KR870001743B1

KR870001743B1 - Process for preparation of cabapenem

Info

Publication number: KR870001743B1
Application number: KR1019840005486A
Authority: KR
Inventors: 덱스트라즈 삐에르
Original assignee: 브리스톨 마이어스 캄파니; 이삭 쟈코브스키
Priority date: 1983-09-09
Filing date: 1984-09-07
Publication date: 1987-09-26
Also published as: OA07808A; DD232495A5; KR850002099A; PT79184A; CS248721B2; ATA289784A; HU192431B; CA1273010A; SU1395142A3; PT79184B; LU85535A1; FI843466A; YU154884A; AT387387B; GR80297B; FI843466A0; NO843541L; ES535718A0; HUT34979A; ES8601218A1

Abstract

Carbapenems (I; R8=H; R1=H, (un) substituted C1-10 alkyl, alkenyl, aralkynyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, -OR3, -OCONR3R4; R3, R4=H, C1-10 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, ph; R2=easily removable carboxyl protecting gp. ; R5= (un) substituted C1-10 alkyl, cycloalkyl, phenyl, aralkyl, hetero cyclyl; A=C1-6 alkylene) are prepd. by reacting (II) with (III) in the presence of alkali.

Description

카바펜엠 항생제의 제조방법Method for preparing Kabafenem antibiotic

본 발명은 일반식

의 2-치환체를 갖는 카바펜엠 항생제를 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.The present invention is a general formula

The present invention relates to a new method of preparing a carbafenem antibiotic having a 2-substituent.

이식에서 A는 C₁-C₆직쇄나 촉쇄 알킬렌 그룹을 나타내고 : R⁵는 임의로 치환된 지방족, 싸이클로 지방족, 싸이클로지방족-지방족, 아릴, 아릴리파틱, 헤테로 아릴, 헤테로 아랄리파틱, 헤테로싸이클릭 혹은 헤테로 싸이클릭지방족기를 나타내고 ;In the transplant, A represents a C ₁ -C ₆ straight or cyclic alkylene group: R ⁵ represents an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aryl, aryllipatic, hetero aryl, hetero araliphatic, heterocy A cyclic or heterocyclic aliphatic group;

은 고리 탄소원자에 알킬렌 그룹 A에 부착되고 치환체 R에 의해서 제4급되하는 질소 함유 방향족 복소환을 나타낸다.Represents a nitrogen-containing aromatic heterocycle attached to alkylene group A to the ring carbon atom and quaternized by substituent R.

본 발명 공정으로 제조되는 카바펜엠 유도체는 1982. 9. 28. 자 출원된 미국특허출원 제425,755호 및 본 출원서와 함께 동일자 출원된 부분 계속 출원서에 본인의 동료인 정. 제이. 김이 공개하고 특허청구하였으며 ; 상기 출원의 전체 공개 내용을 참고로 본원에 소개하였다.The carbapenem derivatives produced by the process of the present invention are described in US Patent Application No. 425,755 filed Sep. 28, 1982 and part of the same application filed with the present application. second. Kim has published and filed a patent; The entire disclosure of this application is incorporated herein by reference.

출원 제425,755호와 그 부분 연속출원은 일반식Application No. 425,755 and its partial serial application

의 카바펜엠 항생제 및 이들의 제약상 허용 가능한 염의 제조법을 공개한 것이다.Of carbafenem antibiotics and their pharmaceutically acceptable salts are disclosed.

상기식에서 R⁸은 수소이고, R¹은 수소; 치환된 것과 치환되지 않은 : 1-10개 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 싸이클로알킬고리에는 3-6개의 탄소원자를 가지고 알킬 부분에는 1-6개의 탄소원자를 가지는 싸이클로 알킬 및 싸이클로 알킬알킬; 아릴부분이 페닐이고 지방족 부분이 1-6개의 탄소원자를 가지는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 그 복소환의 부분들에 있는 이종원자나 원자들이 1-4개의 산소, 질소 또는 유황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 그 복소환의 부분들과 결합된 알킬 부분들은 1-6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴 및 헤테로 싸이클릴알킬로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며; 여기에서 상기 언급한 기에 관련된 치환체나 치환체들은 아미노기, 할로기, 수산기 혹은 카복실기에 의해서 임의로 치환된 C₁-C₆알킬; 할로;Wherein R ⁸ is hydrogen, R ¹ is hydrogen; Substituted and unsubstituted: alkyl, alkenyl and alkynyl having 1-10 carbon atoms; Cycloalkyl and cycloalkylalkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; Aralkyl, arkenyl and aralkylyl, in which the aryl moiety is phenyl and the aliphatic moiety has 1-6 carbon atoms; Heteroaryls in which the heteroatoms or atoms in the heterocyclic moieties are selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl moieties bonded to the moieties of the heterocycle are heteroaryls having 1-6 carbon atoms , Heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl; Substituents or substituents related to the groups mentioned above herein include C ₁ -C ₆ alkyl optionally substituted by amino, halo, hydroxyl or carboxyl groups; Halo;

로 구성되는 그룹으로 부터 독립적으로 선택되며;Independently selected from the group consisting of;

여기에서, 상기 언급한 치환체들과 관련한, R³과 R⁴그룹은 수소; 1-10개 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 싸이클로 알킬고리에 3-6개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분에 1-6개의 탄소 원자를 가지는 싸이클로알킬, 싸이클로 알킬 알킬 및 알킬싸이클로 알킬; 페닐; 아릴의 일부분이 페닐이고 지방족 부분이 1-6개의 탄소원자를 가지는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐;과 그 복소환의 부분에 있는 이종원자 또는 원자들이 1-4개의 산소, 질소나 유황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고, 그 복소환의 부분과 결합된 알킬의 부분들이 1-6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴 및 헤테로싸이클릴 알킬로 부터 독립적으로 선택되며, 또는 R³와 R⁴중의 적어도 하나가 부착되는 질소와 함께 붙어있는 R³와 R⁴는 5-혹은 6-원 질소-함유 복소환의 고리를 형성할 수도 있으며; R⁹는 수소가 아닐 수도 있다는 것외에 R³에 대하여 정의된 바와같고; 또는, 여기에서 R¹과 R⁸이 함께 붙어있을 때는 수산기에 의하여 치환된 C₂-C₁₀알킬리덴을 나타내며, R₅는 치환된 것과 치환되지 않은 : 1-10개 탄소원자를 가지는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 싸이클로 알킬고리에 3-6개 탄소원자를 가지머 알킬 부분에 1-6개 탄소원자를 가지는 싸이클로알킬 및 싸이클로알킬알킬;페닐; 아릴의 부분이 페닐이며 지방족 부분이 1-6개 탄소원자를 갖는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 그 복소환의 부분들에 있는 이종원자 또는 원자들이 1-4개 산소, 질소 혹은 유황원자들로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 그 복소환의 부분과 결합된 알킬 부분들이 1-6개 탄소원자들을 갖는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴 및 헤테로싸이클릴 알킬로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는데 ; 여기에서 상기 언급된 R⁵기들은 : 아미노, 플루오로, 클로로, 카복실, 수산기 혹은 카바모일기로 임의로 치환된 C₁-C₆알킬; 플루오로, 클로로 혹은 브로모;In this context, in connection with the aforementioned substituents, the R ³ and R ⁴ groups are hydrogen; Alkyl, alkenyl and alkynyl having 1-10 carbon atoms; Cycloalkyl, cycloalkyl alkyl, and alkylcyclo alkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and having 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; Phenyl; Aralkyl, arkenyl, and aralkylyl, with a portion of the aryl being phenyl and the aliphatic portion having 1-6 carbon atoms; and the heteroatoms or atoms in the heterocyclic moiety consisting of 1-4 oxygen, nitrogen, or sulfur atoms The alkyl moieties selected from the group and bonded to the heterocyclic moiety are independently selected from heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclyl alkyl having 1-6 carbon atoms, or R ³ And R ³ and R ⁴ attached together with the nitrogen to which at least one of R ⁴ is attached may form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle ring; R ⁹ is as defined for R ³ except that it may not be hydrogen; Alternatively, when R ¹ and R ⁸ are attached together, C ₂ -C ₁₀ alkylidene substituted by hydroxyl group, R ₅ is substituted and unsubstituted: alkyl, alkenyl having 1-10 carbon atoms And alkynyl; Cycloalkyl and cycloalkylalkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring; phenyl; Aralkyl, arkenyl and aralkylyl, wherein the aryl moiety is phenyl and the aliphatic moiety has 1-6 carbon atoms; The heteroatoms or atoms in the heterocyclic moieties are selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms, and the alkyl moieties bonded to the heterocyclic moieties contain 1-6 carbon atoms. It is selected from the group consisting of heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclyl alkyl having; The above-mentioned R ⁵ groups include: C ₁ -C ₆ alkyl optionally substituted with amino, fluoro, chloro, carboxyl, hydroxyl or carbamoyl groups; Fluoro, chloro or bromo;

또는 1-3 플루오로, 클로로, 브로모, C₁-C₆알킬, -OR³, -NR³R⁴, -SO₃R³, -CO₂R³또는 -CONR³R⁴로 임의로 치환된 페닐로 부터 독립적으로 선택된 1-3 치환체들에 의해서 임의로 치환되고, 이때 이들 R⁵치환체들에서의 R³, R⁴및 R⁹는 상기 정의된 바와같으며 ; 또는 R⁵는 그 고리가 O, S 및 N으로부터 선택된 추가 이종원자들을 함유할 수도 있는 융합된 복소환식 고리나 헤테로; 방향족고리를 형성하도록 그 고리의 다른 지점에서

에 부착될 수도 있으며; R¹⁵는 수소; 치환된 것과 치환되지 않은 : 1-10개 탄소원자를 가지는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 싸이클로알킬고리에 3-6개 탄소원자를 가지며 알킬부분에 1-6개 탄소원자를 가지는 싸이틀로알킬, 싸이클로 알킬 알킬 및 알킬 싸이클로알킬; 3-6탄소원자를 가지는 스피로싸이클로알킬; 페닐; 아릴 부분이 페닐이고 지방족 부분이 1-6개 탄소원자를 가지는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 상기 언급된 복소환의 부분에 있는 이종원자나 원자들이 1-4개 산소, 질소 및 유황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 상기 복소환 부분들과 결합된 알킬의 부분이 1-6개 탄소원자를 가지는 헤테로 아릴, 헤테로 아랄킬, 헤테로 싸이클릴 및 헤테로싸이클릴 알킬로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며; 여기에서 상기 언급한 기들과 관련된 치환체나 치환체들은 아미노, 일-, 이-및 삼알킬아미노, 하이드록실, 알콕실, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, 설파모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 및 카복시기들로 구성된 그룹으로 부터 선택되며, 또 여기에서 상기 언급한 치환체들 중의 알킬 부분들은 1-6개 탄소원자를 가지며; A는 C₁-C₆직쇄나 측쇄 알킬렌이고, R²는 R²가 수소이거나 보호그룹일때 반대이온도 또한 존재한다는 조건으로, 수소나 음이온 전하, 또는 통상적으로 용이하게 제거할 수 있는 카복실-보호그룹이며;Or optionally substituted with 1-3 fluoro, chloro, bromo, C ₁ -C ₆ alkyl, -OR ³ , -NR ³ R ⁴ , -SO ₃ R ³ , -CO ₂ R ^3, or -CONR ³ R ⁴ Optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from phenyl, wherein R ³ , R ⁴ and R ⁹ in these R ⁵ substituents are as defined above; Or R ⁵ is a fused heterocyclic ring or hetero, wherein the ring may contain additional heteroatoms selected from O, S and N; At other points in the ring to form an aromatic ring

May be attached to; R ¹⁵ is hydrogen; Substituted and unsubstituted: alkyl, alkenyl and alkynyl having 1-10 carbon atoms; Cycloalkyl, cycloalkyl alkyl, and alkyl cycloalkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and having 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; Spirocycloalkyl having 3-6 carbon atoms; Phenyl; Aralkyl, arkenyl and aralkylyl having an aryl moiety phenyl and an aliphatic moiety having 1-6 carbon atoms; Heteroatoms or atoms in the above-mentioned heterocyclic moiety are selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen and sulfur atoms, and the alkyl moiety bonded to the heterocyclic moieties has 1-6 carbon atoms. It is selected from the group consisting of aryl, hetero aralkyl, heterocyclyl and heterocyclyl alkyl; Substituents or substituents associated with the above-mentioned groups herein are amino, mono-, di- and trialkylamino, hydroxyl, alkoxyl, mercapto, alkylthio, phenylthio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro Is selected from the group consisting of chloro, bromo, fluoro, cyano and carboxy groups, wherein the alkyl moieties in the aforementioned substituents have 1-6 carbon atoms; A is a C ₁ -C ₆ straight-swaena branched alkylene, R ² is on the condition that R ² is hydrogen or a protecting group when the counter ion is also present, hydrogen or anionic charge, or a carboxyl which may be easily removed by conventional - Protection group;

는 그 고리에 적어도 한개의 질소를 함유하면서 고리탄소원자를 거쳐 A에 부착되며 R⁵그룹에 의하여 제 4급화된, 고리질소를 가지는 치환되거나 치환되지 않은 일-, 이- 혹은 다환식 방향족 복소환식기를 나타낸다.Is a substituted or unsubstituted mono-, di- or polycyclic aromatic heterocyclic group having a ring nitrogen, attached to A via a ring carbon atom and quaternized by an R ⁵ group containing at least one nitrogen in the ring; Indicates.

이 제조 방법은 다음의 반응 개요에 나타나 있는 공정에 의한다.This manufacturing method is based on the process shown by the following reaction summary.

상기 공정의 바람직한 변형으로는, 그 반응 개요가 아래에 나타나 있는 바와같이 변형된다.In a preferred variant of the process, the reaction scheme is modified as shown below.

상기 공정을 상세히 설명하기 위해서는, 출발물질(Ⅲ)을 메틸렌 클로라이드, 아세토 니트릴이나 디메틸 포름아미드와 같은 불활성 유기용매중에서 p-톨루엔설폰산 무수물, p-니트로벤젠설폰산 무수물, 2, 4, 6-트리이소프로필 벤젠설폰산 무수물, 메탄설폰산무수물, 트리플루오로메탄 설폰산 무수물, 디페닐클로로포스페이트, 톨루엔 설포닐클로라이드, p-브로모벤젠 설포닐클로라이드 혹은 이와 유사한 것들과 같은 시약 R⁶-L의 대개 동일 몰량과 반응시킨다. 여기에서 L은 톨루엔 설포닐옥시, p-니트로 벤젠설포닐옥시, 디페녹시포스피닐옥시와 같은 그에 상응하는 이탈그룹이고 다른 이탈 그룹은 통상의 공정에 의하여 이루어지며 본 기술 분야에서 공지되어 있다.In order to explain the process in detail, the starting material (III) is converted to p-toluenesulfonic anhydride, p-nitrobenzenesulfonic anhydride, 2, 4, 6- in an inert organic solvent such as methylene chloride, acetonitrile or dimethyl formamide. Reagents R ⁶ -L such as triisopropyl benzenesulfonic anhydride, methanesulfonic anhydride, trifluoromethane sulfonic anhydride, diphenylchlorophosphate, toluene sulfonylchloride, p-bromobenzene sulfonyl chloride or the like Usually react with the same molar amount. Where L is the corresponding leaving group such as toluene sulfonyloxy, p-nitro benzenesulfonyloxy, diphenoxyphosphinyloxy and other leaving groups are made by conventional processes and are known in the art.

중간체(Ⅲ)의 2-위치에 이탈그룹을 만들기 위한 반응은 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 혹은 이와 유사한 것과같은 염기의 존재하에서 약 -20℃ 내지 +40℃의 온도에서, 가장 좋기는 약 0℃에서 유익하게 수행된다. 중간체(Ⅳ)의 이탈그룹 L은 할로겐일 수도 있는데 이 경우에 그와같은 그룹은 중간체(Ⅲ)을, 디이소프로필 에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노 피리딘 혹은 이와 유사한 것들과 같은 염기의 존재하에, CH₂Cl₂, CH₂CN, THF 혹은 이와 유사한 것과같은 용매중에서 O₃PCl₂, O₃PBr₂, (OO)₃PBr₂, 옥살릴클로라이드나 이와 유사한 것과같은 할로겐화제와 반응시켜서 형성되는 것이다. 중간체(Ⅳ)는 필요시에는 분리시킬수도 있으나, 분리나 정제를 하지 않고 다음 단계에 편리하게 이용된다.The reaction for making a leaving group in the 2-position of intermediate (III) is carried out at a temperature of about -20 ° C to + 40 ° C in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine or the like. In the best it is advantageously performed at about 0 ° C. The leaving group L of intermediate (IV) may be halogen, in which case such a group may be selected from intermediate (III) of a base such as diisopropyl ethylamine, triethylamine, 4-dimethylamino pyridine or the like. In the presence of reacting with a halogenating agent such as O ₃ PCl ₂ , O ₃ PBr ₂ , (OO) ₃ PBr ₂ , oxalylchloride or the like in a solvent such as CH ₂ Cl ₂ , CH ₂ CN, THF or the like It is formed. The intermediate (IV) may be separated if necessary, but is conveniently used for the next step without separation or purification.

중간체(Ⅳ)는 그 다음에 통상의 치환 반응에 의해서 중간체(Ⅱ)로 전환된다. 그래서 중간체(Ⅳ(는 다음 일반식Intermediate (IV) is then converted to intermediate (II) by conventional substitution reactions. So intermediate (IV (is the following general formula)

의 헤테로 아랄킬 메르캅토 시약의 거의 동일몰량과 반응시킬 수 있는데, 여기에서 A는 C₁-C₆- 직쇄나 측쇄알킬렌이고,Can be reacted with about the same molar amount of the heteroaralkyl mercapto reagent of wherein A is C ₁ -C ₆ -straight or branched chain alkylene,

는 그 고리에 제4급화 할 수 있는 질소를 함유하는 일-, 이-, 혹은 다환식 방향족 복소환의 기를 나타내는데, 상기 고리는 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 혹은 아세토니트릴과 같은 불활성 유기용매에서, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 중탄산소다. 탄산칼륨, 혹은 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에 고리탄소원자를 통하여 A에 부착된다. 치환을 위한 온도는 중요하지 않으나, 유익한 온도 범위는 약 -40℃ 내지 25℃이다. 가장 편리하게는, 그 반응이 예컨대 약 0℃내지-10℃로 냉각되면서 실시되는 것이다.Denotes a mono-, di-, or polycyclic aromatic heterocyclic group containing a quaternizable nitrogen in the ring, the ring being an inert organic such as dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or acetonitrile In the solvent, diisopropylethylamine, triethylamine, bicarbonate. Is attached to A via a cyclic carbon atom in the presence of a base such as potassium carbonate or 4-dimethylaminopyridine. The temperature for substitution is not critical but the beneficial temperature range is about -40 ° C to 25 ° C. Most conveniently, the reaction is carried out, for example, while cooling to about 0 ° C to -10 ° C.

중간체(Ⅱ)의 헤테로아랄킬 그룹에 있는 고리 질소의 제4급화는 중간체(Ⅱ)를 불활성 유기용매에서 적어도 균등량(약 50%몰까지 과잉으로)의 일반식 R⁵-X의 알킬화제와 반응시켜서 실시된다.Quaternization of the ring nitrogen in the heteroaralkyl group of intermediate (II) reacts intermediate (II) with an alkylating agent of the general formula R ⁵ -X in at least an equivalent amount (in excess to about 50% molar) in an inert organic solvent. Is carried out.

여기에서 R⁵는 앞서 정의된 바와같고 X는 할로(클로로기, 브로모기, 혹은 요오드기, 가장 좋기는 요오드기)와 같은 통상의 이탈그룹이거나 메실레이트, 토실레이트 혹은 트리플레이트와 같은 설포네이트에스테르이다. 적합한 비반응성 유기용매의 예는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세톤, 디메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드가 있다. 알킬화 반응을 위한 온도는 중요하지 않으며 약 0℃내지 40℃범위의 온도가 바람직하다. 가장 편리하게는, 그 반응 과정이 실온에서 실시되는 것이다.Wherein R ⁵ is as previously defined and X is a conventional leaving group such as halo (chloro group, bromo group or iodine group, most preferred iodine group) or sulfonate esters such as mesylate, tosylate or triflate to be. Examples of suitable non-reactive organic solvents are chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, dimethylsulfoxide and dimethylformamide. The temperature for the alkylation reaction is not critical and temperatures in the range of about 0 ° C. to 40 ° C. are preferred. Most conveniently, the reaction is carried out at room temperature.

중간체(Ⅰ')는 그것과 결합되는 반대이온 X'(예컨데, 사용된 알킬화제에서 유도된)를 가지게 되는데, 이 이온은 이단계에서나 뒤에 오는 단계에서, 즉 다음의 탈-보호단계(de-blocking step)에서, 상이한 반대이온, 즉, 통상의 방법에 의하여 훨씬 약제상 허용가능한 반대이온에 의해서 치환될 수 있다. 대신에, 그 반대이온은 탈-보호 과정중에 대체로 제거될 수도 있다.Intermediate (I ') has a counterion X' (e.g., derived from the alkylating agent used) which is bound to it, which is carried out at this stage or later, i.e., the next de-blocking step. in step), it may be substituted by a different counterion, ie a much pharmaceutically acceptable counterion, by conventional methods. Instead, the counterion may be largely removed during the de-protection process.

