10C aryl; R8 and R9=H, 1-5C alkyl or 6-10C aryl; R1=H or 1-5C alkyl; B and C=bond or are (iii) but not both bond; R11=hydrophilic or lipophilic aminoacid side chain; D=bond, O, NR, or CHR1; R2=1-10C alkyl; 3-10C cycloalkyl (1-5C) alkyl (opt. ring substd.); 6-10C aryl (1-5C) alkyl; heteroaryl (1-5C) alkyl or R15-S(O)s(CH2)p; R15=H, 1-4C alkyl or benzyl; S=O or 1; p=1 or 2; R3=H, OH, NH2 or OCOR2; R4 and R5=H, 1-5C alkyl (opt. substd.) or -CHR12. COR13; R12=1-5C alkyl, opt. substd. by OH; R13=OH, 1-5C alkoxy, NH2 (opt. substd) aminomethyl benzyl; NR4R5 may also be pyrrolidino, piperidino, morpholino or delta-R14-piperazino; R14=H, 1-5C alkyl, benzyl or R16CO; R16=1-4C alkyl or 1-4C alkoxy -(OCH2CH2)qCH2-; q=2-5; y=SO2,CO, (iv).

Description

j *. 0 y 1~"Q (jRAND in CHi DF I-l*XEMBOURGj *. 0 y 1 ~ "Q (jRAND in CHi DF I-l * XEMBOURG

-pïs'”^ Monsieur îe Ministre » v *f L. 3öösr de l’Économie et des Classes Movennes ν3Γ~***νititf-pïs' ”^ Monsieur îe Minister» v * f L. 3öösr of Economy and Classes Movennes ν3Γ ~ *** νititf

Titre déh\ Service de la Propriété IntellectuelleTitle deh \ Intellectual Property Service

—1— !%re LUXEMBOURG—1—!% Re LUXEMBOURG

. ' Demande de Brevet d’invention ' -----------------------------...................................................... -----....................................-..... -----....................................... - ..... < l! • I. Requête. 'Invention Patent Application' -----------------------------............. ......................................... -----.... ................................-..... -----....... ................................ - ..... <l! • I. Request

La société dite: SANDOZ S.A. , Lichtstrasse 35, CH-4002 Bâle, Suisse, ^ ·?, représentée par Monsieur Louis EMRINGER, avocat, demeurant â Luxembourg, agissant en sa qualité de mandataire .........- .....-.....................................................................................................................................................................-----........-----............................... ------- - <3) dépose(nt) ce vingtjanvier 190 0-qu at r e-vingt -huit .............................. ................. { 4) à QjÇ.................heures, au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l'obtention d'un brevet d'invention concernant:The so-called company: SANDOZ SA, Lichtstrasse 35, CH-4002 Basel, Switzerland, ^ · ?, represented by Mr. Louis EMRINGER, lawyer, residing in Luxembourg, acting in his capacity as agent .........-. ....-............................................. .................................................. .................................................. .................... ----- ........ ----- ............ ................... ------- - <3) deposit (s) this January 20 190 0-that at e-twenty-eight ... ........................... ................. {4) at QjÇ. ................ hours, at the Ministry of the Economy and the Middle Classes, in Luxembourg: 1. this request for obtaining a patent for invention concerning:

Nouveaux dérivés péptidigues, leur préparation et leur utilisatiop comme médicaments 2. la description en langue.....................française.......................................de l'invention en trois exemplaires; 3. ............U planches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le .14 janvier JL 9 88 ; 5.1a délégation de pouvoir, datée de........ Bâle......................................................................... le .........18 janvier 1988; 6. le document d'ayant cause (autorisation); revendiqueint) pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande(s) de ( 7) brevet................................................................................................................................... déposée(s)XK^S) à lajRép, lédérale .d'Allemagne le(9) 21.....janvier 1987.....sous......le.....n°.........P.....37.....01.....526.5 et le 7.....mars.....1987 ..........................................New peptide derivatives, their preparation and their use as medicines 2. description in French ..................... language ........... ............................ of the invention in triplicate; 3. ............ U drawing plates, in three copies: 4. the receipt of the taxes paid to the Registration Office in Luxembourg, on January 14, JL 9 88; 5.1a delegation of power, dated ........ Basel ................................. ........................................ the ......... January 18, 1988; 6. the successor document (authorization); claims) for the above patent application the priority of one (or more) application (s) of (7) patent ......................... .................................................. .................................................. ...... deposited (s) XK ^ S) at lajRép, lédérale. of Germany on (9) 21 ..... January 1987 ..... under ...... on ... ..n ° ......... P ..... 37 ..... 01 ..... 526.5 and on 7 ..... March ..... 1987 ... .......................................

sous le N° (10) ?......37 07......339.7.............................................. .....................................................................................................................................under N ° (10)? ...... 37 07 ...... 339.7 ........................... ................... ............................... .................................................. .................................................. ..

au nom de (11) SANDQZ-PATENT-GMBH,......Humboldtstr,.....3,......B-7850 Lörrach, Al lemagae______— élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg 14.1rue .._Al..b.e.r.i.....in the name of (11) SANDQZ-PATENT-GMBH, ...... Humboldtstr, ..... 3, ...... B-7850 Lörrach, Al lemagae ______— elect (elect) domicile for him (her) ) and, if appointed, for its representative, in Luxembourg 14.1rue .._ Al..beri ....

Linden, 2652......Luxembourg....................................................................................................................................................................................................... (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à ......................six.......... .....................................mois. (13)Linden, 2652 ...... Luxembourg ........................................ .................................................. .................................................. .................................................. ......... (12) requests (s) the grant of a patent for the invention for the subject described and represented in the abovementioned appendices, with postponement of this grant to ....... ............... six .......... ........................ .............month. (13)

Le déposant / mandataire: - /' K.....t L ....................................................................................................... (14) /ÎfTProcès-verbal de DépôtThe depositor / agent: - / 'K ..... t L .................................. .................................................. ................... (14) / Island Deposit Report

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes. Service de la Propriété IntelleçtuâüsÀLuxembourg, en date du: « r ,î V\ . f» • / 4· \ \ Pr. le Ministre de l'Eccnuifme et des Classes Moyennes, v > à fL\~~.........heures I £ / JQ\ P' j . U i ? I Le chef du service dè la^ropriété intellectuelle.The aforementioned patent application has been filed with the Ministry of the Economy and the Middle Classes. IntelleçtuâüsÀLuxembourg Property Service, dated: “r, î V \. f »• / 4 · \ \ Pr. the Minister of the Economy and the Middle Classes, v> at fL \ ~~ ......... hours I £ / JQ \ P 'j. U i? I The head of the intellectual property department.

coi k ψΜ4/ ATcoi k ψΜ4 / AT

. A6S0P"_^ r,,tVJx _f }/ (_ H hi (C EXPLICATIONS RELATIVES AU FORM&bsffi&ÉDagT f / i ^ ! x {i · <i\ v a lieu "Demande de certificat d'addition auwivc? pnncipai. a la demande de Drfvei onncipaî Ne ... . ./. .du....... ~-C> inscrire jc* nom nrsnora proies«·;» - , J 0 Ο - ? Ο Ο 5 ' ' ‘ REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet En République Fédérale d'Allemagne. A6S0P "_ ^ r ,, tVJx _f} / (_ H hi (C EXPLANATIONS RELATING TO THE FORM & bsffi & ÉDagT f / i ^! X {i · <i \ va lieu" Request for certificate of addition auwivc? Pnncipai. At the request of Drfvei onncipaî Ne .... ./. Of ....... ~ -C> enter jc * nrsnora prey name "·;" -, J 0 Ο -? Ο Ο 5 '' 'CLAIM OF PRIORITY of the patent application In the Federal Republic of Germany

Du 21 janvier 1987 7 mars 1987 MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande deFrom January 21, 1987 March 7, 1987 DESCRIPTION MEMORY filed in support of a request for

BREVET D'INVENTIONPATENT

auat

LUXEMBOURGLUXEMBOURG

au nom de: SANDOZ S.A.in the name of: SANDOZ S.A.

pour: Nouveaux dérivés peptidiques? leur préparation et leur utilisation comme médicaments » . » *for: New peptide derivatives? their preparation and their use as medicines ”. »*

La présente invention a pour objet de nouveaux inhibiteurs de la rénine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments.The present invention relates to new renin inhibitors, their preparation and their use as medicaments.

L'invention concerne en particulier les composés de formule IThe invention relates in particular to the compounds of formula I

«2 a-8-c-n/^Y^0/\/R4 *1 R3 Xr5 0 dans laquelle h A signifie un groupe acyle de formule / ^ R6 dans laquelle Rg signifie un groupe alkyle en C1“C10 lin®aire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C-^-Cg ou aryloxy en C6 C10; un groupe cycloalkyle en Cg-C7, un groupe (cyclo-alkyl en C^-C^q)-alkyle en C^-Cg, un groupe aryle en Cg-C^g, un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et un atome d'oxygène et/ou un atome de soufre; un groupe (hétéroaryl)-alkyle en C^-Cg dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre; un groupe alcoxy en C^-Cg linéaire ou ramifié, un groupe (aryl en Cg-C^g)-alcoxy en C^-Cg, un groupe de formule R^gOfCI^CI^O^iCI^^-, dans laquelle R10 signifie un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, n signifie un nombre entier de 1 à 20 et m signifie un nombre entier de 1 à 5, ou un groupe de formule A λ ft « « 2 R0CH2 CH3 »."2 a-8-cn / ^ Y ^ 0 / \ / R4 * 1 R3 Xr5 0 in which h A signifies an acyl group of formula / ^ R6 in which Rg signifies a linear or branched C1-C10 alkyl group optionally substituted by a C - ^ - Cg alkoxy or C6 C10 aryloxy group; a C 6 -C 7 cycloalkyl group, a C 1 -C 4 cyclo-alkyl group C 1 -C 6 alkyl, a C 1 -C 6 aryl group, a 5 or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 nitrogen, oxygen or sulfur atoms or 1 nitrogen atom and one oxygen atom and / or one sulfur atom; a (heteroaryl) -C 1 -C 6 alkyl group in which the heteroaryl radical is 5 or 6 members and contains 1 or 2 nitrogen, oxygen or sulfur atoms or 1 nitrogen atom and 1 atom oxygen and / or 1 sulfur atom; a linear or branched C ^ -Cg alkoxy group, a (Cg-C ^ g) aryl-C ^ -Cg alkoxy group, a group of formula R ^ gOfCI ^ CI ^ O ^ iCI ^^ -, in which R10 signifies a linear or branched C ^ -Cg alkyl group, n signifies an integer from 1 to 20 and m signifies an integer from 1 to 5, or a group of formula A λ ft "" 2 R0CH2 CH3 ".

ORGOLD

dans laquelle R signifie l'hydrogène ou un groupe acétyle, ou bien A signifie un groupe de formule R8 Rg ,,Λ,^ν H 0 dans laquelle signifie un groupe alkyle en C-^-Cg linéaire ou ramifié ou un groupe aryle en Cg-C^Q et Rg et Rg signifient chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C-^-Cg linéaire ou ramifié ou un groupe aryle en Cg-C1(), R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-pCg linéaire ou ramifié, B et C sont identiques ou différents et signifient une liaison ou un groupe de formulein which R signifies hydrogen or an acetyl group, or else A signifies a group of formula R8 Rg ,, Λ, ^ ν H 0 in which signifies a linear or branched C - ^ - Cg alkyl group or an aryl group Cg-C ^ Q and Rg and Rg each signify hydrogen, a C - ^ - linear or branched Cg alkyl group or a Cg-C1 () aryl group, R ^ signifies hydrogen or a C alkyl group -pCg linear or branched, B and C are the same or different and signify a bond or a group of formula

VVVV

dans laquelle R1 0 R^ est tel que défini plus haut et R^ signifie une chaîne latérale hydrophile ou lipophile d'un amino-acide, B et C ne pouvant pas signifier simultanément une liaison, D signifie une liaison ou -0-, -N- ou -CH-,in which R1 0 R ^ is as defined above and R ^ signifies a hydrophilic or lipophilic side chain of an amino acid, B and C cannot simultaneously signify a bond, D signifies a bond or -0-, - N- or -CH-,

Il l R1 R1 où R^ est tel que défini plus haut,Il l R1 R1 where R ^ is as defined above,

A VA V

9 « 3 1*2 signifie un groupe alkyle en C^-C^q linéaire ou ramifié, un groupe (cycloalkyl en C3-C10)alkyle en cl“c5 éventuellement substitué dans le reste cyclo-alkyle, un groupe (aryl en Cg-C^g)alkyle en C^-Cg, un groupe (hétéroaryl)alkyle en C^-Cg , dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre, ou un groupe de formule Ψ· R15-S-(CH2)p - dans laquelle R15 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^ ou benzyle, s signifie 0 ou 1 et p signifie 1 ou 2,9 "3 1 * 2 means a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, a (C 3 -C 10 cycloalkyl) C 1 -C 5 alkyl group optionally substituted in the cyclo-alkyl group, a group (C 6 aryl) -C ^ g) C ^ -Cg alkyl, a (heteroaryl) C ^ -Cg alkyl group, in which the heteroaryl radical is 5 or 6 members and contains 1 or 2 nitrogen, oxygen or sulfur or 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom, or a group of formula Ψ · R15-S- (CH2) p - in which R15 signifies hydrogen, a C alkyl group ^ -C ^ or benzyl, s means 0 or 1 and p means 1 or 2,

Rg signifie l'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule -0C0R2, dans laquelle R2 est tel que défini plus haut, R4 et Rg sont identiques ou différents et signifient l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, un groupe (aryl en Cg-C1Q)alkyle en (^-Cg, un groupe (hétéroaryl)alkyle en C^-Cg, dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre, ou un groupe de formule î12 //LTr"Ri3 , 0 dans laquelle R^2 signifie un groupe alkyle en C1-C5 linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxy-alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, R^3 signifie un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C-^-Cg linéaire ou ramifié, un groupe amino ou alkylamino en C^-Cg dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié, un groupe aminométhylpyridyle ou * * ' ' 4 benzyle, ou bien -NR^Rg signifie un groupe de formuleRg signifies hydrogen, a hydroxy group, an amino group or a group of the formula -0C0R2, in which R2 is as defined above, R4 and Rg are identical or different and signify hydrogen, a C ^ alkyl group -Cg linear or branched, a group (aryl Cg-C1Q) alkyl (^ -Cg, a group (heteroaryl) alkyl C ^ -Cg, in which the heteroaryl residue is 5 or 6 members and contains 1 or 2 nitrogen, oxygen or sulfur atoms or 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom, or a group of the formula î12 // LTr "Ri3, 0 in which R ^ 2 signifies a linear or branched C1-C5 alkyl group or a linear or branched C ^ -Cg hydroxy-alkyl group, R ^ 3 signifies a hydroxy group, a linear or branched C - ^ - Cg alkoxy group, an amino group or C ^ -Cg alkylamino in which the alkyl residue is linear or branched, an aminomethylpyridyl group or * * '' 4 benzyl, or else -NR ^ Rg signifies a group of formula

-9 . -O-9. -O

-O ou Ό 814 où R.]^ signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C,-Cr/ benzyle ou un groupe de formule 15 0 *16 - dans laquelle R^g signifie un groupe alkyle en-O or Ό 814 where R.] ^ Signifies hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl group or benzyl or a group of formula 15 0 * 16 - in which R ^ g signifies a

CrC4 ou (alcoxy en C^-C^)-(C2H20)q-CÜ2- dans lequel q signifie un nombre entier de 2 à 5, 0 OR, '1 \ ^ »I / 4 Y signifie -S-,^C-0 ou P-N^ 0 ' r5 où R^ et Rg ont les significations indiquées plus haut.CrC4 or (C ^ -C ^ alkoxy) - (C2H20) q-CÜ2- in which q means an integer from 2 to 5, 0 OR, '1 \ ^ »I / 4 Y means -S -, ^ C -0 or PN ^ 0 'r5 where R ^ and Rg have the meanings indicated above.

Les atomes de carbone qui sont substitués par R2 et Rg peuvent avoir la configuration R ou S. Les composés de formule I, dans laquelle les atomes de carbone qui sont substitués par R2 et ont la configuration indiquée dans la formule Iy, sont préférés.Carbon atoms which are substituted by R2 and Rg may have the R or S configuration. Compounds of formula I, in which carbon atoms which are substituted by R2 and have the configuration indicated in formula Iy, are preferred.

Les composés préférés de formule I sont ceux correspondant à la formule Iy R2*The preferred compounds of formula I are those corresponding to formula Iy R2 *

yW yWyW yW

Ay-ey-cy-N X/ iyAy-ey-cy-N X / iy

Riy 'R3y N5y dans laquelle signifie un groupe tert.-butyloxycarbonyle, piva- Λ i 5 w « loyle, bis(1-naphtylméthyl)acétyle, benzoyle ou 1-adamantylcarbonyle, signifie une liaison, un reste phénylalanine ou ß-cyclohexylalanine, signifie un reste histidine, norleucine, phénylalanine ou leucine, signifie un groupe o " \ -S- ou C-0 - 11 / o / R 2^ signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2y signifie un groupe isobutyle, benzyle, cyclo-hexylméthyle ou 1-adamantylméthyle, R3y signifie un groupe hydroxy, amino, 0C0CH3 ou 0C0C(CH3)3, signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, i-pro-pyle, i-butyle ou n-butyle, R^ signifie un groupe méthyle, i-propyle, i-butyle ou n-butyle, /4 ou bien N. y signifie un groupe *5 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino et Dy signifie un groupe ^ NH, ^N-i-propyle, ^CH2 ou ^CH-i-propyle.Riy 'R3y N5y in which signifies a tert.-butyloxycarbonyl group, piva- Λ i 5 w "loyle, bis (1-naphthylmethyl) acetyl, benzoyl or 1-adamantylcarbonyl, signifies a bond, a phenylalanine or ß-cyclohexylalanine residue, signifies a histidine, norleucine, phenylalanine or leucine residue, signifies a group o "\ -S- or C-0 - 11 / o / R 2 ^ signifies hydrogen or a methyl group, R2y signifies an isobutyl, benzyl, cyclo group hexylmethyl or 1-adamantylmethyl, R3y means a hydroxy group, amino, 0C0CH3 or 0C0C (CH3) 3, means hydrogen or a methyl group, i-pro-pyle, i-butyl or n-butyl, R ^ means a group methyl, i-propyl, i-butyl or n-butyl, / 4 or N. y signifies a group * 5 1-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino and Dy signifies a group ^ NH, ^ Ni-propyl, ^ CH2 or ^ CH-i-propyl.

Les composés de formule I spécialement préférés sont ceux correspondant à la formule iz «Z2 AZ-ßZ-CZ-N^ dz H IzThe especially preferred compounds of formula I are those corresponding to the formula iz "Z2 AZ-ßZ-CZ-N ^ dz H Iz

Rl2 H R3z ^5ζ dans laquelle A3 signifie un groupe tert.-butyloxycarbonyle ou bis(1-naphtylméthyl)-acétyle,Rl2 H R3z ^ 5ζ in which A3 signifies a tert.-butyloxycarbonyl or bis (1-naphthylmethyl) -acetyl group,

VV

6 * *6 * *

Bz signifie une liaison ou un reste phénylalanine ou ß-cyclohexylalanine,Bz signifies a phenylalanine or ß-cyclohexylalanine bond or residue,

Cz signifie un reste histidine, leucine ou norleucine, 0 z " \ Y signifie un groupe - S - ou . C * 0 " y 0 x R^ signifie l'hydrogène, r2z signifie un groupe cyclohexylméthyle ou 1-ada-mantylméthyle, R3z signifie un groupe hydroxy ou amino, R^ signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle,Cz signifies a histidine, leucine or norleucine residue, 0 z "\ Y signifies a group - S - or. C * 0" y 0 x R ^ signifies hydrogen, r2z signifies a cyclohexylmethyl group or 1-ada-mantylmethyl, R3z signifies a hydroxy or amino group, R ^ signifies hydrogen or a methyl group,

Rg signifie l'hydrogène, un groupe isopropyle ou isobutyle, Λ’ ou bien signifie un groupe R z R5 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino et Dz signifie un groupe ^NH-, ^CH-isopropyle ou^Cï^.Rg signifies hydrogen, an isopropyl or isobutyl group, Λ ’or else signifies a group R z R5 1-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino and Dz signifies a group ^ NH-, ^ CH-isopropyl or ^ Cï ^.

Lorsque Rg signifie un groupe alkyle en Ci-Cio linéaire ou ramifié il s'agit en particulier d'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert.-butyle, 2,2-diraéthyléthyle, pentyle, hexyle etc., spécialement un groupe méthyle, tert.-butyle et 2,2-diméthyléthyle. Lorsque Rg signifie un groupe alkyle substitué par un groupe aryloxy, il s'agit spécialement d'un groupe phénoxyméthyle ou 1- ou 2-naphtyloxyméthyle, de préférence un groupe 1-naphtyl-oxyméthyle. Lorsque Rg signifie un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, il s'agit d'un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Lorsque Rg signifie un groupe (cycloalkyl en Cj-C^q)-alkyle en C^-Cg, Ie reste cycloalkyle peut avoir les significations indiquées plus haut et peut également signifier un groupe adamantyle; le groupe cycloalkyl-alkyle signifie spécialement un groupe «When Rg signifies a linear or branched C 1 -C 10 alkyl group, it is in particular a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, 2,2-diraethylethyl, pentyl, hexyl, etc. group. especially a methyl, tert.-butyl and 2,2-dimethylethyl group. When Rg signifies an alkyl group substituted by an aryloxy group, it is especially a phenoxymethyl or 1- or 2-naphthyloxymethyl group, preferably a 1-naphthyl-oxymethyl group. When Rg signifies a cycloalkyl group having from 3 to 7 carbon atoms, it is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group. When Rg signifies a (C1-C6-cycloalkyl) C1-C6alkyl group, the cycloalkyl radical may have the meanings indicated above and may also signify an adamantyl group; the cycloalkyl-alkyl group especially means a group "

* V* V

7 cyclohexyléthyle ou (1-adamantyl)éthyle. Lorsque Rg signifie un groupe aryle en Cg-C^g, il s'agit spécialement d'un groupe phényle ou 1- ou 2-naphtyle, de préférence un groupe 1-naphtyle. Lorsque Rg signifie un groupe hétéroaryle, il s'agit en particulier d'un groupe pyridyle, thiényle ou furyle, et lorsqu'il signifie un groupe hétéroarylalkyle, le reste hétéroaryle et le reste alkyle ont de préférence les significations indiquées ci-dessus. Lorsque Rg signifie un groupe alcoxy linéaire ou ramifié, il s'agit spécialement d'un groupe éthoxy ou tert,-butoxy, et*lorsqu'il signifie un groupe (aryl en C6“C10) alcoxy en C^-Cg, il a en particulier les significations indiquées plus haut pour les groupes aryle et alkyle et signifie de préférence un groupe benzyloxy.7 cyclohexylethyl or (1-adamantyl) ethyl. When Rg signifies a Cg-C ^ g aryl group, it is especially a phenyl or 1- or 2-naphthyl group, preferably a 1-naphthyl group. When Rg signifies a heteroaryl group, it is in particular a pyridyl, thienyl or furyl group, and when it signifies a heteroarylalkyl group, the heteroaryl residue and the alkyl residue preferably have the meanings indicated above. When Rg signifies a linear or branched alkoxy group, it is especially an ethoxy or tert -butoxy group, and * when it signifies a (C6 aryl “C10) alkoxy group in C ^ -Cg, it has in particular the meanings indicated above for the aryl and alkyl groups and preferably means a benzyloxy group.

Lorsque R^ représente un groupe alkyle en Ci-C5, il a les significations données plus haut pour le groupe alkyle et lorsqu'il représente un groupe aryle, il signifie en particulier un groupe phényle ou 1- ou 2-naphtyle, spécialement un groupe 1-naphtyle.When R ^ represents a C1-C5 alkyl group, it has the meanings given above for the alkyl group and when it represents an aryl group, it signifies in particular a phenyl or 1- or 2-naphthyl group, especially a group 1-naphthyle.

