LU84947A1 - AZETIDINE COMPOUNDS - Google Patents
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Description
c *τ λc * τ λ
Composés d1azétidine.Azetidine compounds.
La présente invention concerne une nouvelle famille d’antibiotiques de ß-lactames,de même que l’utilisation de ces composés comme agents antibacté-5 riens. On a découvert que le noyau ß-lactame pouvait ^ être activé biologiquement par un substituant répondant R5\/R6 à la formule -O-C-COOH (ou un de ses esters ou de ses sels), fixé à l’atome d’azote du noyau.The present invention relates to a new family of β-lactam antibiotics, as well as the use of these compounds as antibacterial agents. It has been discovered that the β-lactam nucleus can be activated biologically by a substituent corresponding to R5 \ / R6 with the formula -OC-COOH (or one of its esters or its salts), attached to the nitrogen atom of the core.
10 Les ß—lactames comportant un substituant10 ß-lactams having a substituent
Rr ra 5\s 6 , -0-C-C00H (ou un de ses esters ou de ses sels) en position 1 et un substituant acylamino en position 3 exercent une activité contre une gamme de bactéries gram-15 négatives et gram-positives.Rr ra 5 \ s 6, -0-C-C00H (or one of its esters or its salts) in position 1 and an acylamino substituent in position 3 exert an activity against a range of gram-15 negative and gram-positive bacteria .
Parmi les membres de la nouvelle famille d’antibiotiques de ß-lactames suivant l’invention, il y a, par exemple, ceux répondant à la formule : 20 Ξ2 Ξ4 l R -NH-Ç-C-R3 ! R«.Among the members of the new family of β-lactam antibiotics according to the invention, there are, for example, those corresponding to the formula: 20 Ξ2 Ξ4 l R -NH-Ç-C-R3! R ".
! 5/6 -N— 0—t—C00H.! 5/6 -N— 0 — t — C00H.
j J· ' “ \ \ 25 ainsi que leurs esters et leurs sels.j J '' \ \ 25 and their esters and their salts.
i. Tels qu’ils sont utilisés dans la formule Xi. As used in Formula X
et tout au long de la présente spécification, les symboles ont les significations définies ci-après.and throughout this specification, the symbols have the meanings defined below.
; R^ représente un groupe acyle ou un atome 30 d’hydrogène ou encore un groupe protégeant le groupe ! amino ou l’atome d’azote 5 ! R2 représente un atome d’hydrogène ou un groupe méthoxy 5 et R^ sont identiques ou différents et 35 représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe Λ 2 f » alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un | groupe cyeloalkyle, un groupe phényle, un groupe phé- \l nyle substitué ou un hétérocycle tétragonal, pentago- !| nal, hexagonal ou heptagonal (désigné ci-après par i| 5 R ) ou un des radicaux R. et R. est un atome d’hydro- ·.% 3 ^ 3 4 gène et l'autre est un groupe azido, un groupe halo- j méthyle, un groupe dihalométhyle, un groupe trihalo- J| méthyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe 2-phénvl- y éthényle, un groupe 2-phényléthynyle, un groupe carboxy,; R ^ represents an acyl group or a hydrogen atom or a group protecting the group! amino or nitrogen 5! R2 represents a hydrogen atom or a methoxy group 5 and R ^ are the same or different and 35 each represents a hydrogen atom, a Λ 2 f ”alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a | cyeloalkyl group, phenyl group, substituted phenyl group or tetragonal heterocycle, pentago-! nal, hexagonal or heptagonal (hereinafter referred to as i | 5 R) or one of the radicals R. and R. is a hydrogen atom.% 3 ^ 3 4 gene and the other is an azido group, a halo methyl group, dihalomethyl group, trihalo group J | methyl, an alkoxycarbonyl group, a 2-phenyl-ethenyl group, a 2-phenylethynyl group, a carboxy group,
. 3 . 1 K. 3. 1 K
I10 un groupe -CH2X^ [où X^ est un groupe azido, un groupe amino (-NH^), 1111 groupe hydroxy, un groupe alcanoyl-amino, un groupe phénylcarbonylamino, un groupe (phényle substitué)carbonylamino, un groupe alkylsulfonyloxy, I un groupe phénylsulfonyloxy, un groupe (phényle subs- i:1 15 titué)sulfonyloxy, un groupe phényle, un groupe phényle ί 0 « , îî 1 substitue, un groupe cyano, un groupe -A-C-NX^X-, un :\ 0 7 I , groupe -S-X2,ou un groupe -0~X2 (où A, X£, et X^, ont 1 les significations définies ci—après)], un groupe s 20 -S-X2 ou un groupe -0-X2 [où X2 est un groupe alkyle,I10 a group -CH2X ^ [where X ^ is an azido group, an amino group (-NH ^), 1111 hydroxy group, an alkanoyl-amino group, a phenylcarbonylamino group, a (substituted phenyl) carbonylamino group, an alkylsulfonyloxy group, I a phenylsulfonyloxy group, a (substituted phenyl: substituted) phenylsulfonyloxy group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a cyano group, a group -AC-NX ^ X-, a: \ 0 7 I, group -S-X2, or a group -0 ~ X2 (where A, X £, and X ^, have 1 the meanings defined below)], a group s 20 -S-X2 or a group -0-X2 [where X2 is an alkyl group,
Iun groupe alkyle substitué, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phénylalkyle, un groupe (phényle substitué)alkyle, un groupe alcanoyle, un groupe phénylaleanoyle, un groupe (phényle substitué) al— !*! 25 canoyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe (phényle à substitué)carbonyle ou un groupe hétéro—aryl-carbonyle], i h h 'I un groupe -0-C-X. ou un groupe -S-C-X, ^ » 4 ,4 j X5 X5 a 30 [où un des radicaux X^ et X^ est un atome d'hydrogène J et l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Ί ou encore X^ et X^, pris.ensemble avec l’atome de car bone auquel ils sont fixés, forment un groupe cyclo-alkyle j et X,_ représente un groupe formyle, un groupe I 35 alcanoyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe !..A substituted alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenylalkyl group, an (substituted phenyl) alkyl group, an alkanoyl group, a phenylaleanoyl group, a (substituted phenyl) group al—! *! Canoyl, a phenylcarbonyl group, a (substituted phenyl) carbonyl group or a heteroarylcarbonyl group], a group -O-C-X. or a group -SCX, ^ »4, 4 j X5 X5 a 30 [where one of the radicals X ^ and X ^ is a hydrogen atom J and the other is a hydrogen atom or an alkyl group, Ί or still X ^ and X ^, taken together with the carbon atom to which they are attached, form a cycloalkyl group j and X, _ represents a formyl group, an alkanoyl group I, a phenylcarbonyl group, a group ! ..
% , , 3 •t i I (phényle substitué)carbonyle, un groupe phénylalkyl- | carbonyle, un groupe (phényle substitué)alkyl-carbo- ! nyle, un groupe carboxy, im groupe alcoxycarbonyle, 1 ° I 5 un groupe aminocarbonyle (NH2-C-), un groupe (amino II substitué)carbonyle ou un groupe cyano (-C=N)] ou un i o V »i ; groupe -A-C-NX^X^ (où A représente un groupe -CH=CH-, % un groupe -(CH2)n-, 1111 groupe -CH2-0-, un groupe tj —CH2-NH- ou un groupe —CH2~S-CH2—5 n représente 0, 1 ff | ou 2 et Xg et X^ sont identiques ou différents et | représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe | alkyle, un groupe phényle ou un groupe phényle subs- •i , 1 titue, ou X^ est un atome d’hydrogène et X^ est un 15 groupe amino, un groupe amino substitué, un groupe acylamino.ou un groupe alcoxy, ou encore X6 et X7, j pris ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont J · fixés, forment un hétérocycle tétragonal, pentagonal !) hexagonal ou heptagonal) 3 et 20 et sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe cycloalkyle ou -R , ou Rc et Rr , pris ensemble avec • x 0 o ^ 25 l’atome de carbone auquel ils sont fixés, représentent % un groupe cycloalkyle ou R , ou un des radicaux R_ et x i R^ est un atome d’hydrogène et l’autre est un groupe azido, lin groupe halométhyle, un groupe dihalométhyle, îj un groupe trihalométhyle, un atome d’halogène, un groupe I 30 alcoxycarbonyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, I un groupe 2-phényléthényle, un groupe 2-phényléthynyle, I un groupe carboxy, un groupe -CH^-X^, un groupe -S-X2, 0 I! un groupe -0~X2 ou un groupe -A-C-KX^X^.%,, 3 • t i I (substituted phenyl) carbonyl, a phenylalkyl- group | carbonyl, a (substituted phenyl) alkyl-carbon group! nyle, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, 1 ° an aminocarbonyl group (NH2-C-), a group (substituted amino II) carbonyl or a cyano group (-C = N)] or a i o V "i; group -AC-NX ^ X ^ (where A represents a group -CH = CH-,% a group - (CH2) n-, 1111 group -CH2-0-, a group tj —CH2-NH- or a group - CH2 ~ S-CH2—5 n represents 0, 1 ff | or 2 and Xg and X ^ are the same or different and | each represent a hydrogen atom, a | alkyl group, a phenyl group or a subsyl phenyl group • i, 1 titu, or X ^ is a hydrogen atom and X ^ is an amino group, a substituted amino group, an acylamino group or an alkoxy group, or X6 and X7, j taken together with the atom nitrogen to which they are J · attached, form a tetragonal, pentagonal!) hexagonal or heptagonal) 3 and 20 heterocycle and are identical or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group , a phenyl group, a substituted phenyl group, a cycloalkyl group or -R, or Rc and Rr, taken together with the carbon atom to which they are attached, represent% a cycloalkyl group or R, or one of the radicals R 2 and R 6 is a hydrogen atom and the other is an azido group, a halomethyl group, a dihalomethyl group, a trihalomethyl group, a halogen atom, an alkoxycarbonyl group, an alkenyl group, a alkynyl group, I a 2-phenylethenyl group, a 2-phenylethynyl group, I a carboxy group, a -CH ^ -X ^ group, a -S-X2 group, 0 I! a group -0 ~ X2 or a group -A-C-KX ^ X ^.
I , 35 ’ , » ! 4 ! * ί j- ! »I, 35 ’,”! 4! * ί d-! "
On énumérera ci-après les définitions des différentes expressions utilisées pour décrire les ί ß-lactames de la présente invention. Ces définitions } s’appliquent aux expressions aux endroits où elles •j | 5 sont utilisées tout au long de la présente spécifica-The definitions of the various expressions used to describe the ί β-lactams of the present invention will be listed below. These definitions} apply to expressions where they are • j | 5 are used throughout this specification.
IIII
! tion (à moins qu’elles ne soient limitées d’une autre jj manière dans des cas spécifiques), soit individuelle- I ^ ment, soit comme partie d’un plus grand groupe.! tion (unless they are otherwise limited in specific cases), either individually or as part of a larger group.
Les expressions "groupes alkyle" et "groupes Ί 10 alcoxy" désignent à la fois des groupes à chaîne droite i | et ramifiée. Parmi ces groupes, ceux contenant 1 à 10 | atomes de carbone sont préférés.The terms "alkyl groups" and "Ί 10 alkoxy groups" denote both straight chain groups i | and branched. Among these groups, those containing 1 to 10 | carbon atoms are preferred.
1 Les expressions "groupes cycloalkyle" et !| "groupes cycloalcényle" désignent des groupes cyclo- ' i i 15 alkyle et cycloalcényle contenant 3j4j 5j 6 ou 7 atomes de carbone.1 The expressions "cycloalkyl groups" and! "Cycloalkenyl groups" means cycloalkyl and cycloalkenyl groups containing 3-4-5-6 or 7 carbon atoms.
, * ^ L’expression "groupes alkyle substitués" I „ désigne des groupes alkyle substitués par un ou plu— sieurs groupes azido, amino (-NHL), halogéno, hydroxy, 20 carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alca— '1 ^ i| noyloxy, alcoxy, phényloxy,(phényle substitué)oxy, |«1 I R^-oxy, mercapto, alkylthio, phénylthio, (phényle subs- Îtitué)thio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle., * ^ The term "substituted alkyl groups" denotes alkyl groups substituted by one or more azido, amino (-NHL), halo, hydroxy, carboxy, cyano, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alca groups. ^ i | nucleloxy, alkoxy, phenyloxy, (substituted phenyl) oxy, | 1 I R ^ -oxy, mercapto, alkylthio, phenylthio, (substituted phenyl) thio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl.
> Les expressions "groupes alcanoyle", "grou— û 25 pes alcényle" et "groupes alcynyle" désignent à la fois t. des groupes à chaîne droite et ramifiée. Parmi ces groupes, ceux contenant 2 à 10 atomes de carbone sont j préférés.> The terms "alkanoyl groups", "group 25 alkenyl pes" and "alkynyl groups" denote both t. straight and branched chain groups. Among these groups, those containing 2 to 10 carbon atoms are preferred.
;! Les expressions "halogènes" et "halo" dési— I 30 gnent le fluor, le chlore, le brome et l’iode, ji L’expression "groupe carboxy protégé" dési- !| gne un groupe carboxy qui a été estérifié par un groupe protecteur acide classique. Ces groupes sont bien connus dans la technique (voir, par exemple, le brevet des l 35 Etats-Unis d’Amérique n° 4*144.333 accordé le 13 mars * «'"s 5 il R *979)· Les groupes carboxy protégés préférés sont I les esters benzylique, benzhydrylique, t—butylique et | p-nitrobenzylique.;! The expressions "halogen" and "halo" mean fluorine, chlorine, bromine and iodine, ji The expression "protected carboxy group" desi! gne a carboxy group which has been esterified by a conventional acid protecting group. These groups are well known in the art (see, for example, U.S. Patent No. 4 * 144,333 granted March 13 * "'' s 5 il R * 979) · Protected carboxy groups preferred are the benzyl, benzhydryl, t-butyl and p-nitrobenzyl esters.
ΐ L’expression "groupe phényle substitué” * , 15 désigné un groupe phényle substitué par un, deux ou Ά I trois groupes amino halogéno, hydroxy, trifluo- 1^ rométhyle, alkyle (contenant 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (contenant 1 à 4 atomes de carbone) ou carboxy.ΐ The expression "substituted phenyl group" *, 15 denotes a phenyl group substituted by one, two or Ά I three amino groups halogeno, hydroxy, trifluo- 1 ^ romethyl, alkyl (containing 1 to 4 carbon atoms), alkoxy ( containing 1 to 4 carbon atoms) or carboxy.
5 , , S L’expression "heterocycle tetragonal, penta— ! 10 gonal, hexagonal ou heptagonal” (désigné par dé— S signe des groupes aromatiques et non aromatiques subs- titués et non substitués contenant 1 ou plusieurs ato- ! mes d’azote, d’oxygène ou de soufre. Parmi les subs- | tituants, il y a, par exemple, les groupes oxo (=0), 1 ' 15 halogéno, hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluoromé— jj _ thyle, alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy I contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, » phényle, phényle substitué, 2-furfurylidène-amino /0s_.—-— CH—N— Î20 ( L!-0 ), benzylidène-imino et alkyle substi tué (le groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone) . Un type d’"hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal" est le groupe "hétéro-aryle".5,, S The expression "tetragonal, penta—! Gonal, hexagonal or heptagonal heterocycle" (denoted by S signifies substituted and unsubstituted aromatic and non-aromatic groups containing 1 or more atoms of nitrogen, oxygen or sulfur. Examples of the substituents are oxo (= O), halo, hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluoromethyl, alkyl containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy I containing 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl, "phenyl, substituted phenyl, 2-furfurylidene-amino /0s_.—-— CH — N— Î20 (L! -0), benzylidene-imino and substituted alkyl (the alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms) One type of "tetragonal, pentagonal, hexagonal or heptagonal heterocycle" is the "hetero-aryl" group.