중간체(Ⅰ')의 카복실-보호 그룹 R²¹를 제거하기 위한 탈-보호 과정은 가용매분해, 화학적 환원이나 수소첨가와 같은 통상의 공정에 의해서 이루어진다. 접촉성 수소 첨가에 의해 제거될 수 있는 p-니트로벤질, 벤질, 벤즈하이드릴 혹은 2-나프틸 메틸과 같은 보호그룹을 사용하는 경우에, 디옥산-물-에탄올, 테트라하이드로푸란-수성 인산칼륨 이소프로파놀, 혹은 이와 유사한 것과같은 적절한 용매중의 중간체(Ⅰ')을 목탄상의 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화백금 혹은 이와 유사한 것과 같은 수소첨가 촉매의 존재하에 약 0.24내지 4시간 동안 0내지 50℃의 온도에서, 1내지 4기압의 수소 압력으로 처리할 수 있다. R²¹가 0-니트로벤질과 같은 그룹일때, 탈-보호를 위해서 광분해가 이용될 수도 있다. 2, 2, 2-트리클로로에틸과 같은 보호그룹은 부드러운 아연 환원으로 제거시킬 수도 있다. 알릴보호그룹은 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드나 디에틸에테르와 같은 적절한 비프로톤(중성)용매에서 팔라듐 화합물과 트리페닐포스핀의 혼합물로 구성되는 촉매를 이용하여 제거할 수 있다. 이와유사하게, 다른 통상의 카복실 보호그룹들은 본 기술 분야에서 공지된 방법으로 제거할 수도 있다. 최종적으로, 상기 언급한 바와같이, R²¹가 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐, 피발로일옥시 메틸, 메톡시메틸 등과같은 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르인 일반식(Ⅰ')의 화합물들은 그와같은 에스테르가 생리학적 조건하에 생체내에서 가수분해가 이루어지므로 탈-보호없이 숙주에 직접 투여할 수도 있다.The de-protection process for removing the carboxyl-protecting group R ²¹ of intermediate (I ′) is by conventional processes such as solvolysis, chemical reduction or hydrogenation. When using a protecting group such as p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl or 2-naphthyl methyl, which can be removed by contact hydrogenation, dioxane-water-ethanol, tetrahydrofuran-aqueous potassium phosphate The intermediate (I ′) in a suitable solvent such as isopropanol or the like may be reacted at 0 to 50 ° C. for about 0.24 to 4 hours in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium, palladium hydroxide, platinum oxide or the like on charcoal. At temperatures, it can be treated with hydrogen pressures of 1 to 4 atmospheres. When R ²¹ is a group such as 0-nitrobenzyl, photolysis may be used for de-protection. Protective groups such as 2, 2, 2-trichloroethyl can also be removed by gentle zinc reduction. The allyl protecting group can be removed using a catalyst consisting of a mixture of palladium compounds and triphenylphosphine in a suitable aprotic (neutral) solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride or diethyl ether. Similarly, other conventional carboxyl protecting groups may be removed by methods known in the art. Finally, as mentioned above, compounds of formula (I ') wherein R ²¹ is a physiologically hydrolysable ester such as acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl, pivaloyloxy methyl, methoxymethyl and the like They can also be administered directly to the host without de-protection as such esters are hydrolyzed in vivo under physiological conditions.

상술한 공정은 몇가지 불리한 점을 가지고 있다. 그러므로, 예를들면 이 공정은 유리하게 몇가지로 줄일수 있는 여러단계로 되어있다. 상기 공정은 전체 반응수율 역시 아주 낮고 제4급화 단계가 카바펜엠 화합물 자체에서 이루어진다. 따라서 (1) 훨씬 소수의 과정을 포함하고, (2) 고수율을 얻으며, (3) 4급화아민을 먼저 형성시킨 다음 합성의 나중 단계에서 카바펜엠 핵에 부착되도록 하고, (4) 광범위한 여러가지 아민들, 즉 입체 구조적 장애가 있고 낮은 PKb값을 가진 아민들로 제4급 아민 생성물을 훨씬 쉽게 형성하는데 이용할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 새로운 방법을 갖는 것이 소망스럽게 되었다.The above process has some disadvantages. Thus, for example, this process has several steps which can be advantageously reduced in several ways. The process also has a very low overall reaction yield and the quaternization step takes place in the carbapenem compound itself. Thus (1) it involves much fewer processes, (2) achieves higher yields, (3) forms quaternized amines first and then attaches to the carbapenem nucleus in later stages of synthesis, and (4) a wide variety of different amines. It is desirable to have a new method for preparing compounds of formula (I) which is available in the formation of quaternary amine products with amines, ie, with steric structural impairments and with low PKb values.

따라서 종래 카바펜엠 제조공정의 복잡성을 비롯한 상기와 같은 결점을 개량한 것이 본 발명의 특징으로서 그 요지는 다음과 같다.Therefore, the above-mentioned shortcomings, including the complexity of the conventional carbapenem manufacturing process, are as follows.

본 발명은 일반식The present invention is a general formula

의 카바펜엠 유도체와 이들의 계약상 허용 가능한 염을 제조하는 신규 방법을 제공하는 것으로,To provide a novel method for preparing a carbafenem derivative of and their contractually acceptable salts,

상기식에서 R⁸은 수소이고, R¹은 수소; 치환된 것과 치환되지 않은 : 1-10개 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 싸이클로알킬고리에는 3-6개의 탄소원자를 가지고 알킬 부분에는 1-6개의 탄소원자를 가지는 싸이클로 알킬 및 싸이클로 알킬알킬; 페닐; 아닐부분이 페닐이고 지방족 부분이 1-6개의 탄소원자를 가지는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 그 복소환의 부분들에 있는 이종원자나 원자들이 1-4개의 산소, 질소 또는 유황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 그 복소환의 부분들과 결합된 알킬 부분들은 1-6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴 및 헤테로싸이클릴알킬로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며; 여기에서 상기 언급한 기에 관련된 치환체나 치환체들은 아미노기, 할로기, 수산기 혹은 카복실기에 의해서 임의로 치환된 C₁-C₆알킬; 할로;Wherein R ⁸ is hydrogen, R ¹ is hydrogen; Substituted and unsubstituted: alkyl, alkenyl and alkynyl having 1-10 carbon atoms; Cycloalkyl and cycloalkylalkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; Phenyl; Aralkyl, arkenyl and aralkylyl having an anyl moiety of phenyl and an aliphatic moiety of 1-6 carbon atoms; Heteroaryls in which the heteroatoms or atoms in the heterocyclic moieties are selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl moieties bonded to the moieties of the heterocycle are heteroaryls having 1-6 carbon atoms , Heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl; Substituents or substituents related to the groups mentioned above herein include C ₁ -C ₆ alkyl optionally substituted by amino, halo, hydroxyl or carboxyl groups; Halo;

로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;Independently selected from the group consisting of;

여기에서, 상기 언급한 치환체들과 관련한, R³과 R⁴그룹은 수소; 1-10개 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 싸이클로 알킬고리에 3-6개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분에 1-6개의 탄소원자를 가지는 싸이클로알킬, 싸이클로 알킬 알킬 및 알킬싸이클로알킬; 페닐; 아릴의 일부분이 페닐이고 지방족 부분이 1-6개의 탄소원자를 가지는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐;과 그 복소환의 부분에 있는 이종원자 또는 원자들이 1-4개의 산소, 질소나 유황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고, 그 복소환의 부분과 결합된 알킬의 부분들이 1-6개의 탄소원자를 가지는 테헤로아릴, 테헤로아랄킬, 테헤로싸이클릴 및 테헤로싸이클릴 알킬로 부터 독립적으로 선택되며, 또는 R³와 R⁴중의 적어도 하나가 부착되는 질소와 함께 붙어있는 R³와 R⁴는 5-혹은 6-원 질소-함유복소환의 고리를 형성할 수도 있으며; R⁹는 수소가 아닐 수도 있다는 것외에 R³에 대하여 정의된 바와같고; 또는, 여기에서 R¹과 R⁸이 함께 붙어있을 때는 수산기에 의하여 치환된 C₂-C₁₀알킬리덴을 나타내며, R⁵는 치환된 것과 치환되지 않은 : 1-10개 탄소원자를 가지는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 싸이클로 알킬고리에 3-6개 탄소원자를 가지며 알킬 부분에 1-6개 탄소원자를 가지는 싸이클로알킬 및 싸이클로알킬알킬; 페닐; 아릴의 부분이 페닐이며 지방족 부분이 1-6개 탄소원자를 갖는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 그 복소환의 부분들에 있는 이종원자 또는 원자들이 1-4개 산소, 질소 혹은 유황원자들로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 그 복소환의 부분과 결합된 알킬 부분들이 1-6개 탄소원자를 갖는 테헤로아릴, 테헤로아랄킬, 테헤로싸이클릴 및 헤테로 싸이클릴 알킬로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는데; 여기에서 상기 언급된 R기들은 : 아미노, 플루오로, 클로로, 카복실, 수산기 혹은 카바모일기로 임의로 치환된 C₁-C₆알킬; 플루오로, 클로로 혹은 브로모;In this context, in connection with the aforementioned substituents, the R ³ and R ⁴ groups are hydrogen; Alkyl, alkenyl and alkynyl having 1-10 carbon atoms; Cycloalkyl, cycloalkyl alkyl, and alkylcycloalkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and having 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; Phenyl; Aralkyl, arkenyl, and aralkylyl, with a portion of the aryl being phenyl and the aliphatic portion having 1-6 carbon atoms; and the heteroatoms or atoms in the heterocyclic moiety consisting of 1-4 oxygen, nitrogen, or sulfur atoms Selected from the group, and the moieties of alkyl bonded to the moiety of the heterocycle are independently selected from tetrahearyl, teheroaralkyl, teherocyclyl and teherocyclyl alkyl having 1-6 carbon atoms; , or R ³ and R R ³ and R ^4, which comes together with the nitrogen to which at least one is attached in the ^4, 5 or 6-membered nitrogen - may form a ring containing heterocycle, and; R ⁹ is as defined for R ³ except that it may not be hydrogen; Alternatively, when R ¹ and R ⁸ are attached together, C ₂ -C ₁₀ alkylidene substituted by hydroxyl group, R ⁵ is substituted and unsubstituted: alkyl, alkenyl having 1-10 carbon atoms And alkynyl; Cycloalkyl and cycloalkylalkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and having 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; Phenyl; Aralkyl, arkenyl and aralkylyl, wherein the aryl moiety is phenyl and the aliphatic moiety has 1-6 carbon atoms; Heteroatoms or atoms in the heterocyclic moieties are selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms and the alkyl moieties bound to the heterocyclic moiety have 1-6 carbon atoms Selected from the group consisting of teheroaryl, teheroaralkyl, teherocyclyl and heterocyclyl alkyl; The above-mentioned R groups here include: C ₁ -C ₆ alkyl optionally substituted with amino, fluoro, chloro, carboxyl, hydroxyl or carbamoyl groups; Fluoro, chloro or bromo;

또는 1-3 플루오로, 클로로, 브로모, C₁-C₆알킬, -OR³, -NR³R⁴, -SO₃R³, -CO₂R³또는 -CONR³R⁴로 임의로 치환된 페닐로 부터 독립적으로 선택된 1-3 치환체들에 의해서 임의로 치환되고, 이때 이들 R⁵치환체들에서의 R³, R⁴및 R⁹는 상기 정의된 바와같으며; 또는 R⁵는 그 고리가 O, S 및 N으로 부터 선택된 추가 이종원자들을 함유할 수도 있는 융합된 복소환식 고리나 테헤로 방향족고리를 형성하도록 그 고리의 다른 지점에서

에 부착될 수도 있으며;Or optionally substituted with 1-3 fluoro, chloro, bromo, C ₁ -C ₆ alkyl, -OR ³ , -NR ³ R ⁴ , -SO ₃ R ³ , -CO ₂ R ^3, or -CONR ³ R ⁴ Optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from phenyl, wherein R ³ , R ⁴ and R ⁹ in these R ⁵ substituents are as defined above; Or R ⁵ at another point in the ring such that the ring forms a fused heterocyclic ring or tehero aromatic ring which may contain additional heteroatoms selected from O, S and N;

May be attached to;

R¹⁵는 수소; 치환된 것과 치환되지 않은 : 1-10개 탄소원자를 가지는 알킬, 알케닐 및 알키닐; 싸이클로알킬고리에 3-6개 탄소원자를 가지며 알킬 부분에 1-6개 탄소원자를 가지는 싸이클로알킬, 싸이클로 알킬 알킬 및 알킬 싸이클알킬; 3-6 탄소원자를 가지는 스피로싸이클로알킬; 페닐; 아릴 부분이 페닐이고 지방족 부분이 1-6개 탄소원자를 가지는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐; 상기 언급된 복소환의 부분에 있는 이종원자나 원자들이 1-4개 산소, 질소 및 유황원자로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 상기 복소환 부분들과 결합된 알킬의 부분이 1-6개 탄소원자를 가지는 테헤로 아릴, 테헤로 아랄킬, 테헤로 싸이클릴 및 테헤로싸이클릴 알킬로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며; 여기에서 상기 언급한 기들과 관련된 치환체나 치환체들은 아미노, 일-, 이- 및 삼알킬 아미노, 하이드록실, 알콕실, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, 설파모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 및 카복시기들로 구성된 그룹으로 부터 선택되며, 또 여기에서 상기 언급한 치환체들 중의 알킬 부분들은 1-6개 탄소원자를 가지며;R ¹⁵ is hydrogen; Substituted and unsubstituted: alkyl, alkenyl and alkynyl having 1-10 carbon atoms; Cycloalkyl, cycloalkyl alkyl and alkyl cyclealkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and having 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; Spirocycloalkyl having 3-6 carbon atoms; Phenyl; Aralkyl, arkenyl and aralkylyl having an aryl moiety phenyl and an aliphatic moiety having 1-6 carbon atoms; The heteroatoms or atoms in the above-mentioned heterocyclic moiety are selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen and sulfur atoms, and the alkyl moiety bonded with the heterocyclic moieties has 1-6 carbon atoms. It is selected from the group consisting of heteroaryl, teheroaralkyl, teherocyclyl and teherocyclyl alkyl; Substituents or substituents associated with the aforementioned groups herein are amino, mono-, di-, and trialkyl amino, hydroxyl, alkoxyl, mercapto, alkylthio, phenylthio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro Is selected from the group consisting of chloro, bromo, fluoro, cyano and carboxy groups, wherein the alkyl moieties in the aforementioned substituents have 1-6 carbon atoms;

A는 C₁-C₆직쇄나 측쇄 알킬렌이고, R²는 R²가 수소이거나 보호그룹일때 반대이온도 또한 존재한다는 조건으로, 수소나 음이온 전하, 또는 통상적으로 용이하게 제거할 수 있는 카복실-보호그룹이며;A is a C ₁ -C ₆ straight-swaena branched alkylene, R ² is on the condition that R ² is hydrogen or a protecting group when the counter ion is also present, hydrogen or anionic charge, or a carboxyl which may be easily removed by conventional - Protection group;

는 그 고리에 적어도 한개의 질소를 함유하면서 고리탄소원자를 거쳐 A에 부착되며 R⁵그룹에 의하여 제4급화한, 고리질소를 가지는 치환되거나 치환되지 않은 일-, 이- 혹은 다환식 방향족 복소환식기를 나타낸다.Is a substituted or unsubstituted mono-, di- or polycyclic aromatic heterocyclic group having a ring nitrogen attached to A via a ring carbon atom and quaternized by an R ⁵ group containing at least one nitrogen in the ring; Indicates.

이상과 같은 본 발명의 일반식(Ⅰ)과 이것의 제약적 허용염을 제조하는 신규한 방법은 다음과 같이 구성되어 있다. 즉, 본 발명의 공정은, R¹, R⁸및 R¹⁵가 앞에서 정의된 바와같고, R²¹가 통상적으로 용이하게 제거 가능한 카복실 보호그룹이며 L은 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐 옥시, p-톨루엔설포닐옥시, p-니트로벤젠 설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 디페녹시 포스피닐 옥시 디(트리클로로에톡시)포스피닐옥시, 혹은 할로와 같은 이탈그룹인 일반식(Ⅳ)The novel formula for producing general formula (I) of the present invention as described above and the pharmaceutically acceptable salt thereof is constituted as follows. That is, in the process of the present invention, R ¹ , R ⁸ and R ¹⁵ are as defined above, R ²¹ is usually a readily removable carboxyl protecting group and L is benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyl oxy, p- Leaving groups such as toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzene sulfonyloxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, diphenoxy phosphinyl oxy di (trichloroethoxy) phosphinyloxy, or halo General formula (Ⅳ)

의 중간체를 A와

이 앞서 정의된 바와같고 X

가 반대음이온인 일반식(Ⅶ)Intermediates of A and

As defined earlier and X

Is a negative ion

의 티올 화합물과 불활성 용매중에서, 염기의 존재하에 반응시켜서R¹, R⁸, R⁵, R², A,

및 X

가 앞서 정의된 바와같은 일반식(Ⅰ')In a thiol compound and an inert solvent, reacting in the presence of a base to R ¹ , R ⁸ , R ⁵ , R ² , A,

And X

Is a general formula (I ')

의 카바펜엠 생성물을 얻고, 필요하다면 카복신 보호그룹 R²¹를 제거하여 일반식(Ⅰ)의 상응하는 탈-보호된 화합물이나 이들의 약제학상 허용 가능한 염을 얻는 것으로 구성된다.To obtain the carbafenem product of and, if necessary, the carboxycin protecting group R ²¹ to obtain the corresponding deprotected compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

또한 본 발명에 제공된 것으로는 일반식(Ⅶ)의 중간체들이 있다.Also provided herein are intermediates of general formula.

일반식(Ⅰ)의 카바펜엠 화합물들은 효능있는 항균제들이거나 그와같은 항균제의 제조에서 유용한 중간체들이다.Carbafenem compounds of formula (I) are potent antimicrobial agents or useful intermediates in the preparation of such antimicrobial agents.

이상과 같은 본 발명의 일반식(Ⅰ)에서, R¹, R⁸및 R¹⁵에 대한 정의에 관하여 좀더 상세히 설명하면;In the general formula (I) of the present invention as described above, the definition of R ¹ , R ⁸ and R ¹⁵ will be described in more detail;

(a) 지방족 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐" 그룹들은, 1-10개 탄소원자를; 바람직하기는 1-6개, 가장 좋기는 1-4개 탄소그룹을 가지는 직쇄나 측쇄일 수 있는데; 예칸데, 싸이클로 알킬 알킬, 혹은 테헤로아랄킬이나 아랄케닐, 알킬, 알케닐과 알키닐 그룹에서와 같이, 다른 체환체의 일부가 좋기는 1-6개, 가장 좋기는 1-4개 탄소원자를 함유할 경우이다.(a) Aliphatic "alkyl", "alkenyl" and "alkynyl" groups include 1-10 carbon atoms; Preferably 1-6, most preferably 1-4 carbon groups; Some of the other ring substituents are 1-6 good, most preferably 1-4 carbon atoms, such as in eg cande, cycloalkyl alkyl, or teheroaralkyl or aralkenyl, alkyl, alkenyl and alkynyl groups If it contains.

(b) "테헤로아릴"은 1-4개, O, N 혹은 S원자들을 함유하는 일-, 이- 및 다환식 방향족 복소환식 그룹을 포함하며; 바람직하기는 티에닐, 푸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴 등과 같은 5- 혹은 6-원 복소환식 고리들이다.(b) "teheroaryl" includes mono-, di- and polycyclic aromatic heterocyclic groups containing 1-4, O, N or S atoms; Preferably thienyl, furyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, 5- or 6-membered heterocyclic rings such as pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl and the like.

(c) "헤테로싸이클릴"은 1-4개 O, N 혹은 S원자들을 함유하는 일-, 이- 및 다환식 포화 또는 불포화 비-방향족 복소환식 그룹을 포함하며; 바람직하기는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐 등과 같은 5-나 6-원 복소환식고리들이다.(c) "heterocyclyl" includes mono-, di- and polycyclic saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic groups containing 1-4 O, N or S atoms; Preferably 5- or 6-membered heterocyclic such as morpholinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl and the like Rings.

(d) "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드기들을 포함하고 바람직하기는 클로로, 플루오로나 브로모기들이다.(d) "Halo" includes chloro, bromo, fluoro and iodine groups, preferably chloro, fluoro or bromo groups.

"통상적으로 용이하게 제거가 가능한 카복실 보호그룹"이란 공지된 에스테르 그룹을 가리키는 것이며 아래 설명되는 화학 반응 공정들중에 카복실 그룹을 보호하기 위하여 이용되었으며 필요할경우, 분자들의 남은 부분을 어떤 눈에 띌 만큼 파괴시키지 않는 방법으로 예칸데, 화학적 가수분해나 효소적 가수분해, 온화한 조건에 의한 화학적 환원제로의 처리나 자외선 빛의 조사 또는 접촉성 수소첨가 반응에 의하여 제거할 수 있다. 그와같은 에스테르 보호그룹의 실예로는 벤즈히드릴, 알릴, p-니트로 벤질, 2-나프틸메틸, 벤질, 트리클로로에틸, 트리메틸 실릴과 같은 실릴, 펜아실, p-메톡시벤질 아세토닐, 0-니트로벤질, 4-피리딜메틸과 메틸, 에틸 혹은 t-부틸과 같은 C₁-C₆알킬을 포함한다. 피발로일옥시 메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸과 같은 생리학적 조건하에 가수분해가 일어나는 것들이 그와같은 보호그룹의 범주내에 포함된다. 특히 유익한 카복실 보호그룹은 접촉성 수소 첨가 반응에 의하여 용이하게 제거될 수 있는 p-니트로 벤질이다."Typically easily removable carboxyl protecting group" refers to a known ester group and has been used to protect the carboxyl group during the chemical reaction processes described below and, if necessary, destroys the remaining portion of the molecule to some extent. It can be removed by a method not to be treated by chemical hydrolysis, enzymatic hydrolysis, treatment with a chemical reducing agent under mild conditions, irradiation with ultraviolet light or by a catalytic hydrogenation reaction. Examples of such ester protecting groups include benzhydryl, allyl, p-nitro benzyl, 2-naphthylmethyl, benzyl, trichloroethyl, silyl such as trimethyl silyl, phenacyl, p-methoxybenzyl acetonyl, 0-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl and C ₁ -C ₆ alkyl such as methyl, ethyl or t-butyl. Those within which hydrolysis occurs under physiological conditions such as pivaloyloxy methyl, acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl and methoxymethyl are included within the scope of such protecting groups. A particularly advantageous carboxyl protecting group is p-nitro benzyl, which can be easily removed by a catalytic hydrogenation reaction.

