LU85535A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBAPENEMAS - Google Patents

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Description

1. Domaine de l'invention.1. Field of the invention.

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de carbapênèmes antibiotiques V portant en position 2 un substituant de formule : _,S> O©5The present invention relates to a new process for the preparation of antibiotic carbapenems V carrying in position 2 a substituent of formula: _, S> O © 5

l-Rl-R

où A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, r5 représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaliphatique, hétérocyclique ou hétérocycloaliphatique éventuellement 5 substitué, et /~"\© U”· représente un hétérocycle aromatique azoté fixé au radical alcoylène A par un atome de carbone du cycle et quaternisé par le substituant r5.where A represents an alkylene radical in a straight or branched chain in C ^ -Cg, r5 represents an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aryl, araliphatic, heteroaryl, heteroaliphatic, heterocyclic or heterocycloaliphatic radical optionally substituted, and / " U ”· represents a nitrogen aromatic heterocycle attached to the alkylene radical A by a ring carbon atom and quaternized by the substituent r5.

2. Etat connu de la technique.2. Known state of the art.

Les carbapênèmes préparés par le procédé de la présente invention font l'objet des demandes de brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 425.755 du 28 septembre 1982 et 530.011 du 9 septembre 1983.The carbapênèmes prepared by the process of the present invention are the subject of patent applications of the United States of America No. 425,755 of September 28, 1982 and 530,011 of September 9, 1983.

Ces demandes de brevets décrivent la préparation de carbapênèmes antibiotiques de formule ï ί*· CD.YD.MdC.CH. - 2 - SY-1767 E H15 1 * f"\©5These patent applications describe the preparation of antibiotic carbapênèmes of formula ï ί * · CD.YD.MdC.CH. - 2 - SY-1767 E H15 1 * f "\ © 5

* if f_y_R* if f_y_R

0 V N ^ COOR2 où RS représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; v phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie ·-' aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Cj-Cß-alcoyle éventuellement aminé, halogénê, hydroxylé ou carboxylé halogéno -ORS 0 -OCNR3r40 V N ^ COOR2 where RS represents a hydrogen atom and R1 is chosen from the hydrogen atom and the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals of 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl and cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the ring of the cycloalkyl part and from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts; v phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl in which the aryl part is a phenyl radical and the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclic and heterocycloalkyl in which the heteroatom (s) in the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl parts associated with the heterocyclic parts count 1 to 6 carbon atoms, all of which are substituted or unsubstituted and whose substituent (s) with regard to the abovementioned radicals are independently chosen from optionally amino, halogenated, hydroxylated or halogenated Cj-Cß-alkyl -ORS 0 -OCNR3r4

OO

IIII

-CNR3r4 -NR3R4 CD.YD.MdC.CH. - 3 - SY-1767 zNR3 -4 \nr3r4 -S02NR3R4 0 ^ -NHCNr3r4 0 r3cNR4- -C02R3 =0-CNR3r4 -NR3R4 CD.YD.MdC.CH. - 3 - SY-1767 zNR3 -4 \ nr3r4 -S02NR3R4 0 ^ -NHCNr3r4 0 r3cNR4- -C02R3 = 0

OO

-OCR3 -SR3 0 " -SR9 0 -SR9-OCR3 -SR3 0 "-SR9 0 -SR9

IIII

00

-CN-CN

-n3 -OSO3R3 0-n3 -OSO3R3 0

IIII

-0S-R9-0S-R9

IIII

00

OO

-nr3s-r9-nr3s-r9

IIII

0 -0P(0)(0R3)(OR4) -NR3C=NR4 R 3 ; -NR3c02R4 -no2 ; où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l’atome d’hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 4 - SY-1767 de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle? phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la \ partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R^ est défini * comme r3 sauf qu'il ne peut être un atome d’hydrogène; ou bien où Ri et RÖ, pris ensemble, représentent un radical C2-C10 alcoylidène ou C2-Cio~alccyliâène substitué par hydroxyle; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloalcoyl-alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de ’ carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des r parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d’oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux R 5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis CD.YD.MdC.CH. - 5 - SY-1767 indépendamment parmi :0 -0P (0) (0R3) (OR4) -NR3C = NR4 R 3; -NR3c02R4 -no2; where, with regard to the abovementioned substituents, the radicals R3 and R4 are independently chosen from the hydrogen atom and the radicals alkyl, alkenyl and alkynyl CD.YD.MdC.CH. - 4 - SY-1767 from 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl and alkylcycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the ring of the cycloalkyl part and of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts? phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl in which the aryl part is a phenyl radical and in which the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; and hetero-aryl, heteroaralkyl, heterocyclic and heterocycloalkyl in which the heteroatom (s) in the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen and sulfur atoms and in which the alkyl parts associated with the heterocyclic parts count 1 with 6 carbon atoms, or else R3 and R4, taken together with the nitrogen atom to which at least one of them is linked, can form a pentagonal or hexagonal nitrogen heterocyclic radical; R ^ is defined * as r3 except that it cannot be a hydrogen atom; or where Ri and RÖ, taken together, represent a C2-C10 alkylidene or C2-Cio ~ alkoxy substituted by hydroxyl; r5 is chosen from alkyl, alkenyl and alkynyl radicals of 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl and cycloalkyl and cycloalkyl-alkyl of 3 to 6 carbon atoms in the ring of the cycloalkyl part and from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts; phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl in which the aryl part is a phenyl radical and in which the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclic and heterocycloalkyl in which the heteroatom (s) of the abovementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and in which the alkyl parts associated with the heterocyclic parts have 1 to 6 carbon atoms , all substituted or unsubstituted; the aforementioned R 5 radicals being optionally substituted with 1 to 3 chosen radicals CD.YD.MdC.CH. - 5 - SY-1767 independently from:

Cl-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 Ξ -0C02r3Cl-Cg-alkyl optionally amino, fluorinated, chlorinated, carboxylated, hydroxylated, or carbamoylated fluoro, chloro or bromo -OR3 Ξ -0C02r3

-OCOR3 -OCONR3r4 O-OCOR3 -OCONR3r4 O

11 û -OS-R911 û -OS-R9

IIII

0 -0X0 -NR3r4 R3CONR4- -Nr3co2R4 -nr3conr3r4 0 -NR3S-R90 -0X0 -NR3r4 R3CONR4- -Nr3co2R4 -nr3conr3r4 0 -NR3S-R9

IIII

0 -SR30 -SR3

OO

t _ -SR9 O 0t _ -SR9 O 0

QQ

-S-R9 -SO3R3 -co2r3 -CONR3R4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, C^-Cg-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -S03r3, -C02r3 OU -CONr3r4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R 5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien r5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 6 - SY-1767 ο î. en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre O, N et S; R1 ^ est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 â 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et - aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétêroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent laß atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydro-xyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfa-moyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical C^_C0„aiCOy^ène en chaîne droite ou ramifiée; R 2 représente un atome d’hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement CD.YD.MdC.CH. - 7 - SY-1767 éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et (y représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d’azote de cycle qui est quaternisé par le radical R^y V“' ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, par le procédé illustré au schéma de réaction ci-après : R8 H P“ R1--Rc-L y J "-SOOR8’-S-R9 -SO3R3 -co2r3 -CONR3R4 -CN; or phenyl optionally substituted with 1 to 3 fluoro, chloro, bromo, C ^ -Cg-alkyl radicals, -OR3, -NR3R4, -S03r3, -C02r3 OR -CONr3r4, where R3, R4 and R9 in these substituents of R 5 are as defined above; or r5 can be combined with CD.YD.MdC.CH. - 6 - SY-1767 ο î. at another point in the cycle so as to form a condensed heterocyclic or heteroaromatic radical, the cycle of which may contain additional heteroatoms, chosen from O, N and S; R1 ^ is selected from the hydrogen atom and the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals of 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkyl-cloalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the ring of the cycloalkyl part and from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts; spirocycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms; phenyl; aralkyl, aralkenyl and - aralkynyl in which the aryl part is a phenyl radical and the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclic and heterocycloalkyl in which the heteroatom (s) in the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl parts associated with the heterocyclic parts include ß carbon atoms, all substituted or unsubstituted and whose substituent (s) with respect to the aforementioned radicals are chosen from amino, mono-, di- and trialcoylamino, hydro-xyl, alkoxy, mercapto, alkoylthio, phenylthio, sulfa-medium, amidino, guanidino, nitro , chloro, bromo, fluoro, cyano and carboxyl; and in which the alkyl parts in the abovementioned substituents have 1 to 6 carbon atoms; A represents a radical C ^ _C0 „aiCOy ^ ene in a straight or branched chain; R 2 represents a hydrogen atom, an anionic charge or a classical radical easily CD.YD.MdC.CH. SY-1767 eliminable protective of the carboxyl function, it being understood that when R 2 represents a hydrogen atom or a protective radical, a counter ion is also present, and (y represents a heterocyclic aromatic mono-, bi- or polycyclic substituted or unsubstituted comprising at least one nitrogen atom in the ring and united to the radical A by a carbon atom of the ring and comprising a ring nitrogen atom which is quaternized by the radical R ^ y V “' or a pharmaceutically acceptable salt of this compound, by the process illustrated in the reaction scheme below: R8 HP “R1 - Rc-L y J" -SOOR8 '

IIIIII

R8 H R15 r1-- /—K .......2*R8 H R15 r1-- / —K ....... 2 *

0'/ ^COOR0 '/ ^ COOR

IVIV

CD.YD.MdC.CH. - 8 - SY-1767 8 R15 1 *8 ! JL r\ Γ |Γ V-' RS-X' \ o H t;oor2 'CD.YD.MdC.CH. - 8 - SY-1767 8 R15 1 * 8! JL r \ Γ | Γ V- 'RS-X' \ o H t; oor2 '

IIII

e r15 rb h , e R1-1-P^NY'S-A'(0Q ~r5 x’e I J ^—s déblocage λ N -^ 5« éventuele r15 rb h, e R1-1-P ^ NY'S-A '(0Q ~ r5 x’e I J ^ —s release λ N - ^ 5 "possible

0 - COOR0 - COOR

8 R^ R ? 1 /~\® 5 r^\ .S-A-f- N -R5 r Y ^ CT " COOR28 R ^ R? 1 / ~ \ ® 5 r ^ \ .S-A-f- N -R5 r Y ^ CT "COOR2

Suivant une variante préférée du procédé ci-dessus, le schéma est modifié comme indiqué ci-dessous s CD.YD.MdC.CH. - 9 - SY-1767 R15 /S-A-^^N déblocage^ t 0 N COOR2'According to a preferred variant of the above process, the diagram is modified as indicated below s CD.YD.MdC.CH. - 9 - SY-1767 R15 / S-A - ^^ N release ^ t 0 N COOR2 '

> O> O

II r15 R8 ! JL ΓΛ R"--”^N κ5'Χ< s,II r15 R8! JL ΓΛ R "-” ^ N κ5'Χ <s,

J—n _LLJ — n _LL

COOHCOOH

IIaR1SIIaR1S

r1 1_^^γε^-(^)6-Ε5r1 1 _ ^^ γε ^ - (^) 6-Ε5

L- N " .....PL- N "..... P

ÿ COO ® laÿ COO ® la

Pour l'exécution du procédé ci-dessus, le composé de départ III est mis à réagir dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, 1’acétonitrile ou le diméthylformamide, avec une quantité à peu près équimolaire d'un réactant R°-L, comme l'anhydride p-toluènesulfonique, l'anhydride p-nitrobenzènesultonique, l'anhydride 2,4,6-triisopropyl-- benzènesulfonique, l'anhydride méthanesulfonique, l'anhydride trifluorométhanesulfonique, le chloro-phosphate de diphényle, le chlorure de toluène-sulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle, CD.YD.MdC.CH. - 10 - SY-1767 etc., où L représente le radical labile correspondant tel que toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, diphênoxyphosphinyloxy ou un autre radical labile bien connu et fixé de manière classique. La réaction pour '5· fixer le radical labile en la position 2 de l'intermédiaire III est exécutée avantageusement en la présence d'une base, comme la diisopropyléthylamine, la tri-éthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, etc., à une température d'environ -20 à +40eC, et de préférence d'environ 0°C. Le radical labile L de l'intermédiaire IV peut être aussi un halogène, auquel cas ce radical est fixé par réaction de l'intermédiaire III avec un agent d'halogénation comme 03PC12, 03PBr2, (0O)3PBr2 ou un composé analogue dans un solvant tel que CH2CI2» , CH3CN, THF, etc., en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4- diméthylaminopyridine, etc. L'intermédiaire IV peut être isolé si la chose est souhaitée, mais est avantageusement utilisé pour le stade suivant sans isolement ni purification.For the execution of the above process, the starting compound III is reacted in an inert organic solvent such as methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide, with an approximately equimolar amount of a reactant R ° -L, such as p-toluenesulfonic anhydride, p-nitrobenzenesultonic anhydride, 2,4,6-triisopropyl-- benzenesulfonic anhydride, methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, diphenyl chloro-phosphate, toluene-sulfonyl chloride, p-bromobenzenesulfonyl chloride, CD.YD.MdC.CH. SY-1767 etc., where L represents the corresponding labile radical such as toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy, diphenoxyphosphinyloxy or another well-known and conventionally fixed labile radical. The reaction for '5 · fixing the labile radical in position 2 of intermediate III is advantageously carried out in the presence of a base, such as diisopropylethylamine, tri-ethylamine, 4-dimethylaminopyridine, etc., at a temperature from about -20 to + 40 ° C, and preferably about 0 ° C. The labile radical L of intermediate IV can also be a halogen, in which case this radical is fixed by reaction of intermediate III with a halogenating agent such as 03PC12, 03PBr2, (0O) 3PBr2 or a similar compound in a solvent such as CH2Cl2 ", CH3CN, THF, etc., in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, etc. Intermediate IV can be isolated if desired, but is advantageously used for the next stage without isolation or purification.

L'intermédiaire IV est ensuite converti en l'intermédiaire II par une réaction de déplacement classique. Ainsi, l'intermédiaire IV peut être mis à réagir avec une quantité a peu près équimolaire d'un hétêroaralcoylmercaptan de formule : BS—A— - où A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C^-cç et CD.YD.MdC.CH. - 11 - SY-1767 -ο représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique contenant un atome d'azote quater-nisable dans le cycle, lequel cycle est uni à A par un atome de carbone du cycle, dans un solvant organique inerte, tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou 1'acétonitrile et en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, 1'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou la 4-diméthylaminopyridine. La température pour la réaction de déplacement n'est pas critique, mais est avantageusement d'environ -40°C à 25eC. Fort avantageusement, la réaction est exécutée sous refroidissement, par exemple, d'environ 0°C à environ -10°C.Intermediate IV is then converted to intermediate II by a standard displacement reaction. Thus, intermediate IV can be reacted with a roughly equimolar amount of a heteroaralkyl mercaptan of formula: BS — A— - where A represents a straight chain or branched C 1 -C 4 alkylene radical and CD.YD .MdC.CH. - 11 - SY-1767 -ο represents a heterocyclic aromatic mono-, bi- or polycyclic radical containing a nitrogen atom quater-nisable in the cycle, which cycle is united to A by a carbon atom of the cycle, in a solvent inert organic, such as dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or acetonitrile and in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate or 4-dimethylaminopyridine. The temperature for the displacement reaction is not critical, but is preferably about -40 ° C at 25 ° C. Most advantageously, the reaction is carried out under cooling, for example, from about 0 ° C to about -10 ° C.

La quaternisation de l'azote du cycle dans le radical hétéroaralcoyle de l'intermédiaire II est exécutée par réaction de l'intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec au moins un équivalent (jusqu'à un excès molaire d'environ 50%) d'un agent d'alcoylation de formule : R5-X ' où r5 est tel que défini ci-dessus et X' représente un radical labile classique, par exemple halo (chloro, - bromo ou iodo, mais de préférence iodo) ou une entité ester sulionique, comme méthanesulfonate, toluène- - sulfonate ou trifluorométhanesulfonate. Des exemples de solvants organiques inertes appropriés sont le chloro- CD.YD.MdC.CH. - 12 - SY-1767 forme, le chlorure de méthylène, le têtrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide. La température pour l'alcoylation n'est pas critique et les températures d'environ 0°C à 40°C sont préférées. Fort avantageusement, la réaction est exécutée à la température ambiante.The quaternization of ring nitrogen in the heteroaralkyl radical of intermediate II is carried out by reaction of intermediate II in an inert organic solvent with at least one equivalent (up to a molar excess of approximately 50%) d 'an alkylating agent of formula: R5-X' where r5 is as defined above and X 'represents a conventional labile radical, for example halo (chloro, - bromo or iodo, but preferably iodo) or an entity sulionic ester, such as methanesulfonate, toluene- - sulfonate or trifluoromethanesulfonate. Examples of suitable inert organic solvents are chloro-CD.YD.MdC.CH. SY-1767 form, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide. The temperature for alkylation is not critical and temperatures of about 0 ° C to 40 ° C are preferred. Most advantageously, the reaction is carried out at room temperature.

L'intermédiaire 1' comprendra un contre ion X' (par exemple apporté par l'agent d'alcoylation utilisé) qui lui est associé à ce stade ou à un stade ultérieur, c'est-à-dire après le déblocage, mais qui peut être remplacé par un autre contre ion, par exemple pharma-ceutiquement plus acceptable, suivant des techniques classiques. En variante, le contre ion peut être éliminé ensuite pendant le déblocage.Intermediate 1 ′ will include a counter ion X ′ (for example provided by the alkylating agent used) which is associated with it at this stage or at a later stage, that is to say after unblocking, but which can be replaced by another counter ion, for example pharma-ceutically more acceptable, according to conventional techniques. Alternatively, the counter ion can then be removed during the unlocking.

Le stade de déblocage éliminant le radical r2' protecteur de la fonction carboxyle de l'intermédiaire y. 1' est exécuté suivant des techniques classiques, comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation. Lorsque le radical protecteur est un radical p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, 11 intermédiaire 11 dans un solvant approprié tel que le dioxanne-eau-êthanol, le tétrahydrofuranne-hydrogéno-phosphate de dipotassium aqueux-isopropanol ou un milieu analogue peut être mis à réagir avec de l'hydrogène sous une pression de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, 1'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc., à une température de 0 à 50°C pendant une durée d'environ 0,24 à 4 heures. Lorsque r2‘ est un radical du type o-nitrobenzyle, la photolyse convient aussi pour le déblocage. Des radicaux protecteurs tels que 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par " réduction modérée au moyen de zinc. Le radical allyle protecteur peut être éliminé à l'aide d'un catalyseur CD.YD.MdC.CH. - 13 - SY-1767 comprenant un mélange d'un composé du palladium et de triphênylphosphine dans un solvant aprotique convenable comme le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou l'éther diéthylique. De meme, d'autres radicaux protecteurs de la fonction carboxyle peuvent être éliminés suivant des procédés connus du spécialiste. Enfin, comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I', où R2' représente un radical ester physiologiquement hydrolysable, comme acétoxyméthyle, phtalidyle, inda-nyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc., peuvent être administrés directement à l'autre sans déblocage parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques.The deblocking stage eliminating the protective radical r2 'from the carboxyl function of the intermediate y. 1 'is carried out according to conventional techniques, such as solvolysis, chemical reduction or hydrogenation. When the protective radical is a p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl or 2-naphthylmethyl radical which can be eliminated by catalytic hydrogenation, 11 intermediate 11 in a suitable solvent such as dioxane-water-ethanol, tetrahydrofuran-hydrogen phosphate-dipotassium aqueous-isopropanol or an analogous medium can be reacted with hydrogen under a pressure of 1 to 4 atmospheres in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon, palladium hydroxide, oxide platinum, etc. at a temperature of 0 to 50 ° C for a period of about 0.24 to 4 hours. When r2 ‘is a radical of the o-nitrobenzyl type, photolysis is also suitable for unlocking. Protective radicals such as 2,2,2-trichloroethyl can be removed by "moderate reduction using zinc. The protective allyl radical can be removed using a CD.YD.MdC.CH catalyst. - 13 - SY-1767 comprising a mixture of a palladium compound and triphenylphosphine in a suitable aprotic solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride or diethyl ether Likewise, other radicals protecting the carboxyl function can be removed according to methods known to those skilled in the art Finally, as indicated above, the compounds of formula I ′, where R2 ′ represents a physiologically hydrolysable ester radical, such as acetoxymethyl, phthalidyl, inda-nyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, etc., can be administered directly to each other without unlocking because these esters are hydrolyzed in vivo under physiological conditions.

Le procédé décrit ci-dessus expose à divers inconvénients. Par exemple, il comprend plusieurs stades dont il serait avantageux de diminuer le nombre. Le rendement d'ensemble de la réaction est de plus assez faible et la quaternisation est exécutée sur le carbapénème tel quel. Il serait donc intéressant de disposer d'un nouveau procédé pour préparer les composés de formule I qui (1) comprendrait un plus petit nombre de stades, (2) donnerait un meilleur rendement, (3) permettrait de former l'amine quarternisée en premier lieu, puis de la fixer sur le noyau de carbapénème à un stade ultérieur de la synthèse et (4) pourrait être appliqué pour former plus aisément des amines quaternaires avec des amines très diverses, c'est-à-dire des amines à empêchement stérique et celles dont le pkB est peu élevé.The process described above exposes to various drawbacks. For example, it includes several stages of which it would be advantageous to reduce the number. The overall yield of the reaction is moreover quite low and the quaternization is carried out on the carbapenem as it is. It would therefore be interesting to have a new process for preparing the compounds of formula I which (1) would include a smaller number of stages, (2) would give a better yield, (3) would make it possible to form the quarternized amine first. place, then fix it on the carbapenem nucleus at a later stage of the synthesis and (4) could be applied to more easily form quaternary amines with very diverse amines, i.e. sterically hindered amines and those with a low pkB.

Aperçu de l'invention.Overview of the invention.

La présente invention a pour objet un nouveau > procédé de préparation de dérivés de carbapénèmes de la formule î a' CD.YD.MdC.CH. - 14 - SY-1767 t B15The subject of the present invention is a new process for the preparation of carbapenem derivatives of the formula I to CD.YD.MdC.CH. - 14 - SY-1767 t B15

R - X f—NR - X f — N

r1--s—A—i K—r5 TJ. Γ w * N ^ COOR2 où r8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie *· aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Ci-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogéné,r1 - s — A — i K — r5 TJ. Γ w * N ^ COOR2 where r8 represents a hydrogen atom and Rl is chosen from the hydrogen atom and the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals of 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl and cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the ring of the cycloalkyl part and from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts; phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl in which the aryl part is a phenyl radical and the aliphatic part · · has 1 to 6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclic and heterocycloalkyl in which the heteroatom (s) in the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl parts associated with the heterocyclic parts count 1 to 6 carbon atoms, all of which are substituted or unsubstituted and whose substituent (s) with regard to the abovementioned radicals are independently chosen from optionally halogenated Ci-Cg-alkyl,

hydroxylé ou carboxylé halogéno -OR3 Ohydroxylated or halogenated carboxylated -OR3 O

-OCNR3r4-OCNR3r4

OO

I» „ -CNR3r4 -NR3R4 CD.YD.MdC.CH. - 15 - SY-1767 zNR3 \nr3R4 -S02NR3r4 0I »„ -CNR3r4 -NR3R4 CD.YD.MdC.CH. - 15 - SY-1767 zNR3 \ nr3R4 -S02NR3r4 0

Il -NHCNR3r4 0 R3CNR4- -CO2R3 =0 0 -OCR3 -SR3 0 -SR9 0 -SR9Il -NHCNR3r4 0 R3CNR4- -CO2R3 = 0 0 -OCR3 -SR3 0 -SR9 0 -SR9

IIII

00

-CN-CN

-n3 -OSO3R3 0-n3 -OSO3R3 0

Il - -OS-R9It - -OS-R9

IIII

00

OO

-nr3s-r9-nr3s-r9

IIII

0 -OP(O)(OR3)(or4) -nr3c=nr4 r3 -NR3cû2R4 "NO 2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 16 - SY-1767 de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phênyle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétêroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et r4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R 9 est défini * comme r3 sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Ri et r8, pris ensemble, représentent un radical C2-C10 alcoylidène ou C2-Cio~ alccylidène substitué par hydroxyle; R 5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloalcoyl-alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétêroaryle, hétêroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d’oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux R 5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis CD.YD.MdC.CH. - 17 - SY-1767 indépendamment parmi :0 -OP (O) (OR3) (or4) -nr3c = nr4 r3 -NR3cû2R4 "NO 2 where, with regard to the abovementioned substituents, the radicals R3 and R4 are chosen independently from the hydrogen atom and the alkyl radicals, alkenyl and alkynyl CD.YD.MdC.CH. - 16 - SY-1767 of 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl and alkyl of cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the cycle of the cycloalkyl part and from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts; phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl of which the aryl part is a phenyl radical and of which the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; and hetero-aryl, heteroaralkyl, heterocyclic and heterocyclo-alkyl of which the heteroatom (s) in the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen and sulfur atoms and in which the alkyl parts associated with the heterocyclic parts have 1 to 6 carbon atoms, or else r3 and r4, taken together with the nitrogen atom to which at least one of them is united, can form a pentagonal or hexagonal nitrogen heterocyclic radical; R 9 is defined * as r3 except that it cannot be a hydrogen atom; or where Ri and r8, taken together, represent a C2-C10 alkylidene or C2-Cio ~ alkccylidene radical substituted by hydroxyl; R 5 is chosen from alkyl, alkenyl and alkynyl radicals of 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl and cycloalkyl and cycloalkyl-alkyl of 3 to 6 carbon atoms in the ring of the cycloalkyl part and from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts; phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl in which the aryl part is a phenyl radical and in which the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclic and heterocycloalkyl in which the heteroatom (s) of the abovementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and in which the alkyl parts associated with the heterocyclic parts have 1 to 6 carbon atoms, all substituted or unsubstituted; the aforementioned R 5 radicals being optionally substituted with 1 to 3 chosen radicals CD.YD.MdC.CH. - 17 - SY-1767 independently from:

Ci-Cfc-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé j.î· fluoro, chloro ou bromo -OR3 ^ -OCO2R3 -OCOR3 -OCONR3r4 0Ci-Cfc-alkyl optionally amino, fluorinated, chlorinated, carboxylated, hydroxylated, or carbamoylated j.î · fluoro, chloro or bromo -OR3 ^ -OCO2R3 -OCOR3 -OCONR3r4 0

Il QIt Q

-0S-r9-0S-r9

IIII

0 -oxo -NR3r4 R3CONR4- -NR3co2R4 -NR3CONR3r4 0 -NR3S-R90 -oxo -NR3r4 R3CONR4- -NR3co2R4 -NR3CONR3r4 0 -NR3S-R9

IIII

OO

-SR3 0 f Λ -SR9-SR3 0 f Λ -SR9

O OO O

N / QN / Q

-S-R9 -SO3R3 -C02R3 -CONR3r4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, C^-Cg-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -S03r3, -C02R3 ou -CONr3r4, où r3, r4 et r9 dans ces substituants de R3 sont tels que définis ci-dessus? ou bien R5 peut être uni a CD.YD.MdC.CH. - 18 - SY-1767 - Ο’· - en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre O, N et S; r15 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et “ aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hêtérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydro-xyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfa-moyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement CD.YD.MdC.CH. — 19 — SY—1767 éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et -0N-® représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical R5; et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un intermédiaire de formule ; ,,ίΛ.-S-R9 -SO3R3 -C02R3 -CONR3r4 -CN; or phenyl optionally substituted with 1 to 3 fluoro, chloro, bromo, C ^ -Cg-alkyl radicals, -OR3, -NR3R4, -S03r3, -C02R3 or -CONr3r4, where r3, r4 and r9 in these substituents of R3 are such as defined above? or R5 can be combined with CD.YD.MdC.CH. - 18 - SY-1767 - Ο ’· - at another point of the cycle so as to form a condensed heterocyclic or heteroaromatic radical, the cycle of which may contain additional heteroatoms, chosen from O, N and S; r15 is chosen from the hydrogen atom and the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals of 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkyl-cloalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the ring of the cycloalkyl part and from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts; spirocycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms; phenyl; aralkyl, aralkenyl and “aralkynyl in which the aryl part is a phenyl radical and the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclic and heterocycloalkyl in which the heteroatom (s) in the abovementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 atoms of oxygen, nitrogen or sulfur and the alkyl parts associated with the heterocyclic parts have 1 to 6 carbon atoms, all substituted or unsubstituted and whose substituent (s) with respect to the abovementioned radicals are chosen from amino, mono-, di- and trialcoylamino, hydro-xyl, alkoxy, mercapto, alkylthio, phenylthio, sulfa-hub, amidino, guanidino radicals , nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano and carboxyl; and in which the alkyl parts in the abovementioned substituents have 1 to 6 carbon atoms; A represents a straight or branched chain alkylene radical; r2 represents a hydrogen atom, an anionic charge or a classical radical easily CD.YD.MdC.CH. SY-1767 eliminable protective of the carboxyl function, it being understood that when R 2 represents a hydrogen atom or a protective radical, a counter ion is also present, and -0N-® represents a heterocyclic aromatic mono- radical, substituted or unsubstituted bi- or polycyclic comprising at least one nitrogen atom in the ring and united to the radical A by a carbon atom of the ring and comprising a ring nitrogen atom which is quaternized by the radical R5; and their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that an intermediate of formula is reacted; ,, ίΛ.