- L’expression "groupes hétéro-aryle" désigne les hétêro- pj 25 cycles tétragonaux,pentagonaux,hexagonaux ou heptagonaux il % qui sont aromatiques. Parmi les groupes hétéro-aryle, ! il y a, par exemple, les groupes (substitués et non il substitués) pyridinyle, furannyle, pyrrolyle, thiényle, ;:4*ί I 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thia- 1 30 zolyle, thiadiazolyle, pyrimidinyle, oxazolyle, triazi- 1 nyle et tétrazolyle. Parmi les hétérocycles non aroma- Ί tiques (c’est-à-dire des .groupes hétérocycliques complè- .a! -» tement ou partiellement saturés), il y a, par exemple, , * les groupes (substitués et non substitués) azétinyle, |s 35 oxétanvle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, . 6 * imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétra-hydrop yrïmïdïny1 e, dihydrothiazolyle et hexahydro-azépinyle. Parmi les hétérocycles tétragonaux, penta-! gonaux, hexagonaux ou heptagonaux substitués, il y a, j 5 par exemple, les groupes l-alkyl-3-azétinyle, 2-oxo-l— i ** imidazolidinyle, 3-*alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazoli- j, | . dinyle, 3-benzylimino—2-oxo-l—imidazolidinyle, 3-alkyl-2—oxo-1-imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényle |; substitué)-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3~benzyl-2~oxo-l- I 1Ό imidazolidinyle, 3-(2-amino-éthyl)-2-oxo-l—imidazoli dinyle, 3“aniino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-[(alcoxy-i carbonyl) amino]-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-[2—[(alcoxy— carbonyl)-amino] éthyl]-2-oxo-l-imidazolidinyle, 2-oxo- 1- pyrrolidinyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-- 15 méthyl-2-pyrimidinyle, 2-oxo-l-hexahydro-azépinyle, 2- oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-tétrahydrofurannyle, 2,3-dioxo-l-pipérazinyle, 2,5-dioxo-l-pipérazinyle, , „ 4-alkyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyle et 4-phényl-2,3-dioxo- i; 1-pipérazinyle, j; 20 L1 expression 11 groupe amino substitué” dési gne un groupe répondant à la formule -NY^Y2 dans laquelle représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phényl-alkyle ou un groupe (phényle substitué) 25 alkyle et représente un groupe alkyle, un groupe î phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phényl- alkyle, un groupe (phényle substitué)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe alcoxy, un groupe phénylalcoxy ou un groupe amino (-KtL, ) · ‘ 30 L’expression “groupe acyle” désigne tous les radicaux organiques dérivant d’un acide organique (c’est-à-dire un acide carboxylique) par élimination du groupe hydroxy. Bien entendu, certains groupes acyle sont préférés, mais cette préférence ne doit pas être 35 considérée comme une limitation du cadre de 3a présente 7 * w t f invention. Parmi les groupes acyle, il y a, par exem- ç j pie, ceux qui ont été utilisés antérieurement pour r acyler des antibiotiques de ß-lactames, notamment l’acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés, de même 5 que l’acide 7—aniinocéphalosporanique et ses dérivés (voir, par exemple, 11 Cephalosporins and Penicillins11, S édité par Flynn, Academie Press (1972), la demande de ! " Brevet DE-OS 2.716.677 publiée en République Fédérale d’Allemagne le 10 octobre 1978, le brevet belge i 10 867.994 publié le 11 décembre 1978, les brevets des I Etats-Unis d’Amérique n° 4.152.432 accordé le 1er mai 1979, 3.97I.778 accordé le 27 juillet 1976 et 4.172.199 ! accordé le 23 octobre 1979a de même que le brevet bri- j: tannique 1.348.894 publié le 27 mars 1974). Les par- 15 ties de ces références qui décrivent différents groupes acyle, sont mentionnées ici à titre de référence. La liste ci-après de groupes acyle est donnée afin d’illustrer davantage l’expression "groupe acyle” ; il est I entendu que cette liste ne limite nullement cette ex- I 20 pression. Parmi les groupes acyle, il y a, par exem- pie : (a) les groupes aliphatiques répondant à la I formule : ! ·* 0 ! Il ' 25 R -C- a L - dans laquelle Ra représente un groupe alkyle, un groupe } cycloalkyle, un groupe alcoxy, un groupe alcényle, un i! groupe cycloalcényle, un groupe cyclohexadiényle ou .un f groupe alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs i 30 atomes d’halogènes, groupes cyano, nitro, amino, mercap- to, alkylthio ou cyanométhylthio.- The expression “hetero-aryl groups” designates hetero-pj 25 tetragonal, pentagonal, hexagonal or heptagonal II% cycles which are aromatic. Among the hetero-aryl groups,! there are, for example, the groups (substituted and unsubstituted) pyridinyl, furannyl, pyrrolyl, thienyl,;: 4 * ί I 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thia- 1 zolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, triazinyl and tetrazolyl. Among the non-aromatic heterocycles (that is to say completely or partially saturated heterocyclic groups) there are, for example, * groups (substituted and unsubstituted) azetinyl, oxetanyl, thietanyl, piperidinyl, piperazinyl,. 6 * imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétra-hydrop yrïmïdïny1 e, dihydrothiazolyle and hexahydro-azépinyle. Among the tetragonal heterocycles, penta-! substituted, hexagonal or heptagonal, there are, for example, 1-alkyl-3-azetinyl, 2-oxo-1-imidazolidinyl, 3- * alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazoli- j, | . dinyl, 3-benzylimino — 2-oxo-1-imidazolidinyl, 3-alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyl, 3-phenyl (or phenyl |; substituted) -2-oxo-1-imidazolidinyl, 3 ~ benzyl-2 ~ oxo-l- I 1Ό imidazolidinyl, 3- (2-amino-ethyl) -2-oxo-l-imidazoli dinyl, 3 “aniino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3 - [(alkoxy-i carbonyl) amino ] -2-oxo-1-imidazolidinyl, 3- [2 - [(alkoxycarbonyl) -amino] ethyl] -2-oxo-1-imidazolidinyl, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, 2-oxo-3-oxazolidinyl , 4-hydroxy-6-- 15 methyl-2-pyrimidinyl, 2-oxo-1-hexahydro-azepinyl, 2-oxo-3-pyrrolidinyl, 2-oxo-3-tetrahydrofurannyl, 2,3-dioxo-1-piperazinyl , 2,5-dioxo-1-piperazinyl,, „4-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl and 4-phenyl-2,3-dioxo-i; 1-piperazinyl, j; 20 L1 expression 11 substituted amino group ”denotes a group corresponding to the formula -NY ^ Y2 in which represents a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenyl-alkyl group or a group (substituted phenyl) alkyl and represents an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenylalkyl group, an (substituted phenyl) alkyl group, a hydroxy group, a cyano group, an alkoxy group, a group phenylalkoxy or an amino group (-KtL,) · 'The term “acyl group” designates all organic radicals deriving from an organic acid (ie a carboxylic acid) by elimination of the hydroxy group. Of course, certain acyl groups are preferred, but this preference should not be viewed as a limitation on the scope of the present invention. Among the acyl groups, there are, for example, those which have been used previously to acylate β-lactam antibiotics, especially 6-aminopenicillanic acid and its derivatives, as well as the acid 7 — aniincephalosporanic and its derivatives (see, for example, 11 Cephalosporins and Penicillins11, S edited by Flynn, Academie Press (1972), the application for! "Patent DE-OS 2,716,677 published in the Federal Republic of Germany on October 10 1978, the Belgian patent i 10,867,994 published on December 11, 1978, the patents of the United States of America n ° 4,152,432 granted on May 1, 1979, 3,97,778 granted on July 27, 1976 and 4,172,199! Granted October 23, 1979a as well as British Patent 1,348,894 published March 27, 1974) Parts of these references which describe different acyl groups are given here for reference. after acyl groups is given to further illustrate the term "acyl group"; it is understood that this list in no way limits this expression. Among the acyl groups, there are, for example: (a) the aliphatic groups corresponding to the formula I:! · * 0! It '25 R -C- a L - wherein Ra represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, an alkenyl group, an i! cycloalkenyl group, cyclohexadienyl group or an alkyl or alkenyl group substituted by one or more halogen atoms, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio or cyanomethylthio groups.
1 (b) Les groupes aromatiques carbocycliques répondant aux formules : / ^ r £' y . & »1 (b) Carbocyclic aromatic groups corresponding to the formulas: / ^ r £ 'y. & »
?i R? i R
|| · .c !j sô^·.-*-· I . 5 ! ^ v<vi.|| · .C! J sô ^ · .- * - · I. 5! ^ v <vi.
10 '—' Re lî10 '-' Re lî
I RI R
ü RbF%Rd π 15 \zzz/ CE2~°~C~r l| * iiï I 8 I 20 ^>-0-CH2-d- , !Ü I » WfUa 8 2S ^-s-ch2-c- ou i- Rcü RbF% Rd π 15 \ zzz / CE2 ~ ° ~ C ~ r l | * iiï I 8 I 20 ^> - 0-CH2-d-,! Ü I »WfUa 8 2S ^ -s-ch2-c- or i- Rc
Π R, Rq OΠ R, Rq O
1: 30 ^^h2-s-^- ..'Ί ÏÂ? , 9 i I OÙ n représente 0, 1, 2 ou 3 ; R^ Rß et R repré sentent chacun indépendamment l’un de 1*autre un atome d'hydrogène, un atome d’halogène, un groupe hydroxy, on groupe nitro, un groupe amino, un groupe cyano, un î , 5 groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle contenant 11: 30 ^^ h2-s - ^ - .. 'Ί ÏÂ? , 9 i I WHERE n represents 0, 1, 2 or 3; R ^ Rß and R each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a 1.5fluoromethyl group , an alkyl group containing 1
! V! V
à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à i 4 atomes de carbone ou un groupe aminométhyle ; et R i *- o ?! représente un groupe amino, un groupe hydroxy, un sel ;j carboxy, un groupe carboxy protégé, un groupe formyloxy, | 10 un sel sulfo, un sel sulfo-amino, un groupe azido, un qj 'i atome d’halogène, un groupe hydrazino, un groupe alkyl- ? hydrazino, un groupe phényl-hydrazino ou un groupe [(alkylthio)thioxométhyl]thio· j Les groupes acÿle aromatiques carbocycliques i 15 préférés englobent ceux répondant aux formules : j HO--CH2-C-, i ’ I 20 y ^ ch2nh2 "i j i _ ! 25 HO —-y -CH-C- (de préférence, R re- W i e présente un sel carboxy ou un sel sulfo) et U - CH-C- (de préférence, R re- ; 30 V=y r e présente un sel carboxy ou un sel sulfo).with 4 carbon atoms, an alkoxy group containing 1 to i 4 carbon atoms or an aminomethyl group; and R i * - where?! represents an amino group, a hydroxy group, a carboxy salt, a protected carboxy group, a formyloxy group, | 10 a sulfo salt, a sulfo-amino salt, an azido group, a halogen atom, a hydrazino group, an alkyl group? hydrazino, a phenyl-hydrazino group or a [(alkylthio) thioxomethyl] thio · j group Preferred carbocyclic aromatic acyl groups i 15 include those corresponding to the formulas: j HO - CH2-C-, i 'I 20 y ^ ch2nh2 " iji _! 25 HO —-y -CH-C- (preferably R re- W ie has a carboxy salt or a sulfo salt) and U - CH-C- (preferably R re-; 30 V = yre has a carboxy salt or a sulfo salt).
(c) Les groupes hétéro-aromatiques répondant aux formules : 0 35 Rf-(CH2)n-C-, * , , 10 :r · rt t l\ o(c) The hetero-aromatic groups corresponding to the formulas: 0 35 Rf- (CH2) n-C-, *,, 10: r · rt t l \ o
il IIhe II
Rf-CH-C- » I »Rf-CH-C- "I"
* R* R
i i 5 o i > « | Rf-0-CH2-C- , 1 o il - ili i 5 o i> «| Rf-0-CH2-C-, 1 o il - il
Rf-S-CH2-C-, I 0 0 I 10 Ro-C-C- i"4 , il où n représente 0, 1, 2 ou 3 j R a la signification il e ;| définie ci-dessus et R^ représente un noyau hétéro- ij cyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal substitué i| ou non substitué et contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préfé- 1 15 rence, 1 ou 2) atomes d’azote, d’oxygène et de soufre.Rf-S-CH2-C-, I 0 0 I 10 Ro-CC- i "4, il where n represents 0, 1, 2 or 3 j R has the meaning il e; | defined above and R ^ represents a substituted or unsubstituted pentagonal, hexagonal or heptagonal cyclic ring containing 1, 2, 3 or 4 (preferably 1 or 2) nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
Parmi les noyaux hétérocycliques, il y a, par exemple, ï les noyaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, 1 « pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, i ^ » thiadiazolyle et tétrazolyle. Parmi les substituants, jj 20 il y a, par exemple, les atomes d’halogènes, les grou- ΐ pes hydroxy, nitro, amino, amino protégé , cyano, trifluorométhyle, alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 a 4 atomes de carbone ou ;j * θ' |3 n '4 25 H00C-CH-CH9-0-C-NH-.Among heterocyclic rings there are, for example, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, 1 "pyrazolyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, 1" thiadiazolyl and tetrazolyl. Among the substituents, there are, for example, halogen atoms, hydroxy, nitro, amino, protected amino, cyano, trifluoromethyl, alkyl containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 a 4 carbon atoms or; j * θ '| 3 n' 4 H00C-CH-CH9-0-C-NH-.
i i ;i r- nh9 'Î Parmi les groupes acyle hétéro-aromatiques <è |l préférés, il y a ceux répondant aux formules ci-dessus i| dans lesquelles R^. représente un groupe 2-amino-4—thia- 30 zolyle, un groupe 2-amino-5-halo-4—thiazolyle, un groupe || 4—amïnopyrimidïn—2— yle, un groupe 5—amîno-1,2,4-thia- I diazol-3-yle, un groupe 2-thiényle, un groupe 2-furan- ί nyle ou un groupe 6-aminopyridin-2-yle.i i; i r- nh9 'Î Among the preferred heteroaromatic acyl groups <è | l, there are those corresponding to the above formulas i | in which R ^. represents a 2-amino-4-thia-zolyl group, a 2-amino-5-halo-4-thiazolyl group, a group || 4-aminopyrimidin-2-yl, a 5-amino-1,2,4-thia-I diazol-3-yl group, a 2-thienyl group, a 2-furanyl group or a 6-aminopyridin group 2-yle.
(d) Les groupes [[(4-substitué-2,3-dioxo-l— 4 35 pipérazinyl)carbonyl]amino]arylacétyle répondant à la(d) The [[(4-substituted-2,3-dioxo-1-4 piperazinyl) carbonyl] amino] arylacetyl groups corresponding to the
I AI a
. ; / i * % 11 t formule : 00 /-\ | ïl II / \ S -C-CH-NH-C-N N-R,. ; / i *% 11 t formula: 00 / - \ | II / \ S -C-CH-NH-C-N N-R,
! , ' * M! , '* M
( ^ i dans laquelle R représente un groupe aromatique (y ! ë compris les groupes aromatiques carbocycliques tels que ceux de formule : i » j et les groupes hétéro-aromatiques rentrant dans la i définition de R^) ; et représente un groupe alkyle, 15 un groupe alkyle substitué (le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d’halogènes, groupes i cyano, nitro, amino ou mercapto), un groupe aryl- ! . méthylène-amino (c’est-à-dire un groupe -N=CH-R où ε R a la signification définie ci-dessus), un groupe 20 s 0(^ i in which R represents an aromatic group (y! including carbocyclic aromatic groups such as those of formula: i "j and the heteroaromatic groups falling within the definition of R ^); and represents an alkyl group, A substituted alkyl group (the alkyl group is substituted by one or more halogen atoms, cyano, nitro, amino or mercapto groups), an aryl- methylene-amino group (ie a group -N = CH-R where ε R has the meaning defined above), a group 20 s 0
. s II. s II
I arylcarbonylamino (c*est-a-dire un groupe —NH-C-R où r ë R a la signification définie ci-dessus) ou un groupe ; ë alkylcarbonylamino.I arylcarbonylamino (ie a group —NH-C-R where r ë R has the meaning defined above) or a group; ë alkylcarbonylamino.
r Parmi les groupes [*[(4-substitué—2,j-dioxo- 25 1-pipérazinyl)carbonyl]amino]arylacétyle préférés, il y a ceux dans lesquels R^ est un groupe éthyle, un groupe phényl-méthylène-amino ou un groupe 2-furyl-I méthylène-amino.Among the preferred [* [(4-substituted-2, j-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] amino] arylacetyl groups are those in which R ^ is an ethyl group, a phenyl-methylene-amino group or a 2-furyl-I methylene-amino group.
!| (e) Les groupes (oxy-imino substitué)aryl- 30 acétyle répondant à la formule : 0 I -C-tC=N-0-R.! (e) The (substituted oxy-imino) aryl-acetyl groups corresponding to the formula: 0 I -C-tC = N-0-R.
i 1i 1
RR
JTJT
c=> dans laquelle R a la signification définie ci-dessus ë 35 et représente un atome dThydrogène^ un groupe alkyle^ 1’ % 12 r - i; un groupe cycloalkyle, un groupe alkylaminocarbonyle, un groupe arylaminocarbonyle (c1est-à-dire un groupe S 0c => in which R has the meaning defined above ë 35 and represents a hydrogen atom ^ an alkyl group ^ 1 ’% 12 r - i; a cycloalkyl group, an alkylaminocarbonyl group, an arylaminocarbonyl group (i.e., an S 0 group
Il , -C-NH-R où R a la signification definie ci-dessus) j g ë 5 ou un groupe alkyle substitué (le groupe alkyle est ; substitué par un ou plusieurs atomes d1halogènes, | groupes cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, ! aromatiques (comme défini pour R ), carboxy (y comprisII, -C-NH-R where R has the meaning defined above) jg ë 5 or a substituted alkyl group (the alkyl group is; substituted by one or more halogen atoms, | cyano, nitro, amino, mercapto groups, alkylthio,! aromatics (as defined for R), carboxy (including
SS
leurs sels), amido, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycar— 10 bonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphi-nyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phos-phinyle ou dialcoxyphosphinyle).their salts), amido, alkoxycarbonyl, phenylmethoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, hydroxyalkoxyphosphinyl, dihydroxyphosphinyl, hydroxy (phenylmethoxy) phos-phinyl or dialkoxyphosphinyl).
Les groupes (oxy-imino substitué)arylacétyle i préférés englobent ceux dans lesquels R est un groupe g 15 2-amino-4-thiazolyle. Sont également préférés, les groupes dans lesquels R^ est un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 2,2,2-trifluoréthyle ou un groupe 1-carboxycyclopropyle, 20 (f) Les groupes (acylamino)arylacétyle ré— I pondant à la formule î 10 0 -C-CH-NH-C-R. t 3 - R- g 25 dans laquelle Rct a la signification définie ci-dessusPreferred (substituted oxy-imino) arylacetyl i groups include those in which R is a 2-amino-4-thiazolyl group. Also preferred are groups in which R 1 is a methyl group, an ethyl group, a carboxymethyl group, a 1-carboxy-1-methylethyl group, a 2,2,2-trifluorethyl group or a 1-carboxycyclopropyl group, (f) The (acylamino) arylacetyl groups corresponding to the formula 10 0 -C-CH-NH-CR. t 3 - R- g 25 in which Rct has the meaning defined above
fi Sfi S
|: et R. représente un groupe | 3 Rc I Rb'^3k^'Rd y“" —(CH^) —0—, un groupe amino, un groupe 30 \zn/ , alkylamino, un groupe (cyano-alkyl)-amino, un groupe a i amido, un groupe alkylamido, un groupe (cyano-alkyl)- i; amido, É i· i I, i i 13 fr » » j NH NH O - j -CH2-NH-C—*^N -CH-CH2-C-NH-CH3, ] i i? j 5|: and R. represents a group | 3 Rc I Rb '^ 3k ^' Rd y “" - (CH ^) —0—, amino group, 30 \ zn / group, alkylamino, (cyano-alkyl) -amino group, ai amido group, an alkylamido group, a (cyanoalkyl) group - i; amido, É i · i I, ii 13 fr »» j NH NH O - j -CH2-NH-C - * ^ N -CH-CH2-C- NH-CH3,] ii? J 5
i " HOi "HO
“V i/\_/^°2‘N(CH2"CH2“OH)2 ~λ Vch,, J- N V—' ' \=-N 6“V i / \ _ / ^ ° 2‘N (CH2" CH2 “OH) 2 ~ λ Vch ,, J- N V— '' \ = - N 6
| OH| OH
OH OHOH OH
S im yrN /—\ ° j -N N -CH r ou .s ::0>s- .S im yrN / - \ ° j -N N -CH r or .s :: 0> s-.
0 0 i!0 0 i!
Les groupes (acylamino)arylacétyle préférés répondant à la formule ci—dessus englobent ceux dans i j 20 lesquels R. est un groupe amino ou un groupe amido.Preferred (acylamino) arylacetyl groups of the above formula include those in which R. is an amino group or an amido group.
j Jnot a word
>! Sont également préféréss les groupes dans lesquels j R est un groupe phényle ou un groupe 2-thiényle.>! Also preferred are groups in which j R is a phenyl group or a 2-thienyl group.
| (g) Les groupes [[[3—substitué—2—oxo-1- 1 " imidazolidinyllearbonyl]aminoJarylacétyle répondant à ] 25 la formule :| (g) The groups [[[3-substituted-2-oxo-1- 1 "imidazolidinyllearbonyl] aminoJarylacetyl corresponding to] the formula:
H - OH - O
; h IJ 00c III II / \ -C-CH-NH-C-N N-R, I I I k R CH2-CH2 30 g dans laquelle a la signification définie ci-dessus es et représente un atome d^ydrogène, un groupe alkyl-!; sulfonyle, un groupe arylméthylène—amino (c1 est—à—dire un groupe —N=CH—R^ où R a la signification définie ci—; h IJ 00c III II / \ -C-CH-NH-C-N N-R, I I I k R CH2-CH2 30 g in which has the meaning defined above es and represents a hydrogen atom, an alkyl group !; sulfonyl, an arylmethylene-amino group (c1 is —in other words a group —N = CH — R ^ where R has the meaning defined above—
! tu S! you s
1 * /\ \ I ί j ί . 14 I · [ 0 dessus)j un groupe -C-R^ (où représente un atome j d’hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alkyle ; substitué par un atome d’halogène), un groupe aroma- i j 5 tique (comme défini pour R ci-dessus), un groupe I — ë» alkyle ou un groupe alkyle substitué (le groupe alkj^le ij ji est substitué par un ou plusieurs atomes d’halogènes, [j |j groupes cyano, nitro, amino ou mercapto) .1 * / \ \ I ί j ί. 14 I · [0 above) j a group -CR ^ (where represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkyl group; substituted by a halogen atom), an aromatic group (as defined for R above), a group I - ë »alkyl or a substituted alkyl group (the group alkj ^ le ij ji is substituted by one or more halogen atoms, [j | cyano, nitro, amino or mercapto groups ).