Lorsque Rg et Rg représentent un groupe alkyle en C-^-Cg, ils ont les significations données plus haut pour le groupe alkyle, et lorsqu'ils représentent un groupe aryle, ils signifient un groupe phényle ou 1- ou 2-naphtyle, de préférence un groupe 1-naphtyle. Cette dernière signification est préférée pour Rg, alors que l'hydrogène est la signification préférée pour Rg.When Rg and Rg represent a C - ^ - Cg alkyl group, they have the meanings given above for the alkyl group, and when they represent an aryl group, they mean a phenyl or 1- or 2-naphthyl group, of preferably a 1-naphthyl group. The latter meaning is preferred for Rg, while hydrogen is the preferred meaning for Rg.

Dans le groupe R100(CH2CH20)n-(CH2)m-, R10 signifie de préférence un groupe méthyle, n signifie de préférence un nombre entier de 4 à 12, spécialement 7, et m signifie de préférence 1.In the group R100 (CH2CH20) n- (CH2) m-, R10 preferably means a methyl group, n preferably means an integer from 4 to 12, especially 7, and m preferably means 1.

La chaîne latérale hydrophile ou lipophile d'amino-acide représentée par R1;L peut signifier par exemple un groupe n-butyle, isobutyle, benzyle, 4- ' 8 » ·* ψ imidazolylméthyle, 2-méthylthioéthyle, cyclohexyl-méthyle ou pyridylméthyle.The hydrophilic or lipophilic amino acid side chain represented by R1; L may mean, for example, an n-butyl, isobutyl, benzyl, 4- '8 "· * ψ imidazolylmethyl, 2-methylthioethyl, cyclohexyl-methyl or pyridylmethyl group.

Lorsque R^ signifie un groupe alkyle en C^-Cg, les groupes alkyle peuvent être tels que définis plus haut; signifie spécialement un groupe méthyle.When R ^ signifies a C 1 -C 6 alkyl group, the alkyl groups may be as defined above; specially means a methyl group.

Lorsque R2 signifie un groupe alkyle en C1-C10, il peut être linéaire ou ramifié et a les significations indiquées plus haut pour les groupes alkyle; lorsque R2 signifie un groupe (cycloalkyl en C3-C10)alkyle en C^-Cg éventuellement substitué dans le reste cycloalkyle, il signifie de préférence un groupe cyclohexylméthyle, le groupe cycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe oxo ou hydroxy ou disubstitué (spiro condensé) par un groupe de formule "0>^.When R2 signifies a C1-C10 alkyl group, it can be linear or branched and has the meanings indicated above for the alkyl groups; when R2 signifies a C 3 -C 10 cycloalkyl group C 1 -C 6 alkyl optionally substituted in the cycloalkyl residue, it preferably means a cyclohexylmethyl group, the cycloalkyl group being optionally substituted by an oxo or hydroxy or disubstituted group (condensed spiro ) with a group of formula "0> ^.

(CH7)o ^ 1 -cr dans laquelle o signifie un groupe 2- ou 3- adamantyle, de préférence 1-adamantylméthyle; lorsque R2 représente un groupe (aryl en C^-C^q)alkyle en C^-Cg, il signifie de préférence un groupe benzyle ou naphtylméthyle, et lorsqu'il représente un groupe hétéroarylalkyle, le reste hétéroaryle signifie spécialement un groupe pyridyle, thiényle ou furyle et le reste alkyle est tel que défini plus haut.(CH7) o ^ 1 -cr in which o signifies a 2- or 3- adamantyl group, preferably 1-adamantylmethyl; when R2 represents a (C 1 -C 4 aryl) C 1 -C 6 alkyl group, it preferably signifies a benzyl or naphthylmethyl group, and when it represents a heteroarylalkyl group, the heteroaryl group especially signifies a pyridyl group, thienyl or furyl and the alkyl residue is as defined above.

Lorsque R^ et Rg représentent un groupe (aryl en Cg-C^Jalkyle en C-^-Cg, ils signifient de préférence un groupe (phényl)alkyle en C^-Cg, spécialement un groupe benzyle et lorsque R^ et Rg représentent un groupe hétéroarylalkyle, le reste hétéroaryle signifie spécialement un groupe pyridyle, thiényle ou furyle et le groupe alkyle a les significations indiquées plus haut. Lorsque R^ et Rg représentent un groupe alkyle en C-^-Cg, le groupe alkyle a les significations indiquées plus haut.When R ^ and Rg represent a group (Cg-C ^ aryl C - ^ - Cg alkyl, they preferably mean a (phenyl) C ^ -Cg alkyl group, especially a benzyl group and when R ^ and Rg represent a heteroarylalkyl group, the heteroaryl residue especially signifies a pyridyl, thienyl or furyl group and the alkyl group has the meanings indicated above. When R ^ and Rg represent a C - ^ - Cg alkyl group, the alkyl group has the meanings indicated upper.

x 'm Φ 9x 'm Φ 9

Lorsque R^2 représente un groupe alkyle en Ci-C5, le groupe alkyle a les significations indiquées plus haut, et signifie spécialement un groupe iso-propyle, n-butyle, isobutyle ou 2-méthylbutyle. Le groupe hydroxyalkyle signifie de préférence un groupe hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle. Lorsque signifie un groupe aminométhylpyridyle, il s'agit de préférence du groupe aminométhyl-2-pyridyle.When R 2 represents a C 1 -C 5 alkyl group, the alkyl group has the meanings indicated above, and especially signifies an iso-propyl, n-butyl, isobutyl or 2-methylbutyl group. The hydroxyalkyl group preferably means a hydroxymethyl or hydroxyethyl group. When signifies an aminomethylpyridyl group, it is preferably the aminomethyl-2-pyridyl group.

Dans le groupe alkyle en C^-C^ a les significations indiquées plus haut.In the C 1 -C 4 alkyl group has the meanings indicated above.

La préparation des composés de formule I peut être effectuée de la manière suivante: a) Pour obtenir les composés de formule la *2 laThe preparation of the compounds of formula I can be carried out as follows: a) To obtain the compounds of formula la * 2 the

A-B-C-N N/ XD YA-B-C-N N / XD Y

«1 R3‘ NR5"1 R3‘ NR5

dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R2, R4 et R5 sont tels que définis plus haut et R3' signifie l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe de formule -0C0R2, dans laquelle R2 est tel que défini plus haut, on fait réagir un composé de formule IIin which A, B, C, D, Y, R ^, R2, R4 and R5 are as defined above and R3 'signifies hydrogen, a hydroxy group or a group of formula -0C0R2, in which R2 is such as defined above, a compound of formula II is reacted

A-B-C-OH IIA-B-C-OH II

dans laquelle A,B et C sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule IIIin which A, B and C are as defined above, with a compound of formula III

hn^YN^Y*4 111 fil R31 r5 dans laquelle , R2, R3', R4, R,-, Y et D sont tels que définis plus haut; b) Pour obtenir les composés de formule Ib » I* 10 R2 A-B-C-N^^Nj/^N^ N^ 4 Ibhn ^ YN ^ Y * 4 111 wire R31 r5 in which, R2, R3 ', R4, R, -, Y and D are as defined above; b) To obtain the compounds of formula Ib "I * 10 R2 A-B-C-N ^^ Nj / ^ N ^ N ^ 4 Ib

Ri NH2 'NsRi NH2 'Ns

dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R2^ R^ et Rg sont tels que définis plus haut, on réduit un composé de formule IVin which A, B, C, D, Y, R ^, R2 ^ R ^ and Rg are as defined above, a compound of formula IV is reduced

R2R2

A-B-C-N D/YNx n/R4 IVA-B-C-N D / YNx n / R4 IV

R1 "3 \5 dans laquelle A,B, C, D, Y, R^, R2/ R4 et Rg sont tels que définis plus haut; c) Pour obtenir les composés de formule le a-b-c-n r Y^4 R1 r3' \5 Ic dans laquelle A, B, C, Y, R^, R2, 83’, R4 et Rg sont tels que définis plus haut et Ί51 signifie -0- ou -N-, \ R1R1 "3 \ 5 in which A, B, C, D, Y, R ^, R2 / R4 and Rg are as defined above; c) To obtain the compounds of formula the abcn r Y ^ 4 R1 r3 '\ 5 Ic in which A, B, C, Y, R ^, R2, 83 ', R4 and Rg are as defined above and Ί51 means -0- or -N-, \ R1

dans lequel R^ est tel que défini plus haut, on fait réagir un composé de formule Vin which R ^ is as defined above, a compound of formula V is reacted

*2 A-B-c-? v «1 R3'* 2 A-B-c-? v '1 R3'

dans laquelle A, B, c, D', R^, R2 et R3' sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule VIin which A, B, c, D ', R ^, R2 and R3' are as defined above, with a compound of formula VI

1111

fc -Tfc -T

/ R4/ R4

x-r-< VIx-r- <VI

R5 dans laquelle Y, R^ et Rg sont tels que définis plus haut, et X signifie un halogène, spécialement le chlore; d) Pour obtenir les composés de formule Id «15 S-(0)s* (CH) p À α,Α/"4 IdR5 in which Y, R ^ and Rg are as defined above, and X signifies a halogen, especially chlorine; d) To obtain the compounds of formula Id "15 S- (0) s * (CH) p À α, Α /" 4 Id

A - B - C - N y 0 NA - B - C - N y 0 N

Rl R3‘ R5 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R^', R^, R^, R^ç et p sont tels que définis plus haut et s' signifie 1, on oxyde un composé de formule le fis s (CH2)p *1 « \5 dans laquelle A,B, C, D, Y, R^, R^', R^ et p sont tels que définis plus haut; e) Pour obtenir les composés de formule IfRl R3 'R5 in which A, B, C, D, Y, R ^, R ^', R ^, R ^, R ^ ç and p are as defined above and s' means 1, a compound is oxidized of formula fis s (CH2) p * 1 "\ 5 in which A, B, C, D, Y, R ^, R ^ ', R ^ and p are as defined above; e) To obtain the compounds of formula If

HH

SS

(CH2)P(CH2) P

IfIf

A - B - C - ir Nj/ q' HA - B - C - ir Nj / q 'H

il R3 V R5there R3 V R5

X. JCX. JC

12 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R3, R4, R^ et p sont tels que définis plus haut, on élimine le groupe benzyle d'un composé de formule Ig12 in which A, B, C, D, Y, R ^, R3, R4, R ^ and p are as defined above, the benzyl group is removed from a compound of formula Ig

BenzylBenzyl

SS

(CH2)p Ig(CH2) p Ig

A /x/V AA / x / V A

A-B-C-N y 0 N l ‘ \A-B-C-N y 0 N l ‘\

Rl R3 R5 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R3, R4, Rg et p sont tels que définis plus haut; f) Pour obtenir les composés de formule Ih , (C1-4)AlkylRl R3 R5 in which A, B, C, D, Y, R ^, R3, R4, Rg and p are as defined above; f) To obtain the compounds of formula Ih, (C1-4) Alkyl

SS

(CH2)p Ih(CH2) p Ih

A /X /Y\ AA / X / Y \ A

A-B-C-r N|/ 0 N.A-B-C-r N | / 0 N.

il «3 R5 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R3,R4, R^ et p sont tels que définis plus haut, on introduit un groupe alkyle dans un composé de formule If telle que définie plus haut; g) Pour obtenir les composés de formule Iiit “3 R5 in which A, B, C, D, Y, R ^, R3, R4, R ^ and p are as defined above, an alkyl group is introduced into a compound of formula If as defined above ; g) To obtain the compounds of formula Ii

a-b-c-n AjAa-b-c-n AjA

Ri R3 \—/ dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R3 et R3 sont tels que définis plus haut, on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyle d'un composé de formule Ij 13 a-b-c-n/LsY/X°/ xO/"'X, 11Ri R3 \ - / in which A, B, C, D, Y, R ^, R3 and R3 are as defined above, the benzyl group of a compound of formula Ij 13 abcn / LsY / X is eliminated by hydrogenolysis ° / xO / "'X, 11

Rl R3 dans laquelle A,B, C, D, Y, , r2 et R^ sont tels que définis plus haut; h) Pour obtenir les composés de formule Ik ^8 «9 R2 sK Α/ΓΛ^'ν'' 7 N V R1 «3 \5 IkRl R3 in which A, B, C, D, Y,, r2 and R ^ are as defined above; h) To obtain the compounds of formula Ik ^ 8 "9 R2 sK Α / ΓΛ ^ 'ν' '7 N V R1" 3 \ 5 Ik

HoHo

dans laquelle C, D, Y, R^ à Rg et R^ à Rg sont tels que définis plus haut, on fait réagir un composé de formule IXin which C, D, Y, R ^ to Rg and R ^ to Rg are as defined above, a compound of formula IX is reacted

ΛΛ

.-H.-H

“9 dans laquelle R^, Rg et Rg sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule X *2 Λ A /R4 h-c-m/ D M\ x“9 in which R ^, Rg and Rg are as defined above, with a compound of formula X * 2 Λ A / R4 h-c-m / D M \ x

Rl R3 r5 dans laquelle C,D, Y, R^ à Rg sont tels que définis plus haut et on transforme éventuellement les précurseurs obtenus des composés de formule I en composés de formule I.Rl R3 r5 in which C, D, Y, R ^ to Rg are as defined above and the precursors obtained from the compounds of formula I are optionally transformed into compounds of formula I.

Le procédé a) de préparation des composés de formule la est effectué selon les méthodes appropriéesProcess a) for preparing the compounds of formula la is carried out according to the appropriate methods

f. Xf. X

14 pour le couplage des peptides. La réaction peut être effectuée par exemple en présence du N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide ou du N-éthyl-N'-(diméthylaminopropyl)-carbodiimide et du N-hydroxysuccinimide ou du 1-hydro-xybenzotriazole, en utilisant comme solvant par exemple le diméthylformamide; on opère à des températures comprises entre 0°C et de préférence la température ambiante. La réaction peut également être effectuée en présence d'une solution à 50% d'anhydride de l'acide propane-phosphonique dans du chlorure de méthylène, et d'une base telle que la N-méthylmorpholine dans un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide. Dans ce cas, la réaction est avantageusement effectuée à des températures comprises entre 0°C et la température ambiante, de préférence à la température ambiante.14 for the coupling of the peptides. The reaction can be carried out for example in the presence of N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide or N-ethyl-N '- (dimethylaminopropyl) -carbodiimide and N-hydroxysuccinimide or 1-hydro-xybenzotriazole, using as solvent for example dimethylformamide; operating at temperatures between 0 ° C and preferably room temperature. The reaction can also be carried out in the presence of a 50% solution of propane-phosphonic acid anhydride in methylene chloride, and of a base such as N-methylmorpholine in an appropriate solvent, for example dimethylformamide. In this case, the reaction is advantageously carried out at temperatures between 0 ° C and room temperature, preferably at room temperature.

La réduction des composés de formule IV selon le procédé b) est effectuée selon des procédés connus, par exemple par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur approprié, par exemple le palladium sur charbon actif, dans un solvant approprié tel que l'éthanol, à des températures comprises entre 0°C et environ 50°C, de préférence à la température ambiante, et sous une pression comprise entre 1 et 5 atm., de préférence à 1 atm.The reduction of the compounds of formula IV according to method b) is carried out according to known methods, for example by catalytic hydrogenation in the presence of a suitable catalyst, for example palladium on activated carbon, in a suitable solvent such as ethanol, at temperatures between 0 ° C and about 50 ° C, preferably at room temperature, and at a pressure between 1 and 5 atm., preferably at 1 atm.

La réaction des composés de formule V avec les composés de formule VI selon le procédé c) est effectuée de façon appropriée en présence d'une base, par exemple la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à des températures comprises entre environ 0°et environ 50°C, de préférence à la température ambiante. Y signifiant C=0, la réation peut également être effectuée avec l'isocyanate correspondant R^N = C = 0, ce qui donne les composés deThe reaction of the compounds of formula V with the compounds of formula VI according to process c) is carried out in an appropriate manner in the presence of a base, for example triethylamine or N-methylmorpholine, in an inert solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, at temperatures between about 0 ° and about 50 ° C, preferably at room temperature. Y meaning C = 0, the reaction can also be carried out with the corresponding isocyanate R ^ N = C = 0, which gives the compounds of

* Y* Y

15 formule I dans laquelle Rg signifie 1'hydrogène.Formula I in which Rg signifies hydrogen.

Dans le procédé d), l'oxydation est effectuée à l'aide d'un agent d'oxydation, par exemple l'eau oxygénée; on opère dans un solvant acide, par exemple l'acide acétique à 100% et à des températures inférieures à la température ambiante, par exemple à 10°C.In process d), the oxidation is carried out using an oxidizing agent, for example hydrogen peroxide; the operation is carried out in an acidic solvent, for example 100% acetic acid and at temperatures below ambient temperature, for example at 10 ° C.

Le procédé e) est effectué en faisant réagir les composés de formule Ig avec du sodium dans de l'ammoniac liquide à des températures d'environ -40eC, ce qui provoque l'élimination du groupe benzyle. Les produits de départ de formule Ig peuvent être obtenus selon le procédé c) à partir des produits de départ appropriés.Process e) is carried out by reacting the compounds of formula Ig with sodium in liquid ammonia at temperatures of about -40 ° C, which causes the elimination of the benzyl group. The starting materials of formula Ig can be obtained according to process c) from the appropriate starting materials.

Le procédé f) est effectué en faisant réagir d'abord les composés de formule If à environ -40°C avec du sodium dans de l'ammoniac liquide et ensuite avec un halogénure d'alkyle en C^-C^, spécialement un bromure d'alkyle en C^-C^.Process f) is carried out by first reacting the compounds of formula If at approximately -40 ° C with sodium in liquid ammonia and then with a C 1 -C 4 alkyl halide, especially a bromide. C 1 -C 4 alkyl.

L'élimination du groupe benzyle des composés de formule Ij selon le procédé g) est effectuée en présence de palladium (10% sur charbon actif) dans un solvant approprié, par exemple l'éthanol, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 5 atm., et à des températures comprises entre la température-ambiante et environ 60°C, de préférence à la température ambiante.The elimination of the benzyl group from the compounds of formula Ij according to method g) is carried out in the presence of palladium (10% on active carbon) in an appropriate solvent, for example ethanol, under a hydrogen pressure of between 1 and 5 atm., And at temperatures between room temperature and about 60 ° C, preferably at room temperature.

La réaction des composés de formule IX avec les composés de formule X selon le procédé h), est effectuée selon les méthodes connues dans la littérature, par exemple dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne ou le chloroforme, éventuellement en présence d'un catalyseur d'acylation tel que la 4-diméthylaminopyridine à des températures comprises entre 0° et environ 80°C, de préférence à laThe reaction of the compounds of formula IX with the compounds of formula X according to process h) is carried out according to the methods known in the literature, for example in an appropriate solvent such as tetrahydrofuran or chloroform, optionally in the presence of a catalyst acylation such as 4-dimethylaminopyridine at temperatures between 0 ° and about 80 ° C, preferably at

Λ ~WΛ ~ W

16 température ambiante ou à la température de reflux du tétrahydrofuranne ou du chloroforme.16 at room temperature or at the reflux temperature of tetrahydrofuran or chloroform.

Les produits de départ utilisés dans les procédés indiqués plus haut sont connus (voir par exemple E. Wünsch dans Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Volume XV/1 et XV/2; "Synthese von Peptiden", de Georg Thieme, Stuttgart, 1984) ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple comme celles décrites dans les exemples suivants.The starting materials used in the processes indicated above are known (see for example E. Wünsch in Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Volume XV / 1 and XV / 2; "Synthese von Peptiden", by Georg Thieme , Stuttgart, 1984) or can be prepared according to known methods, for example such as those described in the following examples.

Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes connues. Les mélanges de racémiques et/ou de diastéréo-isomères peuvent être séparés selon des méthodes connues.The compounds of formula I thus obtained can be isolated and purified according to known methods. The mixtures of racemates and / or diastereoisomers can be separated according to known methods.

Lorsque les composés de formule I contiennent des groupes acides ou basiques, ils peuvent former éventuellement des sels, par exemple des sels métalliques tels que les sels de sodium ou des sels d'addition d'acides tels que les chlorhydrates.When the compounds of formula I contain acidic or basic groups, they can optionally form salts, for example metal salts such as sodium salts or acid addition salts such as hydrochlorides.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la porter. Dans ces exemples les températures s'entendent en degrés Celsius et sont non corrigées.The following examples illustrate the present invention without limiting it in any way. In these examples the temperatures are understood in degrees Celsius and are not corrected.

Exemple 1: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(tert-butyloxycarbonylaraino)-4-cyclohexyl-2-hydroxybutane-sulfoniqueExample 1: (2R, 3S) -3- (tert-butyloxycarbonylaraino) -4-cyclohexyl-2-hydroxybutane-sulfonic acid dimethylamide

On dissout 4 g de diméthylamide de l'acide méthane-sulfonique dans 50 ml de tétrahydrofuranne et à une température comprise entre 0 et 5° on ajoute 20 ml de n-butyllithium (1,6 M dans l'hexane). Au bout d'une demi-heure, on ajoute en une seule fois 3,7 g de N-tert,-BOC-cyclohexylalaninal. Au bout d'une demi-heure, on verse le mélange réactionnel sur un mélange éther/acide tartrique 2N, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le 17 solvant sous vide. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange éther/hexane (30-70%). On obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore qui se solidifie au repos: F = 86-87°. Comme produit secondaire on obtient l'isomère (2R, 3R).4 g of methanesulphonic acid dimethylamide are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and at a temperature between 0 and 5 ° 20 ml of n-butyllithium (1.6 M in hexane) are added. After half an hour, 3.7 g of N-tert, -BOC-cyclohexylalaninal are added all at once. After half an hour, the reaction mixture is poured onto a 2N ether / tartaric acid mixture, the organic phase is separated, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel with an ether / hexane mixture (30-70%). The title compound is obtained in the form of a colorless oil which solidifies on standing: F = 86-87 °. As a secondary product, the (2R, 3R) isomer is obtained.

Exemple 2: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-4-(1,4-dioxaspiro[4, 5]undéc-8-yl)-2-hydroxybutane-sulfonique En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient le composé du titre à partir de 5,2 g de diméthylamide de l'acide méthane-suif onique, de 26 ml de n-butyllithium et de 6 g de l'aldéhyde correspondant: F = 48-50°.Example 2: dimethylamide of (2R, 3S) -3- (tert.-butyloxycarbonylamino) -4- (1,4-dioxaspiro [4, 5] undéc-8-yl) -2-hydroxybutane-sulfonic acid Proceeding analogously to that described in Example 1, the title compound is obtained from 5.2 g of dimethylamide of methane-sulfuric acid, 26 ml of n-butyllithium and 6 g of corresponding aldehyde: F = 48-50 °.

Exemple 3: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2-azido-butane-sulfoniqueExample 3: dimethylamide of (2R, 3S) -3- (tert.- butyloxycarbonylamino) -4-cyclohexyl-2-azido-butane-sulfonic acid

On dissout 1 g du produit secondaire de l'exemple 1 (isomère 2R,3R) dans 10 ml de toluène et à une température de -30° on ajoute 1,5 g de triphényl-phosphine, 30 ml de HN3 (une solution IN dans le benzène) et 0,9 ml de l'ester diéthylique de l'acide azodicarboxylique. On agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante et on le filtre sur gel de silice. On obtient un mélange inséparable du composé du titre et du diméthylamide de l'acide (3S)-(tert.-butyloxycarbonyl)-4-cyclohexyl-l-butène-sulionique.1 g of the secondary product of Example 1 (2R, 3R isomer) is dissolved in 10 ml of toluene and at a temperature of -30 °, 1.5 g of triphenylphosphine, 30 ml of HN3 (an IN solution) are added in benzene) and 0.9 ml of the diethyl ester of azodicarboxylic acid. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature and filtered through silica gel. An inseparable mixture of the title compound and dimethylamide of (3S) - (tert.-butyloxycarbonyl) -4-cyclohexyl-1-butene-sulionic acid is obtained.

Exemple 4: diméthylamide de l'acide (2r,3S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-2-hydroxy-4-(2-naphtyl)-butane-suifonique En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore à partir de 1,7 g de diméthylamide de l'acide méthane-suifonique, de 8,5 ml 18 de butyllithium et de 2 g de l'aldéhyde correspondant. Exemple 5; diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-2-hydroxy-5-méthy1-hexane-sulfoniqueEXAMPLE 4 Dimethylamide of (2r, 3S) -3- (tert.-butyloxycarbonylamino) -2-hydroxy-4- (2-naphthyl) -butane-sulfonic acid Using a procedure analogous to that described in the example 1, the title compound is obtained in the form of a colorless oil from 1.7 g of dimethylamide of methane sulfonic acid, 8.5 ml of butyllithium and 2 g of the corresponding aldehyde. Example 5; (2R, 3S) -3- (tert.-butyloxycarbonylamino) -2-hydroxy-5-methyl-hexane-sulfonic acid dimethylamide

En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange de diastereomeres (environ 2:1), à partir de 4 g de diméthylamide de l'acide méthane-sulfonique, de 60 ml de n-butyllithium et de 4 g de N-tert-BOC-leucinal.By proceeding in a similar manner to that described in Example 1, the title compound is obtained in the form of a mixture of diastereomers (approximately 2: 1), from 4 g of dimethylamide of methanesulfonic acid, 60 ml of n-butyllithium and 4 g of N-tert-BOC-leucinal.