\ I\ I

cr N coor2'cr N coor2 '

IVIV

où Rl, r8 et Rl5 sont tels que définis ci-dessus, R^' représente un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle et L représente un radical labile classique, comme toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou halo, avec un thiol de formule : O©5where R1, r8 and Rl5 are as defined above, R ^ 'represents a conventional radical which is easy to remove, protective of the carboxyl function and L represents a conventional labile radical, such as toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy, diphenoxyphosphinyloxy or halo, with a thiol of formula: O © 5

l-Rl-R

a© vu CD.YD.MdC.CH. - 20 - SY-1767 où A et sont tels que définis ci-dessus et ΧΘ représente un contre anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base pour former un carbapénème de formule s R15 R8 ί λ „ _/f~\© 5 Àr— N - “‘s* 2 'has © seen CD.YD.MdC.CH. - 20 - SY-1767 where A and are as defined above and ΧΘ represents a counter anion, in an inert solvent and in the presence of a base to form a carbapenem of formula s R15 R8 ί λ „_ / f ~ \ © 5 Àr— N - “'s * 2'

Cr COOR * où R1, R8, R15, r2', a, Ό®5 et 3© sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est souhaitée, on élimine le radical r2' protecteur de la fonction carboxyle pour obtenir le composé déprotégé correspondant de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.Cr COOR * where R1, R8, R15, r2 ', a, Ό®5 and 3 © are as defined above and, if desired, the radical r2' protecting the carboxyl function is removed to obtain the The corresponding deprotected compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

L'invention a aussi pour objet les intermédiaires de formule VII.The subject of the invention is also the intermediaries of formula VII.

Les carbapénèmes de formule I sont de puissants agents antibactériens ou des agents intermédiaires utiles pour la préparation de tels agents. Description détaillée de l'invention.The carbapenems of formula I are potent antibacterial agents or useful intermediates for the preparation of such agents. Detailed description of the invention.

Les composés de formule I ci-dessus contien-» nent le noyau carbapénème : CD.YD.MdC.CH. - 21 - SY-1767 6r—KN2 Π Λ V 4 Ο Η et peuvent donc être appelés dérivés de l'acide 1-carba-2-pénème-3-carboxylique. En variante, les composés peuvent être considérés comme comprenant la structure fondamentale ΙτΛ cr î et peuvent être appelés dérivés d'acide 7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylique. L'invention a pour objet les composés dont la stéréochimie relative des protons 5,6 est non seulement cis, mais aussi trans, mais les composés préférés ont la stéréochimie 5R,6S (trans), comme dans le cas de la thiénamycine.The compounds of formula I above contain the carbapenem nucleus: CD.YD.MdC.CH. - 21 - SY-1767 6r — KN2 Π Λ V 4 Ο Η and can therefore be called derivatives of 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid. As a variant, the compounds can be considered to comprise the fundamental structure ΙτΛ cr î and can be called derivatives of 7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0) hept-2-ene-2-carboxylic acid. The subject of the invention is the compounds whose relative stereochemistry of the protons 5,6 is not only cis, but also trans, but the preferred compounds have the stereochemistry 5R, 6S (trans), as in the case of thienamycin.

Les composés de formule I peuvent être exempts de substituant en position 6 ou peuvent y porter des radicaux déjà mentionnés pour d'autres dérivés de carbapénème. Plus spécifiquement, R^ peut représenter un atome d'hydrogène et R1 peut représenter un atome d'hydrogène ou un substituant autre que l'hydrogène mentionné, par exemple, dans la demande de brevet européen 38869 (voir définition de Rg). En variante, R® et Rl, pris ensemble, peuvent former un radical C2-C10-alcoylidène ou c2“c10“alcoy1-‘-d®ne substitué, par exemple par un radical hydroxyle.The compounds of formula I can be free of substituent in position 6 or can carry there radicals already mentioned for other carbapenem derivatives. More specifically, R ^ may represent a hydrogen atom and R1 may represent a hydrogen atom or a substituent other than hydrogen mentioned, for example, in European patent application 38869 (see definition of Rg). As a variant, R® and R1, taken together, can form a C2-C10-alkylidene radical or c2 "c10" alkyl1 -‘- d®ne substituted, for example by a hydroxyl radical.

Les composés de formule I peuvent aussi être exempts de substituant en position 1 (r!5=h) ou peuvent porter en cette position des radicaux déjà mentionnés CD.YD.MdC.CH. - 22 - SY-1767 pour d'autres dérivés de carbapénème. Plus spécifiquement, R15 peut représenter un atome d'hydrogène ou l'un quelconque des substituants autres que l'hydrogène en position 1, indiqués, par exemple, dans la demande de brevet européen 54917 (voir les définitions de Ri ou R2 dans ce document) ou dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ne 4.350.631. Les substituants r!5 autres que l’hydrogène qui sont préférés sont notamment des radicaux C^-Cg-alcoyle, plus spécialement méthyle; phényle? et phényl(Ci-Cg)alcoyle. Le substituant R15 autre que l'hydrogène peut avoir la configuration <x ou ß et l'invention a pour objet les isomères oc ety3 séparés, de même que leurs mélanges.The compounds of formula I can also be free of substituent in position 1 (r! 5 = h) or can carry in this position radicals already mentioned CD.YD.MdC.CH. SY-1767 for other carbapenem derivatives. More specifically, R15 may represent a hydrogen atom or any of the substituents other than hydrogen in position 1, indicated, for example, in European patent application 54917 (see the definitions of Ri or R2 in this document ) or in U.S. Patent No. 4,350,631. The substituents r! 5 other than hydrogen which are preferred are in particular C 1 -C 6 -alkyl radicals, more especially methyl; phenyl? and phenyl (Ci-Cg) alkyl. The substituent R15 other than hydrogen may have the configuration <x or ß and the invention relates to the separated oc and y3 isomers, as well as their mixtures.

Pour préciser les définitions de RÎ, R^ et RlS, on peut donner les indications suivantes : (a) les radicaux aliphatiques "alcoyle'', "alcényle" et "alcynyle" peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et compter 1 à 10 atomes de carbone, mais en comptent de préférence 1 à 6 et le plus avantageusement 1 à 4y lorsqu'ils font partie d'un autre substituant, comme dans des radicaux cycloalcoylalcoyle, hétéroalcoyle ou aralcényle, les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle comptent de préférence 1 à 6 et plus spécialement 1 à 4 atomes de carbone.To clarify the definitions of R 1, R 1 and R 1 S, the following indications can be given: (a) the aliphatic radicals "alkyl", "alkenyl" and "alkynyl" may be in a straight or branched chain and have 1 to 10 atoms of carbon, but preferably have 1 to 6 and most advantageously 1 to 4y when they are part of another substituent, as in cycloalkylalkyl, heteroalkyl or aralkenyl radicals, alkyl, alkenyl and alkynyl radicals preferably count 1 to 6 and more especially 1 to 4 carbon atoms.

(b) les radicaux "hétéroaryle" sont notamment des radicaux hétérocycliques aromatiques mono-, di- et polycycliques, comptant 1 à 4 atomes 0, N ou S, la préférence allant aux hétérocycles pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, têtrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrro-lyle, pyrazolyle, etc.(b) the “heteroaryl” radicals are in particular mono-, di- and polycyclic aromatic heterocyclic radicals, containing 1 to 4 atoms 0, N or S, the preference going to pentagonal or hexagonal heterocycles such as thienyl, furyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl , triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, têtrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrro-lyle, pyrazolyle, etc.

- (c) les radicaux "hétérocycliques” sont notamment des radicaux hétérocycliques non aromatiques CD.YD.MdC.CH. - 23 - SY-1767 saturés ou insaturés mono-, di- ou polycycliques contenant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence allant aux radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazoli-dinyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc.- (c) the “heterocyclic” radicals are in particular non-aromatic heterocyclic radicals CD.YD.MdC.CH. - 23 - SY-1767 saturated or unsaturated mono-, di- or polycyclic containing 1 to 4 O, N or S atoms , preference being given to pentagonal or hexagonal heterocyclic radicals such as morpholinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazoli-dinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, etc.

(d) les radicaux "halogéno" sont les radicaux chloro, bromo, fluoro et iodo, la préférence allant aux radicaux chloro, fluoro ou bromo.(d) the "halo" radicals are the chloro, bromo, fluoro and iodo radicals, the preference going to the chloro, fluoro or bromo radicals.

Par "radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle", il convient d'entendre un radical ester connu qui a déjà été utilisé pour bloquer un radical carboxyle pendant les stades de réaction chimiques décrits ci-après et qui peut être éliminé, lorsque la chose est désirée, suivant des procédés qui n'amènent aucune destruction B appréciable du reste de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, traitement à l'aide de réducteurs chimiques dans des conditions modérées, exposition à la lumière ultraviolette ou hydrogénation catalytique. Des exemples de tels radicaux ester protecteurs sont les radicaux benzhydryle, allyle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichloro-éthyle ou silyle, tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylméthyle et C^-Cg-alcoyle tels que méthyle, éthyle ou t-butyle. Au nombre de ces radicaux protecteurs, il convient de compter ceux qui sont hydrolysés dans les conditions physiologiques comme les radicaux pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, inda-nyle et méthoxyméthyle. Un radical protecteur de la fonction carboxyle qui est particulièrement avantageux est le radical p-nitrobenzyle, facilement éliminé par hydrogénolyse catalytique.The term "conventional radical which is easy to remove protective of the carboxyl function" should be understood to mean a known ester radical which has already been used to block a carboxyl radical during the chemical reaction stages described below and which can be eliminated when the thing is desired, according to methods which do not bring about any appreciable destruction B of the rest of the molecule, for example by chemical or enzymatic hydrolysis, treatment using chemical reducers under moderate conditions, exposure to ultraviolet light or hydrogenation catalytic. Examples of such protective ester radicals are the benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naphthylmethyl, benzyl, trichloroethyl or silyl radicals, such as trimethylsilyl, phenacyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl and C ^ -Cg-alkyl such as methyl, ethyl or t-butyl. These protective radicals include those which are hydrolyzed under physiological conditions such as the pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, phthalidyl, inda-nyl and methoxymethyl radicals. A protective radical of the carboxyl function which is particularly advantageous is the p-nitrobenzyl radical, easily removed by catalytic hydrogenolysis.

Les sels pharmaceutiquement acceptables CD.YD.MdC.CH. - 24 - SY-1767 mentionnés ci-dessus sont notamment les sels d'addition d'acides non toxiques, par exemple les sels formés avec les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, etc., et les sels formés avec des acides organiques comme l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide ascorbique, l'acide lactique, l'acide gluconique et l'acide malique. Les composés de formule I sous la forme des sels d'addition d'acides peuvent être représentés par la formule : ; re i |15Pharmaceutically acceptable salts CD.YD.MdC.CH. SY-1767 mentioned above are in particular the addition salts of non-toxic acids, for example the salts formed with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc., and the salts formed with organic acids such as maleic acid, acetic acid, citric acid, succinic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, gluconic acid and malic acid. The compounds of formula I in the form of the acid addition salts can be represented by the formula:; re i | 15

Rl-^-ff £~A-x6 ~Π '1Rl - ^ - ff £ ~ A-x6 ~ Π '1

Cr ^ ^fcOOR2 où R2 représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur et xO représente l'anion d'un acide. Le contre .anion χθ peut être choisi pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable se prêtant à l’administration à des fins thérapeutiques, mais dans le cas des composés intermédiaires de formule I, χθ peut représenter aussi un anion toxique. Dans un tel cas, cet ion peut être éliminé ou remplacé ultérieurement par un anion pharmaceutiquement acceptable donnant un produit final actif propre à des fins thérapeutiques. Lorsque des radicaux acides ou basiques sont présents dans le radical R1 ou R$ ou dans le radical CD.YD.MdC.CH. - 25 - SY-1767 σ -i, l'invention a également pour objet les sels d'addition de base ou d'acides appropriés de ces radicaux fonctionnels, par exemple les sels d'addition d'acides dans le cas d'un radical basique et les sels avec des métaux (par exemple le sodium, le potassium, le calcium et l'aluminium), le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques (par exemple des trialcoylamines, la procaîne, la dibenzylamine, la 1-éphénamine, la N-benzyl-^/î-phénéthylamine, la Ν,Ν'-dibenzyléthylènedia-mine, etc.) dans le cas d'un radical acide.Cr ^ ^ fcOOR2 where R2 represents a hydrogen atom or protective radical and xO represents the anion of an acid. The counteranion χθ can be chosen to give a pharmaceutically acceptable salt suitable for administration for therapeutic purposes, but in the case of intermediate compounds of formula I, χθ can also represent a toxic anion. In such a case, this ion can be eliminated or replaced subsequently by a pharmaceutically acceptable anion giving a clean active final product for therapeutic purposes. When acidic or basic radicals are present in the radical R1 or R $ or in the radical CD.YD.MdC.CH. - 25 - SY-1767 σ -i, the subject of the invention is also the base addition or appropriate acid addition salts of these functional radicals, for example the acid addition salts in the case of a basic radical and the salts with metals (for example sodium, potassium, calcium and aluminum), the ammonium salt and the salts with non-toxic amines (for example trialkylamines, procaine, dibenzylamine, 1-ephenamine, N-benzyl - ^ / î-phenethylamine, Ν, Ν'-dibenzylethylènedia-mine, etc.) in the case of an acid radical.

Les composés de formule I, où r2 représente un ^ atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents antibactériens. Les autres composés de formule I sont des intermédiaires intéressants qui peuvent être convertis en les composés biologiquement actifs précités.The compounds of formula I, where r2 represents a hydrogen atom, an anionic charge or a physiologically hydrolyzable ester radical, as well as their pharmaceutically acceptable salts are useful as antibacterial agents. The other compounds of formula I are interesting intermediates which can be converted into the abovementioned biologically active compounds.

Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où r8 représente un atome d'hydrogène et R^- représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3-CH2”According to a preferred embodiment, the subject of the invention is the compounds of formula I, where r8 represents a hydrogen atom and R ^ - represents a hydrogen atom or a CH3-CH2 ”radical.

CH3 CH 3 OH OHCH3 CH 3 OH OH

\ \ I I\ \ I I

^CH-, ^ C- ou CH3CH- CH3^" CH3^^^ CH-, ^ C- or CH3CH- CH3 ^ "CH3 ^^

Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans la formule desquels R1 représente CD.YD.MdC.CH. - 26 - SY-1767In this subclass, the preferred compounds are those in the formula of which R1 represents CD.YD.MdC.CH. - 26 - SY-1767

OHOH

ch3ch- s et plus spécialement les composés ayant la configura tion absolue 5R, 6S, 8R.ch3ch- s and more especially the compounds having the absolute configuration 5R, 6S, 8R.

-¾. Suivant une autre forme de réalisation préfé-¾. According to another preferred embodiment

rée, l'invention a pour objet les composés de formule IThe object of the invention is the compounds of formula I

y où Ri et R , puis ensemble, représentent un radical alcoylidène de formule : HOCH2 ch3^y where Ri and R, then together, represent an alkylidene radical of formula: HOCH2 ch3 ^

Le radical alcoylène (c'est-à-dire le radical "A") dans les composés de formule I peut être en chaîne droite ou ramifiée et peut compter 1 à 6 atomes de carbone. Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet ces composés dans la formule desquels A représente -(CH2)n- avec n représentant 1 ou 2 et suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, elle a pour objet les composés dans la formule desquels A représente -CH2-.The alkylene radical (that is to say the radical "A") in the compounds of formula I may be in a straight or branched chain and may have 1 to 6 carbon atoms. According to a preferred embodiment, the invention relates to these compounds in the formula of which A represents - (CH2) n- with n representing 1 or 2 and according to a particularly preferred embodiment, it relates to the compounds in the formula of which A represents -CH2-.

La partie alcoylène "A" est uni par un atome de carbone de cycle à un hétérocycle aromatique quater-nisé N-substitué de formule générale :The alkylene part "A" is united by a ring carbon atom to an N-substituted quater-nized aromatic heterocycle of general formula:

Cp où r5 représente de préférence un radical C1-C5-alcoyle, C2-Cxo~alcényle, C2-Cio~alcynyle, C3-C6” cycloalcoyle, C3-C6-cycloalcoyl-Ci-C6-alcoyle, phényle, phényl-Cx-Cg-alcoyle, phéryl-C2-c6~alc®r^le · phêiyl-C2-C6- CD.YD.MdC.CH. - 27 - SY-1767 alcynyle, hétéroaryle, hétéroaralcoyle dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, hétérocyclique ou hêtérocycloalcoyle dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone. Le radical hétéroaryle (ou la partie hétéroaryle d'un radical hétéroalcoyle) R5 peut -¾ être un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence étant donné à des radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thiadiazoyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyrida-zinyle, pyrrolyle et pyrazolyle. Le radical hétérocyclique (ou la partie hétérocyclique d'un radical hêtérocycloalcoyle) R 5 peut être un radical hétérocyclique non aromatique saturé ou insaturé mono-, bi- ou : polycyclique contenant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence étant donnée à des radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle et pyrroli-dinyle.Cp where r5 preferably represents a C1-C5-alkyl radical, C2-Cxo ~ alkenyl, C2-Cio ~ alkynyl, C3-C6 ”cycloalkyl, C3-C6-cycloalkyl-Ci-C6-alkyl, phenyl, phenyl-Cx- Cg-alkyl, pheryl-C2-c6 ~ alc®r ^ pheiyl-C2-C6- CD.YD.MdC.CH. - 27 - SY-1767 alkynyl, heteroaryl, heteroaralkyl in which the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms, heterocyclic or heterocycloalkyl in which the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms. The heteroaryl radical (or the heteroaryl part of a heteroalkyl radical) R5 can -¾ be a mono-, bi- or polycyclic aromatic heterocyclic radical containing 1 to 4 O, N or S atoms, preference being given to pentagonal heterocyclic radicals or hexagonal such as thienyl, furyl, thiadiazoyl, oxadiazolyl, triazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrida-zinyl, pyrrolyl and pyrazolyl. The heterocyclic radical (or the heterocyclic part of a heterocycloalkyl radical) R 5 may be a saturated or unsaturated mono-, bi- or: polycyclic non-aromatic heterocyclic radical containing 1 to 4 O, N or S atoms, preference being given to pentagonal or hexagonal heterocyclic radicals such as morpholinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl and pyrroli-dinyl.

Le radical R3 peut éventuellement être substitué par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi ï (a) C^-Cg-alcoyle éventuellement substitué par des radicaux, de préférence au nombre de 1 à 3, qui sont des radicaux amino, fluoro, chloro, carbo-xyle, hydroxyle ou carbamoyle (b) fluoro, chloro ou bromo (c) -OR3 (d) -0C02R3 (e) -OCOR3 (f) -OCONR3r4 CD.YD.MdC.CH. - 28 - SY-1767The radical R3 may optionally be substituted by 1 to 3 radicals chosen independently from ï (a) C ^ -Cg-alkyl optionally substituted by radicals, preferably 1 to 3, which are amino, fluoro, chloro, carbo-xyl, hydroxyl or carbamoyl (b) fluoro, chloro or bromo (c) -OR3 (d) -0C02R3 (e) -OCOR3 (f) -OCONR3r4 CD.YD.MdC.CH. - 28 - SY-1767

(9Î 8 9 -OS-R9 II(9Î 8 9 -OS-R9 II

o (h) -oxo (i) -NR3r4 , (j) r3conr4- (k) -NR3co2R4 (l) -NR3CONR3r4o (h) -oxo (i) -NR3r4, (j) r3conr4- (k) -NR3co2R4 (l) -NR3CONR3r4

(m) O(m) O

-NR3S-R9-NR3S-R9

IIII

OO

(n) -SR3 (o) -SOR9 (p) » , -S-R9(n) -SR3 (o) -SOR9 (p) ”, -S-R9

IIII

0 (q) —SO3R3 (r) -C02R3 (s) -CONR3R4 (t) -CN; ou (u) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, C^-C^-alcoyle, -OR3# -NR3r4, -S03r3, -C02R3 ou -CONR3r4, où, à propos des substituants précités de r5, les radicaux R3 et r4 sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cyclo-alcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte là6 atomes de carbone; et hétéroaryle, CD.YD.MdC.CH. - 29 - SY-1767 hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le radical hétéroaryle et hétérocyclique ou une partie d'un radical est tel que défini ci-dessus à propos de r5 et les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone,· ou bien r3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, forment un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal (comme défini ci-dessus à propos de r5); et r9 est tel que défini ci-dessus à propos de r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène. Un radical spécialement préféré pour r5 est un radical Ci-C^-alcoyle et spécialement méthyle.0 (q) —SO3R3 (r) -C02R3 (s) -CONR3R4 (t) -CN; or (u) phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently chosen from fluoro, chloro, bromo, C ^ -C ^ -alkyl, -OR3 # -NR3r4, -S03r3, -C02R3 or -CONR3r4, where, by the way of the abovementioned substituents of r5, the radicals R3 and r4 are independently chosen from hydrogen atoms and alkyl, alkenyl and alkynyl radicals of 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkylcycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the ring of the cycloalkyl part and from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts; phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl, the aryl part of which is a phenyl radical and the aliphatic part of which has 6 carbon atoms there; and heteroaryl, CD.YD.MdC.CH. - 29 - SY-1767 heteroaralkyl, heterocyclic and heterocycloalkyl in which the heteroaryl and heterocyclic radical or a part of a radical is as defined above with respect to r5 and the alkyl parts associated with these heterocyclic parts count 1 to 6 carbon atoms, · or r3 and R4, taken together with the nitrogen atom to which at least one of them is linked, form a pentagonal or hexagonal nitrogen heterocyclic radical (as defined above with regard to r5); and r9 is as defined above with respect to r3, except that it cannot be a hydrogen atom. An especially preferred radical for r5 is a C1-C6-alkyl and especially methyl radical.

En outre, le radical r5, conjointement avec un autre atome du cycle du radicalIn addition, the radical r5, together with another atom of the radical cycle

OO

peut former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé dont le cycle peut contenir des hétéro-atomes supplémentaires, de préférence au nombre de 1 ou 2, choisis entre O, N et S. Par exemple peut être —^ CD.YD.MdC.CH. - 30 - SY-1767can form a heterocyclic or heteroaromatic condensed radical whose ring can contain additional hetero atoms, preferably 1 or 2, chosen between O, N and S. For example can be - ^ CD.YD.MdC.CH. - 30 - SY-1767

Le radical _çy? est de préférence un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et 0 à 5 hétéroatomes de cycle supplémentaires choisis entre 0, S et N, ce radical hétérocyclique étant uni au radical A par un atome de carbone de cycle et comprenant un atome d'azote de cycle quaternisê par le radical R^.The radical _çy? is preferably a substituted or unsubstituted mono-, bi- or polycyclic aromatic heterocyclic radical comprising at least one nitrogen atom in the ring and 0 to 5 additional ring heteroatoms chosen from 0, S and N, this heterocyclic radical being united to the radical A by a ring carbon atom and comprising a ring nitrogen atom quaternized by the radical R ^.

Le radical hétéroaromatique peut éventuellement être substitué aux atomes de carbone de cycle disponibles par de préférence 1 à 5 et spécialement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cj-C4-alcoyle; Ci-C4~alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, cl-C4-alc°ylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, Ci-C4~alcoxy, carboxyle, halogéno (considéré ci-après comme signifiant chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, bromo ou fluoro) ou sulfo? C3-C5-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Ci-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à " propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; Ci-C4~alcoxy; C1-C4- alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci” C4)alcoylamino; halogéno; Ci-C4-alcanoylamino; C1-C4-alcanoyloxy; carboxyle; sulfo; -C02-Ci-C4~alcoyle? CD.YD.MdC.CH. - 31 - SY-1767 hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluoro- méthyle, Ci-C4-alcoylef Ci-C4-alcoxy, C1-C4” alcoylamino, di(C1-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle est éven-" tuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hétéoaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétêroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hêtéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cj-C4-alcoyle, Ci~C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, Cx~C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo. En outre, des atomes d'azote de cycle disponibles (autres que l'atome d'azote quaternisé) peuvent être substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C1-C4~alcoyle; Ci~C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^-C4-alcoylamino, di(Cj-C4)alcoylamino, C1-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo; C3-C6-cyclo-alcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(C1-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cj^^-alcoyle ; phényle, phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, CD.YD.MdC.CH. - 32 - SY-1767 hydroxyle, trifluoromêthyle, Cj-C4-alcoyle, Ci~C4-al-coxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, carbo-xyle et sulfo; phényl (¢^-04 )alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus â propos des radicaux Ci-C4~alcoyle; et hétéro-aryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hêtéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéro-aryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluoromêthyle, C1-C4-alcoyle, Ci-C4~alcoxy, C^-C4-alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci“ C4)alcoylamino, Ci~C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo. Les substituants spécialement préférés pour les atomes d'azote et de carbone du cycle sont les radicaux Ci-Cg-alcoyle et spécialement méthyle.The heteroaromatic radical may optionally be substituted for the available ring carbon atoms by preferably 1 to 5 and especially 1 to 3 substituents independently chosen from Cj-C4-alkyl radicals; Ci-C4 ~ alkyl substituted by preferably 1 to 3 hydroxyl, amino, cl-C4-alk ° ylamino, di (Ci-C4) alkylamino, Ci-C4 ~ alkoxy, carboxyl, halo radicals (considered below as meaning chloro , bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, bromo or fluoro) or sulfo? C3-C5-cycloalkyl; C3-C6-cycloalkyl (Ci-C4) alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents mentioned above in connection with the radicals Ci-C4-alkyl; Ci-C4 ~ alkoxy; C1-C4-alkylthio; amino; Ci-C4 -alkylamino; di (Ci ”C4) alkylamino; halo; Ci-C4-alkanoylamino; C1-C4-alkanoyloxy; carboxyl; sulfo; -C02-Ci-C4 ~ alkyl? CD.YD.MdC.CH. - 31 - SY -1767 hydroxyl; amidino; guanidino; phenyl; phenyl substituted by 1 to 3 substituents independently chosen from amino, halogeno, hydroxyl, trifluoromethyl, Ci-C4-alkyl Ci-C4-alkoxy, C1-C4 ”alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, carboxyl and sulfo; phenyl (Ci-C4) alkyl in which the phenyl part is optionally substituted with 1 to 3 substituents mentioned above in connection with the phenyl radical and the alkyl part is optionally substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the C 1 -C 4 alkyl radicals; and heatheraryl or heteroaralkyl in which the heteroatom (s) are chosen from 1 to 4 atoms 0, S or N and in which the alkyl part associated with the heteroaralkyl radical has 1 to 6 carbon atoms, these heteroaryl and heteroaralkyl radicals being optionally substituted in the heterocyclic part with 1 to 3 substituents independently chosen from hydroxyl, amino, halogen, trifluoromethyl, Cj-C4-alkyl, Ci ~ C4-alkoxy, Ci-C4-alkylamino, di (Ci-C4) -alkylamino, carboxyl and sulfo radicals, and in the alkyl part with 1 to 3 substituents chosen from the hydroxyl, amino, Ci-C4-alkylamino, di (Ci ~ C4) alkylamino, Cx ~ C4-alkoxy, carboxyl, halo and sulfo radicals. In addition, available ring nitrogen atoms (other than the quaternized nitrogen atom) can be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from C1-C4 ~ alkyl radicals; Ci ~ C4-alkyl substituted by preferably 1 to 3 radicals hydroxyl, amino, C ^ -C4-alkylamino, di (Cj-C4) alkylamino, C1-C4-alkoxy, carboxyl, halo or sulfo; C3-C6-cyclo-alkyl; C3-C6-cycloalkyl (C1-C4) alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents mentioned above in connection with the radicals Cj ^^ - alkyl; phenyl, phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents chosen independently from the amino, halogeno, CD.YD.MdC.CH radicals. SY-1767 hydroxyl, trifluoromethyl, Cj-C4-alkyl, Ci-C4-al-coxy, Ci-C4-alkylamino, di (Ci-C4) alkylamino, carbo-xyl and sulfo; phenyl (¢ ^ -04) alkyl in which the phenyl part may optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the phenyl radical and in which the alkyl part can optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above in connection Ci-C4 ~ alkyl radicals; and heteroaryl or heteroaralkyl in which the heteroatom (s) are chosen from 1 to 4 O, S or N atoms and in which the alkyl part associated with the heteroaralkyl radical has 1 to 6 carbon atoms, the heteroaryl and heteroaralkyl radicals being optionally substituted in the heterocyclic part with 1 to 3 substituents independently chosen from the hydroxyl, amino, halogen, trifluoromethyl, C1-C4-alkyl, C1-C4 ~ alkoxy, C ^ -C4-alkylamino, di (C ^ -C4) alkylamino radicals, carboxyl and sulfo and in the alkyl part with 1 to 3 substituents chosen from the hydroxyl, amino, Ci-C4-alkylamino, di (Ci “C4) alkylamino, Ci ~ C4-alkoxy, carboxyl, halo and sulfo radicals. The substituents especially preferred for the nitrogen and carbon atoms of the ring are the C1-C6-alkyl and especially methyl radicals.

Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -CH2)n~, où n représente 1 ou 2 et plus spécialement â ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) R1 et T(ß, pris ensemble, représentent un radical CD.YD.MdC.CH. - 33 - SY-1767 HOCH 2 ^ C= CH3^ ou (b) R8 représente un atome d'hydrogène et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2“»In the preferred embodiment described above, preference is given to compounds in the formula of which A represents a radical -CH2) n ~, where n represents 1 or 2 and more especially to those in the formula of which A represents a radical - CH2- and moreover (a) R1 and T (ß, taken together, represent a radical CD.YD.MdC.CH. - 33 - SY-1767 HOCH 2 ^ C = CH3 ^ or (b) R8 represents an atom d hydrogen and Rl represents a hydrogen atom or a CH3CH2 radical “”

CH3 CH 3 OH OHCH3 CH 3 OH OH

^^CH-, ou CH3CH- CH3^ ch3^^^ CH-, or CH3CH- CH3 ^ ch3 ^

Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels RÖ représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radicalParticularly preferred compounds are those in the formula of which RÖ represents a hydrogen atom and Ri represents a radical

OHOH

CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.CH3CH- and more especially the compounds having the absolute configuration 5R, 6S, 8R.