; Les groupes [[[3-substitué-2-oxo-l-imida- j; 10 zolidinyljcarbonyl]amino]arylacétyle préférés répondant; The groups [[[3-substituted-2-oxo-1-imida- j; 10 preferred zolidinyljcarbonyl] amino] arylacetyl
ji à la formule ci—dessus englobent ceux dans lesquels Rji to the above formula include those in which R
est un groupe phényle ou un groupe 2-thiényle. Sont |· également préférés, les groupes dans lesquels R^. est un atome d’hydrogène, un groupe méthylsulfonyle, un groupe 15 phénylméthylène-amino ou un groupe 2-furylméthylène-amino.is a phenyl group or a 2-thienyl group. Also preferred are groups in which R ^. is a hydrogen atom, a methylsulfonyl group, a phenylmethylene-amino group or a 2-furylmethylene-amino group.
Les expressions "sel” et "sels" désignent des sels basiques formés avec des bases inorganiques et organiques. Ces sels englobent les sels d’ammonium, ' 20 les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium ji et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux |j alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de j magnésium, les sels formés avec des bases organiques, ! r par exemple, le- sel de dicyclohexylamine, les sels de {' ; 25 benzathine, de N-methyl-D-glucamine et d’hydrabamine, les sels formés avec des acides aminés tels que l’argi-^ nine, la lysine et analogues. Les sels non toxiques i ,ΐ et pharmaceutiquement acceptables sont préférés, encore j: que d’autres sels soient également utiles, par exemple, j: 30 pour isoler ou purifier le produit, 1 j ;! On forme les sels de la manière habituelle ! en faisant réagir le produit sous forme de son acide libre avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée fournissant le cation désiré dans un solvant ] * 35 ou dans un milieu dans lequel le sel est insoluble, - : ✓—v fr 15 ou encore dans l’eau, puis en éliminant l’eau par lyophilisation. En neutralisant le sel avec un acide insoluble tel qu’une résine échangeuse de cations sous la forme hydrogène (par exemple, une résine d’acide 5 polystyrène-suifonique telle que la résine "Dowex 50”) ou avec un acide aqueux et par extraction avec un solvant organique, par exemple, l’acétate d’éthyle, le dichlorométhane ou analogues, on peut obtenir la forme d’acide libre et éventuellement former un autre sel. i 10 Comme indiqué tout au long de la présente I spécification, il est entendu que les β—lactames corn— j portant, en position 1, un ester du groupe I Rc R, ! 5y/ 0 , # ; -0-C-C00H font partie integrante de la presente xnven— 15 tion. Parmi les esters, il y a, par exemple, les esters alkyliques, alcényliques, alcynyliques, cyclo— alkyliques, (cycloalkyl)alkyliques, R^.-alkyliques, trialkyl-silylalkyliques, mono-, di- ou trihalo-alky— liques, hydroxyalkyliques, alcoxyalkyliques, carboxy— 20 alkyliques, alcoxycarbonylalkyliques, diphénylméthoxy— carbonylalkyliques, carbamoylalkyliques, alkylcarbamoyl-alkyliques, dialkylcarbamoylalkyliques, indanyliques, j phényliques, phényliques substitués, phénylalkyliques, i - (phényle substitué)alkyliques, R ycarbonylalkyliques, de 1 λ* ! 25 0 ‘ I* —CH-O-C—Y, [où Y_ représente un atome d’hydrogène, un î τ’ «5 î Y3 i, groupe alkyle ou un groupe phényle et Y^ représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycΙοί, 30 alkyle, un groupe (cycloalkyl)oxy, un groupe phényle i; i: ou un groupe alcoxy, ou ensemble Y^ et Y^ représentent — (CiE^)^-, “Ch=CH-, ou ^ ] et de ir ! Ιό ! οThe terms "salt" and "salts" denote basic salts formed with inorganic and organic bases. These salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts (which are preferred), alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts formed with organic bases, for example, dicyclohexylamine salt, benzathine salts , N-methyl-D-glucamine and hydrabamine, the salts formed with amino acids such as argin, lysine and the like. The non-toxic i, ΐ and pharmaceutically acceptable salts are preferred, still j : that other salts are also useful, for example, j: 30 to isolate or purify the product, 1 day;! The salts are formed in the usual way! by reacting the product in the form of its free acid with one or several equivalents of the appropriate base providing the desired cation in a solvent] * 35 or in u n medium in which the salt is insoluble, -: ✓ — v fr 15 or in water, then removing the water by lyophilization. By neutralizing the salt with an insoluble acid such as a cation exchange resin in the hydrogen form (for example, a polystyrene-sulfonic acid resin such as the "Dowex 50" resin) or with an aqueous acid and by extraction with an organic solvent, for example, ethyl acetate, dichloromethane or the like, the free acid can be obtained and optionally form another salt. As indicated throughout this specification, it it is understood that the β-lactams corn— j carrying, in position 1, an ester of the group I Rc R,! 5y / 0, #; -0-C-C00H form an integral part of the present invention. esters, there are, for example, alkyl, alkenyl, alkynylic, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, R ^ .-, alkyl, trialkyl-silylalkyl, mono-, di- or trihalo-alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyls, carboxyalkyls, alkoxycarbonylalkyls, diphenylmethoxycarbonylalkyls, carbamoylalkyls ues, alkylcarbamoyl-alkyliques, dialkylcarbamoylalkyliques, indanyliques, j phenyliques, substituted phenyliques, phenylalkyliques, i - (substituted phenyl) alkyl, R ycarbonylalkyliques, of 1 λ *! 0 'I * —CH-OC — Y, [where Y_ represents a hydrogen atom, a τ' "5 î Y3 i, alkyl group or a phenyl group and Y ^ represents a hydrogen atom, a group alkyl, a cycΙοί group, alkyl, a (cycloalkyl) oxy group, a phenyl group i; i: or an alkoxy group, or together Y ^ and Y ^ represent - (CiE ^) ^ -, “Ch = CH-, or ^] and ir! Ιό! ο
XX
I ο ο ί -CH_1 ---[__Υ, .I ο ο ί -CH_1 --- [__ Υ,.
! 5 Υ3 j ' Les esters hydrolysables sont ceux pouvant ! être hydrolysés in vivo pour donner 1*acide carboxy— I , , j " lique apparente j ils exercent l’activité antibiotique | ^ * · i de l’acide carboxylique apparente. Suivant 1* invention, 10 on envisage d’utiliser des esters non hydrolysables (esters qui ne s’hydrolysent pas in vivo en acide carboxylique apparenté) comme produits intermédiaires $ certains d’entre eux sont également actifs comme anti— ji biotiques· 15 Les ß-lactames comportant un substituant R- R/ 5\ / 6 ; -0-C-C00H (ou un de ses esters ou de ses sels) en posi- j \ r tion 1 et un substituant amino ou acylamino en position ] 3 contiennent au moins un centre chiral, à savoir i î 20 l’atome de carbone (en position 3 du noyau ß-lactame) j auquel le substituant amino ou acylamino est fixé.! 5 Υ3 j 'The hydrolysable esters are those that can! be hydrolyzed in vivo to give the carboxylic acid apparent, they exert the antibiotic activity of the apparent carboxylic acid. According to the invention, it is envisaged to use esters non-hydrolyzable (esters which do not hydrolyze in vivo to related carboxylic acid) as intermediates $ some of them are also active as anti-biotic agents ß-lactams having a substituent R- R / 5 \ / 6; -0-C-C00H (or one of its esters or its salts) in position 1 and an amino or acylamino substituent in position] 3 contain at least one chiral center, namely 20 l carbon atom (in position 3 of the ß-lactam nucleus) to which the amino or acylamino substituent is attached.
|i La presente invention concerne les ß—lactames qui ont I , , I été décrits ci-dessus et dans lesquels la stereochimie jj au centre chiral en position 3 du noyau ß—lactame est ! 25 la même que la configuration apparaissant à l’atome de carbone en position 6 des pénicillines obtenues naturel-lement (par exemple, la pénicilline G) et que la confi-r| guration apparaissant à l’atome de carbone en position j 7 des céphamycines obtenues naturellement (par exemple, !· 30 la céphamycine C).The present invention relates to β-lactams which have I,, I have been described above and in which the stereochemistry at the chiral center in position 3 of the β-lactam nucleus is! 25 the same as the configuration appearing at the carbon atom in position 6 of the naturally obtained penicillins (for example, penicillin G) and that the confi-r | guration appearing at the carbon atom in position j 7 of the cephamycins obtained naturally (for example,! · 30 cephamycin C).
I En ce qui concerne les ß—lactames préférés j de formule I, les formules structurales ont été repro duites pour montrer la stéréochimie apparaissant au centre chiral en position 3· Suivant la nomenclature t] < 35 convenue, les composés de formule I dans lesquels R£ Ç * 17 ί * est un atome d'hydrogène,ont la configuration S, tandis que les composés de formule X dans lesquels est un groupe méthoxy, ont la configuration R.I As regards the preferred β-lactams of formula I, the structural formulas have been reproduced to show the stereochemistry appearing at the chiral center in position 3 · According to the agreed nomenclature, the compounds of formula I in which R £ Ç * 17 ί * is a hydrogen atom, have the configuration S, while the compounds of formula X in which is a methoxy group, have the configuration R.
J Rentrent également dans le cadre de la I 5 présente invention, les mélanges racémiques contenant les ß-lactames décrits ci-dessus.Also within the scope of the present invention are the racemic mixtures containing the β-lactams described above.
; Les ß-lactames comportant un substituant \ R5x/6 j- -O-C-COOH (ou un de ses esters ou de ses sels) en posi- j 10 tion 1 du noyau ß-lactame et un substituant acylamino •i f en position 3 du noyau ß—lactame agissent contre une | gamme d'organismes gram-négatifs et gram-positifs·; Ss-lactams comprising a substituent \ R5x / 6 j- -OC-COOH (or one of its esters or its salts) in position 1 of the ß-lactam nucleus and an acylamino • if substituent in position 3 of the ß-lactam nucleus act against a | range of gram-negative and gram-positive organisms ·
i R5\ -Ai R5 \ -A
; Le substituant -0-C-C00H (ou un de ses esters ou de 15 ses sels) est essentiel pour l'activité des composés de la présente invention.; The substituent -0-C-C00H (or one of its esters or its salts) is essential for the activity of the compounds of the present invention.
j! Les composés de la présente invention peu— | * vent être utilisés comme agents en vue de combattre Îles infections bactériennes (y compris les infections 20 des voies urinaires et les infections des voies respi— ! ratoires) chez des espèces de mammifères tels que les ! animaux domestiques (par exemple, les chiens, les chats, les vaches, les chevaux et analogues), de même que chez I " l'être humain.j! The compounds of the present invention may— * may be used as agents for the control of bacterial infections (including urinary tract infections and respiratory tract infections) in mammalian species such as! domestic animals (eg, dogs, cats, cows, horses and the like), as well as in humans.
Li 25 Pour combattre les infections bactériennes r chez des mammifères, on peut administrer un composé r I suivant l'invention à un mammifère qui en nécessite, j en une quantité d'environ 1,4 à environ 350 mg/kg/jour, j] de préférence, en une quantité d'environ 14 à environ te K 30 100 mg/kg/jour. Avec la nouvelle famille de ß-lactames W de la présente invention, on envisage également d'adop- ter tous les modes d'administration qui ont été utilisés P dans le passé pour acheminer les pénicillines et les ! céphalosporines au siège de l'infection. Parmi ces i _ | λ 35 méthodes d'administration, il y a l'administration par i I ‘ 18 » t voie orale, l’administration par voie intraveineuse, l’administration intramusculaire et l’administration par suppositoire.Li 25 To combat bacterial infections r in mammals, a compound r I according to the invention can be administered to a mammal which requires it, j in an amount of about 1.4 to about 350 mg / kg / day, j ] preferably in an amount of about 14 to about te K 30 100 mg / kg / day. With the new family of β-lactams W of the present invention, it is also contemplated to adopt all of the modes of administration which have been used in the past to deliver penicillins and! cephalosporins at the site of infection. Among these i _ | λ 35 methods of administration include oral administration, oral administration, intravenous administration, intramuscular administration and suppository administration.
Les ß-lactames de la présente invention 5 peuvent être préparés à partir d’un acide aminé répon dant à la formule :The β-lactams of the present invention can be prepared from an amino acid having the formula:
II R0 OHII R0 OH
· UR<· UR <
R NH—Ç -&-—RR NH — Ç - & -— R
1 | 31 | 3
ryCC--OHryCC - OH
10 · °^ , Lorsque R^ est un atome d'hydrogène, le groupe amino est tout d'abord protégé avec un groupe protecteur classique (par exemple, un groupe t-butoxy-carbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe o-15 nitrophénylsulfényle, etc.) pour obtenir un composé répondant à la formule : »10 ° ° ^, When R ^ is a hydrogen atom, the amino group is first protected with a conventional protecting group (for example, a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, an o-15 group nitrophenylsulfenyl, etc.) to obtain a compound corresponding to the formula: "
III R„ OHIII R „OH
r I xn'R4 A^NH-ÇH-C—R3r I xn'R4 A ^ NH-ÇH-C — R3
20 “0H20 “0H
dans laquelle désigne un groupe protégeant le groupe ; amino ou l'atome d'azote. Dans la formule IIX et dans toute la présente spécification, le symbole "A^" désigne un groupe protégeant l'atome d'azote ou le groupe ' 25 amino. Pour certains produits de formule J, le groupe acyle désiré "R^" peut être utilisé comme groupe protecteur "Aj" et ainsi, il peut être incorporé au début ; de la séquence réactionnelle.in which denotes a group protecting the group; amino or the nitrogen atom. In formula IIX and throughout this specification, the symbol "A ^" denotes a group protecting the nitrogen atom or the amino group. For certain products of formula J, the desired acyl group "R ^" can be used as a protective group "Aj" and thus it can be incorporated at the start; of the reaction sequence.
SS
[ On fait ensuite réagir le groupe carboxy d'un \ 30 acide aminé protégé de formule III ou de sa contrepartie j dans laquelle R^ est un groupe acyle, avec une amine répondant à la formule : - IV y-o-nh2.[The carboxy group of a protected amino acid of formula III or its counterpart j in which R ^ is an acyl group is then reacted with an amine corresponding to the formula: - IV y-o-nh2.
Dans la formule IV et dans toute la présente 35 spécification, le symbole "Y" désigne, entre autres, un !9 fr » groupe benzyle, un groupe trityle, un groupe piva-; loyle, un groupe -CH^CHCnhLA^) CO^alkyle, un groupe ! t-butyle, un groupe p-nitrobenzvle, un groupe benz- ! hydryle, un groupe 2-cyanoéthvle, un groupe 2-tri- 5 méthylsilyléthyle, un groupe trichloréthyle ou un ; groupe p-anisyle (le symbole "A2" désigne un groupe j protecteur de l'atome d'azote). La réaction se dé- j roule en présence d'un agent de couplage tel que le j: l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide ou le j 10 - dicyclohexylcarbodiimide et elle donne un composé ré- j pondant à la formule :In formula IV and throughout this specification, the symbol "Y" denotes, inter alia, a benzyl group, a trityl group, a pivotal group; loyle, a group -CH ^ CHCnhLA ^) CO ^ alkyl, a group! t-butyl, a p-nitrobenzvle group, a benz- group! hydryl, a 2-cyanoethyl group, a 2-tri-methylsilylethyl group, a trichlorethyl group or one; p-anisyl group (the symbol "A2" denotes a group j protecting the nitrogen atom). The reaction takes place in the presence of a coupling agent such as j: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or j 10 - dicyclohexylcarbodiimide and it gives a compound corresponding to the formula :
i v R OHi v R OH
i - XR.i - XR.
j R1-NH-Ç-C—R3 15 -NH-O-Y .j R1-NH-Ç-C — R3 15 -NH-O-Y.
On transforme le groupe hydroxy d'un composé I . de formule V en un groupe qui s'éloigne#en utilisant# i' par exemple, un réactif classique tel que le chlorure || 20 de méthane-sulfonyle (le groupe méthane-sulfonyle est II désigné ci-après par l'abréviation "Ms").The hydroxy group of a compound I is transformed. of formula V into a group which departs # using # i 'for example, a conventional reagent such as chloride || Methane-sulfonyl (the methane-sulfonyl group is II hereinafter designated by the abbreviation "Ms").
; Le composé complètement protégé répondant à; The fully protected compound responding to
TT
l la formule : \ VI - R OMs 25 r U'e4 R^NH-Ç -C—R3l the formula: \ VI - R OMs 25 r U'e4 R ^ NH-Ç -C — R3
/C-NH-O-Y/ C-NH-O-Y
est cyclisê par traitement avec une base, par exemple, ; 30 le carbonate de potassium. De préférence, on effectue la réaction dans un solvant organique tel que l'acétone ! dans des conditions de reflux et on obtient un composé 1 répondant à la formule : 2° i i i i j VII |2 ?4 1 R.-NH-C -Ç—-R, 9 J- | î fä 1-N-O-Y .is cyclized by treatment with a base, for example,; 30 potassium carbonate. Preferably, the reaction is carried out in an organic solvent such as acetone! under reflux conditions and a compound 1 is obtained corresponding to the formula: 2 ° i i i i j VII | 2? 4 1 R.-NH-C -Ç —- R, 9 J- | î fä 1-N-O-Y.