Exemple 6: diméthylamide de l'acide (3S,4s)-4-(tert.~ butyloxycarbonylamino)-5-cyclohexyl-3-hyd r oxy-pentane-sul£onique On dissout 1 g de diméthylamide de l'acide méthane-sulfonique dans 10 ml de tétrahydrofuranne. A une température comprise entre 0 et 5° on ajoute goutte à goutte 5,1 ml de n-butyllithium. Au bout d'une demi-heure, on ajoute 1 g de (2S)-2-((lS)-tert.-butyloxy-carbonylamino-2-cyclohexyl-éthyl)oxiranne. Au bout de 20 minutes, on répartit le mélange entre de l'éther et de l'acide tartrique aqueux 2N, on'sépare la phase organique, on la sèche et on l'évapore. On recristallise le produit à l'état brut dans un mélange chlorure de méthylène/hexane: F = 110-111°.Example 6: dimethylamide of (3S, 4s) -4- acid (tert. Butyloxycarbonylamino) -5-cyclohexyl-3-hyd r oxy-pentane-sul £ onic 1 g of dimethylamide of methane acid is dissolved sulfonic in 10 ml of tetrahydrofuran. At a temperature of between 0 and 5 °, 5.1 ml of n-butyllithium are added dropwise. After half an hour, 1 g of (2S) -2 - ((1S) -tert.-butyloxy-carbonylamino-2-cyclohexyl-ethyl) oxirane is added. After 20 minutes, the mixture is distributed between ether and 2N aqueous tartaric acid, the organic phase is separated, dried and evaporated. The product is recrystallized in the crude state from a methylene chloride / hexane mixture: mp 110-111 °.

Exemple 7: diméthylamide de l'acide (lS,3S,4S)-4- (tert.-butyloxycarbonylamino)-5-cyclohexyl- 3-hydroxy-l-isopropyl-pentane-sulfonique En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange de diastéréomères (environ 1:5) à partir de 0,4 g de diméthylamide de l'acide iso-butane-sulfonique, de 1,5 ml de n-butyllithium et de 200 mg d'époxyde.Example 7: dimethylamide of acid (lS, 3S, 4S) -4- (tert.-butyloxycarbonylamino) -5-cyclohexyl- 3-hydroxy-l-isopropyl-pentane-sulfonic Proceeding in a similar manner to that described in l Example 6, the title compound is obtained in the form of a mixture of diastereomers (approximately 1: 5) from 0.4 g of iso-butane-sulfonic acid dimethylamide, from 1.5 ml of n -butyllithium and 200 mg of epoxide.

Exemple 8: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-phénylalanyl)amido-4-cyclo-hexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique ί * 19Example 8 (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-phenylalanyl) amido-4-cyclo-hexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic acid dimethylamide ί * 19

On dissout 330 mg d'amide de l'acide sulfo-nique de l'exemple 1 dans 1 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 1 ml d'acide trifluoroacétique. Au bout d'une heure on répartit le mélange entre une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et du chlorure de méthylène, on sépare la phase organique, on la sèche sur du carbonate de potassium et on l'évapore. On ajoute ensuite 230 mg de BocPhePheOH, 225 mg de HOBT et environ 5 ml de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange à une température comprise entre 0 et 5e, on ajoute 170 mg de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant environ 15 heures à la température ambiante. On sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité, on chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange éther/chlorure de méthylène (50-901). [a]D^® = - 29,1° (c = 0,6 dans CH2C12>·330 mg of sulfonic acid amide from Example 1 are dissolved in 1 ml of methylene chloride and 1 ml of trifluoroacetic acid is added. After one hour, the mixture is distributed between a 2N aqueous solution of sodium carbonate and methylene chloride, the organic phase is separated, dried over potassium carbonate and evaporated. Then 230 mg of BocPhePheOH, 225 mg of HOBT and approximately 5 ml of methylene chloride are added. The mixture is cooled to a temperature between 0 and 5 °, 170 mg of dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred for approximately 15 hours at room temperature. The precipitated dicyclohexylurea is filtered off, the crude product is chromatographed on silica gel with an ether / methylene chloride mixture (50-901). [a] D ^ ® = - 29.1 ° (c = 0.6 in CH2C12> ·

Exemple 9i diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-ß-cyc1ohexy1a1any1-ß-cyc1ohexy1alany1)-amido- 4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique On dissout 50 mg du produit de l'exemple 8 dans 5 ml d'éthanol et on l'hydrogène pendant 24 heures à 40°/2 atm d'hydrogène sur Rh-Alox (5%). On sépare le catalyseur par filtration et on lyophilise le produit 20 dans du benzène. [a]D = - 46,1° (c * 0,6 dans ch2ci2>.Example 9i (2R, 3S) -3- (N-BOC-ß-cyc1ohexy1a1any1-ß-cyc1ohexy1alany1) dimethylamide dimethylamide -amido- 4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic acid 50 mg of the product of l Example 8 in 5 ml of ethanol and hydrogen is heated for 24 hours at 40 ° / 2 atm of hydrogen on Rh-Alox (5%). The catalyst is filtered off and the product is lyophilized in benzene. [a] D = - 46.1 ° (c * 0.6 in ch2ci2>.

Exemple 10: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-Example 10: (2R, 3S) -3- (N-BOC-) dimethylamide

Phénylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclohexyl- 2-hydroxy-butane-sulioniquePhenylalanyl-norleucyl) amido-4-cyclohexyl- 2-hydroxy-butane-sulionic

Comme décrit à l'exemple 8, on fait réagir 160 mg de BOC-SOj-Chatine-NI^ (voir l'exemple 1) avec 100 mg de BOCPheNleOH, 100 mg d'hydroxybenzotriazole et 20 80 mg de dicyclohexylcarbodiimide. [a]D = -32,4° (c = 0,2 dans CH2CI2)· • ' 20 Λ *As described in Example 8, 160 mg of BOC-SOj-Chatine-NI ^ (see Example 1) are reacted with 100 mg of BOCPheNleOH, 100 mg of hydroxybenzotriazole and 80 mg of dicyclohexylcarbodiimide. [a] D = -32.4 ° (c = 0.2 in CH2CI2) · • '20 Λ *

Exemple 11; diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N- BOC-ß-cyclohexylalanyl-norleucyl)-amido-4- cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoniqueExample 11; (2R, 3S) -3- (N- BOC-ß-cyclohexylalanyl-norleucyl) -amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane sulfonic acid dimethylamide

On hydrogène 20 mg du produit de l'exemple 10 en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 9. [a]Dzu = - 38,2° (c = 0,1 dans CH2C12).20 mg of the product of Example 10 are hydrogenated, proceeding in a similar manner to that described in Example 9. [a] Dzu = - 38.2 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).

Exemple 12: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC- phénylalanyl-histidyl)amido-4-cyclohexyl-2- hydroxy-butane-su1foniqueExample 12: (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-histidyl) amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic acid dimethylamide

On fait réagir 225 mg de B0C-S02-Chatine- NMe2 (exemple 1) avec 236 mg de BOCPheHisOH, 160 mg d'hydroxybenzotriazole et 120 mg de dicyclohexylcarbo- diimide en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. Pour le couplage du peptide, on utilise du diméthylformamide à la place du chlorure de méthylène. Après chromatographie avec un mélange225 mg of BOC-SO2-Chatine-NMe2 (example 1) are reacted with 236 mg of BOCPheHisOH, 160 mg of hydroxybenzotriazole and 120 mg of dicyclohexylcarbo-diimide, proceeding in a similar manner to that described in Example 8. For the coupling of the peptide, dimethylformamide is used in place of methylene chloride. After chromatography with a mixture

MeOH/CH0Cl« (0-10%), on obtient deux diastéréoisomères: z Δ 20 le diastéréoisomère A: [a]D = - 32,2° ( C = 0,2 dans on CH2Cl2/MeOH 9:1); le diastéréoisomère B: [ot]D = - 26,0° (C = 0,6 dans CH2Cl2/MeOH 9:1).MeOH / CH0Cl "(0-10%), two diastereoisomers are obtained: z Δ 20 diastereoisomer A: [a] D = - 32.2 ° (C = 0.2 in CH2Cl2 / MeOH 9: 1); diastereoisomer B: [ot] D = - 26.0 ° (C = 0.6 in CH2Cl2 / MeOH 9: 1).

Exemple 13; diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-(bis-(1-naphtylméthyl)acétyl)norleucyl]amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonîque On fait réagir 200 mg de B0C-S02~ChatineNMe2 (exemple 1) avec 240 mg de N-(bis-(1-naphtylméthyl)-acétyl)-Nle-OH, 140 mg d'hydroxybenzotriazole et 110 mg de dicyclohexylcarbodiimide, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. [a]DExample 13; (2R, 3S) -3- [N- (bis- (1-naphthylmethyl) acetyl) norleucyl] amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic acid dimethylamide 200 mg of B0C-SO2 are reacted ~ ChatineNMe2 (example 1) with 240 mg of N- (bis- (1-naphthylmethyl) -acetyl) -Nle-OH, 140 mg of hydroxybenzotriazole and 110 mg of dicyclohexylcarbodiimide, proceeding in a similar manner to that described in example 8. [a] D

- - 43,9° (c » 0,2 dans CH2C12).- - 43.9 ° (c "0.2 in CH2C12).

Exemple 14: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-2-amino-4-cyclohexyl-butane-sulfonique On fait réagir 150 mg du mélange de l'exemple 3 avec 100 mg de BOCPheNleOH, 700 mg d'hydroxybenzotriazole et 80 mg de dicyclohexyl- 21 carbodiimide, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. On dissout le produit à l'état brut dans de l'éthanol et on l'hydrogène pendant 4 heures à 20°/l atm. d'hydrogène sur Pd/C (10%). On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange MeOH/CH,Cl, (0-5%); on obtient le composé du 20 i ^ titre: [oc]D = - 37,1° (c = 0/2 dans CH-Cl.,) ainsi que Δ z20Example 14: (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-2-amino-4-cyclohexyl-butane-sulfonic acid dimethylamide 150 mg of the mixture of Example 3 is reacted with 100 mg of BOCPheNleOH, 700 mg of hydroxybenzotriazole and 80 mg of dicyclohexyl-21 carbodiimide, proceeding in a manner analogous to that described in Example 8. The product is dissolved in the crude state in ethanol and hydrogen for 4 hours at 20 ° / l atm. hydrogen on Pd / C (10%). The residue is chromatographed on silica gel with a MeOH / CH, Cl mixture (0-5%); the compound of the 20 i ^ title is obtained: [oc] D = - 37.1 ° (c = 0/2 in CH-Cl.,) as well as Δ z20

le B0C-Phe-Nle-S02-désoxy-Chatine-NMe2: [a]DB0C-Phe-Nle-S02-deoxy-Chatine-NMe2: [a] D

- 26,4° (c = 0,2 dans CHjClj)·- 26.4 ° (c = 0.2 in CHjClj)

Exemple 15: diméthylamide de l'acide (2r,3S)-3-(N-BOC- phénylalanyl-norleucyl)amido-4(1,4-dioxaspi ro[4.5]undéc-8-yl)-2-hydroxy-butane-sulfoniqueExample 15: (2r, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-4 (1,4-dioxaspi ro [4.5] undec-8-yl) -2-hydroxy-butane dimethylamide -sulfonic

On fait réagir 335 mg du sulfonamide de l'exemple 2 avec 290 mg de BOC-Phe-NleOH, 200 mg d'hydroxybenzotriazole et 158 mg de dicyclohexylcarbo- diimide, en procédant de manière analogue à celle 20 décrite à l'exemple 8. [a]D = - 32,6° (c = 0,2 dans CH2C12).335 mg of the sulfonamide of Example 2 is reacted with 290 mg of BOC-Phe-NleOH, 200 mg of hydroxybenzotriazole and 158 mg of dicyclohexylcarbidimide, proceeding in a similar manner to that described in Example 8. [a] D = - 32.6 ° (c = 0.2 in CH2C12).

Exemple 16; diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-4-(4'-oxo-cÿclohexyl)-2-hydroxy-butane-sulfoniqueExample 16; (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-4- (4'-oxo-cÿclohexyl) -2-hydroxy-butane-sulfonic acid dimethylamide

On dissout 200 mg du produit de l'exemple 15 dans 10 ml d'un mélange tétrahydrofuranne/eau et on ajoute quelques gouttes d'acide chorhydrique concentré. Au bout de 10 heures, on répartit le mélange entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, on 2 0 la sèche et on l'évapore. [a]D = - 45,6° (c = 0,2 dans CH2C12).200 mg of the product of Example 15 are dissolved in 10 ml of a tetrahydrofuran / water mixture and a few drops of concentrated hydrochloric acid are added. After 10 hours, the mixture is distributed between ethyl acetate and an aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic phase is separated, dried and evaporated. [a] D = - 45.6 ° (c = 0.2 in CH2C12).

Exemple 17: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-4-(4'-oxocyclohexyl)-2-hydroxy-butane-sulfonique On dissout 70 mg du produit de l'exemple 16 dans 5 ml de méthanol. On ajoute 10 mg de borohydrure ' 22 de sodium, on agite le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante et on le répartit enre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse 2N de 20 carbonate de sodium. [a]D = - 31,1° (c » 0,2 dans CH2C12^ 'Example 17: (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-4- (4'-oxocyclohexyl) -2-hydroxy-butane-sulfonic acid dimethylamide 70 mg of the product of Example 16 in 5 ml of methanol. 10 mg of sodium borohydride 22 are added, the mixture is stirred for 15 minutes at room temperature and is distributed between ethyl acetate and a 2N aqueous solution of sodium carbonate. [a] D = - 31.1 ° (c »0.2 in CH2C12 ^ '

Exemple 18; diméthylamide de l'acide (3S,4S)-4-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-5-cyclohexyl- 3-hydroxy-pentane-sulfoniqueExample 18; (3S, 4S) -4- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-5-cyclohexyl- 3-hydroxy-pentane-sulfonic acid dimethylamide

On fait réagir 135 mg du Sulfonamide de l'exemple 6 avec 75 mg de BOC-Phe-Nle-OH, 70 mg d'hydroxybenzotriazole et 52 ml de dicyclohêxylcarbo- diimide, en procédant de manière analogue à celle ? n décrite à l'exemple 8. [a]D = - 10° (c = 0,2 dans ^H2^2 ^ *135 mg of the sulfonamide of Example 6 are reacted with 75 mg of BOC-Phe-Nle-OH, 70 mg of hydroxybenzotriazole and 52 ml of dicyclohexylcarbidimide, proceeding in a similar manner to that? n described in Example 8. [a] D = - 10 ° (c = 0.2 in ^ H2 ^ 2 ^ *

Exemple 19; diméthylamide de l'acide (1S,3S,4S)-4-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-5-cyclohexyl-3-hydroxy-l-isopropyl-pentane-sulfoniqueExample 19; (1S, 3S, 4S) -4- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1-isopropyl-pentane-sulfonic acid dimethylamide

On fait réagir 47 mg du mélange de diastéréoisomères de l'exemple 7 avec 40 mg de BOC-Phe-Nle-OH, 28 mg de hydroxybenzotriazole et 22 mg de dicyclohexylcarbodiimide, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. Après chromatographie sur gel de silice avec un mélange éther/hexane (50-100%), on obtient 2 diastéréoisomères: A: [a]D20 - - 36,4°; B = [a]D20 = - 10,0° (c = 0,1 dans ch2ci2) .47 mg of the mixture of diastereoisomers of Example 7 are reacted with 40 mg of BOC-Phe-Nle-OH, 28 mg of hydroxybenzotriazole and 22 mg of dicyclohexylcarbodiimide, by proceeding in a similar manner to that described in Example 8. After chromatography on silica gel with an ether / hexane mixture (50-100%), 2 diastereoisomers are obtained: A: [a] D20 - - 36.4 °; B = [a] D20 = - 10.0 ° (c = 0.1 in ch2ci2).

Exemple 20: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(n-boc-phénylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-4-naphtyl)-butane-suifoniqueExample 20: (2R, 3S) -3- (n-boc-phenylalanyl-norleucyl) amido-2-hydroxy-4-naphthyl) -butane-sulfonic acid dimethylamide

On fait réagir 130 mg du Sulfonamide de l'exemple 4 avec 115 mg de BOC-Phe-Nle-OH, 85 mg d'hydroxybenzotriazole et 65 mg de dicyclohexylcarbodiimide, en procédant de manière analogue à celle 7 Π décrite à l'exemple 8. [a]D = - 43,7° (c = 0,2 dans A ^ : 23 ch2c12).130 mg of the sulfonamide of example 4 are reacted with 115 mg of BOC-Phe-Nle-OH, 85 mg of hydroxybenzotriazole and 65 mg of dicyclohexylcarbodiimide, proceeding in a similar manner to that 7 Π described in example 8. . [a] D = - 43.7 ° (c = 0.2 in A ^: 23 ch2c12).

Exemple 21; diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-(bis-(1-naphtylméthyl)acétyl)-norleucyl1amido-2-hydroxy-5-méthyl-hexane-sulfoniqueExample 21; (2R, 3S) -3- [N- (bis- (1-naphthylmethyl) acetyl) -norleucyl1amido-2-hydroxy-5-methyl-hexane-sulfonic dimethylamide

On fait réagir 100 mg du mélange de diasté-réoisomères de l'exemple 5 avec 70 mg de BOCPhe-Nle-OH, 70 mg d'hydroxybenzotriazole et 51 mg de dicyclohexyl-carbodiimide, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. On obtient un produit sous forme d'un mélange de diastéréoisomères inséparables (environ 2:1).100 mg of the mixture of diastereoisomers of Example 5 are reacted with 70 mg of BOCPhe-Nle-OH, 70 mg of hydroxybenzotriazole and 51 mg of dicyclohexyl-carbodiimide, in a manner analogous to that described in Example 8. A product is obtained in the form of a mixture of inseparable diastereoisomers (approximately 2: 1).

Exemple 22: (2S,3S)- et (2R,3S)-3-(BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-4-cyclohexyl-l-i sobutyl-sulfamoylamino-2-butanol On ajoute une solution de 94 mg de chlorure d'isobutylsulfamoyle dans 1 ml de dioxanne à un mélange de 273 mg de (2S,3S)-3-BOC-phénylalanyl-nor-leucinyl)amido-l-amino-4-cyclohexyl-2-butanol et 0,1 ml de triéthylamine dans 11 ml de dioxanne, on agite le mélange obtenu pendant 20 heures à la température ambiante et on l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche le mélange sur sulfate de sodium anhydre, on l'évapore sous vide et on le chromatographie sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane/méthanol (40:1) comme éluant. On obtient le composé (2S,3S) du titre sous forme d'un 20 solide amorphe. [a]D = - 7° (c = 0,5 dans le di-chlorométhane).Example 22: (2S, 3S) - and (2R, 3S) -3- (BOC-phenylalanyl-norleucyl) -amido-4-cyclohexyl-li sobutyl-sulfamoylamino-2-butanol A solution of 94 mg of chloride d isobutylsulfamoyl in 1 ml of dioxane to a mixture of 273 mg of (2S, 3S) -3-BOC-phenylalanyl-nor-leucinyl) amido-1-amino-4-cyclohexyl-2-butanol and 0.1 ml of triethylamine in 11 ml of dioxane, the mixture obtained is stirred for 20 hours at room temperature and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with dilute hydrochloric acid, an aqueous solution of sodium bicarbonate and an aqueous solution of sodium chloride. The mixture is dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated in vacuo and chromatographed on silica gel with a dichloromethane / methanol mixture (40: 1) as eluent. The title compound (2S, 3S) is obtained as an amorphous solid. [a] D = - 7 ° (c = 0.5 in dichloromethane).

En utilisant le (2R,3S)-3-(BOC-phényla-lanyl-norleucyl)amido-l-amino-4-cyclohexyl-2-butanol on obtient, selon le même procédé l.e (2r,3s)-3-(boc- phénylalanyl-norleucyl)-amido-4-cyclohexyl-isobutyl- 24 sulfamoylamino-2-butanol sous forme d'un solide 20 amorphe. [a]D * -3,2° (C = 0,5 dans le dichloro-méthane).Using (2R, 3S) -3- (BOC-phenyla-lanyl-norleucyl) amido-1-amino-4-cyclohexyl-2-butanol, (2r, 3s) -3- is obtained according to the same process boc-phenylalanyl-norleucyl) -amido-4-cyclohexyl-isobutyl-24 sulfamoylamino-2-butanol as an amorphous solid. [a] D * -3.2 ° (C = 0.5 in dichloromethane).