Suivant une forme de réalisation préférée, le radicalAccording to a preferred embodiment, the radical

~0L~ 0L

est un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal aromatique comprenant 0 à 3 hétéroatomes supplémentaires choisis entre O, S et N. Cet hétéro-cycle aromatique peut, lorsque la chose est possible, être condensé avec un autre cycle qui peut être un carbocycle saturé ou insaturé et de préférence un carbocycle en C^-cy, un carbocycle aromatique et de préférence un cycle phényle, un hétérocycle carré à CD.YD.MdC.CH. - 34 - SY-1767 heptagonal (saturé ou insaturé) comprenant 1 à 3 hété-roatomes choisis entre 0, S, N ou NRÜ, où rH représente un atome d'hydrogène ou un radical ^-05-8^0716 éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux -0R3, -nr3r4, -CO2R3/ oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3 ét -CONR3r4# ou un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cj-Ce-alcoyle, -0R3, -Nr3r4, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3, -CO2R3 et -CONr3r4, r3 et r4 dans ces substituants RÜ étant définis comme ci-dessus à propos du substituant Rl, ou un radical hétéroaroma-tique pentagonal ou hexagonal comprenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis entre O, S et N ou NR11, où RÜ est tel que défini ci-dessus. Le cycle aromatique pentagonal ou hexagonal quaternisé ou, suivant le cas, le cycle carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé sur ce premier cycle ou bien les deux cycles peuvent éventuellement être substitués sur des atomes de cycle disponibles par des substituants, en un nombre total de préférence de cinq au maximum pour l'ensemble du système cyclique, qui sont les substituants mentionnés ci-dessus à propos du radicalis an aromatic pentagonal or hexagonal nitrogen heterocyclic radical comprising 0 to 3 additional heteroatoms chosen from O, S and N. This aromatic hetero-cycle can, when possible, be condensed with another ring which can be a saturated or unsaturated carbocycle and preferably a C ^ -cy carbocycle, an aromatic carbocycle and preferably a phenyl ring, a square heterocycle with CD.YD.MdC.CH. - 34 - SY-1767 heptagonal (saturated or unsaturated) comprising 1 to 3 hetero-atoms chosen from 0, S, N or NRÜ, where rH represents a hydrogen atom or a radical ^ -05-8 ^ 0716 optionally substituted by 1 or 2 substituents chosen independently from the radicals -0R3, -nr3r4, -CO2R3 / oxo, phenyl, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3 et -CONR3r4 # or a phenyl radical optionally substituted by 1 to 3 substituents chosen independently from the radicals Cj-Ce-alkyl, -0R3, -Nr3r4, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3, -CO2R3 and -CONr3r4, r3 and r4 in these substituents RÜ being defined as above with respect to the substituent Rl, or a heteroaroma radical - pentagonal or hexagonal tick comprising 1 to 3 hetero atoms chosen from O, S and N or NR11, where RÜ is as defined above. The quaternized pentagonal or hexagonal aromatic ring or, as the case may be, the carbocyclic, heterocyclic or heteroaromatic ring condensed on this first ring or else the two rings may optionally be substituted on available ring atoms by substituents, in a total number preferably maximum of five for the whole ring system, which are the substituents mentioned above about the radical

OO

Dans cette forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH2)n“ °ù n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2“ et âe plus (a) Rl et r8, pris ensemble, représentent un radical CD.YD.MdC.CH. - 35 - SY-1767 hoch2 CH3^^ ou (b) r8 représente un atome d'hydrogène et Rl repré- ^ sente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2“* \In this preferred embodiment described above, preference is given to compounds in the formula of which A represents a radical - (CH2) n “° ù n represents 1 or 2 and more especially to those in the formula of which A represents a radical -CH2 “and âe plus (a) Rl and r8, taken together, represent a radical CD.YD.MdC.CH. - 35 - SY-1767 hoch2 CH3 ^^ or (b) r8 represents a hydrogen atom and Rl represents a hydrogen atom or a CH3CH2 radical “* \

CH3 CH3 OH OHCH3 CH3 OH OH

^CH-/ " C- OU CH3CH- CH3 ^ CH3 ^^ CH- / "C- OR CH3CH- CH3 ^ CH3 ^

Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels RÖ représente un atome d'hydrogène et Rl représente un radicalParticularly preferred compounds are those in the formula of which RÖ represents a hydrogen atom and Rl represents a radical

OHOH

CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S/ 8R.CH3CH- and more especially the compounds having the absolute configuration 5R, 6S / 8R.

Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où “W* représente un radical choisi parmi Λ CD.YD.MdC.CH. - 36 - SY-1767 où R^, r7 et RIO sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux Ci-C4-alcoyle; cr C4~alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux -v hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4-alcoyl)amino, C^-C4~alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3-C6-cycloalcoyle; Ci-C4-alcoxy; Ci-C4~alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4“ alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C1-C4-alcanoylamino; C^-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -CO2-C1-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluoromêthyle; cl-C4-alc°yle ou Ci~C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 radicaux mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéro-atomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien où deux d'entre RO, b7 et RIO, pris ensemble, peuvent représenter un radical carbocyclique saturé condensé, un radical carbocyclique aromatique condensé, un radical hétérocyclique non aromatique condensé ou un radical hêtéroaromatique condensé, lesquels cycles condensés sont éventuellement substitués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus à propos de R6# r7 et RIO; CD.YD.MdC.CH. - 37 - SY-1767 -5 <»> Θ ^ © | ^ ouAccording to another preferred embodiment, the invention relates to the compounds of formula I, where “W * represents a radical chosen from Λ CD.YD.MdC.CH. SY-1767 where R ^, r7 and RIO are independently chosen from the hydrogen atom and the C1-C4-alkyl radicals; cr C4 ~ alkyl substituted by preferably 1 to 3 radicals -v hydroxyl, Ci-C4-alkylamino, di (Ci-C4-alkyl) amino, C ^ -C4 ~ alkoxy, amino, sulfo, carboxyl and halo (chloro, bromo , fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo); C3-C6-cycloalkyl; C1-C4-alkoxy; Ci-C4 ~ alkylthio; amino; C1-C4-alkylamino; di (C1-C4 “alkyl) amino; halo (chloro, bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo); C1-C4-alkanoylamino; C ^ -C4-alkanoyloxy; carboxyl; -CO2-C1-C4-alkyl; hydroxyl; amidino; guanidino; phenyl, phenyl substituted by one, two or three amino radicals, halo (chloro, bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo), hydroxyl, trifluoromethyl; cl-C4-alk ° yl or Ci ~ C4-alkoxy; phenyl (C1-C4) alkyl, the phenyl part of which may optionally be substituted with 1 to 3 radicals mentioned above with respect to the phenyl radical and the alkyl part, which may optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with regard to the radicals C1-C4-alkyl; and heteroaryl or heteroaralkyl in which the hetero atom (s) in the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl part associated with the heteroaralkyl part has 1 to 6 carbon atoms, or where two of RO, b7 and RIO, taken together, can represent a condensed saturated carbocyclic radical, a condensed aromatic carbocyclic radical, a condensed non-aromatic heterocyclic radical or a condensed heteroaromatic radical, which condensed rings are optionally substituted by 1 or 2 of the substituents defined above with respect to R6 # r7 and RIO; CD.YD.MdC.CH. - 37 - SY-1767 -5 <»> Θ ^ © | ^ or

Θ IΘ I

éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, cl“C4-alcoylamino, di(C1-C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, araino, sulfo, carboxyle et halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3-C6-cycloalcoyley Ci-C4-alcoxy; Ci-C4-alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(C-[-C4-alcoyl)amino; halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); Ci-C4-alcanoylamino; C1-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -C02-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle; C^-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phényl(Ci~C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 CD.YD.MdC.CH. - 38 - SY-1767 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hêtéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; (c) Rs Λ5 r5 Θ I Θ I Θ Nî y s5optionally substituted on a carbon atom by 1 to 3 substituents chosen independently from the Ci-C4-alkyl radicals; Ci-C4-alkyl substituted by preferably 1 to 3 hydroxyl radicals, cl “C4-alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, Ci-C4-alkoxy, araino, sulfo, carboxyl and halogeno (chloro, bromo, fluoro or iodo ; preferably chloro, fluoro or bromo); C3-C6-cycloalkoyley C1-C4-alkoxy; C1-C4-alkylthio; amino; C1-C4-alkylamino; di (C - [- C4-alkyl) amino; halogeno (chloro, bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo); C1-C4-alkanoylamino; C1-C4-alkanoyloxy; carboxyl; -C02-Ci-C4-alkyl; hydroxyl; amidino; guanidino; phenyl, phenyl substituted by one, two or three amino radicals, halogeno (chloro, bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo), hydroxyl, trifluoromethyl; C ^ -C4-alkyl or C1-C4-alkoxy; phenyl (Ci ~ C4) alkyl in which the phenyl part can optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the phenyl radical and the alkyl part can optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the radicals Ci-C4-alkyl and heteroaryl or heteroaralkyl of which the heteroatom (s) in the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 CD.YD.MdC.CH. - 38 - SY-1767 with 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl part associated with the heteroaralkyl part has 1 to 6 carbon atoms, or optionally substituted to form a carbocyclic, heterocyclic or heteroaromatic radical optionally substituted by 1 or 2 of the substituents defined above; (c) Rs Λ5 r5 Θ I Θ I Θ Nî y s5

Θ I r50 ®*;>LΘ I r50 ® *;> L

-Cl *\ _L_ ou «J-Cl * \ _L_ or "J

M '1 J'V.K/ \R/ éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3-C6-cycloalcoyle; Ci-C4-alcoxy; Ci-C4~alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); Ci-C4-alcanoylamino; C1-C4“ alcanoyloxy; carboxyle; -CC>2-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phênyle substitué par un, ' deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), CD.YD.MdC.CH. - 39 - SY-1767 hydroxyle, trifluorométhyle; C1-C4~alcoyle ou C1-C4-alcoxyy phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux CJ-C4—alcoyle et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 à 2 des substituants définis ci-dessus; <a>M '1 J'V.K / \ R / optionally substituted on a carbon atom by 1 or 2 substituents chosen independently from the C 1 -C 4 -alkyl radicals; Ci-C4-alkyl substituted by preferably 1 to 3 hydroxyl radicals, Ci-C4-alkylamino, di (Ci-C4) alkylamino, Ci-C4-alkoxy, amino, sulfo, carboxyl and halo (chloro, bromo, fluoro or iodo ; preferably chloro, fluoro or bromo); C3-C6-cycloalkyl; C1-C4-alkoxy; Ci-C4 ~ alkylthio; amino; C1-C4-alkylamino; di (C1-C4-alkyl) amino; halo (chloro, bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo); C1-C4-alkanoylamino; C1-C4 “alkanoyloxy; carboxyl; -CC> 2-Ci-C4-alkyl; hydroxyl; amidino; guanidino; phenyl, phenyl substituted by one, two or three amino, halo radicals (chloro, bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo), CD.YD.MdC.CH. SY-1767 hydroxyl, trifluoromethyl; C1-C4 ~ alkyl or C1-C4-alkoxyyphenyl (Ci-C4) alkyl in which the phenyl part can optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above in connection with the phenyl radical and the alkyl part can optionally be substituted with 1 with 3 substituents mentioned above in connection with the radicals CJ-C4 — alkyl and heteroaryl or heteroaralkyl in which the heteroatom (s) in the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the part alkyl associated with the heteroaralkyl part has 1 to 6 carbon atoms, or optionally substituted to form a carbocyclic, heterocyclic or heteroaromatic radical optionally substituted with 1 to 2 of the substituents defined above; <a>

© N © ©/-K© N © © / -K

-μ- Il . 4- 11 - / il © f n ©f © 1 ^ V" % x* N.· Γ y ' 1 il =u π éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 substituant choisi indépendamment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(Cl“C4-alcoyl)amino, Ci-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; CD.YD.MdC.CH. - 40 - SY-1767 de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3-C6-cycloalcoyle; Ci«C4-alcoxy; Ci-C4-alcoylthio? amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); Cj-C4-alcanoylamino; C1-C4” alcanoyloxy; carboxyle; -C02-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidinoy guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluoromêthyle; Ci-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phênyl(C1-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hêtéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; Θ Θ (e) 5 (-=*-* ^-s-s5-μ- It. 4- 11 - / il © fn © f © 1 ^ V "% x * N. · Γ y '1 il = u π optionally substituted on a carbon atom by 1 substituent chosen independently from the Ci-C4-alkyl radicals; Ci-C4-alkyl substituted by preferably 1 to 3 hydroxyl radicals, Ci-C4-alkylamino, di (Cl “C4-alkyl) amino, Ci-C4-alkoxy, amino, sulfo, carboxyl and halo (chloro, bromo, fluoro or iodo; CD.YD.MdC.CH. - 40 - SY-1767 preferably chloro, fluoro or bromo); C3-C6-cycloalkyl; Ci "C4-alkoxy; Ci-C4-alkyloylio? amino; Ci-C4- alkyllamino; di (Ci-C4-alkyl) amino; halo (chloro, bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo); Cj-C4-alkanoylamino; C1-C4 ”alkanoyloxy; carboxyl; -C02-Ci- C4-alkyl; hydroxyl; amidinoy guanidino; phenyl, phenyl substituted by one, two or three amino, halo radicals (chloro, bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo), hydroxyl, trifluoromethyl; Ci-C4-alkyl or C1-C4-alkoxy; phenyl (C1-C4) alkyl, the phenyl part of which may optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the phenyl radical and the alkyl part may optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the C 1 -C 4 -alkyl radicals; and heteroaryl or heteroaralkyl in which the heteroatom (s) in the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl part associated with the heteroaralkyl part has 1 to 6 carbon atoms; Θ Θ (e) 5 (- = * - * ^ -s-s5

“t, J“T, J

où X représente O, S ou NR où R représente un radical Cj-C4-alcoyle; Ci~C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino; di(Ci- C4)alcoylamino; Ci-C4~alcoxy; carboxyle; halogéno ou r sulfo; C3-C6-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Ci- c4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cj-C4-alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 sub- CD.YD.MdC.CH. - 41 - SY-1767 stituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, C1-C4-alcoyle, cl-C4~alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-_£ alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(C1-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cj-C4-alcoyle; et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement * substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cj-C4-alcoyle, Ci-C4~alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, Ci-C4~alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ce radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C1-C4-alcoyle; Ci-C4~alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, C1-C4-alcoylamino, di(Ci-C4-alcoyl)amino, Cx-C4~alcoxy, amino, sulfo, carboxyle ou halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo? de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3-C6-cycloalcoyle; Ci~C4-al-coxy; Cx-C4-alcoylthio, amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Cx-C4-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); (^-04-alcanoylamino; Cx-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -CO2-C1-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; CD.YD.MdC.CH. - 42 - SY-1767 phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle;where X represents O, S or NR where R represents a Cj-C4-alkyl radical; Ci ~ C4-alkyl substituted by 1 to 3 hydroxyl, amino, Ci-C4-alkylamino radicals; di (C1-C4) alkylamino; Ci-C4 ~ alkoxy; carboxyl; halo or r sulfo; C3-C6-cycloalkyl; C3-C6-cycloalkyl (C1-c4) alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the radicals C1-C4-alkyl; phenyl; phenyl substituted with 1 to 3 sub- CD.YD.MdC.CH. - 41 - SY-1767 stituants chosen independently from amino, halogeno, hydroxyl, trifluoromethyl, C1-C4-alkyl, cl-C4 ~ alkoxy, Ci-C4-alkylamino, di (Ci-C4) -_ £ alkylamino, carboxyl radicals and sulfo; phenyl (C1-C4) alkyl in which the phenyl part may optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the phenyl radical and in which the alkyl part can optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above in connection with the Cj-C4-alkyl radicals; and weatheraryl and heteroaralkyl in which the heteroatom (s) are chosen from 1 to 4 atoms O, S or N and the alkyl part associated with the heteroaralkyl radical has 1 to 6 carbon atoms, these heteroaryl and heteroaralkyl radicals being optionally * substituted in the heterocyclic part with 1 to 3 substituents independently chosen from hydroxyl, amino, halogen, trifluoromethyl, Cj-C4-alkyl, Ci-C4 ~ alkoxy, Ci-C4-alkylamino, di (Ci-C4) -alkylamino, carboxyl and sulfo radicals, and in the alkyl part with 1 to 3 substituents chosen from the hydroxyl, amino, C1-C4-alkylamino, di (Ci-C4) alkylamino, Ci-C4 ~ alkoxy, carboxyl, halo and sulfo radicals, this radical being optionally substituted on a carbon atom with 1 or more substituents independently selected from C1-C4-alkyl radicals; Ci-C4 ~ alkyl substituted by preferably 1 to 3 hydroxyl radicals, C1-C4-alkylamino, di (Ci-C4-alkyl) amino, Cx-C4 ~ alkoxy, amino, sulfo, carboxyl or halo (chloro, bromo, fluoro or iodo? preferably chloro, fluoro or bromo); C3-C6-cycloalkyl; Ci ~ C4-al-coxy; Cx-C4-alkylthio, amino; C1-C4-alkylamino; di (Cx-C4-alkyl) amino; halo (chloro, bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo); (^ -04-alkanoylamino; Cx-C4-alkanoyloxy; carboxyl; -CO2-C1-C4-alkyl; hydroxyl; amidino; guanidino; phenyl; CD.YD.MdC.CH. - 42 - SY-1767 phenyl substituted by a , two or three amino, halo (chloro, bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo), hydroxyl, trifluoromethyl radicals;

Ci-C4-alcoyle ou Ci-C4~alcoxy; phényl(C1-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4~alcoyle; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; <f> K5 © V_x h-X * * BI! H— Il 4— Θ 5 π—Tp iï—rCi-C4-alkyl or Ci-C4 ~ alkoxy; phenyl (C1-C4) alkyl in which the phenyl part may optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the phenyl radical and in which the alkyl part can optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above in connection with the C ^ -C4 ~ alkyl radicals; and heteroaryl and heteroaralkyl in which the heteroatom (s) of the abovementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl part associated with the heteroaralkyl part has 1 to 6 carbon atoms, or optionally substituted to form a condensed carbocyclic, heterocyclic or heteroaromatic radical optionally substituted by 1 or 2 of the substituents defined above; <f> K5 © V_x h-X * * BI! H— Il 4— Θ 5 π — Tp iï — r

~ K-K5 ' lJ JT~ K-K5 'lJ JT

= ©5 © 5 X-- N-R K-Ν-λ ’ “U1 CD.YD.MdC.CH. - 43 - SY-1767 où X représente 0, S ou NR où R représente un radical C^-C4-alcoyle? Ci-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci~C4-alcoylamino; di(Ci-C4~ alcoyl)amino; Cx-C4-alcoxy; carboxyle; halogéno ou sulfo; C3-C5-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Cx-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Οχ-C4~alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, 0χ-04~ alcoyle, ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(Cx-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Οχ-C4-alcoyle; et hétéoaryle et hétêroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéro-aralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétêroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, £χ- C4-alcoyle, Cx-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)alcoylamino, Cx-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo; ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi les radicaux Οχ—C4—alcoyle; Οχ—C4—alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, Cx-C4-alcoylamino, di(Cx-C4-alcoyl)amino, Οχ-04-alcoxy, CD.YD.MdC.CH. - 44 - SY-1767 amino, sulfo, carboxyle ou halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo? de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3“c6"cycl°alc°yle; cl-C4-alcoxy? Ci~C4-alcoylthio, amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence . chloro, fluoro ou bromo); Ci-C4-alcanoylamino; C1-C4- alcanoyloxy? carboxyle; -C02-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phênyle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluoromêthyle; C1-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4~alcoyle; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; et (g) © ©= © 5 © 5 X-- N-R K-Ν-λ ’“ U1 CD.YD.MdC.CH. - 43 - SY-1767 where X represents 0, S or NR where R represents a C ^ -C4-alkyl radical? Ci-C4-alkyl substituted by 1 to 3 hydroxyl, amino, Ci ~ C4-alkylamino radicals; di (C1-C4 ~ alkyl) amino; Cx-C4-alkoxy; carboxyl; halo or sulfo; C3-C5-cycloalkyl; C3-C6-cycloalkyl (Cx-C4) alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents mentioned above in connection with the radicals Οχ-C4 ~ alkyl; phenyl; phenyl substituted by 1 to 3 substituents independently chosen from amino, halo, hydroxyl, trifluoromethyl, 0χ-04 ~ alkyl, ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkylamino, di (Cx-C4) -alkylamino, carboxyl and sulfo radicals ; phenyl (Cx-C4) alkyl, the phenyl part of which can optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the phenyl radical and the alkyl part of which can optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the phenyl radicals Οχ-C4-alkyl radicals; and heatheraryl and heteroaralkyl in which the heteroatom (s) are chosen from 1 to 4 O, S or N atoms and the alkyl part associated with the heteroaralkyl radical has 1 to 6 carbon atoms, these heteroaryl and heteroaralkyl radicals being optionally substituted in the part heterocyclic with 1 to 3 substituents independently chosen from hydroxyl, amino, halo, trifluoromethyl, £ χ- C4-alkyl, Cx-C4-alkoxy, Ci-C4-alkylamino, di (Cx-C4) -alkoylamino, carboxyl and sulfo radicals , and in the alkyl part with 1 to 3 substituents chosen from the hydroxyl, amino, C1-C4-alkylamino, di (Cx-C4) alkylamino, Cx-C4-alkoxy, carboxyl, halo and sulfo radicals; this heteroaromatic radical being optionally substituted on a carbon atom by a substituent chosen from Οχ-C4-alkyl radicals; Οχ — C4 — alkyl substituted by preferably 1 to 3 hydroxyl radicals, Cx-C4-alkylamino, di (Cx-C4-alkyl) amino, Οχ-04-alkoxy, CD.YD.MdC.CH. SY-1767 amino, sulfo, carboxyl or halo (chloro, bromo, fluoro or iodo? Preferably chloro, fluoro or bromo); C3 “c6" cycl ° alk ° yl; cl-C4-alkoxy? Ci ~ C4-alkyloylio, amino; Ci-C4-alkylamino; di (Ci-C4-alkyl) amino; halo (chloro, bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo); Ci-C4-alkanoylamino; C1-C4-alkanoyloxy? carboxyl; -C02-Ci-C4-alkyl; hydroxyl; amidino; guanidino; phenyl; phenyl substituted by one, two or three radicals amino, halo (chloro, bromo, fluoro or iodo; preferably chloro, fluoro or bromo), hydroxyl, trifluoromethyl; C1-C4-alkyl or C1-C4-alkoxy; phenyl (Ci-C4) alkyl, the phenyl part of which may optionally be substituted by 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the phenyl radical and the alkyl part of which may possibly be substituted by 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the C1-C4 radicals ~ alkyl; and heteroaryl and heteroaralkyl, the or the heteroatoms of the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl part associated with the hetero part aralcoyl has 1 to 6 carbon atoms; and (g) © ©

K - -,-K-R5 K5-K--N /7\ K- KK - -, - K-R5 K5-K - N / 7 \ K- K

J. J-r i L· ' -j-L UJ. J-r i L · '-j-L U

Y Y v ΘY Y v Θ

N-K-R R5-K-K-R _ K-K-RN-K-R R5-K-K-R _ K-K-R

: Jl J_Rs / Il I ou © Il 1: Jl J_Rs / Il I or © Il 1

T © I IT © I I

CD.YD.MdC.CH. - 45 - SY-1767 où R représente un radical C^-^-alcoyle ; Ci-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino; di(0^-04)alcoylamino; Ci-C4-alcoxy; - carboxyle; halogéno ou sulfo; Cg-Cg-cycloalcoyle? C3-CD.YD.MdC.CH. SY-1767 where R represents a C ^ - ^ - alkyl radical; C1-C4-alkyl substituted by 1 to 3 hydroxyl, amino, C1-C4-alkylamino radicals; di (0 ^ -04) alkylamino; C1-C4-alkoxy; - carboxyl; halo or sulfo; Cg-Cg-cycloalcoyle? C3-

Cg-cycloalcoyl(Ç1-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-^-alcoyle ; phényle; phênyle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4-alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phênyl(Ci-C4)-alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci~ C4-alcoyle; et hêtéoaryle et hétêroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéro-aralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Ci~ C4-alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(C;[-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, Ci-C4~alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo. Les radicaux R et R 5 peuvent également être pris ensemble pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé.Cg-cycloalkyl (C1-C4) alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents mentioned above in connection with the radicals C ^ - ^ - alkyl; phenyl; phenyl substituted with 1 to 3 substituents independently chosen from amino, halo, hydroxyl, trifluoromethyl, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkylamino, di (Ci-C4) alkylamino, carboxyl and sulfo radicals; phenyl (Ci-C4) -alkyl in which the phenyl part can optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above with respect to the phenyl radical and in which the alkyl part can optionally be substituted with 1 to 3 substituents mentioned above in connection with the phenyl radical Ci ~ C4-alkyl radicals; and heteroaryl and heteroaralkyl in which the heteroatom (s) are chosen from 1 to 4 O, S or N atoms and the alkyl part associated with the heteroaralkyl radical has 1 to 6 carbon atoms, these heteroaryl and heteroaralkyl radicals being optionally substituted in the part heterocyclic with 1 to 3 substituents independently chosen from hydroxyl, amino, halogeno, trifluoromethyl, Ci ~ C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkylamino, di (C; [- C4) -alkylamino, carboxyl and sulfo, and in the alkyl part by 1 to 3 substituents chosen from the hydroxyl, amino, Ci-C4-alkylamino, di (Ci ~ C4) alkylamino, Ci-C4 ~ alkoxy, carboxyl, halo and sulfo radicals. The radicals R and R 5 can also be taken together to form a condensed heterocyclic or heteroaromatic radical.

Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH2)n- où n CD.YD.MdC.CH. - 46 - SY-1767 représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) Rl et R8, pris ensemble, représentent un radical ' £ HOCH o CH3^ ou (b) r8 représente un atome d’hydrogène et Ri représente un atome d’hydrogène ou un radical CE3CE2-1 CH3 CH3 OH oh ^ C- OU CH3CH- , CE3y^' CH 3In the preferred embodiment described above, preference is given to compounds in the formula of which A represents a radical - (CH2) n- where n CD.YD.MdC.CH. - 46 - SY-1767 represents 1 or 2 and more especially to those in the formula of which A represents a radical -CH2- and moreover (a) R1 and R8, taken together, represent a radical '£ HOCH o CH3 ^ or ( b) r8 represents a hydrogen atom and Ri represents a hydrogen atom or a radical CE3CE2-1 CH3 CH3 OH oh ^ C- OR CH3CH-, CE3y ^ 'CH 3

Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R^ représente un atome d’hydrogène et Ri représente un radicalParticularly preferred compounds are those in the formula of which R ^ represents a hydrogen atom and Ri represents a radical

OHOH

CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.CH3CH- and more especially the compounds having the absolute configuration 5R, 6S, 8R.

Suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, l’invention a pour objet les composés de formule I où © 5According to a particularly preferred embodiment, the invention relates to the compounds of formula I where © 5

—f— N-R—F— N-R

- représente un radical de formule CD.YD.MdC.CH. - 47 - SY-1767 : ou R6f r7 et rIO sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux Ci-C4-alcoyle, Ci~ C4~alcoxy, carboxyle et carbamoyle et r5 est tel que défini ci-dessus et est de préférence un radical Cj-Cg-alcoyle et plus avantageusement -CH3.- represents a radical of formula CD.YD.MdC.CH. - 47 - SY-1767: where R6f r7 and rIO are independently chosen from hydrogen atoms and Ci-C4-alkyl, Ci ~ C4 ~ alkoxy, carboxyl and carbamoyl radicals and r5 is as defined above and is preferably a Cj-Cg-alkyl radical and more preferably -CH3.

Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés où A représente un radical -(CH2)n~ ού n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) Rl et R®, pris ensemble, représentent un radical HOCH2 ch3 ou (b) R® représente un atome d'hydrogène et R* représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-,In the preferred embodiment described above, preference is given to compounds where A represents a radical - (CH2) n ~ ού n represents 1 or 2 and more especially to those in the formula of which A represents a radical -CH2- and moreover (a) R1 and R®, taken together, represent a HOCH2 ch3 radical or (b) R® represents a hydrogen atom and R * represents a hydrogen atom or a CH3CH2- radical,

CH3 CH3 OH OHCH3 CH3 OH OH

CH-, C- ou CH3CH- ch3^ ch3^CH-, C- or CH3CH- ch3 ^ ch3 ^

Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R® représente un atome d'hydrogène et Rl représente un radical CD.YD.MdC.CH. - 48 - SY-1767Particularly preferred compounds are those in the formula of which R® represents a hydrogen atom and Rl represents a radical CD.YD.MdC.CH. - 48 - SY-1767

OHOH

CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.CH3CH- and more especially the compounds having the absolute configuration 5R, 6S, 8R.

Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où représente un radical de formule où r5 représente un radical Ci-C4~alcoyle, de préférence méthyle, et R^ représente un atome d’hydrogène ou un radical C1-C4-alcoyle; R5 •I „6According to another preferred embodiment, the subject of the invention is the compounds of formula I in which represents a radical of formula in which r5 represents a Ci-C4 ~ alkyl radical, preferably methyl, and R ^ represents a hydrogen atom or a C1-C4-alkyl radical; R5 • I „6

" -CP"-CP

où r5 représente un radical Ci-C4~alcoyle de préférence méthyle et r6 et R? représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux C^-C4-alcoyle; CD.YD.MdC.CH. - 49 - SY-1767where r5 represents a Ci-C4 ~ alkyl radical preferably methyl and r6 and R? represent hydrogen atoms or C ^ -C4-alkyl radicals; CD.YD.MdC.CH. - 49 - SY-1767

(c) r-N^^-RB(c) r-N ^^ - RB

où r5 représente un radical C1-C4-alcoyle, de préférence méthyle, et R représente un radical Ci-C4~alcoyle ou phényM ¢^-04)alcoyle; “ -CX.« r'5 où r5 représente un radical Ci-C4-alcoyle, de préférence méthyle, et R^ représente un radical C1-C4-alcoyle, de préférence méthyle; R5 |e ... -Ù /where r5 represents a C1-C4-alkyl radical, preferably methyl, and R represents a C1-C4 radical ~ alkyl or phenyl (^ ^ -04) alkyl; "-CX." R'5 where r5 represents a C1-C4-alkyl radical, preferably methyl, and R ^ represents a C1-C4-alkyl radical, preferably methyl; R5 | e ... -Ù /

RR

où r5 représente un radical Ci-C4-alcoyle, de préférence méthyle, et R représente un radical C1-C4“ alcoyle, de préférence méthyle; ou (f) _Γ~\ // \\© 5where r5 represents a C1-C4-alkyl radical, preferably methyl, and R represents a C1-C4 alkyl radical, preferably methyl; or (f) _Γ ~ \ // \\ © 5

\ > "R £ X\> "R £ X

CD.YD.MdC.CH. - 50 - SY-1767 où r5 représente un radical Ci-Cij-alcoyle, le plus avantageusement un radical méthyle.CD.YD.MdC.CH. SY-1767 where r5 represents a Ci-Cij-alkyl radical, most advantageously a methyl radical.

Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH2)n- où n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) Ri et R^, pris ensemble, représentent un radical HOCH2 ^ c= ch3 ^ ou (b) r8 représente un atome d'hydrogène et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-/In the preferred embodiment described above, preference is given to the compounds in the formula of which A represents a radical - (CH2) n- where n represents 1 or 2 and more especially to those in the formula of which A represents a radical - CH2- and moreover (a) Ri and R ^, taken together, represent a radical HOCH2 ^ c = ch3 ^ or (b) r8 represents a hydrogen atom and Rl represents a hydrogen atom or a radical CH3CH2- /

CH3 CH3 OH OHCH3 CH3 OH OH

s. \ I Is. \ I I

^CH-, C- ou CH3CH- ch3 ^ CH3 ^^ CH-, C- or CH3CH- ch3 ^ CH3 ^

Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R8 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radicalParticularly preferred compounds are those in the formula of which R8 represents a hydrogen atom and R1 represents a radical

OHOH

ch3ch- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.ch3ch- and more especially the compounds having the absolute configuration 5R, 6S, 8R.

Suivant une forme de réalisation spécialement ' préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où CD.YD.MdC.CH. - 51 - SY-1767According to a specially preferred embodiment, the invention relates to the compounds of formula I, where CD.YD.MdC.CH. - 51 - SY-1767

Λ'ν 5 _U N-RΛ'ν 5 _U N-R

WW

représente un radical de formule / V // ^ (a) ( K—CH3 (b) —y \e CK3 CK3e (O —J (d) —(f V—ch2ch2ch3 CH,® \3 f}'' \\ ^r‘3 (e) -Μ V (f) I® V -fr-represents a radical of formula / V // ^ (a) (K — CH3 (b) —y \ e CK3 CK3e (O —J (d) - (f V — ch2ch2ch3 CH, ® \ 3 f} '' \\ ^ r'3 (e) -Μ V (f) I® V -fr-

CHCH

(9) (h) CK3 e^Cg3 "Q -0-1, ch3 CD.YD.MdC.CH. - 52 - SY-1767 u) Ό <j) >q(9) (h) CK3 e ^ Cg3 "Q -0-1, ch3 CD.YD.MdC.CH. - 52 - SY-1767 u) Ό <j)> q

\\J\\ J

> K ' Θ/ ch3 <*> X (i) <^y cfu^'fe \ ux’T'ce, 3 J. N *· 3 CH3> K 'Θ / ch3 <*> X (i) <^ y cfu ^' fe \ ux’T'ce, 3 J. N * · 3 CH3

Cfi3 .0 <m) 0^3 °U(n>Cfi3 .0 <m) 0 ^ 3 ° U (n>

\sy 3 N—N\ sy 3 N — N

ch3ch3

Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH2)n~* °ù n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2~ et de plus (a) Rl et R8, pris ensemble, représentent un radical H0CH2 CH3 ^ CD.YD.MdC.CH. - 53 - SY-1767 ou (b) r8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2”*In the preferred embodiment described above, preference is given to compounds in the formula of which A represents a radical - (CH2) n ~ * ° ù n represents 1 or 2 and more especially to those in the formula of which A represents a radical -CH2 ~ and moreover (a) Rl and R8, taken together, represent a radical H0CH2 CH3 ^ CD.YD.MdC.CH. - 53 - SY-1767 or (b) r8 represents a hydrogen atom and Ri represents a hydrogen atom or a CH3CH2 ”radical *

CH 3 CH 3 OH OHCH 3 CH 3 OH OH

\ \ I I\ \ I I

CH-, ^ C- ou CH3CH- CH3^ CH3 ^CH-, ^ C- or CH3CH- CH3 ^ CH3 ^

Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R^ représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radicalParticularly preferred compounds are those in the formula of which R ^ represents a hydrogen atom and Ri represents a radical

OHOH

CH3CH- ^ et plus spécialement les composés ayant la configura tion absolue 5R, 6S, 8R.CH3CH- ^ and more especially the compounds having the absolute configuration 5R, 6S, 8R.

~ Des composés spécifiques conformes à l'inven tion sont ceux de formule :~ Specific compounds in accordance with the invention are those of formula:

OHOH

(Ri · j/ γ 5 )?—N -V 2 0 XOOR^ où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent et où CD.YD.MdC.CH. - 54 - SY-1767 —s— A—L _5 y' K est // 'λ ® / ^ (a) -SCH2—" Xi—CH 2 (b) - S CK 2CH__^ --..(Ri · j / γ 5)? - N -V 2 0 XOOR ^ where R2 represents a hydrogen atom, an anionic charge or a classic radical easy to remove protective of the carboxyl function, it being understood that when R2 represents an atom of hydrogen or a protective radical, a counter ion is also present and where CD.YD.MdC.CH. - 54 - SY-1767 —s— A — L _5 y 'K est //' λ ® / ^ (a) -SCH2— "Xi — CH 2 (b) - S CK 2CH __ ^ - ..

/Λ eL_ (c) -£CK2—( \ (d) -SCK-- /7 Vv CK3 CK./ Λ eL_ (c) - £ CK2— (\ (d) -SCK-- / 7 Vv CK3 CK.

\-3 e^,_ (e) -SCH2CH2 ^ (f) -SCE2-^ ^£-CH2CH2CK.\ -3 e ^, _ (e) -SCH2CH2 ^ (f) -SCE2- ^ ^ £ -CH2CH2CK.

CK.CK.

Ve ch.5th ch.

WW

(g) -SCH.-V > (b) -SCK—V Ny-CK.(g) -SCH.-V> (b) -SCK — V Ny-CK.

>=/ vy CK3 CD.YD.MdC.CH. - 55 - SY-1767 CH, ®N CH3 S/CH3 (i> -J/ 1 <3> h N\ — -£CIi2^\S5-CH3 CH3 —f Ί î1"'3 // ^ ® (k) -SCH2-^ JJ (1) -£CK~(f \î—CEj 9} \.~ / CH 3> = / vy CK3 CD.YD.MdC.CH. - 55 - SY-1767 CH, ®N CH3 S / CH3 (i> -J / 1 <3> h N \ - - £ CIi2 ^ \ S5-CH3 CH3 —f Ί î1 "'3 // ^ ® (k ) -SCH2- ^ JJ (1) - £ CK ~ (f \ î — CEj 9} \. ~ / CH 3

JOOJ

CH- (ra) * 2 in) -SCH —f N>| ~eœr( ") eW ch£ ^ CK3 3 CH, I 3 (o) -SCH2"~~(\ ^ (P) -SCK—^^N® «- h-c, !1ψΚ„, ch3 où le spectre RMNHl (D2O) présente les pics caractéristiques à 6: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=l,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, CD.YD.MdC.CH. - 56 - SY-1767 m), 8,19 (1H, s); (q) -ECHj-f^ N® \^h3 ch3 où le spectre RMNHl (D2O) présente les pics caractéristiques à à : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s); e coo (r) „„„ (s)CH- (ra) * 2 in) -SCH —f N> | ~ eœr (") eW ch £ ^ CK3 3 CH, I 3 (o) -SCH2" ~~ (\ ^ (P) -SCK - ^^ N® "- hc,! 1ψΚ„, ch3 where the RMNHl spectrum ( D2O) presents the characteristic peaks at 6: 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.12 (2H, q, J = 1.4, 8.9 Hz), 3.39 (1H , q, J = 2.7, 6.0 Hz), 4.07-4.68 (10H, CD.YD.MdC.CH. - 56 - SY-1767 m), 8.19 (1H, s) ; (q) -ECHj-f ^ N® \ ^ h3 ch3 where the 1 H NMR spectrum (D2O) presents the characteristic peaks at at: 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.15 (2H , q, J = 3.7, 9.0 Hz), 3.37 (1H, q, J = 2.6, 6.0 Hz), 3.95-4.65 (10H, m), 8, 62 (1H, s); e coo (r) „„ „(s)

2ΤΊ· P2ΤΊP

\ -SCH -' ε Λ\ / V_N—CH -\ -SCH - 'ε Λ \ / V_N — CH -

• J• J

CH- 'u-SCT Jk r . “=Y > '—n-ch2coo6 N_^ / ou cH 3 /H3 (v) '| r* ffl3.CH- 'u-SCT Jk r. “= Y> '—n-ch2coo6 N_ ^ / or cH 3 / H3 (v)' | r * ffl3.

Suivant une forme de réalisation spécialement CD.YD.MdC.CH. - 57 - SY-1767 préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, oùAccording to an embodiment especially CD.YD.MdC.CH. SY-1767 preferred, the subject of the invention is the compounds of formula I, where

-O-O

représente CH,represents CH,

UU

33 •v33 • v

Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH2)n- où n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) R1 et R8, pris ensemble, représentent un radical HOCH2 >= ch3 ^ ou (b) R8 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-#In the preferred embodiment described above, preference is given to the compounds in the formula of which A represents a radical - (CH2) n- where n represents 1 or 2 and more especially to those in the formula of which A represents a radical - CH2- and moreover (a) R1 and R8, taken together, represent a radical HOCH2> = ch3 ^ or (b) R8 represents a hydrogen atom and R1 represents a hydrogen atom or a radical CH3CH2- #

CH3 CH3 OH OHCH3 CH3 OH OH

" 'CH-, ou CH3CH- ch3*^^ ch3^^"'CH-, or CH3CH- ch3 * ^^ ch3 ^^

Des composés particulièrement préférés sont ceux dans CD.YD.MdC.CH. - 58 - SY-1767 la formule desquels r8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radicalParticularly preferred compounds are those in CD.YD.MdC.CH. - 58 - SY-1767 the formula of which r8 represents a hydrogen atom and Ri represents a radical

0H0H

CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.CH3CH- and more especially the compounds having the absolute configuration 5R, 6S, 8R.

Dans le procédé de la présente invention, on utilise l'intermédiaire de formule : B _ R15 R H \ (p N TOOR2 'In the process of the present invention, the intermediate of formula is used: B _ R15 R H \ (p N TOOR2 '

IVIV

qui a été décrit, par exemple, dans les demandes de brevet européen 38869 et 54917 et qui peut être préparé suivant les procédés généraux qui y sont précisés. L représente un radical labile classique (défini comme "X" dans la demande de brevet européen 38869), par exemple chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, méthane-sulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy, diphénoxy-phosphinyloxy ou di(trichloroéthoxy)phosphinyloxy. Le radical labile préféré est le radical diphénoxyphosphi-nyloxy. Les intermédiaires de formule IV sont, en général, formés in situ par réaction d'un intermédiaire de formule : CD.YD.MdC.CH. - 59 - SY-1767 ß R15 R8 H f » -L 2* cr coorwhich has been described, for example, in European patent applications 38869 and 54917 and which can be prepared according to the general methods which are specified therein. L represents a conventional labile radical (defined as "X" in European patent application 38869), for example chloro, bromo, iodo, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy, methane-sulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, diphenoxy-phosphinyloxy or di (trichloroethoxy) phosphinyloxy. The preferred labile radical is the diphenoxyphosphi-nyloxy radical. The intermediates of formula IV are, in general, formed in situ by reaction of an intermediate of formula: CD.YD.MdC.CH. - 59 - SY-1767 ß R15 R8 H f »-L 2 * cr coor

IIIIII

où Rl, r8, r!5 et r2' sont tels que définis ci-dessus, avec un agent d'acylation approprié R^-L. L'intermédiaire IV préféré où L représente un radical diphénoxy-phosphinyloxy peut être préparé par réaction du céto-ester III dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile et le diméthyl-formamide, avec une quantité à peu près équimolaire de chlorophosphate de diphênyle en présence d'une base comme la diisopropylméthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine ou un composé semblable à une température d'environ -20°C à +40°C, et plus avantageusement d'environ 0°C. L'intermédiaire IV peut être isolé, si la chose est souhaitée, mais peut être utilisé avec avantage comme composé de départ pour le procédé de l'invention sans avoir été isolé ou purifié.where R1, r8, r! 5 and r2 'are as defined above, with an appropriate acylating agent R ^ -L. The preferred intermediate IV where L represents a diphenoxy-phosphinyloxy radical can be prepared by reaction of the keto-ester III in an inert organic solvent, such as methylene chloride, acetonitrile and dimethyl-formamide, with a quantity in little near equimolar of diphenyl chlorophosphate in the presence of a base such as diisopropylmethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine or a similar compound at a temperature of about -20 ° C to + 40 ° C, and more preferably about 0 ° C. Intermediate IV can be isolated, if desired, but can be advantageously used as a starting compound for the process of the invention without having been isolated or purified.

Dans le procédé de l'invention, le carbapénème intermédiaire IV est mis à réagir avec un aminothiol quaternaire de formule : ΓΛ9*In the process of the invention, the intermediate carbapenem IV is reacted with a quaternary aminothiol of formula: ΓΛ9 *

HS-A-(— fo-RHS-A - (- fo-R

VII Xe OÙ CD.YD.MdC.CH. - 60 - SY-1767 *-Q& ^ est tel que défini ci-dessus et χΘ représente un contre anion. La réaction est exécutée dans un solvant inerte, comme 11acétonitrile, 11acétonitrile-diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le tétrahydrofuranne-eau, l'acé-tonitrile-eau ou l'acétone, en présence d'une base. La nature de la base n'est pas critique. Des exemples de bases appropriées sont l’hydroxyde de sodium, la diisopropylétbylamine, le 1,8-diazabicyclo/5.4.07undéc- 7-ène, le 1,5-diazabicyclo^. 3. 0.7non-5-ène et les ~ tri(C1-C4)alcoylamines telles que le triéthylamine, la tributylamine ou la tripropylamine. La réaction de l'intermédiaire IV et du thiol VII peut être exécutée dans un grand intervalle de température, par exemple de -15°C jusqu'à la température ambiante, mais est conduite de préférence à une température d'environ -15°C à +15°C et plus avantageusement à environ 0°C.VII Xe WHERE CD.YD.MdC.CH. - 60 - SY-1767 * -Q & ^ is as defined above and χΘ represents a counter anion. The reaction is carried out in an inert solvent, such as acetonitrile, acetonitrile-dimethylformamide, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran-water, ace-tonitrile-water or acetone, in the presence of a base. The nature of the base is not critical. Examples of suitable bases are sodium hydroxide, diisopropyletbylamine, 1,8-diazabicyclo / 5.4.07undéc-7-ene, 1,5-diazabicyclo ^. 3. 0.7non-5-ene and ~ tri (C1-C4) alkylamines such as triethylamine, tributylamine or tripropylamine. The reaction of intermediate IV and thiol VII can be carried out over a wide temperature range, for example from -15 ° C to room temperature, but is preferably carried out at a temperature of about -15 ° C at + 15 ° C and more advantageously at around 0 ° C.

Le carbapénème produit par la réaction de 1'aminothiol quaternaire VII avec l'intermédiaire IV comprend un contre anion qui lui est associé (par exemple (C6H5O)2ΡΟ2Θ, C10 ou 1'anion associé au thiol quaternaire) qui peut, à ce stade, être remplacé par un contre anion différent, par exemple pharmaceutiquement plus acceptable, suivant les techniques classiques. En variante, le contre anion peut être éliminé au cours du stade ultérieur de déprotection. Lorsque le carbapénème quaternisé et le contre anion forment un composé insoluble, celui-ci peut se déposer en cristaux à mesure de sa formation et être recueilli à l'état de r pureté par filtration.The carbapenem produced by the reaction of quaternary aminothiol VII with intermediate IV comprises a counter anion associated with it (for example (C6H5O) 2ΡΟ2Θ, C10 or the anion associated with quaternary thiol) which can, at this stage, be replaced by a different counter anion, for example pharmaceutically more acceptable, according to conventional techniques. Alternatively, the counter anion can be removed during the later stage of deprotection. When the quaternized carbapenem and the counter anion form an insoluble compound, this can deposit in crystals as it forms and be collected in the state of r purity by filtration.

Après la formation du carbapénème recherché, CD.YD.MdC.CH. - 61 - SY-1767 le radical r2' protecteur de la fonction carboxyle dans le composé I' peut éventuellement être éliminé suivant des techniques classiques, comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation. Lorsque le radical protecteur utilisé est un radical p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, l'intermédiaire 1' dans un solvant approprié, comme le dioxanne-eau-éthanol, le tétrahydrofuranne-éther di-éthylique-tampon, le tétrahydrofuranne-hydrogénophos-phate de dipotassium aqueux-isopropanol, etc., peut être mis à réagir avec de l'hydrogène sous une pression de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le palladium sur charbon, 1'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc., à une température de 0 à 50 °C pendant environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R2' est un radical tel que o-nitrobenzyle, la photolyse convient aussi pour la déprotection. Les radicaux protecteurs du type 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par réduction modérée au moyen de zinc. Le radical allyle protecteur peut être éliminé au moyen d'un catalyseur comprenant un mélange d'un composé du palladium et de triphényl-phosphine dans un solvant aprotique approprié tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou l'éther diéthylique. De même, d'autres radicaux classiques protecteurs de la fonction carboxyle peuvent être éliminés suivant des procédés connus du spécialiste. Enfin, comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I', où R2' représente un ester physiologiquement hydrolysable, par exemple acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc., peuvent être administrés directement sans déprotection parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques.After the formation of the desired carbapenem, CD.YD.MdC.CH. SY-1767 the radical r2 ′ protecting the carboxyl function in the compound I ′ can optionally be eliminated according to conventional techniques, such as solvolysis, chemical reduction or hydrogenation. When the protective radical used is a p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl or 2-naphthylmethyl radical which can be removed by catalytic hydrogenation, the intermediate 1 'in a suitable solvent, such as dioxane-water-ethanol, tetrahydrofuran-di ether -ethyl-buffer, tetrahydrofuran-hydrogenophos-aqueous dipotassium dipotassium-isopropanol, etc., can be reacted with hydrogen under a pressure of 1 to 4 atmospheres in the presence of a hydrogenation catalyst, such as palladium on charcoal, palladium hydroxide, platinum oxide, etc. at a temperature of 0 to 50 ° C for about 0.24 to 4 hours. When R2 'is a radical such as o-nitrobenzyl, photolysis is also suitable for deprotection. Protective radicals of the 2,2,2-trichloroethyl type can be removed by moderate reduction using zinc. The protective allyl radical can be removed using a catalyst comprising a mixture of a palladium compound and triphenylphosphine in a suitable aprotic solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride or diethyl ether. Likewise, other conventional radicals which protect the carboxyl function can be eliminated according to methods known to those skilled in the art. Finally, as indicated above, the compounds of formula I ′, where R2 ′ represents a physiologically hydrolysable ester, for example acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, etc., can be administered directly without deprotection because these esters are hydrolyzed in vivo under physiological conditions.

CD.YD.MdC.CH. - 62 - SY-1767CD.YD.MdC.CH. - 62 - SY-1767

Il convient d'observer que lorsque R1, RÖ, r5 ou r15 ou le radical hétéroaromatique quaternaire fixé sur le substituant A contient un radical fonctionnel qui pourrait gêner l'avancement souhaité de la réaction, ce radical peut être protégé à l'aide d'un radical classique à cette fin et déprotégé ensuite pour la régénération du radical fonctionnel souhaité. Des radicaux protecteurs appropriés et des procédés pour les introduire et les éliminer sont bien connus du spécialiste.It should be noted that when R1, RÖ, r5 or r15 or the quaternary heteroaromatic radical attached to the substituent A contains a functional radical which could hinder the desired progress of the reaction, this radical can be protected using a conventional radical for this purpose and then deprotected for the regeneration of the desired functional radical. Suitable protective groups and methods for introducing and removing them are well known to those skilled in the art.

Comme dans le cas d’autres Jb -lactames antibiotiques, les composés de formule générale I peuvent être convertis suivant des techniques connues en sels pharmaceutiquement acceptables qui, aux fins de l'invention, sont sensiblement équivalents aux composés non salifiés. Par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I, où r2 représente une charge anionique, dans un solvant inerte approprié et ajouter ensuite un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide recherché peut être isolé suivant des techniques classiques, par exemple la précipitation par un solvant, la lyophilisation, etc. Lorsque d'autres radicaux fonctionnels basiques ou acides sont présents dans le composé de formule I, des sels d'addition de bases et sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés de façon analogue suivant des techniques connues.As in the case of other Jb-lactam antibiotics, the compounds of general formula I can be converted according to known techniques into pharmaceutically acceptable salts which, for the purposes of the invention, are substantially equivalent to the non-salified compounds. For example, one can dissolve a compound of formula I, where r2 represents an anionic charge, in a suitable inert solvent and then add an equivalent of a pharmaceutically acceptable acid. The desired acid addition salt can be isolated according to conventional techniques, for example, precipitation by a solvent, lyophilization, etc. When other basic or acidic functional radicals are present in the compound of formula I, base addition salts and pharmaceutically acceptable acid addition salts can be prepared in an analogous manner according to known techniques.

Un composé de formule I, où R2 représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique, ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé peut aussi être converti suivant des techniques connues en ç un composé correspondant dans la formule duquel R2 représente un radical ester physiologiquement hydroly-sable ou bien un composé de formule I, où R2 représente un radical classique protecteur de la fonction carbo- CD.YD.MdC.CH. - 63 - SY-1767 xyle, peut être converti en le composé correspondant dans la formule duquel représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, ou bien en un sel pharmaceu-tiquement acceptable de ce composé.A compound of formula I, in which R2 represents a hydrogen atom or an anionic charge, or else a pharmaceutically acceptable salt of this compound can also be converted according to known techniques to a corresponding compound in the formula of which R2 represents an ester radical physiologically hydrolyzable or a compound of formula I, where R2 represents a conventional radical which protects the carbo-CD.YD.MdC.CH function. - 63 - SY-1767 xyl, can be converted into the corresponding compound in the formula of which represents a hydrogen atom, an anionic charge or a physiologically hydrolysable ester radical, or alternatively into a pharmaceutically acceptable salt of this compound.

Il convient d'observer que certains des produits de formule I peuvent être formés à l'état d'isomères optiques et aussi de leurs mélanges épi-mères. L'intention a pour objet tous ces isomères optiques et ces mélanges épimères. Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est un radical hydroxy-éthyle, celui-ci peut avoir la configuration R ou S et les isomères résultants de même que leurs mélanges épimères entrent dans le cadre de l'invention.It should be noted that some of the products of formula I can be formed as optical isomers and also from their epomeric mixtures. The intention relates to all these optical isomers and these epimer mixtures. For example, when the substituent in position 6 is a hydroxyethyl radical, this can have the R or S configuration and the resulting isomers as well as their epimer mixtures are within the scope of the invention.

Les thiols intermédiaires de formule VII peuvent être préparés, par exemple, à partir des thioacétates correspondants de formule s ch3cs-a -(^y ou A est tel que défini ci-dessus, et Ό représentent un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi-, ou polycyclique contenant un atome d'azote quaternisable dans le cycle, lequel radical est uni au - radical A par un atome de carbone de cycle. Le thio- acétate est quaternisé par réaction, dans un solvant organique inerte, tel que l'éther diéthylique, le dichlorométhane, le dioxanne, le benzène, le xylène, le CD.YD.MdC.CH. - 64 - SY-1767 toluène ou un mélange de ceux-ci, avec un agent d'alcoylation approprié de formule : R5-X ' où R5 est tel que défini ci-dessus et X' représente un radical labile classique comme halogêno (chloro, bromo ou iodo, mais de préférence iodo) ou un radical ester sulfonique comme mêsylate, tosylate ou triflate. La température pour la réaction d'alcoylation n'est pas critique et les températures d'environ 0 °C à 40 °C sont préférées.The intermediate thiols of formula VII can be prepared, for example, from the corresponding thioacetates of formula s ch3cs-a - (^ y or A is as defined above, and Ό represent a mono-, bi- aromatic heterocyclic radical , or polycyclic containing a nitrogen atom which can be quaternized in the ring, which radical is united to - radical A by a ring carbon atom. The thioacetate is quaternized by reaction, in an inert organic solvent, such as ether diethyl, dichloromethane, dioxane, benzene, xylene, CD.YD.MdC.CH. - 64 - SY-1767 toluene or a mixture of these, with an appropriate alkylating agent of formula: R5- X 'where R5 is as defined above and X' represents a conventional labile radical such as halogeno (chloro, bromo or iodo, but preferably iodo) or a sulphonic ester radical such as mesylate, tosylate or triflate. alkylation is not critical and temperatures around 0 ° C to 40 ° C are preferred.

Avant la réaction avec le carbapénème intermédiaire IV, la thioacétate quaternisé est soumis à une - hydrolyse acide ou basique qui dégage le thiol quater naire intermédiaire VII. Cette hydrolyse est effectuée de préférence immédiatement avant la condensation avec l'intermédiaire IV afin de réduire jusqu'au minimum la décomposition du thiol quaternaire VII relativement instable.Before the reaction with the intermediate carbapenem IV, the quaternized thioacetate is subjected to an acid or basic hydrolysis which gives off the intermediate thiol quater VII. This hydrolysis is preferably carried out immediately before the condensation with intermediate IV in order to minimize the decomposition of the relatively unstable quaternary thiol VII.

Grâce au choix judicieux des solvants, la réaction de l'intermédiaire III jusqu'au produit final I peut être exécutée sans isolement des différents composés intermédiaires, c'est-à-dire par un procédé "tout en un". Un tel procédé est illustré ci-après par l'exemple 7.Thanks to the judicious choice of solvents, the reaction of intermediate III to the final product I can be carried out without isolation of the various intermediate compounds, that is to say by an "all in one" process. Such a process is illustrated below by Example 7.

Les nouveaux dérivés de carbapénème de formule générale I, où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical physiologiquement hydrolysable protecteur de la fonction carboxyle, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, z sont des agents antibiotiques puissants contre diffé rentes bactéries gram-positives et gram-négatives et „ peuvent être utilisés, par exemple, comme additifs pour les aliments des animaux afin de favoriser leur crois- CD.YD.MdC.CH. - 65 - SY-1767 sance, comme agents de conservation pour les aliments, comme bactéricides dans les applications industrielles, par exemple les peintures à base aqueuse et les eaux blanches de papeterie afin d'y entraver la croissance des bactéries nuisibles, de même que comme désinfectants pour la destruction des bactéries nuisibles ou pour l'inhibition de leur croissance sur le matériel médical et dentaire. Toutefois, ils sont spécialement utiles pour le traitement des maladies infectieuses provoquées chez l'être humain et les animaux par des bactéries gram-positives ou gram-nêgatives·The new carbapenem derivatives of general formula I, in which R2 represents a hydrogen atom, an anionic charge or a physiologically hydrolysable radical protecting the carboxyl function, as well as their pharmaceutically acceptable salts, z are potent antibiotic agents against different gram-positive and gram-negative bacteria and „can be used, for example, as additives for animal feed to promote their growth CD.YD.MdC.CH. - 65 - SY-1767 sance, as preservatives for food, as bactericides in industrial applications, for example water-based paints and white stationery waters in order to impede the growth of harmful bacteria, as well as as disinfectants for the destruction of harmful bacteria or for the inhibition of their growth on medical and dental equipment. However, they are especially useful for the treatment of infectious diseases caused in humans and animals by gram-positive or gram-negative bacteria ·

Les composés pharmaceutiquement actifs faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés tels quels ou à l'état de compositions pharmaceutiques comprenant, outre le dérivé de carbapénème actif, un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces composés peuvent être administrés de différentes façons, celles d'intrêt principal étant la voie orale, la voie topique et la voie parentérale (par exemple en injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme solide comme des capsules, comprimés, poudres, etc. ou sous forme liquide comme des solutions, suspensions ou émulsions. Les compositions pour l'injection, qui constitue la voie d'administration préférée, peuvent être présentées dans des ampoules contenant une dose unitaire ou dans des conditionnements multidoses et peuvent contenir des agents accessoires comme des agents de mise en suspension, des stabilisants et des dispersants. Les compositions peuvent être prêtes à l'administration ou présentées ? sous forme de poudre à diluer au moment de 1'admi nistration avec un véhicule approprié tel que de l'eau stérile.The pharmaceutically active compounds which are the subject of the invention can be administered as such or in the form of pharmaceutical compositions comprising, in addition to the active carbapenem derivative, a pharmaceutically acceptable excipient or diluent. These compounds can be administered in various ways, those of main interest being the oral route, the topical route and the parenteral route (for example by intravenous or intramuscular injection). The pharmaceutical compositions can be presented in solid form such as capsules, tablets, powders, etc. or in liquid form such as solutions, suspensions or emulsions. The compositions for injection, which is the preferred route of administration, may be presented in ampoules containing a unit dose or in multi-dose packages and may contain accessory agents such as suspending agents, stabilizers and dispersants . Can the compositions be ready for administration or presented? as a powder to be diluted at the time of administration with a suitable vehicle such as sterile water.