;i X; i X
1 ς1 ς
a Da D
I En variante, on peut effectuer la cycli- 1 sation d’un composé de formule V sans transformer § ΐ tout d’abord le groupe hydroxy en un groupe quiI As a variant, the cyclization of a compound of formula V can be carried out without first transforming the hydroxy group into a group which
I s’éloigne. Le traitement d’un composé de formule VI walk away. The treatment of a compound of formula V
| 10 avec la triphénylphosphine et 1’azodicarboxylate de I diéthyle ou le tétrachlorure de carbone donne un com- J posé de formule VII.| 10 with triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate I or carbon tetrachloride gives a compound of formula VII.
| Les deux procédés décrits ci-dessus pour la s i ^ J cyclisation d’un composé de formule V donnent lieu à î 15 l’inversion de la stéréochimie.des substituants et î 4 J La réduction sélective d’un composé de !l » formule VII (en adoptant une hydrogénation catalytique i I si Y est un groupe benzyle, ou par traitement avec une l'i 20 base telle que le sulfure de sodium ou l’hydroxyde de sodium si Y est un groupe pivaloyle, ou avec DBU si Y est un groupe -CH2CH(NHA2)C02alkyle) donne le composé correspondant répondant à la formule : vin- r2 |4| The two methods described above for the cyclization of a compound of formula V give rise to the inversion of the stereochemistry of the substituents and the selective reduction of a compound of the formula. VII (by adopting a catalytic hydrogenation i I if Y is a benzyl group, or by treatment with an i base such as sodium sulfide or sodium hydroxide if Y is a pivaloyl group, or with DBU if Y is a group -CH2CH (NHA2) C02alkyle) gives the corresponding compound corresponding to the formula: vin- r2 | 4
I 25 R-NH-C-G—RI 25 R-NH-C-G — R
jf· 1 2 I ! 3 :ï —N-0H · io L’alkylation d’un acide hydroxamique de formule VIII avec une forme activée et protégée (au 8 30 besoin) d’un composé répondant à la formule : I IX Rc 0 B taujf · 1 2 I! 3: ï —N-0H · io The alkylation of a hydroxamic acid of formula VIII with an activated and protected form (if necessary) of a compound corresponding to the formula: I IX Rc 0 B tau
I CH-C-OHI CH-C-OH
il - Ihe - I
r6 peut être effectuée en formant tout d’abord 1’anion de 35 l’acide hydroxamique avec une base appropriée, puis en 2 sii 21 » i faisant réagir le composé obtenu avec une forme acti- j vée d’un dérivé d'acide acétique de formule XX. Les formes activées et protégées de composés de formule . IX répondent à la formule IXa ! 5 RC 0 IJ τι ! V? - C-0Ï6 i *« j dans laquelle Y_ représente un groupe approprié qui s’éloigne, tel qu’un atome d'halogène (de préférence, j 10 le brome ou le chlore), un groupe mésylate ou triflate, ; ou n’importe quel autre groupe qui s'éloigne,bien con nu dans la technique et Y^ représente un atome d’hydro-jj gène ou un groupe ester. Le procédé d'alkylation ci- dessus a été décrit comme une séquence à deux étapes, 15 mais les deux étapes peuvent être effectuées simultanément. Le produit obtenu répond à la formule : ; X R.r6 can be carried out by first forming the anion of hydroxamic acid with an appropriate base, then in 2 sii 21 "i reacting the compound obtained with an active form of an acid derivative acetic formula XX. The activated and protected forms of compounds of formula. IX meet the formula IXa! 5 RC 0 IJ τι! V? - C-016 i * "j in which Y_ represents an appropriate group which departs, such as a halogen atom (preferably, bromine or chlorine), a mesylate or triflate group; or any other group which departs, well known in the art and Y ^ represents a hydrogen-jj gene or an ester group. The above alkylation process has been described as a two-step sequence, but the two steps can be carried out simultaneously. The product obtained corresponds to the formula:; X R.
f « —2 =4 ! R -NH-C--C-R3 ! 20 R5n /R6 C--N-0—C-C-OY.' f H 6f "—2 = 4! R -NH-C - C-R3! 20 R5n / R6 C - N-0 — C-C-OY. ' f H 6
I CK OI CK O
I La déprotection du substituant 3*~aniino d’un j v composé de formule X peut être effectuée en utilisant >! 25 des techniques connues. Si, par exemple, le groupe protecteur est un groupe t-butoxycarbonyle, on peut utiliser l'acide trifluoracétique pour déprotéger le j groupe amino, Si le groupe protecteur est un groupe I benzyloxycarbonyle, on peut adopter une hydrogénation f 30 catalytique (par exemple, avec du charbon palladié), ISi le groupe protecteur est un groupe o-nitrophényl- sulfényle, on peut utiliser l’acide p-toluène-suifοι; nique en combinaison avec le p-thiocrésol. Le composé déprotégé répond à la formule : ί / I · ^ * r» r, ™ |2 ?4 nh2-ç---c-r3 I R5 /6 yC-N-0—C-C-OY.I The deprotection of the 3 * ~ aniino substituent of a j v compound of formula X can be carried out using>! 25 known techniques. If, for example, the protecting group is a t-butoxycarbonyl group, trifluoroacetic acid can be used to deprotect the amino group. If the protecting group is a benzyloxycarbonyl group I, catalytic hydrogenation can be adopted (e.g. , with palladium on carbon), ISi the protecting group is an o-nitrophenylsulfenyl group, p-toluene-sulfur acid can be used; nique in combination with p-thiocresol. The deprotected compound corresponds to the formula: ί / I · ^ * r »r, ™ | 2? 4 nh2-ç --- c-r3 I R5 / 6 yC-N-0 — C-C-OY.
Z/' li 6 5 ° et il est un produit intermédiaire clé pour préparer les composés de la présente invention. Les composés de formule XI font partie intégrante de la présente invention.Z / 'li 6 5 ° and it is a key intermediate to prepare the compounds of the present invention. The compounds of formula XI form an integral part of the present invention.
10 On peut adopter des techniques d’acylation bien connues pour transformer un composé de formule XI en un composé correspondant répondant à la formule XII : XII ^ ic r10 Well-known acylation techniques can be adopted to transform a compound of formula XI into a corresponding compound corresponding to formula XII: XII ^ ic r
D R, -NH-C-C-RD R, -NH-C-C-R
1 I 3 I r5 r6 tf*-M-O-tÉÇ-OYj .1 I 3 I r5 r6 tf * -M-O-tÉÇ-OYj.
; · o i i 20 dans laquelle est un groupe acyle. Parmi les techniques exemplatives, on mentionnera la réaction avec un acide carboxylique (R^-OH) ou un halogénure d’acide i carboxylique ou encore un anhydride d'acide carboxy lique correspondant. Les réactions avec un acide 25 carboxylique se déroulent plus aisément en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, ainsi qu'en présence d'une substance capable de former, j; in situ, un produit intermédiaire réactif tel que le [: N-hydroxÿbenzotriazole ou le K—hydroxysuccinimide.; · O i i 20 in which is an acyl group. Among the exemplary techniques, mention may be made of the reaction with a carboxylic acid (R ^ -OH) or a halide of carboxylic acid or a corresponding carboxylic acid anhydride. Reactions with a carboxylic acid proceed more easily in the presence of a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, as well as in the presence of a substance capable of forming, j; in situ, a reactive intermediate product such as [: N-hydroxÿbenzotriazole or K-hydroxysuccinimide.
j 30 Lorsque le groupe acyle (R. ) contient une fonctionna- i * lité réactive (par exemple, des groupes amino ou car— : boxy) , il peut être nécessaire de protéger tout d'abord ' ces groupes fonctionnels, puis d'effectuer la réaction d'acylation et enfin, de déprotéger le produit obtenu.When the acyl group (R.) contains reactive functionality (e.g. amino or car-: boxy groups), it may be necessary to protect these functional groups first and then carry out the acylation reaction and finally deprotect the product obtained.
:: //" _ «/ 23 * »:: // "_" / 23 * "
La déprotection du groupe d'acide carboxy— lique suivie d'une estérification (éventuelle) donne ; les produits désirés de formule I.Deprotection of the carboxylic acid group followed by esterification (if any) gives; the desired products of formula I.
ï Des procédés d'estérification sont illustrés 5 dans les exemples.Esterification methods are illustrated in the examples.
Il existe d'autres moyens en vue de trans-! former un produit intermédiaire de formule X en un j produit de formule I. Par exemple, on peut faire réagir un composé de formule X avec le K-méthyl-N-tri-! 10 méthylsilyl-trifluoracétamide (MSTFA) et un silane tel | que 1'iodotriméthylsilane pour cliver les groupes "A^" I et "Yg" et obtenir le composé 3-triméthylsilylamino ; correspondant qui peut être acylé en utilisant les procédés décrits ci-dessus.There are other ways to trans-! forming an intermediate product of formula X into a product of formula I. For example, a compound of formula X can be reacted with K-methyl-N-tri-! 10 methylsilyl-trifluoroacetamide (MSTFA) and a silane such | as iodotrimethylsilane to cleave the groups "A ^" I and "Yg" and obtain the compound 3-trimethylsilylamino; corresponding which can be acylated using the methods described above.
15 Les produits de formule I dans laquelle est un groupe méthoxy, peuvent également être préparés à partir du composé correspondant de formule VII dans laquelle est un atome d'hydrogène. L* halogénation (de préférence, la chloration) de l'atome d'azote amido 20 d'un composé de formule VII donne un composé répondant à la formule : II XIII ci r4 il R.-N-CH-C-R- h 1 I I 3 ü - - b-N-O-Y .The products of formula I in which is a methoxy group, can also be prepared from the corresponding compound of formula VII in which is a hydrogen atom. Halogenation (preferably chlorination) of the amido nitrogen atom of a compound of formula VII gives a compound corresponding to the formula: II XIII ci r4 il R.-N-CH-CR- h 1 II 3 ü - - bNOY.
ί 25ί 25
Des réactifs et des procédés de N—chloration d'amides sont bien connus dans la technique. Comme réactifs, on mentionnera, par exemple, 1'hypochlorite de tert—butyle, l'hypochlorite de sodium et le chlore, 30 La réaction peut être effectuée dans un solvant organique (par exemple, un alcanol inférieur tel que le inéthanol) ou dans un système solvant à deux phases (pa'r exemple, 1 ' eau/chlorure de méthylène) en présence d'une base telle que le borate de sodium à 10 molécules 35 d'eau. De préférence, on effectue la réaction sous / 24 a * pression réduite.Reagents and methods of N-chlorinating amides are well known in the art. Reagents include, for example, tert-butyl hypochlorite, sodium hypochlorite and chlorine. The reaction can be carried out in an organic solvent (eg, a lower alkanol such as inethanol) or in a two-phase solvent system (for example, water / methylene chloride) in the presence of a base such as sodium borate with 10 molecules of water. Preferably, the reaction is carried out under / 24 at reduced pressure.
La réaction d’un composé de formule XIII avec un agent de méthoxylation, par exemple, un métho-xyde d’un métal alcalin, donne un composé (en combinai-5 son avec son énantiomère si et R^ sont identiques ou si le composé de formule XIII est un mélange racémique) répondant à la formule : XIV 5ch3 §4 VNH-f-f-R3Reaction of a compound of formula XIII with a methoxylating agent, for example, an alkali metal methoxide, gives a compound (in combination with its enantiomer if and R ^ are the same or if the compound of formula XIII is a racemic mixture) corresponding to the formula: XIV 5ch3 §4 VNH-ff-R3
io i-N-o-Yio i-N-o-Y
La réaction peut être effectuée dans un solvant organique, par exemple, un solvant organique polaire tel que le tétrahydrofuranne, à une température 15 réduite.The reaction can be carried out in an organic solvent, for example, a polar organic solvent such as tetrahydrofuran, at a reduced temperature.
En variante, on peut transformer un composé de formule VII en un composé de formule XIV en utilisant un procédé à une seule étape. On peut tout d’abord mélanger l’agent de méthoxylation avec un composé de 20 formule VII, puis ajouter le réactif de N-chloration au mélange réactionnel.Alternatively, a compound of formula VII can be transformed into a compound of formula XIV using a one-step process. One can first mix the methoxylating agent with a compound of formula VII, then add the N-chlorination reagent to the reaction mixture.
La transformation d’un composé de formule XIV en produits désirés de formule I (ou en un de leurs esters) peut être effectuée en adoptant les procédés 25 décrits ci-dessus pour la transformation d’un produit intermédiaire de formule XIV en un produit suivant la présente invention.The transformation of a compound of formula XIV into the desired products of formula I (or into one of their esters) can be carried out by adopting the methods described above for the transformation of an intermediate product of formula XIV into a following product the present invention.
Une autre méthode en vue de préparer les composés de la présente invention comprend une synthèse 30 plus directe des composés de formule X. La réaction d'un acide aminé N-protégé de formule III avec un composé formé par la réaction d'un composé de formule IXa avec le N-hydroxyphtalimide, suivie d'une réaction avec l’hydrazine, donne un composé répondant à la formule : / Z''· 25 I ! j.Another method for preparing the compounds of the present invention includes a more direct synthesis of the compounds of formula X. The reaction of an N-protected amino acid of formula III with a compound formed by the reaction of a compound of formula IXa with N-hydroxyphthalimide, followed by a reaction with hydrazine, gives a compound corresponding to the formula: / Z '' · 25 I! j.
i i.i i.
i- » II XV R2 oh 1 : i.......i- »II XV R2 oh 1: i .......
I R.-NH-C-C v i 1 I \ fi R, Rc Rc B I 3 v5 / 6 Ί ς .C-NH-0 C—C-OY- J' 11 6 I ° ° I En suivant les procédés décrits ci—dessus, | on peut transformer le groupe hydroxy d’un compose de j formule XV en un groupe qui s1 éloigne, et l’on peut i 10 cycliser le composé obtenu pour former le composé cor-I R.-NH-CC vi 1 I \ fi R, Rc Rc BI 3 v5 / 6 Ί ς .C-NH-0 C — C-OY- J '11 6 I ° ° I Following the procedures described above— above, | the hydroxy group of a compound of formula XV can be transformed into a group which moves away, and the compound obtained can be cyclized to form the compound cor-
Irespondant de formule X.Corresponding to formula X.
Les matières de départ de formule XI peuvent être aisément obtenues en adoptant des procédés ; ï bien connus dans la technique (voir, par exemple, 15 "Synthesis", page 216 (1979) et ”J, Org. Chem.’1, 44: : 3967 (1979)).The starting materials of formula XI can be readily obtained by adopting methods; well known in the art (see, for example, 15 "Synthesis", page 216 (1979) and ”J, Org. Chem. 1, 44:: 3967 (1979)).
Les tableaux ci-après donnent des composés jj * de la présente invention qui ont été préparés en adop- } tant la méthodologie décrite ci-dessus. Cette métho- |j 20 dologie est, en outre, illustrée par des composés (j j spécifiques donnés dans les exemples qui suivent les | tableaux. Dans les composés indiqués dans ces tableaux, | la stéréochimie des oximes est syn.The tables below give compounds of the present invention which have been prepared by adopting the methodology described above. This methodology is further illustrated by specific compounds (j j given in the examples which follow the tables. In the compounds given in these tables, the stereochemistry of the oximes is syn.
I ! ï! /.I! ï! /.
| · I' ; i i i ; i à « a| · I '; i i i; i to "a
UU
i ; i ? 26i; i? 26
TABLEAU I S--OTABLE I S - O
s* ix^ 5 ,CH3s * ix ^ 5, CH3
NNOT
\\
9 J N O9 J N Y
I / X 11 Γ--Μ K O O-CH -C-O^ÎC^ Λ £I / X 11 Γ - Μ K O O-CH -C-O ^ ÎC ^ Λ £
10 "chJ10 "chJ
CH2CH3 I chcch3)2 | CH2CF3CH2CH3 I chcch3) 2 | CH2CF3
! O! O
i Ii i
ic CH2è"NH2 : ct^cc^^ic CH2è "NH2: ct ^ cc ^^
! = CH CO CH! = CH CO CH
i c(ch3)2cc|^ | ' C(CH3)2C02CE13i c (ch3) 2cc | ^ | 'C (CH3) 2C02CE13
OO
2o n C(CH3)2^_NH2 c(ch3)2co2ch-4_<Q) )22o n C (CH3) 2 ^ _NH2 c (ch3) 2co2ch-4_ <Q)) 2
' - U'- U
EE
j \ |ij \ | i
BB
|î| î
Ji 27Ji 27
TABLEAU IITABLE II
s-n 0 I I,s-n 0 I I,
AAAA
H N A j! NH CHH N A d! NH CH
r 2 l; ---3 5 N l \ fr 2 l; --- 3 5 N l \ f
Ο λ N OΟ λ N O
I A \ IlI A \ Il
CH O O-CH -C-O-RCH O O-CH -C-O-R
3 2 y3 2 y
RR
--y_- ch3 10 CH2CH3 cekch3)2 C(CH3)3 -ch2ch2ch3 CH =CHCEI_ » 40--y_- ch3 10 CH2CH3 cekch3) 2 C (CH3) 3 -ch2ch2ch3 CH = CHCEI_ ”40
OO
IIII
CH2-C-0-C(CH3)3 jcûCH2-C-0-C (CH3) 3 days
20 CH2CSCH20 CH2CSCH
CH(CH2CH3)2 25 ch2chcch3)2 CH C(CH_)CH (CH2CH3) 2 25 ch2chcch3) 2 CH C (CH_)
CH2CH(CH2CH3)2 : CHZACH2CH (CH2CH3) 2: CHZA
(a\ !^ β ,ïi I TABLEAU II' (suite) ! --Vp, I CH2-0 « fi 1 5 CH2CF3 1 /ΓΛ(a \! ^ β, ïi I TABLE II '(continued)! --Vp, I CH2-0 "fi 1 5 CH2CF3 1 / ΓΛ
Il CH2CH2C1It CH2CH2C1
i 10 CH CH2OHi 10 CH CH2OH
I ch2œ2och3 I CH2CH2Si(CH3)3 ï CH-CH--N Æ 2 2 -a 15 — ï 33I ch2œ2och3 I CH2CH2Si (CH3) 3 ï CH-CH - N Æ 2 2 -a 15 - ï 33
i . CH -O-CHi. CH -O-CH
S Z o J ? I 20 CH2-0-C-CH3 I çh3 0 I CH-0-C-CH3 I - CH2-oi-C(CH3)3 1 25 ^3 ? 1 CH-0-C-0-CH2CH3 \ü CH, 0 il ! 3 l: rr i CH-O-C-O—C ^ £ N_ I CH_ CH- 1 30 2V:— i 3 i 0^0 ff ö I i ' ! [r ! as j ? i £' | ' !..S Z o J? I 20 CH2-0-C-CH3 I çh3 0 I CH-0-C-CH3 I - CH2-oi-C (CH3) 3 1 25 ^ 3? 1 CH-0-C-0-CH2CH3 \ ü CH, 0 it! 3 l: rr i CH-O-C-O — C ^ £ N_ I CH_ CH- 1 30 2V: - i 3 i 0 ^ 0 ff ö I i '! [r! did i? i £ '| '! ..