상기와 관련된 약제학상 허용 가능한 염들은 비독성 산부가염 예컨데, 염산, 브롬산, 요드산, 인산, 황산등과 같은 무기산과의 염 및 말레인산, 초산, 구연산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 젓산, 글루콘산 및 말린산과 같은 유기산과의 염들을 포함한다.Pharmaceutically acceptable salts related to the above are non-toxic acid addition salts, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, iodide, phosphoric acid, sulfuric acid and the like, maleic acid, acetic acid, citric acid, succinic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, Salts with organic acids such as manderic acid, ascorbic acid, lactic acid, gluconic acid and dried acid.

산부가염의 형태로의 일반식(Ⅰ)의 화합물은The compound of general formula (I) in the form of acid addition salt

R₂=H 혹은 보호그룹.R ₂ = H or protection group.

로서 표시되다.Is indicated as

여기에서 X

는 산음이온을 표시한다.X here

Indicates acid ions.

반대음이온 X

는 치료상 투여를 위한 약제학상 허용가능한 염을 얻을수 있도록 선택될 수 있으나 일반식(Ⅰ)의 중간체 화합물의 경우에는, X

가 독성음이온 일 수도 있다. 그런 경우에, 그 이온은 약제학상 허용 가능한 음이온에 의하여 대체로 제거되거나 치환되어 활성적인 치료용 최종 생성물을 형성할 수 있다. 산성이나 염기성 그룹이 R¹이나 R그⁵룹에나 혹은 기

상에 존재할 경우, 여기에는 이들 관능기의 적합한 염기나 산의 염, 예칸데, 염기성 그룹과 금속염(예, 소듐, 포타슘, 칼슘 및 알루미늄)의 경우에 산부가염, 산성그룹의 경우에 암모늄염과 비독성 아민과의 염들(예, 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민, 1-에펜아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N, N'-디벤질에틸렌디아민등)을 포함될 수도 있다.Negative Anion X

May be chosen to obtain a pharmaceutically acceptable salt for therapeutic administration, but for intermediate compounds of formula (I), X

May be a toxic anion. In such cases, the ions may be largely removed or substituted by pharmaceutically acceptable anions to form the active therapeutic end product. An acidic or basic group is represented by R ¹ or R ⁵

When present in the phase, these include salts of suitable bases or acids of these functional groups, eg candecane, acid addition salts in the case of basic groups and metal salts (e.g. sodium, potassium, calcium and aluminum), ammonium salts and nontoxic in the case of acidic groups. Salts with amines (eg, trialkylamines, procaine, dibenzylamine, 1-ephenamine, N-benzyl-β-phenethylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, etc.) may be included.

R²가 수소, 음이온성 전하이거나 생리학상 가수분해 가능한 에스테르 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그것의 제약상 허용염과 함께 항균제로서 유용하다. 일반식(Ⅰ)의 나머지 화합물들은 상기한 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 가치있는 중간체들이다.Compounds of formula (I) wherein R ² is hydrogen, anionic charge or a physiologically hydrolysable ester group are useful as antimicrobial agents with their pharmaceutically acceptable salts. The remaining compounds of formula (I) are valuable intermediates that can be converted to the biologically active compounds described above.

본 방명의 특별히 바람직한 화합물들은 일반식Particularly preferred compounds of the present invention are of the general formula

의 화합물들이다.Compounds.

이들식에서 R²가 수소이거나 보호그룹일때 반대이온도 존재한다는 조건으로 R²가 수소나 음이온 전하 또는 통상적으로 쉽게 제거할 수 있는 카복실 보호그룹이며,These formulas R ² is hydrogen or a protecting group when the counter ion is also present to the condition R ² is a carboxyl protecting group that can easily be removed by hydrogen or anionic charge or a conventional that,

인 것이 가장 바람직하다.Is most preferred.

본 발명 방법의 특징중의 하나는 일반식(Ⅳ)One of the features of the method of the present invention is general formula (IV)

의 중간체를 이용하는 것이다.It is to use the intermediate of.

이 중간체는 예칸데, 유럽특허출원 38,869 및 유럽특허출원54,917에 소개된 바 있고, 거기에 소개된 일반적인 방법에 의하여 제조될 수 있다. L은 통상적인 이탈그룹(유럽특허출원 38,869에서 "X"로 정의)을 나타내는데, 예컨데, 클로로, 브로모, 요오드기, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐 옥시, p-톨루엔 설포닐 옥시, p-니트로벤젠 설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 트리 플루오로메탄설포닐옥시, 디페녹시포스피닐옥시 혹은 디(트리클로로에톡시) 포스피닐옥시와 같은 것이다. 바람직한 이탈 그룹은 디페녹시 포스피닐옥시이다. 일반식(Ⅳ)의 중간체는 일반적으로 R¹, R⁸, R¹⁵및 R²¹가 상기 정의된 바와같은 일반식,This intermediate has been introduced in Yecande, European Patent Application 38,869 and European Patent Application 54,917, and can be prepared by the general method introduced therein. L represents a conventional leaving group (defined as "X" in European Patent Application 38,869), for example chloro, bromo, iodine, benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyl oxy, p-toluene sulfonyl oxy, p- Nitrobenzene sulfonyloxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, diphenoxyphosphinyloxy or di (trichloroethoxy) phosphinyloxy. Preferred leaving group is diphenoxy phosphinyloxy. Intermediates of formula (IV) are generally of the general formula wherein R ¹ , R ⁸ , R ¹⁵ and R ²¹ are as defined above,

의 중간체와 적합한 아실화제 R⁰-L과의 반응에 의해서 원래의 위치에서 형성된다. L이 디페녹시 포스피닐옥시인 바람직한 중간체(Ⅳ)는 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 혹은 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기용매중에서 케토에스테르(Ⅲ)을, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘이나 이와 유사한 것과 같은 염기의 존재하에 약 -20℃내지 +40℃의 온도에서, 가장 좋기는 약 0℃에서, 대개 동물량의 디페닐 클로로포스페이트와 반응시켜서 제조할 수 있다. 중간체(Ⅳ)는 필요한 경우 분리시킬 수도 있지만 분리나 정제없이 본 방명 공정에서 출발물질로서 편리하게 이용된다.It is formed in its original position by reaction of an intermediate of with a suitable acylating agent R ⁰ -L. Preferred intermediates (IV) wherein L is diphenoxy phosphinyloxy are ketoesters (III) in an inert organic solvent such as methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide, diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethyl. It can be prepared by reaction with an animal quantity of diphenyl chlorophosphate, usually at a temperature of about -20 ° C to + 40 ° C, most preferably at about 0 ° C, in the presence of a base such as aminopyridine or the like. The intermediate (IV) may be separated if necessary, but is conveniently used as a starting material in the present process without separation or purification.

본 발명 방법은 또 이 카바펜엠 중간체(Ⅳ)를

가 앞서 정의한 바와같고X

가 반대 음이온인 일반식(Ⅶ)The method of the present invention further provides this carbafenem intermediate (IV).

As previously defined

Formula is a counter anion

의 제4급 아민티올 화합물과 반응시키는 것이 특징이다. 이 반응은 아세토니트릴, 아세토니트릴-디메틸포름아미드, 테트라 하이드로푸란, 테트라하이드로푸란-H₂O, 아세토 니트릴-H₂O 혹은 아세톤과 같은 불활성 용매에서, 염기의 존재하에 실시하는 것이 특징이다. 염기의 성질은 문제되지 않는다. 적당한 염기의 예로서 가성소다, 디이소 프로필에틸아민, 1, 8-디아자비싸이클로[5, 4, 0] 운덱크-7-엔, 1, 5-아자비싸이클로[4, 3, 0] 논-5-엔 및 트리에틸아민, 트리부틸아민 혹은 트리프로필아민과 같은 트리(C₁-C₄)알킬아민류를 포함한다. 중간체(Ⅳ)와 티올(Ⅶ)의 반응은 예컨대, -15℃에서 부터 실온에 이르기까지 넓은 온도범위에 걸쳐 실시되지만, 약 -15℃에서 +15℃까지 범위의 온도에서 실시하는 것이 바람직하고, 가장 좋기는 0℃근방의 온도에서 실시하는 것이 본 발명의 또 하나의 특징이다.It is characterized by reacting with a quaternary aminethiol compound of. The reaction is characterized by being carried out in the presence of a base in an inert solvent such as acetonitrile, acetonitrile-dimethylformamide, tetra hydrofuran, tetrahydrofuran-H ₂ O, acetonitrile-H ₂ O or acetone. The nature of the base does not matter. Examples of suitable bases are caustic soda, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene, 1, 5-azabicyclo [4, 3, 0] non- 5-ene and tri (C ₁ -C ₄ ) alkylamines such as triethylamine, tributylamine or tripropylamine. The reaction of the intermediate (IV) with thiol is carried out over a wide temperature range, for example, from -15 ° C to room temperature, but preferably at a temperature in the range from about -15 ° C to + 15 ° C, It is still another feature of the present invention to perform at a temperature near 0 ° C.

제4급 아민 티올(Ⅶ)과 중간체(Ⅳ)의 반응에 의하여 생성된 카바펜엠 생성물은 그것과 결합하는 반대음이온 [예컨대, (C₆H₅O)₂PO₂O,Cl

혹은 제4급 티올과 결합하는 음이온]을 가지게 되는데 이 반대 음이온은 이단계에서 상이한 반대음이온, 예컨대 통상의 공정에 의하여 훨씬 약제상 허용가능한 반대 음이온에 의하여 치환될 수도 있다. 그 대신에, 반대음이온은 계승적인 탈-보호과정중에 제거될 수 있다. 4급화된 카바펜엠 화합물과 반대 음이온이 불용성 생성물을 형성할 경우, 그 생성물은 형성되지마자 결정화될 수 있어서, 여과하여 순수제품으로 수거할 수 있다. 목적하는 카바펜엠 생성물이 형성된 다음에는, 일반식(Ⅰ')의 카복시 보호그룹 R²'는 가용매분해, 화학적 환원 또는 수소첨가와 같은 통상의 공정에 의해서 임의로 제거할 수 있다. p-니트로벤질, 벤질, 벤즈히드릴 혹은 2-나프틸메틸과 같은 보호그룹을 이용하되 이것을 접촉성 수소첨가 반응으로 제거시킬 수 있을때 디옥산-물-에탄올, 테트라하이드로-푸란-디에틸에테르-완충액, 테트라하이드로푸란-수용성 디포타슘 하이드로진 포스페이트-이소프로파놀이나 이와 유사한 것들과 같은 적당한 용매중에서 중간체(Ⅰ')를 1내지 4기압의 수소 압력하에 목탄상의 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화 백금 또는 이와 유사한 것들과 같은 수소첨가 반응 촉매의 존재하에, 0-50 ℃의 온도에서, 약 0.24시간 내지 4시간 동안 처리한다.The carbafenem product produced by the reaction of the quaternary amine thiol (III) with the intermediate (IV) is a counter anion which binds to it [eg (C ₆ H ₅ O) ₂ PO ₂ O, Cl

Or an anion which binds to a quaternary thiol. The counter anion may be substituted in this step by a different counter anion, such as a more pharmaceutically acceptable counter anion by conventional processes. Instead, counter anions can be removed during the successive de-protection process. When the quaternized carbafenem compound and the counter anion form an insoluble product, the product can crystallize as soon as it is formed, which can be filtered and collected as a pure product. After the desired carbafenem product is formed, the carboxy protecting group R ² ′ of formula (I ′) may be optionally removed by conventional processes such as solvolysis, chemical reduction or hydrogenation. When protecting groups such as p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl or 2-naphthylmethyl can be removed by a catalytic hydrogenation reaction, dioxane-water-ethanol, tetrahydro-furan-diethylether- Palladium, palladium hydroxide, platinum oxide or palladium on charcoal under medium In the presence of a hydrogenation catalyst such as the like, the treatment is carried out at a temperature of 0-50 ° C. for about 0.24 hours to 4 hours.

R²'가 0-니트로벤질과 같은 그룹일 경우, 광분해가 탈보호용으로 이용될 수도 있다. 2, 2, 2-트리클로로 에틸과 같은 보호그룹들은 순한 아연환원으로 제거시킬 수 있다. 알릴 보호그룹은 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드 혹은 디에틸에테르와 같은 적당한 비양자성 용매에서 팔라듐과 트리페닐포스핀의 혼합물로 구성되는 촉매를 사용하여 제거시킬 수 있다.If R ² ′ is a group such as 0-nitrobenzyl, photolysis may be used for deprotection. Protective groups such as 2, 2, 2-trichloroethyl can be removed with a mild zinc reduction. The allyl protecting group can be removed using a catalyst consisting of a mixture of palladium and triphenylphosphine in a suitable aprotic solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride or diethyl ether.

이와 유사하게, 다른 통상적인 카복실 보호그룹들은 본 분야에 정통한 자들에게 알려진 방법으로 제거시킬 수 있다. 최종적으로, 상기 언급한 바와같이, R²'이 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐, 피발로일옥시메틸, 메톡시메틸 등과 같은 생리학상 가수분해 가능한 에스테르인 일반식(Ⅰ')의 화합물은 그와같은 에스테르가 생리학적 조건하에서는 생체내에서 가수분해가 되므로, 탈보호없이 직접 숙주에 투여할 수도 있다.Similarly, other conventional carboxyl protection groups can be removed by methods known to those skilled in the art. Finally, as mentioned above, compounds of formula (I ') wherein R ² ′ are physiologically hydrolysable esters such as acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl and the like Since such esters are hydrolyzed in vivo under physiological conditions, they can also be administered directly to the host without deprotection.

R¹, R⁸, R⁵혹은 R¹⁵치환체나 치환체 A에 붙어있는 4급화된 헤테로 방향족 그룹이 예정된 반응경로를 잔섭할지도 모르는 관능기를 함유할 경우, 그와같은, 그룹은 통상적인 보호그룹으로 보호할 수 있고, 그 다음에는 목적하는 관능 그룹을 재생하기 위해서 계속하여 탈-보호시킬 수 있다. 적절한 보호그룹과 그런 그룹들을 도입하고 제거하는 공정들은 본 기술 분야에 정통한 사람들에게는 공지되어 있다.If the quaternized heteroaromatic group attached to the R ¹ , R ⁸ , R ⁵ or R ¹⁵ substituent or substituent A contains functional groups that may interfere with the intended reaction pathway, such groups are protected by conventional protecting groups And then continue de-protection to regenerate the desired functional group. Appropriate protection groups and processes for introducing and removing such groups are known to those skilled in the art.

다른 β-락담 항생제의 경우에서와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 공지된 공정에 의하여 약제상 허용가능한 염으로 전화시킬 수 있는데 이 염은 비염류화된 화합물들과 대체로 동등하다. 그래서 예컨데, R²가 적절한 불활성 용매에서 음이온 전하인 일반식(Ⅰ)의 화합물들을 용해한 다음 동등량의 약제학상 허용가능한 산을 첨가할 수 있다. 목적하는 산부가염은 통상적인 공정, 예컨데 용매 침전, 동결 건조등에 의하여 회수할 수 있다. 다른 염기성이나 산성 관능 그룹들이 일반식(Ⅰ)의 화합물에 존재할 경우, 약자학상 허용 가능한 염기 부가염과 산부가염들을 공지된 방법으로 유사하게 제조할 수 있다.As in the case of other β-lacdam antibiotics, compounds of formula (I) can be converted into pharmaceutically acceptable salts by known processes, which salts are generally equivalent to non-salted compounds. Thus, for example, one may dissolve compounds of formula (I) in which R ² is anionic charge in a suitable inert solvent and then add an equivalent amount of pharmaceutically acceptable acid. The desired acid addition salt can be recovered by conventional processes, such as solvent precipitation, freeze drying and the like. If other basic or acidic functional groups are present in the compound of general formula (I), the pharmacologically acceptable base addition salts and acid addition salts can be similarly prepared by known methods.

R²가 수소이거나 음이온 전하인 일반식(Ⅰ)의 화합물이나, 혹은 이것의 약제학상 허용 가능한 염도 통상의 방법으로 역시 R²가 생리학상 가수분해 가능한 에스테르 그룹인 상응하는 화합물로 전환시킬 수도 있고, 혹은 R²가 통상의 카복실 보호그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을, R²가 수소이거나 음이온전하 또는 생리학상 가수분해 가능한 에스테르 그룹인 그 상응하는 화합물이나 이들의 약제상 허용 가능염으로 전환시킬 수도 있다.Compounds of formula (I) wherein R ² is hydrogen or anionic charge, or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be converted in conventional manner to the corresponding compounds in which R ² is also a physiologically hydrolysable ester group, Or a compound of formula (I) wherein R ² is a common carboxyl protecting group, to a corresponding compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ² is hydrogen or an anionic or physiologically hydrolysable ester group. It may be.

일반식(Ⅰ)의 범주내에 있는 어떤 화합물들은 광학 이성체들 뿐만 아니라 이들의 에피머릭형(epimeric)혼합물로서 형성될 수 있다는 것이 확실하게 되었다.It has become evident that certain compounds within the scope of general formula (I) can be formed not only as optical isomers, but also as epimeric mixtures thereof.

본 발명의 범위에는 그런 모든 광학이성체들과 에피머릭형 혼합물들을 포함하는 것으로 되어있다. 예컨데, 6-치환체가 하이드록시 에틸일때, 그 치환체는 R이나 S배열일 수 있고 그 결과 생긴 이성체는 물론이들의 에피머릭형 혼합물도 본 발명에 포함된다.It is intended that the scope of the invention include all such optical isomers and epimeric mixtures. For example, when the 6-substituent is hydroxy ethyl, the substituent may be an R or S configuration and the resulting isomers as well as epimeric mixtures thereof are included in the present invention.

일반식(Ⅶ)의 티올이성체들은 예컨데, 일반식

의 상응하는 티오아세테이트 화합물로 부터 제조할 수 있다. 이식에서 A는 위에서 정의된 바와같고,

는 그 고리에 4급화할 수 있는 질소를 함유하는, 일-, 이-, 혹은 다환식 방향족 복소환기를 나타내는데, 상기 고리는 고리 탄소원자들을 경유하여 A에 부착된다. 티오아세테이트 화합물은 디에틸에테르, 디클로로메탄, 메틸렌클로라이드, 디옥산, 벤젠, 크실렌, 톨루엔 혹은 이것들의 혼합물과 같은 불활성 유기용매중에서, 그것을 적당한 일반식 R⁵-X'의 알킬화제와 반응시켜서 4급화한다. 위식에서 R⁵는 상기 정의된 바와같고 X'는 할로(클로로, 브로모 또는 요오드기, 가장 좋기는 요오드기)또는 메실레이트, 토실레이트 혹은 트리플레이트와 같은 설프네이트 에스테르 부분과 같은 통상의 이탈 그룹이다. 알킬화 반응의 온도는 문제되지 않고 대개 0℃내지 40℃범위의 온도가 바람직하다.Thiol isomers of general formula are, for example, general formula

It can be prepared from the corresponding thioacetate compound of. In transplant, A is as defined above,

Denotes a mono-, di-, or polycyclic aromatic heterocyclic group containing nitrogen capable of quaternization on the ring, which ring is attached to A via ring carbon atoms. The thioacetate compound is quaternized in an inert organic solvent such as diethyl ether, dichloromethane, methylene chloride, dioxane, benzene, xylene, toluene or mixtures thereof by reacting it with an alkylating agent of the general formula R ⁵ -X '. . Where R ⁵ is as defined above and X 'is a halo (chloro, bromo or iodine group, most preferred iodine group) or conventional leaving groups such as sulfonate ester moieties such as mesylate, tosylate or triflate to be. The temperature of the alkylation reaction is not a problem and temperatures in the range of 0 ° C to 40 ° C are usually preferred.

카바펜암 중간체(Ⅳ)와의 반응전에, 4급화된 티오아세테이트 화합물은 산성이나 염기성의 가수분해를 일으켜 제4급 티올 중간체(Ⅶ)를 생성한다. 이 가수분해는 비교적 불안정한 제4급 티올(Ⅶ)의 분해를 최소화하도록(Ⅳ)과 결합하기 직전에 행하는 것이 바람직하다.Prior to reaction with the carbafenam intermediate (IV), the quaternized thioacetate compound undergoes acidic or basic hydrolysis to produce quaternary thiol intermediates. This hydrolysis is preferably carried out just before bonding with (IV) to minimize the decomposition of relatively unstable quaternary thiols.

용매의 적절한 선택으로, 중간체(Ⅲ)에서 최종생성물(Ⅰ)에 이르기까지의 반응은 여러가지 중간체들의 분리없이 즉, "원-포트(one pot)"공정으로 실시될 수 있다. 그 공정의 한예는 아래의 실시예 7에서 예를 들어 설명되어 있다.With appropriate choice of solvents, the reaction from intermediate (III) to final product (I) can be carried out without separation of the various intermediates, ie in a "one pot" process. One example of that process is described by way of example in Example 7 below.

R²가 수소, 음이온 전하 혹은 생리학상 가수분해 가능한 카복실 보호그룹인 일반식(Ⅰ)의 카바펜엠 유도체들이나 이것들의 약제학상 허용되는 염들은 여러가지 그람 양성과 그람-음성 박테리아에 대한 강한 항생작용을 하고 그것들은 예컨데, 성장 촉진용 동물사료 첨가제로서, 식물보존제로서, 공업용 살균제로서, 예컨데, 유해 박테리아의 성장을 억제하기 위한 수성페인트와 제지 공장에서의 백수에서 살균제로서, 의약과 치과장치상의 유해 박테리아를 파괴하거나 성장을 억제하기 위한 소독약으로서 이용될 수 있다. 그러나 그것들은 인간이나 다른 동물들의 그람양성이나 그람음성 박테리아로 인해 발생되는 전염병의 치료에 특히 유용하다.Carbafenem derivatives of formula (I), wherein R ² is hydrogen, anionic charge or physiologically hydrolysable carboxyl protecting group, or their pharmaceutically acceptable salts, have strong antibiotic activity against various Gram-positive and Gram-negative bacteria They are, for example, animal feed additives for growth promotion, plant preservatives, industrial fungicides, for example, water-based paints for inhibiting the growth of harmful bacteria and as fungicides in white water in paper mills, as well as harmful bacteria in medicine and dental devices. It can be used as a disinfectant to destroy or inhibit growth. However, they are particularly useful for the treatment of infectious diseases caused by Gram-positive or Gram-negative bacteria in humans and other animals.