On peut obtenir les produits de départ utilisés dans ce procédé de la manière suivante: a) (3S)-3-BOC-amido-4-cyclohexyl-l-nitro-2-butanone (produit intermédiaire 1)The starting materials used in this process can be obtained in the following manner: a) (3S) -3-BOC-amido-4-cyclohexyl-1-nitro-2-butanone (intermediate product 1)

Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute sous agitation vigoureuse une solution de 32,6 ml de nitrométhane dans 160 ml de tétra-hydrofuranne et 160 ml d'hexaméthylphosphotriamide à une suspension de 18,0 g d'hydrure de sodium (80% dans l'huile minérale) dans 180 ml de tétrahydro-furanne. On agite la solution obtenue pendant 1 heure à la température ambiante, on la refroidit à 0e et on ajoute une solution de 69,9 g de N-BOC-L-ß-cyclohexyl-alanine- 3,5-diméthylpyrazolide dans 700 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 20 heures, on mélange avec 600 ml d'acide chlorhydrique IN, on l'extrait 2 fois avec de l'éther, on lave les extraits organiques avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. Après chromatographie du produit brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange toluène/acétate d'éthyle (6:1), on obtient le produit intermédiaire 1 ci-dessus, sous forme de cristaux incolores: F = 97-98°.While cooling with ice, a solution of 32.6 ml of nitromethane in 160 ml of tetrahydrofuran and 160 ml of hexamethylphosphotriamide is added with vigorous stirring to a suspension of 18.0 g of sodium hydride (80 % in mineral oil) in 180 ml of tetrahydro-furan. The solution obtained is stirred for 1 hour at room temperature, cooled to 0 ° and a solution of 69.9 g of N-BOC-L-ß-cyclohexyl-alanine-3,5-dimethylpyrazolide in 700 ml of solution is added. tetrahydrofuran. After stirring for 20 hours, it is mixed with 600 ml of IN hydrochloric acid, it is extracted twice with ether, the organic extracts are washed with an aqueous solution of sodium chloride, they are dried over sodium sulfate anhydrous and evaporated in vacuo. After chromatography of the crude product on silica gel with a toluene / ethyl acetate mixture (6: 1) as eluent, the intermediate product 1 above is obtained, in the form of colorless crystals: M = 97-98 °.

b) (2S,3R)- et (2R,3S)-3-BOC-amino-4-cyclohexyl-l-nitro-2-butanol (produits intermédiaires 2A et 2B)b) (2S, 3R) - and (2R, 3S) -3-BOC-amino-4-cyclohexyl-1-nitro-2-butanol (intermediates 2A and 2B)

On ajoute par petites portions 2,27 g de borohydrure de sodium à une solution refroidie par de la glace contenant 18,9 g du produit intermédiaire 1 ci-dessus dans 190 ml d'éthanol. On2.27 g of sodium borohydride are added in small portions to an ice-cooled solution containing 18.9 g of the intermediate product 1 above in 190 ml of ethanol. We

4 V4 V

' 25 agite le mélange pendant 1 heure sans refroidissement, on ajuste ensuite le pH de la solution à 3 en ajoutant de l'acide tartrique aqueux à 10%, on refroidit la solution, on l'évapore sous vide, on l'extrait 2 fois avec de l'éther, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. Le traitement du mélange huileux des 2 diastéréo-isomères ainsi obtenu par un mélange éther/hexane, donne l'isomère 2B: F = 116-118° (décomp.). Par chromatographie de la solution mère sur gel de silice avec comme éluant un mélange hexane/éther (2:1) on obtient l'isomère 2B sous forme d'une huile. Valeurs Rf (gel de silice, hexane/éther 2:1) : 2A - 0,136 : 2B = 0,106.Stir the mixture for 1 hour without cooling, then adjust the pH of the solution to 3 by adding 10% aqueous tartaric acid, cool the solution, evaporate in vacuo, extract 2 times with ether, the combined organic phases are washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The treatment of the oily mixture of the 2 diastereoisomers thus obtained with an ether / hexane mixture gives the isomer 2B: M = 116-118 ° (decomp.). By chromatography of the mother solution on silica gel with a hexane / ether mixture (2: 1) as eluent, the 2B isomer is obtained in the form of an oil. Rf values (silica gel, hexane / ether 2: 1): 2A - 0.136: 2B = 0.106.

c) (2S,3S)- et (2R,3S)-l-amino-3-BOC-amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol (produits intermédiaires 3A et 3B)c) (2S, 3S) - and (2R, 3S) -1-amino-3-BOC-amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol (intermediates 3A and 3B)

Sous atmosphère inerte, on ajoute en l'espace d'I heure et par petites portions 5,96 g de formiate d'ammonium à un mélange de 7,5 g du produit intermédiaire 2A ci-dessus, et de 0,75 g de palladium (10% sur charbon actif) dans 50 ml de méthanol. Après agitation pendant 17 heures- à la température ambiante, on filtre la suspension sur célite et on évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2n, on le lave 2 fois avec de l'éther et on alcalinise la phase aqueuse par addition de bicarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse 2 fois avec de l'acétate d'éthyle, on combine les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. On transforme le résidu mousseux en hydrogéno-oxalate et on le * τ> 26 cristallise dans l'éther. On obtient l'hydrogéno-oxalate du produit intermédiaire 3A: F 165-166° (décomp.) L'hydrogéno-oxalate du produit intermédiaire 3B est obtenu de manière analogue à partir du produit intermédiaire 2B; F 137-138° (décomp.).Under an inert atmosphere, 5.96 g of ammonium formate are added over 1 hour and in small portions to a mixture of 7.5 g of the intermediate product 2A above, and 0.75 g of palladium (10% on activated carbon) in 50 ml of methanol. After stirring for 17 hours at room temperature, the suspension is filtered on celite and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is taken up in 2n hydrochloric acid, washed twice with ether and the aqueous phase is made alkaline by the addition of sodium bicarbonate. The aqueous phase is extracted 2 times with ethyl acetate, the organic phases are combined, they are dried over anhydrous sodium sulfate and they are evaporated in vacuo. The sparkling residue is transformed into hydrogen oxalate and is * τ> 26 crystallized from ether. The hydrogen oxalate of the intermediate product 3A is obtained: M 165-166 ° (decomp.) The hydrogen oxalate of the intermediate product 3B is obtained in an analogous manner from the intermediate product 2B; F 137-138 ° (decomp.).

d) (2S,3S)-et (2R,3S)-3-BOC-amido-l-Cbz.-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (produits intermédiaires 4a et 4B) f A une température comprise entre 2 et 5°, on ajoute 4,18 ml de chloroformiate de benzyle à une solution de 5,28ml de triéthylamine et de 6,3 g du produit intermédiaire 3A ci-dessus, dans 120 ml de dichlorométhane et on agite la solution obtenue pendant 30 minutes à la température ambiante. On la dilue ensuite avec du dichlorométhane et on la lave avec de l'acide chlorhydrique 0,25n, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. Par chromatographie du résidu sur gel de silice avec comme éluant un mélange toluène/acétate d'éthyle (3:1), on obtient le produit intermédiaire 4A sous forme d'une huile légèrement jaunâtre.d) (2S, 3S) -and (2R, 3S) -3-BOC-amido-1-Cbz.-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (intermediates 4a and 4B) f At a temperature between 2 and 5 °, 4.18 ml of benzyl chloroformate is added to a solution of 5.28 ml of triethylamine and 6.3 g of the intermediate product 3A above, in 120 ml of dichloromethane and the solution obtained is stirred for 30 minutes at room temperature. It is then diluted with dichloromethane and washed with 0.25n hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and water. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. By chromatography of the residue on silica gel with a toluene / ethyl acetate mixture (3: 1) as eluent, the intermediate product 4A is obtained in the form of a slightly yellowish oil.

En opérant de manière analogue, on obtient le produit intermédiaire 4B sous forme d'une huile à partir du produit intermédiaire 3B.By operating in a similar manner, the intermediate product 4B is obtained in the form of an oil from the intermediate product 3B.

e) (2S,3S)- et (2R,3S)-3-amino-l-Cbz.-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (produits intermédiaires 5A et 5B)e) (2S, 3S) - and (2R, 3S) -3-amino-1-Cbz.-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (intermediates 5A and 5B)

Sous refroidissement, on ajoute 8,06 g du produit intermédiaire 4A à 80 ml d'un mélange acide acétique/acide chlorhydrique concentré (9:1), on agite la solution obtenue pendant 1 heure à la température ambiante et on l'évapore à siccité. On " 27 obtient le chlorhydrate du produit intermédiaire 5A sous forme d'une mousse incolore.Under cooling, 8.06 g of intermediate product 4A is added to 80 ml of an acetic acid / concentrated hydrochloric acid mixture (9: 1), the solution obtained is stirred for 1 hour at room temperature and evaporated to dryness. The hydrochloride of intermediate product 5A is obtained in the form of a colorless foam.

En procédant de manière analogue, on obtient le chlorhydrate du produit intermédiaire 5B à partir du produit intermédiaire 4B.By proceeding in a similar manner, the hydrochloride of the intermediate product 5B is obtained from the intermediate product 4B.

f) (2S,3S)- et (2R,3S)-3-(BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-l-Cbz.-amino-4-cyclohexyl-2-butanolf) (2S, 3S) - and (2R, 3S) -3- (BOC-phenylalanyl-norleucyl) -amido-1-Cbz.-amino-4-cyclohexyl-2-butanol

On ajoute progressivement 4,06ml d'azidure de diphénylphosphoryle et 4,94 ml de triéthylamine à une solution refroidie par de la glacé contenant 6,68 g de BOC-Phe-Nle-OH et 6,3 g du chlorhydrate à l'état brut du produit intermédiaire 5A dans du dimêthylformamide, et on laisse la solution limpide obtenue sous agitation pendant la nuit. On la concentre ensuite sous vide, on la reprend dans du dichlorométhane, on lave ensuite la solution de dichlorométhane avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation sous vide, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol 49:1. On cristallise le produit obtenu dans un mélange dichlorométhane/hexane. On obtient le produit intermédiaire 6A: F = 167-168° (décomp.).4.06 ml of diphenylphosphoryl azide and 4.94 ml of triethylamine are gradually added to an ice-cold solution containing 6.68 g of BOC-Phe-Nle-OH and 6.3 g of the hydrochloride in the state crude intermediate product 5A in dimethylformamide, and the clear solution obtained is left to stir overnight. It is then concentrated under vacuum, it is taken up in dichloromethane, the dichloromethane solution is then washed with 0.25N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and water and dried over sulfate. anhydrous sodium. After evaporation under vacuum, the residue is chromatographed on silica gel using a 49: 1 dichloromethane / ethanol mixture as eluent. The product obtained is crystallized from a dichloromethane / hexane mixture. Intermediate product 6A is obtained: F = 167-168 ° (decomp.).

De manière analogue, on obtient le produit intermédiaire 6B (F = 150-151°) à partir du produit intermédiaire 5B.Similarly, the intermediate product 6B is obtained (F = 150-151 °) from the intermediate product 5B.

g) (2S,3S)- et (2R,3S)-l-amino-3-(BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-4-cyclohexyl-2-butanol (Produits intermédiaires 7A et 7B)g) (2S, 3S) - and (2R, 3S) -1-amino-3- (BOC-phenylalanyl-norleucyl) -amido-4-cyclohexyl-2-butanol (Intermediate products 7A and 7B)

Pendant 1 heure et demie, on hydrogène à la température ambiante sous atmosphère d'hydrogène et à la pression atmosphérique, 7,0 g du produit 28 intermédiaire 6A dans 140 ml de méthanol en présence de 0,7 g de palladium sur charbon actif (10%). On dilue ensuite le mélange dans du dichlo-rométhane et on le filtre sur célite. Après évaporation du filtrat sous vide et cristallisation du résidu dans un mélange méthanol/éther, on obtient le produit intermédiaire 7A sous forme de cristaux incolores: F = 140-141°, [a]D20 = - 38,5° (C = 1 dans le méthanol).For 1.5 hours, hydrogenated at room temperature under a hydrogen atmosphere and at atmospheric pressure, 7.0 g of intermediate product 6A in 140 ml of methanol in the presence of 0.7 g of palladium on activated carbon ( 10%). The mixture is then diluted in dichlo-romethane and filtered through celite. After evaporation of the filtrate under vacuum and crystallization of the residue in a methanol / ether mixture, the intermediate product 7A is obtained in the form of colorless crystals: F = 140-141 °, [a] D20 = - 38.5 ° (C = 1 in methanol).

En procédant de manière analogue, on obtient le produit intermédiaire 7B: F = 168-169“ (décomp.) sous forme de cristaux incolores à partir du 20 produit intermédiaire 6B; [a]D = -25,5° (c = 1 dans le méthanol).Proceeding in an analogous manner, the intermediate product 7B is obtained: F = 168-169 "(decomp.) In the form of colorless crystals from the intermediate product 6B; [a] D = -25.5 ° (c = 1 in methanol).

Exemple 23: (2S,3S)-3-(BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-4-cyclohexyl-l-diméthylsulfamoyl-amino-2-butanolExample 23: (2S, 3S) -3- (BOC-phenylalanyl-norleucyl) -amido-4-cyclohexyl-1-dimethylsulfamoyl-amino-2-butanol

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 22, en utilisant le chlorure de diméthylsulfamoyle à la place 20 du chlorure d'isobutylsulfamoyle. [a]D = - 11° (c= 0,1 dans CH2C12).The title compound is obtained by proceeding analogously to that described in Example 22, using dimethylsulfamoyl chloride in place of isobutylsulfamoyl chloride. [a] D = - 11 ° (c = 0.1 in CH2C12).

Exemple 24: (2R,3S)-3-(N-benzoyl-déhydrophénylalanyl- norleucyl)-amido-l-diméthylsulfamoyl-amino- 5-méthyl-2-hexanolExample 24: (2R, 3S) -3- (N-benzoyl-dehydrophenylalanyl-norleucyl) -amido-1-dimethylsulfamoyl-amino-5-methyl-2-hexanol

On obtient le composé du titre sous forme d'un mélange diastéréoisomère (environ 2:1), F « 194-196° (décomp.) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 21 et en utilisant la N-benzoyldéhydrophénylalanyl-norleucine à la place du BOC-Phe-Nle-OH.The title compound is obtained in the form of a diastereoisomeric mixture (approximately 2: 1), F "194-196 ° (decomp.) By proceeding in a manner analogous to that described in Example 21 and using N-benzoyldéhydrophénylalanyl -norleucine in place of BOC-Phe-Nle-OH.

Exemple 25: N-(3-cyclohexylpropionyl)-norleucineExample 25: N- (3-cyclohexylpropionyl) -norleucine

Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute une solution de 1,92 g de chlorure de 3-cyclo-hexylpropionyle dans 22 ml d'éther à une solution de X * 29 1,31 g de norleucine dans 22 ml d'hydroxyde de sodium aqueux IN et on agite le mélange pendant 1 heure à 0°. On acidifie ensuite le mélange avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, on l'extrait 2 fois avec de l'éther, on lave les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore sous vide. On obtient le composé du titre par cristallisation du résidu dans un mélange éther/ hexane: F = 138-139°. Exemple 26: (2S,3S)-3-(3-cyclohexyl-propionyl- norleucyl)amido-l-Cbz-amino-4-cÿclohexyl- 2-butanolWhile cooling with ice, a solution of 1.92 g of 3-cyclo-hexylpropionyl chloride in 22 ml of ether is added to a solution of X * 29 1.31 g of norleucine in 22 ml of hydroxide IN aqueous sodium and the mixture is stirred for 1 hour at 0 °. The mixture is then acidified with 0.25N hydrochloric acid, it is extracted twice with ether, the combined organic phases are washed with a saturated sodium chloride solution, they are dried over sodium sulfate and they are evaporated under vacuum. The title compound is obtained by crystallization of the residue in an ether / hexane mixture: M = 138-139 °. Example 26: (2S, 3S) -3- (3-cyclohexyl-propionyl-norleucyl) amido-1-Cbz-amino-4-cÿclohexyl- 2-butanol

On obtient le composé du titre sous forme d'une substance amorphe en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 22 f) et en utilisant la 3-cyclohexyl-propionyl-norleucine (exemple 25) à la place du BOC-Phe-Nle-OH.The title compound is obtained in the form of an amorphous substance by proceeding in a manner analogous to that described in example 22 f) and by using 3-cyclohexyl-propionyl-norleucine (example 25) in place of BOC-Phe -Nle-OH.

Exemple 27: (2S,3S)-3-(3-cyclohexyl-propionyl- norleucyl)amido-l-amino-4-cyclohexyl-2-butanolExample 27: (2S, 3S) -3- (3-cyclohexyl-propionyl-norleucyl) amido-1-amino-4-cyclohexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre sous forme d'une substance amorphe en procédant de manière à celle décrite à l'exemple 22 g), par hydrogénation du composé de l'exemple 26.The title compound is obtained in the form of an amorphous substance by carrying out the procedure described in Example 22 g), by hydrogenation of the compound of Example 26.

Exemple 28: (2S,3S)-3-(3-cyclohexyl-propionyl- norleucyl)amido-4-cyclohexyl-l-diméthyl-sulfamoylamino-2-butanolExample 28: (2S, 3S) -3- (3-cyclohexyl-propionyl-norleucyl) amido-4-cyclohexyl-1-dimethyl-sulfamoylamino-2-butanol

On obtient le composé du titre sous forme d'une substance amorphe en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 22 et en utilisant le (2S,3S)-3-cyclohexyl-propionyl-norleucyl)amido-l-amino-4-cyclohexyl-2-butanol et le chlorure de diéthyl-sulfamoyle. [cc]D =-25,7° (c = l dans le méthanol) (frittage à partir de 78°).The title compound is obtained in the form of an amorphous substance by proceeding in a manner analogous to that described in Example 22 and using (2S, 3S) -3-cyclohexyl-propionyl-norleucyl) amido-1-amino- 4-cyclohexyl-2-butanol and diethyl sulfamoyl chloride. [cc] D = -25.7 ° (c = l in methanol) (sintering from 78 °).

Λ '· 30Λ '· 30

PRODUITS INTERMEDIAIRESINTERMEDIATE PRODUCTS

N-(bis-l-naphtylméthyl)-acétyl-Nle-OHN- (bis-1-naphthylmethyl) -acetyl-Nle-OH

On dissout 660 mg d'acide bis-(1-naphtyl-méthyl)-acétique et 280 mg d'ester méthylique de la norleucine dans du chlorure de méthylène et on refroidit le mélange à 0°. On ajoute 400 mg de dicyclo-hexylcarbodiimide et on agite pendant environ 15 heures à la température ambiante. On sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité, on évapore le filtrat, on dissout le résidu dans du méthanol et on ajoute 200 mg d'hydroxyde de sodium (dissous dans l'eau). Au bout de 2 heures, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2N, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on le sèche et on l'évapore. On recristallise le produit à l'état brut dans un mélange chlorure de méthylène/hexane. F = 157-159°.660 mg of bis- (1-naphthyl-methyl) -acetic acid and 280 mg of norleucine methyl ester are dissolved in methylene chloride and the mixture is cooled to 0 °. 400 mg of dicyclohexylcarbodiimide are added and the mixture is stirred for approximately 15 hours at room temperature. The precipitated dicyclohexylurea is filtered off, the filtrate is evaporated, the residue is dissolved in methanol and 200 mg of sodium hydroxide (dissolved in water) are added. After 2 hours, the mixture is acidified with 2N hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, dried and evaporated. The product is recrystallized in the crude state from a methylene chloride / hexane mixture. F = 157-159 °.

Acide bis-(1-naphtylméthyl)-acétiqueBis (1-naphthylmethyl) -acetic acid

On dissout 4,6 g de sodium dans 100 ml d'éthanol. On ajoute 16 g de diester éthylique de l'acide malonique et 40 g de 1-chlorométhylnaphtalène. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 24 heures, on le refroidit et on dissout les sels qui ont précipité par addition d'eau glacée. On sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec de l'éther, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et on les évapore. On ajoute le produit à l'état brut à un mélange de 50 ml d'eau, 700 ml d'éthanol et 20 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe au reflux pendant 4 heures. On refroidit ensuite le mélange, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'éther. On sèche la solution étherée, on l'évapore et on chauffe le résidu à une température comprise entre 180 et 200°. Après avoir refroidi on dissout le résidu vitreux à la température ambiante, dans du chlorure de s > « 31 méthylène et on le fait précipiter avec de l'hexane: F = 171-172°.4.6 g of sodium are dissolved in 100 ml of ethanol. 16 g of ethyl diester of malonic acid and 40 g of 1-chloromethylnaphthalene are added. The mixture is then heated at reflux for 24 hours, cooled and the salts which have precipitated are dissolved by addition of ice water. The organic phase is separated, the aqueous phase is extracted with ether, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated. The product in the raw state is added to a mixture of 50 ml of water, 700 ml of ethanol and 20 g of potassium hydroxide and the mixture is heated at reflux for 4 hours. The mixture is then cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal solution is dried, evaporated and the residue is heated to a temperature between 180 and 200 °. After cooling, the vitreous residue is dissolved at room temperature in methylene chloride and precipitated with hexane: mp 171-172 °.

(1-tert.-butyloxycarbonylamino-6-cyclohexyl-éthyl)-oxiranne(1-tert.-butyloxycarbonylamino-6-cyclohexyl-ethyl) -oxirane

On met en suspension 6 g d'une dispersion d'hydrure de sodium (80% dans de l'huile minérale) dans un mélange de 60 ml de diméthylsulfoxyde et 30 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la suspension à une température comprise entre 0 et 5°, et on ajoute goutte à goutte une solution de 13 g d'iodure de triméthyl-sulfonium dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. Àu bout de 10 minutes, on ajoute 50 ml de t-BOC-cyclohexylalaninal (0,54 M dans le toluène), et on élève la température à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée, on sépare la phase organique, on la lave 4 fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange éther/hexane (10-30%), on obtient le composé du titre, ainsi qu'un peu du diastéréoisomère (rapport d'environ 3:1): F - 58-59°.6 g of a dispersion of sodium hydride (80% in mineral oil) are suspended in a mixture of 60 ml of dimethyl sulfoxide and 30 ml of tetrahydrofuran. The suspension is cooled to a temperature between 0 and 5 °, and a solution of 13 g of trimethylsulfonium iodide in 50 ml of dimethylsulfoxide is added dropwise. After 10 minutes, 50 ml of t-BOC-cyclohexylalaninal (0.54 M in toluene) are added, and the temperature is raised to room temperature. The reaction mixture is diluted with ice water, the organic phase is separated, washed 4 times with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. By chromatography on silica gel with an ether / hexane mixture (10-30%) as eluent, the title compound is obtained, as well as a little of the diastereoisomer (ratio of approximately 3: 1): F - 58-59 °.

Exemple 29? diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-l-adamantyl)propionyl)norleucyl]-amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoniqueExample 29? (2R, 3S) -3- [N-1-adamantyl) propionyl) norleucyl] -amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic dimethylamide

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8 en utilisant la N-[3-(1-adamantyl)propionyl]-norleucine à la place du BOCPhePheOH. [a]D20 = -25,7° (c = 1 dans le méthanol).The title compound is obtained by proceeding in a similar manner to that described in Example 8 using N- [3- (1-adamantyl) propionyl] -norleucine in place of BOCPhePheOH. [a] D20 = -25.7 ° (c = 1 in methanol).

L'adamantyl-propionyl-norleucine ( F = 119-120°) utilisé comme produit de départ est obtenue en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 25 à partir du chlorure d'adamantyl-propionyle et de norleucine.The Adamantyl-Propionyl-Norleucine (M = 119-120 °) used as starting material is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 25 from Adamantyl-propionyl chloride and Norleucine.

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XX

3232

Exemple 30: diméthylamide de l'acide (2Rf3S)-3-(N-BOC-(3-cyclohexylalanylhistidyl ) amido-4-cyclo-hexyl-2-hydroxy-butane-sulfoniqueExample 30: (2Rf3S) -3- (N-BOC- (3-cyclohexylalanylhistidyl) amido-4-cyclo-hexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic acid dimethylamide

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, par réaction de 190 mg de B0C-S02-Chatin-N(Me)^ (exemple 1) avec 201 mg de BOC-Cha-His-OH, en présence de 70 mg d'hydroxybenzotriazole et 102 mg de dicyclohexylcarbo-diimide. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange méthanol/chlorure de méthylène (1-10%). [<x]D20 = - 38,9° (c = 0,2 dans le chlorure de méthylène).The title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 8, by reaction of 190 mg of BOC-SO2-Chatin-N (Me) ^ (example 1) with 201 mg of BOC-Cha-His -OH, in the presence of 70 mg of hydroxybenzotriazole and 102 mg of dicyclohexylcarbo-diimide. The crude product is chromatographed on silica gel using a methanol / methylene chloride mixture (1-10%) as eluent. [<x] D20 = - 38.9 ° (c = 0.2 in methylene chloride).

Exemple 31: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-(bis-(1-naphtylméthyl)acétyl)hi stidyl]-amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoniqueExample 31: Dimethylamide of (2R, 3S) -3- [N- (bis- (1-naphthylmethyl) acetyl) hi stidyl] -amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic acid

En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, on fait réagir 80 mg de BOC-SOj-Chatin-NÎMe)2 (exemple 1) avec 100 mg de N-(bis-(1-naphtylméthyl)-acétyl)-Nle-OH en présence de 50 mg d'hydroxybenzotriazole et 44mg de dicyclohexyl- carbodiimide. On chromatographie le produit brut obtenu sur gel de silice avec comme éluant un mélange 20 méthanol/chlorure de méthylène (1-10%). [a]D - 17,1e (c = 0,2 dans le chlorure de méthylène).By proceeding in a similar manner to that described in Example 8, 80 mg of BOC-SOj-Chatin-NÎMe) 2 (example 1) are reacted with 100 mg of N- (bis- (1-naphthylmethyl) -acetyl) -Nle-OH in the presence of 50 mg of hydroxybenzotriazole and 44 mg of dicyclohexylcarbodiimide. The crude product obtained is chromatographed on silica gel using a methanol / methylene chloride mixture (1-10%) as eluent. [a] D - 17.1e (c = 0.2 in methylene chloride).

Exemple 32: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-BOC-ß-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)alanyl-norleucyl]amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoniqueExample 32: (2R, 3S) -3- [N-BOC-ß- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) alanyl-norleucyl] amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy- dimethylamide butane sulfonic

En procdant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, on fait réagir 96 mg de B0C-S02“Chatin-NMe2 (exemple 1) avec 98 mg de BOC-Bol-By proceeding in a similar manner to that described in Example 8, 96 mg of BOC-SO2 “Chatin-NMe2 (Example 1) are reacted with 98 mg of BOC-Bol-

Nle-OH en présence de 35 mg d'hydroxybenzotriazole et 50 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On recristallise le produit brut dans un mélange chlorure de méthylène/ 20 hexane. [a]D » - 52,4° (c = 0,2 dans le chlorure de t *Nle-OH in the presence of 35 mg of hydroxybenzotriazole and 50 mg of dicyclohexylcarbodiimide. The crude product is recrystallized from a methylene chloride / hexane mixture. [a] D "- 52.4 ° (c = 0.2 in t * chloride

KK

33 méthylène).33 methylene).