» 29 TABLEAU II (suite) y ? !' CH2-C-CH3 S 11 s; 5 CH(CH3)-C-0-CH3»29 TABLE II (continued) y? ! ' CH2-C-CH3 S 11 s; 5 CH (CH3) -C-0-CH3
OO
11 ; ch2-c-o-ch(ch3)211; ch2-c-o-ch (ch3) 2
- O- O
i ili he
J CH -C-O-ŒLCHJ CH -C-O-ŒLCH
2 2 o à 10 ü il CH -C-0-CH(CH CH )2 2 o to 10 ü il CH -C-0-CH (CH CH)
Z Z à ZZ Z to Z
| 0 | .CH2-C-O-CH-H0> )2 i CH -C-C^a® : η 15 2| 0 | .CH2-C-O-CH-H0>) 2 i CH -C-C ^ a®: η 15 2
! O! O
. i II. i II
CH2-C~NH-CH(CH3)2CH2-C ~ NH-CH (CH3) 2
I OI O
1 · Il 1 CH2-C-NH-C(CH3)3 il ^1It 1 CH2-C-NH-C (CH3) 3 il ^
2 O2 O
fl 20 II / \fl 20 II / \
I CH2-C-N OI CH2-C-N O
J \—-/ io ch2J-nh2 3 25 s ^ CH2-C-0-CH(CH2CH2CH3)2J \ —- / io ch2J-nh2 3 25 s ^ CH2-C-0-CH (CH2CH2CH3) 2
J CH-, OJ CH-, O
4 I 3 II4 I 3 II
CH—C-O-CH(CH2CH3)2 ;tj f !·| I ^ ; 30CH — C-O-CH (CH2CH3) 2; tj f! · | I ^; 30
JJ
ί TA3LEAU IIIί TA3LEAU III
S- Ο 5 JTjvJk I NH^ 9H3 5 \ rrS- Ο 5 JTjvJk I NH ^ 9H3 5 \ rr
0 J K O0 J K O
1 y \ h1 y \ h
CH0 O 0-CH--C-0-RCH0 O 0-CH - C-0-R
J 2 2 y | CH3 i -ΓΪ— 10 Sel de potassxum ! CH3 j cH(cH3)2 j -ch(ch2ch3)2D 2 2 y | CH3 i -ΓΪ— 10 Potassxum salt! CH3 j cH (cH3) 2 j -ch (ch2ch3) 2
I TABLEAU IVI TABLE IV
15 -15 -
S-- OS-- O
H2N N I NH ^H3 N j ’’H2N N I NH ^ H3 N i ’’
i Ii i
0 J N O0 J N Y
20 1 y \ Il20 1 y \ Il
(I CH..-C-CH a O-CH -C-O-R(I CH ..- C-CH a O-CH -C-O-R
:!, 3(3 2 y:!, 3 (3 2 y
1 0=C-0-R1 0 = C-0-R
j zj z
:ï R R: ï R R
g - —z— - - -y—g - —z— - - -y—
K KK K
25 ; ch3 ch3 CH2CH3 CtI3 ch(ch3)2 ch3 T CH2CH2CH3 CH325; ch3 ch3 CH2CH3 CtI3 ch (ch3) 2 ch3 T CH2CH2CH3 CH3
1 CH CH=CH CH1 CH CH = CH CH
5; 30 22 [: ^ / i » 31 j CH2~0 s 15; 30 22 [: ^ / i »31 d CH2 ~ 0 s 1
„ CH_-C-0-C(CH )_ CH„CH_-C-0-C (CH) _ CH
' = 5 CH* CH{CH3)2 ! CH CH CH(CH3)2 | ch(ch3)2 chcch3)2 CH2CH2CH3 CH(CH3)2 ; ' CHCH CH=CH2 CH(CH3)2 ; 10 CH2C=CH CH(CH3)2 ( ! CHrO ch(ch3)2 ! CH-4—Q )2 CH(CH3)2 î " !S CH -C-0-C(CH3)3 CH(CH3)2'= 5 CH * CH {CH3) 2! CH CH CH (CH3) 2 | ch (ch3) 2 chcch3) 2 CH2CH2CH3 CH (CH3) 2; 'CHCH CH = CH2 CH (CH3) 2; 10 CH2C = CH CH (CH3) 2 (! CHrO ch (ch3) 2! CH-4 — Q) 2 CH (CH3) 2 î "! S CH -C-0-C (CH3) 3 CH (CH3) 2
CtI2—t=tch3 CH(CH3)2CtI2 — t = tch3 CH (CH3) 2
VV
I CH3 CH(CH2CH3)2 j 20 CH2CH3 CH{CtI2CH3')2 CH(CH3)2 CH(CH2CH3)2 CH CH CH CH(CH CH ) 2 2 3 2 3 2 i CH CH=CH CH(CH CFI ) i 2 2 2 3 2 I - CH ChCH- CH(CH2CH3)2 25 Ct,2-0^ CH'Œ2CH3>2 ! CH-hQ)2 CH(CH2CH3)2I CH3 CH (CH2CH3) 2 d 20 CH2CH3 CH {CtI2CH3 ') 2 CH (CH3) 2 CH (CH2CH3) 2 CH CH CH CH (CH CH) 2 2 3 2 3 2 i CH CH = CH CH (CH CFI) i 2 2 2 3 2 I - CH ChCH- CH (CH2CH3) 2 25 Ct, 2-0 ^ CH'Œ2CH3> 2! CH-hQ) 2 CH (CH2CH3) 2
OO
1. Il I CFI2-d-Q-C(CH3)2 CH(CFI2CFI3)2 I CH2—CH(CH2CH3)2 j 30 V° l / î » 32 TABLEAU V S- 0 5 h2»-^n^Y ,,ch3 N ‘ γη n Νχ 1 yy 0 0-CH2-C-0-Ry o=c-o-rz 10 —^2— —^—1. Il I CFI2-dQC (CH3) 2 CH (CFI2CFI3) 2 I CH2 — CH (CH2CH3) 2 d 30 V ° l / î "32 TABLE V S- 0 5 h2" - ^ n ^ Y ,, ch3 N 'γη n Νχ 1 yy 0 0-CH2-C-0-Ry o = co-rz 10 - ^ 2— - ^ -
Sel de potassium Sel de potassium ch3 ch(cei3)2 cH-(Y))2 chcch3)2Potassium salt Potassium salt ch3 ch (cei3) 2 cH- (Y)) 2 chcch3) 2
OO
IIII
ir CH„-C-0-C(CH ) CH(CH ) 5 ch3 ch(ch2œ3)2 CH-t^)>)2 CH(CH2CH3)2ir CH „-C-0-C (CH) CH (CH) 5 ch3 ch (ch2œ3) 2 CH-t ^)>) 2 CH (CH2CH3) 2
CJCJ
ch2-!:-o-c(ch3)3 ch(ch2ch3)2 20 ? Ï CH2-C-0-C(CH3)3 CH2-C-0-C(CH3)3 /ch2 -!: - o-c (ch3) 3 ch (ch2ch3) 2 20? Ï CH2-C-0-C (CH3) 3 CH2-C-0-C (CH3) 3 /
Ls', ! ! ! ί ί Λ /> j * >5 «Î ί . »Ls',! ! ! ί ί Λ /> j *> 5 "Î ί. "
! TABLEAU VI! TABLE VI
! __. -ΡΙί3 I Γ Ν ί ; 'Ν'0 J Ν Ο! __. -ΡΙί3 I Γ Ν ί; 'Ν'0 J Ν Ο
I ch3 ^o-c^-ü-cRPI ch3 ^ o-c ^ -ü-cRP
! r R! r R
I -w— : Η NH"" ί 10 ÇJ.I -w—: Η NH "" ί 10 ÇJ.
S-Ν ----- i / ι ί; ι| Ιι a ί \ \ \ (‘ i - 34S-Ν ----- i / ι ί; ι | Ιι a ί \ \ \ (‘i - 34
TABLEAU VIITABLE VII
! S-1 O! S-1 O
ΐ JL* i jL **ΐ JL * i jL **
r Η,,Ν""'^ N NH ZRr Η ,, Ν "" '^ N NH ZR
P 5 2 j\ s._y 3 |: - N ! Rc Rc \ I «5 χ 6 i: - \-4Îc-cPk© ,! ' x li : oP 5 2 j \ s._y 3 |: - N! Rc Rc \ I "5 χ 6 i: - \ -4Îc-cPk ©,! 'x li: o
R_ R. R.- _R - RR_ R. R.- _R - R
10 ~3 —4_ —S —A —x H CH3 H H CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 CH3 H CH3 H CH (H. CH.,) CH- (mélange diasiéréo— i; isomère) 15 H CFI. H CH. CH_ 3 3 3 .O û> H CFI3 H H C (CPI3 ) 2-c(^i\ i H ch3 h c2h5 C( ch3)2-co^’k^ 1 ' h ch3 c2h5 h c(ch3)2-co|* [] H CH (H. CH) C(CH ) -cd^ È2o ^ a J ^ (mélange diasiéréoisomère) I HH CFI3 CH3 CH310 ~ 3 —4_ —S —A —x H CH3 H H CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 CH3 H CH3 H CH (H. CH.,) CH- (diasiereo mixture - i; isomer) 15 H CFI. H CH. CH_ 3 3 3 .O û> H CFI3 HHC (CPI3) 2-c (^ i \ i H ch3 h c2h5 C (ch3) 2-co ^ 'k ^ 1' h ch3 c2h5 hc (ch3) 2-co | * [] H CH (H. CH) C (CH) -cd ^ È2o ^ a J ^ (diasiereoisomer mixture) I HH CFI3 CH3 CH3
PP
i I .i I.
L u y\ [: u ;) . ! »i 35 frL u y \ [: u;). ! »I 35 fr
H TABLEAU VIIIH TABLE VIII
i S s il ? I 5 h2k ,s Ύ 3 \ pi k5 si s it? I 5 h2k, s Ύ 3 \ pi k5 s
I ? // \ II? // \ I
IS - R O O-CH-C-O-CHIS - R O O-CH-C-O-CH
jä! X 3jä! X 3
Iw.Iw.
^ _ Ες || cä^co®Na® H" !Î o^ _ Ες || cä ^ co®Na® H "! Î o
1 CH2-i-NH2 H1 CH2-i-NH2 H
I C(CH3)2C02H h 3I C (CH3) 2C02H h 3
! !5 TABLEAU XX! ! 5 TABLE XX
: ' 8 jj O «4 j ’ H2N'^^H 'l"*V_=>3 il V p: '8 dd O' 4 d ’H2N '^^ H' l" * V _ => 3 il V p
20 XÇ J-N O20 XÇ J-N O
il II \ H ·it II \ H ·
CH O O-CH -C-O-RCH O O-CH -C-O-R
0 o y -3_ -4 Tl CH3 H Sel de potassium H CH2CH3 Sel de potassium 3 25 H CH(CH3)2 Sel de potassium 1 ~ H CH2CH2CH3 Sel de potassium k H CH_N Sel de potassium I H ch2-o-ch3 ch3 I ^ 1 !| % l\ liCj ί 360 oy -3_ -4 Tl CH3 H Potassium salt H CH2CH3 Potassium salt 3 25 H CH (CH3) 2 Potassium salt 1 ~ H CH2CH2CH3 Potassium salt k H CH_N Potassium salt IH ch2-o-ch3 ch3 I ^ 1! % l \ liCj ί 36
TABLEAU XPAINTINGS
S-1 Ο 1 · 1 \ 3 5 t» X»'' ^ »'k ,CH3 : ? f Ί K5 ° h O -N il g 1 // \ I! Û @ ? R ° o-ch-c-o^kS-1 Ο 1 · 1 \ 3 5 t »X» '' ^ »'k, CH3:? f Ί K5 ° h O -N il g 1 // \ I! Û @? R ° o-ch-c-o ^ k
% Rc R% Rc R
i -5 -X—i -5 -X—
- F CH- F CH
I H C(CH3)2-CcBPI H C (CH3) 2-CcBP
j F C(CH3)2-Co|k® | Exemple 1 | Acide [3S(z)]-[[3-[[(2 -amino-4—thiazolyl)(méthoxy— i 15 imino ) -acétyl] amino j -2-oxo-l—azétidinyl] oxy] acétique, ester 1,1—diméthyléthylique.j F C (CH3) 2-Co | k® | Example 1 | [3S (z)] - [[3 - [[(2 -amino-4-thiazolyl) (methoxy-i imino) -acetyl] amino j -2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid, ester 1 , 1-dimethylethyl.
| A) Hydroxamate d’Q-(t-butyÎoxycarbonyl—méthyl)-q-N- | » (b enzyloxycarbonyl)-L-sérine 'i A une température de 0-5°C, on verse goutte *3 Ι 20 à goutte une solution de 57»5 g (0,28 mole) de dicyclo- T; * j hexylcarbodiimide dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec, jij dans une solution de 66,9 g (0,28 mole) de N-a—(benzyl— iw >| oxycarbonyl)—L—sérine, de 42 g (0,28 mole) d’hydrate 1 ^ de 1—hydroxy—benzotriazole et de 41*2 g (0,28 mole) i 25 d’aminoxyacétate de t-butyle dans 1,4 1 de tétrahydro furanne sec. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On élimine le précipité i (dicyclohexylurée) par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans de l’acé- j 30 täte d’éthyle, on le lave avec du NaHC0„ à 5% et avec 1 . *5 de l’eau. Par séchage sur du MgSO., puis par filtra— i 4 |- tion et évaporation, on obtient une huile brute qui se ! solidifie lorsqu’on la traite avec un mélange glacé (l;2) d’éther et d’éther de pétrole ’9 rendement : 35 83,6 g ; point de fusion : 64-68°C.| A) Hydroxamate of Q- (t-butyloxycarbonyl-methyl) -q-N- | "(B enzyloxycarbonyl) -L-serine 'i At a temperature of 0-5 ° C, a solution of 57.5 g (0.28 mole) of dicyclo-T is poured in dropwise * 3 Ι 20; * j hexylcarbodiimide in 60 ml of dry tetrahydrofuran, jij in a solution of 66.9 g (0.28 mole) of Na— (benzyl— iw> | oxycarbonyl) —L — serine, of 42 g (0.28 mole) of 1-hydroxy-benzotriazole hydrate and 41 * 2 g (0.28 mole) of t-butyl aminoxyacetate in 1.4 l of dry tetrahydro furan. The mixture is stirred overnight at room temperature. The precipitate i (dicyclohexylurea) is removed by filtration and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with 5% NaHCO 4 and with 1. * 5 water. By drying over MgSO 4, then by filtration and evaporation, a crude oil is obtained which is! solidifies when treated with an ice cold mixture (l; 2) of ether and petroleum ether ’9 yield: 35 83.6 g; melting point: 64-68 ° C.
j- 37 * * IB) Acide (S)—[3-[(benzyloxycarbonyl)amino-2-oxo-l—j- 37 * * IB) Acid (S) - [3 - [(benzyloxycarbonyl) amino-2-oxo-l—
azétidinyljoxyjacétique, ester 1,1-diméthyléthylique | Méthode Iazetidinyljoxyjacetic, 1,1-dimethylethyl ester | Method I
| On ajoute 26,2 g (0,1 mole) de triphényl- 15 phosphine à une solution de 36,8 g (0,1 mole) d’hydro- xamate d1 0-(t-butoxycarbonylméthyl^a-N-Cbenzyloxy-carbonylJ-L-sérine dans 500 ml d1acétonitrile sec.| 26.2 g (0.1 mole) of triphenylphosphine is added to a solution of 36.8 g (0.1 mole) of hydroxylate d1 0- (t-butoxycarbonylmethyl ^ aN-Cbenzyloxy-carbonylJ- L-serine in 500 ml of dry acetonitrile.
IA la température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 20,9 ml (0,15 mole) de triéthylamine 10 et de 9*7 ml (0,1 mole) de tétrachlorure de carbone dans 50 ml d*acétonitrile sec et on agite le mélange pendant une nuit, puis on l1 évapore sous vide. OnAt room temperature, a solution of 20.9 ml (0.15 mole) of triethylamine 10 and 9 * 7 ml (0.1 mole) of carbon tetrachloride in 50 ml of dry acetonitrile is added dropwise. the mixture is stirred overnight, then evaporated in vacuo. We
Il dissout le résidu dans du chloroforme, on le lave avec ' 1 || une solution tampon aqueuse dlun pH de 4 (citrate/HCl), 1; ) 15 on le sèche sur du MgSO. et on le filtre. Ensuite, on j __ 4 j . élimine le solvant sous pression réduite et l’on sou- ji met le résidu à une chromatographie sur du gel de sili— = ce avec un mélange 2:1 d’éther et d’acétate d’éthyle.It dissolves the residue in chloroform, it is washed with '1 || an aqueous buffer solution with a pH of 4 (citrate / HCl), 1; ) 15 it is dried over MgSO. and we filter it. Then we j __ 4 j. the solvent is removed under reduced pressure and the residue is subjected to chromatography on sili gel— = ce with a 2: 1 mixture of ether and ethyl acetate.
| Par recristallisation du produit dans un mélange i 20 d'éther et d’éther de pétrole, on obtient des cris — i| taux incolores ; rendement : 20,6 g ; point de fusion : j.j 87-88°C.| By recrystallization of the product from a mixture i of ether and petroleum ether, cries are obtained - i | colorless rates; yield: 20.6 g; melting point: dd 87-88 ° C.
J Méthode IIJ Method II
| ” On ajoute 4*75 g (60 millimoles) de pyridine ?j 25 sèche a une solution de 11,05 g (30 millimoles) d’hy— droxamate d ’ 0- (t-butyloxycarbonylméthyl)-cx-N- (benzyl- | oxycarbonyl)-L-sérine dans 150 ml de dichlorométhane | sec. A une température de 0°C, dans ce mélange, on | verse goutte à goutte une solution de 6,8 g (60 milli- | 30 moles) de chlorure de méthane—suifonyle dans 6 ml de I dichlorométhane. On agite le mélange pendant une nuit i à la température ambiante., on le verse dans de l’eau || glacée et on l’extrait plusieurs fois avec du dichloro— méthane. On lave deux fois la couche organique combi- I 35 née avec du HCl dilué, avec de l’eau, avec du NaHCO^ à| ”4 * 75 g (60 millimoles) of dry pyridine is added to a solution of 11.05 g (30 millimoles) of 0- (t-butyloxycarbonylmethyl) -cx-N- (benzyl) droxamate. - | oxycarbonyl) -L-serine in 150 ml of dichloromethane | dry. At a temperature of 0 ° C, in this mixture, | drop a solution of 6.8 g (60 milli- 30 mol) of methane-sulfonyl chloride in 6 ml of dichloromethane dropwise. The mixture is stirred overnight i at room temperature. It is poured into water || frozen and extracted several times with dichloromethane. The combined organic layer is washed twice with dilute HCl, with water, with NaHCO 4 to
HH
NNOT
36 i » I 5% et à nouveau avec de l’eau, puis on la sèche sur du MgSO^. Par filtration et concentration sous vide, j on obtient une huile qui se solidifie par agitation j avec de l’éther : 9j4 g ; point de fusion : 92-94°C· j 5 On verse goutte à goutte ce produit combiné > “ avec le produit d’une deuxième opération (au total : [ 11,2 g j 26 millimoles) dans 50 ml d’acétone sèche, ! dans une suspension portée à reflux et constituée de ! 21,1 g (0,15 mole) de carbonate de potassium anhydre 10 dans 100 ml d’acétone sèche. On agite vigoureusement i I le mélange et on . le porte au reflux pendant 1,5 heure, j puis on le refroidit à la température ambiante, on le filtre et on l’évapore sous vide. On dissout le résidu dans de l’éther, on le lave avec de l'eau et on le 15 sèche sur du MgSO^· Par filtration et concentration sous vide, on obtient le composé sous rubrique sous forme d'un produit brut que l'on recristallise dans un . mélange d'éther et d'éther de pétrole 3 rendement : j 7,41 g 3 point de fusion : 82-85°C.36 i "I 5% and again with water, then dried over MgSO 4. By filtration and concentration under vacuum, j an oil is obtained which solidifies by stirring j with ether: 9j4 g; melting point: 92-94 ° C · d 5 This combined product is poured dropwise> “with the product of a second operation (in total: [11.2 gj 26 millimoles) in 50 ml of dry acetone, ! in a suspension brought to reflux and consisting of! 21.1 g (0.15 mole) of anhydrous potassium carbonate 10 in 100 ml of dry acetone. The mixture is vigorously stirred and. it is refluxed for 1.5 hours, then cooled to room temperature, filtered and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ether, washed with water and dried over MgSO 4. By filtration and concentration in vacuo, the title compound is obtained as a crude product which l 'we recrystallize in a. mixture of ether and petroleum ether 3 yield: j 7.41 g 3 melting point: 82-85 ° C.