본 발명의 약제학상 활성 화합물은 단독으로 사용할 수도 있고 또는 활성 카바펜엠 성분을 첨가한 약제학상 허용되는 담체나 희석제로 구성되는 약제조성물로서 제제하여 이용할 수도 있다. 이 화합물들은 여러가지 방법으로 투여할 수 있다; 주로 관심있는 것들로는 경구적, 국소적 혹은 비경구적(예컨데 정맥내 또는 근육내 주사)투여를 포함한다.The pharmaceutically active compound of the present invention may be used alone or as a pharmaceutical composition composed of a pharmaceutically acceptable carrier or diluent to which the active carbapenem component is added. These compounds can be administered in several ways; Of primary interest include oral, topical or parenteral (eg intravenous or intramuscular injection) administration.

약제조성물은 캡슐 정제, 분말등과 같은 고체형태, 또는 용액, 분산제나 에멀죤과 같은 액체 형태일 수 있다. 바람직한 운반 경로인 주사용 조성물은 앰플로된 단위 투여량 형태나 다수 투여 용기로된 단위 투여 형태로 제조할 수 있으머, 현탁제, 안정제 및 분산제와 같은 제제용 시약을 포함할 수도 있다. 그 조성물들은 사용하기 쉬운 형태로나, 살균수와 같은 적당한 부형제로 투여시에 재생할 분말 형태일 수 있다.The pharmaceutical compositions may be in solid form, such as capsule tablets, powders, or the like, or in liquid form, such as solutions, dispersants or emulsions. Injectable compositions, which are the preferred route of delivery, can be prepared in ampouled unit dosage forms or in unit dosage forms of multiple administration containers, and may also include reagents for formulations such as suspending, stabilizing and dispersing agents. The compositions may be in an easy-to-use form or in powder form to be recycled upon administration with a suitable excipient such as sterile water.

투여할 량은 사용하는 특수화합물, 제제된 특수조성, 투여경로, 숙주의 성질 및 조건 그리고 치료할 특수위치 및 생체에 따라 광범위하게 달라진다. 바람직한 특수 투여량과 적용 경로의 선택은 그때 치료자의 판단에 따른다. 그러나 일반적으로 이 화합물들은 포유동물 숙주에는 약 5내지 200mg/kg/일의 량으로 비경구나 경구로 투여할 수 있다. 투여는 일반적으로 투여량을 나누어서, 예컨데 1일 3회 내지 4회 실시된다.The amount to be administered will vary widely depending on the particular compound used, the particular composition formulated, the route of administration, the nature and condition of the host, and the particular location and organism being treated. The selection of the desired particular dosage and route of application is then at the discretion of the therapist. Generally, however, these compounds can be administered parenterally or orally to mammalian hosts in an amount of about 5 to 200 mg / kg / day. Administration is generally carried out in divided doses, for example three to four times daily.

다음의 실시예들은 본 발명을 구체적으로 설명한 것이지만 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.The following examples illustrate the invention in detail but do not limit the scope of the invention.

[실시예 1]Example 1

3-[4-N, N-디메틸-1, 2, 3-트리아졸륨)-메틸티오]-6α-[1-(R)-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비싸이클로(3. 2. 0)헵타-2-엔-2-카복실레이트의 제조3- [4-N, N-dimethyl-1, 2, 3-triazolium) -methylthio] -6α- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicycle (3. 2. 0) Preparation of Hepta-2-ene-2-carboxylate

A. 이성체 A의 제조A. Preparation of Isomer A

메틸트리플루오로메탄 슬포네이트(0.58ml, 5.16mmole)를 얼음-냉각시켜 교반한 건조메틸렌 클로라이드(2ml)에 4-(메탄티올아세테이트)-1-메틸-1, 2, 3-트리아졸(590mg, 3.52m mole)을 넣은 용액에 질소 존재하에 적가하였다. 0.5시간후, 욕조를 옮기고 1시간후, 용매를 흡인기로 제거하였다. 잔류 오일을 수 ml의 물에 용해하고 이 용액을 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 수 ml의 물에 가성소다의 찬 용액을 그때 첨가하고 그 반응을 0.75시간 동안 교반 상태로 두었다. 그 용액을 물로 25ml가 되게 희석시키고 pH를 고체중 인산 나트륨 일수화물을 첨가하여 7.5로 조절하였다. 그다음, 이 용액 14ml(약 1.9몰의 트리아 졸륨 티올)을 얼음 냉각시켜 교반한 테트라하이드로푸란(THF)(10ml)에 에놀 포스페이트(1.0g, 1.72mmole)을 넣은 용액에 첨가하였다. 이것을 0.75시간동안 교반 상태로 두었다(몇가지 결정성 물질, 추정컨데 Na₂HPO₄가 이 반응 과정중에 침전된다). 그 부유물을 약간의 THF(20ml)와 물(20ml)를 첨가하여 압력병에 옮겼다. 에테르(30ml)와 10%목탄(1.0g)상의 팔라듐을 가하고 그 혼합물을 1시간 동안 수첨반응(40P. S. I로)시켰다. 유기상을 분리하고 물(2×5ml)로 세척하였다. 혼합된 수용액상을 여과하고 그 여과액을 고진공(약 0.5mm, 1.5시간)하에 농축시켰다. 그다음 황색 용액을 색층 분석하여 (중간 압력역상 칼럼, 35×90mm, 용출액으로 H₂O), 동결건조후, 어떤 무기 물질로 약간 오염된 395mg의 카바펜엠을 얻었다. 그것을 HPLC(10×300mm물마이크로본다팩 C-18칼럼, 다중투입, 용출액으로 H₂O)로 정제하여 갈색분말의 이성체 A를 310mg(57%)얻었다 :Methyltrifluoromethane sulfonate (0.58 ml, 5.16 mmol) was ice-cooled and stirred in dry methylene chloride (2 ml) to 4- (methanethiol acetate) -1-methyl-1, 2, 3-triazole (590 mg). , 3.52m mole) was added dropwise in the presence of nitrogen. After 0.5 h, the bath was transferred and after 1 h the solvent was removed with an aspirator. The residual oil was dissolved in several ml of water and the solution was cooled in an ice bath. To a few ml of water a cold solution of caustic soda was then added and the reaction was left stirring for 0.75 hours. The solution was diluted to 25 ml with water and the pH adjusted to 7.5 by addition of sodium phosphate monohydrate in solid. 14 ml of this solution (about 1.9 mol of triazolium thiol) were then added to a solution of enol phosphate (1.0 g, 1.72 mmol) in ice-cooled and stirred tetrahydrofuran (THF) (10 ml). This was left to stir for 0.75 hours (some crystalline material, presumably Na ₂ HPO ₄ precipitated during this reaction). The suspension was transferred to a pressure bottle with the addition of some THF (20 ml) and water (20 ml). Palladium on ether (30 ml) and 10% charcoal (1.0 g) was added and the mixture was hydrogenated (to 40 P. S. I) for 1 hour. The organic phase was separated and washed with water (2 x 5 ml). The mixed aqueous phase was filtered and the filtrate was concentrated under high vacuum (about 0.5 mm, 1.5 hours). The yellow solution was then chromatographed (medium pressure reverse column, 35 × 90 mm, H ₂ O as eluent) to give 395 mg of carbafenem slightly contaminated with some inorganic material. It was purified by HPLC (10 × 300 mm water microbone pack C-18 column, multiple doses, H ₂ O as eluent) to give 310 mg (57%) of brown powder isomer A:

¹HNMR(D₂O)δ: 1.23(3H, d, J=6.4Hz), 3.10(2H, d, J=9.1Hz), 3.24(1H, q, J=2.7, 6.1Hz), 4.03-4.71(10H, m), 8.46(1H, s), IR(nujol)1760cm^-1; uv(인산염 완충액) pH7.4, M=0.05)λmax : 296nm(ε=7,500). ¹ HNMR (D ₂ O) δ: 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.24 (1H, q, J = 2.7, 6.1 Hz), 4.03-4.71 (10H, m), 8.46 (1H, s), IR (nujol) 1760 cm ⁻¹ ; uv (phosphate buffer) pH7.4, M = 0.05) lambda max: 296 nm (ε = 7,500).

B. 이성체 B와 이성체 C의 제조B. Preparation of Isomer B and Isomer C

메틸트리플루오로메탄슬포네이트(1.60ml, 14.0m mole)을, 얼음-냉각시킨 건조 메틸렌 클로라이드(6ml)에 4-(메탄티올아세테이트)-2-메틸-1, 2, 3-트리아졸(1.20g, 7.02m mole)을 넣은 용액에 질소 존재하여 적가하였다. 이것을 실온으로 덥게하고 16시간 동안 교반 상태로 두었다. 추가로 메틸트리플루오로메탄 슬포네이트(0.40ml, 3.56m mole)을 가하고 3시간후 실온에서 그 용액을 흡인기로 제거하였다. 그 잔류오일을 에테르로 분쇄하고 그 결과 생긴 껌을 물(5ml)에 용해하였다. 이것을 얼음 욕조에서 냉각시키고 물(5ml)에 가성소다(844mg, 21.1m mole)의 용액을 가하였다. 0.75시간 교반후, 이 용액을 물로 60ml되게 희석하고 pH를 고체 중인 산나트륨을 첨가하여 8로 조절하였다. 그다음 이용액(약 4.7m mole의 이성체 트리아졸륨 티올류의 혼합물) 40ml를, 얼음-냉각시켜, 교반한, THF(60ml)에 에놀 포스페이트(2.00g, 3.45m mole)이 들어있는 용액에 가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 얼음 욕조에서 교반 상태로 둔 후 그것을 목탄(2.00g)상의 10%팔라듐과 에테르(60ml)의 부유물이 들어있는 압력병에 옮겼다. 그 혼합물을 1시간 동안 수첨반응(40P. S. I)시켰다. 유기상을 분리하고 물(2×10ml)로 세척하였다. 그 혼합수용액상을 여과하고 그 여과액을 고진공(약 0.5mm, 1.5시간)하에 농축시켰다. 그다음 남은 용액을 크로마토그라피하여, (중간 압력 역상 칼럼, 45×130mm, 용출액으로 H₂O), 동결 건조후, 약간의 무기물질로 오염된 595mg의 이성체 카바펜엠류의 혼합물을 얻었다. 이것을 분리하고 HPLC(10×300mm물마이크로본다팩 C-18칼럼, 다중 주입, 용출액으로 H₂O)로 정제하여 용출 순서대로, 이성체 B;153mg(13%)을 얻었다.Methyltrifluoromethanesulfonate (1.60 ml, 14.0 m mole) was added to 4- (methanethiol acetate) -2-methyl-1, 2, 3-triazole (1.20) in ice-cooled dry methylene chloride (6 ml). g, 7.02m mole) was added dropwise in the presence of nitrogen. It was warmed to room temperature and left to stir for 16 hours. Further methyltrifluoromethane sulfonate (0.40ml, 3.56m mole) was added and after 3 hours the solution was removed by aspirator at room temperature. The residual oil was triturated with ether and the resulting gum was dissolved in water (5 ml). It was cooled in an ice bath and a solution of caustic soda (844 mg, 21.1 m mole) was added to water (5 ml). After stirring for 0.75 hours, the solution was diluted to 60 ml with water and the pH was adjusted to 8 by addition of sodium acid in solid. 40 ml of the solution (a mixture of about 4.7 m moles of isomeric triazolium thiols) were then ice-cooled and added to a stirred solution of enol phosphate (2.00 g, 3.45 m mole) in THF (60 ml). The mixture was stirred for 0.5 h in an ice bath and then transferred to a pressure bottle containing a suspension of 10% palladium and ether (60 ml) on charcoal (2.00 g). The mixture was hydrogenated (40 P. S. I) for 1 hour. The organic phase was separated and washed with water (2 × 10 ml). The mixed aqueous phase was filtered and the filtrate was concentrated under high vacuum (about 0.5 mm, 1.5 hours). The remaining solution was then chromatographed (medium pressure reversed column, 45 × 130 mm, H ₂ O as eluent), followed by freeze drying to give a mixture of 595 mg isomer carbafenems contaminated with some inorganic material. This was separated and purified by HPLC (10 × 300 mm water microbone pack C-18 column, multiple injections, H ₂ O as eluent) to obtain Isomer B; 153 mg (13%) in the elution order.

¹HNMR(D₂O)δ: 1.23(3H, d, J=6.4Hz), 3.12(2H, q, J=1.4, 8.9Hz), 3.29(1H, q, J=2.7, 6.0Hz), 4.07-4.68(10H, m), 8.19(1H, s); IR(nujol)1755cm^-1; uv(인산염 완충액 pH 7.4, M=0.05)λmax : 296nm(ε=6,700); 및 이성체 C; 284mg(24%);¹HNMR(D₂O)δ: 1.23(3H, d, J=6.4Hz), 3.15(2H, q, J=3.7, 9.0Hz), 3.37(1H, q, J=2.6, 6.0Hz), 3.95-4.65(10H, m), 8.62(1H, s), IR(nujol)1750cm^-1; uv(인산염 완충액 pH7.4, M=0.05)λmax : 298nm(ε=7,600). ¹ HNMR (D ₂ O) δ: 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.12 (2H, q, J = 1.4, 8.9 Hz), 3.29 (1H, q, J = 2.7, 6.0 Hz), 4.07 -4.68 (10 H, m), 8.19 (1 H, s); IR (nujol) 1755 cm ⁻¹ ; uv (phosphate buffer pH 7.4, M = 0.05) lambda max: 296 nm (ε = 6,700); And isomer C; 284 mg (24%); ¹ HNMR (D ₂ O) δ: 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.15 (2H, q, J = 3.7, 9.0 Hz), 3.37 (1H, q, J = 2.6, 6.0 Hz), 3.95 -4.65 (10H, m), 8.62 (1H, s), IR (nujol) 1750 cm ^-1 ; uv (phosphate buffer pH7.4, M = 0.05) lambda max: 298 nm (ε = 7,600).

[실시예 2]Example 2

(5S, 6S) 6-(1R-하이드록시에틸)-3-(2-메틸-1, 2, 3-티아디아졸륨-4-일 메틸티오)-7-옥소-1-아자비싸이틀로[3. 2. 0]헵타-2-엔-2-카복실레이트(5S, 6S) 6- (1R-hydroxyethyl) -3- (2-methyl-1, 2, 3-thiadiazolium-4-yl methylthio) -7-oxo-1-azabicyto [ 3. 2. 0] hepta-2-ene-2-carboxylate

A. 에틸-1, 2, 3-티아디아졸-4-일 카복실레이트A. ethyl-1, 2, 3-thiadiazol-4-yl carboxylate

티오닐 클로라이드(80ml)에 에틸 α-N-카복에톡시하이드라조노프로프리오네이트 (31.2g, 0.154ml)을 놓인 용액을 23℃에서 3시간 동안 교반하고 70℃에서 20분간 가열하였다. 티오닐 클로라이드를 증발시키고 그 잔사물을 헥산(4×30ml)으로 분쇄하였다. 붉은 고체를 디클로로메탄(150ml)에 용해하고 그 용액을 포화된 중탄산소다 용액과 물로 세척하였다. Na₂SO₄상에서 건조후 용액을 화합물이 결정화될때까지 농축하였다. 23℃에서 잠시동안 방치후, 결정을 여과하였다. 16.8g, 융점 86℃, 69% 그 여과액을 농축하고 용출용매로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 칼럼의 크로마토그라피로 정제하여 3.17g을 얻었다. 융점 86℃, 13%, ir(KBr)ν max; 1720(에스테르)cm^-1;¹Hmr(CDCl₃),δ: 1.52(3H, t, J=7.1Hz CH₃, CH₂O), 4.57(2H, q, J=7.1Hz, CH₃CH₂O), 9.47(1H, s, 티아디아졸의 H).A solution of ethyl α-N-carboxyethoxyhydrazonopropionate (31.2 g, 0.154 ml) in thionyl chloride (80 ml) was stirred at 23 ° C. for 3 hours and heated at 70 ° C. for 20 minutes. Thionyl chloride was evaporated and the residue was triturated with hexane (4 x 30 ml). The red solid was dissolved in dichloromethane (150 ml) and the solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution and water. After drying over Na ₂ SO ₄ , the solution was concentrated until the compound crystallized. After standing at 23 ° C. for a while, the crystals were filtered off. The filtrate was concentrated to 16.8 g, 86 DEG C and 69%, and purified by chromatography on a silica gel column using dichloromethane as the eluent to obtain 3.17 g. Melting point 86 ° C., 13%, ir (KBr) ν max; 1720 (ester) cm ^-1 ; ¹ Hmr (CDCl ₃ ), δ: 1.52 (3H, t, J = 7.1 Hz CH ₃ , CH ₂ O), 4.57 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH ₃ CH ₂ O), 9.47 (1H, s , Thiadiazole H).

¹C. D. Hurd와 R. I. Mori, J. Am. Chem. Soc., 77, 5369(1955). ¹ CD Hurd and RI Mori, J. Am. Chem. Soc., 77, 5369 (1955).

B. 1, 2, 3-티아디아졸-4-일 메탄올B. 1, 2, 3-thiadiazol-4-yl methanol

에테르(400ml)에 에틸 1, 2, 3-티아디아졸-4-일 카복실레이트(18.35g, 0.116mole)의 부유물에 1시간에 걸쳐 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.47g, 0.065mole)을 일부씩 가하였다. 그 반응 혼합물을 7시간 동안 23℃에서 교반하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.47g, 0.065ml)로 처리하였다. 연속적으로 물(7ml), 15% 가성소다 용액(7ml) 및 물(21mll)을 가하기 전에 24시간 동안 교반을 계속하였다. 15분간 교반후, 에테르 용액을 기울려 따르고 그 껌을 에테르(5×100ml)로 추출하였다. 에테르 추출물을 혼합, 건조(MaSO₄)하고 농축(5.4g)하였다. 즈합한 물질을 실리카겔 칼럼(120g, 4×16cm)에서 용출 용매로서 에테르로 정제하여 1.3g(7%)의 에틸 1, 2, 3-티아디아졸-4-일 카복실레이트와 2.45g(18%)의 1, 2, 3-티아디아졸-4-일 메탄올을 얻었다 : ir(필름) νmax : 3380(OH)cm^-1;¹Hmr(CDCl₃) δ: 2.31(1H, s, OH), 5.22(2H, δ, CH₂O), 8.50(1H, s, 티아디아졸의 H).To a suspension of ethyl 1,2,3-thiadiazol-4-yl carboxylate (18.35 g, 0.116 mole) in ether (400 ml) was added a portion of lithium aluminum hydride (2.47 g, 0.065 mole) over 1 hour. It was. The reaction mixture was stirred for 7 h at 23 ° C. and treated with lithium aluminum hydride (2.47 g, 0.065 ml). Stirring was continued for 24 hours before adding water (7 ml), 15% caustic soda solution (7 ml) and water (21 ml). After stirring for 15 minutes, the ether solution was decanted and the gum was extracted with ether (5 x 100 ml). Ether extracts were mixed, dried (MaSO ₄ ) and concentrated (5.4 g). The combined material was purified with ether as an eluting solvent on a silica gel column (120 g, 4 × 16 cm), and 1.3 g (7%) of ethyl 1,2,3-thiadiazol-4-yl carboxylate and 2.45 g (18%). ), 1, 2, 3-thiadiazol-4-yl methanol was obtained: ir (film) ν max: 3380 (OH) cm ^-1 ; ¹ Hmr (CDCl ₃ ) δ: 2.31 (1H, s, OH), 5.22 (2H, δ, CH ₂ O), 8.50 (1H, s, H of thiadiazole).

¹S. I. Ramsby, S. O. Ogren, S. B. Ross N. E. Stjernstom, Acta Pharm. Succica., 10, 285-96(1973); C. A., 79, 137052W(1973). ¹ SI Ramsby, SO Ogren, SB Ross NE Stjernstom, Acta Pharm. Succica., 10, 285-96 (1973); CA, 79, 137052 W (1973).

C. 1, 2, 3-티아디아졸-4-일 메탄올 메탄슬포네이트C. 1, 2, 3-thiadiazol-4-yl methanol methanesulfonate

디클로메탄 (20ml)에 1, 2, 3-티아디아졸-4-일 메탄올(0.75g, 6.5mole)의 용액을 5°C로 질소 분위기 하에 냉각하고 트리에틸아민(1.018ml, 7.3m mole)과 메탄술포닐 클로라이드(0.565ml, 7.3m mole)로 처리하였다. 15분후, 얼음-욕조를 제거하고 그 반응혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 용액을 1N염산용액(2×2ml)과 물로 세척하고, 건조(MgSO₄+MgO)하여 농축하였다. 그 잔류물을 용출 용매인 에테르로 크로마토그라피(실리카겔 칼럼 1.5×21cm)에 의하여 정제하고 0.90g(71%)의 1, 2, 3-티아디아졸-4-일 메탄올 메탄술포네이트를 얻었다; ir(필름) νmax : 1350(SO₂)cm^-1, 1172(SO₂)cm^-1;¹Hmr(CDCl₃) δ;3.09(3H, s, CH₃), 5.75(2H, s, CH₂), 8.72(1H, s, 티아디아졸의 H); uv(CH₂Cl₂)λmax : 251(ε1990).A solution of 1, 2, 3-thiadiazol-4-yl methanol (0.75 g, 6.5 mole) in dichloromethane (20 ml) was cooled to 5 ° C. under nitrogen atmosphere and triethylamine (1.018 ml, 7.3 m mole). ) And methanesulfonyl chloride (0.565ml, 7.3m mole). After 15 minutes, the ice-bath was removed and the reaction mixture was stirred for 2 hours. The solution was washed with 1N hydrochloric acid solution (2 × 2 ml) and water, dried (MgSO ₄ + MgO) and concentrated. The residue was purified by chromatography (silica gel column 1.5 × 21 cm) with ether as elution solvent to give 0.90 g (71%) of 1, 2, 3-thiadiazol-4-yl methanol methanesulfonate; ir (film) vmax: 1350 (SO ₂ ) cm ^-1 , 1172 (SO ₂ ) cm ^-1 ; ¹ Hmr (CDCl ₃ ) δ; 3.09 (3H, s, CH ₃ ), 5.75 (2H, s, CH ₂ ), 8.72 (1H, s, H of thiadiazole); uv (CH ₂ Cl ₂ ) λ max: 251 (ε 1990).