La dose administrée dépend pour beaucoup de la CD.YD.MdC.CH. - 66 - SY-1767 nature du composé, de la composition particulière, de la voie d’administration, de l'espèce et de l'état de l'hôte, du site d'administration et de la nature de l'organisme nuisible. Le choix de la dose et de la voie d'administration préférées en particulier est de la compétence du médecin. En règle générale toutefois, les composés sont administrés par voie parentérale ou orale aux mammifères en quantité d'environ 5 à 200 mg par kg et par jour. L'administration est généralement effectuée en doses réparties, par exemple en trois ou quatre prises par jour.The dose administered is very dependent on the CD.YD.MdC.CH. - 66 - SY-1767 nature of the compound, the particular composition, the route of administration, the species and state of the host, the site of administration and the nature of the pest . The choice of the preferred dose and route of administration in particular is within the competence of the physician. Generally, however, the compounds are administered parenterally or orally to mammals in an amount of about 5 to 200 mg per kg per day. Administration is generally carried out in divided doses, for example in three or four doses per day.

Les exemples suivants illustrent non limitativement 1'invention.The following examples illustrate the invention without limitation.

EXEMPLE 1.-EXAMPLE 1.-

Préparation du 3-/4-(N,N-diméthyl-l,2,3-triazolium)-méthylthio7-6o(-^ï- (R)-hydroxyéthyl7~7-oxo-l-azabicy-clo/^3.2. Ç^hept-2-ène-2-carboxylatePreparation of 3- / 4- (N, N-dimethyl-1,2,3-triazolium) -methylthio7-6o (- ^ ï- (R) -hydroxyéthyl7 ~ 7-oxo-l-azabicy-clo / ^ 3.2. Ç ^ hept-2-ene-2-carboxylate

OHOH

co2eco2e

A. Préparation de l'isomère AA. Preparation of isomer A

ÎSAc £) MeOTf wHH HÎSAc £) MeOTf wHH H

b) ha. NaOH \ yKj f \ c)0H S j Y AlL-v 9 e ' Me ^ f"\—OP (Oi), 2 Me®b) ha. NaOH \ yKj f \ c) 0H S j Y AlL-v 9 e 'Me ^ f "\ - OP (Oi), 2 Me®

υ C02PNBυ C02PNB

d) H2/Pd-Cd) H2 / Pd-C

CD.YD.MdC.CH. - 67 - SY-1767CD.YD.MdC.CH. - 67 - SY-1767

On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (0,58 ml, 5,16 millimoles) à une solution agitée glacée de 4-(mêthanethiolacêtate)-l-mê-thyl-1,2,3-triazole (590 mg, 3,52 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (2 ml) sous azote. Après 0,5 heure, on retire le bain et après 1 heure, on chasse le solvant sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans quelques ml d'eau et on refroidit cette solution au bain de glace. On y ajoute ensuite une solution froide d'hydroxyde de sodium (305 mg, 7,59 millimoles) dans quelques ml d'eau et on agite le mélange de réaction pendant 0,75 heure. On dilue la solution à 25 ml avec de l'eau et on ajuste le pH à 7,5 par addition de dihydrogénophosphate de sodium mono-hydraté solide. On ajoute ensuite 14 ml de cette solution (environ 1,9 millimole du triazoliumthiol) à une solution agitée glacée du phosphate d'énol (1,0 g, 1,72 millimole) dans du tétrahydrofuranne (THF 10 ml). On agite le mélange pendant 0,75 heure (il se dépose pendant cette réaction un peu de substance cristalline, probablement du Na2HP04). On transfère la suspension dans un autoclave au moyen d'un peu de THF (20 ml) et d'eau (20 ml). On ajoute de l'éther (30 ml) et du palladium à 10% sur charbon (1,0 g) et on hydrogène le mélange (2,76 bars) pendant 1 heure. On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2 x 5 ml). On filtre les phases aqueuses combinées et on concentre le filtrat sous vide poussé (environ 0,66 millibars, 1,5 heure). On chromatographie ensuite la solution jaune (colonne à inversion de phase sous pression moyenne, 35 mm x 90 mm, H2O comme éluant) pour obtenir, après lyophilisation, 395 mg du carbapénème faiblement contaminé par un peu de substance inorganique. On le v purifie par HPLC (colonne Waters Microbondapack C-18, 10 mm x 300 mm à injections multiples, H20 comme CD.YD.MdC.CH. - 68 - SY-1767 éluant) pour obtenir 310 mg (57%) de l'isomère A sous la forme d'une poudre jaunâtre : iHRMN (D20) δ : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,10 (2H, d, J=9,l Hz), 3,24 (1H, q, J=2,7, 6,1 Hz), 4,03-4,71 (10H, m), 8,46 (1H, s); IR (Nujol) 1760 cm“l? UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,05) λ max: 296 nm ( 6 =7.500) .Methyl trifluoromethane sulfonate (0.58 ml, 5.16 millimoles) is added dropwise to an ice-cold stirred solution of 4- (methanethiolacetate) -l-mel-1,2,3-triazole (590 mg , 3.52 millimoles) in dry methylene chloride (2 ml) under nitrogen. After 0.5 hour, the bath is removed and after 1 hour, the solvent is removed in vacuo. The residual oil is dissolved in a few ml of water and this solution is cooled in an ice bath. A cold solution of sodium hydroxide (305 mg, 7.59 millimoles) in a few ml of water is then added thereto and the reaction mixture is stirred for 0.75 hours. The solution is diluted to 25 ml with water and the pH is adjusted to 7.5 by addition of solid sodium dihydrogen phosphate monohydrate. 14 ml of this solution (about 1.9 millimole of the triazoliumthiol) are then added to an ice-cold stirred solution of enol phosphate (1.0 g, 1.72 millimole) in tetrahydrofuran (THF 10 ml). The mixture is stirred for 0.75 hours (a little crystalline substance is deposited during this reaction, probably Na2HPO4). The suspension is transferred to an autoclave using a little THF (20 ml) and water (20 ml). Ether (30 ml) and 10% palladium on charcoal (1.0 g) are added and the mixture is hydrogenated (2.76 bar) for 1 hour. The organic phase is separated and washed with water (2 x 5 ml). The combined aqueous phases are filtered and the filtrate is concentrated under high vacuum (about 0.66 millibars, 1.5 hours). The yellow solution is then chromatographed (phase inversion column under medium pressure, 35 mm × 90 mm, H 2 O as eluent) to obtain, after lyophilization, 395 mg of the carbapenem weakly contaminated with a little inorganic substance. It is purified by HPLC (Waters Microbondapack C-18 column, 10 mm x 300 mm with multiple injections, H2O as CD.YD.MdC.CH. - 68 - SY-1767 eluent) to obtain 310 mg (57%) of isomer A in the form of a yellowish powder: iHRMN (D20) δ: 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.10 (2H, d, J = 9, 1 Hz) , 3.24 (1H, q, J = 2.7, 6.1Hz), 4.03-4.71 (10H, m), 8.46 (1H, s); IR (Nujol) 1760 cm “l? UV (phosphate buffer, pH 7.4, M = 0.05) λ max: 296 nm (6 = 7,500).

B. Préparation de l'isomère B et de l'isomère CB. Preparation of isomer B and isomer C

a) MeOTf r^'EAc b) ag. NaOB χ W\ ^ ya) MeOTf r ^ 'EAc b) ag. NaOB χ W \ ^ y

^ ys—Me H^ ys — Me H

(structure u O(structure u O

proposée) CO^NBproposed) CO ^ NB

d) H2/Pd-C 0Hd) H2 / Pd-C 0H

jîe ?jîe?

I Λ-SI Λ-S

Jr—N // 2 0 'Λ e & V ^Jr — N // 2 0 'Λ e & V ^

On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (1,60 ml, 14,0 millimoles) à une solution glacée de 4-(méthanethiolacétate)-2-méthyl- 1,2,3-triazole (1,20 mg, 7,02 millimoles) dans du ^ chlorure de méthylène (6 ml) sous azote. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 16 heures. On ajoute un supplément de trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,40 ml, CD.YD.MdC.CH. - 69 - SY-1767 3,56 millimoles) et après 3 heures à la température ambiante, on chasse le solvant sous pression réduite. On triture l'huile résiduelle dans de l'éther et on ..j. dissout la gomme résultante dans de l'eau (5 ml). On refroidit la solution au bain de glace et on y ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (844 mg, 21,1 millimoles) dans de l'eau (5 ml). Après 0,75 heure d'agitation, on dilue la solution à 60 ml avec de l'eau et on ajuste son pH à 8 par addition de dihydrogênophosphate de potassium solide. On ajoute ensuite 40 ml de cette solution (environ 4,7 millimoles d'un mélange des triazoliumthiols isomères) à une solution agitée glacée du phosphate d'énol (2,00 g, 3,45 millimoles) dans du THF ( 60 ml). On agite le mélange au bain de glace pendant 0,5 heure, puis on le transfère dans un autoclave contenant une suspension de 10% de palladium sur charbon (2,00 g) dans de l'éther (60 ml). On hydrogène le mélange (2,76 bars) pendant 1 heure. On sépare la phase organique et on la lave à l'eau (2 x 10 ml). On filtre les phases aqueuses combinées et on concentre le filtrat sous vide (environ 0,66 millibar, 1,5 heure). On chromatographie ensuite la solution restante (colonne à inversion de phase sous pression moyenne, 45 mm x 130 mm, H20 comme éluant) pour obtenir, après lyophilisation, 595 mg d'un mélange de carbapénèmes isomères que contamine une petite quantité de substance inorganique. On sépare les carbapénèmes et on les purifie par HPLC (colonne Waters Microbondapack C-18, 10 mm x 300 mm, injections multiples, H2O comme éluant) pour obtenir, dans l'ordre d'élution : l'isomère B, 153 mg (13%); iHRMN (D20) 0 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=l, 4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,1 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s); IR (Nujol) 1755 cm“1; CD.YD.MdC.CH. - 70 - SY-1767 UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,05) λ rnax* 296 nm ( 8 =6700 ΚΙ'isomère C, 284 mg (24%) iHRMN (D20) 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s); IR (Nujol) 1750 cm“1; UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,05) λ max: 296 nm ( E=7600).Methyl trifluoromethane sulfonate (1.60 ml, 14.0 millimoles) is added dropwise to an ice-cold solution of 4- (methanethiolacetate) -2-methyl-1,2,3-triazole (1.20 mg, 7.02 millimoles) in methylene chloride (6 ml) under nitrogen. The mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for 16 hours. Additional methyl trifluoromethanesulfonate (0.40 ml, CD.YD.MdC.CH. - 69 - SY-1767 3.56 millimoles) is added and after 3 hours at room temperature, the solvent is removed under reduced pressure. The residual oil is triturated in ether and ..j. dissolves the resulting gum in water (5 ml). The solution is cooled in an ice bath and a solution of sodium hydroxide (844 mg, 21.1 millimoles) in water (5 ml) is added thereto. After 0.75 hours of stirring, the solution is diluted to 60 ml with water and its pH is adjusted to 8 by addition of solid potassium dihydrogen phosphate. 40 ml of this solution (about 4.7 millimoles of a mixture of the isomeric triazoliumthiols) are then added to an ice-cold stirred solution of enol phosphate (2.00 g, 3.45 millimoles) in THF (60 ml) . The mixture is stirred in an ice bath for 0.5 hour, then it is transferred to an autoclave containing a suspension of 10% palladium on carbon (2.00 g) in ether (60 ml). The mixture is hydrogenated (2.76 bars) for 1 hour. The organic phase is separated and washed with water (2 x 10 ml). The combined aqueous phases are filtered and the filtrate is concentrated in vacuo (about 0.66 millibar, 1.5 hours). The remaining solution is then chromatographed (phase inversion column under medium pressure, 45 mm x 130 mm, H2O as eluent) to obtain, after lyophilization, 595 mg of a mixture of isomeric carbapenems which a small amount of inorganic substance contaminates. The carbapenems are separated and purified by HPLC (Waters Microbondapack C-18 column, 10 mm x 300 mm, multiple injections, H2O as eluent) to obtain, in the order of elution: isomer B, 153 mg ( 13%); iHRMN (D20) 0: 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.12 (2H, q, J = 1.4, 8.9 Hz), 3.39 (1H, q, J = 2.7, 6.1 Hz), 4.07-4.68 (10H, m), 8.19 (1H, s); IR (Nujol) 1755 cm “1; CD.YD.MdC.CH. - 70 - SY-1767 UV (phosphate buffer, pH 7.4, M = 0.05) λ rnax * 296 nm (8 = 6700 ΚΙ isomer C, 284 mg (24%) iHRMN (D20) 6: 1 , 23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.15 (2H, q, J = 3.7, 9.0 Hz), 3.37 (1H, q, J = 2.6, 6 , 0 Hz), 3.95-4.65 (10H, m), 8.62 (1H, s); IR (Nujol) 1750 cm “1; UV (phosphate buffer, pH 7.4, M = 0 , 05) λ max: 296 nm (E = 7600).

EXEMPLE 2.- (5R,6S) 6-(lR-Hydroxyéthyl)-3-(2-méthyl-l,2,3-thiadi-azolium-4-ylméthylthio)-7-oxo-l-azabicyclo£3. 2.0/hept- 2- ène-2-carboxylateEXAMPLE 2.- (5R, 6S) 6- (1R-Hydroxyethyl) -3- (2-methyl-1,2,3-thiadi-azolium-4-ylmethylthio) -7-oxo-1-azabicyclo £ 3. 2.0 / hept- 2- ene-2-carboxylate

OHOH

X- «Ly- ε / \©X- "Ly- ε / \ ©

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A. 1,2,3-Thiadiazol-4-ylcarboxylate d’éthylel 9 ? ,NHCOEt COEt -A — 0 CR^ ^OEt s 3- C.D. Hurd et R. I. Mori, J. Am. Chem. Soc ♦, 77, 5359 (1955).A. Ethyl 1,2,3-Thiadiazol-4-ylcarboxylate 9? , NHCOEt COEt -A - 0 CR ^ ^ OEs 3- C.D. Hurd and R. I. Mori, J. Am. Chem. Soc ♦, 77, 5359 (1955).

On agite une solution d V* -N-carbéthoxyhydra-zonopropionate d’éthyle (31,2 g, 0,154 mole) dans du chlorure de thionyle (80 ml) à 23°C pendant 3 heures et on la chauffe à 70°C pendant 20 minutes. On évapore le chlorure de thionyle et on triture le résidu dans de CD.YD.MdC.CH. - 71 - SY-1767 l'hexane (4 x 30 ml). On dissout le solide rouge dans du dichlorométhane (150 ml) et on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. Après séchage sur Na2SÛ4» on concentre la v - solution jusqu'à cristallisation du composé. Après repos à 23 °C pendant quelque temps, on filtre les cristaux : 16,8 g, P.F. 86°C, 69%. On concentre le filtrat et on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue au dichlorométhane pour obtenir 3,17 g du solide, P.F. 86°C, 13% : IR (KBr) >^niaxî 1720 (ester) cm~l; iHRMN (CDCI3) δ t 1,53 (3H, t, J=7,1 Hz, CH3CH2O), 4,57 (2H, q, J=7,1, CH3CH2O), 9,47 (1H, s, H du thia- diazole).A solution of ethyl V * -N-carbethoxyhydra-zonopropionate (31.2 g, 0.154 mol) in thionyl chloride (80 ml) is stirred at 23 ° C for 3 hours and heated to 70 ° C for 20 minutes. The thionyl chloride is evaporated and the residue is triturated in CD.YD.MdC.CH. - 71 - SY-1767 hexane (4 x 30 ml). The red solid was dissolved in dichloromethane (150 ml) and the solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution and water. After drying over Na2SO4 "the v - solution is concentrated until the compound crystallizes. After standing at 23 ° C for some time, the crystals are filtered: 16.8 g, m.p. 86 ° C, 69%. The filtrate is concentrated and purified by chromatography on a column of silica gel which is eluted with dichloromethane to obtain 3.17 g of the solid, mp 86 ° C, 13%: IR (KBr)> ^ niaxî 1720 (ester ) cm ~ l; iHRMN (CDCI3) δ t 1.53 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3CH2O), 4.57 (2H, q, J = 7.1, CH3CH2O), 9.47 (1H, s, H thiazide).

B. 1,2,3-Thiadiazol-4-ylmêthanollB. 1,2,3-Thiadiazol-4-ylmêthanoll

J-ΟΈΧ CH OHJ-ΟΈΧ CH OH

o /sy ^S.I. Rämsby, S.O. Oegren, S.B. Ross et N.E. Stjernström Acta Pharm. Suceica., 10, 285-96 (1973); C. A., 79, 137052W (1973).o / sy ^ S.I. Rämsby, S.O. Oegren, S.B. Ross and N.E. Stjernström Acta Pharm. Suceica., 10, 285-96 (1973); C. A., 79, 137052W (1973).

On ajoute peu à peu de l'hydrure de lithium-aluminium (2,47 g, 0,065 mole) en 1 heure à une suspension de 1,2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylate d'éthyle (18,35 g, 0,116 mole) dans de l'éther (400 ml). On agite le mélange de réaction à 23eC pendant 7 heures et on y ajoute de l'hydrure de lithium-aluminium (2,47 g, 0,065 mole). On poursuit l'agitation pendant 24 heures avant d'ajouter successivement de l'eau (7 ml), une solution d'hydroxyde de sodium à 15% (7 ml) et de l'eau (21 ml). Après 15 minutes d'agitation, on décante la CD.YD.MdC.CH. - 72 - SY-1767 solution éthérée et on extrait la gomme à l'éther (5 x 100 ml). On combine les extraits éthérés, on les sèche (MgS04) et on les concentre (5,4 g). On purifie le produit brut sur une colonne de gel de silice r (120 g, 4 x 16 cm) qu'on élue à l'éther pour obtenir 1.3 g (7%) de 1,2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylate d'éthyle - et 2,45 g (18%) de 1,2,3-thiadiazol-4-ylméthanol : IR (film) Vmax: 3380 (OH) cm“1;Lithium aluminum hydride (2.47 g, 0.065 mol) is gradually added over 1 hour to a suspension of ethyl 1,2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylate (18.35 g, 0.116 mole) in ether (400 ml). The reaction mixture was stirred at 23 ° C for 7 hours and lithium aluminum hydride (2.47 g, 0.065 mole) was added thereto. Stirring is continued for 24 hours before successively adding water (7 ml), 15% sodium hydroxide solution (7 ml) and water (21 ml). After 15 minutes of stirring, the CD.YD.MdC.CH. SY-1767 ethereal solution and the gum is extracted with ether (5 x 100 ml). The ethereal extracts are combined, dried (MgSO4) and concentrated (5.4 g). The crude product is purified on a column of silica gel r (120 g, 4 x 16 cm) which is eluted with ether to obtain 1.3 g (7%) of 1,2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylate ethyl - and 2.45 g (18%) of 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanol: IR (film) Vmax: 3380 (OH) cm -1;

IhRMN (CDC13) 6 ï 2,31 (1H, s, OH), 5,22 (2H, s, CH2O), 8,50 (1H, s, H de thiadiazole).IhRMN (CDC13) 6 ï 2.31 (1H, s, OH), 5.22 (2H, s, CH2O), 8.50 (1H, s, H of thiadiazole).

C. Méthanesulfonate du 1,2, 3-thiadiazol-4-ylméthanol * NEt S'C. 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanol methanesulfonate * NEt S '

On refroidit à 5°C en atmosphère d'azote une solution de 1,2,3-thiadiazol-4-ylméthanol (0,75 g, 6.5 millimoles) dans du dichlorométhane (20 ml) à laquelle on ajoute de la triéthylamine (1,018 ml, 7.3 millimoles) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,565 ml, 7,3 millimoles). Après 15 minutes, on retire le bain de glace et on agite le mélange de réaction pendant 2 heures. On lave la solution avec une solution IN d'acide chlorhydrique (2 x 2 ml) et de l'eau, on la sèche (MgSÛ4 + MgO) et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie (colonne de gel de silice 1.5 x 21 cm) qu'on élue à l'éther pour obtenir : 0,90 g (71%) de méthanesulfonate du 1,2,3-thiadiazol-4-ylméthanol IR (film)Vmax. 1350 (SO2) cm-1, 1172 (SO2) cm-1; XHRMN (CDCI3) ό t 3,09 (3H, s, CH3), 5,75 (2H, s, CH2)/ 8,72 (1H, q, H de thiadiazole); CD.YD.MdC.CH. - 73 - SY-1767 UV (CH2CI2) Amax: 251 nm (£=1990).A solution of 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanol (0.75 g, 6.5 millimoles) in dichloromethane (20 ml) to which triethylamine (1.018) is cooled to 5 ° C. in a nitrogen atmosphere ml, 7.3 millimoles) and methanesulfonyl chloride (0.565 ml, 7.3 millimoles). After 15 minutes, the ice bath is removed and the reaction mixture is stirred for 2 hours. The solution is washed with an IN solution of hydrochloric acid (2 x 2 ml) and water, dried (MgSO4 + MgO) and concentrated. The residue is purified by chromatography (column of silica gel 1.5 x 21 cm) which is eluted with ether to obtain: 0.90 g (71%) of 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanol methanesulfonate IR (film) Vmax. 1350 (SO2) cm-1, 1172 (SO2) cm-1; XHRMN (CDCI3) ό t 3.09 (3H, s, CH3), 5.75 (2H, s, CH2) / 8.72 (1H, q, H of thiadiazole); CD.YD.MdC.CH. - 73 - SY-1767 UV (CH2CI2) Amax: 251 nm (£ = 1990).

Analyse pour C5H6N2O2SAnalysis for C5H6N2O2S

Calculé : C, 24,73; H, 3,11; N, 14,42; S, 33,02% Trouvé : C, 24,78; H, 3,09; N, 14,66; S, 31,94% 0,13 g (19%) d'éther di-(1,2,3-thiadiazol-4-ylmé-thylique) IR (film) Ό max; 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728 cm"1; iHRMN (CDI3) 6 : 5,16 (s, 4H, CH2 ) # 8,42 (s, 2H, H de thiadiazole).Calculated: C, 24.73; H, 3.11; N, 14.42; S, 33.02% Found: C, 24.78; H, 3.09; N, 14.66; S, 31.94% 0.13 g (19%) di- (1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl-ether) IR (film) Ό max; 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728 cm "1; iHRMN (CDI3) 6: 5.16 (s, 4H, CH2) # 8.42 (s, 2H, H of thiadiazole).

D 4-Acétylthiométhyl-l,2,3-thiadiazole s sD 4-Acetylthiomethyl-1,2,3-thiadiazole s s

On ajoute une solution aqueuse (2 ml) de thiolacêtate de sodium /préparée à partir d'acide thiolacétique (0,38 ml, 5,3 millimoles) et de bicarbonate de sodium (0,445 g, 5,3 millimoles)J à une solution de méthanesulfonate du 1,2, 3-thiadiazol-4-yl-méthanol (0,90 g, 4,6 millimoles) dans du tétrahydro-furanne (9 ml). On agite le mélange résultant à 23°C pendant 1 heure et on le dilue à l'éther (75 ml). On lave la solution organique à l’eau (3 x 3 ml), on la sèche (MgSO^) et on la concentre. On purifie le produit brut par chromatographie (colonne de gel de silice 1,4 x 19 cm) qu'on élue avec 50% d'éther dans de l'hexane pour recueillir 0,60 g (75%) du composé ï IR (film) v>raax: 1675 (C=0) cm“1; iHRMN (CDI3) 6 s 2,37 (3H, s, CH3), 4,58 (2H, s, CH2>/ 8,44 (1H, s, H de thiadiazole);An aqueous solution (2 ml) of sodium thiolacetate / prepared from thiolacetic acid (0.38 ml, 5.3 millimoles) and sodium bicarbonate (0.445 g, 5.3 millimoles) is added to a solution. 1,2,3-thiadiazol-4-yl-methanol methanesulfonate (0.90 g, 4.6 millimoles) in tetrahydro-furan (9 ml). The resulting mixture was stirred at 23 ° C for 1 hour and diluted with ether (75 ml). The organic solution is washed with water (3 x 3 ml), dried (MgSO 4) and concentrated. The crude product is purified by chromatography (column of silica gel 1.4 x 19 cm) which is eluted with 50% ether in hexane to collect 0.60 g (75%) of the compound IR ( film) v> raax: 1675 (C = 0) cm “1; iHRMN (CDI3) 6 s 2.37 (3H, s, CH3), 4.58 (2H, s, CH2> / 8.44 (1H, s, H of thiadiazole);

Analyse pour C5H6N2OS2Analysis for C5H6N2OS2

Calculé : C, 34,47; H, 3,47; N, 16,08; S, 36,80% CD.YD.MdC.CH. - 74 - SY-1767Calculated: C, 34.47; H, 3.47; N, 16.08; S, 36.80% CD.YD.MdC.CH. - 74 - SY-1767

Trouvé : C, 34,48; H, 3,83; N, 16,28; S, 36,80% E. Trifluorométhanesulfonate de 4-acétylthiométhyl-2-méthyl-1,2,3-thiadiazolium et trifluorométhanesul-fonate de 4-acétylthiométhyl-3-méthyl-l,2,3-thiadiazoliumFound: C, 34.48; H, 3.83; N, 16.28; S, 36.80% E. 4-acetylthiomethyl-2-methyl-1,2,3-thiadiazolium trifluoromethanesulfonate and 4-acetylthiomethyl-3-methyl-1,2,3-thiadiazolium trifluoromethanesul-fonate

CH S?CHCH S? CH

-Λ·-Λ ·

CK S CCHCK S CCH

N S 2 3 CF SO Me \ ✓ CK ScOÎ # -Λ:N S 2 3 CF SO Me \ ✓ CK ScOÎ # -Λ:

On ajoute quelques cristaux des composés annoncés au titre et du trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,407 ml, 3,6 millimoles) en 5 minutes à une solution de 4-acétylthiomêthyl-l,2,3-thiadiazole (0,60 g, 3,44 millimoles) dans un mélange d'éther (4 ml) et de dichlorométhane (0,4 ml). On agite le mélange de réaction à 23 °C sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. On recueille par filtration le solide blanc qui est un mélange des deux composés annoncé au titre et on le lave à l'éther pour en recueillir 1,05 g (90%) IR (KBr) Ό maxî 1675 (C=0) cm“1; l-HRMN (DMSO, d-6 ) 6 : 2,43 (3H, s, CH3COS), 3,33 (s, CH3 sur N-3), 4,57 (s, CH3 sur N-2), 4,66 (2H, s, CH2), 0,55 (H de thiadiazolium N-2), 9,66 (H de thiadiazolium N-3 ) ;A few crystals of the title compounds and methyl trifluoromethanesulfonate (0.407 ml, 3.6 millimoles) are added over 5 minutes to a solution of 4-acetylthiomethyl-1,2,3-thiadiazole (0.60 g, 3.44 millimoles) in a mixture of ether (4 ml) and dichloromethane (0.4 ml). The reaction mixture is stirred at 23 ° C under a nitrogen atmosphere for 6 hours. The white solid, which is a mixture of the two compounds mentioned in the title, is collected by filtration and washed with ether to collect 1.05 g (90%) IR (KBr) Ό max 1675 (C = 0) cm “ 1; l-HRMN (DMSO, d-6) 6: 2.43 (3H, s, CH3COS), 3.33 (s, CH3 on N-3), 4.57 (s, CH3 on N-2), 4 , 66 (2H, s, CH2), 0.55 (H of thiadiazolium N-2), 9.66 (H of thiadiazolium N-3);

Analyse pour C7H9N2O4S3F3Analysis for C7H9N2O4S3F3

Calculé .· C, 20,27; H, 2,38; N, 9,45; S, 32,46% CD.YD.MdC.CH. - 75 - SY-1767Calculated. · C, 20.27; H, 2.38; N, 9.45; S, 32.46% CD.YD.MdC.CH. - 75 - SY-1767

Trouvé : C, 24,61; H, 2,57; N, 8,47; S, 28,21% F. Trifluoromêthanesulfonate de 4-mercaptométhy1-2-méthyl-1,2,3-thiadiazolium et trifluorométhanesul-fonate de 4-mercaptomêthyl-3-méthyl-l,2,3-thiadia-zolium h jœ.scai -«'JTV h.Found: C, 24.61; H, 2.57; N, 8.47; S, 28.21% F. 4-Mercaptomethy1-2-methyl-1,2,3-thiadiazolium trifluoromethanesulfonate and 4-mercaptomethyl-3-methyl-1,2,3-thiadia-zolium trio. scai - "'JTV h.

f ) .. HCl. 6N \ a3so3 -> \J> cr5so2f) .. HCl. 6N \ a3so3 -> \ J> cr5so2

On chauffe à 65°C en atmosphère d'azote pendant 1,75 heure une solution d'un mélange de tri-fluorométhanesulfonate de 4-acétylthiométhyl-2-méthyl- 1,2,3-thiadiazolium et de trifluoromêthanesulfonate de 4-acêtylthiomêthyl-3-mêthyl-l,2,3-thiadiazolium (1,05 g, 3,1 millimoles) dans de l'acide chlorhydrique 6N (10 ml). On évapore le solvant sous pression réduite pour laisser subsister 0,91 g d'un sirop jaune. On utilise ce composé sans purification au stade suivant.A solution of a mixture of 4-acetylthiomethyl-2-methyl-1,2,3-thiadiazolium trifluoromethanesulfonate and 4-acetylthiomethyl trifluoromethanesulfonate is heated at 65 ° C. in a nitrogen atmosphere for 1.75 hours. 3-methyl-1,2,3-thiadiazolium (1.05 g, 3.1 millimoles) in 6N hydrochloric acid (10 ml). The solvent is evaporated off under reduced pressure to leave 0.91 g of a yellow syrup remaining. This compound is used without purification in the next stage.