Exemple 33: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-[2- méthoxy-poly(2-éthoxy)acétyl1-phénylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoni queExample 33: (2R, 3S) -3- (N- [2-methoxy-poly (2-ethoxy) acetyl1-phenylalanyl-norleucyl) amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoni dimethylamide

On fait réagir 35 mg de H-Phe-HiS-S02-35 mg of H-Phe-HiS-S02- are reacted

Chatin-NMe2 avec 60 mg d'un mélange d'oligomères d'acides polyéthylèneglycoliques (PM ~ 350) en présence de 13 mg de dicyclohexylcarbodiimide et 10 mg d'hydro- xybenzotriazole dans du chlorure de méthylène et on purifie le produit de la réaction par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange méthanol/chlorure de méthylène (5-10%).Chatin-NMe2 with 60 mg of a mixture of oligomers of polyethylene glycolic acids (PM ~ 350) in the presence of 13 mg of dicyclohexylcarbodiimide and 10 mg of hydroxybenzotriazole in methylene chloride and the reaction product is purified by chromatography on silica gel with a methanol / methylene chloride mixture (5-10%) as eluent.

Exemple 34; diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-(bis- (1-naphtylméthyl)acétyl)-méthionylJamido- 4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonigueExample 34; (2R, 3S) -3- [N- (bis- (1-naphthylmethyl) acetyl) -methionylJamido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonamide dimethylamide

En procédant de manière analogue à l'exemple 8, on fait réagir 165 mg de B0C-S02~Chatin-NMe2 (exemple 1) avec 203 mg.de N-(bis-(1-naphtylméthyl)- acétyl)-Met-OH en présence de 115 mg d'hydroxybenzo- 20 triazole et 90 mg de dicyclohexylcarbodiimide. [a]D = - 45,3° (c = 0,1 dans le chlorure de méthylène).By following a procedure analogous to Example 8, 165 mg of B0C-S02 ~ Chatin-NMe2 (example 1) are reacted with 203 mg of N- (bis- (1-naphthylmethyl) - acetyl) -Met-OH in the presence of 115 mg of hydroxybenzo-triazole and 90 mg of dicyclohexylcarbodiimide. [a] D = - 45.3 ° (c = 0.1 in methylene chloride).

Exemple 35: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-(bis-(1-naphtylméthyl)acétyl)méthion-(D,L-S-oxyde)yl1amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoniqueExample 35: (2R, 3S) -3- [N- (bis- (1-naphthylmethyl) acetyl) methion- (D, LS-oxide) yl1amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane- dimethylamide sulfonic

On dissout dans l'acide acétique glacial 20 mg du composé du titre de l'exemple 34 et on l'ajoute à une solution de 10 mg de perborate de sodium. Au bout d'1 heure, on répartit le mélange entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique et on l'évapore. On obtient le composé du titre sous forme d'un mélange 1:1 de diastéréoisomères.20 mg of the title compound of Example 34 are dissolved in glacial acetic acid and added to a solution of 10 mg of sodium perborate. After 1 hour, the mixture is distributed between methylene chloride and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic phase is dried and evaporated. The title compound is obtained as a 1: 1 mixture of diastereoisomers.

i * 34i * 34

Exemple 36: diméthylamide de lracide (2R,3S)-3-(N-BOC- phénylalanyl-norleucyl)amido-4-(1-adamantyl)-2-hydroxy-butane suifonique En procédant comme décrit à l'exemple 8, on fait réagir 69 mg de B0C-S02-Adatin-NMe2 avec 61 mg de BOC-Phe-Nle~OH en présence de 64 mg d'hydroxybenzo-triazole et 62 mg de N-éthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide (EDCI). On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle (1:1). Selon les spectres RMN, le composé du titre est un mélange de diastéréoisomères (2R,3S:2S,3S * 60:40).Example 36: lracide dimethylamide (2R, 3S) -3- (N-BOC- phenylalanyl-norleucyl) amido-4- (1-adamantyl) -2-hydroxy-butane sulfonic Proceeding as described in Example 8, we reacts 69 mg of B0C-S02-Adatin-NMe2 with 61 mg of BOC-Phe-Nle ~ OH in the presence of 64 mg of hydroxybenzo-triazole and 62 mg of N-ethyl-N- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (EDCI). The crude product is chromatographed on silica gel using a hexane / ethyl acetate mixture (1: 1) as eluent. According to NMR spectra, the title compound is a mixture of diastereoisomers (2R, 3S: 2S, 3S * 60:40).

On prépare le produit de départ B0C-S02-Adatin-NMe2 de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, par réaction du N-tert.-BOC-Adamantyl-alaninal avec le diméthylamide de l'acide méthane-sulfonique.The starting product BOC-SO2-Adatin-NMe2 is prepared in a manner analogous to that described in Example 1, by reaction of N-tert.-BOC-Adamantyl-alaninal with methane sulfonic acid dimethylamide.

Exemple 37: diméthylamide de l'acide (2Rf3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-5,5-diméthyl- 2-hydroxy-hexane-sulionique En procédant comme décrit à l'exemple 8, on fait réagir 235 mg de B0C-S02-Néotin-NMe2 avec 180,3 mg de BOC-Phe-Nle-OH en présence de 198 mg d'hydroxy-benzotriazole et 187 mg de EDCI (voir exemple 36). On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle (1:2). Après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle, on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange de diastéréoisomères (2R,3S:2S,3S = 65:35): F - 159-163°.Example 37: (2Rf3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) -amido-5,5-dimethyl-2-hydroxy-hexane-sulionic acid dimethylamide Using the procedure described in Example 8, reacts 235 mg of BOC-SO2-Neotin-NMe2 with 180.3 mg of BOC-Phe-Nle-OH in the presence of 198 mg of hydroxy-benzotriazole and 187 mg of EDCI (see example 36). The crude product is chromatographed on silica gel using a hexane / ethyl acetate mixture (1: 2) as eluent. After recrystallization from a hexane / ethyl acetate mixture, the title compound is obtained in the form of a mixture of diastereoisomers (2R, 3S: 2S, 3S = 65:35): M - 159-163 °.

On prépare le produit de départ B0C-S02-Néotin-NMe2 (mélange 65:35 de diastéréoisomères) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 à partir du N-tert.-BOC-néopentalglycinal et du diméthylamide de l'acide méthane-sulfonique.The starting product B0C-S02-Neotin-NMe2 (65:35 mixture of diastereoisomers) is prepared by proceeding in a manner analogous to that described in Example 1 from N-tert.-BOC-neopentalglycinal and dimethylamide of l methane sulfonic acid.

* · 35* 35

Exemple 38: pyrrolidinamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclo-hexyl-2-hyd roxy-butane-sulfoniqueEXAMPLE 38 Pyrrolidinamide of (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-4-cyclo-hexyl-2-hyd roxy-butane-sulfonic acid

En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, on obtient le composé du titre par réaction du BOC-SC^-Chatin-pyrrolidine avec le BOC-Phe-Nle-OH. [a]D^° = - 30,0° (c - 0,28 dans 1'éthanol).By following a procedure analogous to that described in Example 8, the title compound is obtained by reaction of BOC-SC ^ -Chatin-pyrrolidine with BOC-Phe-Nle-OH. [a] D ^ ° = - 30.0 ° (c - 0.28 in ethanol).

On obtient le produit de départ, la B0C-S02- chatin-pyrrolidine, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir du BOC-cyclo- hexylalaninal et de la méthylsulfonyl-pyrrolidine.The starting product, BOC-SO2-chatin-pyrrolidine, is obtained, proceeding in a manner analogous to that described in Example 1, from BOC-cyclohexylalaninal and methylsulfonyl-pyrrolidine.

Exemple 39: pipéridineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N- BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclo- hexy1-2-hyd roxy-butane-sulfoniqueExample 39: piperidineamide of (2R, 3S) -3- (N- BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-4-cyclohexy1-2-hyd roxy-butane-sulfonic acid

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, à partir de la BOC-SO~-Chatin-pipéridine et du z20 BOC-Phe-Nle-OH. [α]ϋ^υ = - 32,6° (c - 0,27 dans 1'éthanol).The title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 8, from BOC-SO ~ -Chatin-piperidine and z20 BOC-Phe-Nle-OH. [α] ϋ ^ υ = - 32.6 ° (c - 0.27 in ethanol).

On obtient le produit de départ B0C-S02-Chatin-pipéridine en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir du BOC-cyclo-hexylalaninal et de la méthylsulfonyl-pipéridine. Exemple 40; (4-benzyl)pipérazineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)- amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane- sulfoniqueThe starting product BOC-SO2-Chatin-piperidine is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 1, from BOC-cyclo-hexylalaninal and methylsulfonyl-piperidine. Example 40; (4-benzyl) piperazineamide of (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) - amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic acid

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, à partir de la BOC-SO,-Chatin-(4-benzyl)-pipérazine et duThe title compound is obtained by proceeding analogously to that described in Example 8, from BOC-SO, -Chatin- (4-benzyl) -piperazine and

zOzO

BOC-Phe-Nle-OH. [a]D = - 25,6° (c » 0,32 dans l'éthanol).BOC-Phe-Nle-OH. [a] D = - 25.6 ° (c »0.32 in ethanol).

On obtient le produit de départ la BOC-S02-Chatin-(4-benzyl)pipérazine en procédant de manière 4 Μ 36 analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir du BOC-cyclohexylalaninal et de la 4-benzyl-l-méthylsul-fonylpipérazine. La 4-benzyl-l-méthyl-sulfonylpipéra-zine est obtenue selon les procédés décrits dans la littérature, par réaction de la N-benzylpipérazine avec le chlorure de méthanesulfonyle en présence de pyridine dans 1'acétonitrile à une température comprise entre -10° et 30°.The starting product BOC-SO2-Chatin- (4-benzyl) piperazine is obtained by proceeding in a 4 Μ 36 manner analogous to that described in Example 1, from BOC-cyclohexylalaninal and 4-benzyl-1. -methylsul-fonylpiperazine. 4-Benzyl-1-methyl-sulfonylpiperazine is obtained according to the methods described in the literature, by reaction of N-benzylpiperazine with methanesulfonyl chloride in the presence of pyridine in acetonitrile at a temperature between -10 °. and 30 °.

Exemple 41: pipérazineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-4-cyclo-hexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique A une solution de 110 mg de B0C-Phe-Nle-S02-Chatin-(4-benzyl)-pipérazine (composé de l'exemple 40) dans 120 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 20 mg de palladium à 10% sur charbon actif. On hydrogène le mélange pendant 6 heures à la température ambiante et sous pression atmosphérique. On filtre le mélange réactionnel sur hyflo et on évapore le filtrat à siccité.EXAMPLE 41 Piperazineamide of (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-4-cyclo-hexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic acid A solution of 110 mg of BOC-Phe -Nle-SO2-Chatin- (4-benzyl) -piperazine (compound of Example 40) in 120 ml of glacial acetic acid, 20 mg of 10% palladium on activated carbon are added. The mixture is hydrogenated for 6 hours at room temperature and at atmospheric pressure. The reaction mixture is filtered on hyflo and the filtrate is evaporated to dryness.

On dissout le résidu dans un mélange glace/eau, on l'alcalinise légèrement avec une solution à 10% de carbonate de sodium, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on l'évapore à siccité.The residue is dissolved in an ice / water mixture, it is made alkaline slightly with a 10% solution of sodium carbonate, it is extracted with methylene chloride, it is dried over sodium sulfate, it is filtered and evaporates it to dryness.

On obtient le composé du titre par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant du chlorure 20 de méthylène contenant 10% d'éthanol. [a]D = - 22,5e (c » 0,2 dans l'éthanol).The title compound is obtained by chromatography on silica gel with methylene chloride containing 10% ethanol as eluent. [a] D = - 22.5e (c »0.2 in ethanol).

Exemple 42; (4-acétyl)pipérazineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)- amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane- sulfoniqueExample 42; (4-acetyl) piperazineamide of (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) - amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic acid

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, par réaction de la BOC-SO,-Chatin-(4-acétyl)-pipérazine ^ 20 avec le BOC-Phe-Nle-OH. [α]0^υ = - 19,5° (c * 0,21 dans s * 37 1'éthanol).The title compound is obtained by proceeding in a similar manner to that described in Example 8, by reaction of BOC-SO, -Chatin- (4-acetyl) -piperazine ^ with BOC-Phe-Nle-OH. [α] 0 ^ υ = - 19.5 ° (c * 0.21 in s * 37 ethanol).

On obtient le produit de départ la BOC-SO2-Chatin-(4-acétyl)-pipérazine, par hydrogénation comme décrit à l'exemple 41 de la B0C-S02~Chatin-(4-benzyl)-pipérazine (voir exemple 40) et réaction de la B0C-S02-Chatin-pipérazine ainsi obtenue avec du chlorure d'acétyle en présence de triéthylamine dans du chlorure de méthylène à une température de 0°.The starting product is obtained BOC-SO2-Chatin- (4-acetyl) -piperazine, by hydrogenation as described in Example 41 of B0C-S02 ~ Chatin- (4-benzyl) -piperazine (see Example 40) and reaction of the BOC-SO2-Chatin-piperazine thus obtained with acetyl chloride in the presence of triethylamine in methylene chloride at a temperature of 0 °.

Exemple 43î [4-(2,5,8,11-tétraoxadodécanyl)carbonyl]-pipérazineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amidb-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonique On obtient le composé du titre en procédant comme décrit à l'exemple 8, par réaction de la BOC- SO~-Chatin-{4-(2,5,8,11-tétraoxadodécanyl]-carbonyl)- ^ ? 0 pipérazine avec le BOC-Phe-Nle-OH. [a]D = - 16,7° (c - 0,12 dans l'éthanol).Example 43 [[4- (2,5,8,11-tetraoxadodecanyl) carbonyl] -piperazineamide of (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amidb-4-cyclohexyl-2-hydroxy acid -butane-sulfonic The title compound is obtained by proceeding as described in Example 8, by reaction of BOC- SO ~ -Chatin- {4- (2,5,8,11-tetraoxadodecanyl] -carbonyl) - ^ ? 0 piperazine with BOC-Phe-Nle-OH. [a] D = - 16.7 ° (c - 0.12 in ethanol).

On obtient le produit de départ la B0C-S02-The starting product is obtained B0C-S02-

Chatin-(4-[2,5,8,11-tétraoxadodécanyl]-carbonyl)- pipérazine, par réaction de 500 mg de B0C-S02~Chatin- pipérazine (voir exemple 42) avec 260 mg d'acide 2,5,8,11-tétraoxadodécanylcarboxylique en présence de 240 mg de dicyclohexylcarbodiimide et de 320 mg d'hydroxybenzotriazole dans 10ml de N,N-diméthyl- formamide.Chatin- (4- [2,5,8,11-tetraoxadodecanyl] -carbonyl) - piperazine, by reaction of 500 mg of B0C-S02 ~ Chatin- piperazine (see example 42) with 260 mg of acid 2,5, 8,11-tetraoxadodecanylcarboxylic acid in the presence of 240 mg of dicyclohexylcarbodiimide and 320 mg of hydroxybenzotriazole in 10 ml of N, N-dimethylformamide.

Exemple 44; (4-méthyl)pipérazineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)- amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane- sulfoniqueExample 44; (4-methyl) piperazineamide of (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) - amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic acid

On obtient le produit du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, par réaction de la B0C-S02-Chatin-(4-méthyl)-pipérazine avec le BOC-Phe-Nle-OH.The title product is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 8, by reaction of BOC-SO2-Chatin- (4-methyl) -piperazine with BOC-Phe-Nle-OH.

[a]D20 = - 25,0° (c = 0,44 dans l'éthanol).[a] D20 = - 25.0 ° (c = 0.44 in ethanol).

On obtient la BOC-S02-Chatin-(4-méthyl)- 38 pipérazine en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir du BOC-cyclohexyla- laninal et de 4-méthyl-l-(méthylsulfonyl)-pipérazine.BOC-SO2-Chatin- (4-methyl) -38 piperazine is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 1, from BOC-cyclohexylalaninal and from 4-methyl-1- (methylsulfonyl) -piperazine.

Exemple 45; morpholineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N- BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-4- cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoniqueExample 45; (2R, 3S) -3- (N- BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic acid morpholineamide

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, par réaction du BOC-S02-Chatin-morpholide avec le BOC-Phe-The title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 8, by reaction of BOC-SO2-Chatin-morpholide with BOC-Phe-

Nle-OH. = - 31,9° (c = 0,87 dans l'éthanol).Nle-OH. = - 31.9 ° (c = 0.87 in ethanol).

On obtient le BOC-S02-Chatin-morpholide en procédant comme décrit à l'exemple 1, à partir du BOC-cyclohexylalaninal et de morpholine.BOC-SO2-Chatin-morpholide is obtained by proceeding as described in Example 1, from BOC-cyclohexylalaninal and from morpholine.

Exemple 46i pipéridineamide de l'acide (2R,3S)-3-(N- BOC-phénylalanyl-histidyl)amido-4-cyclo- hexyl-2-hydroxy-butane-sulfoniqueExample 46i (2R, 3S) -3- (N- BOC-phenylalanyl-histidyl) amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic acid piperidineamide

On obtient le produit du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 12, par réaction de la BOC-SO~-Chatin-pipéridine (voir exemple ^ 20 39) avec le BOC-Phe-His-OH. [<x]D*v = - 14,1° (c = 0,17 dans la pyridine).The title product is obtained by proceeding analogously to that described in Example 12, by reaction of BOC-SO ~ -Chatin-piperidine (see example ^ 20 39) with BOC-Phe-His-OH. [<x] D * v = - 14.1 ° (c = 0.17 in pyridine).

Exemple 47î diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(n-boc-phénylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-5-méthyl.thio -pentane-sultonique On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, par réaction du BOC-SO--mettin-NMe- avec le BOC-Phe-Nle-OH. [ct]D^u * - 31,0° (c = 0,67 dans l'éthanol).EXAMPLE 47 (2R, 3S) -3- (n-boc-phenylalanyl-norleucyl) amido-2-hydroxy-5-methyl.thio -pentane-sultonic acid dimethylamide The title compound is obtained in an analogous manner to that described in Example 8, by reaction of BOC-SO - mettin-NMe- with BOC-Phe-Nle-OH. [ct] D ^ u * - 31.0 ° (c = 0.67 in ethanol).

On prépare le B0C-S02-mettin-NMe2 en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir du BOC-méthioninal et du diméthylamide de l'acide méthane-sulfonique.BOC-SO2-mettin-NMe2 is prepared by proceeding in a manner analogous to that described in Example 1, from BOC-methioninal and dimethylamide of methane-sulfonic acid.

Exemple 48: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-5-méthylsulfinyl-pentane-sultonique J · ' 39 A une solution de 50 mg de BOC-Phe-Nle-SC^-mettin-NMe2 (composé de l'exemple 47)dans 0,25 ml d'acide acétique glacial, on ajoute sous agitation à une température de 10° 0,01 ml d'une solution d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange obtenu pendant encore 40 minutes à 10°. On évapore ensuite le mélange à siccité et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec comme éluant du chlorure de méthylène contenant 7% d'éthanol. On obtient le composé du titre sous forme d'un mélange de diastéréoisomères (1:1): frittage à partir de 82°.Example 48: (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-2-hydroxy-5-methylsulfinyl-pentane-sultonic acid dimethylamide J · '39 To a solution of 50 mg of BOC -Phe-Nle-SC ^ -mettin-NMe2 (compound of Example 47) in 0.25 ml of glacial acetic acid, 0.01 ml of a solution of is added with stirring at a temperature of 10 ° hydrogen peroxide at 30% and the mixture obtained is stirred for a further 40 minutes at 10 °. The mixture is then evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica gel using methylene chloride containing 7% ethanol as eluent. The title compound is obtained in the form of a mixture of diastereoisomers (1: 1): sintering from 82 °.

Exemple 49: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-4-benzylthio-butane-sulfoniqueExample 49: (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-2-hydroxy-4-benzylthio-butane-sulfonic acid dimethylamide

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, par réaction du BOC-Cys-(BZL)(0H)CH2S02NMe2 avec le BOC-Phe-Nle-OH. [a]D20 « - 32,0° (c = 0,40 dans l'éthanol).The title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 8, by reaction of BOC-Cys- (BZL) (0H) CH2SO2NMe2 with BOC-Phe-Nle-OH. [a] D20 "- 32.0 ° (c = 0.40 in ethanol).

On obtient le BOC-Cys-(BZL)(0H)CH2S02NMe2 en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, par réaction du BOC-S-benzyl-L-cystéinal avec le diméthylamide de l'acide méthane-suifonique.BOC-Cys- (BZL) (0H) CH2S02NMe2 is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 1, by reaction of BOC-S-benzyl-L-cysteinal with dimethylamide of methane sulfonic acid. .

On prépare le BOC-S-Benzyl-L-cystéinal selon les procédés décrits dans la littérature, par réaction de la BOC-5-benzyl-b-cystéine avec le 3,5-diméthyl-pyrazole dans le chloroforme en présence de dicyclo-hexylcarbodiimide et réduction du BOC-5-benzyl-L-cystéine-3,5-diméthylpyrazolide résultant avec de l'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène.BOC-S-Benzyl-L-cysteinal is prepared according to the methods described in the literature, by reaction of BOC-5-benzyl-b-cysteine with 3,5-dimethyl-pyrazole in chloroform in the presence of dicyclo- hexylcarbodiimide and reduction of BOC-5-benzyl-L-cysteine-3,5-dimethylpyrazolide resulting with diisobutylaluminum hydride in toluene.

' · ' 40 I *'·' 40 I *

Exemple 50: diméthylamide de l'acide (2R,3R)-3-(N-BOC- phénylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-4- mercapto-butane-sulfonique A une solution de 300 mg de BOC-Phe-Nle-Cys- (BZL) (0H)CH2S02NMe2 (composé de l'exemple 49) dans 8 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'ammoniac liquide, on ajoute par portions à -40° 60 mg de sodium. On agite pendant encore 15 minutes à -40° le mélange réactionnel coloré en bleu, on ajoute ensuite par portions du chlorure d'ammonium jusqu'à disparition de la coloration bleue. On évapore à siccité le mélange réactionnel, on reprend le résidu dans de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec comme éluant du chlorure de méthylène contenant 2% d'éthanol, 20 ce qui donne le composé du titre. [a]D » - 33,6e (c « 0,3 dans l'éthanol).Example 50: (2R, 3R) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-2-hydroxy-4-mercaptobutane-sulfonic acid dimethylamide To a solution of 300 mg of BOC-Phe-Nle -Cys- (BZL) (0H) CH2S02NMe2 (compound of Example 49) in 8 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of liquid ammonia, 60 mg of sodium are added in portions at -40 °. The blue-colored reaction mixture is stirred for a further 15 minutes at -40 °, then ammonium chloride is added in portions until the blue color disappears. The reaction mixture is evaporated to dryness, the residue is taken up in water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel using methylene chloride containing 2% ethanol as eluent, to give the title compound. [a] D "- 33.6e (c" 0.3 in ethanol).

Exemple 51: diméthylamide de l'acide (2R,3R)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)amido-2-hydroxy-4-éthylthio-butane-sulfonique A une solution de 300 mg de BOC-Phe-Nle-Cys (BZL)(0H)CH2S02NMe2 (composé de l'exemple 49) dans 8 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'ammoniac liquide on ajoute, comme décrit à l'exemple 50, du sodium et ensuite du chlorure d'ammonium. Après l'addition du chlorure d'ammonium, on ajoute à -40° une solution de 0,05 ml de bromure d'éthyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant encore 10 minutes à -40° et on le traite et on le purifie comme décrit à l'exemple 50. On obtient ainsi le composé du titre. [a]D * -37,2° (c = 0,36 dans 1'éthanol).Example 51: (2R, 3R) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) amido-2-hydroxy-4-ethylthio-butane-sulfonic acid dimethylamide To a solution of 300 mg of BOC-Phe-Nle -Cys (BZL) (0H) CH2S02NMe2 (compound of Example 49) in 8 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of liquid ammonia, as described in Example 50, sodium and then ammonium chloride are added. After the addition of ammonium chloride, a solution of 0.05 ml of ethyl bromide in 2 ml of tetrahydrofuran is added at -40 °. The reaction mixture is stirred for a further 10 minutes at -40 ° and treated and purified as described in Example 50. The title compound is thus obtained. [a] D * -37.2 ° (c = 0.36 in ethanol).

t · 41t41

Exemple 52: diméthylamide de lracide (2R,3S)-3-[N-(2,3, 4,6,-tétra-O-acétyl-0-D-glucosyl-l-Ol-isobutyrylphénylalanyl-norleucyl]amido-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoniqueExample 52: lracide dimethylamide (2R, 3S) -3- [N- (2,3,4,6, -tetra-O-acetyl-0-D-glucosyl-1-Ol-isobutyrylphenylalanyl-norleucyl] amido-4 -cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfonic

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à l'exemple 8, par réaction du B0C-Phe-Nle-S02~Chatin-NMe2 (composé de l'exemple 10) avec l'acide (2,3,4,6-tétra-O-acétyl-0-D-glucosyl-l-O)- 20 isobutyrique. [a]D = -39,2° (c * 0,68 dans l'éthanol).The title compound is obtained by proceeding analogously to Example 8, by reaction of BOC-Phe-Nle-SO2 ~ Chatin-NMe2 (compound of Example 10) with the acid (2,3,4, 6-tetra-O-acetyl-0-D-glucosyl-10) - 20 isobutyric acid. [a] D = -39.2 ° (c * 0.68 in ethanol).