분석 C₆H₆N₂O₂S에 대한For C ₆ H ₆ N ₂ O ₂ S

계산치 : C 24.73, H 3.11, N 14.42, S 33.02Calculated Value: C 24.73, H 3.11, N 14.42, S 33.02

실측치 : C 24.78, H 3.09, N 14.66, S 31.94Found: C 24.78, H 3.09, N 14.66, S 31.94

및 0.13g(19%)의 디-(1, 2, 3-티아디아졸-4-일 메틸)에테르; ir(필름)νmax : 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728cm^-1;¹Hmr(CDCl₃) δ: 5.16(s, 4H, CH₂), 8.42(s, 2H, 티아디아졸의 H¹S).And 0.13 g (19%) of di- (1, 2, 3-thiadiazol-4-yl methyl) ether; ir (film) ν max: 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728 cm ⁻¹ ; ¹ Hmr (CDCl ₃ ) δ: 5.16 (s, 4H, CH ₂ ), 8.42 (s, 2H, H ¹ S of thiadiazole).

D. 4-아세틸티오메틸-1, 2, 3-티아디아졸D. 4-acetylthiomethyl-1, 2, 3-thiadiazole

테트라 하이드로푸란(9ml)에 1, 2, 3-티아디아졸-4-일 메탄올 메틸술포네이트(0.90g, 4.6m mol)을 녹인 용액에 소듐 티올아세테이트[티올아세트산으로부터 제조] (0.38ml, 5.3m mol)와 중탄산소다 (0.445g, 5.3m mol)의 수용액(2ml)을 가하였다. 그 결과 혼합물을 1시간동안 23°C에서 교반하고 에테르(75ml)로 희석하였다. 그 유기용액을 물(3×3ml)로 세척하고 건조(MgSO₄)하여 농축하였다. 그 조잡한 혼합물을 용출용매로서 505에테르의 헥산용액으로 크로마토그라피(실리카겔 칼럼 : 1.4×19cm)에 의하여 정제하고 0.60g(75%)을 얻었다.Sodium thiol acetate [prepared from thiol acetic acid] in a solution of 1, 2, 3-thiadiazol-4-yl methanol methylsulfonate (0.90 g, 4.6 mol) in tetrahydrofuran (9 ml) (0.38 ml, 5.3 m mol) and an aqueous solution of sodium bicarbonate (0.445 g, 5.3 mmol) (2 ml) were added. The resulting mixture was stirred at 23 ° C. for 1 hour and diluted with ether (75 ml). The organic solution was washed with water (3 × 3 ml), dried (MgSO ₄ ) and concentrated. The crude mixture was purified by chromatography (silica gel column: 1.4 × 19 cm) with 505 ether of hexane solution as eluent to obtain 0.60 g (75%).

ir(필름) νmax : 1675(C=O)cm^-1;¹Hmr(CDCl₃) δ: 2.37(3H, s, CH₃), 4.58(2H, s, CH₂), 8.44(1H, s, H, 티아디아졸의 H).ir (film) ν max: 1675 (C═O) cm ⁻¹ ; ¹ Hmr (CDCl ₃ ) δ: 2.37 (3H, s, CH ₃ ), 4.58 (2H, s, CH ₂ ), 8.44 (1H, s, H, H of thiadiazole).

분석 C₅H₆N₂OS₂에 대한Assay for C ₅ H ₆ N ₂ OS ₂

계산치 : C 34.47, H 3.47, N 16.08, S 36.80Calculated Value: C 34.47, H 3.47, N 16.08, S 36.80

실측치 : C 34.48, H 3.83, N 16.28, S 36.80Found: C 34.48, H 3.83, N 16.28, S 36.80

E. 4-아세틸티오메틸-2-메틸-1, 2, 3-티아디아졸륨트리플루오로메탄슬포네이트 및 4-아세틸 티오메틸-3-메틸-1, 2, 3-티아디아졸륨 트리플루오로메탄 슬포네이트E. 4-acetylthiomethyl-2-methyl-1, 2, 3-thiadiazolium trifluoromethanesulfonate and 4-acetyl thiomethyl-3-methyl-1, 2, 3-thiadiazolium trifluoro Methane sulfonate

에테르(4ml)와 디클로로메탄(0.4ml)의 혼합물에 4-아세틸티오메틸-1, 2, 3-티아디아졸(0.60g, 3.44m mol)을 녹인 용액에 소량의 표제화합물의 결정과 트리플루오로 메탄슬포네이트(0.407ml, 3.6m mol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그 반응혼합물을 23°C에서 6시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 두 표제 화합물의 혼합물이었던 백색 고체를 여과하고 물로 세척하였다.Crystalline trifluoro and trifluoride of the title compound in a solution of 4-acetylthiomethyl-1, 2, 3-thiadiazole (0.60 g, 3.44 mmol) in a mixture of ether (4 ml) and dichloromethane (0.4 ml). Methanesulfonate (0.407ml, 3.6m mol) was added over 5 minutes. The reaction mixture was stirred at 23 ° C. for 6 hours under nitrogen atmosphere. The white solid, which was a mixture of two title compounds, was filtered and washed with water.

1.05g, 90%; ir(KBr)νmax : 1675(C=O)cm^-1;¹Hmr(DMSO), d-6) δ: 2.43(3H, s, CH₃COS), 3.33(s, CH on N-3), 4.57(s, CH on N-2), 4.66(2H, s, CH₂), 9.55(티아디아졸륨 N-2의 H).1.05 g, 90%; ir (KBr) ν max: 1675 (C═O) cm ⁻¹ ; ¹ Hmr (DMSO), d-6) δ: 2.43 (3H, s, CH ₃ COS), 3.33 (s, CH on N-3), 4.57 (s, CH on N-2), 4.66 (2H, s , CH ₂ ), 9.55 (H of thiadiazolium N-2).

분석 C₇H₉O₄S₃F₃에 대한For C ₇ H ₉ O ₄ S ₃ F ₃

계산치 : C 20.27, H 2.38, N 9.45, S 32.46Calculated Value: C 20.27, H 2.38, N 9.45, S 32.46

실측치 : C 24.61, H 2.57, N 8.47, S 28.21Found: C 24.61, H 2.57, N 8.47, S 28.21

F. 4-메르캅토메틸-2-메틸-1, 2, 3-티아디아졸륨 트리플루오로메탄술포네이트 및 4-메르캅토메틸-3-메틸-1, 2, 3-티아디아졸륨 트리플루오로메탄-슬포네이트F. 4-mercaptomethyl-2-methyl-1, 2, 3-thiadiazolium trifluoromethanesulfonate and 4-mercaptomethyl-3-methyl-1, 2, 3-thiadiazolium trifluoro Methane-Sulfonate

6N염산(10ml)속에 4-아세틸티오메틸-2-메틸-1, 2, 3-티아디아졸륨 트리플루오로 메탄슬포네이트와 4-아세틸티오메틸-3-메틸-1, 2, 3-티아디아졸륨 트리플루오로메탄슬포네이트(1.05g, 3.1m mol)의 혼합물을 녹인 용액을 1.75시간 동안 질소분위기에서 65°C에서 가열하였다. 그용액을 감압하에 증류하여 황색시럽 0.91g을 얻었다. 이 화합물을 정제하지 않고 다음 과정에서 이용하였다.4-acetylthiomethyl-2-methyl-1, 2, 3-thiadiazolium trifluoro methanesulfonate and 4-acetylthiomethyl-3-methyl-1, 2, 3-thiadia in 6N hydrochloric acid (10 ml) The solution of the mixture of solium trifluoromethanesulfonate (1.05 g, 3.1 mmol) was heated at 65 ° C. in a nitrogen atmosphere for 1.75 h. The solution was distilled off under reduced pressure to obtain 0.91 g of a yellow syrup. This compound was used in the next step without purification.

G. (5S, 6S) 6-(1R-하이드록시에틸)-3-(2-메틸-1, 2, 3-티아디아졸륨-4-일메틸티오)-7-옥소-1-아자비싸이클로[3. 2. 0]헵타-2-엔-2-카복실레이트G. (5S, 6S) 6- (1R-hydroxyethyl) -3- (2-methyl-1, 2, 3-thiadiazolium-4-ylmethylthio) -7-oxo-1-azabicyclo [ 3. 2. 0] hepta-2-ene-2-carboxylate

테트라하이드로푸란(10ml)에 파라니트로벤질 6-(1R-하이드록시에틸)-3-(디페닐포스포노)-7-옥소-1-아자비-싸이클로(3. 2. 0)-헵타-2-엔-2-카복실레이트(1.7g, 2.92m mole)을 녹인 냉각(5°C)용액을 인산염 완충액(pH 7.2, 0.3M, 15ml)과 테트라하이드로푸란(5ml)의 혼합물에 4-메르캅토메틸-2-메틸-1, 2, 3-티아디아졸륨트리플루오로메탄-슬포네이트와 4-메르캅토메틸-3-메틸-1, 2, 3-티아디아졸륨 트리플루오로메탄슬포네이트를 혼합한 조잡 혼합물(0.9g)의 용액으로 처리하였다. 그 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 pH를 2N 가성소다 용액으로 7.2에서 유지시켰다. 에테르(50ml)와 10% 목탄상의 팔라듐(1g)을 가하기 전에 한시간동안 이상 교반을 계속하였다. 그 결과 생성된혼합물을 2시간동안 40psi로 23°C에서 수첨 반응시켜서 셀라이트 패드(celite pad)를 통하여 여과하였다. 유기상을 분리하고, 에테르(50ml)와 포스페이트완충제(pH 7.2, 0.3M, 20ml)로 희석하고 50psi로 2시간동안 수첨 반응시켰다. (2g의 10% 목탄상의 팔라듐). 수용액상을 혼합하여 (제일 및 제이의 수첨반응에서), 에테르로 세척하고 용출용매로서 물을 사용하여 프렙팩(prep pak) 500-C/18에 의한 크로마토그라피로 정제하여 0.22g의 조잡한 물질을 얻었다. 그것을 용출액으로서 물을 사용하여 HPLC로 재정제하여 냉동 건조후 0.040g(4%)의 표제화합물을 얻었락.In tetrahydrofuran (10 ml) paranitrobenzyl 6- (1R-hydroxyethyl) -3- (diphenylphosphono) -7-oxo-1-azabi-cyclo (3. 2. 0) -hepta-2- 4-mercaptomethyl was dissolved in a mixture of phosphate buffer (pH 7.2, 0.3 M, 15 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) in a cooled (5 ° C) solution of en-2-carboxylate (1.7 g, 2.92 m mole). 2-Methyl-1, 2, 3-thiadiazolium trifluoromethane-sulfate and 4-mercaptomethyl-3-methyl-1, 2, 3-thiadiazolium trifluoromethanesulfonate are mixed Treated with a solution of crude mixture (0.9 g). The reaction mixture was stirred for 1 hour and the pH was maintained at 7.2 with 2N caustic soda solution. Stirring was continued for an hour before adding ether (50 ml) and palladium (1 g) on 10% charcoal. The resulting mixture was hydrogenated at 23 ° C. at 40 psi for 2 hours and filtered through a celite pad. The organic phase was separated, diluted with ether (50 ml) and phosphate buffer (pH 7.2, 0.3 M, 20 ml) and hydrogenated at 50 psi for 2 hours. (2 g of palladium on 10% charcoal). The aqueous phases were mixed (in the first and second hydrogenation reactions), washed with ether and purified by chromatography with prep pak 500-C / 18 using water as eluent to yield 0.22 g of crude material. Got it. It was purified by HPLC using water as eluent and freeze-dried to obtain 0.040 g (4%) of the title compound.

ir(KBr)νmax : 3400(br, OH), 1745(β-락탐의 C=O), 1580(카복실레이트) cm^-1;¹Hmr(D₂O) δ : 1.23(3H, d, J=6.3Hz, CH₃CHOH), 3.04, 3.05, 3.16(2H, m, H- 4), 3.38(1H, dd, J=2.8Hz, J=6.0Hz, H-6), 3, 9-4.6(2Hm, H-5, CH₃CHOH), 4.51, 4.53(2"s", SCH), 4.61(s, N+CH₃); uv(H₂O) λmax : 224(ε4345), 262 (ε4980), 296(ε6885), [α]_D ²³18°(c0. 18, H₂O); T 1/2=9.8h (36.8°C에서 인산염 완충액 pH 7.4에서 10^-4M의 농도에서 측정).ir (KBr) v max: 3400 (br, OH), 1745 (C = O of β-lactam), 1580 (carboxylate) cm ⁻¹ ; ¹ Hmr (D ₂ O) δ: 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz, CH ₃ CHOH), 3.04, 3.05, 3.16 (2H, m, H-4), 3.38 (1H, dd, J = 2.8 Hz , J = 6.0 Hz, H-6), 3, 9-4.6 (2Hm, H-5, CH ₃ CHOH), 4.51, 4.53 (2 "s", SCH), 4.61 (s, N + CH ₃ ); uv (H ₂ O) λ max: 224 (ε 4345), 262 (ε 4980), 296 (ε 6885), [α] _D ²³ 18 ° (c0.0, H ₂ O); T 1/2 = 9.8 h (measured at a concentration of 10 ^-4 M in phosphate buffer pH 7.4 at 36.8 ° C).

[실시예 3]Example 3

포타슘 3-〔5-(1-카복실아토메틸-3-메틸-1, 2, 3-트리아졸륨)-메탄티오〕-6α-〔1-(R)-하이드록시에틸〕-7-옥소-1-아자비싸이클로〔3.2.0〕헵타-2-엔-2-카복실레이트Potassium 3- [5- (1-carboxylatomethyl-3-methyl-1, 2, 3-triazolum) -methanethio] -6α- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1 Azabicyclo [3.2.0] hepta-2-ene-2-carboxylate

리튬 알루미늄 수소화물(2.83g, 70.9m mole)을 건조 THF(200ml)에 1-메틸-1, 2, 3-트리아졸-4-카복실불(9.00g, 70.9m mole)을 교반시켜된 분산액에 적은량으로 일부씩 가하였다. 그 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반 상태로 둔 후 20%가성소다 수용액(20ml)을 약 1ml 부분 표본들 속에 주의깊게 가하였다.Lithium aluminum hydride (2.83 g, 70.9 m mole) was added to dry THF (200 ml) and 1-methyl-1, 2, 3-triazole-4-carboxyl (9.00 g, 70.9 m mole) was added to the dispersion. Small portions were added in portions. The mixture was left stirring at room temperature for 15 hours and 20% aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) was then carefully added into about 1 ml aliquots.

그 결과 생성된 과립상의 분산물을 여과하고 그 고체는 추가 THF(5×75ml)로 세척하였다. 혼합된 THF 용액을 건조(MgSO₄)하고 용매를 제거하였다. 잔류된 황색 오일을 실리카겔 칼럼(90×35mm)에서 순간 크로마토그라피화(색층분석)하였다. 〔용출액으로서 100ml의 헥산부분, 에틸아세테이트-헥산 (1 : 1) 및 (1 : 3)의 혼합물과 최종적으로 에틸 아세테이트-메탄올(9 : 1)〕. 이렇게하여 무색의 오일인 4-하이드록시메틸-1-메틸-1, 2, 3-트리아졸(3.18g, 40%)을 얻었다.¹HNMR (CDCl₃)δ4.07(3H, s), 4.73(2H, d) 7.52(1H, s) ; 1R(순수한) 3320cm^-1.The resulting granular dispersion was filtered and the solids washed with additional THF (5 × 75 ml). The mixed THF solution was dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed. The remaining yellow oil was subjected to flash chromatography (chromatography) on a silica gel column (90 x 35 mm). [Eluent 100 ml of hexane portion, a mixture of ethyl acetate-hexane (1: 1) and (1: 3) and finally ethyl acetate-methanol (9: 1)]. This gave 4-hydroxymethyl-1-methyl-1, 2, 3-triazole (3.18 g, 40%) as a colorless oil. ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ4.07 (3H, s), 4.73 (2H, d) 7.52 (1H, s); 1R (pure) 3320cm ^-1 .

메탄슬포닐클로라이드(3.82ml, 49.6m mole)을 메틸렌클로라이드(20ml)에 알콜(4.67ml, 41.3m mole)과 트리에틸아민(7.47ml, 53.7m mole)을 교반하여 얼음-냉각시킨 용액에 적가하였다. 0.5시간후, 그 용매를 제거하고 그 남아 있는 고체를 아세토니트릴(30ml)에 넣었다. 그다음 포타슘 티올아세테이트(7.06g, 62.0m mole)을 가하고 그 부유물을 3시간동안 실온에서 교반상태로 두었다. 포타슘 티올아세테이트의 추가량(3.0g, 26.3m mole)을 가하고 그 부유물을 다시 16시간 동안 교반 상태로 두었다. 그다음 어두운 색깔의 부유물을 농축하고 물(10ml)을 가하였다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5×40ml)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 건조(MgSO₄)하고 용매를 제거하였다. 남아있는 오일을 실리카겔칼럼(90×36mm)〔용출액으로는 헥산으로 처리한 다음 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)의 혼합물을 사용〕에서 순간 색층 분석(크로마토그라피)하였다. 이것은 희미한 핑크색 고체인 4-(메탄티올 아세테이트)-1-메틸-1, 2, 3-트리아졸(5.95g, 84%)을 얻었다.Methanesulfonyl chloride (3.82 ml, 49.6 m mole) was added dropwise to methylene chloride (20 ml) in an ice-cooled solution by stirring alcohol (4.67 ml, 41.3 m mole) and triethylamine (7.47 ml, 53.7 m mole). It was. After 0.5 h the solvent was removed and the remaining solid was placed in acetonitrile (30 ml). Potassium thiol acetate (7.06 g, 62.0 m mole) was then added and the suspension was left stirring at room temperature for 3 hours. An additional amount of potassium thiol acetate (3.0 g, 26.3 m mole) was added and the suspension was left to stir for 16 hours. The dark colored suspension was then concentrated and water (10 ml) was added. This mixture was extracted with methylene chloride (5 x 40 ml). The combined extracts were dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed. The remaining oil was chromatographed (chromatography) on a silica gel column (90 x 36 mm), treated with hexane as eluent and then using a mixture of hexane-ethyl acetate (1: 1). This gave 4- (methanethiol acetate) -1-methyl-1, 2, 3-triazole (5.95 g, 84%) as a pale pink solid.

¹HNMR (CDCl₃)δ : 2.40 (3H, s), 4.10(3H, s), 4.20(2H, s), 7.53(1H, s), : 1R(nujol mull) 1675cm^-1. ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ: 2.40 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.20 (2H, s), 7.53 (1H, s), 1R (nujol mull) 1675 cm ⁻¹ .

건조아세토니트릴(10ml)중에 트리아졸(1.00g, 5.85m mole)과 에틸 브로모아세테이트(1.48ml, 13. 3m mole)의 용액을 질소존재하에 90시간동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고 남은 오일을 에테르(4×25ml)로 분쇄하여 갈색의 껌상인 1-메틸-3-(에틸카복시메틸)-4-메탄티올아세테이트-1, 2, 3-트리아졸륨브로마이드를 얻어서 직접 사용했다.A solution of triazole (1.00 g, 5.85 m mole) and ethyl bromoacetate (1.48 ml, 13. 3 m mole) in dry acetonitrile (10 ml) was heated at 60 ° C. for 90 hours in the presence of nitrogen. The solvent was removed, and the remaining oil was triturated with ether (4 × 25 ml) to obtain 1-methyl-3- (ethylcarboxymethyl) -4-methanethiol acetate-1, 2,3-triazolium bromide, which is brown gum. Used.

물(5ml)에 KOH (0.66g, 12m mole)를 녹인 냉각 용액을 물(20ml)에 트리아졸륨 취화물을 교반 혼합하여 얼음냉각시킨 용액에 가하였다. 20분후, 이것을 35ml로 희석하고 충분한 고체중인산칼륨을 이용액의 pH가 8.0이 되도록 가하였다. 그다음 이것을 THF (35ml)에 에톨포스페이트를 교반하여 얼음-냉각시킨 용액에 가하였다. 0.5분후, 이 혼합물을 에테르(35ml)와 10% 목탄상의 팔라듐(1.5g)이 함유된 압력병에 옮겼다. 그것을 40psi에서 55분 동안 수소 첨가반응시켰다. 그다음 유기상을 분리하고 물(2×5ml)로 세척하였다. 혼합된 수용액상을 여과하고 그 여과액을 고진공하에서 농축시켰다. 잔류물질을 유출액인 물로 역상칼럼(35×120ml)에서 색층 분석하였다. 유분들을 함유하는 카바펜엠을 동결 건조시켜서 1.20g의 초록색 고체를 얻었다. 이것을 용출액인 2% 아세토니트릴-물로 워터즈-프레펙 500HPLC (프레펙-500/C 18 칼럼)에서 다시 색층 분석하였다. 카바펜엠을 함유하는 유분을 혼합하여 동결 건조하였다. 이 물질을 유출액 인물로 HPLC (10×300mm 워터즈, 마이크로본다팩 C-18칼럽)에 의해서 다시 색층 분석하여, 동결 건조후, 연한 황색 고체인 순수한 표제 화합물(190mg, 17%)을 얻었다.A cooling solution of KOH (0.66 g, 12 m mole) dissolved in water (5 ml) was added to an ice-cooled solution by stirring and mixing triazolium embrittlement in water (20 ml). After 20 minutes, it was diluted to 35 ml and sufficient solid potassium bicarbonate was added so that the pH of the solution was 8.0. This was then added to the ice-cooled solution by stirring ethanol phosphate in THF (35 ml). After 0.5 minutes, the mixture was transferred to a pressure bottle containing ether (35 ml) and palladium (1.5 g) on 10% charcoal. It was hydrogenated at 40 psi for 55 minutes. The organic phase was then separated and washed with water (2 x 5 ml). The mixed aqueous phase was filtered and the filtrate was concentrated under high vacuum. The residue was chromatographed in reversed column (35 × 120 ml) with water as effluent. Carbafenem containing fractions were freeze dried to yield 1.20 g of a green solid. This was chromatographed again on Waters-Prepec 500HPLC (Prepec-500 / C 18 column) with 2% acetonitrile-water as eluent. The oil containing carbapenem was mixed and lyophilized. The material was chromatographed again by HPLC (10 × 300 mm Waters, MicroBondapak C-18 Color) with effluent to give the title compound (190 mg, 17%) as a light yellow solid.