G. (5R,6£) 6-(lR-hydroxyéthyl)-3-(2-méthyl-l,2,3-thiadiazolium-4-ylméthylthio)-7-oxo-l-azabicyclo-/3.2.Q7hept-2-ène-2-carboxylate J “Æ -G. (5R, 6 £) 6- (1R-hydroxyethyl) -3- (2-methyl-1,2,3-thiadiazolium-4-ylmethylthio) -7-oxo-l-azabicyclo- / 3.2.Q7hept-2 -ene-2-carboxylate J “Æ -

J? 3 3 10¾ ?o/CJ? 3 3 10¾? O / C

I I /) O? (0?h) ---V —r-—VI I /) O? (0? H) --- V —r -— V

— K 2 B ThF'- K 2 B ThF '

ο ^ Λ. ρκ 7.2 H Oο ^ Λ. ρκ 7.2 H O

ΓΟΟΡΝ3 2 CD.YD.MdC.CH. - 76 - SY-1767 χ^_0_ -r COd“ 'uΓΟΟΡΝ3 2 CD.YD.MdC.CH. - 76 - SY-1767 χ ^ _0_ -r COd “'u

On fait réagir une solution froide (5°C) de (5R,6Sj 6-(lR-hydroxyéthy1)-3-(diphénylphosphono)-7-oxo-l-azabicyclo/3.2.07hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (1,7 g, 2,92 millimoles) dans du tétrahy-drofuranne (10 ml) avec une solution d'un mélange brut de trifluorométhanesulfonate de 4-mercaptométhyl-2-mé-thyl-1,2,3-thiadiazolium et de trifluorométhanesulfonate de 4-mercaptométhyl-3-méthyl-l, 2, 3-thiadiazolium (0,9 g) dans un mélange de tampon au phosphate (pH 7,2, 0,3M, 15 ml) et de tétrahydrofuranne (5 ml). On agite le mélange de réaction pendant 1 heure en maintenant le pH à 7,2 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On poursuit l'agitation pendant 1 heure avant d'ajouter de l'éther (50 ml) et du palladium à 10% sur charbon (1 g). On hydrogène le mélange résultant à 23°C sous 3,10 bars pendant 2 heures et on le filtre sur de la Celite. On sépare la phase organique, on la dilue à l'éther (50 ml) et au tampon au phosphate (pH 7,2, 0,3M, 20 ml), puis on l'hydrogène (2 g de palladium à 10% sur charbon) pendant 2 heures sous 3,45 bars. On combine les phases aqueuses (de la première hydrogé-nolyse et de la seconde), on les lave à l'éther et on les purifie par chromatographie sur PrepPak 500-C/18 qu'on élue à l'eau pour recueillir 0,22 g de la substance brute. On purifie celle-ci par HPLC à l'eau comme solvant d'élution pour recueillir 0,40 g (4%) du composé annoncé au titre après lyophilisation IR (KBr) Ό max: 3400 (large, OH), 1745 (C=0 de fi - CD.YD.MdC.CH. - 77 - SY-1767 lactame), 1580 (carboxylate) αη-1; iHRMN (D20) 6 î 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 3,04, 3,05, 3,16 (2H, m, H-4), 3,38 (1H, dd, J=2,8 Hz, J=6,0 Hz, H-6), 3,9-4,6 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,51, 4,53 (2"s", SCH2), 4,61 (s, N+CH3); UV (H20) λ maxs 224 ran (8=4354), 262 nm (5=4980), 296 nm (8 =6885)? 18o (c 0,18, h20).A cold solution (5 ° C) of (5R, 6Sj 6- (1R-hydroxyethyl1) -3- (diphenylphosphono) -7-oxo-1-azabicyclo / 3.2.07hept-2-ene-2-carboxylate is reacted p-nitrobenzyl (1.7 g, 2.92 millimoles) in tetrahy-drofuran (10 ml) with a solution of a crude mixture of 4-mercaptomethyl-2-methyl-1,2,3- trifluoromethanesulfonate thiadiazolium and 4-mercaptomethyl-3-methyl-1,2,3-thiadiazolium trifluoromethanesulfonate (0.9 g) in a mixture of phosphate buffer (pH 7.2, 0.3M, 15 ml) and tetrahydrofuran ( The reaction mixture is stirred for 1 hour while maintaining the pH at 7.2 using a 2N sodium hydroxide solution. Stirring is continued for 1 hour before adding ether. (50 ml) and 10% palladium on charcoal (1 g) The resulting mixture is hydrogenated at 23 ° C. at 3.10 bar for 2 hours and filtered through Celite. The organic phase is separated, diluted with ether (50 ml) and with phosphate buffer (pH 7.2, 0.3M, 20 ml), then hydrogenated (2 g of 10% palladium on charcoal) for 2 hours at 3.45 bars. The aqueous phases are combined (of the first hydrogololysis and of the second), they are washed with ether and they are purified by chromatography on PrepPak 500-C / 18 which is eluted with water to collect 0, 22 g of the crude substance. This is purified by HPLC with water as an elution solvent to collect 0.40 g (4%) of the title compound after IR freeze-drying (KBr) Ό max: 3400 (large, OH), 1745 (C = 0 of fi - CD.YD.MdC.CH. - 77 - SY-1767 lactam), 1580 (carboxylate) αη-1; iHRMN (D20) 6 î 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz, CH3CHOH), 3.04, 3.05, 3.16 (2H, m, H-4), 3.38 (1H , dd, J = 2.8 Hz, J = 6.0 Hz, H-6), 3.9-4.6 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4.51, 4.53 (2 "s", SCH2), 4.61 (s, N + CH3); UV (H20) λ maxs 224 ran (8 = 4354), 262 nm (5 = 4980), 296 nm (8 = 6885)? 18o (c 0.18, h20).

T1/2 = 9,8 "heures (mesuré à une concentration de 10“4 M dans du tampon au phosphate de pH 7,4 à 36,8°C).T1 / 2 = 9.8 "hours (measured at a concentration of 10“ 4 M in phosphate buffer pH 7.4 at 36.8 ° C).

EXEMPLE 3.- 3-/5-(l-Carboxylatomêthyl-3-méthy1-1,2,3-triazolium)-méthanethio7-6«(-/l- (R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicy-clo/3.2.07hept-2-ène-2-carboxylate de potassium co® fs » r' t «Y , J . 11 acs-^v->\ -y X,/ I / 2) MsCl/NSt ^ ) xscock3 1 /1 jf BrCJ^Cort ^C°2EtEXAMPLE 3.- 3- / 5- (1-Carboxylatomethyl-3-methyl1-1,2,3-triazolium) -methanethio7-6 "(- / l- (R) -hydroxyethyl7-7-oxo-l-azabicy- clo / 3.2.07hept-2-ene-2-potassium carboxylate co® fs »r 't« Y, J. 11 acs- ^ v -> \ -y X, / I / 2) MsCl / NSt ^) xscock3 1/1 jf BrCJ ^ Cort ^ C ° 2And

AcS £,.0 U> ' CD.YD.MdC.CH. - 78 - SY-1767 a) KOK OK .AcS £, .0 U> 'CD.YD.MdC.CH. - 78 - SY-1767 a) KOK OK.

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On ajoute peu à peu de l'hydrure de lithium-aluminium (2,83 g, 70,9 millimoles) à une suspension agitée d'acide 1-mêthy1-1,2,3-triazole-4-carboxylique (9,00 g, 70,9 millimoles) (voir C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, JL3, 888) dans du THF sec (200 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures au terme desquelles on ajoute prudemment par aliquotes d'environ 1 ml une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20% (20 ml). On filtre la suspension granulaire résultante et on lave le solide avec des suppléments de THF (5 x 75 ml). On sèche (MgSO^) les solutions combinées dans le THF et on en chasse le solvant. On soumet l'huile jaune résultante à la chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (90 x 35 mm) /aliquotes de 100 ml d'hexane, de mélanges acétate d’éthyle-hexane (1:1) et (1:3), et enfin acétate d'éthyle-méthanol (9:1) comme éluant7. On obtient ainsi le 4-hydroxyméthyl-l-méthyl-l,2,3-tria-zole (3,18 g, 40%) sous forme d'une huile incolore 3-HRMN (CDI3) 6 : 4,07 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,52 rn vn μλγ γη - 7Q _ RY—1767 (1H, s); IR (pur) 3320 cm-1.Lithium aluminum hydride (2.83 g, 70.9 millimoles) is gradually added to a stirred suspension of 1-methyl-1,2,2-triazole-4-carboxylic acid (9.00 g, 70.9 millimoles) (see C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, JL3, 888) in dry THF (200 ml). The mixture is stirred at room temperature for 15 hours, at the end of which a 20% aqueous solution of sodium hydroxide (20 ml) is carefully added in aliquots of about 1 ml. The resulting granular suspension is filtered and the solid is washed with THF supplements (5 x 75 ml). The combined solutions are dried (MgSO 4) in THF and the solvent is removed. The resulting yellow oil is subjected to rapid chromatography on a column of silica gel (90 × 35 mm) / 100 ml aliquots of hexane, of ethyl acetate-hexane mixtures (1: 1) and (1: 3), and finally ethyl acetate-methanol (9: 1) as eluent7. 4-hydroxymethyl-1-methyl-1,2,3-tria-zole (3.18 g, 40%) is thus obtained in the form of a colorless oil 3-HRMN (CDI3) 6: 4.07 (3H , s), 4.73 (2H, d), 7.52 rn vn μλγ γη - 7Q _ RY — 1767 (1H, s); IR (pure) 3320 cm-1.

On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (3,82 ml, 49,6 millimoles) à une solution glacée agitée de 1'alcool (4,67 ml, 41,3 millimoles) et de triéthylamine (7,47 ml, 53,7 millimoles) dans du chlorure de méthylène (20 ml). Après 0,5 heure, on chasse le solvant et on reprend le résidu solide dans de 11 acétonitrile (30 ml). On ajoute ensuite du thiolacétate de potassium (7,06 g, 62,0 millimoles) et on agite la suspension pendant 3 heures à la température ambiante. On ajoute un supplément de thiolacétate de potassium (3,0 g, 26,3 millimoles) et on agite la suspension pendant encore 16 heures. On concentre ensuite la suspension foncée et on y ajoute de l'eau (10 ml). On extrait ce mélange au chlorure de méthylène (5 x 40 ml). On sèche les extraits combinés (MgS04) et on en chasse le solvant. On soumet l'huile résiduelle à la chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (90 x 36 mm) /hexane, puis mélange d'hexane et d'acétyle (1:1) comme éluant/. On obtient ainsi le 4-(méthanethiolacétate)-1-méthyl-l,2,3-triazole (5,95 g, 84%) sous la forme d'un solide faiblement rose : iHRMN (CD13) 6 : 2,40 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,53 (1H, s); IR (Nujol) 1675 cm“-*·*Methanesulfonyl chloride (3.82 ml, 49.6 millimoles) is added dropwise to a stirred ice solution of alcohol (4.67 ml, 41.3 millimoles) and triethylamine (7.47 ml, 53 , 7 millimoles) in methylene chloride (20 ml). After 0.5 hour, the solvent is removed and the solid residue is taken up in acetonitrile (30 ml). Then potassium thiolacetate (7.06 g, 62.0 millimoles) is added and the suspension is stirred for 3 hours at room temperature. Additional potassium thiolacetate (3.0 g, 26.3 mmol) is added and the suspension is stirred for a further 16 hours. The dark suspension is then concentrated and water (10 ml) is added thereto. This mixture is extracted with methylene chloride (5 x 40 ml). The combined extracts are dried (MgSO4) and the solvent is removed. The residual oil is subjected to rapid chromatography on a column of silica gel (90 x 36 mm) / hexane, then mixture of hexane and acetyl (1: 1) as eluent /. 4- (methanethiolacetate) -1-methyl-1,2,3-triazole (5.95 g, 84%) is thus obtained in the form of a slightly pink solid: iHRMN (CD13) 6: 2.40 ( 3H, s), 4.10 (3H, s), 4.20 (2H, s), 7.53 (1H, s); IR (Nujol) 1675 cm “- * · *

On chauffe à 60°C pendant 90 heures sous azote une solution du triazole (1,00 g, 5,85 millimoles) et de bromoacétate d'éthyle (1,48 ml, 13,3 millimoles) dans de 1'acétonitrile sec (10 ml). On chasse le solvant et on triture l'huile résiduelle dans de " l'éther (4 x 25 ml) pour laisser subsister le bromure de l-méthyl-3-(éthylcarboxyméthyl)-4-méthanethiolacé-: tate-1,2,3-triazolium sous la forme d'une gomme bru nâtre qu'on utilise directement.A solution of triazole (1.00 g, 5.85 millimoles) and ethyl bromoacetate (1.48 ml, 13.3 millimoles) in dry acetonitrile (60 ° C. is heated for 90 hours under nitrogen). 10 ml). The solvent is removed and the residual oil is triturated in ether (4 x 25 ml) to leave the 1-methyl-3- (ethylcarboxymethyl) -4-methanethiolaceous bromide: tate-1,2, 3-triazolium in the form of a raw brown gum which is used directly.

CD.YD.MdC.CH. - 80 - SY-1767CD.YD.MdC.CH. - 80 - SY-1767

On ajoute une solution froide de KOH (0,66 g, 12 millimoles) dans de l'eau (5 ml) à une solution agitée glacée du bromure de triazolium dans de l'eau (20 ml). Après 20 minutes, on dilue le mélange à 35 ml et on y ajoute suffisamment de dihydrogénophosphate de potassium solide pour amener le pH de la solution à 8,0. On ajoute la solution ensuite à une solution agitée glacée du phosphate d'énol dans du THF (35 ml). Après 0,5 heure, on transvase le mélange dans un autoclave contenant de l'éther (35 ml) et du palladium à 10% sur charbon (1,5 g). On effectue l'hydrogénation sous 2,76 bars pendant 55 minutes. On sépare ensuite la phase organique qu'on lave à l'eau (2 x 5 ml). On filtre les phases aqueuses combinées et on concentre le filtrat sous vide poussé. On chromatographie le résidu sur une colonne à inversion de phase (35 x 120 mm) qu'on élue à l'eau. Par lyophilisation des fractions contenant le carbapénème, on obtient 1,20 g d'un solide vert. On rechromatographie celui-ci sur un appareil Waters Prep 500 HPLC (colonne PrepPak-öOO/Cis) en utilisant de 1 'acétonitrile à 2% dans de l'eau comme éluant. On combine et on lyophilise les fractions contenant le carbapénème. On rechromatographie le solide par HPLC (colonne Waters Microbondapack C-18 10 x 300 mm) avec de l'eau comme éluant pour obtenir, après lyophilisation, sous la forme d'un solide jaune pale, le composé pur annoncé au titre (190 mg, 17%) : IhRMN (D2O) 6 : 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,07 ( 2H, d, J=9 Hz), 3,38 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,02-4,30 (3H, m), 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, S), 8,52 (1H, s); IR (Nujol) 1750 cm-1; UV (tampon au phosphate, pH 7,4), A max: 296 nm . ( ε =7520).A cold solution of KOH (0.66 g, 12 millimoles) in water (5 ml) is added to an ice-cold stirred solution of triazolium bromide in water (20 ml). After 20 minutes, the mixture is diluted to 35 ml and sufficient solid potassium dihydrogen phosphate is added thereto to bring the pH of the solution to 8.0. The solution is then added to an ice-cold stirred solution of enol phosphate in THF (35 ml). After 0.5 hour, the mixture is transferred to an autoclave containing ether (35 ml) and 10% palladium on charcoal (1.5 g). The hydrogenation is carried out at 2.76 bars for 55 minutes. The organic phase is then separated and washed with water (2 x 5 ml). The combined aqueous phases are filtered and the filtrate is concentrated under high vacuum. The residue is chromatographed on a phase inversion column (35 x 120 mm) which is eluted with water. By lyophilization of the fractions containing the carbapenem, 1.20 g of a green solid are obtained. This is rechromatographed on a Waters Prep 500 HPLC device (PrepPak-öOO / Cis column) using 2% acetonitrile in water as eluent. The fractions containing the carbapenem are combined and lyophilized. The solid is rechromatographed by HPLC (Waters Microbondapack C-18 column 10 × 300 mm) with water as eluent to obtain, after lyophilization, in the form of a pale yellow solid, the pure compound mentioned in the title (190 mg , 17%): IhRMN (D2O) 6: 1.24 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.07 (2H, d, J = 9 Hz), 3.38 (1H, q, J = 2.7, 6.0 Hz), 4.02-4.30 (3H, m), 4.29 (3H, s), 5.23 (2H, S), 8.52 (1H, s) ; IR (Nujol) 1750 cm-1; UV (phosphate buffer, pH 7.4), A max: 296 nm. (ε = 7520).

CD.YD.MdC.CH. - 81 - SY-1767 EXEMPLE 4.- 3-/4-(l-Carboxylatométhyl-3-méthyl-l,2,3-triazolium)-méthanethio7-60(-/1- (R)-hydroxyéthyl/-7-oxo-l-azabicy-clo/3.2.0/hept-2-ène-carboxylateCD.YD.MdC.CH. - 81 - SY-1767 EXAMPLE 4 - 3- / 4- (1-Carboxylatomethyl-3-methyl-1,2,3-triazolium) -methanethio7-60 (- / 1- (R) -hydroxyethyl / -7- oxo-l-azabicy-clo / 3.2.0 / hept-2-ene-carboxylate

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On agite à la température ambiante tin mélange d‘azidoacétate d’éthyle ( 30,0 g, 0,23 mole) et d’acide propiolique (14,3 ml, 0,23 mole) dans du toluène (75 ml). La réaction est modérément exothermique pendant 1,5 heure, puis devient vivement exothermique et rend nécessaire un refroidissement au bain de glace. Après la phase exothermique, on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 0,5 heure. Après refroidissement au bain de glace, on recueille par filtration la substance cristalline qu’on lave avec un peu de toluène. Le solide brut obtenu ainsi (33,3 g, 72%) est un isomère unique qui est probablement l’acide 1-(éthylcarboxyméthyl)-l,2,3-triazole-4-carboxylique, par analogie avec un travail antérieur (C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, 1_3, 888) : iHRMN (DMSO-d$) 6 : 1#20 (3H, t, J=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 5,42 (2H, s), 8,67 (1H, 3).A mixture of ethyl azidoacetate (30.0 g, 0.23 mole) and propiolic acid (14.3 ml, 0.23 mole) in toluene (75 ml) is stirred at room temperature. The reaction is moderately exothermic for 1.5 hours, then becomes strongly exothermic and necessitates cooling in an ice bath. After the exothermic phase, the reaction mixture is heated to reflux for 0.5 hour. After cooling in an ice bath, the crystalline substance is collected by filtration and washed with a little toluene. The crude solid thus obtained (33.3 g, 72%) is a single isomer which is probably 1- (ethylcarboxymethyl) -1,2,3-triazole-4-carboxylic acid, by analogy with a previous work (C Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, 1_3, 888): iHRMN (DMSO-d $) 6: 1 # 20 (3H, t, J = 7 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 5.42 (2H, s), 8.67 (1H, 3).

On ajoute une solution de l’acide carboxylique CD.YD.MdC.CH. - 83 - SY-1767 (5,00 g, 25,1 millimoles) et de triéthylamine (3,68 ml, 26,4 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) à une solution agitée glacée de chloroformiate d'éthyle (2,52 ml, 26,4 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml). On agite la solution pourpre pendant 0,5 heure, puis on la lave à l'eau (10 ml), on la sèche (MgS04) et on en chasse le solvant. On dissout l'anhydride mixte brut dans du THF (50 ml) et on ajoute la solution lentement à une suspension glacée de borohydrure de sodium (0,72 g, 18,9 millimoles) dans du THF (50 ml). Après 0,5 heure d'agitation, on ajoute un supplément de borohydrure de sodium (0,30 g, 7,9 millimoles) et on conserve le mélange de réaction au bain de glace pendant 1 heure. On ajoute ensuite de l'eau (5 ml) et après 10 minutes du HCl aqueux à 10% (3 ml). Au terme du dégagement de gaz, on ajoute du carbonate de potassium solide (2 g) sous agitation. On sépare la phase organique et on extrait la pâte blanche résiduelle avec un supplément de THF. On sèche les phases organiques combinées (MgSO^ et on en chasse le solvant. Par chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice éluée avec de l'hexane, des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane et enfin de l'acétate d'éthyle, on obtient le l-(éthylcarboxyméthyl)-4-hydro-xymêthyl-1,2,3-triazole (2,04 g, 44%) sous la forme d'un solide cristallin î l-HRMN (CD13) 6 : 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 4,23 (2H, q, J—7 Hz), 4,75 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,73 (1H, s).A solution of the carboxylic acid CD.YD.MdC.CH. - 83 - SY-1767 (5.00 g, 25.1 mmol) and triethylamine (3.68 ml, 26.4 mmol) in dry methylene chloride (50 ml) to an ice-cold stirred solution of chloroformate ethyl (2.52 ml, 26.4 millimoles) in dry methylene chloride (50 ml). The purple solution is stirred for 0.5 hour, then washed with water (10 ml), dried (MgSO4) and the solvent is removed. The crude mixed anhydride is dissolved in THF (50 ml) and the solution is added slowly to an ice-cold suspension of sodium borohydride (0.72 g, 18.9 millimoles) in THF (50 ml). After 0.5 hours of stirring, additional sodium borohydride (0.30 g, 7.9 millimoles) is added and the reaction mixture is stored in an ice bath for 1 hour. Then water (5 ml) is added and after 10 minutes 10% aqueous HCl (3 ml). At the end of the evolution of gas, solid potassium carbonate (2 g) is added with stirring. The organic phase is separated and the residual white paste is extracted with a supplement of THF. The combined organic phases are dried (MgSO 4 and the solvent is removed. By rapid chromatography on a column of silica gel eluted with hexane, mixtures of ethyl acetate and hexane and finally ethyl acetate, l- (ethylcarboxymethyl) -4-hydro-xymethyl-1,2,3-triazole (2.04 g, 44%) is obtained in the form of a crystalline solid î l-HRMN (CD13 ) 6: 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 4.23 (2H, q, J — 7 Hz), 4.75 (2H, s), 4.85 (2H, s), 7 , 73 (1H, s).

On ajoute goutte à goutte de 1'azodicarboxy-late de diisopropyle (4,11 ml, 20,8 millimoles) à une solution glacée de triphénylphosphine (5,47 g, 20,8 millimoles) dans du THF sec (100 ml) sous azote. Après 0,5 heure, on ajoute à ce mélange une solution glacée de l'alcool (1,93 g, 10,4 millimoles) et d'acide thiolacétique (1,49 ml, 20,8 millimoles) dans du THF CD.YD.MdC.CH. - 84 - SY-1767 % sec (50 ml), sous azote. On conserve le mélange au bain de glace pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant encore 12 heures, après quoi on en chasse le solvant. On soumet le mélange de réaction à la chromatographie rapide sur du gel de silice (40 g? élution avec des aliquotes de 100 ml d'hexane et d'acétate d'éthyle à 5, 10, 15...50% dans l'hexane). On combine les fractions contenant le thiolacétate et on les rechromatographie sur du gel de silice (60 g) (qu'on élue avec des aliquotes de 200 ml d'hexane et d'acétate d'éthyle à 5, 10, 15 et 20% dans l'hexane et d'acétate d'éthyle à 22, 5, 25, 27,5...35% dans l'hexane. On obtient ainsi 1,24 g (49%) de l-(éthylcar-boxyméthy1)-4-méthanethiolacétate-l,2,3-triazole sous la forme d'un solide cristallin : iHRMN 6: 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (1H, s); IR (Nujol) 1735, 1780 cm“1; outre 1,40 g d'une substance contaminée par de l'oxyde de triphénylphosphine.Diisopropyl azodicarboxy-late (4.11 ml, 20.8 mmol) is added dropwise to an ice-cold solution of triphenylphosphine (5.47 g, 20.8 mmol) in dry THF (100 ml) under nitrogen. After 0.5 hour, an ice solution of alcohol (1.93 g, 10.4 mmol) and thiolacetic acid (1.49 ml, 20.8 mmol) in THF CD is added to this mixture. YD.MdC.CH. - 84 - SY-1767% dry (50 ml), under nitrogen. The mixture is kept in an ice bath for 2 hours, then at room temperature for a further 12 hours, after which the solvent is removed. The reaction mixture is subjected to rapid chromatography on silica gel (40 g elution with aliquots of 100 ml of hexane and ethyl acetate at 5, 10, 15 ... 50% in hexane). The fractions containing the thiolacetate are combined and rechromatographed on silica gel (60 g) (which is eluted with 200 ml aliquots of hexane and ethyl acetate at 5, 10, 15 and 20% in hexane and 22, 5, 25, 27.5 ... 35% ethyl acetate in hexane, thereby obtaining 1.24 g (49%) of 1- (ethylcarboxymethyl) -4-methanethiolacetate-1,2,3-triazole in the form of a crystalline solid: iHRMN 6: 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 2.37 (3H, s), 3.87 (2H, s), 3.90 (2H, q, J = 7 Hz), 5.12 (2H, s), 7.63 (1H, s); IR (Nujol) 1735, 1780 cm “1; 1.40 g of a substance contaminated with triphenylphosphine oxide.

On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (0,51 ml, 4,53 millimoles) à une solution agitée glacée du triazole (1,00 g, 4,12 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (5 ml). Après 0,5 heure, on retire le bain et, après encore 0,5 heure, on chasse le solvant sous vide. On obtient ainsi un résidu blanc qu'on met en suspension dans de l'eau (15 ml) et on agite ce mélange qu'on refroidit au bain de glace. On ajoute une solution de KOH (0,69 g, 12,4 millimoles) dans de l'eau (5 ml) et on agite le mélange de réaction pendant 1 heure. On le dilue - ensuite avec 30 ml d'eau et on y ajoute du dihydrogéno- phosphate de potassium solide pour amener le pH à 8,0. V On ajoute un fraction de cette solution (22 ml, environ 3,0 millimoles du thiolcarboxylate) à une solution CD.YD.MdC.CH. - 85 - SY-1767 agitée glacée du phosphate d'énol (1,60 g, 2,76 millimoles) dans du THF (30 ml). Après 0,5 heure, on reprend le mélange de réaction et on en chasse le THF sous vide poussé. On chromatographie la solution jaune ensuite sur une colonne à inversion de phase (35 x 120 mm) qu'on élue à l'eau (300 ml), puis avec des aliquotes de 100 ml d'acétonitrile à 5, 10, 15...30% dans de l'eau. Par lyophilisation des fractions appropriées, on obtient l'ester p-nitrobenzylique sous la forme d'un solide jaune (930 mg). On introduit celui-ci dans un autoclave contenant de l'éther (25 ml) du THF (25 ml) et du tampon au phosphate /25 ml, préparé par dissolution d'hydrogénophosphate de potassium (1,36 g, 0,01 mole) dans de l'eau (100 ml) et ajustement du pH à 7,4 par addition de KOH aqueux à 45%7, outre du palladium à 10% sur charbon (900 mg). On exécute l'hydrogénation sous 2,76 bars pendant 1 heure, puis on sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2x5 ml). On filtre les phases aqueuses combinées et on les concentre sous vide poussé. On chromatographie la solution résiduelle sur une colonne à inversion de phase (35 x 120 mm) qu'on élue à l'eau. On combine les fractions contenant le carbapénème et on le lyophilise pour obtenir 1,21 g d'un solide verdâtre pâle. On purifie celui-ci par HPLC (colonne Waters Micro-bondapack C-18 10 x 300 mm éluée à l'eau) pour obtenir à l'état de pureté 480 mg du produit annoncé au titre ^HRMN (D20) 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,11 (2H, q, J=9 Hz), 3,37 (1H, q, J=3,0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, m) , 5,18 ( 2H, s), 8,53 (1H, s); IR (Nujol) 1750 cm-1; , UV (tampon au phosphate, pH 7,4) ^max: 205 nm ( 6 =7810).Methyl trifluoromethane sulfonate (0.51 ml, 4.53 millimoles) is added dropwise to an ice-cold stirred solution of the triazole (1.00 g, 4.12 millimoles) in dry methylene chloride (5 ml) . After 0.5 hour, the bath is removed and, after another 0.5 hour, the solvent is removed in vacuo. A white residue is thus obtained which is suspended in water (15 ml) and this mixture is stirred and cooled in an ice bath. A solution of KOH (0.69 g, 12.4 millimoles) in water (5 ml) is added and the reaction mixture is stirred for 1 hour. It is diluted - then with 30 ml of water and solid potassium dihydrogen phosphate is added thereto to bring the pH to 8.0. V A fraction of this solution (22 ml, approximately 3.0 millimoles of thiolcarboxylate) is added to a solution CD.YD.MdC.CH. SY-1767 ice-cold stirred enol phosphate (1.60 g, 2.76 millimoles) in THF (30 ml). After 0.5 hour, the reaction mixture is taken up and the THF is removed therefrom under high vacuum. The yellow solution is then chromatographed on a phase inversion column (35 x 120 mm) which is eluted with water (300 ml), then with aliquots of 100 ml of acetonitrile at 5, 10, 15 .. .30% in water. By lyophilization of the appropriate fractions, the p-nitrobenzyl ester is obtained in the form of a yellow solid (930 mg). This is introduced into an autoclave containing ether (25 ml) THF (25 ml) and phosphate buffer / 25 ml, prepared by dissolving potassium hydrogen phosphate (1.36 g, 0.01 mole ) in water (100 ml) and adjustment of the pH to 7.4 by adding 45% aqueous KOH 7, in addition to 10% palladium on carbon (900 mg). The hydrogenation is carried out at 2.76 bars for 1 hour, then the organic phase is separated and washed with water (2x5 ml). The combined aqueous phases are filtered and concentrated under high vacuum. The residual solution is chromatographed on a phase inversion column (35 x 120 mm) which is eluted with water. The fractions containing the carbapenem are combined and lyophilized to obtain 1.21 g of a pale greenish solid. This is purified by HPLC (Waters Micro-bondapack column C-18 10 × 300 mm eluted with water) to obtain in the purity state 480 mg of the product advertised under the title ^ HRMN (D20) 6: 1, 23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.11 (2H, q, J = 9 Hz), 3.37 (1H, q, J = 3.0, 6.1 Hz), 4, 02 (7H, m), 5.18 (2H, s), 8.53 (1H, s); IR (Nujol) 1750 cm-1; , UV (phosphate buffer, pH 7.4) ^ max: 205 nm (6 = 7810).