i 20 C) Acide [3S(z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- i imino)acétyl]amino]-2-oxo-1—azétidinyl] oxyj acétique, î ester 1,1-diméthylethylique j On dissout 1,4 g Ü4 millimoles) de l’ester ï 1,1-diméthyléthylique de l’acide (S)-[[3-[(benzyloxy- 25 carbonyl)amino]—2-oxo—1-azétidinyl]oxy]acétique dans 25 ml de diméthylformamide sec et on hydrogène avec 1 g de charbon palladié à 10% comme catalyseur. Après ; 20 minutes, on filtre le catalyseur et on ajoute un mélange de 4j4 miULmoles d’acide (Z)-2-amino-o:-(méthoxy-1 30 imino)-4-thiazole-acétique, de 0,15 g (l millimole) d’hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, de 0,8l g (4,4 millimoles) de dicyclohexylcarbodiimide et de 30 ml de diméthylformamide sec. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Par filtration, 35 on sépare la dicyclohexylurée précipitée et on élimine Λ / i 39 r » i le solvant sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec du NaHCO_ à 5% ô ;; et on le sèche sur du MgSO^. Par filtration et éva poration sous vide, on obtient le composé sous rubri-I 5 que qui se solidifie par agitation avec un mélange K _ d'éther et d'éther de pétrole j point de fusion : 120°C (décomposition).i 20 C) [3S (z)] acid - [[3 - [[((2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -2-oxo-1-azetidinyl] oxyj acetic, î 1,1-dimethylethyl ester (1.4 g (4 mmoles) of the 1,1-dimethylethyl ester of (S) acid - [[3 - [(benzyloxycarbonyl) amino] —2- oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic in 25 ml of dry dimethylformamide and hydrogenated with 1 g of 10% palladium on carbon as catalyst. After; 20 minutes, the catalyst is filtered and a mixture of 4 × 4 miULmoles of (Z) -2-amino-o :-( 1-methoxy-imino) -4-thiazole-acetic acid, 0.15 g (l millimole) of 1-hydroxybenzotriazole hydrate, 0.8 g (4.4 millimoles) of dicyclohexylcarbodiimide and 30 ml of dry dimethylformamide. The mixture is stirred overnight at room temperature. By filtration, the precipitated dicyclohexylurea is separated and the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with 5% NaHCO 2; and dried over MgSO 4. By filtration and evaporation under vacuum, the compound is obtained under rubri-I 5 which solidifies by stirring with a mixture K _ of ether and petroleum ether at melting point: 120 ° C (decomposition).
jj
Exemples 2-5 ; En suivant le procédé de l’exemple IC, mais I 10 en substituant les composés repris dans la colonne X àExamples 2-5; Following the method of Example IC, but I 10 by substituting the compounds listed in column X for
JJ
* 11 acide (Z)—2—amino-a-(méthoxy-imino)—4—thiazole-acé- 1 tique, on obtient les composés repris dans la colonne ] IX.* 11 (Z) -2-amino-a- (methoxy-imino) -4-thiazole-acetic acid, the compounds obtained in column] IX are obtained.
ii
I Colonne I Colonne III Column I Column II
i 15 2. Acide (Z)-2-amino-a- Acide [3S(Z)]-[[3-[[(2- [[2—(diphénylméthoxy)- amino—4—thiazolyl)—[[2— 1,1—diméthyl-2-oxo- (diphényl—méthoxy)—1,1— ! éthoxy]imino]-4-thia- diméthyl—2-oxo-éthoxy]— 1 ® ! zole-acétique imino]—acétyljamino]—2— ! j 20 oxo-1—azétidinyljoxy]acé- *1 tique, ester '1,1—diméthyl— si j éthylique ; le produit est fl ,j une huile.i 15 2. Acid (Z) -2-amino-a- Acid [3S (Z)] - [[3 - [[(2- [[2— (diphenylmethoxy) - amino — 4-thiazolyl) - [[2 - 1,1 — dimethyl-2-oxo- (diphenyl — methoxy) —1,1—! ethoxy] imino] -4-thia-dimethyl — 2-oxo-ethoxy] - 1 ®! zole-acetic imino] —acétyljamino] —2—! oxo-1-azetidinyloxy] acetic acid, 1,1-dimethyl ester if ethyl; the product is fl, j oil.
Λ i __ 3. Acide (R)-a-[[ (4“éthyl- Acide [3S(R)]-[[3-[[[[(4- M 25 2,3-dioxo-l-pipérazinyl)- éthyl-2,3-dioxo-l~pipérazi- |i carbonyl] amino] benzène- nyl)-carbonyl] amino] phényl- ; acétique acétyljamino]—2—oxo—1— H azétidinyljoxy]acétique, }| ester 1,1—diméthyl éthyli— 1¾ y 30 que j point de fusion : ^ 100°C (décomposition).Λ i __ 3. Acid (R) -a - [[(4 “ethyl- Acid [3S (R)] - [[3 - [[[[(4- M 25 2,3-dioxo-1-piperazinyl) - ethyl-2,3-dioxo-l ~ pipérazi- | i carbonyl] amino] benzene-nyl) -carbonyl] amino] phenyl-; acetic acetyljamino] —2 — oxo — 1— H azetidinyljoxy] acetic,} | 1,1-dimethyl ethyl ester - 1¾ y 30 that m melting point: ^ 100 ° C (decomposition).
il T]he T]
HH
t i 40 j:t i 40 d:
Colonne I Colonne IIColumn I Column II
i 4* Acide phénylacétique Acide (S)-[[3-[(phényl- acétyl)amino]-2-oxo-l—i 4 * Phenylacetic acid (S) acid - [[3 - [(phenylacetyl) amino] -2-oxo-l—
t Jt J
i azétidinyl]oxy]acétique, | 5 ester X,1 —diméthyléthyli— ! que ; point de fusion : l 53-56°C (décomposition), j 5* Acide ct-[ [ [ (4-méthoxy- Acide (S)-[[3-[[[[[(4-mé- ! phényl)méthoxy]carbo- thoxyphényl)méthoxy]carbo- j 10 ' nyl]amino]benzène- nyl]amino]phénylacétyl]ami— acétique no]-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]- | acétique, ester 1,1-dimê- | thyléthylique, point de I fusion : 55-62°C, ί 15 Exemple 6i azetidinyl] oxy] acetic, | 5 ester X, 1 —dimethylethyli—! than ; melting point: l 53-56 ° C (decomposition), j 5 * Acid ct- [[[(4-methoxy- Acid (S) - [[3 - [[[[[(4-me-! phenyl) methoxy] carbo-thoxyphenyl) methoxy] carbo- j 10 'nyl] amino] benzene-nyl] amino] phenylacetyl] ami— acetic no] -2-oxo-1-azetidinyl] oxy] - | acetic, 1,1-dimê- ester | thylethyl, melting point: 55-62 ° C, ί 15 Example 6
Acide (3S—trans)—[[3—[(benzyloxycarbonyl)amino]—4— j méthyl-2-oxo-l-azétidinylJ oxyj acétique, ester 1,1— j : diméthylique I A) Hydroxamate d’0-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N- i | 20 (benzyloxycarbonyl)-L-thréonine_ | En suivant le procédé de 1*exemple IA, 1 mais en substituant la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L~ i a thréonine à la N-ct- (benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on Û ; obtient le composé sous rubrique sous forme d'une 25 huile que l'on solidifie par agitation pendant une nuit avec un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole ; point de fusion : 57-58°C, B) Acide (3S-tnans)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl—2-oxo—1—azétidinyl]oxy]acétique, ester 1,1 — * 30 diméthyl éthylique_(3S-trans) acid - [[3 - [(benzyloxycarbonyl) amino] —4— j methyl-2-oxo-1-azetidinylJ oxyj acetic, ester 1,1— j: dimethyl IA) Hydroxamate d'0- (t -butyloxycarbonylmethyl) -aN- i | 20 (benzyloxycarbonyl) -L-threonine_ | Following the method of 1 * example IA, 1 but substituting N-a- (benzyloxycarbonyl) -L ~ i a threonine for N-ct- (benzyloxycarbonyl) -L-serine, we Û; obtains the title compound as an oil which is solidified by stirring overnight with a mixture of dichloromethane and petroleum ether; melting point: 57-58 ° C, B) Acid (3S-tnans) - [[3 - [(benzyloxycarbonyl) amino] -4-methyl — 2-oxo — 1-azetidinyl] oxy] acetic, ester 1,1 - * 30 ethyl dimethyl_
En suivant le procédé de l'exemple IB Ί (méthode i), mais en substituant 1'hydroxamate d'O- (t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(b enzyloxycarbonyl)-L—thréonine à 1'hydroxamate d'0-(t—butyloxycarbonyl-35 mêthyl)-cc-N— (benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on obtientFollowing the method of Example IB Ί (method i), but substituting O- (t-butyloxycarbonylmethyl) -aN- (b enzyloxycarbonyl) -L-threonine hydroxamate for O- hydroxamate ( t — butyloxycarbonyl-35 methyl) -cc-N— (benzyloxycarbonyl) -L-serine, one obtains
. '“N. '"NOT
i 41 J: * I le composé sous rubrique. Après chromatographie^ ! ...i 41 J: * I the compound under heading. After chromatography ^! ...
La lë produit huileux cristallise après quelques semai— n ί nés de conservation dans un réfrigérateur i point de l fusion : environ 30°C.The oily product crystallizes after a few weeks of storage in a refrigerator at melting point: about 30 ° C.
'jj 5 Exemple 7 j Acide (S)— [ [3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2-oxo-l- | azétidinylloxylacétique, ester diphénylméthylique g A) Hydroxamate d1O-(dxphénylméthoxycarbonylméthyl) — a— \ N- (b enzyloxycarbonvlméthyl) -L-sérine_ J" 10 En suivant le procédé de 1* exemple 1A3 mais Îen substituant 11 aminoxyacétate de diphénylméthyle à l’aminoxyacétate de t-butyle, on obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile brute.jj 5 Example 7 j Acid (S) - [[3 - [(benzyloxycarbonyl) amino] -2-oxo-l- | azetidinylloxylacetic, diphenylmethyl ester g A) Hydroxamate d1O- (dxphenylmethoxycarbonylmethyl) - a— \ N- (b enzyloxycarbonvlméthyl) -L-serine_ J "10 Following the process of 1 * example 1A3 but I substituting 11 aminoxyacetyl acetate of t-butyl, the title compound is obtained in the form of a crude oil.
$ | B) Acide (S)-[[3-[ (benzyloxycarbonyl)amino]—2-oxo-l— ' 15 azétidinylloxylacétique, ester diphénylméthylique$ | B) (S) - [[3- [(Benzyloxycarbonyl) amino] —2-oxo-l— 'azétidinylloxylacétique acid, diphenylmethyl ester
En suivant le procédé de l’exemple IB (méthode II)3 mais en substituant 1’hydroxamate d'0- <i ’ (diphénylméthoxycarbonylméthyl)—α—N—(benzyloxycarbo— i j nylméthyl)—L—sérine à 1'hydroxamate d’0—(t—butyloxy— 20 carbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on fi k obtient le composé sous rubrique sous forme d’une i huile.Following the method of Example IB (method II) 3 but substituting O- <i 'hydroxamate (diphenylmethoxycarbonylmethyl) —α — N— (benzyloxycarbo— ij nylmethyl) —L — serine for d-hydroxamate '0— (t-butyloxy-carbonylmethyl) -aN- (benzyloxycarbonyl) -L-serine, the title compound is obtained as an oil.
Exemple 8 ' Acide (3S-tran^-2-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-4- 25 méthyl—2—oxo-1—azétidinyl] oxyj— 2—méthylpropanoi'que, L ester diphénylméthylique j,i A) Hydroxamate d10-[1-méthyl-1-(diphénylméthoxycarbo- |t$ jgl nyl)éthyll-K-y-(benzyloxycarbonyl)—L-thréonine_ § En suivant le procédé de l’exemple lAa 1 30 mais en substituant la N—a—(benzyloxycarbonyl)-L— B thréonine et 11 aminoxy-isobutyrate de diphénylméthyle P à la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à l’aminoxy— ^ acétate de t-butyle., on obtient le composé sous rubri que que l’on dissout dans de 1’acétonitrile sec5 queExample 8 '(3S-tran ^ -2 - [[3 - [(benzyloxycarbonyl) amino] -4- methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxyj-2-methylpropanic acid, L diphenylmethyl ester j, i A) Hydroxamate d10- [1-methyl-1- (diphenylmethoxycarbo- | t $ jgl nyl) ethyll-Ky- (benzyloxycarbonyl) —L-threonine_ § Following the process of Example 1Aa 1 30 but substituting N— a— (benzyloxycarbonyl) -L— B threonine and 11 diphenylmethyl aminoxy-isobutyrate P to N- (benzyloxycarbonyl) -L-serine and to aminoxy— ^ t-butyl acetate, the compound is obtained under rubric as which is dissolved in dry acetonitrile that
OO
s 35 l’on sèche sur des tamis moléculaires (3A) et que l’on : i / ! ^ 3 42 fr évapore sous vide pour obtenir une huile brute, B) Acide ( 3S-trans)-2-[ 3-[ (b enzyloxycarbonyl)amino]- 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoïque, ester diphénylméthylique____s 35 one dries on molecular sieves (3A) and that one: i /! ^ 3 42 fr evaporated under vacuum to obtain a crude oil, B) (3S-trans) -2 - [3- [(b enzyloxycarbonyl) amino] - 4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acid - 2-methylpropanoic, diphenylmethyl ester ____
5 En suivant le procédé de 1*exemple IB5 Following the procedure of 1 * example IB
* (méthode l), mais en substituant 1'hydroxamate d’O- [ 1 -méthyl-1 - ( diphény lméthoxy carb onyl ) éthyl] -a-N— (benzyloxycarbonyl)-L-thréonine à 1'hydroxamate d’O-(t-butyloxycarbonylméthyl]-a-N- (b enzyloxycarbonyl)-Ι-ΙΟ sérine, on obtient le composé sous rubrique. Par recristallisation, dans un mélange d'éther et d’éther de pétrole, du produit purifié par chromatographie, on obtient des cristaux incolores d’un point de fusion de 115°C (décomposition), 15 Exemple 9* (method l), but by substituting O- [1-methyl-1 - (dipheny lmethoxy carb onyl) ethyl] -aN— (benzyloxycarbonyl) -L-threonine hydroxamate for O- hydroxamate ( t-butyloxycarbonylmethyl] -aN- (b enzyloxycarbonyl) -Ι-ΙΟ serine, the compound is obtained under the heading: By recrystallization, from a mixture of ether and petroleum ether, of the product purified by chromatography, crystals are obtained colorless with a melting point of 115 ° C (decomposition), Example 9
Acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2—oxo-l-azétidinyljoxy acétique, ester diphe— = nylméthylique A) Hydroxamate d1 0-[l-méthy 1-1— (diphénylméthoxycarbo— 20 nyl) éthyl]—q-N-(t-butyloxycarbonyl)-L-thréonine_(3S-trans) acid - [[3 - [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidinyljoxy acetic, diphe ester = = nylmethyl A) Hydroxamate d1 0- [l-methyl 1- 1— (diphenylmethoxycarbo— 20 nyl) ethyl] —qN- (t-butyloxycarbonyl) -L-threonine_
En suivant le procédé de l’exemple IA, mais en substituant la N-a-(t-butyloxycarbonyl)-L-thréonine et 1’aminoxyacétate de diphénylméthyle à la N-a- (b enzyloxycarbonyl )—L—sérine et à 1’aminoxyacétate de 25 t-butyle, on obtient le composé sous rubrique d’un ; point de fusion de 87—92°C, B) Acide (3S-trans)-[Γ3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester diphényl-méthylique__Following the method of Example IA, but substituting Na- (t-butyloxycarbonyl) -L-threonine and diphenylmethylaminoxyacetate for Na- (b enzyloxycarbonyl) -L-serine and aminoamine acetate t-butyl, the compound is obtained under the heading of one; melting point 87—92 ° C, B) (3S-trans) acid - [Γ3 - [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4- methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic, diphenyl ester- methyl__
\ 30 En suivant le procédé de l’exemple IB\ 30 Following the procedure of example IB
j (méthode X), mais en substituant 1’hydroxamate d’0- [ [ 1-méthyl—l— (diphény lméthoxy carb onyl) éthyl] -a-N- (t— • butyîoxycarbonyl)-L-thréonine à l’hydroxamate d’0- (t-butyloxycarbonylméthyl] -a-N- (b enzyloxycarbonyl ) — L-j 35 sérine, on obtient le composé sous rubrique sous forme ; ! 1 \ ä » 43 d’une huile incolore qui cristallise par agitation avec de l’éther de pétrole 5 point de fusion î 73-74°C.j (method X), but by substituting the hydroxamate of O- [[1-methyl — l— (dipheny lmethoxy carb onyl) ethyl] -aN- (t— • butyoxycarbonyl) -L-threonine for the hydroxamate d 0- (t-butyloxycarbonylmethyl] -aN- (b enzyloxycarbonyl) - Serine, the title compound is obtained in the form of a colorless oil which crystallizes on stirring with ether. petroleum 5 melting point 73-74 ° C.
Exemple 10Example 10
Acide (3S-trans) —1~ Γ3—Γ (benzyloxycarbonyl)amino]—4— 5 méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxyjacétique, ester méthyli que A) Hydroxamate d1 0-(méthoxycarbonylméthyl)-a-N- (benzyl- oxycarbonyl) -L-thréonine__(3S-trans) acid —1 ~ Γ3 — Γ (benzyloxycarbonyl) amino] —4—5 methyl-2-oxo-l-azetidinyl] oxyjacetic, methyl ester A) Hydroxamate d1 0- (methoxycarbonylmethyl) -aN- (benzyl - oxycarbonyl) -L-threonine__
En suivant le procédé de l’exemple IA, mais 10 en substituant la N-cc- (b enzyloxycarbonyl)-L-thréonine et 1’aminoxyacétate de méthyle à la K—a—(benzyloxycarbonyl)— L—sérine et à 1’aminoxyacétate de t—butyle, on obtient le composé sous rubrique d’un point de fusion de 99-100°C.Following the method of Example IA, but substituting N-cc- (b enzyloxycarbonyl) -L-threonine and methyl aminoxyacetate for K-a- (benzyloxycarbonyl) -L-serine and 1 ' t-Butyl aminoxyacetate, the compound is obtained under the heading of a melting point of 99-100 ° C.