On obtient l'acide (2,3,4,6-tétra-O-acétyl-ß-D-glucosyl-1-O-)isobutyrique par condensation du a-D-acétobromoglucose avec l'ester benzylique de l'acide 2-hydroxy-2-méthyl-propionique et hydrogénation subséquente en présence de palladium sur charbon actif (10%).Isobutyric (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucosyl-1-O-) is obtained by condensation of aD-acetobromoglucose with the benzyl ester of 2-hydroxy acid -2-methyl-propionic and subsequent hydrogenation in the presence of palladium on activated carbon (10%).

Exemple 53: diméthylamide de l'acide (2R,3S)-3-[N-(ß-D-glucosyl-l-0)~isobutyryl-phénylalanyl-norleucyllamido-4-cyclohexyl--2-hydroxy-butane-sulfonique A une solution de 150 mg de (2,3,4,6-tétra- O-acétyl-p-D-glucosyl-l-O)isobutyryl-Phe-Nle-S02-Chatin-NMe2 (composé de l'exemple 52) dans 5 ml de méthanol, on ajoute à la température ambiante une solution de 34 mg de sodium dans 1,5 ml de méthanol. on agite le mélange réactionel pendant 30 minutes à la température ambiante, on le neutralise avec 100 mg d'une résine échangeuse d'ions acide (Amberlist 15), on le filtre et on l'évapore à siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène contenant 10% d'éthanol. On 20 obtient le composé du titre. [a]D = -41,6° (c = 0,30 dans l'éthanol).Example 53: Dimethylamide of (2R, 3S) -3- [N- (ß-D-glucosyl-1-0) ~ isobutyryl-phenylalanyl-norleucyllamido-4-cyclohexyl - 2-hydroxy-butane-sulfonic A a solution of 150 mg of (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-pD-glucosyl-10) isobutyryl-Phe-Nle-SO2-Chatin-NMe2 (compound of Example 52) in 5 ml of methanol, a solution of 34 mg of sodium in 1.5 ml of methanol is added at room temperature. the reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, neutralized with 100 mg of an acid ion exchange resin (Amberlist 15), filtered and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, using methylene chloride containing 10% ethanol as eluent. The title compound is obtained. [a] D = -41.6 ° (c = 0.30 in ethanol).

• ' 42 J «• '42 J «

Exemple 54: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-histidyl)-amido-1-(n-butylcarbamoylamino)-4-cyclo-hexyl-2-butanolExample 54: (2S, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-histidyl) -amido-1- (n-butylcarbamoylamino) -4-cyclo-hexyl-2-butanol

On mélange 402 mg de BOC-Phe-His-OHf 332 mg de chlorhydrate de(2S,3S)-3-amino-l-(n-butylcarbamoyl-amino)-4-cyclohexyl-2-butanol (produit intermédiaire 8A) et 0,28 ml de triéthylamine dans 6,7 ml de di-méthylformamide avec 0,23 ml d'azidure de diphénylphos-phoryle, tout en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange pendant 19 heures à la température ambiante et on le concentre par évaporation’sous vide poussé. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide tartrique aqueux, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice, à une pression de 4 bar avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène/éthanol (19:1), ce qui donne le composé du titre: F - 141-2°; [a]D20 = -11,8° (c = 1 dans le méthanol).402 mg of BOC-Phe-His-OHf are mixed 332 mg of (2S, 3S) -3-amino-1- (n-butylcarbamoyl-amino) -4-cyclohexyl-2-butanol hydrochloride (intermediate product 8A) and 0.28 ml of triethylamine in 6.7 ml of di-methylformamide with 0.23 ml of diphenylphos-phoryl azide, while cooling with ice. The mixture is stirred for 19 hours at room temperature and concentrated by evaporation in a high vacuum. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with aqueous tartaric acid, a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and we evaporate it. The residue is chromatographed on silica gel, at a pressure of 4 bar with a methylene chloride / ethanol mixture (19: 1) as eluent, which gives the title compound: F - 141-2 °; [a] D20 = -11.8 ° (c = 1 in methanol).

Exemple 55: (2R,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-histidyl)-amido-1-(n-butylcarbamoylamino)-4-cyclo-hexyl-2-butanolExample 55: (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-histidyl) -amido-1- (n-butylcarbamoylamino) -4-cyclo-hexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 54, en utilisant le chlorhydrate de (2R,3S)-3-amino-l-(n-butylcarbamoylamino)-4-cyclohexyl-2-butanol (8B): F = 148-9°; [cc]D20 = -14,5° (c = 1 dans le méthanol).The title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 54, using (2R, 3S) -3-amino-1- (n-butylcarbamoylamino) -4-cyclohexyl-2-butanol hydrochloride. (8B): F = 148-9 °; [cc] D20 = -14.5 ° (c = 1 in methanol).

On peut préparer les produits intermédiaires 8A et 8B utilisés dans les exemples 54 et 55 en procédant de la manière suivante: a) (3S)-3-BOC-amido-4-cyclohexyl-l-nitro-2-butanone (produit intermédiaire 1D) A une suspension de 18,0 g d'hydrure de » Λ 43 sodium (80% dans l'huile minérale) dans 180 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute sous agitation vigoureuse et tout en refroidissant avec de la glace une solution de 32,6 ml de nitrométhane dans 160 ml de tétrahydrofuranne, et 160 ml d'hexaméthyl-phosphotriamide. On agite la solution obtenue pendant 1 heure à la température ambiante, on la refroidit ensuite à 0° et on ajoute une solution de 69,9 g de N-BOC-ß-cyclohexylalanine-3,5-diméthyl-pyrazolide dans 700 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 20 heures, on mélange'avec 600 ml d'acide chlorhydrique IN, on extrait le mélange 2 fois avec de l'éther, on lave les extraits organiques combinés avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange toluène/acétate d'éthyle (6:1), ce qui donne le produit intermédiaire lD sous forme de cristaux incolores: F - 97-98°.Intermediate products 8A and 8B used in Examples 54 and 55 can be prepared as follows: a) (3S) -3-BOC-amido-4-cyclohexyl-1-nitro-2-butanone (intermediate product 1D ) To a suspension of 18.0 g of sodium hydride (% 43 sodium (80% in mineral oil) in 180 ml of tetrahydrofuran, a solution of 32 is added with vigorous stirring and while cooling with ice. 6 ml of nitromethane in 160 ml of tetrahydrofuran, and 160 ml of hexamethylphosphotriamide. The solution obtained is stirred for 1 hour at room temperature, then cooled to 0 ° and a solution of 69.9 g of N-BOC-ß-cyclohexylalanine-3,5-dimethyl-pyrazolide in 700 ml of solution is added. tetrahydrofuran. After stirring for 20 hours, it is mixed with 600 ml of IN hydrochloric acid, the mixture is extracted twice with ether, the combined organic extracts are washed with an aqueous solution of sodium chloride, they are dried over sulphate anhydrous sodium and evaporated in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel using a toluene / ethyl acetate mixture (6: 1) as eluent, which gives the intermediate product 1D in the form of colorless crystals: F - 97-98 °.

b) (2S,3R)- et (2R,3S)-3-BOC-amino-4-cyclohexyl-l- nitro-2-butanol (Produits intermédiaires 9A et 9B)b) (2S, 3R) - and (2R, 3S) -3-BOC-amino-4-cyclohexyl-1-nitro-2-butanol (Intermediate products 9A and 9B)

On ajoute par petites portions 2,27 g de borohydrure de sodium à une solution refroidie par de la glace et constituée de 18,9 g du produit intermédiaire 1D ci-dessus dans 190 ml d'éthanol.2.27 g of sodium borohydride are added in small portions to an ice-cooled solution consisting of 18.9 g of the intermediate product 1D above in 190 ml of ethanol.

On agite ensuite pendant 1 heure sans refroidissement, on règle le pH de la solution à 3 par addition d'une solution aqueuse à 10% d'acide tartrique et on refroidit le mélange. On évapore la solution sous vide, on l'extrait 2 fois avec de l'éther, on lave les phases organiques combinées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on 1 » 44 les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. Le mélange huileux restant des deux diastéréoisomères est traité par un mélange éther/hexane, ce qui donne l'isomère 9B [(F = 116-118° (décomp.)]. Par chromatographie de la solution mère sur gel de silice avec comme éluant un mélange hexane/éther (2:1) on obtient l'isomère 9A sous forme d'une huile.It is then stirred for 1 hour without cooling, the pH of the solution is adjusted to 3 by addition of a 10% aqueous solution of tartaric acid and the mixture is cooled. The solution is evaporated in vacuo, it is extracted twice with ether, the combined organic phases are washed with an aqueous solution of sodium chloride, they are dried over anhydrous sodium sulfate and they are evaporated under empty. The remaining oily mixture of the two diastereoisomers is treated with an ether / hexane mixture, which gives the 9B isomer [(m = 116-118 ° (decomp.)]. By chromatography of the mother solution on silica gel with as eluent a hexane / ether mixture (2: 1) the 9A isomer is obtained in the form of an oil.

Valeurs Rf (gel de silice, hexane/éther 2:1): 9A = 0,136? 9B - 0,106.Rf values (silica gel, hexane / ether 2: 1): 9A = 0.136? 9B - 0.106.

c) (2S,3S)~ et (2R,35)-l-amino-3-BOC-amino-4-cyclo- hexyl-2-butanol (Produits intermédiaires 10A et 10B)c) (2S, 3S) ~ and (2R, 35) -l-amino-3-BOC-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Intermediate products 10A and 10B)

En l'espace d'1 heure, on ajoute par petites portions et sous atmosphère inerte 5,96 g de formiate d'ammonium à un mélange de 7,5 g du produit intermédiaire 9A ci-dessus et 0,75 g de palladium sur charbon actif (10%) dans 50 ml de méthanol. Après agitation pendant 17 heures à la température ambiante, on filtre la suspension sur célite et on évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2N, on lave 2 fois avec de l'éther et on alcalinise la phase aqueuse par addition de bicarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse 2 fois avec de l'acétate d'éthyle, on combine les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. On transforme le résidu mousseux en hydrogénooxalate et on le cristallise dans l'éther. On obtient 1'hydrogénooxalate du produit intermédiaire 10A: F = 165-166° (décomp.).Over the course of 1 hour, 5.96 g of ammonium formate are added in small portions and under an inert atmosphere to a mixture of 7.5 g of the intermediate product 9A above and 0.75 g of palladium on activated carbon (10%) in 50 ml of methanol. After stirring for 17 hours at room temperature, the suspension is filtered on celite and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is taken up in 2N hydrochloric acid, washed twice with ether and the aqueous phase is basified by addition of sodium bicarbonate. The aqueous phase is extracted 2 times with ethyl acetate, the organic phases are combined, they are dried over anhydrous sodium sulfate and they are evaporated in vacuo. The sparkling residue is converted into hydrogen oxalate and crystallized from ether. The hydrogen oxalate of the intermediate product 10A is obtained: mp = 165-166 ° (decomp.).

L'hydrogénooxalate du produit intermédiaire 10b, obtenu en procédant de manière analogue à partir du produit intermédiaire 9B, fond à 137-138° Λ 1 45 (décoinp. ).The hydrogen oxalalate of intermediate product 10b, obtained by proceeding in an analogous manner from intermediate product 9B, melts at 137-138 ° Λ 1 45 (decoinp.).

d) ( 2S,3S)-3-B0C-amino-l-(n-butylcarbamoyl·)amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Produit intermédiaire 11A)d) (2S, 3S) -3-B0C-amino-l- (n-butylcarbamoyl ·) amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Intermediate 11A)

On mélange une solution de 1,15 g du produit intermédiaire 1QA (base libre) dans 5 ml de tétra-hydrofuranne anhydre avec 0,45 ml d'isocyanate de n-butyle tout en refroidissant le mélange avec de la glace, on agite pendant 1 heure à la température ambiante et on évapore sous vide. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, une solution saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient le composé du titre à l'état brut sous forme d'une mousse.A solution of 1.15 g of the intermediate product 1QA (free base) in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 0.45 ml of n-butyl isocyanate while cooling the mixture with ice, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and evaporated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate, the solution is washed successively with 0.25N hydrochloric acid, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated solution of sodium chloride, it is dried on sodium sulfate and evaporated. The title compound is obtained in the raw state in the form of a foam.

On obtient le (2R,3S)-3-BOC-amino-l-(n-butylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol (produit intermédiaire 11B) à l'état brut sous forme d'une mousse, en procédant de manière analogue à partir du produit intermédiaire 10B.Obtained (2R, 3S) -3-BOC-amino-1- (n-butylcarbamoyl) amino-4-cyclohexyl-2-butanol (intermediate product 11B) in the raw state in the form of a foam, by proceeding analogously from the intermediate product 10B.

e) Chlorhydrate du (2S,3S)-3-amino-l-(n-butylcarba-moyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Produit intermédiaire 8A)e) (2S, 3S) -3-amino-1- (n-butylcarba-moyl) amino-4-cyclohexyl-2-butanol hydrochloride (Intermediate 8A)

On agite pendant 1 heure à la température ambiante 1,39 g du produit intermédiaire 11A à l'état brut dans 14 ml d'un mélange acide acétique glacial/acide chlorhydrique concentré (9:1) et on évapore le mélange sous vide poussé. On reprend 2 fois le résidu par du toluène et on évapore à nouveau à siccité. On obtient le composé du titre sous forme d'une mousse amorphe.Stirred for 1 hour at room temperature 1.39 g of the intermediate product 11A in the crude state in 14 ml of a glacial acetic acid / concentrated hydrochloric acid mixture (9: 1) and the mixture is evaporated under high vacuum. The residue is taken up twice with toluene and evaporated again to dryness. The title compound is obtained in the form of an amorphous foam.

On obtient le chlorhydrate du (2R,3S)-3-amino-1-(n-butylcarbymoyl)amino-4-cyclohexyl-2- ' ’ « 46 butanol (produit intermédiaire 8B) sous forme d'un résidu amorphe, en procédant de manière analogue à partir du produit intermédiaire 11B.(2R, 3S) -3-amino-1- (n-butylcarbymoyl) amino-4-cyclohexyl-2- '' '46 butanol hydrochloride (intermediate product 8B) is obtained as an amorphous residue, proceeding analogously from the intermediate product 11B.

Exemple 56; (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)-ami do-1-(i sop ropy1ca rbamoy1)ami no-4-cyc1o-hexyl-2-butanol A une température de 0° on mélange une solution de 273 mg de (2S,3S)-l-amino-3-(N-BOC-phényl-alanyl-norleucyl)amido-4-cyclohexyl-2-butanol (produit intermédiaire 12A) dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec 0,055 ml d'isocyanate d'isopropyle, on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on l'évapore sous vide poussé. Après cristallisation du résidu dans un mélange chlorure de méthylène/méthanol/hexane, on obtient le composé du titre: F = 167-8° (décomp.); [a]D20 = -16,2° (c = 1 dans le méthanol).Example 56; (2S, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) -ami do-1- (i sop ropy1ca rbamoy1) ami no-4-cyc1o-hexyl-2-butanol At a temperature of 0 ° we mix a solution of 273 mg of (2S, 3S) -1-amino-3- (N-BOC-phenyl-alanyl-norleucyl) amido-4-cyclohexyl-2-butanol (intermediate product 12A) in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran with 0.055 ml of isopropyl isocyanate, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and evaporated under high vacuum. After crystallization of the residue in a methylene chloride / methanol / hexane mixture, the title compound is obtained: M = 167-8 ° (decomp.); [a] D20 = -16.2 ° (c = 1 in methanol).

Le produit intermédiaire 12A utilisé dans cet exemple, peut être préparé de la manière suivante: a) (2S,3S)~ et (2R,3S)-3-BOC-amino-l-CBZ-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Produits intermédiaires 13A et 13B) A une température comprise entre 2 et 5°, on ajoute 4,18 ml de chloroformiate de benzyle à une solution de 5,28 ml de triéthylamine et 6,3 g du produit intermédiaire 10A (exemple 55), dans 120 ml de dichlorométhane et on agite la solution obtenue pendant 30 minutes à la température ambiante. On la dilue ensuite avec du dichlorométhane et on la lave avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche là phase organique sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. Après chromatographie du résidu sur gel de silice avec comme éluant un mélange toluène/acétate d'éthyle (3:1), ) i ' 47 on obtient le produit intermédiaire 13A sous forme d'une huile légèrement jaunâtre.The intermediate product 12A used in this example can be prepared as follows: a) (2S, 3S) ~ and (2R, 3S) -3-BOC-amino-1-CBZ-amino-4-cyclohexyl-2- butanol (Intermediate products 13A and 13B) At a temperature between 2 and 5 °, 4.18 ml of benzyl chloroformate is added to a solution of 5.28 ml of triethylamine and 6.3 g of the intermediate product 10A (example 55 ), in 120 ml of dichloromethane and the solution obtained is stirred for 30 minutes at room temperature. It is then diluted with dichloromethane and washed with 0.25N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and water. The organic phase is dried there over sodium sulfate and evaporated in vacuo. After chromatography of the residue on silica gel with a toluene / ethyl acetate mixture (3: 1) as eluent,) i '47 the intermediate product 13A is obtained in the form of a slightly yellowish oil.

Selon le même procédé, on obtient le produit intermédiaire 13B sous forme d'une huile à partir du produit intermédiaire 10B.According to the same process, the intermediate product 13B is obtained in the form of an oil from the intermediate product 10B.

b) (2S,3S)~ et (2R,3S)-3-amino-l-CBZ-amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol (Produits intermédiaires 14A et 14B)b) (2S, 3S) ~ and (2R, 3S) -3-amino-1-CBZ-amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol (Intermediate products 14A and 14B)

Tout en refroidissant, on ajoute 8,06 g du produit intermédiaire 13A à 80 ml d'un mélange acide acétique/acide chlorhydrique concentré (9:1), et on agite la solution obtenue pendant 1 heure à la température ambiante et on l'évapore à siccité. On obtient le chlorhydrate du produit intermédiaire 14A sous forme d'une mousse incolore.While cooling, 8.06 g of the intermediate product 13A is added to 80 ml of an acetic acid / concentrated hydrochloric acid mixture (9: 1), and the solution obtained is stirred for 1 hour at room temperature and is stirred. evaporates to dryness. The hydrochloride of intermediate product 14A is obtained in the form of a colorless foam.

Selon le même procédé, on obtient le chlorhydrate du produit intermédiaire 14B à partir du produit intermédiaire 13B.According to the same process, the hydrochloride of the intermediate product 14B is obtained from the intermediate product 13B.

c) (2S,3S)~ et (2R,3S)-3-(BOC-phénylalanyl-nor-leucyl)amino-l-CBZ-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Produits intermédiaires 15A et 15B)c) (2S, 3S) ~ and (2R, 3S) -3- (BOC-phenylalanyl-nor-leucyl) amino-1-CBZ-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Intermediate products 15A and 15B)

On ajoute progressivement 4,06 ml d'azidure de diphénylphosphoryle et 4,94 ml de triéthylamine à une solution refroidie par de la glace et constituée de 6,68 g de BOC-Phe-Nle-OH et 6,3 g du chlorhydrate à l'état brut du produit intermédiaire 14A dans du diméthylformamide, on agite pendant la nuit à la.température ambiante la solution limpide obtenue, on la concentre sous vide, on la reprend dans du dichlorométhane, on lave la solution de dichlorométhane avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation sous vide, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec » » 48 comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol (49:1) et on cristallise le produit obtenu dans un mélange dichlorométhane/hexane. Le produit intermédiaire 15A ainsi obtenu fond à 167-168" (décomp.).4.06 ml of diphenylphosphoryl azide and 4.94 ml of triethylamine are gradually added to an ice-cold solution consisting of 6.68 g of BOC-Phe-Nle-OH and 6.3 g of the hydrochloride at the raw state of the intermediate product 14A in dimethylformamide, the clear solution obtained is stirred overnight at room temperature, it is concentrated under vacuum, it is taken up in dichloromethane, the dichloromethane solution is washed with 0.25N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and water and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel with »» 48 as eluent with a dichloromethane / ethanol mixture (49: 1) and the product obtained is crystallized from a dichloromethane / hexane mixture. The intermediate product 15A thus obtained melts at 167-168 "(decomp.).

Selon le même procédé, on obtient le produit intermédiaire 15B fondant à 150-151° (décomp.), à partir du produit intermédiaire 14b.According to the same process, the intermediate product 15B is obtained, melting at 150-151 ° (decomp.), From the intermediate product 14b.

d) (2S,3S)~ et (2R,3S)-l-amino-3-(BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Produits intermédiaires 16A et 16B)d) (2S, 3S) ~ and (2R, 3S) -1-amino-3- (BOC-phenylalanyl-norleucyl) -amino-4-cyclohexyl-2-butanol (Intermediate products 16A and 16B)

On hydrogène pendant 1 heure et demie à la température ambiante, sous atmosphère d'hydrogène à la pression atmosphérique, 7,0 g du produit intermédiaire 15A et 0,7 g de palladium sur charbon actif (10%) dans 140 ml de méthanol. On dilue ensuite le mélange avec du dichlorométhane et on le filtre sur célite. Après évaporation du filtrat sous vide et cristallisation du résidu dans un mélange méthanol/éther, on obtient le produit intermédiaire 16A sous forme de cristaux incolores: F » 140-141°; [a]D20 = -38,5° (c - 1 dans le méthanol).Hydrogenation is carried out for 1 hour and a half at room temperature, under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure, 7.0 g of the intermediate product 15A and 0.7 g of palladium on active carbon (10%) in 140 ml of methanol. The mixture is then diluted with dichloromethane and filtered through celite. After evaporation of the filtrate under vacuum and crystallization of the residue in a methanol / ether mixture, the intermediate product 16A is obtained in the form of colorless crystals: F "140-141 °; [a] D20 = -38.5 ° (c - 1 in methanol).

Selon le même procédé, on obtient le produit intermédiaire 16B sous forme de cristaux incolores fondant à 168-169° (décomp.), à partir du produit 0 0 intermédiaire 15B: [<x]D = -25,6° (c = 1 dans le méthanol).According to the same process, the intermediate product 16B is obtained in the form of colorless crystals melting at 168-169 ° (decomp.), From the intermediate product 0 0 15B: [<x] D = -25.6 ° (c = 1 in methanol).

Exemple 57: (2S,3S)-3-[N-(3-cyclohexylpropionyl)-nor-leucyl]amido-l-(isopropylcarbamoyl)amino- 4-cyclohexyl-2-butanol On mélange à 0° une solution de 135 mg de N-(3-cyclohexylpropionyl)norleucine, 154 mg de chlorhydrate de (2S,3S)-3-amino-l-(isopropylcarbamoyl)amino- 2-butanol et 150 ml de 1-hydroxybenzotriazole dans • * 49 Λ t 2,6 ml de diméthylformamide avec 104 mg de N,N'-di- cyclohexylcarbodiimide et 0,07 ml de triéthylamine, on agite le mélange pendant 1 heure à 0°, puis pendant 15 heures à la température ambiante, on le refroidit à nouveau à 0° et on sépare par filtration la dicyclo- hexylurée résultante. On évapore le filtrat sous vide poussé, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et on le lave succéssivement avec de l'acide chlorhydrique 0,25N, une solution saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore. Après chromatographie du résidu sur gel de silice (à 6 bar), avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène/- éthanol (19:1), on obtient le composé du titre à l'état 20 amorphe: [a]D = -18,0° (c = 1 dans le méthanol).Example 57: (2S, 3S) -3- [N- (3-cyclohexylpropionyl) -nor-leucyl] amido-l- (isopropylcarbamoyl) amino- 4-cyclohexyl-2-butanol A solution of 135 mg is mixed at 0 ° of N- (3-cyclohexylpropionyl) norleucine, 154 mg of (2S, 3S) -3-amino-l- (isopropylcarbamoyl) amino- 2-butanol hydrochloride and 150 ml of 1-hydroxybenzotriazole in • * 49 Λ t 2, 6 ml of dimethylformamide with 104 mg of N, N'-di-cyclohexylcarbodiimide and 0.07 ml of triethylamine, the mixture is stirred for 1 hour at 0 °, then for 15 hours at room temperature, it is again cooled 0 ° and the resulting dicyclohexylurea is filtered off. The filtrate is evaporated under high vacuum, the residue is taken up in methylene chloride and washed successively with 0.25N hydrochloric acid, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and water. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. After chromatography of the residue on silica gel (at 6 bar), with a methylene chloride / - ethanol mixture (19: 1) as eluent, the title compound is obtained in the amorphous state: [a] D = - 18.0 ° (c = 1 in methanol).