CD.YD.MdC.CH. - 86 - SY-1767 EXEMPLE 5.- 3-,/5-(1,4-Diméthyl-l, 2, 4-triazolium)methanethio7~ 6o( -/1- (R ) -hydroxyéthy l7-7-oxo-l-azabicyclo-^3.2.07hept-2-ène-2-carboxylateCD.YD.MdC.CH. - 86 - SY-1767 EXAMPLE 5 - 3 -, / 5- (1,4-Dimethyl-1,2,4-triazolium) methanethio7 ~ 6o (- / 1- (R) -hydroxyethy l7-7-oxo- l-azabicyclo- ^ 3.2.07hept-2-ene-2-carboxylate

DHDH

ÎQ-eV> 0' ni y " I p) < *^·κ co^ A. l-Méthyl-5-méthanethiolacétate-l, 2,4-triazoleÎQ-eV> 0 'ni y "I p) <* ^ · κ co ^ A. l-Methyl-5-methanethiolacetate-1,2,4-triazole

PyJ* JT-Vy"“ ‘ b) CHÇSH/KEt \K ' I 3o 3 jPyJ * JT-Vy "“ ‘b) CHÇSH / KEt \ K 'I 3o 3 d

On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,46 ml, 6,0 millimoles) ' à une solution agitée glacée de l-méthyl-5-hydroxyméthyl- 1,2,4-triazole (565 mg, 5,0 millimoles, voir R.G. Jones et C. Ainsworth, J^_ Amer. Chem» Soc., 1955, 77, 1938) et de triéthylamine (0,91 ml, 6,5 millimoles) dans du chlorure de méthylène (5 ml). Après 20 minutes, on ajoute un supplément de diéthylamine (1,05 ml, 7,5 millimoles), puis de l'acide thiolacétique (0,53 ml, 7,5 millimoles) et on poursuit l'agitation pendant 5 minutes. On dilue le mélange de réaction au chlorure de méthylène et on le lave à l'eau. On extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène (3 x 5 ml) et on sèche les phases organiques combinées (MgS04.)/ puis on en chasse le solvant. Par chromatographie sur une colonne de gel de silice, on obtient sous la forme d'une huile CD.YD.MdC.CH. - 87 - SY-1767 jaune le l-méthyl-5-méthanethiolacétate-l,2,4-triazole (570 mg) /outre une fraction impure (200 mg) qu'on rechromatographie (CCM préparative sur gel de silice) pour obtenir encore 100 mg de composé pur (rendement total : 85%)7 : l-HRMN (CDC13) 8 : 2,38 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,25 (3H, ' s), 7,80 (1H, s).Methanesulfonyl chloride (0.46 ml, 6.0 millimoles) is added dropwise to an ice-cold stirred solution of 1-methyl-5-hydroxymethyl-1,2,4-triazole (565 mg, 5.0 millimoles , see RG Jones and C. Ainsworth, J ^ _ Amer. Chem (Soc., 1955, 77, 1938) and triethylamine (0.91 ml, 6.5 millimoles) in methylene chloride (5 ml). After 20 minutes, additional diethylamine (1.05 ml, 7.5 millimoles) is added, followed by thiolacetic acid (0.53 ml, 7.5 millimoles) and stirring is continued for 5 minutes. The reaction mixture is diluted with methylene chloride and washed with water. The aqueous phase is extracted with methylene chloride (3 x 5 ml) and the combined organic phases are dried (MgSO 4) / then the solvent is removed. By chromatography on a column of silica gel, one obtains in the form of a CD.YD.MdC.CH oil. - 87 - SY-1767 yellow l-methyl-5-methanethiolacetate-1,2,4-triazole (570 mg) / in addition to an impure fraction (200 mg) which is rechromatographed (preparative TLC on silica gel) to obtain another 100 mg of pure compound (total yield: 85%) 7: 1-HRMN (CDC13) 8: 2.38 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.25 (3H, 's) , 7.80 (1H, s).

B. 3-/5-(1,4-Diméthyl-l, 2,4-triazolium)mêthanethiçÿr-60(-/1- (R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo-/5.2.07hept-2-ène-2-carboxylate a) MeOTfB. 3- / 5- (1,4-Dimethyl-1,2,4-triazolium) métthanethiçÿr-60 (- / 1- (R) -hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo- / 5.2.07hept-2 -ene-2-carboxylate a) MeOTf

!1 g SAc b) Na OH! 1 g SAc b) Na OH

K, —ψ-* i c> Xüu 9K, —ψ- * i c> Xüu 9

CO PNBCO GNP

(5) H2/Pc-C 03 JCï coy 2(5) H2 / Pc-C 03 JCï coy 2

On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (1,20 ml, 10,7 millimoles) à une solution glacée de l-méthyl-5-méthanethiolacétate- 1,2,4-triazole (730 mg, 4,27 millimoles) dans du chlorure de méthylène (7 ml). On laisse le mélange de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante en 3 heures, au terme desquelles on le concentre. On triture l'huile résiduelle dans l'éther pour obtenir le trifluorométhanesulfonate de 1,4-dimé-CD.YD.MdC.CH. - 88 - SY-1767 v thyl-5-méthanethiolacétate-l,2,4-triazolium brut qu'on utilise directement (1/46 g).Methyl trifluoromethane sulfonate (1.20 ml, 10.7 millimoles) is added dropwise to an ice-cold solution of l-methyl-5-methanethiolacetate-1,2,4-triazole (730 mg, 4.27 millimoles ) in methylene chloride (7 ml). The reaction mixture is allowed to slowly warm to room temperature over 3 hours, at the end of which it is concentrated. The residual oil is triturated in ether to obtain the 1,4-dimé-CD.YD.MdC.CH 1,4-dimé-trifluoromethanesulfonate. SY-1767 v thyl-5-methanethiolacetate-1,2,4-triazolium raw which is used directly (1/46 g).

On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (512 mg, 12,8 millimoles) dans de l'eau (5 ml) à une solution glacée du sel de triazolium (1,45 g, 4,35 millimoles) dans de l'eau (5 ml). Après 45 minutes, on dilue la solution à 25 ml avec de l'eau et on en ajuste le pH à 7,6 avec du dihydrogênophosphate de potassium solide. On ajoute cette solution à une solution agitée glacée du phosphate d'énol (2,00 g, 3,45 millimoles) dans du THF (25 ml). Après 30 minutes, on verse le mélange de réaction dans un autoclave contenant de l'éther (40 ml) et du palladium à 10% sur charbon (2,0 g). On exécute l'hydrogénation (3,10 bars) pendant 1,25 heure. On dilue le mélange de réaction ensuite à l'éther (25 ml) et on le filtre. On sépare la phase organique qu ' on lave à 1 ' eau ( 2 x 5 ml ). On lave à l'éther (3 x 25 ml) le mélange des phases aqueuses qu'on concentre ensuite sous vide. Par chromatographie sur colonne (inversion de phase, 45 mm x 130 mm, eau comme éluant), puis lyophilisation des fractions contenant le carbapénème, on obtient 650 mg du composé brut. On rechromatographie celui-ci pour obtenir, à l'état de pureté, le produit annoncé au titre (450 mg, 39%) î 1HRMN (Ü20) <5 Î 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,19 (2H, q, J=2,6 Hz, 9,2 Hz), 3,45 ( 1H, q, J=2,8, 6,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,08-4,36 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=2,8 Hz), 8,71 (1H, s); IR (Nujol) 1755 cm“l; UV (tampon au phosphate, pH 7,4) !X max s 294 nm (6=8.202); (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,067, T=37°C) 9,1 h.A solution of sodium hydroxide (512 mg, 12.8 millimoles) in water (5 ml) is added to an ice-cold solution of the triazolium salt (1.45 g, 4.35 millimoles) in water (5 ml). After 45 minutes, the solution is diluted to 25 ml with water and the pH is adjusted to 7.6 with solid potassium dihydrogen phosphate. This solution is added to an ice-cold stirred solution of enol phosphate (2.00 g, 3.45 mmol) in THF (25 ml). After 30 minutes, the reaction mixture is poured into an autoclave containing ether (40 ml) and 10% palladium on charcoal (2.0 g). The hydrogenation is carried out (3.10 bars) for 1.25 hours. The reaction mixture is then diluted with ether (25 ml) and filtered. The organic phase is separated and washed with water (2 x 5 ml). The mixture of aqueous phases is washed with ether (3 x 25 ml) which is then concentrated in vacuo. By column chromatography (phase inversion, 45 mm x 130 mm, water as eluent), then lyophilization of the fractions containing the carbapenem, 650 mg of the crude compound are obtained. This is rechromatographed to obtain, in the purity state, the product announced in the title (450 mg, 39%) î 1HRMN (Ü20) <5 Î 1.24 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 3.19 (2H, q, J = 2.6 Hz, 9.2 Hz), 3.45 (1H, q, J = 2.8, 6.0 Hz), 3.91 (3H, s) , 4.06 (3H, s), 4.08-4.36 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 2.8 Hz), 8.71 (1H, s); IR (Nujol) 1755 cm “l; UV (phosphate buffer, pH 7.4)! X max s 294 nm (6 = 8.202); (phosphate buffer, pH 7.4, M = 0.067, T = 37 ° C) 9.1 h.

CD.YD.MdC.CH. - 89 - SY-1767 EXEMPLE 6.- (l'R, 5R, 6£) 3-/"(l, 3-Diméthyl-5-tétrazolium)-mêthyl-thiq7~6- ( 1-hydroxyéthy1 ) -7-oxo-l-azabicyclo-/3.2.Q7hept-2-ène-2-carboxylate " OB Qj 'ïQ-ri* ‘ CO^ 3 A. 5-Carbéthoxy-2-méthyltétrazole et 5-carbêthoxy-1-méthyltétrazole i;"\ α2Κ2CD.YD.MdC.CH. - 89 - SY-1767 EXAMPLE 6.- (1, 5R, 6 £) 3 - / "(1,3-Dimethyl-5-tetrazolium) -methyl-thiq7 ~ 6- (1-hydroxyethyl1) -7- oxo-1-azabicyclo- / 3.2.Q7hept-2-ene-2-carboxylate "OB Qj 'ïQ-ri *' CO ^ 3 A. 5-Carbethoxy-2-methyltetrazole and 5-carbethoxy-1-methyltetrazole i;" \ α2Κ2

! Y-CO Et --V! Y-CO And --V

N^--/ 2 ou \ <CV2SC>4 p X * X/\t »-< 'ort / >- N», la. Méthylation par le diazométhaneN ^ - / 2 or \ <CV2SC> 4 p X * X / \ t "- <'ort /> - N", la. Diazomethane methylation

On refroidit à 0°C une solution de 5-carbêthoxytétrazole (9,17 g, 0,064 moles; D. Moderhack, Chem. Ber., 108, 887 (1975)) dans de l'éther éthylique (80 ml) (un mélange d'éthanol et d'éther donne le même rapport des isomères) et on y ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution de diazométhane (3 g, 0,071 mole) dans de l'éther (200 ml). On agite la solution jaune pâle pendant 30 minutes, puis on détruit l’excès de diazométhane par addition d’acide acétique CD.YD.MdC.CH. - 90 - SY-1767 (1 ml). Par évaporation du solvant et distillation du résidu, on obtient une huile limpide : P. Eb. 95- 100°C/0,66 mbar, 9,64 g, (96%). Le spectre RMN de H1 indique que l'isomère 1-méthylé et l'isomère 2-méthylé forment un mélange dans le rapport 6:4. La séparation des deux isomères apparaît impossible par distillation et par HPLC: IR (film) "N?max: 1740 cm"1 (C=0 d'ester); iHRMN (CDCI3) 6 : 1,53 (3H, deux t chevauchants, J=7,0 Hz, CH2CH3), 4,46 et 4,53 (3H, 2s, CH3 de 1- mêthyltêtrazole et 2-méthyltétrazole, rapport 6:4. Le radical méthyle de l'isomère en 2 est à champ plus faible et correspond au produit mineur), 4,5 ppm (2H, deux q chevauchants, CH2CH3). lb. 5-Carbéthoxy-2-méthyltétrazole Ν'-K. K-gÿ.A solution of 5-carbethoxytetrazole (9.17 g, 0.064 moles; D. Moderhack, Chem. Ber., 108, 887 (1975)) in ethyl ether (80 ml) (a mixture is cooled to 0 ° C. ethanol and ether gives the same ratio of isomers) and a solution of diazomethane (3 g, 0.071 mole) in ether (200 ml) is added dropwise over 15 minutes. The pale yellow solution is stirred for 30 minutes, then the excess diazomethane is destroyed by the addition of acetic acid CD.YD.MdC.CH. - 90 - SY-1767 (1 ml). By evaporation of the solvent and distillation of the residue, a clear oil is obtained: P. Eb. 95-100 ° C / 0.66 mbar, 9.64 g, (96%). The H1 NMR spectrum indicates that the 1-methyl isomer and the 2-methyl isomer form a mixture in the ratio 6: 4. The separation of the two isomers appears impossible by distillation and by HPLC: IR (film) "N? Max: 1740 cm" 1 (C = 0 of ester); iHRMN (CDCI3) 6: 1.53 (3H, two overlapping t, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 4.46 and 4.53 (3H, 2s, CH3 of 1- methyltetrazole and 2-methyltetrazole, ratio 6 : 4. The methyl radical of the 2-isomer is weaker in field and corresponds to the minor product), 4.5 ppm (2H, two overlapping qs, CH2CH3). lb. 5-Carbethoxy-2-methyltetrazole Ν'-K. K-gÿ.

Il \-cozt * j }-C0Et /'s' =V . ί-\ - ] )— CO Et 150 c -Xj 5 CK3Il \ -cozt * j} -C0Et / 's' = V. ί- \ -]) - CO Et 150 c -Xj 5 CK3

On scelle dans un tube en verre un mélange de 5-carbéthoxy-2-méthyltétrazole et de 5-carbéthoxy-1-mê-thyltétrazole (0,252 g, 1,61 millimole, rapport 1:1 des deux isomères) dans de 1 ' iodométhane (0,5 ml) et on le chauffe à 100°C pendant 15 heures et * 130°C pendant 6 heures. Par distillation du mélange de réaction, on obtient, sous la forme d'une huile jaune pâle, le composé annoncé au titre : 0,139 g (55%), P. Eb. 95- CD.YD.MdC.CH. - 91 - SY-1767 100°C/0,66 mbar (température du bain d'air) ; IR (film) λ?max: 1740 cnrl (c=0 d'ester); -J-HRMN (CDCI3 ) 6 ; 1,46 (3H, J=7,0 Hz, CH3CH2), 4,53 (3H, s, CH3-2), 4,5 (2H, q, J=7,0 Hz, CH2CH3) · .A mixture of 5-carbethoxy-2-methyltetrazole and 5-carbethoxy-1-methyl-tetrazole (0.252 g, 1.61 millimole, 1: 1 ratio of the two isomers) in iodomethane is sealed in a glass tube. (0.5 ml) and heated to 100 ° C for 15 hours and * 130 ° C for 6 hours. By distillation of the reaction mixture, the title compound is obtained in the form of a pale yellow oil: 0.139 g (55%), P.B. 95- CD.YD.MdC.CH. - 91 - SY-1767 100 ° C / 0.66 mbar (air bath temperature); IR (film) λ? Max: 1740 cnrl (c = 0 of ester); -J-HRMN (CDCI3) 6; 1.46 (3H, J = 7.0 Hz, CH3CH2), 4.53 (3H, s, CH3-2), 4.5 (2H, q, J = 7.0 Hz, CH2CH3).

2. Méthylation par le sulfaté de diméthyle x On ajoute du carbonate de potassium anhydre (1,38 g, 0,01 mole) et du sulfate de diméthyle (1,26 g, 0. 01 mole) à une solution de 5-carbéthoxytétrazole (1,42 g, 0,01 mole) dans de l'acétone sèche (20 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. On filtre le carbonate et on évapore le solvant sous pression réduite. On dilue le résidu au dichlorométhane (30 ml), on le lave au bicarbonate de sodium saturé (10 ml) et à la saumure (10 ml), puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant et distillation sous vide, on obtient 1,45 g (93%) d'une huile limpide? P. Eb. 85-110°/0,66 iribar. Le spectre RMN de ^-H indique la présence de deux isomères dans un rapport de 1:1.2. Methylation with dimethyl sulfate x Anhydrous potassium carbonate (1.38 g, 0.01 mole) and dimethyl sulfate (1.26 g, 0.01 mole) are added to a 5-carbethoxytetrazole solution. (1.42 g, 0.01 mole) in dry acetone (20 ml). The mixture is heated at reflux for 12 hours. The carbonate is filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is diluted with dichloromethane (30 ml), washed with saturated sodium bicarbonate (10 ml) and brine (10 ml), then dried over anhydrous sodium sulfate. By evaporation of the solvent and distillation under vacuum, 1.45 g (93%) of a clear oil are obtained? P. Eb. 85-110 ° / 0.66 iribar. The 1 H NMR spectrum indicates the presence of two isomers in a ratio of 1: 1.

B. 5-Hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole + -> Γ^Κ2°Κ · 1 CD.YD.MdC.CH. - 92 - SY-1767B. 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazole + -> Γ ^ Κ2 ° Κ · 1 CD.YD.MdC.CH. - 92 - SY-1767

Par réduction du mélange des estersBy reducing the mixture of esters

On refroidit à 0°C un mélange de 5-carbéthoxy-1-mêthyltétrazole et de 5-carbéthoxy-2-méthyltétrazole (rapport 6:4) (7,60 g, 0,049 mole) dans du tétrahydro- furanne sec (50 ml) et on y ajoute peu a peu, en 15 minutes, du borohydrure de lithium (1,06 g, 0,049 mole). On conserve le mélange à 10°C pendant encore 30 minutes, puis on l’agite à 20°C pendant l' 4 heures. On refroidit le mélange à 0eC et on détruitA mixture of 5-carbethoxy-1-methyltetrazole and 5-carbethoxy-2-methyltetrazole (6: 4 ratio) (7.60 g, 0.049 mol) in dry tetrahydrofuran (50 ml) is cooled to 0 ° C. and there is gradually added thereto, over 15 minutes, lithium borohydride (1.06 g, 0.049 mole). The mixture is stored at 10 ° C for another 30 minutes, then stirred at 20 ° C for 4 hours. The mixture is cooled to 0 ° C. and destroyed

prudemment l'hydrure en excès par addition de HCl 6Ncarefully the excess hydride by addition of 6N HCl

(pH de 7 au terme du dégagement de gaz). On chasse le solvant sous vide et on dilue l'huile résiduelle au dichlorôméthane (200 ml), on lave la solution à la saumure (10 ml) et on la sèche finalement sur Na2S04. Par évaporation du solvant et distillation du résidu sous pression réduite, on obtient 1,83 g (33%) d'une huile limpide. Le spectre EMN de !η indique que le produit est le 5-hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole.(pH 7 at the end of gas evolution). The solvent is removed in vacuo and the residual oil is diluted with dichloromethane (200 ml), the solution is washed with brine (10 ml) and finally dried over Na2SO4. By evaporation of the solvent and distillation of the residue under reduced pressure, 1.83 g (33%) of a clear oil is obtained. The EMN spectrum of! Η indicates that the product is 5-hydroxymethyl-2-methyltetrazole.

2. Par réduction du 5-carbéthoxy-2-méthyltétrazole2. By reduction of 5-carbethoxy-2-methyltetrazole

On ajoute du borohydrure de lithium solide (0,019 g, 0,87 millimole) à une solution de 5-carbétho-xy-2-méthyltétrazole (0,139 g, 0,89 millimole, obtenu par isomérisation du mélange des esters par l'iodure de méthyle) dans du tétrahydrofuranne sec (1 ml) à 10°C. On réchauffe lentement le mélange jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On détruit le borohydrure en excès par addition prudente de HCl 6N à 0eC (pH 7). On chasse le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans du dichloro-méthane (25 ml), puis on sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient, sous la forme d'une huile limpide, le composé annoncé au titre : 0,092 g (91%)? P. Eb. 90- 120°C/0,66 mbar avec décomposition; IR (film) ^max: 3350 cm-* (large, OH); iHRMN (CDCI3) 6 : 4,4 (2H, s, CH3-2), 4,93 (2H, s, CH2-5).Solid lithium borohydride (0.019 g, 0.87 millimole) is added to a solution of 5-carbetho-xy-2-methyltetrazole (0.139 g, 0.89 millimole, obtained by isomerization of the mixture of esters with iodide of methyl) in dry tetrahydrofuran (1 ml) at 10 ° C. The mixture is slowly warmed to room temperature and stirred for 4 hours. The excess borohydride is destroyed by careful addition of 6N HCl at 0 ° C (pH 7). The solvent is removed by evaporation and the residue is dissolved in dichloromethane (25 ml), then the solution is dried over anhydrous sodium sulfate. By evaporation of the solvent, the title compound is obtained in the form of a clear oil: 0.092 g (91%)? P. Eb. 90-120 ° C / 0.66 mbar with decomposition; IR (film) ^ max: 3350 cm- * (wide, OH); iHRMN (CDCI3) 6: 4.4 (2H, s, CH3-2), 4.93 (2H, s, CH2-5).

C. 5-Acétylmercaptométhyl-2-méthyltétrazoleC. 5-Acetylmercaptomethyl-2-methyltetrazole

1) MsCl, Et N1) MsCl, And N

2) CH3CDSX £a —--- CH3 32) CH3CDSX £ a —--- CH3 3

On ajoute du chlorure de méthanesulfonyle CD.YD.MdC.CH. - 93 - SY-1767 (1,47 g, 12,9 millimoles), puis de la triéthylamine (1,30 g, 12,9 millimoles) goutte à goutte en 5 minutes à une solution de 5-hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole (1,83 g, 11,7 millimoles) dans du dichlorométhane sec (25 ml) à 0°C. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure, puis on y ajoute une solution de thioacétate de potassium (1,60 g, 14,0 millimoles) dans du N,N-diméthylformamide sec (10 ml). On agite le gel résultant à OeC pendant 3 heures. On dilue le mélange de réaction au dichlorométhane (200 ml), on le lave à la saumure (20 ml) et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant sous vide et chromatographie de l'huile résultante sur du gel de silice (2 cm x 15 cm, élution au dichlorométhane et au dichlorométhane-acétone 5%), on obtient, sous la forme d'une huile limpide, le composé annoncé au titre : 1.31 g (65%); IR (film) ^ max! 1696 cm”l (C=0 de thioester); iHRMN (CDCI3) 6 : 2,43 (3H, s, SAc), 4,36 (3H, s, 2- CH3), 4,38 ppm (2H, s, 5-CH2)· D. Trifluorométhanesulfonate de 5-mercaptométhyl- 1,3-dimêthyltétrazolium CH S0 CH 'S 3.....-*-» /Ck3 CF. SO®CD.YD.MdC.CH methanesulfonyl chloride is added. - 93 - SY-1767 (1.47 g, 12.9 millimoles), then triethylamine (1.30 g, 12.9 millimoles) dropwise in 5 minutes to a solution of 5-hydroxymethyl-2-methyltetrazole (1.83 g, 11.7 millimoles) in dry dichloromethane (25 ml) at 0 ° C. The mixture is stirred at 0 ° C for 1 hour, then a solution of potassium thioacetate (1.60 g, 14.0 millimoles) in dry N, N-dimethylformamide (10 ml) is added thereto. The resulting gel is stirred at OeC for 3 hours. The reaction mixture is diluted with dichloromethane (200 ml), washed with brine (20 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. By evaporation of the solvent under vacuum and chromatography of the resulting oil on silica gel (2 cm × 15 cm, elution with dichloromethane and with dichloromethane-acetone 5%), the product is obtained in the form of a clear oil. compound announced in the title: 1.31 g (65%); IR (film) ^ max! 1696 cm ”l (C = 0 thioester); iHRMN (CDCI3) 6: 2.43 (3H, s, SAc), 4.36 (3H, s, 2- CH3), 4.38 ppm (2H, s, 5-CH2) · D. Trifluoromethanesulfonate 5- mercaptomethyl- 1,3-dimethyltetrazolium CH S0 CH 'S 3 .....- * - »/ Ck3 CF. SO®

NaOK ~ —“ xba>a ch3NaOK ~ - “xba> a ch3

On ajoute du trifluorométhylsulfonate de méthyle (0,76 g, 4,64 millimoles) à une solution de 5-acêtylmercaptométhyl-2-méthyltétrazole (0,400 g, 2.32 millimoles) dans du dichlorométhane sec (3 ml) qu'on agite à 22eC pendant 16 heures. Par évaporation CD.YD.MdC.CH. - 94 - SY-1767 du solvant sous vide, on obtient une huile rouge. On dissout ce sel dans de 1‘eau froide exempte d'oxygène (5 ml) et on y ajoute de l'hydroxyde de sodium 4N (0,8 ml, 3,2 millimoles). On agite le mélange à 0°C pendant 40 minutes, on le dilue à l'eau (7 ml) et on ajuste le pH à 7,3 au moyen de KH2PO4 saturé. On conserve la solution limpide résultante sous azote et on l'utilise immédiatement au stade suivant.Methyl trifluoromethylsulfonate (0.76 g, 4.64 millimoles) is added to a solution of 5-acetylmercaptomethyl-2-methyltetrazole (0.400 g, 2.32 millimoles) in dry dichloromethane (3 ml) which is stirred at 22 ° C for 16 hours. By evaporation CD.YD.MdC.CH. - 94 - SY-1767 solvent under vacuum, a red oil is obtained. This salt is dissolved in cold oxygen-free water (5 ml) and 4N sodium hydroxide (0.8 ml, 3.2 millimoles) is added thereto. The mixture is stirred at 0 ° C for 40 minutes, diluted with water (7 ml) and the pH is adjusted to 7.3 using saturated KH2PO4. The resulting clear solution is stored under nitrogen and used immediately in the next step.

E. (l'R,5R,6£) 3-/*( 1, 3-Diméthyl-5-tétrazolium)-méthyl-thiq7-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-l-azabicyclo-/3.2. Ç>7hept-2-ène-2-carboxylate OHE. (l'R, 5R, 6 £) 3 - / * (1, 3-Dimethyl-5-tetrazolium) -methyl-thiq7-6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-azabicyclo- / 3.2 . Ç> 7hept-2-ene-2-carboxylate OH

1 Γ^^οΙ(οφ), «y® A—r\ /v"* _ χιφφ.1 Γ ^^ οΙ (οφ), "y® A — r \ / v" * _ χιφφ.