15 B) Acide (3S-trans)-[ Γ 3—{~ (benzyloxycarbonyl) amino ~1-4-B) Acid (3S-trans) - [Γ 3— {~ (benzyloxycarbonyl) amino ~ 1-4-
méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, ester méthylique j En suivant le procédé de l’exemple IBmethyl-2-oxo-l-azetidinylloxylacetic, methyl ester j Following the method of Example IB
(méthode I), mais en substituant 1’hydroxamate d’0- ! (méthoxycarbonylméthyl)-a-N- (b enzyloxycarbonyl)—L— ! 20 thréonine à 1’hydroxamate d’0-(t-butyloxycarbonyl- i méthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine5 on obtient ' le composé sous rubrique sous forme d’une huile inco lore.(method I), but by substituting the hydroxamate of 0-! (methoxycarbonylmethyl) -a-N- (b enzyloxycarbonyl) —L—! 20 threonine with 0- (t-butyloxycarbonyl-i methyl) -a-N- (benzyloxycarbonyl) -L-serine5 hydroxamate the compound is obtained in the form of a colorless oil.
Exemple 11 25 Acide (S)—[[3-[(phénylacétyl)amino]—2-oxo—l-azétidi— nylj oxy]acétique, ester diphénylméthylique T) Hydroxamate d1 0-(diphénylmêthoxycarbonylméthyl)-a- N-(phénylacétyl)-L-sérine_EXAMPLE 11 Acid (S) - [[3 - [(phenylacetyl) amino] —2-oxo — l-azétidi— nylj oxy] acetic, diphenylmethyl ester T) Hydroxamate d1 0- (diphenylmethyloxycarbonylmethyl) -a- N- (phenylacetyl ) -L-serine_
En suivant le procédé de l’exemple IA* mais 30 en substituant la N-a-(phénylacétyl)-L-sérine et 11aminoxyacétate de diphénylméthyle à la X-a-(benzyloxycarbonyl)— L-sérine et.à 1’aminoxyacétate de t— butyle, on obtient le composé sous rubrique (on a utilisé un mélange de chloroforme et d’acétone comme 35 éluant pour la chromatographie) ; point de fusion : 4 » 44 89-91°C.Following the method of Example IA * but substituting Na- (phenylacetyl) -L-serine and 11 diphenylmethyl aminoxyacetate for Xa- (benzyloxycarbonyl) -L-serine and t-butylaminoxyacetate, the title compound is obtained (a mixture of chloroform and acetone was used as eluent for the chromatography); melting point: 4 ”44 89-91 ° C.
B) Acide (S)-[[3~[(phénylacétyl)amino]—2-oxo-l~azéti- dinylloxy]acétique, ester diphénylméthvligue_B) Acid (S) - [[3 ~ [(phenylacetyl) amino] —2-oxo-l ~ azétidinylloxy] acetic, diphenylmethvligue ester_
En suivant le procédé de l’exemple IB 5 (méthode I) , mais en substituant l’hydroxamate d’O- (diphénylméthoxycarbonylméthyl)-a-N-(phénylacétyl)-L-sérine à l’hydroxamate d’O-(t-butyloxycarbonylméthyl)— a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on obtient le composé sous rubrique sous forme d’une huile incolore.Following the method of Example IB 5 (method I), but substituting O- (diphenylmethoxycarbonylmethyl) -aN- (phenylacetyl) -L-serine hydroxamate for O- (t-butyloxycarbonylmethyl) hydroxamate ) - aN- (benzyloxycarbonyl) -L-serine, the compound is obtained under heading in the form of a colorless oil.
10 Exemple 1210 Example 12
Acide (S)-2-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-l-azéti- I - - - - - - - -------- . _ . ----- dinyl]oxy]-2—méthylpropanoïque, ester diphénylméthyli— que A) Hydroxamate d’0-[l —méthyl-1—(diphénylméthoxycarbo— 15 nyl)éthyl] —g—N- (phénylacétyl) -L-sérine______Acid (S) -2 - [[3 - [(phenylacetyl) amino] -2-oxo-l-azéti- I - - - - - - - --------. _. ----- dinyl] oxy] -2 — methylpropanoic acid, diphenylmethyl ester that A) O- [1-methyl-1— (diphenylmethoxycarbo-nyl) ethyl] —g — N- (phenylacetyl) hydroxylate -serine ______
En suivant le procédé de l’exemple IA, mais en substituant la N-a—(phénylacétyl)—L—sérine et | « 1’aminoxy-isobutyrate de diphénylméthyle à la K—a— 1 (benzyloxycarbonyl)-L—sérine et a l’aminoxyacétate 20 de t-butyle, on obtient le composé sous rubrique (on a utilisé un mélange de chloroforme et d’acétone comme j éluant pour la chromatographie) sous forme d’une huile | que l’on dissout dans de 1’acétonitrile sec, que l’on j ·= sèche sur des tamis moléculaires (3A) et que l’on éva— i 25 pore sous vide.Following the process of Example IA, but substituting N-a— (phenylacetyl) —L — serine and | "K-a-1 (benzyloxycarbonyl) -L-serine and t-butyl aminoxyacetate, diphenylmethyl aminoxy-isobutyrate, the title compound is obtained (a mixture of chloroform and acetone as eluent for chromatography) as an oil | which is dissolved in dry acetonitrile, which is dried on molecular sieves (3A) and which is evaporated in vacuo.
: B) Acide (S)-2-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-l- azétidinyl]oxy]—2—méthylpropanoïque, ester diphényl— méthylique__: B) (S) -2 - [[3 - [(phenylacetyl) amino] -2-oxo-1-azetidinyl] oxy] —2 — methylpropanoic acid, diphenyl methyl ester__
[ En suivant le procédé de l’exemple IB[Following the procedure of Example IB
30 (méthode i), mais en substituant 1’hydroxamate d’O— [1-méthyl-l-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyl]-a-K-‘ (phénylacétyl)-L-sérine à l’hydroxamate d’O-it-butyl- oxycarbonylméthyl) —a-N— (benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on obtient le composé sous rubrique d’un point de 35 fusion de 63-73°C (décomposition).(Method i), but by substituting O— [1-methyl-1- (diphenylmethoxycarbonyl) ethyl] -aK- '(phenylacetyl) -L-serine hydroxamate for O-it-butyl hydroxamate - oxycarbonylmethyl) —aN— (benzyloxycarbonyl) -L-serine, the compound is obtained under the heading of a melting point of 63-73 ° C (decomposition).
\ i /- / l\ he
Ur » 45Ur »45
Exemple 13Example 13
Acide (3S-trans)-T Γ3~[ (phénylacétyljaminol^-méthyl-2—oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique,ester diphénylméthy— ligue 5 A) Hydroxamate d’O-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)—a— K-(phénylacétyl)-L-thréonine_(3S-trans) -T Γ3 ~ [(phenylacetyljaminol ^ -methyl-2 — oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid, diphenylmethyl ester— 5 A league) O- (diphenylmethoxycarbonylmethyl) hydroxide —a— K- ( phenylacetyl) -L-threonine_
En suivant le procédé de 1*exemple IA, mais en substituant la N-a-(phénylacétyl)-L—thréonine et 1*aminoxyacétate de diphénylméthyle à la K-a-(b enzyΙ-ΙΟ oxycarbonyl)-L-sérine et à l’amin oxy acétate de t-butylea on obtient le composé sous rubrique d’un point de fusion de 119-122°C.Following the method of Example IA, but substituting Na- (phenylacetyl) -L-threonine and 1 * diphenylmethyl aminoxyacetate for Ka- (b enzyΙ-ΙΟ oxycarbonyl) -L-serine and the amine oxy t-butylea acetate the compound is obtained under the heading of a melting point of 119-122 ° C.
B) Acide (3^-trans)-[[3~[(phénylacétyl)amino]-4-méthyl— ! 2-oxo—1-azétidinyl]oxy]acétique, ester diphénylméthj’·— 15 ligue_B) (3 ^ -trans) acid - [[3 ~ [(phenylacetyl) amino] -4-methyl—! 2-oxo — 1-azetidinyl] oxy] acetic, diphenylmethj ester
En suivant le procédé de l’exemple IB (méthode i)} mais en substituant 1’hydroxamate d’O-! 1 (diphénylméthoxycarbonylméthyl)-ce-ÎÎ-(phénylacétyl)-L- thréonine à 1’hydroxamate d’0-(t-butyloxycarbonyl— 20 méthyl)-a—N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérinei on obtient le composé sous rubrique sous forme d’une huile.By following the method of example IB (method i)} but by substituting the hydroxamate of O-! 1 (diphenylmethoxycarbonylmethyl) -ce-ÎÎ- (phenylacetyl) -L- threonine with O- (t-butyloxycarbonyl-methyl) -a-N- (benzyloxycarbonyl) -L-serine if the compound is obtained under heading in the form of an oil.
Exemple 14Example 14
Acide (3S-trans)-2-[[3-[(phénylacétyl)amino]-4-méthyl-: " 2-oxo-l—azétidinylJoxyj—2—méthylpropanoïque, ester • 25 diphénylméthylique ; A) Hydroxamate d’0-[l-méthyl-l-(diphénylméthoxycarbo- I1 nyl) éthyll-oc-K- (phénylacétyl )-L-thréonine_(3S-trans) -2 - [[3 - [(phenylacetyl) amino] -4-methyl-: "2-oxo-1-azetidinylJoxyj-2-methylpropanoic acid, diphenylmethyl ester; A) O- hydroxxate [l-methyl-l- (diphenylmethoxycarbo- I1 nyl) ethyll-oc-K- (phenylacetyl) -L-threonine_
En suivant le procédé de l’exemple IA, mais en substituant la Jv-α- (phénylacétyl)-L-thréonine et Î30 l’aminoxy—isobutyrate de diphénylméthyle à la N-a- (benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à 1'aminoxyacétate de t-butyle, on obtient le composé sous rubrique d’un !' point de fusion de 88°C.Following the process of Example IA, but substituting Jv-α- (phenylacetyl) -L-threonine and Î30 aminoxy-diphenylmethyl aminoxy-isobutyrate for Na- (benzyloxycarbonyl) -L-serine and aminoxyacetate of t-butyl, the compound is obtained under the heading of! melting point of 88 ° C.
* / ij Z'"” ^ f k.* / ij Z '"” ^ f k.
46 * B) Acide (3S-trans)-2-[[3—[(phénylacétyl) amino] —4— méthyl-2~oxo—1—azétidinyl]oxy]-2—méthylpropanoïque, ester diphénvlméthylique_46 * B) (3S-trans) -2 - [[3 - [(phenylacetyl) amino] —4— 2-methyl-oxo — 1-azetidinyl] oxy] -2 — methylpropanoic acid, diphenyl methyl ester_
: En suivant le procédé de 1*exemple IB: Following the procedure of 1 * example IB
5 (méthode i), mais en substituant 1’hydroxamate d’O-[ 1-méthyl-1 -(iiphénylméthoxycarb onyl ) éthyl]-a-N-(phénylacétyl)-L--thréonine à 1’hydroxamate d’0-(t-butyloxycarbonylméthy1)-a—N-(b enzyloxycarb onyl)—L— sérine, on obtient le composé sous rubrique d’un 10 point de fusion de 7S°C (décomposition).5 (method i), but substituting O- [1-methyl-1 - (iiphenylmethoxycarb onyl) ethyl] -aN- (phenylacetyl) -L - threonine hydroxamate for O- (t -butyloxycarbonylmethyl1) -a — N- (b enzyloxycarb onyl) —L— serine, the compound is obtained under the heading of a melting point of 75 ° C. (decomposition).
Exemple 15Example 15
Acide [3S(z)]-[[3~[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy-îmino)acétylj aminoJ—2-oxo-l—azétidinylJoxyjacétique, sel de potassium 15 A une température de 0°C, on ajoute 0,20 g , (1 millimole) de N—méthyl-N-triméthylsilyltrifluoracé- tamide (que l’on désignera ci-après par l1abréviation ' MSTFA) à une suspension de 0,20 g (0,5 millimole ; i voir exemple l) de l1ester 1,1-diméthyléthylique de 20 l’acide [3S(z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy-imino)acétyl]amino]-2—oxo-1-azétidinyl]oxy]acéti que dans 5 ml d’acétonitrile sec. On poursuit l’agitation pendant 30 minutes à 0°C et on ajoute 0,10 g (0,5 mil— j ~ limole) d*iodotriméthylsilane. Après agitation pen— 25 dant 30 minutes à la température ambiante, on évapore le mélange sous vide. On reprend le résidu dans 5 ml d’éther absolu et on aj'oute 0,5 ml de inéthanol. Trente ; minutes plus tard, on sépare le précipité par filtra[3S (z)] acid - [[3 ~ [[(2-amino-4-thiazolyl) (methoxy-îmino) acetylj aminoJ-2-oxo-l-azetidinylJoxyjacetic, potassium salt at a temperature of 0 ° C , 0.20 g, (1 millimole) of N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamide (to be referred to as MSTFA) is added to a suspension of 0.20 g (0.5 millimole; i see example l) of the 1,1-dimethylethyl ester of [3S (z)] acid - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) (methoxy-imino) acetyl] amino] -2 —Oxo-1-azétidinyl] oxy] acéti that in 5 ml of dry acetonitrile. The stirring is continued for 30 minutes at 0 ° C. and 0.10 g (0.5 mil — j ~ limole) of iodotrimethylsilane is added. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture is evaporated in vacuo. The residue is taken up in 5 ml of absolute ether and 0.5 ml of inethanol is added. Thirty; minutes later, the precipitate is separated by filtra
tion, on le met en suspension dans 5 ml d’eau glacée 30 et on règle le pH à 6,5 avec de 1’hydroxyde de potassium IN. En soumettant cette suspension à une chromatographie à phases inversées sur une résine HP—20 en utilisant de l’eau comme éluant et· en lyophilisant les fractions appropriées, on obtient 120 mg du com-35 posé sous rubrique \ point de fusion : plus de 170°Ction, it is suspended in 5 ml of ice water 30 and the pH is adjusted to 6.5 with IN potassium hydroxide. By subjecting this suspension to reverse phase chromatography on an HP-20 resin using water as eluent and · by freeze-drying the appropriate fractions, 120 mg of the com-35 obtained under heading \ melting point is obtained: more than 170 ° C
» * 47 (décomposition).»* 47 (decomposition).
= Exemple 16 à Acide [3S(R)]-[[3-[[[[(4_éthyl-2,3-dioxo-l —pipérazinyl)— carbonyl]aminoJphénylacétylJamino]-2-oxo-l-azétidinylJ-| 5 oxy_acétique, sel de sodium jjj On effectue l'élimination du groupe ester '] de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide [3S(R)]- t [[3-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l -pipérazinyl)carbonyl]- .5 amino]phénylacétyl] amino] -2—oxo—1 -azétidinyl] oxy] — | 10 acétique (voir exemple 3) en utilisant le MSTFA et I 1'iodotriméthylsilane comme décrit à l'exemple 15.= Example 16 with [3S (R)] Acid - [[3 - [[[[(4_ethyl-2,3-dioxo-l —piperazinyl) - carbonyl] aminoJphenylacetylJamino] -2-oxo-l-azetidinylJ- | 5 oxy_acétique, sodium salt jjj The ester group '] is removed from the 1,1-dimethylethyl ester of [3S (R)] acid - t [[3 - [[[[(4-ethyl -2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] - .5 amino] phenylacetyl] amino] -2 — oxo — 1 -azetidinyl] oxy] - | Acetic acid (see Example 3) using MSTFA and Iodotrimethylsilane as described in Example 15.
(Après décomposition du produit silylé brut dans de l'éther au moyen de méthanol, on ajoute 0,5 ml d'oxyde | de propylène et de l'eau glacée et on règle le pH à ;i l5 6,5 avec du NaHCO^ à 5%· On sépare la couche organi— I ' que et on lyophilise la phase aqueuse. Après chroma— 1 tographie sur une résine HP-20 avec un mélange 8:4 | d'eau et d'acétone comme éluant, on obtient un rende—(After decomposition of the crude silylated product in ether by means of methanol, 0.5 ml of propylene oxide and ice water are added and the pH is adjusted to 15.5 6.5 with NaHCO ^ to 5% · The organic layer is separated and the aqueous phase is lyophilized After chroma-1 tography on an HP-20 resin with an 8: 4 mixture of water and acetone as eluent, get a return—
! ment de 230 mg ; point de fusion : plus de l60°C! 230 mg ment; melting point: over l60 ° C
^0 (décomposition)·^ 0 (decomposition) ·
Exemple 17Example 17
Acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phénylacétyl amino -4-|| méthyl-2-oxo-l-azétidinylJ oxy acétique, ester 1,1 — diméthyléthylique[3S- [3a (R), 4ß]] - [[3 - [[[[(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] amino] phenylacetyl amino acid -4- || methyl-2-oxo-l-azetidinylJ oxy acetic, ester 1,1 - dimethylethyl
On dissout 1,53 g (4ÿ2 millimoles) de l'es-! .; ter 1,1-diméthyléthylique de l'acide (3S-trans)-[ [3- ii [ (benzyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- | nyl]oxy]acétique (voir exemple 6) dans 20 ml de di— ! 30 méthylformamide sec. Après avoir aj'outé 1,4 g de I charbon palladié (à 10%) comme catalyseur, on fait1.53 g (4 g2 millimoles) of the est are dissolved! . 1,1-dimethylethyl ter (3S-trans) - [[3- ii [(benzyloxycarbonyl) amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidi- | nyl] oxy] acetic (see example 6) in 20 ml of di—! 30 dry methylformamide. After adding 1.4 g of palladium on carbon (10%) as a catalyst,
Il barboter un courant d'hydrogène à travers la solution pendant environ 1 heure. Après filtration, on ajoute J un mélange réactionnel (3O minutes, 0°C) comprenant [5j /. _ 35 1,34 g (4,2 millimoles) d'acide (R)-a-[[ (4-éthyl-2,3- » % 48 * dioxo-1—pipérazinyl)carbonyl]amino]benzène-acétique, 0,7 g d1hydrate de 1-hydroxy-benzotriazole et 0,92 g (4,4 millimoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans 30 ml de diméthylformamide sec, puis on agite le mé-5 lange pendant une nuit à la température ambiante. Par filtration, on sépare l’urée précipitée, on élimine le solvant sous vide et on soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice avec de l’acétate d’éthyle comme éluant. Le produit huileux cristallise 10 par traitement avec de l’éther de pétrole.It bubbled a stream of hydrogen through the solution for about 1 hour. After filtration, a reaction mixture (30 minutes, 0 ° C.) comprising [5 d /. _ 1.34 g (4.2 millimoles) of (R) -a - [[(4-ethyl-2,3- »% 48 * dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] amino] benzene-acetic acid, 0.7 g of 1-hydroxy-benzotriazole hydrate and 0.92 g (4.4 millimoles) of dicyclohexylcarbodiimide in 30 ml of dry dimethylformamide, then the mixture is stirred overnight at room temperature. By filtration, the precipitated urea is separated, the solvent is removed in vacuo and the residue is subjected to chromatography on silica gel with ethyl acetate as eluent. The oily product crystallizes upon treatment with petroleum ether.
Rendement : 0,25 g ; point de fusion : 103-110°C (décomposition).Yield: 0.25 g; melting point: 103-110 ° C (decomposition).