On peut préparer les produits intermédiaires de l'exemple 57 de la manière suivante: a) N-3-cyclohexylpropionyl-norleucineThe intermediate products of Example 57 can be prepared as follows: a) N-3-cyclohexylpropionyl-norleucine

On mélange à 0° une solution de 1,31 g de L-norleucine dans 22 ml d'éther et 22 ml d'hydroxyde de sodium IN avec 1,92 g de chlorure 3-cyclo-hexylpropionyle, on agite pendant 1 heure à 0°, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 0,25N et on extrait 2 fois avec de l'éther. On lave les phases organiques combinées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodiun et on les évapore. On obtient le composé du titre par cristallisation du résidu dans un mélange éther/ hexane: F 138-9° (décomp.).A solution of 1.31 g of L-norleucine in 22 ml of ether and 22 ml of IN sodium hydroxide is mixed at 0 ° with 1.92 g of 3-cyclo-hexylpropionyl chloride, the mixture is stirred for 1 hour at 0 °, acidified with 0.25N hydrochloric acid and extracted twice with ether. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound is obtained by crystallization of the residue in an ether / hexane mixture: M 138-9 ° (decomp.).

b) Chorhydrate du (2S,3S)-3-amino-l-(isopropylcarba-moyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanolb) (2S, 3S) -3-amino-1- (isopropylcarba-moyl) amino-4-cyclohexyl-2-butanol hydrochloride

On obtient le (2S,3S)-3-BOC-amino-l-(iso-propylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 55 d) et en utilisant le produit inter 50 médiaire 10A et l'isocyanate d'isopropyle. Le groupe protecteur BOC du produit obtenu est scindé comme décrit à l'exemple 55 e), ce qui donne le composé du titre à l'état amorphe.(2S, 3S) -3-BOC-amino-1- (iso-propylcarbamoyl) amino-4-cyclohexyl-2-butanol is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 55 d) and using the inter 50 medial product 10A and isopropyl isocyanate. The BOC protecting group of the product obtained is split as described in Example 55 e), which gives the title compound in an amorphous state.

Exemple 58: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-1-[bi s-(diméthylamino)1phosphory1-amido-4-cyclohexyl-2-butanol On mélange à 0° une solution de 273 mg de (2S,3S )-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-1-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (produit intermédiaire 16A, voir l'exemple 56 d) et 0,07 ml de triethylamine dans 3,4 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec une solution de 0,076 ml de chlorure de l'acide bis(di-méthylamido)-phosphorique dans 3,4 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A la température ambiante on mélange la suspension résultante avec encore 6,8ml de tétrahydrofuranne et 3,4 ml d'hexaméthylphosphotriamide et une pointe de spatule de 4-diméthylaminopyridine, et on agite la solution limpide pendant 5 jours à la température ambiante. On concentre ensuite la solution sous vide poussé, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,25N refroidi avec de la glace, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient le composé du titre par cristallisation du résidu dans un mélange chlorure de méthylène/hexane: F » 171-2° 20 (décomp.); [a]D = -27,7° (c = 1 dans le chloroforme).Example 58: (2S, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) -amido-1- [bi s- (dimethylamino) 1phosphory1-amido-4-cyclohexyl-2-butanol A solution is mixed at 0 ° 273 mg of (2S, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) -amido-1-amino-4-cyclohexyl-2-butanol (intermediate product 16A, see example 56 d) and 0, 07 ml of triethylamine in 3.4 ml of anhydrous tetrahydrofuran with a solution of 0.076 ml of bis (di-methylamido) -phosphoric acid chloride in 3.4 ml of anhydrous tetrahydrofuran. At room temperature, the resulting suspension is mixed with a further 6.8 ml of tetrahydrofuran and 3.4 ml of hexamethylphosphotriamide and a tip of a spatula of 4-dimethylaminopyridine, and the clear solution is stirred for 5 days at room temperature. The solution is then concentrated under high vacuum, the residue is taken up in ethyl acetate, washed successively with 0.25N hydrochloric acid cooled with ice, a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound is obtained by crystallization of the residue in a methylene chloride / hexane mixture: M "171-2 ° 20 (decomp.); [a] D = -27.7 ° (c = 1 in chloroform).

5151

Exemple 59: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)- 1-(N-benzyl-4-pipé ridinylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanolExample 59: (2S, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) - 1- (N-benzyl-4-pipé ridinylcarbamoyl) amino-4-cyclohexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre de manière analogue à celle décrite' à l'exemple 56, en utilisant l'isocyanate de N-benzyl-4-pipéridiny]e à la place de l'isocyanate d'isopropyle: F * 166-8°; [a}D20 = -13,5° (c = 1 dans le méthanol).The title compound is obtained in a similar manner to that described in Example 56, using N-benzyl-4-piperidiny isocyanate in place of isopropyl isocyanate: F * 166-8 °; [a} D20 = -13.5 ° (c = 1 in methanol).

Exemple 60: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-l-(4-pipéridinocarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol Pendant 20 heures on hydrogène à la température ambiante et sous atmosphère d’hydrogène 200 mg du composé du titre de l'exemple 59 dans 20 ml de méthanol en présence de palladium (10% sur charbon actif), on filtre ensuite la suspension sur célite et on évapore le filtrat. On obtient le composé du titre par cristallisation du résidu avec un mélange méthanol/ éther: F = 173-5°; [a]D2® = -15,5° (c = 1 dans le méthanol).Example 60: (2S, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) -amido-1- (4-piperidinocarbamoyl) amino-4-cyclohexyl-2-butanol For 20 hours, hydrogenate at room temperature and under hydrogen atmosphere 200 mg of the title compound of Example 59 in 20 ml of methanol in the presence of palladium (10% on active carbon), the suspension is then filtered on celite and the filtrate is evaporated. The title compound is obtained by crystallization of the residue with a methanol / ether mixture: F = 173-5 °; [a] D2® = -15.5 ° (c = 1 in methanol).

Exemple 61: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)- amido-l-(diméthyl-carbamoyl)-amino-4-cyclo- hexyl-2-butanolExample 61: (2S, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) - amido-1- (dimethyl-carbamoyl) -amino-4-cyclohexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 56 et en utilisant le chlorure de diméthylcarbamoyle et la triéthylamine à la place de l'isocyanate d'isobutyle: F = 157-8°; [alD2^ * -10,0° (c = 2 dans le méthanol). Exemple 62: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-norleucyl)-amido-l-(isopropyl-carbamoyl)-isopropyl-amino-4-cyclohexyl-2-butanol On mélange à 0° une solution de 189 mg de N-BOC-phénylalanyl-norleucine, 172 mg de (2S,3S)—3— amino-l-(isopropylcarbamoyl)-isopropylamino-4-cyclo-hexyl-2-butanol (produit intermédiaire 17) et 150 mg de ae « f 52 1-hydroxybenzotriazole dans 3,4 ml de diméthylformamide avec 99 mg de chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-diméthyl- amino-propyl)carbodiimide et 0,07 ml de triéthylamine.The title compound is obtained by operating in a manner analogous to that described in Example 56 and using dimethylcarbamoyl chloride and triethylamine in place of isobutyl isocyanate: F = 157-8 °; [alD2 ^ * -10.0 ° (c = 2 in methanol). Example 62: (2S, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-norleucyl) -amido-1- (isopropyl-carbamoyl) -isopropyl-amino-4-cyclohexyl-2-butanol A solution of 189 mg of N-BOC-phenylalanyl-norleucine, 172 mg of (2S, 3S) —3— amino-l- (isopropylcarbamoyl) -isopropylamino-4-cyclo-hexyl-2-butanol (intermediate product 17) and 150 mg of ae "f 52 1-hydroxybenzotriazole in 3.4 ml of dimethylformamide with 99 mg of N-ethyl-N '- (3-dimethylamino-propyl) carbodiimide hydrochloride and 0.07 ml of triethylamine.

On agite le mélange pendant 1 heure à 0° et pendant 20 heures à la température ambiante, et on le concentre dans un évaporateur rotatif à 30°. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la solutionThe mixture is stirred for 1 hour at 0 ° and for 20 hours at room temperature, and concentrated in a rotary evaporator at 30 °. The residue is taken up in methylene chloride, the solution is washed

successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,25Nsuccessively with 0.25N hydrochloric acid

froid, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient le composé du titre par chromatographie du résidu sur gel de silice (5 Bar) avec comme éluant un mélange chlorure de 20 méthylène/éthanol; [a]D = -5,0° (c » 1 dans le méthanol).cold, saturated sodium hydrogencarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound is obtained by chromatography of the residue on silica gel (5 Bar) with a methylene chloride / ethanol mixture as eluent; [a] D = -5.0 ° (c »1 in methanol).

On peut préparer le produit intermédiaire 17 de la manière suivante: a) (2S,3S)-3-N-BOC-amino-l-isopropylamino-4-cyclo-hexyl-2-butanolThe intermediate product 17 can be prepared as follows: a) (2S, 3S) -3-N-BOC-amino-1-isopropylamino-4-cyclo-hexyl-2-butanol

On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 3,26 g du produit interméaire 10A (voir exemple 55 c), 1,59 g de carbonate de sodium et 1,02 ml d’iodure d'isopropyle dans 30 ml de tétra-hydrofuranne, on filtre ensuite la suspension refroidie et on évapore le filtrat. On obtient le composé du titre (amorphe) par chromatographie du résidu sur gel de silice (4 bar), avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène/méthanol/-ammoniaque concentrée (90:9:1).A mixture of 3.26 g of intermediate product 10A (see example 55 c), 1.59 g of sodium carbonate and 1.02 ml of isopropyl iodide in 30 ml of tetra- is heated at reflux for 16 hours. hydrofuran, the cooled suspension is then filtered and the filtrate is evaporated. The title compound (amorphous) is obtained by chromatography of the residue on silica gel (4 bar), with a concentrated methylene chloride / methanol / ammonia mixture (90: 9: 1) as eluent.

b) ( 2S, 3S )-3-N-BOC-»amino-l-( isopropylcarbamoyl)-iso-propyl-amino-^-cyclohexyl-^-butanolb) (2S, 3S) -3-N-BOC- »amino-l- (isopropylcarbamoyl) -iso-propyl-amino - ^ - cyclohexyl - ^ - butanol

On mélange à 0° une solution de 591 mg du produit ci-dessus dans 6 ml de tétrahydrofuranne avec 0,2 ml d'isocyanate d'isopropyle, on agite le mélange pendant 20 heures à la température ambiante * * 53 et on l'évapore. On obtient le composé du titre à l'état amorphe par chromatographie sur gel de silice (5 bar), avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène/éthanol (19:1).A solution of 591 mg of the above product in 6 ml of tetrahydrofuran is mixed at 0 ° with 0.2 ml of isopropyl isocyanate, the mixture is stirred for 20 hours at room temperature * * 53 and is evaporates. The title compound is obtained in an amorphous state by chromatography on silica gel (5 bar), with a methylene chloride / ethanol mixture (19: 1) as eluent.

Exemple 63: (2S,3S)-3-IN-(1-adamantyl-propionyl)-nor- leucyl1-1-isopropylcarbamoyl)amino-4-cyclo-hexyl-2-butanolExample 63: (2S, 3S) -3-IN- (1-adamantyl-propionyl) -nor- leucyl1-1-isopropylcarbamoyl) amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 57, en utilisant la N-(1-adamantyl-propionylJnorleucine à la place de la N-(3-cyclohexyl-propionyl)norleûcine: F = 20 230-1°; [a]u » -24,5° (c = 1 dans le diméthylforma-mide ).The title compound is obtained by operating in a similar manner to that described in Example 57, using N- (1-adamantyl-propionylJnorleucine in place of N- (3-cyclohexyl-propionyl) norleicin: F = 20 230-1 °; [a] u »-24.5 ° (c = 1 in dimethylforma-mide).

Exemple 64: (2S,3S)-3-(N-BOC-norleucyl)-amido-1-(iso-propyl-carbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanolExample 64: (2S, 3S) -3- (N-BOC-norleucyl) -amido-1- (iso-propyl-carbamoyl) amino-4-cyclohexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 57 et en utilisant la N-BOC-norleucine à la place de la N-(3-cyclohexyl-propionyl)norleucine: F = 225-6° (décomp.).The title compound is obtained by operating in a manner analogous to that described in Example 57 and using N-BOC-norleucine in place of N- (3-cyclohexyl-propionyl) norleucine: F = 225-6 ° (decomp.).

Exemple 65: chlorhydrate du (2S,3S)-3-(norleucyl)amido- 1- (isopropylcarbamoyl)-amino-4-cyclohexyl- 2- butanolExample 65: (2S, 3S) -3- (norleucyl) amido- 1- (isopropylcarbamoyl) -amino-4-cyclohexyl-2-butanol hydrochloride

On traite 339 mg du produit de l'exemple 64 par 3,4 ml d'un mélange acide acétique glacial/acide chlorhydrique concentré et on le traite ultérieurement en procédant comme décrit à l'exemple 55 e. On obtient le composé du titre sous forme d'une mousse incolore. Exemple 66; (2S,3S)-3-N-[l-benzoyl-amino-2-(1-naphtyl)-propénoyl-norleucyl]amino-4-cyclohexyl-l-(isopropyl-amino-carbamoyl)amino-2-butanol On mélange une pointe de spatule de 4-dimé-thylaminopyridine à une solution de 168 mg du produit de l'exemple 65, 120 mg de 5-(1-naphtyl-méthylidène)-2-339 mg of the product of Example 64 is treated with 3.4 ml of a glacial acetic acid / concentrated hydrochloric acid mixture and it is further treated by proceeding as described in Example 55 e. The title compound is obtained in the form of a colorless foam. Example 66; (2S, 3S) -3-N- [1-benzoyl-amino-2- (1-naphthyl) -propenoyl-norleucyl] amino-4-cyclohexyl-1- (isopropyl-amino-carbamoyl) amino-2-butanol On mix a spatula tip of 4-dimé-thylaminopyridine with a solution of 168 mg of the product of example 65, 120 mg of 5- (1-naphthyl-methylidene) -2-

* I* I

54 phényl-4-oxazolone (azalactone du 1-naphtaldéhyde et de la N-benzoylglycine) et 0,056 ml de triéthylamine dans 2,7 ml de chloroforme, on chauffe au reflux pendant 4 heures et on évapore. On obtient le composé du titre à l'état amorphe par chromatographie du résidu sur gel de silice (6 bar) avec comme éluant l'acétate d'éthyle. [a]D20 -58,2° (c = 1 dans le méthanol).54 phenyl-4-oxazolone (azalactone of 1-naphthaldehyde and N-benzoylglycine) and 0.056 ml of triethylamine in 2.7 ml of chloroform, the mixture is refluxed for 4 hours and evaporated. The title compound is obtained in the amorphous state by chromatography of the residue on silica gel (6 bar) with ethyl acetate as eluent. [a] D20 -58.2 ° (c = 1 in methanol).

Exemple 67: (2S,3S)-3-[N-(bis(1-naphtyl-méthyl)acétyl)-norleucyl1amino-4-cyclohexyl-l-(isopropyl-carbamoyl)amino-2-butanol On obtient le composé du titre en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 57 et en utilisant la N-(bis(1-naphtyl-méthyl)acétyl)norleucine à la place de la N-(3-cyclohexylpropionyl)-norleucine: F - 173-4°; [a]D20 = -52,0° (c = 1 dans le méthanol). Exemple 68: (2S,3S)-3-(N-cyclopentyl-carbonyl-phényl-alanyl)-norleucyl)amino-4-cyclohexyl-l-(isopropyl-carbamoyl)-amino-2-butanol On couple la N-cyclopentylcarbonyl-phényl-alanine avec le chlorhydrae de (2S,3S)-3-(norleucyl)-amido-l-(isopropylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-buta-nol (exemple 65) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 57, ce qui donne le composé du titre: F ** 213-5° (décomp.); [a]D^ = -18,2° (c = 0,5 dans le méthanol).Example 67: (2S, 3S) -3- [N- (bis (1-naphthyl-methyl) acetyl) -norleucyl1amino-4-cyclohexyl-1- (isopropyl-carbamoyl) amino-2-butanol The title compound is obtained by operating in a manner analogous to that described in Example 57 and using N- (bis (1-naphthyl-methyl) acetyl) norleucine in place of N- (3-cyclohexylpropionyl) -norleucine: F - 173- 4 °; [a] D20 = -52.0 ° (c = 1 in methanol). Example 68: (2S, 3S) -3- (N-cyclopentyl-carbonyl-phenyl-alanyl) -norleucyl) amino-4-cyclohexyl-l- (isopropyl-carbamoyl) -amino-2-butanol We couple the N-cyclopentylcarbonyl -phenyl-alanine with (2S, 3S) -3- (norleucyl) -amido-1- (isopropylcarbamoyl) amino-4-cyclohexyl-2-buta-nol hydrochloride (example 65) in Example 57, which gives the title compound: F ** 213-5 ° (decomp.); [a] D ^ = -18.2 ° (c = 0.5 in methanol).

Exemple 69: (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-histidyl)- amido-l-(isopropyl-carbamoyl)amino-4-cyclo-hexyl-2-butanolExample 69: (2S, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-histidyl) - amido-1- (isopropyl-carbamoyl) amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol

On obtient le composé du titre sous forme d'une poudre amorphe en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 57 et en utilisant la N-BOC- phénylalanyl-histidine à la place de la N-(3-cyclo- 20 hexylpropionyl)norleucine: [a]D = -10,8° (c = 1 dans le méthanol).The title compound is obtained in the form of an amorphous powder by proceeding in a manner analogous to that described in Example 57 and using N-BOC-phenylalanyl-histidine in place of N- (3-cyclo-20 hexylpropionyl) norleucine: [a] D = -10.8 ° (c = 1 in methanol).

ABREVIATIONS: τ * m * ' ‘ 55ABBREVIATIONS: τ * m * '‘55

Dans les exemples ci-dessus on a utilisé les abréviations suivantes: SC^Adatine Acide (2R,3S)-4-(1-Adamantyl)-3- amino-2-hydroxy-butane-sulfonique S02Chatine Acide (2R,3S)-3-Amino-4-cyclohexyl- 2- hydroxy-butane-sulfonique S02Sta Acide (2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-5- méthyl-hexane-sulfonique S02-Aminochatîne Acide (2R,3S)-2,3-Diamino-4-cyclo- hexyl-butane-sulfonique S02-Désoxychatine Acide (3S)-3-Amino-4-cyclohexyl- butane-sulfonique S02-Dioxolane Acide (2R,3S)-3-Amino-4-(1,4-dioxa- spiro[4.5]undéc-8-yl)-2-hydroxy-butane-sulfonique S02-onChatine Acide (2R,3S)-3-Amino-4-(2'-oxo- cyclohexyl)2-hydroxy-butane-sulfonique S02-olChatine Acide (2R,3S)-3-Amino-4-(4'-hydroxy- cyclohexyl)-2-hydroxy-butane-sulfonique S02(2-Naphtine) Acide (2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4- (2-naphtyl)-butane-sulfonique SOjNéotine Acide(2R,4S)-3-Amino-5,5-diméthyl-2- hydroxy-hexane-sulfoniqueIn the above examples the following abbreviations were used: SC ^ Adatine Acid (2R, 3S) -4- (1-Adamantyl) -3- amino-2-hydroxy-butane-sulfonic SO2Chatine Acid (2R, 3S) - 3-Amino-4-cyclohexyl- 2- hydroxy-butane-sulfonic SO2Sta Acid (2R, 3S) -3-Amino-2-hydroxy-5- methyl-hexane-sulfonic SO2-Aminochatin Acid (2R, 3S) -2, 3-Diamino-4-cyclohexyl-butane-sulfonic SO2-Deoxychatin Acid (3S) -3-Amino-4-cyclohexyl-butane-sulfonic S02-Dioxolane Acid (2R, 3S) -3-Amino-4- (1 , 4-dioxa- spiro [4.5] undéc-8-yl) -2-hydroxy-butane-sulfonic SO2-onChatine Acid (2R, 3S) -3-Amino-4- (2'-oxo-cyclohexyl) 2-hydroxy -butane sulfonic SO2-olChatine Acid (2R, 3S) -3-Amino-4- (4'-hydroxy-cyclohexyl) -2-hydroxy-butane sulfonic SO2 (2-Naphtine) Acid (2R, 3S) -3 -Amino-2-hydroxy-4- (2-naphthyl) -butane-sulfonic SOjNeotine Acid (2R, 4S) -3-Amino-5,5-dimethyl-2-hydroxy-hexane-sulfonic

Achps Acide (3S/4S)-4-Amino-5-cyclohexyl- 3- hydroxy-pentane-sulfoniqueAchps Acid (3S / 4S) -4-Amino-5-cyclohexyl- 3-hydroxy-pentane-sulfonic

Achips Acide (lS,3S,4S)-4-Amino-5-cyclo- hexyl-3-hydroxy-l-isopropyl-pentane- sulfonique S02~Mettine Acide (2R,3S)-3-Amino-5-méthylthio- 2-hydroxy-pentane-suifonique S02-Mettin(0) Acide (2R,3S)-3-Amino-5-méthyl- sulfinyl-2-hydroxy-pentane-sul- fonique 56Achips Acid (lS, 3S, 4S) -4-Amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-l-isopropyl-pentane-sulfonic S02 ~ Mettine Acid (2R, 3S) -3-Amino-5-methylthio- 2 -hydroxy-pentane-sulfonic SO2-Mettin (0) Acid (2R, 3S) -3-Amino-5-methyl-sulfinyl-2-hydroxy-pentane-sulphonic 56

Cys(BZL)(0H)CH2S02 Acide (2R,3R)-3-Amino-4-benzyl- thio-2-hydroxy-butane-sulfonique Cys(Et)(0H)CH2S02 Acide (2R,3R)-3-Amino-4-éthyl- thio-2-hydroxy-butane-sulfonique Cys(0H)CH2S02 Acide (2R,3R)-3-Amino-4-mercapto-2- hydroxy-butane-sulfoniqueCys (BZL) (0H) CH2S02 Acid (2R, 3R) -3-Amino-4-benzyl-thio-2-hydroxy-butane-sulfonic Cys (Et) (0H) CH2S02 Acid (2R, 3R) -3-Amino -4-ethyl-thio-2-hydroxy-butane-sulfonic Cys (0H) CH2SO2 Acid (2R, 3R) -3-Amino-4-mercapto-2-hydroxy-butane-sulfonic

Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.The compounds of the invention are distinguished by interesting pharmacological properties and can therefore be used therapeutically as medicaments.

En particulier, les composés de l'invention exercent des effets caractéristiques des inhibiteurs d'enzymes, comme il ressort des essais classiques. L'activité inhibitrice pour une enzyme particulière dépend de la structure du peptide dans son ensemble.In particular, the compounds of the invention exert characteristic effects of enzyme inhibitors, as appears from conventional tests. The inhibitory activity for a particular enzyme depends on the structure of the peptide as a whole.

Les composés de l'invention appropriés en particulier comme inhibiteurs de l'activité de la rénine, inhibent de 50% l'activité de la rénine humaine pure dans le protocole décrit par P. Cumin et coll. dans Bioch. Biophys. Acta 913, 10-19, (1987), lorsqu'ils sont utilisés sur le substrat tétradécapeptide synthétique humain à une concentration comprise entre 10”^M et 10-11M.The compounds of the invention suitable in particular as inhibitors of renin activity, inhibit by 50% the activity of pure human renin in the protocol described by P. Cumin et al. in Bioch. Biophys. Acta 913, 10-19, (1987), when used on the human synthetic tetradecapeptide substrate at a concentration between 10 ”^ M and 10-11M.