¹HNMR (D₂O)δ : 1.24(3H, d,

=6.4Hz), 3.07(2H, d, J=9Hz), 3.38(1H, q,

=2.7,

=6.0Hz), 4.02-4.30 (3H, m), 4.29(3H, s), 5.23(2H, 2) 8.52(1H, s) : 1R (nujol mull) 1750cm^-1; uv (인산염 완충액, pH 7.4(λmax 296mm (ε=7520). ¹ HNMR (D ₂ O) δ: 1.24 (3H, d,

= 6.4 Hz), 3.07 (2H, d, J = 9 Hz), 3.38 (1H, q,

= 2.7,

= 6.0 Hz), 4.02-4.30 (3H, m), 4.29 (3H, s), 5.23 (2H, 2) 8.52 (1H, s): 1R (nujol mull) 1750 cm ⁻¹ ; uv (phosphate buffer, pH 7.4 (λ max 296 mm (ε = 7520)).

[실시예 4]Example 4

포타슘 3-〔4-(1-카복실아토메틸-3-메틸-1, 2, 3-트리아졸륨)-메탄티오〕-6α-〔1-(R)-하이드록시에틸〕-7-옥소-1-아자비싸이클로〔3.2.0〕헵타-2-엔-2-카복실레이트Potassium 3- [4- (1-carboxylatomethyl-3-methyl-1, 2, 3-triazolum) -methanethio] -6α- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1 Azabicyclo [3.2.0] hepta-2-ene-2-carboxylate

톨루엔(75ml)에 에틸아지도아세테이트(30.0g, 0.23mole)와 프로피오린산(14.3ml, 0.23mole)을 혼합한 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 반응은 약한 발열 반응으로 1.5시간동안 계속하였고, 그후 그것은 재빨리 강한 발열 반응을 일으켰으며, 얼음욕조에서 냉각하는 것이 필요하였다. 이런 발열 반응 상태가 지난후 그 반응을 0.5시간동안 환류하면서 가열하였다. 얼음 욕조에서 냉각시킨후, 결정성 물질을 여과하여 수집하고 소량의 톨류엔으로 세척하였다. 이 방법에서 얻어진 조잡한 물질(33.3g, 72%)은 단일 이성체〔¹HNMR (DMSO-d)δ1.20 (3H, t, J-7Hz), 4.15 (2H, q, J-7Hz), 5.42(2H, s), 8.67(1H, 3)〕로 구성되어 있다. 추종컨데 앞서 공정을 유추해보면 1-(에틸카복시 메틸)-1, 2, 3-트리아졸-4카복실산일 것이다.Toluene (75 ml) was mixed with ethyl azido acetate (30.0 g, 0.23 mole) and propioric acid (14.3 ml, 0.23 mole) at room temperature. The reaction continued for 1.5 hours with a mild exotherm, after which it quickly developed a strong exothermic reaction and required cooling in an ice bath. After this exothermic reaction, the reaction was heated to reflux for 0.5 hours. After cooling in an ice bath, the crystalline material was collected by filtration and washed with a small amount of toluene. Crude material (33.3 g, 72%) obtained in this method is a single isomer [ ¹ HNMR (DMSO-d) δ1.20 (3H, t, J-7Hz), 4.15 (2H, q, J-7Hz), 5.42 ( 2H, s), 8.67 (1H, 3)]. Following the analogy of the process, it would be 1- (ethylcarboxy methyl) -1, 2, 3-triazole-4carboxylic acid.

건조 메틸렌 클로라이드(50ml) 중에 카복실산(5.00g, 25.1m mole)과 트리에틸아민(3.68ml, 26.4m mole)을 녹인 용액을 건조 메틸렌 클로라이드(50ml) 중에 에틸클로로포메이트(2.52ml, 26.4m mole)을 교반하여 얼음-냉각시킨 용액에 가하였다. 자주색 용액을 0.5시간 동안 교반 상태에 둔후, 그것을 물(10ml)로 세척 및 건조(MgSO₄)하고 용매를 제거하였다. 조잡한 혼합무수물을 THF (50ml)에 용해하고 THF(50ml)에 소듐브로하이드라이드(0.72g, 18.9m mele)이 분산시켜 얼음-냉각시킨 분산액에 서서히 가하였다. 0.5시간동안 교반후, 추가소듐 보로하이드라이드(0.30, 7.9m mole)을 가하고 그 반응을 1시간동안 얼음 욕조에서 시행하였다. 그 다음 물(5ml)을 가하고 10분후 이것을 10% HCl 수용액(3ml)로 처리하였다. 가스 방출이 정지된 후, 고체 탄산칼륨(2g)을 교반하면서 가하였다. 그 다음 유기상을 제거하고 잔류한 백색페이스트를 추가 THF를 추출하였다. 혼합된 유기상들을 건조(MgSO₄)하고 용매를 제거하였다. 실리카겔의 순간 칼럼 크로마토그라피에 의하여, 헥산, 에틸 아세테이트 헥산의 혼합물과 최종적으로 에틸아세테이트로 용출시켜 결정성 고체인 1-(에틸카복시메틸)-4-하이드록시메틸-1, 2, 3-트리아졸(2.04g, 44%)을 얻었다 :¹HNMR (CDCl₃)δ 1.28(3H, t, J-7Hz), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 4.75(2H, s), 4.85(2H, s), 7.73(1H, s).A solution of carboxylic acid (5.00 g, 25.1 m mole) and triethylamine (3.68 ml, 26.4 m mole) in dry methylene chloride (50 ml) was diluted with ethylchloroformate (2.52 ml, 26.4 m mole) in dry methylene chloride (50 ml). ) Was added to the ice-cooled solution by stirring. The purple solution was left to stir for 0.5 hours, then it was washed with water (10 ml) and dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed. Crude mixed anhydride was dissolved in THF (50 ml) and sodium brohydride (0.72 g, 18.9 m mele) was dispersed in THF (50 ml) and slowly added to the ice-cooled dispersion. After stirring for 0.5 hours, additional sodium borohydride (0.30, 7.9 m mole) was added and the reaction was carried out in an ice bath for 1 hour. Water (5 ml) was then added and after 10 minutes it was treated with 10% aqueous HCl solution (3 ml). After gas evolution was stopped, solid potassium carbonate (2 g) was added with stirring. The organic phase was then removed and the remaining white paste extracted additional THF. The combined organic phases were dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed. Instantaneous column chromatography of silica gel eluted with a mixture of hexane and ethyl acetate hexane and finally with ethyl acetate to give crystalline solid 1- (ethylcarboxymethyl) -4-hydroxymethyl-1, 2, 3-triazole. (2.04 g, 44%) was obtained: ¹ HNMR (CDCl ₃ ) δ 1.28 (3H, t, J-7 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 4.75 (2H, s), 4.85 (2H, s), 7.73 (1 H, s).

디이소프로필아조디카복실레이트(4.11ml, 20.8m mole)을 질소 존재하에 건조 THF (100ml)에 트리페닐포스핀(5.47g, 20.8m mole)을 녹여 얼음-냉각시킨 용액에 적가하였다. 0.5시간후, 질소 존재하의 건조 THF (50ml)에 알콜 (1.93g, 104m mole)과 티올아세트산(1.49ml, 20.8m mole)을 녹여 얼음-냉각시킨 용액을 이 혼합물에 가하였다. 이것을 얼음 욕조에서 2시간동안 둔 다음 다시 12시간동안 실온에서 둔후 용매를 제거하였다. 그 반응 혼합물을 실리카겔(40g 헥산 100ml 부와 5%, 10%, 15%...50%에 틸아세테이트 헥산으로 용출하면서)에서 순간 색층분석하였다. 티올 아세테이트를 함유하는 유분을 혼합하여 실리카겔(60g)〔헥산, 5%, 10%, 15%, 20% 에틸아세테이트-헥산 및 22.5, 25, 27.5...35% 에틸아세테이트-헥산으로 구성된 200ml 부으로 용출〕에서 다시 색층 분석하였다. 이렇게하여 결정성 고체인 1.24g (49%)의 1-(에틸카복시메틸)-4-메탄티올아세테이트-1, 2, 3-트리아졸〔1HNMR δ1.28 (3H, t, J=7Hz), 2.37(3H, s), 3.87(2H, s), 3.90(2H, q, J=7Hz), 5.12(2H, s) ; IR (nujolmull), 1735, 1780 cm^-1〕과 추가 로트리페닐포스핀옥사이드로 오염된 1.40g의 물질을 얻었다.Diisopropylazodicarboxylate (4.11 ml, 20.8 m mole) was added dropwise to an ice-cooled solution by dissolving triphenylphosphine (5.47 g, 20.8 m mole) in dry THF (100 ml) in the presence of nitrogen. After 0.5 h, an ice-cooled solution was added to this mixture by dissolving alcohol (1.93 g, 104 m mole) and thiol acetic acid (1.49 ml, 20.8 m mole) in dry THF (50 ml) in the presence of nitrogen. This was placed in an ice bath for 2 hours and then again for 12 hours at room temperature to remove the solvent. The reaction mixture was chromatographed on silica gel (eluting with 100 ml parts of 40 g hexane and eluting with acetylacetate hexane in 5%, 10%, 15% ... 50%). 200 ml part consisting of silica gel (60 g) [hexane, 5%, 10%, 15%, 20% ethyl acetate-hexane and 22.5, 25, 27.5 ... 35% ethyl acetate-hexane, mixed with an oil containing thiol acetate. Eluting with). Thus 1.24 g (49%) of 1- (ethylcarboxymethyl) -4-methanethiolacetate-1, 2, 3-triazole [1HNMR δ1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 2.37 (3H, s), 3.87 (2H, s), 3.90 (2H, q, J = 7 Hz), 5.12 (2H, s); IR (nujolmull), 1735, 1780 cm ^-1 ] and 1.40 g of material contaminated with additional rotrylphenylphosphine oxide were obtained.

메틸 트리플루오로메탄 슬포네이트(0.51ml, 4.53m mole)를 건조메틸렌 클로라이드(5ml)에 트리아졸(1.00g, 4.12m mole)을 교반 혼합하여 얼음 냉각시킨 용액에 적가하였다. 욕조를 0.5시간후 옮기고 다시 0.5시간후 용매를 진공 흡인기로 제거하였다. 이렇게하여 백색 고체를 얻어서 물(15ml)에 현탁시켰다. 이 교반혼합물을 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 물(5ml)에 KOH(0.69g, 12.4m mole)의 용액을 가하고 1시간동안 교반 상태로 반응을 진행시켰다. 그 다음 물로 30ml가 되게 희석시키고 고체 중인산 칼륨을 가하여 pH8.0로 하였다. 이 용액의 일부(22ml, 티올카복실레이트의 약 3.0m mole)를 THF (30ml)에 에놀포스페이트(1.60g, 276m mole)를 교반하여 얼음-냉각시킨 용액에 가하였다. 0.5시간후, 반응을 시작하여 고진공하에서 두어서 THF를 제거한다. 그때 황색 용액을 역상칼럼(35×120mm)에서 5, 10, 15...30%의 아세토니트릴-물 100ml씩 처리된 물(300ml)로 유출하면서 색층분석하였다. 목적하는 유분을 냉동건조시켜서 황색 고체인 p-니트로벤질에스테르(930ml)을 얻었다.Methyl trifluoromethane sulfonate (0.51 ml, 4.53 m mole) was added dropwise to dry methylene chloride (5 ml) by stirring and mixing triazole (1.00 g, 4.12 m mole) into an ice-cooled solution. The bath was transferred after 0.5 h and after 0.5 h the solvent was removed with a vacuum aspirator. This gave a white solid and suspended in water (15 ml). This stirred mixture was cooled in an ice bath. A solution of KOH (0.69 g, 12.4 m mole) was added to water (5 ml) and the reaction was allowed to proceed with stirring for 1 hour. It was then diluted to 30 ml with water and brought to pH 8.0 by addition of solid potassium potassium acid. A portion of this solution (22 ml, about 3.0 m mole of thiol carboxylate) was added to an ice-cooled solution by stirring enol phosphate (1.60 g, 276 m mole) in THF (30 ml). After 0.5 hour, the reaction is started and placed under high vacuum to remove THF. The yellow solution was then chromatographed with a 100 mL of 5, 10, 15 ... 30% acetonitrile-water in 300 ml of reversed phase column (35 x 120 mm). The desired oil was freeze-dried to obtain p-nitrobenzyl ester (930 ml) as a yellow solid.

이것을 에테르(25ml), THF (25ml)및 포스페이트완충액 〔물 (100ml)에 중인산칼륨(1.36g, 0.01mole)을 녹이고 45% KOH 수용액을 가하여 pH를 7.4로 조절하여 제조된 25ml〕과 10% 목탄상의 팔라듐 (900mg)을 함유하는 압력병에 옮겼다. 수소첨가 반응을 1시간동안 40p.s.i.로 실시한 후 유기액상을 분리하고 물(2×5ml)로 세척하였다. 혼합한 수용액상을 여과한 다음 고진공하에 농축하였다. 잔류 용액을 물로 유출시킨 역상칼럼(35×120mm)에서 색층 분석하였다. 카바펜엠을 함유하는 유분들을 합하여 동결 건조하고 1.21g의 연한 초록색 고체를 얻었다. 그 다음 이것을 HPLC (10×300mm 물 마이크로본다팩 C-18칼럼, 용출액으로 H₂O)로 정제하여 순수한 표제생성물 480mg (41%)을 얻었다 :¹HNMR (D₂O)δ1.23(3H, d, J=6.4Hz), 3.37(1H, q, J=3.0, 6.1Hz), 4.02(7H, m), 5.18(2H, s), 8.53(1H, s) ; IR (nujol mull), 1750 cm^-1uv(인산염완충액, pH7.4) λmax205mm (ε=7.810).This was dissolved in ether (25 ml), THF (25 ml) and phosphate buffer [25 ml prepared by dissolving potassium bicarbonate (1.36 g, 0.01 mole) in water (100 ml) and adjusting the pH to 7.4 by adding 45% aqueous KOH solution] and 10%. Transfer to a pressure bottle containing palladium on charcoal (900 mg). The hydrogenation reaction was carried out at 40 p.si for 1 hour, then the organic liquid phase was separated and washed with water (2 x 5 ml). The mixed aqueous phase was filtered and concentrated under high vacuum. The residual solution was chromatographed on an inverted column (35 × 120 mm) that was drained with water. The fractions containing carbafenem were combined and lyophilized to yield 1.21 g of a pale green solid. This was then purified by HPLC (10 × 300 mm water Microbondapak C-18 column, H ₂ O as eluent) to give 480 mg (41%) of the pure title product: ¹ HNMR (D ₂ O) δ1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.37 (1H, q, J = 3.0, 6.1 Hz), 4.02 (7H, m), 5.18 (2H, s), 8.53 (1H, s); IR (nujol mull), 1750 cm ⁻¹ uv (phosphate buffer, pH7.4) λ max 205 mm (ε = 7.810).

[실시예 5]Example 5

3-〔5-(1, 4-디메틸-1, 2, 4-트리아졸륨)메탄티오〕-6α-〔1-(R)-하이드록시에틸〕-7-옥소-1-아자비싸이클로〔3.2.0〕헵타-2-엔-2-카복실레이트3- [5- (1,4-dimethyl-1,2,4-triazolium) methanethio] -6α- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2. 0] hepta-2-ene-2-carboxylate

A.1-메틸-3-메탄티오아세테이트-1,2,4-트리아즐A.1-Methyl-3-methanethioacetate-1,2,4-triazol

메탄슬포닐클로라이드(0.46ml, 6.0m mole)를 메틸렌클로라이드(5ml)에 1-메틸-5-하이드록시메틸-1, 2, 4-트리아졸(565mg, 5.0m mole)과 트리에틸아민(0.91ml, 6.5mmole)을 교반하여 얼음-냉각시킨 용액에 적가하였다. 20분후 추가로 티올 아세트산(0.53ml, 7.5m mol)로 처리된 트리에틸아민(0.53ml, 7.5m mole)을 가하고 45분간 교반을 계속하였다. 그 다음 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물로세척하였다. 수용액상을 메틸렌 클로라이드(3×5ml)로 추출하고 합친 유기액상을 건조(MgSO₄)하고 용매를 제거하였다. 실리카겔에 의한 칼럼 크로마토그라피를 행하여 황색 오일인 순수한 1-메틸-5-메탄티올아세테이트 1, 2, 4-트리아졸(570ml)을 얻었다〔그외에, 불순한 유분(200mg)을 (실리카겔 박층크로마토그라피를 준비하여) 다시 색층분석하여 다시 100mg의 순수물질 (총수율 : 85%)을 얻었다〕:¹HNMR (CDCl₃) 2.38(3H, s), 3.90(3H, s), 4.25(3H, s), 7.80(1H, s).Methanesulfonyl chloride (0.46 ml, 6.0 m mole) was added to methylene chloride (5 ml) in 1-methyl-5-hydroxymethyl-1, 2, 4-triazole (565 mg, 5.0 m mole) and triethylamine (0.91 ml, 6.5 mmol) was added dropwise to the ice-cooled solution by stirring. After 20 minutes further triethylamine (0.53 ml, 7.5 m mole) treated with thiol acetic acid (0.53 ml, 7.5 mmol) was added and stirring was continued for 45 minutes. The reaction was then diluted with methylene chloride and washed with water. The aqueous phase was extracted with methylene chloride (3 × 5 ml) and the combined organic liquid phases were dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed. Column chromatography on silica gel yielded pure 1-methyl-5-methanethiol acetate 1, 2, 4-triazole (570 ml) as a yellow oil. [In addition, impure fraction (200 mg) was obtained using (silica gel thin layer chromatography). Was prepared) and chromatographed again to obtain 100 mg of pure substance (total yield: 85%)]: ¹ HNMR (CDCl ₃ ) 2.38 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.25 (3H, s), 7.80 (1 H, s).

B. 3-〔5-(1, 4-디메틸-1, 2, 4-트리아졸륨)-메탄티오-6α-〔1-(R)-하이드록시에틸〕-7-옥소-1-아자비싸이클로〔3.2.0〕헵타-2-엔-2-카복실레이트B. 3- [5- (1,4-Dimethyl-1,2,4-triazolium) -methanethio-6α- [1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [ 3.2.0] hepta-2-ene-2-carboxylate

메틸트리플루오로메탄 슬포네이트(1.20ml, 10.7m mole)를 메틸렌 클로라이드(7ml)에 1-메틸-5-메탄티올-아세테이트-1, 2, 4-트리아졸(730mg, 4.27m mole)을 녹여 얼음-냉각시킨 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 3시간 이상 실온에서 서서히 따뜻하게 한 후 그것을 농축하였다. 잔류오일을 에테르로 분쇄하여 조잡한 1, 2-디메틸-5-메탄티올 아세테이트-1, 2, 4-트리아졸륨 트리플루오로메탄슬포네이트(1.46g)을 얻어서 직접 사용하였다.Methyltrifluoromethane sulfonate (1.20 ml, 10.7 m mole) was dissolved in methylene chloride (7 ml) in 1-methyl-5-methanethiol-acetate-1, 2, 4-triazole (730 mg, 4.27 m mole). It was added dropwise to the ice-cooled solution. The reaction mixture was slowly warmed up at room temperature for at least 3 hours and then concentrated. The residual oil was triturated with ether to give crude 1, 2-dimethyl-5-methanethiol acetate-1, 2, 4-triazolium trifluoromethanesulfonate (1.46 g) which was used directly.