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NUBARE

lC/^K2EKlC / ^ K2EK

OHOH

I CHI CH

0' 1 © ck;0 '1 © ck;

On refroidit à 0°C une solution du phosphate d'ênol (0,915 g, 1,58 millimole) dans du tétrahydrofu-ranne (8 ml) et on y ajoute goutte à goutte une solu- CD.YD.MdC.CH. - 95 - SY-1767 tion de trifluoromêthanesulfonate de 5-mercaptomêthyl- 1,3-diméthyltétrazolium (2,32 millimoles, préparé ci-dessus) en 20 minutes. Le pH du mélange de réaction est stable à 6,5 pendant l'addition. Après encore 20 minutes, on ajuste le pH de la solution à 7,0.au moyen de bicarbonate de sodium saturé. On introduit le mélange dans un réacteur d'hydrogénation, on le dilue au THF (10 ml), à l'éther (20 ml) et à la glace (20 g). On hydrogène le carbapénème sur du palladium à 10% sur charbon activé sous 3,10. bars en élevant graduellement la température jusqu'à 22°C en 90 minutes. On filtre le catalyseur qu'on lave à l’eau froide (5 ml) et à l'éther (20 ml). On lave la phase aqueuse à l'éther (20 ml) et on la conserve sous vide pendant 20 minutes pour chasser les traces de solvant organique. Par chromatographie sur PrePak 500-C/18 et élution à l'eau, on obtient, après lyophilisation, sous la forme d'une poudre blanche, 0,266 g du composé annoncé au titre (49%); +13« (c 04, H20); UV (H20, pH 7,4); Amax; 294 nm (£=7.500).A solution of ethenol phosphate (0.915 g, 1.58 millimole) in tetrahydrofuran (8 ml) is cooled to 0 ° C. and a solution is added dropwise to it CD.YD.MdC.CH. SY-1767 tion of 5-mercaptomethyl-1,3-dimethyltetrazolium trifluoromethanesulfonate (2.32 millimoles, prepared above) in 20 minutes. The pH of the reaction mixture is stable at 6.5 during the addition. After a further 20 minutes, the pH of the solution is adjusted to 7.0 using saturated sodium bicarbonate. The mixture is introduced into a hydrogenation reactor, diluted with THF (10 ml), ether (20 ml) and ice (20 g). The carbapenem is hydrogenated over 10% palladium on activated carbon under 3.10. bars by gradually raising the temperature to 22 ° C in 90 minutes. The catalyst is filtered and washed with cold water (5 ml) and ether (20 ml). The aqueous phase is washed with ether (20 ml) and kept under vacuum for 20 minutes to remove traces of organic solvent. By chromatography on PrePak 500-C / 18 and elution with water, one obtains, after lyophilization, in the form of a white powder, 0.266 g of the title compound (49%); +13 "(c 04, H2O); UV (H2O, pH 7.4); Amax; 294 nm (£ = 7,500).

IR (KBr) Ό max: 1755 (C=0 de -lactame), 1600 cm“l (large, C=0 de carboxylate)? iHRMN (D20 ) 6 : 1,24 ( 3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 3,0- 3,3 (2H, m, H-4 ), 3,42 (1H, dd, J=5,8, J=2,9, H-6), 4-4,2 ( 2H, m, H-5 et CH3CHOH), 4,34 et 4,57 (2 x 3H, 2s, CH3-I et 3 de tétrazole), 4,49 et 4,51 (2H, 2s, CH2S). Le produit a une demi-vie de 10,5 heures à 37°C (concentration de 10~4 M dans le tampon au phosphate de pH 7,4).IR (KBr) Ό max: 1755 (C = 0 of -lactam), 1600 cm “l (large, C = 0 of carboxylate)? iHRMN (D20) 6: 1.24 (3H, d, J = 6.4 Hz, CH3CHOH), 3.0- 3.3 (2H, m, H-4), 3.42 (1H, dd, J = 5.8, J = 2.9, H-6), 4-4.2 (2H, m, H-5 and CH3CHOH), 4.34 and 4.57 (2 x 3H, 2s, CH3-I and 3 of tetrazole), 4.49 and 4.51 (2H, 2s, CH2S). The product has a half-life of 10.5 hours at 37 ° C (concentration of 10 ~ 4 M in phosphate buffer pH 7.4).

CD.YD.MdC.CH. - 96 - SY-1767 EXEMPLE 7.-CD.YD.MdC.CH. - 96 - SY-1767 EXAMPLE 7.-

Préparation du 3-(N-méthylpyridine-2-yl-méthanethio)-6«-/l- (R)-hydroxyéthyl/-7-oxo-l-azabicyclo/[3.2.O/hept-s- 2-ène-2-carboxylate par le procédé "tout en un" 0H /¾ CH3 CP3S03° rT>° <f~ A ÎÎ~Ÿf^kePreparation of 3- (N-methylpyridine-2-yl-methanethio) -6 "- / l- (R) -hydroxyethyl / -7-oxo-l-azabicyclo / [3.2.O / hept-s- 2-ene- 2-carboxylate by the "all in one" process 0H / ¾ CH3 CP3S03 ° rT> ° <f ~ A ÎÎ ~ Ÿf ^ ke

C02PNBC02PNB

0 - CH3CN C1^(0j^)20 - CH3CN C1 ^ (0d ^) 2

NaOHNaOH

0°C, 45 min. EtNiiPr^ h2o, 0eC, 1 h. Ψ OH v ^rT^yOP <W, © fH3 CF,SO,©0 ° C, 45 min. EtNiiPr ^ h2o, 0eC, 1 h. Ψ OH v ^ rT ^ yOP <W, © fH3 CF, SO, ©

o ïo2pnb (Qj SBo ïo2pnb (Qj SB

2 pH 6, 5-7, 5 v THF, H20 CD.YD.MdC.CH. - 97 - SY-1767 0H CH, fi ,A_^ - ®.N ®olw)2 pH 6, 5-7, 5 v THF, H20 CD.YD.MdC.CH. - 97 - SY-1767 0H CH, fi, A_ ^ - ®.N ®olw)

0 C02PNB0 C02PNB

5 H2 Pd-C 10% 5°C, 2 h.5 H2 Pd-C 10% 5 ° C, 2 h.

ΨΨ

OHOH

m CH, A, j—-‘γ ® N' 6 A. Préparation du phosphate d'ênol {2)m CH, A, j —- ‘γ ® N '6 A. Preparation of enol phosphate (2)

OH OHOH OH

X H H T H H OX H H T H H O

J 1 ^=q _^ |—i-^^OP(Ofzf)2 0 ^o2pnb 0 c:o2pnb i 2J 1 ^ = q _ ^ | —i - ^^ OP (Ofzf) 2 0 ^ o2pnb 0 c: o2pnb i 2

On ajoute de 1'éthyldiisopropylamine (9 millimoles, 1,04 équivalent, 1,57 ml) en environ 2 minutes et du phosphate de dichlorophényle (9 millimoles, ^ 1,04 équivalent, 1,87 ml) en environ 2 minutes à une solution glacée de la cétone 1^ (3 g, 8,62 millimoles) _ dans l'acétonitrile (30 ml). On agite le mélange deEthyldiisopropylamine (9 millimoles, 1.04 equivalent, 1.57 ml) is added in approximately 2 minutes and dichlorophenyl phosphate (9 millimoles, 1,0 1.04 equivalent, 1.87 ml) in approximately 2 minutes ice solution of ketone 1 ^ (3 g, 8.62 millimoles) _ in acetonitrile (30 ml). The mixture is stirred

réaction pendant 45 minutes au terme desquelles la CCMreaction for 45 minutes at the end of which the CCM

CD.YD.MdC.CH, - 98 - SY-1767 (acétate d'éthyle, gel de silice) indique la disparition de la cétone _1. On dilue la solution à l'acétate d'éthyle (60 ml), on la lave à l'eau froide (2 x 50 ml) et à la saumure, puis on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre (température du bain inférieure à 20eC) pour obtenir une mousse qu'on utilise telle quelle.CD.YD.MdC.CH, - 98 - SY-1767 (ethyl acetate, silica gel) indicates the disappearance of ketone _1. The solution is diluted with ethyl acetate (60 ml), washed with cold water (2 x 50 ml) and brine, then dried over sodium sulfate and concentrated (temperature bath below 20 ° C) to obtain a foam which is used as it is.

B. Préparation du thiol (4) CH CH,B. Preparation of thiol (4) CH CH,

Tf© © A * 11 Na0H/H2° W© '/''nY^^SAc °e' 1 (QJ sh 2) KH2P04 3 iTf © © A * 11 Na0H / H2 ° W © '/' 'nY ^^ SAc ° e' 1 (QJ sh 2) KH2P04 3 i

On fait barboter de 11 azote pendant 5 minutes dans une solution glacée du thioacétate 3^ (3,31 g, 10 millimoles) qu'on additionne goutte à goutte, en à peu près 5 minutes, d'une solution glacée d'hydroxyde de sodium (1,75 équivalent, 17,5 millimoles, 0,7 g) dans de l'eau (8 ml). Le mélange vire au jaune. Après 75 minutes sous azote, on ajuste le pH à 7,4 au moyen d'une solution aqueuse saturée de KH2PO4· On dilue le mélange de réaction à l'eau (15 ml). On utilise telle quelle cette solution aqueuse du thiol 4 (50 ml, 0,2 millimole/ml).11 nitrogen is bubbled for 5 minutes into an ice-cold solution of thiacetate 3 ^ (3.31 g, 10 millimoles) which is added dropwise, in about 5 minutes, to an ice-cold hydroxide solution. sodium (1.75 equivalent, 17.5 millimoles, 0.7 g) in water (8 ml). The mixture turns yellow. After 75 minutes under nitrogen, the pH is adjusted to 7.4 using a saturated aqueous solution of KH2PO4 · The reaction mixture is diluted with water (15 ml). This aqueous solution of thiol 4 (50 ml, 0.2 millimole / ml) is used as it is.

H» CD.YD.MdC.CH. - 99 - SY-1767 C. Condensation OH £ ^ 11 THF-H-0 ^ -·« '/ 0% 1 h.H »CD.YD.MdC.CH. - 99 - SY-1767 C. Condensation OH £ ^ 11 THF-H-0 ^ - · '' / 0% 1 h.

C02PNBC02PNB

2 OE *9 .--k 5nn2 OE * 9 .-- k 5nn

5 C02PNB5 C02PNB

A une solution glacée du composé 2^ (brut, préparé en A, 8,62 millimoles) dans du tétrahydro-furanne (50 ml), on ajoute goutte à goutte la solution aqueuse du thiol 4 préparé en B (5 ml de solution en 5 minutes). Pendant la réaction, on maintient le pH du mélange de réaction au voisinage de 6,5-7,5 (de préférence 7) par addition d*une solution refroidie d'hydroxyde de sodium 2N. On observe l’avancement de la réaction par CCM (a) sur gel de silice avec acétate d'éthyle, et (b) inversion de phase Analtech RPSF, CH3CN- dans tampon de pH 7 (4:6).To an ice-cold solution of compound 2 ^ (crude, prepared in A, 8.62 millimoles) in tetrahydro-furan (50 ml), the aqueous solution of thiol 4 prepared in B (5 ml of solution in 5 minutes). During the reaction, the pH of the reaction mixture is kept in the region of 6.5-7.5 (preferably 7) by the addition of a cooled 2N sodium hydroxide solution. The progress of the reaction is observed by TLC (a) on silica gel with ethyl acetate, and (b) phase inversion Analtech RPSF, CH3CN- in pH 7 buffer (4: 6).

Finalement, on utilise 1,15 équivalent du thiol (50 ml de solution). La réaction est achevée en 1 heure à 0°C et on utilise le mélange tel quel pour l'hydrogénation après avoir ajusté le pH à 7.Finally, 1.15 equivalent of thiol (50 ml of solution) is used. The reaction is completed in 1 hour at 0 ° C. and the mixture is used as it is for hydrogenation after adjusting the pH to 7.

VV

CD.YD.MdC.CH. - 100 - SY-1767 D. Hydrogénation 3,10 bars ^ © j^3 H2/Pd-C 10% . £3^MÔ) THF-HjO-éther * ° COjPNB °'c> 2 h·CD.YD.MdC.CH. - 100 - SY-1767 D. Hydrogenation 3.10 bars ^ © j ^ 3 H2 / Pd-C 10%. £ 3 ^ MÔ) THF-HjO-ether * ° COjPNB ° 'c> 2 hrs

£ OH CH£ OH CH

66

On introduit le mélange de réaction contenant le composé 5^ (préparé en C) dans un appareil de Parr avec du THF (10 ml), du tampon au phosphate (pH 7, 0, IM, 10 ml), de l'éther (75 ml) et du Pd à 10% sur charbon (5 g) et on l'hydrogène sous 3,10 bars à 3-10°C pendant 2 heures. On sépare ensuite le catalyseur par filtration et on le lave à l'eau (3 x 10 ml), puis on ajuste le pH de la phase liquide à 6,2 par addition prudente de NaOH 2N froid. On ajoute de l'éther et on sépare la phase aqueuse qu'on lave à nouveau à l'éther. On débarrasse la phase aqueuse du solvant organique par barbotage sous vide, puis on la purifie sur colonne Bondapak C-18 (100 g, 4,5 cm x 13 cm) au moyen d'eau distillée froide. On lyophilise les fractions jaune clair contenant le produit (vérification par UV et CCM) pour obtenir 1,46 g (50%, rendement calculé sur base de la cêtone bicyclique) du composé 6, qui est une poudre r jaune.The reaction mixture containing the compound 5 ^ (prepared in C) is introduced into a Parr apparatus with THF (10 ml), phosphate buffer (pH 7, 0, IM, 10 ml), ether ( 75 ml) and 10% Pd on carbon (5 g) and hydrogenated at 3.10 bar at 3-10 ° C for 2 hours. The catalyst is then separated by filtration and washed with water (3 x 10 ml), then the pH of the liquid phase is adjusted to 6.2 by careful addition of cold 2N NaOH. Ether is added and the aqueous phase is separated and washed again with ether. The aqueous phase is freed from the organic solvent by bubbling under vacuum, then it is purified on a Bondapak C-18 column (100 g, 4.5 cm × 13 cm) using cold distilled water. The light yellow fractions containing the product are lyophilized (verification by UV and TLC) to obtain 1.46 g (50%, yield calculated on the basis of the bicyclic ketone) of compound 6, which is a yellow powder.

UV λ 293, 6=9.000, λ 271, 6=11.064.UV λ 293, 6 = 9,000, λ 271, 6 = 11,064.

CD.YD.MdC.CH. - 101 - SY-1767 EXEMPLE 8.- OH CH- CH- ot^—Îé OH CH3CD.YD.MdC.CH. - 101 - SY-1767 EXAMPLE 8.- OH CH- CH- ot ^ —Îé OH CH3

ApPApP

ΐο^ΗΒ (oPf ii CIP(00)-V 2 f P fi CH, 1-ΓίΤΟΡ(Ο0)2 + /N\X-\CF3E03®ΐο ^ ΗΒ (oPf ii CIP (00) -V 2 f P fi CH, 1-ΓίΤΟΡ (Ο0) 2 + / N \ X- \ CF3E03®

°^N-^co2PNB [pj SB° ^ N- ^ co2PNB [pj SB

0H ,CH3 ©ÏH3 Θ S0H, CH3 © ÏH3 Θ S

X A S Z·" ^ OP (00), pùrp)X A S Z · "^ OP (00), pùrp)

0 ^ C02PNB0 ^ C02PNB

CD.YD.MdC.CH. - 102 - SY-1767CD.YD.MdC.CH. - 102 - SY-1767

CHCH

°H CH3 ¢,3 tii'rCoi ^ Cr ^ CQ® •s»° H CH3 ¢, 3 tii'rCoi ^ Cr ^ CQ® • s »

En remplaçant dans le mode opératoire de l’exemple 7 l'intermédiaire cétonique par une quan tité équimolaire de l'intermédiaire 1^3-méthylé correspondant, on obtient le carbapénème final ci-dessus. EXEMPLE 9.- OH CH- 9H3By replacing, in the procedure of Example 7, the ketone intermediate with an equimolar amount of the corresponding 1 ^ 3-methylated intermediate, the above final carbapenem is obtained. EXAMPLE 9.- OH CH- 9H3

&— -^cocP& - - ^ cocP

En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 7 l'intermédiaire cétonique _1 par une quantité équimolaire de l'intermédiaire 1 -méthylé correspondant, on obtient le carbapénème final ci-dessus.By replacing in the procedure of Example 7 the ketone intermediate _1 with an equimolar amount of the corresponding 1-methylated intermediate, the above final carbapenem is obtained.

CD.YD.MdC.CH. - 103 - SY-1767CD.YD.MdC.CH. - 103 - SY-1767

Claims (7)

1. COOR2 où r8 représente un atome d'hydrogène et R1 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de .1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de ~ carbone dans le cycle de la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Ci-C5-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno -0R3 O -ocnr3r4 0 H -CNR3r4 -Nr3r4 CD.YD.MdC.CH. - 104 - SY-1767 /NR3 -( \nr3r4 -S02NR3r4 O -NHCNR3r4 0 R3cNR4- -co2R3 =0 O -OCR3 -SR3 0 -SR9 O Γ -SR9 II 0 -CN “N 3 -OSO3R3 O Il —OS—R9 If 0 0 -NR3S-R9 II O -0P(0)(0R3)(OR4) -Nr3c=NR4 R 3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 105 - SY-1767 de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phênyle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie 'V V aliphatique compte 1 â 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et r4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R8 est défini comme R8 sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où R* et R8, pris ensemble, représentent un radical C2~^10 alcoylidène ou C2-Cio_aiC!CYli<3ene substitué par hydroxyle; R 5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloalcoyl-alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phênyle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique * et hétêrocycloalcoyle dont le ou les hêtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les _ parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou ; non substitués; les radicaux R 5 précités étant éven tuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis CD.YD.MdC.CH. - 106 - SY-1767 indépendamment parmi ; Ci-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -0R3 -0C02r3 ^ -0C0R3 -OCONR3r4 O Il n -OS-R9 II O -oxo -NR3r4 R3CONR4- -NR3c02R4 -NR3CONR3R4 : 0 -NR3S-R9 II O -SR3 0 t _ -SR9 O 0 o -S-R9 -SO3R3 -C02r3 -CONR3R4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cx-Cß-alcoyle, -Or3, -nr3r4, -SO3R3, -C02r3 ou -CONR3r4, où r3, R4 et R9 dans ces ,·% substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien R5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 107 - SY-1767 ο "'ν en un autre point du cycle de manière à former un vv radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre O, N et S; est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hêtéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 â 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydro-xyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phênylthio, sulfa-moyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de 3 carbone ; A représente un radical cl-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement CD.YD.MdC.CH. - 108 - SY-1767 éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et '5-1. S, _/~\© Ό- représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d’azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d’azote de cycle qui est quaternisé par le radical r5· ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu’on fait réagir un intermédiaire de formule : R15 R8 ? * ^ N ^COOR2 IV où R1, r8 et Rl5 sont tels que définis ci-dessus, r2 1 représente un radical classique facile à éliminer ,λ protecteur de la fonction carboxyle et L représente un radical labile classique, avec un thiol de formule : CD.YD.MdC.CH. - 109 - SY-1767 /^\e s HStA l· · N -R VII Xe w *"' où A et 5 —U N -R sont tels que définis ci-dessus et représente un contre anion dans un solvant inerte et en présence d'une base pour former un carbapénème de formule ; B „15 R H 1 /“Λ® 5 „1 S—A—(— N “R3 I I ^ />—N Soo*2' où R1, R8, Rη5, R2', A -C»v et sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est souhaitée, on élimine le radical R2' protecteur de la fonction carboxyle pour former le composé déprotégé correspondant de formule I ou un sel pharmaceutiquement , acceptable de celui-ci.1. COOR2 where r8 represents a hydrogen atom and R1 is chosen from the hydrogen atom and the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals of .1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl and cycloalkylalkyl of 3 to 6 carbon atoms in the ring of the cycloalkyl part and from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts; phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl in which the aryl part is a phenyl radical and the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; hetero-aryl, heteroaralkyl, heterocyclic and heterocycloalkyl in which the heteroatom (s) in the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl parts associated with the heterocyclic parts have 1 to 6 carbon atoms, all of which are substituted or unsubstituted and whose substituent or substituents with respect to the abovementioned radicals are independently chosen from optionally amino, halogenated, hydroxylated or carboxylated alkylo -0R3 O -ocnr3r4 0 H -CNR3r4 -Nr3r4 CD .YD.MdC.CH. - 104 - SY-1767 / NR3 - (\ nr3r4 -S02NR3r4 O -NHCNR3r4 0 R3cNR4- -co2R3 = 0 O -OCR3 -SR3 0 -SR9 O Γ -SR9 II 0 -CN “N 3 -OSO3R3 O Il —OS— R9 If 0 0 -NR3S-R9 II O -0P (0) (0R3) (OR4) -Nr3c = NR4 R 3 -NR3C02R4 -no2 where, with regard to the abovementioned substituents, the radicals R3 and R4 are chosen independently from hydrogen atom and the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals CD.YD.MdC.CH. - 105 - SY-1767 of 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl and alkylcycloalkyl in the ring of the cycloalkyl part and from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl; phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl parts in which the aryl part is a phenyl radical and in which the aliphatic 'VV part has 1 to 6 carbon atoms; and hetero -aryl, heteroaralkyl, heterocyclic and heterocycloalkyl in which the heteroatom (s) in the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 atoms of oxygen, nitrogen and sulfur re and in which the alkyl parts associated with the heterocyclic parts have 1 to 6 carbon atoms, or else r3 and r4, taken together with the nitrogen atom to which at least one of them is united, can form a radical pentagonal or hexagonal nitrogen heterocyclic; R8 is defined as R8 except that it cannot be a hydrogen atom; or where R * and R8, taken together, represent a radical C2 ~ ^ 10 alkylidene or C2-Cio_aiC! CYli <3ene substituted by hydroxyl; R 5 is chosen from alkyl, alkenyl and alkynyl radicals of 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl and cycloalkyl and cycloalkyl-alkyl of 3 to 6 carbon atoms in the ring of the cycloalkyl part and from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts; phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl in which the aryl part is a phenyl radical and in which the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclic * and heterocycloalkyl in which the heteroatom (s) of the abovementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and in which the alkyl parts associated with the heterocyclic parts have 1 to 6 atom carbon, all substituted or; unsubstituted; the aforementioned R 5 radicals being possibly substituted by 1 to 3 chosen radicals CD.YD.MdC.CH. - 106 - SY-1767 independently from; Ci-Cg-alkyl optionally amino, fluorinated, chlorinated, carboxylated, hydroxylated, or carbamoylated fluoro, chloro or bromo -0R3 -0C02r3 ^ -0C0R3 -OCONR3r4 O Il n -OS-R9 II O -oxo -NR3r4 R3CONR4- -NR3c02R4 NR3CONR3R4: 0 -NR3S-R9 II O -SR3 0 t _ -SR9 O 0 o -S-R9 -SO3R3 -C02r3 -CONR3R4 -CN; or phenyl optionally substituted by 1 to 3 fluoro, chloro, bromo, Cx-Cß-alkyl, -Or3, -nr3r4, -SO3R3, -C02r3 or -CONR3r4, where r3, R4 and R9 in these, ·% substituents of R5 are as defined above; or R5 can be combined with CD.YD.MdC.CH. - 107 - SY-1767 ο "'ν at another point in the cycle so as to form a condensed heterocyclic or heteroaromatic radical vv, the cycle of which may contain additional heteroatoms, chosen from O, N and S; is chosen from hydrogen atom and the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals of 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl, cycloalkyloylalkoyl and alkyl-cloalcoyl of 3 to 6 carbon atoms in the ring of the cycloalkyl part and of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts; spirocycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms; phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl of which the aryl part is a phenyl radical and the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclic and heterocycloalkyl the heteroatoms in the aforementioned heterocyclic parts are chosen from 1 to 4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl parts associated with the heterocyclic parts have 1 to 6 carbon atoms, all substituted or unsubstituted and whose substituent (s) with respect to the abovementioned radicals are chosen from amino, mono-, di- and trialcoylamino, hydro-xyl, alkoxy, mercapto, alkylthio, phenylthio, sulfa-hub, amidino, guanidino radicals , nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano and carboxyl; and in which the alkyl parts in the abovementioned substituents have 1 to 6 carbon atoms; A represents a C1-C6-alkylene radical in a straight or branched chain; r2 represents a hydrogen atom, an anionic charge or a classical radical easily CD.YD.MdC.CH. SY-1767 eliminable protective of the carboxyl function, it being understood that when R ^ represents a hydrogen atom or a protective radical, a counter ion is also present, and '5-1. S, _ / ~ \ © Ό- represents a heterocyclic aromatic radical mono-, bi- or polycyclic substituted or unsubstituted comprising at least one nitrogen atom in the ring and united to the radical A by a carbon atom of the ring and comprising a ring nitrogen atom which is quaternized by the radical r5 · or a pharmaceutically acceptable salt of this compound, characterized in that an intermediate of formula: R15 R8 is reacted? * ^ N ^ COOR2 IV where R1, r8 and Rl5 are as defined above, r2 1 represents a classic radical which is easy to remove, λ protective of the carboxyl function and L represents a conventional labile radical, with a thiol of formula: CD.YD.MdC.CH. - 109 - SY-1767 / ^ \ es HStA l · · N -R VII Xe w * "'where A and 5 —UN -R are as defined above and represents a counter anion in an inert solvent and in the presence of a base to form a carbapenem of formula; B „15 RH 1 /“ Λ® 5 „1 S — A - (- N“ R3 II ^ /> - N Soo * 2 'where R1, R8, RÎ · 5 , R2 ′, A -C »v and are as defined above and, if desired, the radical R2 ′ protecting from the carboxyl function is removed to form the corresponding deprotected compound of formula I or a pharmaceutically salt, acceptable of it. 2.- Procédé suivant la revendication 1, CD.YD.MdC.CH. - 110 - SY-1767 caractérisé en ce que la base est l'hydroxyde de sodium.2.- Method according to claim 1, CD.YD.MdC.CH. - 110 - SY-1767 characterized in that the base is sodium hydroxide. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction à une température de l'intervalle d'environ -15°C à +15°C.3. Method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out at a temperature in the range of about -15 ° C to + 15 ° C. 4. Procédé suivant la revendication 1, 2 ou II > 3, caractérisé en ce que le radical labile L est un radical chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, méthane-sulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy, diphénoxy-phosphinyloxy ou di(trichloroéthoxy)phosphinyloxy.4. Method according to claim 1, 2 or II> 3, characterized in that the labile radical L is a chloro, bromo, iodo, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy, methane-sulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, diphenoxy-phosphinyloxy radical or di (trichloroethoxy) phosphinyloxy. 5. Procédé suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le radical labile est un radical diphénoxyphosphinyloxy.5. Method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the labile radical is a diphenoxyphosphinyloxy radical. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule : ©ÎH3 OH H N_ CP~ H-^COOR2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est aussi présent, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'on fait réagir un intermédiaire de formule : f V CD.YD.MdC.CH. - 111 - SY-1767 OH H Λο: Q 'y ^ -k 2' -γ > 0 COOR où L représente un radical labile classique et r2 ' représente un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, avec un thiol de formule : CH. Y© „ JÎS-CS2—fS x® OÙ χΘ représente un contre anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base pour former un carba-pénème de formule ï CH, f H if-l® J— »—Y 2. 0X COOR •X“ où R2’ et χΘ sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est souhaitée, on élimine le radical protecteur L R2‘ pour former le composé déprotégé correspondant de formule I, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. CD.YD.MdC.CH. - 112 - SY-1767 i .6. Process for the preparation of a compound of formula: © ÎH3 OH H N_ CP ~ H- ^ COOR2 where R2 represents a hydrogen atom, an anionic charge or a conventional radical easy to remove protective of the carboxyl function, it being understood that when R2 represents a hydrogen atom or a protective radical, a counter ion is also present, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that an intermediate of formula: f V CD is reacted. YD.MdC.CH. - 111 - SY-1767 OH H Λο: Q 'y ^ -k 2' -γ> 0 COOR where L represents a classic labile radical and r2 'represents a classic radical easy to remove protective of the carboxyl function, with a thiol of formula: CH. Y © „JÎS-CS2 — fS x® WHERE χΘ represents a counter anion, in an inert solvent and in the presence of a base to form a carba-penem of formula ï CH, f H if-l® J—” —Y 2. 0X COOR • X “where R2 'and χΘ are as defined above and, if desired, the protective radical L R2' is removed to form the corresponding deprotected compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of it. CD.YD.MdC.CH. - 112 - SY-1767 i. 7.- Procédé de préparation d'un composé de formule î CH OH h CH3 AA® Λ N “^coor2 i où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est aussi présent, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'on fait réagir un intermédiaire de formule : T HX3 L π i -^OOR2' où L représente un radical labile classique et R2' . w représente un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, avec un thiol de formule î t· HS-CH2-^ y yß CD.YD.MdC.CH. - 113 - SY-1767 ou χΘ représente un contre anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base pour former un carba-pénème de formule : CH * °H „ CH_ ï 3 Θ N COOR2 * où R2' et 3© sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est souhaitée, on élimine le radical protecteur R2' pour former le composé déprotégé correspondant de formule I, j ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. CD.YD.MdC.CH. - 114 - SY-17677.- Process for the preparation of a compound of formula î CH OH h CH3 AA® Λ N “^ coor2 i where R2 represents a hydrogen atom, an anionic charge or a classic radical easy to remove protective of the carboxyl function, it being understood that when R2 represents a hydrogen atom or a protective radical, a counter ion is also present, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that an intermediate of formula: T HX3 is reacted L π i - ^ OOR2 'where L represents a classical labile radical and R2'. w represents a conventional radical which is easy to remove, protective of the carboxyl function, with a thiol of formula î t · HS-CH2- ^ y yß CD.YD.MdC.CH. - 113 - SY-1767 where χΘ represents a counter anion, in an inert solvent and in the presence of a base to form a carba-penem of formula: CH * ° H „CH_ ï 3 Θ N COOR2 * where R2 'and 3 © are as defined above and, if desired, the protective radical R2 'is removed to form the corresponding deprotected compound of formula I, j or a pharmaceutically acceptable salt thereof. CD.YD.MdC.CH. - 114 - SY-1767
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