Dans la méthode de fixation des anticorps décrite par K. Poulsen et J. Jorgensen dans J. Clin. Endocrin. Metab. 39, 816-825 (1974), les composés de l'invention inhibent l'activité de la rénine du plasma _5 humain à une concentration comprise entre 10 M et 10-11M.In the antibody binding method described by K. Poulsen and J. Jorgensen in J. Clin. Endocrine. Metab. 39, 816-825 (1974), the compounds of the invention inhibit the renin activity of human plasma _5 at a concentration between 10 M and 10-11M.

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement des états caractérisés par une dysfonction enzymatique et pour lesquels une inhibition de l'activité enzymatique est recommandée. Comme inhibiteurs de la rénine, les composés de l'invention sont ï t 57 appropriés par exemple pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque (insuffisance cardiaque congestive).The compounds of the invention can therefore be used in therapy for the prophylaxis and treatment of conditions characterized by an enzymatic dysfunction and for which an inhibition of the enzymatic activity is recommended. As renin inhibitors, the compounds of the invention are suitable, for example, for the prophylaxis and treatment of hypertension and heart failure (congestive heart failure).

Les composés préférés pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque sont les composés des exemples 11, 12, 23, 30, 54 et 67, en particulier ceux des exemples 11, 12, 23 et 30, et spécialement ceux des exemples 12 et 23.The preferred compounds for the prophylaxis and treatment of hypertension and heart failure are the compounds of Examples 11, 12, 23, 30, 54 and 67, in particular those of Examples 11, 12, 23 and 30, and especially those of Examples 12 and 23.

Pour les indications ci-dessus, la dose dépend du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement désiré. En général, on obtient des résultats satisfaisants lorsque les composés sont administrés à une dose quotidienne comprise entre 0,02 et environ 10 mg/kg. Chez les humains, la dose quotidienne recommandée est comprise entre environ 1 mg et environ 500 mg, administrée avantageusement par exemple par voie orale en doses fractionnées 1 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre 0,25 mg et environ 500 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée.For the above indications, the dose depends on the compound used, the mode of administration and the treatment desired. In general, satisfactory results are obtained when the compounds are administered at a daily dose of between 0.02 and about 10 mg / kg. In humans, the recommended daily dose is between approximately 1 mg and approximately 500 mg, advantageously administered for example orally in divided doses 1 to 4 times per day in the form of unit doses each containing between 0.25 mg and approximately 500 mg of active substance, or in a sustained-release form.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou, lorsque des groupes acides ou basiques sont présents, sous forme d'un sel pharmacologiquement acceptable. De tels sels ont le même ordre d'activité que les formes libres et peuvent être préparés selon des méthodes connues.The compounds of the invention can be administered in free form or, when acidic or basic groups are present, in the form of a pharmacologically acceptable salt. Such salts have the same order of activity as the free forms and can be prepared according to known methods.

L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme inhibiteurs de la rénine, notamment pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque.The invention therefore relates to the compounds of the invention, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for use as medicaments, in particular as renin inhibitors, in particular for the treatment of hypertension and of heart failure.

En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composéAs medicaments, the compounds of the invention are advantageously administered in the form of a pharmaceutical composition comprising a compound

* A* AT

t ? 58 de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.t? 58 of the invention, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle or diluent.

De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter pour l'administration par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables.Such compositions, which also form part of the invention, may be presented for administration by the enteral route, preferably by the oral route, for example in the form of tablets, or for the administration by the parenteral route, for example in the form of injectable solutions or suspensions.

Claims (8)

1. Les composés de formule I *2 yK. /v\ 1 A-B-C-N^ y N Rl R3 "Ns dans laquelle 0 U A signifie un groupe acyle de formule /C\ R6 dans laquelle Rg signifie un groupe alkyle en Ci-C10 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C^-Cg ou aryloxy en Cg-C1Q; un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe (cyclo-alkyl en C3-C^g)-alkyle en C^-Cg, un groupe aryle en Cg-C^Q, un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et un atome d'oxygène et/ou un atome de soufre; un groupe (hétéroaryl)-alkyle en C^-Cg dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre; un groupe alcoxy en C^-Cg linéaire ou ramifié, un groupe (aryl en Cg-C^g)-alcoxy en C^-Cg, un groupe de formule R100(CH2CH20)n(CH2)m-, dans laquelle R1Q signifie un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, n signifie un nombre entier de 1 à 20 et m signifie un nombre entier de 1 à 5, ou un groupe de formule I t f 60 R0CH2 CH3 r<i^0i7 RO 1 R0 OR dans laquelle R signifie l'hydrogène ou un groupe acétyle, ou bien A signifie un groupe de formule Ra R9 aX H 0 dans laquelle Ry signifie un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié ou un groupe aryle en et Rg et Rg signifient chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié ou un groupe aryle en Cg-C^g, R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, B et C sont identiques ou différents et signifient une liaison ou un groupe de formule dans laquelle RI 0 R^ est tel que défini plus haut et R^ signifie une chaîne latérale hydrophile ou lipophile d'un amino-acide, B et C ne pouvant pas signifier simultanément une liaison, D signifie une liaison ou -0-, -N- ou -CH-, l i R1 R1 où R^ est tel que défini plus haut, 4 « f 61 1*2 signifie un groupe alkyle en crcio 1 inéaire ou ramifié, un groupe (cycloalkyl en C^-C^q)alkyle en Cf-Cg éventuellement substitué dans le reste cyclo-alkyle, un groupe (aryl en Cg-C^g)alkyle en C^-Cg, un groupe (hétéroarylJalkyle en C^-Cg , dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre, ou un groupe de formule Ψ· R15-S-(CH2)p - dans laquelle R^g signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^ ou benzyle, s signifie 0 ou 1 et p signifie 1 ou 2, R3 signifie l'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule -OCOR2, dans laquelle R2 est tel que défini plus haut, R4 et Rg sont identiques ou différents et signifient l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, un groupe (aryl en Cg-C10)alkyle en C^-Cg, un groupe (hétéroaryl)alkyle en C^-Cg, dans lequel le reste hétéroaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre, ou un groupe de formule ?12 R13 0 dans laquelle R^2 signifie un groupe alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxy-alkyle en C^-Cg linéaire ou ramifié, R^3 signifie un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C^-Cg linéaire ou ramifié, un groupe amino ou alkylamino en C^-Cg dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié, un groupe aminométhylpyridyle ou ~ ' 62 * * t benzyle, ou bien -NR.R- signifie un groupe de formule 9. o r\ /-\ N_/ °U ~ “ R14 où R.|^ signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cg, benzyle ou un groupe de formule / R16 dans laquelle R^g signifie un groupe alkyle en Cl“C4 ou <alcoxy en C^-C^-tCjHjOlq-CH^- dans lequel q signifie un nombre entier de 2 à 5, 0. v 0 R, . » V \» / 4 Y signifie -S-, c=0 0ti P-K ji / / \„1. The compounds of formula I * 2 yK. / v \ 1 ABCN ^ y N Rl R3 "Ns in which 0 UA signifies an acyl group of formula / C \ R6 in which Rg signifies a linear or branched C1-C10 alkyl group optionally substituted by a C ^ alkoxy group - Cg or Cg-C1Q aryloxy; a C3-C7 cycloalkyl group, a (C3-C ^ g) cycloalkyl-C ^ -Cg alkyl, a Cg-C ^ Q aryl group, a heteroaryl group with 5 or 6 links containing 1 or 2 nitrogen, oxygen or sulfur atoms or 1 nitrogen atom and an oxygen atom and / or a sulfur atom; a (heteroaryl) -C 4 alkyl group -Cg in which the heteroaryl residue is 5 or 6 members and contains 1 or 2 nitrogen, oxygen or sulfur atoms or 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom; linear or branched C ^ -Cg alkoxy group, a (Cg-C ^ g) aryl group, C ^ -Cg alkoxy, a group of formula R100 (CH2CH20) n (CH2) m-, in which R1Q signifies a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, n signifies an integer from 1 to 20 and m signifies an integer from 1 to 5, or a group of formula I tf 60 R0CH2 CH3 r <i ^ 0i7 RO 1 R0 OR in which R signifies hydrogen or an acetyl group, or A signifies a group of formula Ra R9 aX H 0 in which Ry signifies a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group or an en group and Rg and Rg each signify hydrogen, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group or an aryl group C- C ^ g, R ^ signifies hydrogen or a linear or branched C ^ -Cg alkyl group, B and C are the same or different and signify a bond or a group of formula in which RI 0 R ^ is as defined more high and R ^ signifies a hydrophilic or lipophilic side chain of an amino acid, B and C cannot simultaneously signify a bond, D signifies a bond or -0-, -N- or -CH-, li R1 R1 where R ^ is as defined above, 4 "f 61 1 * 2 signifies a linear or branched C1-C6 alkyl group, a (C1-C4-cycloalkyl) C1-C6 alkyl group optionally substituted in the cycloalkyl radical, a (C 1 -C 6 aryl) C 1 -C 6 alkyl group, a group (heteroaryl C 1 -C 4 alkyl, in which the heteroaryl radical is 5 or 6 members and contains 1 or 2 nitrogen, oxygen or sulfur atoms or 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom, or a group of formula Ψ · R15-S- (CH2) p - in which R ^ g signifies hydrogen, a C ^ -C ^ alkyl or benzyl group, s signifies 0 or 1 and p signifies 1 or 2, R3 signifies hydrogen, a hydroxy group, an amino group or a group of formula -OCOR2, in which R2 is as defined above, R4 and Rg are identical or different and signify hydrogen, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, an alkyl group (C 1 -C 10 aryl) in C ^ -Cg, a (heteroaryl) alkyl in C ^ -Cg, in which the heteroaryl residue is 5 or 6 members and contains 1 or 2 nitrogen, oxygen or sulfur atoms or 1 atom nitrogen and 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom, or one g group of formula? 12 R13 0 in which R ^ 2 signifies a linear or branched C ^ -Cg alkyl group or a linear or branched C 1 -C 6 hydroxyalkyl group, R ^ 3 signifies a hydroxy group, an alkoxy group in C ^ -Cg linear or branched, an amino or alkylamino group in C ^ -Cg in which the alkyl residue is linear or branched, an aminomethylpyridyl group or ~ '62 * * t benzyl, or -NR.R- means a group of formula 9. or \ / - \ N_ / ° U ~ “R14 where R. | ^ means hydrogen, a C ^ -Cg alkyl group, benzyl or a group of formula / R16 in which R ^ g means a C1-C4 alkyl group or <C1-C6 alkoxy -tCjHjOlq-CH ^ - in which q signifies an integer from 2 to 5, 0. v 0 R,. »V \» / 4 Y means -S-, c = 0 0ti P-K ji / / \ „ 0. R<j où R^ et Rg ont les significations indiquées plus haut.0. R <j where R ^ and Rg have the meanings indicated above. 2. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule R2y H Z **'' ly Ay-ey-cy-fr oy V. v RXy *W Rjy dans laquelle signifie un groupe tert.-butyloxycarbonyle, piva- t -» T 63 loyle, bis(l-naphtylméthyl)acétyle, benzoyle ou 1-adamantylcarbonyle, signifie une liaison, un reste phénylalanine ou ß-cyclohexylalanine, signifie un reste histidine, norleucine, phénylalanine ou leucine, Y* signifie un groupe q v il \ -S- ou c*o ü / R^ signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2^ signifie un groupe isobutyle, benzyle, cyclo-hexylméthyle ou 1-adamantylméthyle, R^ signifie un groupe hydroxy, amino, . OCOCHg ou ococ(ch3)3, R^y signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, i-pro-pyle, i-butyle ou n-butyle, Rg^ signifie un groupe méthyle, i-propyle, i-butyle ou n-butyle, X ou bien -N signifie un groupe \ Y V 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino et Dy signifie un groupe^ NH, ^N-i-propyle,^\ CH2 ou ^ CH-i-propyle.2. The compounds according to claim 1, characterized in that they correspond to the formula R2y HZ ** '' ly Ay-ey-cy-fr oy V. v RXy * W Rjy in which signifies a tert.-butyloxycarbonyl group , pivat- »T 63 loyle, bis (l-naphthylmethyl) acetyl, benzoyl or 1-adamantylcarbonyl, signifies a bond, a phenylalanine or ß-cyclohexylalanine residue, signifies a histidine, norleucine, phenylalanine or leucine residue, Y * signifies a group qv il \ -S- or c * o ü / R ^ signifies hydrogen or a methyl group, R2 ^ signifies an isobutyl, benzyl, cyclo-hexylmethyl or 1-adamantylmethyl group, R ^ signifies a hydroxy, amino group ,. OCOCHg or ococ (ch3) 3, R ^ y signifies hydrogen or a methyl group, i-pro-pyle, i-butyl or n-butyl, Rg ^ signifies a methyl group, i-propyl, i-butyl or n -butyl, X or else -N signifies a \ YV 1-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino group and Dy signifies a group ^ NH, ^ Ni-propyl, ^ \ CH2 or ^ CH-i-propyl. 3. Les composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule R2z yK /\ AZ-BZ-CZ-N^ OZ V Iz Rlz H R3z N*5z dans laquelle Az signifie un groupe tert.-butyloxycarbonyle ou bis(1-naphtylméthyl)-acétyle, > X 64 Bz signifie une liaison ou un reste phénylalanine ou ß-cyclohexylalanine, Cz signifie un reste histidine, leucine ou norleucine, l \ Yz signifie un groupe jj ou ' c = °' 0 / R^z signifie l'hydrogène, R2 signifie un groupe cyclohexylméthyle ou 1-ada-mantylméthyle, Rj signifie un groupe hydroxy ou amino, R^z signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, Rg signifie l'hydrogène, un groupe isopropyle ou isobutyle, R,Z / 4 ou bien -N signifie un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino ou morpholino et Dz signifie un groupe^NH-,\CH-isopropyle ou^CH-.3. The compounds according to claim 1, characterized in that they correspond to the formula R2z yK / \ AZ-BZ-CZ-N ^ OZ V Iz Rlz H R3z N * 5z in which Az signifies a tert.-butyloxycarbonyl group or bis (1-naphthylmethyl) -acetyl,> X 64 Bz signifies a bond or a phenylalanine or ß-cyclohexylalanine residue, Cz signifies a histidine, leucine or norleucine residue, l \ Yz signifies a group jj or 'c = °' 0 / R ^ z means hydrogen, R2 signifies a cyclohexylmethyl or 1-ada-mantylmethyl group, Rj signifies a hydroxy or amino group, R ^ z signifies hydrogen or a methyl group, Rg signifies hydrogen, an isopropyl group or isobutyl, R, Z / 4 or -N signifies a 1-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino group and Dz signifies a group ^ NH -, \ CH-isopropyl or ^ CH-. 4. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le dimëthylamide de l'acide (2Rs3S)-3-(N-B0C-ô-cyclohexylalanyl-nor1eucyl)-amido-4-cyclohexyT-2-hydroxy-butane-sulfonique, le dimëthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-B0C-phënylalanyl-histidyl)-ami do-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoni que, le (2S, 3S)-3-(BOC-phëny1 a 1 any 1 -norleucyl )-amido-4-cyclohexyl-1-diméthy1-sulfamoyl-amino-2-butanol, le dimëthylamide de l'acide (2R,3S)-3-(N-B0C-fJ-cyclohexylalanyl-histidyl)-ami do-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoni que ». le (2S,3S)-3-(N-BOC-phénylalanyl-histidyl)-amido-1-(n-butylcarbamoyl-amino)-4-cyclohexyl-2-butanol et. le (2S,3S)-3-[N-(bi s(1-naphtyl-méthyl)acétyl)-norleucyl]ami no-4-cycl0-hexyl-1 -(i sopropylcarbamoyl)ami no-2-butanol. i ; ♦ 654. A compound according to claim 1, characterized in that it is chosen from dimethylamide of (2Rs3S) -3- (N-B0C-ô-cyclohexylalanyl-nor1eucyl) -amido-4-cyclohexyT-2- acid hydroxy-butane sulfonic acid dimethylamide (2R, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-histidyl) -ami do-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane sulfonic acid, (2S, 3S) -3- (BOC-phëny1 a 1 any 1 -norleucyl) -amido-4-cyclohexyl-1-dimethyl-sulfamoyl-amino-2-butanol, dimethylamide acid (2R, 3S) -3- ( N-BOC-fJ-cyclohexylalanyl-histidyl) -ami do-4-cyclohexyl-2-hydroxy-butane-sulfoni as ". (2S, 3S) -3- (N-BOC-phenylalanyl-histidyl) -amido-1- (n-butylcarbamoyl-amino) -4-cyclohexyl-2-butanol and. (2S, 3S) -3- [N- (bi s (1-naphthyl-methyl) acetyl) -norleucyl] friend no-4-cycl0-hexyl-1 - (i sopropylcarbamoyl) friend no-2-butanol. i; ♦ 65 5. Un procédé de préparation des composés de formule I selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que a) pour obtenir les composés de formule la R2 Av /R4 la A-B-C-ü N/ N Rl R3‘ NR5 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R2, R4 et Rg sont tels que définis à la revendication 1 et R^' signifie l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe de formule -OCORj, dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule II A-B-C-OH II dans laquelle A, B et C sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule III h A /s /Y\ /R4 m HN Νγ N il R3 * r5 dans laquelle R^ R2, R3', R4, Rg, Y et D sont tels que définis à la revendication 1; b) pour obtenir les composés de formule Ib R2 \/R4 Ib Rl NH2 \„5 dans laquelle A, B, C, Y,R1# R2, R4 et R^ sont tels que définis à la revendication 1, on réduit un composé de formule IV *2 A/\ AYN AR4 a-b-c-n Νγ No n IV . Rl N3 R5 66 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R2, R4 et R^ sont tels que définis à la revendication 1; c) pour obtenir les composés de formule le «2 A Ic A-B-C-N N/ 0' N Rl R3' dans laquelle A, B, C, Y, R1, R2, R3', R4 et R^ sont tels que définis à la revendication 1 et D' signifie -O- ou -N-, *1 dans lequel R^ est tel que défini à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule V R2 A-B-C-N Rl R3' dans laquelle A, B, C, D', R1# R2 et R3' sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule VI .A X-ï-N VI *5 dans laquelle Y, R4 et R^ sont tels que définis à la revendication 1, et X signifie un halogène, d) pour obtenir les composés de formule Id fl5 S-(0)s* (CH) p Aa /y\ A - B - C - N Y X0 N Rl R3' R5 » * 67 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, Rg', R^, Rg, R^g et p sont tels que définis à la revendication 1 et s' signifie 1, on oxyde un composé de formule le «15 S (™2>p le ...... ,-ν^ντ RI R3 R5 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, Rg', R-^g et p sont tels que définis à la revendication 1; e) pour obtenir les composés de formule If H i S (CH2)p il R3 Rj dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, Rg, R^, Rg et p sont tels que définis à la revendication 1, on élimine le groupe benzyle d'un composé de formule lg Benzyl S (CH2)p Ig A-8-C-N * «1 «3 NRj dans laquelle A,B, C, D, Y, R^, Rg, R^, Rg et p sont tels que définis à la revendication 1; f) pour obtenir les composés de formule Ih » {Cl-«)Al*yl S (CHz)p Ih ..Μ.»ΛχΧχ"* kl R3 R5 dans laquelle A, B, C, D, Y, R^ Rg, R4, Rg et p sont tels que définis à la revendication 1, on / * 4» * Λ • ν h8 introduit un groupe alkyle dans un composé de formule If telle que définie plus haut; g) pour obtenir les composés de formule Ii *2 A-B-C-H 0^" NH 11 "1 «3 W dans laquelle A, B, C, D, Y, R^ R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, on élimine par hydrogènolyse le groupe benzyle d'un composé de formule Ij RI R3 {J dans laquelle A, B, C, D, Y, R^, R2 et R^ sont tels que définis à la revendication 1; h) pour obtenir les composés de formule Ik r8.R9 R2 R7 ? Y Rl R3 «5 H 0 dans laquelle C, D, Y, R^ à R^ et R^ à Rg sont tels que définis à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule IX X N 0 R9 dans laquelle R^, Rg et Rg sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule X 69 * * \ 1 Λ «2 R1 R3 XR5 dans laquelle C, D, Y, R^ à R^ sont tels que définis à la revendication 1 et on transforme éventuellement les précurseurs obtenus des composés de formule I, en composés de formule I.5. A process for preparing the compounds of formula I according to claims 1 to 4, characterized in that a) to obtain the compounds of formula R2 Av / R4 ABC-ü N / N Rl R3 'NR5 in which A, B, C, D, Y, R ^, R2, R4 and Rg are as defined in claim 1 and R ^ 'signifies hydrogen, a hydroxy group or a group of formula -OCORj, in which R2 is such that defined in claim 1, reacting a compound of formula II ABC-OH II in which A, B and C are as defined in claim 1, with a compound of formula III h A / s / Y \ / R4 m HN Νγ N il R3 * r5 in which R ^ R2, R3 ', R4, Rg, Y and D are as defined in claim 1; b) to obtain the compounds of formula Ib R2 \ / R4 Ib Rl NH2 \ „5 in which A, B, C, Y, R1 # R2, R4 and R ^ are as defined in claim 1, a compound is reduced of formula IV * 2 A / \ AYN AR4 abcn Νγ No n IV. Rl N3 R5 66 wherein A, B, C, D, Y, R ^, R2, R4 and R ^ are as defined in claim 1; c) to obtain the compounds of formula "2 A Ic ABCN N / 0 'N Rl R3' in which A, B, C, Y, R1, R2, R3 ', R4 and R ^ are as defined in claim 1 and D 'signifies -O- or -N-, * 1 in which R ^ is as defined in claim 1, a compound of formula V R2 ABCN Rl R3' is reacted in which A, B, C, D ', R1 # R2 and R3' are as defined in claim 1, with a compound of formula VI .A X-ï-N VI * 5 in which Y, R4 and R ^ are as defined in claim 1, and X signifies a halogen, d) to obtain the compounds of formula Id fl5 S- (0) s * (CH) p Aa / y \ A - B - C - NY X0 N Rl R3 'R5 "* 67 in which A , B, C, D, Y, R ^, Rg ', R ^, Rg, R ^ g and p are as defined in claim 1 and s' means 1, a compound of formula' 15 S ( ™ 2> p le ......, -ν ^ ντ RI R3 R5 in which A, B, C, D, Y, R ^, Rg ', R- ^ g and p are as defined in claim 1; e) to obtain the compounds of formula If H i S (CH2) p il R3 Rj in which A, B, C, D, Y, R ^, Rg, R ^, Rg and p are as defined in claim 1, the benzyl group is removed from a compound of formula lg Benzyl S (CH2) p Ig A-8-CN * "1" 3 NRj in which A, B, C, D, Y, R ^, Rg, R ^, Rg and p are as defined in claim 1; f) to obtain the compounds of formula Ih "{Cl -") Al * yl S (CHz) p Ih ..Μ. "ΛχΧχ" * kl R3 R5 in which A, B, C, D, Y, R ^ Rg , R4, Rg and p are as defined in claim 1, on / * 4 "* Λ • ν h8 introduces an alkyl group in a compound of formula If as defined above; g) to obtain the compounds of formula Ii * 2 ABCH 0 ^ "NH 11" 1 "3 W in which A, B, C, D, Y, R ^ R2 and R3 are as defined in claim 1, the benzyl group of a compound is eliminated by hydrogenolysis of formula Ij RI R3 {J in which A, B, C, D, Y, R ^, R2 and R ^ are as defined in claim 1; h) to obtain the compounds of formula Ik r8.R9 R2 R7? Y R1 R3 "5 H 0 in which C, D, Y, R ^ to R ^ and R ^ to Rg are as defined in claim 1, a compound of formula IX XN 0 R9 is reacted in which R ^, Rg and Rg are as defined in claim 1, with a compound of formula X 69 * * \ 1 Λ "2 R1 R3 XR5 in which C, D, Y, R ^ to R ^ are as defined in claim 1 and the precursors obtained from the compounds of formula I are optionally transformed into compounds of formula I. 6. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour l'utilisation comme médicament .6. A compound according to any one of claims 1 to 4, for use as a medicament. 7. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous une forme pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmac. eutiquement acceptable.7. A pharmaceutical composition, characterized in that it contains as active substance a compound according to any one of claims 1 to 4, in a pharmaceutically acceptable form, in combination with a pharmaceutical carrier or diluent. eutically acceptable. 8. L'utilisation des composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque congestive.8. The use of the compounds specified in any one of claims 1 to 4 for the preparation of a medicament intended for the treatment of hypertension and congestive heart failure.
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