물(5ml)에 가성소다(512mg, 12.8m mole)를 녹인 용액을 물(5ml)에 트리아졸륨염(1.45g, 4.35m mole)을 녹여 얼음-냉각시킨 용액에 가하였다. 45분후, 이것을 물로서 25ml로 희석하고 pH를 고체중인산 칼륨으로 7.6으로 조절하였다. 그 다음 이 용액을 THF과 에놀포스페이트(2.00g, 3.45m mole)의 얼음 냉각, 교반시킨 용액에 가하였다. 30분후, 반응혼합물을 에테르(40ml)와 10% 목탄상(2.0g)의 팔라듐을 함유하는 압력병에 옮겼다. 이것을 1.25시간동안 수소 첨가반응(45p.si.)시켰다. 반응혼합물을 그때 물(25ml)로 희석하고 여과하였다. 유기액상을 분리하고 물(2×5ml)로 세척하였다. 합쳐진 수용액상을 에테르(3×25ml)로 세척한 다음 진공에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그라피(역상 45×130mm, 용출액으로 물)를 행하고 뒤이어 카바펜엠함유 유분을 동결 건조시켜서 650mg의 조잡한 물질을 얻었다. 이것을 다시 색층 분석하여 순수한 표제화합물(45mg, 39%을 얻었다 :¹HNMR (D₂O) δ1.24 (3H, d, J=6.4Hz), 3.19(2H, q, J=2.6, 9.2Hz), 3.45(1H, q, J=2.8, 6.0Hz), 3.91(3H, s), 4.06(3H, s), 4.08-4.36 (2H, m), 4.54(2H, d, J=2.8Hz) 8.71(1H, s) ; IR (nujol mull), 1755 cm^-1; uv(인산염완충액, pH 7.4) λmax 294mm (ε=8, 202) T 1/2(인산염완충액, pH 7.4, M=0.067, T=37℃) 9.1h.A solution of caustic soda (512 mg, 12.8 m mole) in water (5 ml) was added to an ice-cooled solution by dissolving triazolium salt (1.45 g, 4.35 m mole) in water (5 ml). After 45 minutes, it was diluted to 25 ml with water and the pH adjusted to 7.6 with solid potassium potassium acid. This solution was then added to an ice-cooled, stirred solution of THF and enolphosphate (2.00 g, 3.45 m mole). After 30 minutes, the reaction mixture was transferred to a pressure bottle containing ether (40 ml) and 10% charcoal (2.0 g) palladium. This was hydrogenated (45 p.si.) for 1.25 h. The reaction mixture was then diluted with water (25 ml) and filtered. The organic liquid phase was separated and washed with water (2 × 5 ml). The combined aqueous phases were washed with ether (3 × 25 ml) and then concentrated in vacuo. Column chromatography (reverse phase 45 x 130 mm, water as eluent) was followed by freeze drying of the carbaphene-containing fraction to afford 650 mg of crude material. This was chromatographed again to give the pure title compound (45 mg, 39%: ¹ HNMR (D ₂ O) δ 1.24 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.19 (2H, q, J = 2.6, 9.2 Hz) , 3.45 (1H, q, J = 2.8, 6.0 Hz), 3.91 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.08-4.36 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 2.8 Hz) 8.71 (1H, s); IR (nujol mull), 1755 cm ^-1 ; uv (phosphate buffer, pH 7.4) λmax 294 mm (ε = 8, 202) T 1/2 (phosphate buffer, pH 7.4, M = 0.067, T = 37 ° C.) 9.1 h.

[실시예 6]Example 6

(1R, 5R, 6S)3-〔1, 3-디메틸-5-테트라졸륨)메틸티오-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비싸이클로〔3.2.0〕헵타-2-엔-2-카복실레이트(1R, 5R, 6S) 3- [1, 3-dimethyl-5-tetrazolium) methylthio-6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hepta-2 -En-2-carboxylate

A. 5-카브에톡시-2-메틸테트라졸 및 5-카브에톡시-1-메틸테트라졸A. 5-Carbethoxy-2-methyltetrazole and 5-carbethoxy-1-methyltetrazole

1a. 디아조메탄으로 메틸화1a. Methylated with diazomethane

에틸에테르(80ml)에 5-카브에톡시테트라졸(9.17g, 0.064m mole)을 녹인 용액을 0℃로 냉각하고 에테르(200ml)에 디아조메탄(3g, 0.071m mole)을 녹인 용액을 적가(15분간)하였다. 여기에서 에틸 에테르 대신 에탄올과 에테르의 혼합물을 사용할 경우 동일 비율의 이성체를 얻는다. 밝은 황색 용액을 30분간 교반하고 과잉의 디아조메탄을 초산(1ml)을 가하여 파괴하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 증류하여 맑은 오일 : 비점 95-100°/0.5토르 ; 9.64 (96%)를 얻었다 : Hmr은 6 : 4 비율의 1-메틸 및 2-메틸 이성체의 혼합물을 가리킨다. 두 이성체의 분리는 증류나 HPLC를 행하여서는 불가능하다 :A solution of 5-carbethoxytetrazole (9.17 g, 0.064 m mole) in ethyl ether (80 ml) was cooled to 0 ° C. and a solution of diazomethane (3 g, 0.071 m mole) in ether (200 ml) was added dropwise. (15 minutes). Here, when a mixture of ethanol and ether is used instead of ethyl ether, the same ratio of isomers is obtained. The light yellow solution was stirred for 30 minutes and excess diazomethane was destroyed by addition of acetic acid (1 ml). Solvent was evaporated and the residue was distilled off, clear oil: boiling point 95-100 ° / 0.5 Torr; 9.64 (96%) was obtained: Hmr refers to a mixture of 1-methyl and 2-methyl isomers in a 6: 4 ratio. Separation of the two isomers is not possible by distillation or HPLC:

ir(필름) νmax : 1740cm^-1(에스테르의 C=O),¹Hmr (CDCl₃) δ : 1.53(3H, 두겹 t, J=7.0,

) 4.46과 4.53 (3H, 2S, 1-메틸 및 2-메틸테트라졸 6 : 4 비율의 CH₃, 2-이성체중의 메틸은 낮은 범주에 속하며 소수 생성물이다), 4.5ppm (2H, 두겹 q,

).ir (film) ν max: 1740 cm ^-1 (C = O of ester), ¹ Hmr (CDCl ₃ ) δ: 1.53 (3H, double t, J = 7.0,

) 4.46 and 4.53 (3H, 2S, 1-methyl and 2-methyltetrazole 6: 4 ratios of CH ₃ , methyl in the 2-isomer belong to the lower category and are minor products), 4.5 ppm (2H, double q,

).

1b. 5-카바톡시-2-메틸테트라졸1b. 5-carbaoxy-2-methyltetrazole

요오드메탄(0.5ml)에 5-카브에톡시-2-메틸 테트라졸 및 5-카브에톡시-1-메틸테트라졸(0.252g, 1.61m mole, 두 이성체의 비율 1 : 1)을 혼합한 혼합물을 유리시험관에 채우고 15시간 동안 100℃에서, 6시간동안 130℃에서 가열하였다.Iodine methane (0.5 ml) mixed with 5-carbethoxy-2-methyl tetrazol and 5-carbethoxy-1-methyltetrazole (0.252 g, 1.61 m mole, ratio of two isomers 1: 1) Was filled in a glass test tube and heated at 100 ° C. for 15 hours and at 130 ° C. for 6 hours.

반응혼합물을 증류하여 밝은 황색의 오일인 표제화합물을 얻었다 : 0.139g(55%) : 비점 95-100℃/0.5토르(공기욕조온도) : ir(필름) )) νmax : 1740cm^-1(에스테르의 C=O),¹Hmr (CDCl₃) δ : 1.46 (3H, t, J=7.0,

) ), 4.53( 3H, s, CH₃2), 4.5 (2H, q, J=7.0,

).The reaction mixture was distilled off to obtain the title compound as a light yellow oil: 0.139 g (55%): boiling point 95-100 ° C./0.5 Torr (air bath temperature): ir (film)) ν max: 1740 cm ⁻¹ (of ester C = O), ¹ Hmr (CDCl ₃ ) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.0,

)), 4.53 (3H, s, CH ₃ 2), 4.5 (2H, q, J = 7.0,

).

2. 디메틸슬페이트로 메틸화2. Methylation with Dimethyl Sulfate

건조아세톤(20ml)중에 5-카브에톡시테트라졸(1.42g, 0.01m mole)을 녹인 용액을 무수 포타슘 카보네이트(1.38g, 0.01mol)과 디메틸슬페이트(1.26g, 0.01mol)로 처리하였다. 그 혼합물을 12시간동안 환류하면서 가열하였다. 카보네이트를 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(30ml)으로 희석하고 포화 증탄산소다(40ml)와 소금물(10ml)로 세척하여 무수 소듐 슬페이트상에서 건조하였다. 용매를 증발하고 진공에서 증류하여 맑은 오일 : 1.45g(93%) : 비점 85-110C/0.5트르를 얻었다.¹Hmr은 1 : 1의 비율의 두가지 이성체의 존재를 가리킨다.A solution of 5-carbethoxytetrazole (1.42 g, 0.01 m mole) in dry acetone (20 ml) was treated with anhydrous potassium carbonate (1.38 g, 0.01 mol) and dimethyl sulfate (1.26 g, 0.01 mol). The mixture was heated to reflux for 12 hours. The carbonate was filtered off and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with dichloromethane (30 ml), washed with saturated sodium bicarbonate (40 ml) and brine (10 ml) and dried over anhydrous sodium sulphate. The solvent was evaporated and distilled in vacuo to give a clear oil: 1.45 g (93%): boiling point 85-110 C / 0.5 tr. ¹ Hmr indicates the presence of two isomers in a ratio of 1: 1.

B. 5-하이드록시메틸-2-메틸테트라졸B. 5-hydroxymethyl-2-methyltetrazole

1. 에스테르혼합물의 환원에 의하여1. By reduction of ester mixture

건조 테트라하이드로푸란(50ml)중에 5-카브에톡시-1-메틸 테트라졸과 5-카브에톡시-2-메틸테트라졸(비율 6 : 4) (7.60g, 0.049mol)을 넣은 혼합물을 0℃로 냉각하고 리튬 보로하이드라이드(1.06g, 0.049m mol)로 15분 이상 일부씩 가하여 처리하였다. 혼합물을 추가로 30분간 10℃에서 유지한 다음 4시간동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 과잉의 하이드라이드를 6N HCl (가스가 더이상 방출되지 않은 다음 pH7)을 가하여 주의깊게 파괴하였다. 용매를 진공하에 농축하고 잔류오일을 디클로로 메탄(200ml) 로 희석하고, 소금물(10ml)로 세척하여 최종적으로 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매를 농축하고 진공하에 잔류물을 증류하여 맑은 오일 1.83g(33%)을 얻었다. 이 물질의¹Hmr은 그 생성물이 5-하이드록시메틸-2-메틸테트라졸임을 가리켰다.A mixture of 5-carbethoxy-1-methyl tetrazole and 5-carbethoxy-2-methyltetrazole (ratio 6: 4) (7.60 g, 0.049 mol) in dry tetrahydrofuran (50 ml) was added to 0 ° C. The mixture was cooled to and treated with lithium borohydride (1.06 g, 0.049 mmol) at least 15 minutes. The mixture was held for 30 minutes at 10 ° C. and then stirred at 20 ° C. for 4 hours. The mixture was cooled to 0 ° C. and excess hydride was carefully destroyed by adding 6N HCl (gas no longer released, then pH7). The solvent was concentrated in vacuo and the residual oil was diluted with dichloromethane (200 ml), washed with brine (10 ml) and finally dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was concentrated and the residue was distilled under vacuum to give 1.83 g (33%) of a clear oil. ¹ Hmr of this material indicated that the product was 5-hydroxymethyl-2-methyltetrazole.

2. 5-카브에톡시-2-메틸테트라졸의 환원에 의하여2. By reduction of 5-carbethoxy-2-methyltetrazole

10℃에서 건조 테트라하이드로푸란(1ml)중에 5-카브에톡시-2-테트라졸(메틸아이오다이드로에스테르를 넣은 혼합물을 이성화시켜 얻어진 0.139g, 0.89m mol)을 녹인 용액에 고체리튬 보로하이드라이드(0.019g, 0.87m mol)을 가하였다. 그 혼합물을 실온까지 서서히 덥게하고 4시간동안 교반하였다. 과잉의 보로하이드라이드를 0℃ (pH7)에서 6N HCl을 주의깊게 가하여 파괴하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 디클로로메탄(25ml)에 용해하고 무수 소듐 슬페이트상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜서 맑은 오일인 표제화합들을 얻었다 : 0.092g(91%) ; 분해하여 비점 90-120℃/0.5토르 ; ir(필름)νmax : 3350cm^-1(넓은, OH) ;¹Hmr (CDCl₃) δ : 4.4(2H, s, CH₃-2), 4.92(2H, s, CH₂-5).Solid lithium borohydride in a solution obtained by isomerizing 5-carbethoxy-2-tetrazole (0.139 g, 0.89 m mol) obtained by isomerizing a mixture of 5-carbethoxy-2-tetrazole (1 ml) at 10 ° C in dry tetrahydrofuran (1 ml). (0.019 g, 0.87 mmol) was added. The mixture was gradually warmed up to room temperature and stirred for 4 hours. Excess borohydride was destroyed by careful addition of 6N HCl at 0 ° C. (pH 7). The solvent was evaporated and the residue was dissolved in dichloromethane (25 ml) and dried over anhydrous sodium sulphate. The solvent was evaporated to give the title compounds as a clear oil: 0.092 g (91%); Boiling point 90-120 ° C./0.5 torr; ir (film) ν max: 3350 cm ⁻¹ (wide, OH); ¹ Hmr (CDCl ₃ ) δ: 4.4 (2H, s, CH ₃ -2), 4.92 (2H, s, CH ₂ -5).

C. 5-아세틸메르캅트메틸-2-메틸테트라졸C. 5-acetylmercapmethyl-2-methyltetrazole

0℃에서 건조 디클로로메탄 (25ml)중에 5-하이드록시메틸-2-메틸-2-메틸테트라졸(1.83g, 11.7m mol)이 용해된 용액에 메탄슬포닐클로라이드(1.47g, 12.9m mol)을 가하고 트리에틸아민(1.30g, 12.9m mol)을 5분 적가 처리하였다. 그 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반한 다음 건조, N, N-디메틸포름아미드(10ml)중에 포타슘 티오아세테이트(1.60g, 14.0m mol)을 녹인 용액으로 처리하였다. 그 결과 생성된 겔을 3시간동안 0℃에서 교반하였다. 그 반응혼합물을 디클로로 메탄(200ml)으로 희석하고 식염수(20ml)로 세척하여 무수 소듐 슬페이트로 건조하였다. 진공하에 용매를 증발시키고 (디클로로메탄과 디클로로메탄-아세톤 5%으로 용출시키는 2×15cm)의 실리카겔에서 그 결과 오염물질을 색층 분석하여 맑은 오일상의 표제화합물을 얻었다 : 1.31g(65%) ; ir(필름)νmax : 1696cm^-1(티오에스테르의 C=O),¹Hmr (CDCl₃) δ : 2, 43(3H, s, Sac), 4.36(3H, s, 2-CH₃), 4.38(2-H, s, 5-CH₂).Methanesulfonyl chloride (1.47 g, 12.9 m mol) in a solution of 5-hydroxymethyl-2-methyl-2-methyltetrazole (1.83 g, 11.7 m mol) in dry dichloromethane (25 ml) at 0 ° C. Triethylamine (1.30 g, 12.9 mmol) was added dropwise for 5 minutes. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then dried, treated with a solution of potassium thioacetate (1.60 g, 14.0 m mol) in N, N-dimethylformamide (10 ml). The resulting gel was stirred at 0 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (200 ml), washed with brine (20 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under vacuum (2 x 15 cm eluted with dichloromethane and dichloromethane-acetone 5%) and the resulting gel was chromatographed to give the clear oily title compound: 1.31 g (65%); ir (film) ν max: 1696 cm ^-1 (C = O of thioester), ¹ Hmr (CDCl ₃ ) δ: 2, 43 (3H, s, Sac), 4.36 (3H, s, 2-CH ₃ ), 4.38 (2-H, s, 5-CH ₂ ).

D. 5메르캅토메틸-1, 3-테트라졸륨트리플루오로메탄설포네이트D. 5 mercaptomethyl-1, 3-tetrazolium trifluoromethanesulfonate

건조디클로로메탄(3ml)중에 5-아세틸 메르캅토메틸-2-메틸테트라졸(0.400g, 2.32m mol)을 녹인 용액을 메틸트리플레이트(0.76g, 4.64mmol)로 처리하여 16시간동안 22℃에서 교반하였다. 진공하에 용매를 증발시켜 붉은 오일을 얻었다. 이 염을 찬산소-유리수(遊離水) (5ml)에 용해하고 4M가성소다(0.8ml, 3.2m mol)로 처리하였다. 혼합물을 40분간 0℃에서 교반하고 물(7ml)로 희석하여 pH를 포화KH₂PO₄로 7.3으로 조절하였다. 그 결과 생긴 맑은 용액을 질소하에 유지시키고 즉시 다음 단계에 사용하였다.A solution of 5-acetyl mercaptomethyl-2-methyltetrazole (0.400 g, 2.32 mmol) in dry dichloromethane (3 ml) was treated with methyltriplate (0.76 g, 4.64 mmol) at 22 ° C. for 16 hours. Stirred. The solvent was evaporated in vacuo to give a red oil. This salt was dissolved in hypoxic-free water (5 ml) and treated with 4M caustic soda (0.8 ml, 3.2 mmol). The mixture was stirred for 40 min at 0 ° C. and diluted with water (7 ml) to adjust the pH to 7.3 with saturated KH ₂ PO ₄ . The resulting clear solution was kept under nitrogen and immediately used for the next step.

E. (1R, 5R, 6S) 3-〔1, 3-디메틸-5-테트라졸륨)-메틸티오〕-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-1-아자비싸이클로(3.2.0) 헵타-2-엔-2-카복실레이트E. (1R, 5R, 6S) 3- [1, 3-dimethyl-5-tetrazolium) -methylthio] -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0 ) Hepta-2-ene-2-carboxylate

테트라하이드로푸란(8ml)중에 에놀포스페이트(0.915g, 1.58m mol)을 녹인 용액을 0℃로 냉각하고 20분 이상 5-메르캅토메틸-1, 3-디메틸테트라졸륨트리플루오로메탄슬포네이트(상기에서 제조된 2.32m mol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물의 pH를 첨가 반응을 통하여 6.5에서 안정시켰다. 다시 20분후, 용액의 pH를 포화 중탄산소다로 7.0로 조절하였다. 혼합물을 수첨 반응병에 옮겨서, THF (10ml), 에테르(20ml) 및 얼음(20g)으로 희석하였다. 카바펜엠을 90분간 22℃로 온도를 상승시켜서 45p.s.i.하에 10% 목탄상 팔라듐상에서 수첨 반응시켰다. 촉매를 여과하고 냉수(5ml)및 에테르(20ml)로 세척하였다. 수용액상을 에테르(20ml)로 세척하고 20분간 진공하에서 유지시켜 유기용매의 흔적을 제거하였다. 프레펙 500-C/18과 물로 용출하는 크로마토그라피를 행하여 동결 건조후 백색 분말의 표제 화합물 0.266g(49%)을 얻었다.A solution of enol phosphate (0.915 g, 1.58 m mol) in tetrahydrofuran (8 ml) was cooled to 0 ° C. and 5-mercaptomethyl-1, 3-dimethyltetrazolium trifluoromethanesulfonate (above 20 minutes). 2.32m mol) solution prepared in was added dropwise. The pH of the reaction mixture was stabilized at 6.5 via addition reaction. After another 20 minutes, the pH of the solution was adjusted to 7.0 with saturated sodium bicarbonate. The mixture was transferred to a hydrogenation bottle and diluted with THF (10 ml), ether (20 ml) and ice (20 g). Carbafenem was hydrogenated on 10% charcoal on palladium under 45 p.s.i. by raising the temperature to 22 ° C. for 90 minutes. The catalyst was filtered off and washed with cold water (5 ml) and ether (20 ml). The aqueous phase was washed with ether (20 ml) and kept under vacuum for 20 minutes to remove traces of organic solvent. Chromatography eluting with Prepec 500-C / 18 and water gave 0.266 g (49%) of the title compound as a white powder after lyophilization.

+13℃ (C 1.04, H₂O) ; UV (H₂O, pH7.4) λmax : 294mm (ε7.500) ; ir (KBr) νmax : 1755(β-락탐의 C=0), 1600cm^-1(넓은 카복실레이트의 C=0) ;¹Hmr(D₂O) δ : 1.24(3H, d, J=6.4Hz,

, 3.0-3.3(2H, m, H-4), 3.42(1H, dd, J=5.8, J=2.9, H-6), 4-4.2 (2H, m, H-5 및 CH₃CHOH), 4.34 및 4.57(2x3H, 2S, 테트라졸의 CH₃-1 및 3), 4.49 및 4.51(2H, 2S, CH₂S).

+ 13 ° C. (C 1.04, H ₂ O); UV (H ₂ O, pH 7.4) lambda max: 294 mm (ε 7.500); ir (KBr) ν max: 1755 (C = 0 of β-lactam), 1600 cm ⁻¹ (C = 0 of wide carboxylate); ¹ Hmr (D ₂ O) δ: 1.24 (3H, d, J = 6.4 Hz,

, 3.0-3.3 (2H, m, H-4), 3.42 (1H, dd, J = 5.8, J = 2.9, H-6), 4-4.2 (2H, m, H-5 and CH ₃ CHOH), 4.34 and 4.57 (2x3H, 2S, CH ₃ -1 and 3 of tetrazole), 4.49 and 4.51 (2H, 2S, CH ₂ S).

이 생성물은 37℃에서 10.5시간의 반감기를 갖는다. (pH7.4 인산염 완충액에서 (10^-2M의 C).This product has a half life of 10.5 hours at 37 ° C. (10 ⁻² M C in pH7.4 phosphate buffer).

[실시예 7]Example 7

"원포트 (one pot)" 공정을 거쳐서 3-(N-메틸피리딘-2-일 메탄티오)-6α-(1-(R)-하이드록시에틸〕-7-옥소-1-아자비싸이클로〔3.2.0〕헥타-2-엔-2-카복실레이트를 제조하는 방법.3- (N-methylpyridin-2-yl methanethio) -6α- (1- (R) -hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2] via a "one pot" process .0] method of preparing hex-2-ene-2-carboxylate.

A. 에놀포스페이트의 제조 (2)A. Preparation of Enolphosphate (2)

아세토니트릴(30ml)중에 케톤 1(3g, 8.62m moles)을 넣어 얼음-냉각시킨 용액을 에틸디이소프로필아민 (9m moles, 1.04eq, 1.57ml)(첨가시간 약 2분)과 클로로디페닐 포스페이트 (9m moles, 1.04eq, 1.87ml)(첨가시간 약 2분)로 처리하였다. 45분간 교반하면서 반응시킨 결과 TLC (박층크로마토그라피)(에틸아세테이트, 실리카겔)는 케논 1의 소실(消失)을 나타내었다. 용액을 에틸아세테이트(60ml)로 희석하고 냉수(2x50ml) 및 소금물로 세척하여 소듐 슬페이트상에서 건조하고 농축(20℃ 이하의 욕조온도)하여 그것과 같이 사용되었던 포말(泡沫)을 얻었다.Ice-cooled solution of ketone 1 (3 g, 8.62 m moles) in acetonitrile (30 ml) with ethyldiisopropylamine (9 m moles, 1.04 eq, 1.57 ml) (approximate time 2 minutes) and chlorodiphenyl phosphate (9m moles, 1.04eq, 1.87ml) (addition time about 2 minutes). As a result of reaction with stirring for 45 minutes, TLC (thin layer chromatography) (ethyl acetate, silica gel) showed the disappearance of Kenon 1. The solution was diluted with ethyl acetate (60 ml), washed with cold water (2 × 50 ml) and brine, dried over sodium sulphate and concentrated (bath temperature below 20 ° C.) to obtain the foam used.

B. 티올의 제조 (4)B. Preparation of Thiols (2006.01)

5분간 질소로 깨끗이한 물중에 티오아세테이트 3(3.31g, 10m moles)을 넣어 냉각시킨 용액을 물(8ml)중에 가성소다(1.75eq, 17.5m moles, 0.7g)을 넣어 냉각시킨 용액으로 적가 (약 5분간)처리하였다. 그 혼합물은 황색으로 되었다. 질소하에 75분간 둔후 pH를 KH₂PO₄의 포화 수용애긍로 7.4로 조절하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 티올 4(50ml, 0.2m moels/ml)의 수용액을 그것과 같이 사용하였다.A solution cooled by adding thioacetate 3 (3.31 g, 10 m moles) in nitrogen-purified water for 5 minutes was added dropwise with a solution cooled by adding caustic soda (1.75 eq, 17.5 m moles, 0.7 g) in water (8 ml). About 5 minutes). The mixture turned yellow. After 75 minutes under nitrogen, the pH was adjusted to 7.4 due to the saturation acceptance of KH ₂ PO ₄ . The reaction mixture was diluted with water. An aqueous solution of thiol 4 (50 ml, 0.2 m moels / ml) was used as such.

C. 결합 (Coupling)C. Coupling

테트라하이드로푸란(50ml)중에 2 (A에서 제조된 조잡한 용액, 8.62m moles)의 얼음-냉각시킨 용액을 B에서 제조된 티올 4의 수용액으로 (매 5분마다 5ml의 용액)처리하였다. 반응 과정중에 반응 혼합물의 pH를 냉각시킨 2N-가성소다 용액을 첨가하여 6.5-7.5 근처(좋기는 7)로 유지하였다. 반응물을 TLC(a)실리카겔, 에틸아세테이트, (b)가역상 아날테크(AnaltechRPSF, CH₃CH pH₇완충액(4 : 6)로 처리하였다.An ice-cooled solution of 2 (crude solution prepared in A, 8.62 m moles) in tetrahydrofuran (50 ml) was treated with an aqueous solution of thiol 4 prepared in B (5 ml solution every 5 minutes). During the course of the reaction, the pH of the reaction mixture was cooled to 2N-caustic soda solution and maintained at around 6.5-7.5 (good 7). The reaction was treated with TLC (a) silica gel, ethyl acetate, (b) reversible phase Analtech (AnaltechRPSF, CH ₃ CH pH ₇ buffer (4: 6)).

마지막에 1.15eq의 티을을 사용하였다(50ml의 용액). 0℃에서 1시간후 반응을 완결하고 pH가 7로 조절시킨후 수첨 반응을 위하여 그 반응 혼합물을 그것과 같이 사용하였다.At the end 1.15 eq of Ti was used (50 ml of solution). After 1 hour at 0 ° C. the reaction was completed and the pH was adjusted to 7 and the reaction mixture was used as such for the hydrogenation reaction.

D. 수소첨가반응D. Hydrogenation

5(C에서 제조된)를 함유하는 반응 혼합물을 THF(10ml), 인산염 완충액(pH 7, 0.1M) (10ml), 에테르(75ml) 및 pd-C 10% (5g)이 들어있는 파르(parr) 플라스크에 옮겨서 2시간 동안 3-10℃에서, 45p.s.i. 로, 수소 첨가 반응시켰다. 그 다음 촉매를 여과하고, 물 (3x10ml)로 세척하고 pH를 냉 2N NaOH로 주의깊게 6.2로, 조절하였다. 에테르를 가하고 수용액상을 분리하고 다시 에테르로 세척하였다. 수용액상을 진공하에 유기용매로 세정한 다음 냉 증류수로 본다 팩 C-18 칼럼 (100g, 4.5x13cm)에서 정제하였다. 그 생성물을 함유하는 밝은 황색유분 (UV와 TLC로 점검)을 동결 건조하여 황색 분말 1.46g(50%)을 얻었다. (이 수율은 비싸이클케톤으로 계산된 수율임).The reaction mixture containing 5 (prepared in C) was taken with parr containing THF (10 ml), phosphate buffer (pH 7, 0.1 M) (10 ml), ether (75 ml) and pd-C 10% (5 g). ) Transfer to flask and 45 p.si at 3-10 ° C. for 2 hours. Was hydrogenated. The catalyst was then filtered off, washed with water (3 × 10 ml) and the pH carefully adjusted to 6.2 with cold 2N NaOH. Ether was added and the aqueous phase was separated and washed again with ether. The aqueous phase was washed with an organic solvent under vacuum and then viewed with cold distilled water. Purified on a Pack C-18 column (100 g, 4.5x13 cm). The light yellow fraction containing the product (checked by UV and TLC) was lyophilized to yield 1.46 g (50%) of a yellow powder. (This yield is calculated as bicycleketone).

λ293, ε=9, 000, λ271, ε=11064.λ 293, ε = 9, 000, λ 271, ε = 11064.

[실시예 8]Example 8

실시예 7의 공정에서, 케토 중간체 1을 상응하는 1-메틸 중간체의 균등량으로 대치하면 상기 지적한 카바펜엠 최종생성물을 얻는다.In the process of Example 7, replacing keto intermediate 1 with an equivalent amount of the corresponding 1-methyl intermediate yields the carbafenem final product indicated above.

[실시예 9]Example 9

실시예 7의 공정에서, 케토 중간체 1을 그 상응하는 1-메틸 중간체의 균등량으로 대치하면, 카바펜엠과 상기 지적한 생성물을 얻는다.In the process of Example 7, replacing keto intermediate 1 with an equivalent amount of its corresponding 1-methyl intermediate yields carbafenem and the product indicated above.

Claims

다음 일반식(Ⅳ)의 중간체를 다음 일반식(Ⅶ)의 티올화합물과, 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 반응시켜서 다음 일반식( I' )의 카바펜엠 생성물을 얻고 필요하면, 카복실 보호 그룹 R²'를 제거하여 이에 상응하는 일반식( I )의 탈보호된 화합물이나 이것들의 약제학상 허용되는 염을 얻는 것으로 구성되는, 다음 일반식( I )의 화합물이나 이것의 약제학상 허용되는 염을 제조하는 방법.The intermediate of formula (IV) is reacted with a thiol compound of formula (VII) in the presence of a base in an inert solvent to give the carbafenem product of formula (I ′), if necessary, with a carboxyl protecting group R ² To obtain a corresponding deprotected compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to prepare a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Way.

상기식에서 R⁸은 수소이고 R¹은 수소 : 치환된것과 치환되지 않은 : 1-10개 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및알키닐 ; 싸이클로알킬고리에는 3-6개의 탄소원자를 가지고 알킬 부분에는 1-6개의 탄소원자를 가지는 싸이클로 알킬 및 싸이클로 알킬알킬 ; 페닐 ; 아릴 부분이 페닐이고 지방족 부분이 1-6개의 탄소원자를 가지는 아랄킬, 아랄케닐 및 알랄키닐 ; 그 복소환의 부분들에 있는 이종원자나 원자들이 1-4개의 산소, 질소, 또는 유황원자로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 그 복소환의 부분들과 결합된 알킬 부분들은 1-6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴 및 헤테로싸이클릴알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 상기 언급한 기에 관련된 치환체나 치환체들은 아미노기, 할로기, 수산기 혹은 카복실기에 의해서 임의로 치환된 C₁-C₆알킬 ; 할로 ;Wherein R ⁸ is hydrogen and R ¹ is hydrogen: substituted and unsubstituted: alkyl, alkenyl and alkynyl having 1-10 carbon atoms; Cycloalkyl and cycloalkylalkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; Phenyl; Aralkyl, arkenyl and allalkynyl, in which the aryl moiety is phenyl and the aliphatic moiety has 1-6 carbon atoms; Heteroaryls having hetero atoms having 1-6 carbon atoms, wherein the heteroatoms or atoms in the heterocyclic moieties are selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms, and the alkyl moieties bonded with the heterocyclic moieties , Heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl, wherein the substituents or substituents related to the above-mentioned groups are C ₁ -C ₆ optionally substituted by amino, halo, hydroxyl or carboxyl groups. Alkyl; Halo;

로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 ; 여기에서, 상기 언급한 치환체들과 관련한, R³과 R⁴그룹은 수소 ; 1-10개 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐 ; 싸이클로 알킬고리에 3-6개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분에 1-6개의 탄소원자를 가지는 싸이클로알킬, 싸이클로 알킬 알킬 및 알킬싸이클로 알킬 ; 페닐; 아릴의 일부분이 페닐이고 지방족 부분이 1-6개의 탄소원자를 가지는 아랄킬, 부분에 있는 이종원자 또는 원자들이 1-4개의 산소, 질소나 유황원자로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그 복소환의 부분과 결합된 알킬의 부분들이 1-6개의 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴 및 헤테로싸이클릴 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R³와 R⁴중의 적어도 하나가 부착되는 질소와 함께 붙어있는 R³와 R⁴는 5-혹은 6-원 질소-함유 복소환의 고리를 형성할 수도 있으며 ; R는 수소가 아닐 수도 있다는 것외에 R⁹에 대하여 정의된 바와 같고 : 또는, 여기에서 R¹과 R⁸이 함께 붙어있을때는 수산기에 의하여 치환된 C₂-C₁₀알킬리덴을 나타내며, R⁵는 치환된 것과 치환되지 않은 : 1-10개 탄소원자를 가지는 알킬, 알케닐 및 알키닐 : 싸이클로 알킬고리에 3-6개 탄소원자를 가지며 알킬 부분에 1-6개 탄소원자를 가지는 싸이클로알킬 및 싸이클로 알킬알킬 ; 페닐; 아릴의 부분이 페닐이며 지방족 부분이 1-6개 탄소원자를 갖는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 ; 그 복소환의 부분들에 있는 이종원자 또는 원자들이 1-4개 산소, 질소 혹은 유황원자들로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고 그 복소환의 부분과 결합된 알킬 부분들이 1-6개 탄소원자들을 갖는 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로싸이클릴 및 헤테로 싸이클릴 알킬로 헤테로싸이클릴 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되는데 ; 여기에서 상기 언급된 R⁵기들은 : 아미노, 플루오로, 클로로, 카복실, 수산기 혹은 카바모일기로 임의된 치환된 C₁-C₆알킬 ; 플루오로, 클로로 혹은 브로모 ;Is independently selected from the group consisting of; Here, with respect to the abovementioned substituents, the R ³ and R ⁴ groups are hydrogen; Alkyl, alkenyl and alkynyl having 1-10 carbon atoms; Cycloalkyl, cycloalkyl alkyl and alkylcycloalkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and having 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; Phenyl; Aralkyl with a portion of aryl being phenyl and aliphatic having 1-6 carbon atoms, heteroatoms or atoms in the moiety selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms, Portions of the bonded alkyl are independently selected from heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclyl alkyl having 1-6 carbon atoms, or at least one of R ³ and R ⁴ is attached together with the nitrogen to which it is attached R ³ and R ^{4 present} may form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring; R is as defined for R ⁹ except that it may not be hydrogen: or, where R ¹ and R ⁸ when attached together represent C ₂ -C ₁₀ alkylidene substituted by hydroxyl group, and R ⁵ is Substituted and unsubstituted: alkyl, alkenyl and alkynyl having 1-10 carbon atoms: cycloalkyl and cycloalkylalkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and having 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; Phenyl; Aralkyl, arkenyl and aralkylyl, wherein the aryl moiety is phenyl and the aliphatic moiety has 1-6 carbon atoms; The heteroatoms or atoms in the heterocyclic moieties are selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms, and the alkyl moieties bonded to the heterocyclic moieties contain 1-6 carbon atoms. Heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclyl alkyl having a heterocyclyl alkyl; The above-mentioned R ⁵ groups include: substituted C ₁ -C ₆ alkyl optionally substituted with amino, fluoro, chloro, carboxyl, hydroxyl or carbamoyl groups; Fluoro, chloro or bromo;

또는 1-3플루오로, 클로로, 브로모, C₁-C₆알킬, -OR³, -NR³R⁴, -SO₃R³, -CO₂R³또는 -CONR³R⁴로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1-3치환체들에 의해서 임의로 치환되고, 이때 이들 R⁵치환체들에서의 R³, R⁴및 R⁹는 상기 정의된 바와 같으며, 또는 R⁵는 그 고리가 O, S 및 N으로부터 선택된 추가 이원종자들을 함유할수도 있는 융합된 복소환식 고리나 헤테로 방향족고리를 형성하도록 그 고리의 다른 지점에서

에 부착될 수도 있으며 ; R¹⁵는 수소치환된 것과 치환되지 않은 ; 1-10개 탄소원자를 가지는 알킬, 알케닐 및 알키닐 ; 싸이클로 알킬고리에 3-6개 탄소원자를 가지며 알킬 부분에 1-6개 탄소원자를 가지는 싸이클로알킬, 싸이클로알킬 알킬 및 알킬 싸이클로알킬 ; 3-6 탄소원자를 가지는 스피로싸이클로알킬 ; 페닐; 아릴부분이 페닐이고 지방족 부분이 1-6개 탄소원자를 가지는 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 : 상기 언급된 복소환의 부분에 있는 이종원자나 원자들이 1-4개 산소, 질소 및 유황원자로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 상기 복소환 부분 들과 결합된 알킬의 부분이 1-6개 탄소원자를 가지는 헤테로아릴, 헤테로 아랄킬, 헤테로 싸이클릴 및 헤테로싸이클릴알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며 ; 여기에서 상기 언급한 기들과 관련된 치환체나 치환체들은 아미노, 일-, 이- 및 삼알킬아미노, 하이드록실, 알콕실, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, 설파모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 및 카복시기들로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 또 여기에서 상기 언급환 치환체들중의 알킬 부분들은 1-6개 탄소원자를 가지며 ; A는 C₁-C₆직쇄나 측쇄 알킬렌이고, R²는 R²가 수소이거나 보호그룹일때 반대이온도 또한 존재한다는 조건으로, 수소나 음이온 전하, 또는 통상적으로 용이하게 제거할 수 있는 카복실보호그룹이며 ;Or optionally substituted with 1-3 fluoro, chloro, bromo, C ₁ -C ₆ alkyl, -OR ³ , -NR ³ R ⁴ , -SO ₃ R ³ , -CO ₂ R ³ or -CONR ³ R ⁴ Optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from phenyl, wherein R ³ , R ⁴ and R ⁹ in these R ⁵ substituents are as defined above, or R ⁵ is a ring O, S And at other points in the ring to form a fused heterocyclic ring or heteroaromatic ring which may contain additional binary seeds selected from N

May be attached to; R ¹⁵ is hydrogen-substituted and unsubstituted; Alkyl, alkenyl and alkynyl having 1-10 carbon atoms; Cycloalkyl, cycloalkyl alkyl and alkyl cycloalkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and having 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; Spirocycloalkyl having 3-6 carbon atoms; Phenyl; Aralkyl, arkenyl and aralkylyl, in which the aryl moiety is phenyl and the aliphatic moiety has 1-6 carbon atoms: a group in which the heteroatoms or atoms in the above-mentioned heterocyclic moiety consist of 1-4 oxygen, nitrogen, and sulfur atoms The moiety of alkyl bonded to said heterocyclic moieties is selected from the group consisting of heteroaryl, hetero aralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl having 1-6 carbon atoms; Substituents or substituents associated with the aforementioned groups herein are amino, mono-, di- and trialkylamino, hydroxyl, alkoxyl, mercapto, alkylthio, phenylthio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro , Chloro, bromo, fluoro, cyano and carboxy groups, wherein the alkyl moieties in the above-mentioned ring substituents have 1-6 carbon atoms; A is C ₁ -C ₆ straight-swaena and branched alkylene, R ² is on the condition that R ² is hydrogen or a protecting group when the counter ion is also present, hydrogen or anionic charge, or a conventional carboxyl protecting that can be easily removed by Group;

는 그 고리에 적어도 한개의 질소를 함유하면서 고리탄소원자를 거쳐 A에 부착되며 R⁵그룹에 의하여 제4급화한, 고리질소를 가지는 치환되거나 치환되지 않은 일-, 이-혹은 다환식방향족 복소환식기를 나타내며 ; R²는 통상적으로 쉽게 제거할 수 있는 카복실 보호그룹이며, L은 통상적인 이탈그룹이고, X

는 반대 음이온이다.Is a substituted or unsubstituted mono-, di- or polycyclic aromatic heterocyclic group having a ring nitrogen attached to A via a ring carbon atom and quaternized by an R ⁵ group containing at least one nitrogen in the ring; Represents; R ² is usually a carboxyl protecting group that can be easily removed, L is a conventional leaving group, and X

Is a counter anion.

염기가 가성소다인 청구범위 제1항에 따른 방법.The method according to claim 1, wherein the base is caustic soda.

반응이 약 -15℃~+15℃범위의 온도에서 실시되는 청구범위 제1항에 따른 방법.The process according to claim 1, wherein the reaction is carried out at a temperature in the range of about −15 ° C. to + 15 ° C.

이탈그룹 L이 클로로, 브로모, 요오드기, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, p-니트로 벤젠 설포닐옥실, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로 메탄 설포닐옥시 혹은 디(트리클로로에톡시)포스포닐옥시인 청구범위 제1항, 2항, 혹은 3항에 따른 방법.Leaving group L is chloro, bromo, iodine, benzenesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzene sulfonyloxyl, methanesulfonyloxy, trifluoromethane sulfonyloxy or A method according to claim 1, 2 or 3 which is di (trichloroethoxy) phosphonyloxy.

이탈그룹 L이 디페녹시포스피닐옥시인 청구범위 제1항, 2항 혹은 3항에 따른 방법.The method according to claim 1, 2 or 3, wherein the leaving group L is diphenoxyphosphinyloxy.

다음 일반식의 중간체Intermediate Of Formula

(이 식에서 L은 통상적인 이탈그룹이고 R²'는 통상적으로 쉽게 제거할 수 있는 카복실-보호그룹임)를 다음 일반식의 티올화합물(Wherein L is a conventional leaving group and R ² ′ is usually a carboxyl-protecting group that can be easily removed).

(이 식에서 X

는 반대음이온임)과 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 반응시켜서 다음 일반식(이 식에서 R²'와 X

은 위에서 정의한 것과 같음)의 카바펜엠 생성물을 얻고,(X in this expression

It is reacted in a counter anion Im) in an inert solvent and in the presence of a base, and then the formula (In the formula R ² 'and X

Is the same as defined above)

필요하면, 보호그룹 R²'을 제거하여 이에 상응하는 일반식( I )의 탈-보호된 화합물이나 이것의 약제학상 허용되는 염을 얻는 것으로 구성되는, 일반식( I )의 화합물이나 이것의 약제학상 허용되는 염을 제조하는 방법.If necessary, the compound of formula (I) or a pharmaceutical thereof, consisting of removing the protecting group R ² ′ to obtain the corresponding deprotected compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Process for preparing a phase acceptable salt.

상기식에서 R²는 수소나 음이온 전하 또는 통상적으로 쉽게 제거할 수 있는 카복실-보호그룹이며, 이때, R²가 수소이거나 보호그룹일 경우에는, 반대이온이나 약제학상 허용되는 이들의 염도 존재하는 것을 조건으로 한다.Wherein R ² is a carboxyl group which can easily be removed by hydrogen or anionic charge or a conventional-a protection group, wherein in the case where the R ² is hydrogen or a protecting group, the counter ion or a pharmaceutically acceptable condition to exist their salts which It is done.

다음 일반식의 중간체 (이 식에서 L은 통상적인 이탈그룹이고, R²'는 통상적인 쉽게 제거할 수 있는 카복실-보호그룹임)를Intermediate of Formula (where L is a conventional leaving group and R ² ′ is a conventional easily removable carboxyl-protecting group)

다음 일반식의 티올화합물 (이 식에서 X

는 반대음이온임)과,Thiol compound of the formula

Is the opposite negative ion),

불활성 용매중에서 염기의 존재하에 반응시켜서 다음 일반식의 카바펜엠 생성물 (이 식에서 R²'와 X

는 위에서 정의된 바와같음)을 얻고By reacting in the presence of a base in an inert solvent, and then cover penem product of general formula (In the formula R ² 'and X

Is as defined above)

필요하면, 보호그룹 R²'를 제거하여 그에 상응하는 일반식( I )의 탈보호된 화합물이나 이것의 약제학상 허용되는 염을 얻는 것으로 구성되는, 일반식( I )의 화합물이나, 이것의 약제학적 허용염을 제조하는 방법.If desired, a compound of formula (I) or a medicament thereof, consisting of removing the protective group R ² ′ to obtain the corresponding deprotected compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Method for preparing a pharmaceutically acceptable salt.

상기식에서 R²는 수소나, 음이온 전하 또는 통상적으로 쉽게 제거할 수 있는 카복실-보호그룹이며, 이때 R²가 수소이거나 보호그룹일 경우에는 반대이온이나 이것의 약제학상 허용염도 존재하는 것을 조건으로 한다.Wherein R ² is hydrogen or, an anionic charge or a conventional easy carboxyl which may be removed - a protective group, if one case R ² is hydrogen or a protecting group and a counter ion or its pharmaceutically acceptable provided that the salt present .