Exemple 18Example 18
Acide [3S-[3ot(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-15 (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2—oxo-1-azéti- dinyl oxy acétique, sel de sodium A une température de 0°C, on ajoute 0,43 ml (2,2 millimoles) de MSTFA à une solution de 0,73 g (2 millimoles) de l’ester 1,1-diméthyléthylique de 20 l’acide (3S-trans)-f Γ3-f (benzyloxycarbonyl)amino~l~4— méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (voir exemple 6) | dans 20 ml d’acétonitrile sec. Trente minutes plus tard, à une température de 0°C, on ajoute 0,56 ml (4,4 millimoles)-d’iodotriméthylsilane et l'on poursuit 25 l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. Après évaporation sous vide, on dissout le résidu dans 15 ml de tétrahydroruranne sec, on ajoute 0,64 g (2 millimoles) de l’ester de 1-hydroxybenzo-triazole de l’acide (z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-30 thiazole-acétique et l’on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On élimine le solvant sous vide. Après adddition d’éther et d'eau glacée, on règle le pH à 6,5 avec du NaHCO^· On sépare la couche organique et on lyophilise la phase aqueuse.[3S- [3ot (z), 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) -15 (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azeti acid - dinyl oxy acetic acid, sodium salt At a temperature of 0 ° C, 0.43 ml (2.2 millimoles) of MSTFA is added to a solution of 0.73 g (2 millimoles) of the ester 1.1- dimethylethyl (3S-trans) -f Γ3-f (benzyloxycarbonyl) amino ~ l ~ 4— methyl-2-oxo-l-azetidinyl] oxy] acetic acid (see Example 6) | in 20 ml of dry acetonitrile. Thirty minutes later, at a temperature of 0 ° C, 0.56 ml (4.4 millimoles) of iodotrimethylsilane is added and stirring is continued for 30 minutes at room temperature. After evaporation under vacuum, the residue is dissolved in 15 ml of dry tetrahydroruran, 0.64 g (2 millimoles) of the (z) -2-amino-a- acid 1-hydroxybenzo-triazole ester is added. (methoxyimino) -4-30 thiazole-acetic and the mixture is stirred overnight at room temperature. The solvent is removed in vacuo. After addition of ether and ice water, the pH is adjusted to 6.5 with NaHCO 4. The organic layer is separated and the aqueous phase is lyophilized.
35 Par chromatographie sur une résine HP—20 avec un mélange '3 » 49 1 8:2 d’eau et d’acétone comme éluant, on obtient le ] J · composé sous rubrique (260 xng) :f Exemple 19 ;3 Acide [3S-[3a(z) ;4ß]]-[[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl)- 15 [ (l—carboxy-1—méthyléthoxy)imino acétyljamino]—4— méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxyjacétique, sel disodique 1 ---.--- i| En suivant le procédé de l’exemple 18, mais jâ j, en substituant l’ester de 1— hydroxy—benzotriazole de l’acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-l,1-di-10 méthyl—2—oxo—éthoxy]imino]—4—thiazole— acétique à l’ester de 1-hydroxybenzotriazole de l'acide (Z)-2— amino—a-(méthoxyimino)-4-thiazole-acétique, on obtient le sel de sodium de l’acide [3S-[3a(z),4ß]]- 1 [[3—[[(2-amino-4-thiazolyl)-[ [ 2-(diphénylméthoxy)- . | | 15 1,l-diméthyl-2—oxo—éthoxy]imino]acétyl]amino]-4— - méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxy]acétique· On lyophilise 3 le produit et on le met en suspension dans une solu- .{ j * tion de 10 ml d'acide trifluoracétique et de 1 mlBy chromatography on an HP-20 resin with a 3: 49 1 8: 2 mixture of water and acetone as eluent, the compound obtained under heading (260 xng) is obtained: Example 19; 3 Acid [3S- [3a (z); 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - 15 [(l-carboxy-1-methylethoxy) imino acetyljamino] —4— methyl-2- oxo-l-azetidinyl] oxyjacetic, disodium salt 1 ---.--- i | Following the method of Example 18, but still, substituting the 1-hydroxy-benzotriazole ester of (Z) -2-amino-a - [[2- (diphenylmethoxy) -1, 1 acid -di-10 methyl — 2 — oxo — ethoxy] imino] —4 — thiazole— acetic to the ester of 1-hydroxybenzotriazole of acid (Z) -2— amino — a- (methoxyimino) -4-thiazole- acetic acid, we obtain the sodium salt of the acid [3S- [3a (z), 4ß]] - 1 [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - [[2- (diphenylmethoxy) - . | | 15 1, 1-dimethyl-2-oxo-ethoxy] imino] acetyl] amino] -4— - methyl-2-oxo-l-azetidinylloxy] acetic · The product is lyophilized 3 and suspended in a solution. . {j * tion of 10 ml of trifluoroacetic acid and 1 ml
Id’anisole à une température de -10°C. Dix minutes.Id’s anisole at a temperature of -10 ° C. Ten minutes.
20 plus tard, à une température de 0°C, on sépare l’acide trifluoracétique par distillation, on ajoute de l’éther et de l’eau glacée et on règle le pH à 6,5 au moyen de NaHCO^· Après lyophilisation de la phase aqueuse, I on soumet le produit brut à une chromatographie sur I 25 une résine HP—20 avec de l'eau comme éluant , point | de fusion : 200°C (décomposition), l I Exemples 20-22 I , | En suivant le procédé de l’exemple IC, mais * en substituant l’ester méthylique de l’acide (3S-trans)- I 30 [[3-[ (benzyloxycarbonyl)amino]-4*-méthyl-2-oxo-l-azéti- I dinyl]oxy]acétique (voir exemple 10) à l’ester 1,1— l'i diméthyléthylique de l’acide (S)-[ [3-[ (benzyloxycar- l bonyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique et les acides énumérés dans la colonne I à l’acide (Z)—2— | 35 amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazole-acétique, on obtient ’ » » 50 ij li I les composés repris dans la colonne II.Later, at a temperature of 0 ° C, the trifluoroacetic acid is separated by distillation, ether and ice water are added and the pH is adjusted to 6.5 using NaHCO 4 · After lyophilization of the aqueous phase, the crude product is subjected to chromatography on an HP-20 resin with water as eluent, period | melting point: 200 ° C (decomposition), l I Examples 20-22 I, | Following the method of Example IC, but * substituting the methyl ester of (3S-trans) acid - I 30 [[3- [(benzyloxycarbonyl) amino] -4 * -methyl-2-oxo- l-azeti- I dinyl] oxy] acetic (see Example 10) with the ester 1,1 - dimethylethyl acid (S) - [[3- [(benzyloxycarbonyl) amino] -2 -oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic and the acids listed in column I with acid (Z) —2— | 35 amino-a- (methoxyimino) -4-thiazole-acetic, one obtains "50 ij li I the compounds listed in column II.
I Colonne 1 Colonne III Column 1 Column II
I 20. Acide (Z)-2-amino-a- Acide [3S-[3a(Z),4ß]]- I(méthoxyïmino)-4-thia- [ [ 3“[ [ (2-amino~4-thia- 5 zole—acétique zolyl)(méthoxyimino) acé- tyl]amino]-4~méthyl-2-oxo-1—azétidinyl]oxy]acé- |tiquea ester méthylique 3I 20. Acid (Z) -2-amino-a- Acid [3S- [3a (Z), 4ß]] - I (methoxyïmino) -4-thia- [[3 “[[(2-amino ~ 4- thia- zole-acetic zolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -4 ~ methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic methyl ester 3
point de fusion : 99°Cmelting point: 99 ° C
10 (décomposition).10 (decomposition).
21. Acide (Z)-2-amino-a- Acide [3S-[3a(Z),4ß]]- 1 [[2-(diphénylméthoxy)— [[3—[[(2 —amino—4—thiazo— I 1,l-diméthyl-2-οχο- lyl)-[[2-(diphénylméthoxy)- j| éthoxy ] imino ] -4-thïa- 15l-diméthyl-2-oxo-éthoxy] - ^ 15 zole-acétique iminojacétyl]amino]-4“ I - méthyl-2—oxo-1—azétidinyl]- :j oxyjacétique, ester méthy- : i I ' lique 3 point de fusion :21. Acid (Z) -2-amino-a- Acid [3S- [3a (Z), 4ß]] - 1 [[2- (diphenylmethoxy) - [[3 - [[(2 —amino — 4 — thiazo - I 1, l-dimethyl-2-οχο- lyl) - [[2- (diphenylmethoxy) - j | ethoxy] imino] -4-thïa- 15l-dimethyl-2-oxo-ethoxy] - ^ 15 zole-acetic iminojacetyl] amino] -4 “I - methyl-2-oxo-1-azetidinyl] -: j oxyjacetic, ester méthy-: i I 'lique 3 melting point:
Ij 88-90°C (décomposition).Ij 88-90 ° C (decomposition).
I 20 22. Acide (R)-a-[[(4- Acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3- éthyl-2,3-dioxo-l-pi- [[[[(4-éthyl-2,3-dioxo-l- pérazinyl)carbonyl]- pipérazinyl)carbonyljamino]- j amino]benzène~acétique phénylacétyl]amino]-4- méthyl-2-oxo—l—azétidinyl]— I 25 oxy]acétique, ester méthy- îi j*; lique 3 point de fusion : 1 100°C (décomposition), il Exemple 23 I Acide [3S-[3cc(Z) *4β]]-[ [3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)- 30 [(l-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-4- méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester méthyli- que, sel de sodium___ s * .I 20 22. Acid (R) -a - [[(4- Acid [3S- [3a (R), 4ß]] - [[3- ethyl-2,3-dioxo-1-pi- [[[[ (4-ethyl-2,3-dioxo-1-perazinyl) carbonyl] - piperazinyl) carbonyljamino] - j amino] benzene ~ acetic phenylacetyl] amino] -4- methyl-2-oxo-l-azetidinyl] - I 25 oxy ] acetic acid, methyl ester; lique 3 melting point: 1100 ° C (decomposition), Example 23 I Acid [3S- [3cc (Z) * 4β]] - [[3- [[((2-amino-4-thiazolyl) - 30 [ (1-carboxy-1-methylethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic, methyl ester, sodium salt * s *.
9 En utilisant llacide trifluoracétique, l’ani- ! sole et le bicarbonate de sodium (comme décrit à l!exem- 1 35 pie 19)j on prépare le composé sous rubrique à partir t / - i 51 i9 Using trifluoroacetic acid, ani-! sole and sodium bicarbonate (as described in example 1 pie 19) j the compound under heading is prepared from t / - i 51 i
Ide l'ester méthylique d'acide [3S-[ 3a(z) ,4β] ]“[ [3“ [[(2-amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphénylméthoxy)—1,1— I d.iméthyl-2 -oxo-éthoxy] imino] acétyll amino] -4-méthyl— 5 2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique ’s point de fusion : | 5 environ 192°C (décomposition).Ide of the methyl ester of acid [3S- [3a (z), 4β]] “[[3“ [[((2-amino-4-thiazolyl) - [[2- (diphenylmethoxy) —1,1— I d.imethyl-2-oxo-ethoxy] imino] acetyl amino] -4-methyl— 5 2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic 'melting point: | 5 about 192 ° C (decomposition).
Exemple 24 \i Acide [ 3S-[3a(R) *4β]]-[[3-[[[[[ (4-méthoxyphényl)mé- ; " thoxy]carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-4~niéthyl-2- ;· oxo-1—azétidinyl] oxyl acétique_ j 10 A une température de -10°C, on dissout I 4,4 g- (10 millimoles) de l'ester diphénylméthylique !de l’acide (3S-trans)-fΓ3—f(t-butyloxycarbonyl)amino1 — 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans une solu-p tion de 33 ml d’acide trifluoracétique et de 3*3 ml || 15 (30 millimoles) d'anisole. Dix minutes plus tard, on i: _ évapore le mélange sous vide et on agite le résidu i avec de l'éther, on le sépare par filtration et on le sèche sur du Pour obtenir des cristaux incolores du sel trifluoracétate de l'acide (3S)-[[3-amino-4-20 méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (rendement : 2,87 g)· 0n met 2,87 g (lO millimoles) du sel en suspension dans de l’acétonitrile sec, on ajoute 5*57 ml g (30 millimoles) de MSTFA et on poursuit l’agitation i ' pendant 30 minutes. Après évaporation sous vide, on 'i 25 dissout le résidu dans du tétrahydrofuranne sec, puis !: on ajoute la solution ainsi obtenue à un mélange de h 4*3 g (lO millimoles) de l’ester de 1-hydroxy-benzo- triazole de l’acide [[[(4-méthoxyphényl)méthoxy]carbo-ir nyl]amino]benzène-acétique dans 25 ml de tétrahydro- ! 30 furanne sec à 0°C, on agite pendant une nuit à la tem- I pérature ambiante et on évapore sous vide. Après ad- p dition d’éther, on décompose le produit brut silylé avec 1 ml de méthanol. Après élimination des solvants é sous vide, on agite le résidu avec un mélange d’éther 35 et d’éther de pétrole pour obtenir des cristaux incolo— 4 52 res du composé sous rubrique.EXAMPLE 24 Acid [3S- [3a (R) * 4β]] - [[3 - [[[[[((4-methoxyphenyl) me-; "thoxy] carbonyl] amino] phenylacetyl] amino] -4 ~ niethyl-2-; · oxo-1-azetidinyl] oxyl acetic_ j 10 At a temperature of -10 ° C, I dissolve I 4.4 g- (10 millimoles ) diphenylmethyl ester! (3S-trans) -fΓ3-f (t-butyloxycarbonyl) amino1 - 4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid in a solution of 33 ml of trifluoroacetic acid and 3 * 3 ml (30 millimoles) of anisole Ten minutes later, the mixture is evaporated in vacuo and the residue is stirred with ether, Separates by filtration and dries it over To obtain colorless crystals of the acid trifluoroacetate salt (3S) - [[3-amino-4-20 methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic (yield: 2.87 g) · 2.87 g (10 millimoles) of the salt are suspended in dry acetonitrile, 5 * 57 ml g (30 millimoles) of MSTFA are added and stirring is continued for 30 minutes. After evaporation in vacuo, the residue is dissolved in dry tetrahydrofuran, then: the solution thus obtained is added to a mixture of h 4 * 3 g (10 millimoles) of the 1-hydroxy-benzotriazole ester of [[[((4-methoxyphenyl) methoxy] carbo-ir nyl] amino] benzene-acetic acid) in 25 ml of tetrahydro-! Dry furan at 0 ° C, stirred overnight at room temperature and evaporated in vacuo. After addition of ether, the crude silylated product is decomposed with 1 ml of methanol. After removing the solvents in vacuo, the residue was stirred with a mixture of ether and petroleum ether to obtain colorless crystals of the title compound.
Exemple 25Example 25
Acide (S)-[[2-oxo-3—[(phénylacétyl)amino]-1-azéti- dinyl]oxy1acétique, sel de sodium_ 5 On dissout 1,78 g (4 millimoles) de tes ter diphénylméthylique de l’acide (S) — [ [3-[ (phényl-acétyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (voir exemple 11) dans 30 ml de méthanol absolu et on hydrogène avec 1,2 g de charbon palladié à 10% comme cata— 10 lyseur. Après 10 minutes, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide.Acid (S) - [[2-oxo-3 - [(phenylacetyl) amino] -1-azetidinyl] oxy1acetic, sodium salt_ 5 1.78 g (4 millimoles) of your ter diphenylmethyl acid are dissolved (S) - [[3- [(phenyl-acetyl) amino] -2-oxo-l-azetidinyl] oxy] acetic (see example 11) in 30 ml of absolute methanol and hydrogenated with 1.2 g of palladium on carbon at 10% as a catalyst - 10 lyser. After 10 minutes, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo.
i On dissout le résidu dans un mélange d1éther et d’eau j .i Dissolve the residue in a mixture of ether and water j.
| glacée, puis on règle le pH à 6,5 avec du NaHCO^· j En soumettant la phase aqueuse lyophilisée à une 15 chromatographie à phases inversées sur une résine HP—20 avec un mélange d’eau et d’acétone comme éluant et en lyophilisant les fractions appropriées, on obtient 255 mg du composé sous rubrique ; point de fusion : 5Ô-70°C (décomposition).| then the pH is adjusted to 6.5 with NaHCO 3. By subjecting the lyophilized aqueous phase to reverse phase chromatography on an HP-20 resin with a mixture of water and acetone as eluent and lyophilizing the appropriate fractions, 255 mg of the title compound are obtained; melting point: 5Ô-70 ° C (decomposition).
20 Exemple 2620 Example 26
Acide (S)-2-[[2-oxo-3-[(phénylacétyl)amino]-1-azéti- i j dinylloxyl-2-méthylpropanoïque, sel de sodium_Acid (S) -2 - [[2-oxo-3 - [(phenylacetyl) amino] -1-azéti- i j dinylloxyl-2-methylpropanoic acid, sodium salt_
En suivant le procédé de l’exemple 25, “ mais en substituant 4 millimoles de l’ester diphényl— 25 méthylique de l’acide (S)-2-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo~l—azétidinyl"! oxy]-2-méthylpropanoi*que (voir exemple 12) à 4 millimoles de l’ester diphénylméthyli— que de l’acide (S)-[[3-[(phénylacétyl)amino]-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique, on obtient 630 mg du composé ! 30 sous rubrique ; point de fusion : 88°C.Following the method of Example 25, “but substituting 4 millimoles of the diphenyl-methyl ester of (S) -2 acid - [[3 - [(phenylacetyl) amino] -2-oxo ~ l —Azetidinyl "! Oxy] -2-methylpropanoi * que (see example 12) at 4 millimoles of the diphenylmethyl ester— as acid (S) - [[3 - [(phenylacetyl) amino] -2-oxo- 1-azetidinyl] oxy] acetic, 630 mg of compound! 30 are obtained under the heading; melting point: 88 ° C.
; Exemple 27; Example 27
Acide (3S-trans)-[[4-méthyl-2-oxo-3-[(phénylacétyl)ami- noT-1—azétidinylloxylacétique, sel de sodium '_(3S-trans) - [[4-methyl-2-oxo-3 - [(phenylacetyl) amino-no-1-azetidinylloxylacetic acid, sodium salt '_
En suivant le procédé de l’exemple 25, mais 35 en substituant l’ester diphénylméthylique de l’acideFollowing the method of Example 25, but substituting the diphenylmethyl ester for the acid
Sr » 53 * (3S-trans)-|~ [3-[ (phénylacétyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-!: 1-azétidinyl]oxy]acétique (voir exemple 13) à l’ester 'j diphénylméthylique de l’acide (S)—[[3—[(phénylacétyl)- ! amino]-2~oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, on obtient leSr »53 * (3S-trans) - | ~ [3- [(phenylacetyl) amino] -4-methyl-2-oxo- !: 1-azetidinyl] oxy] acetic (see Example 13) to the ester 'j (S) - [[3 - [(phenylacetyl) - - diphenylmethyl acid! amino] -2 ~ oxo-l-azetidinyl] oxy] acetic, we get the
pj 5 composé sous rubrique ; point de fusion : 77“130°Cpj 5 compound under heading; melting point: 77 “130 ° C
Λ !| (décomposition) .Λ! (decomposition) .
I i i| Exemple 28 J| = Acide (3S-trans)-2-f f 4~méthyl-2-oxo-3— f (phénylaçétyl)- !] amino]—l—azétidinyl] oxy]-2-méthylpropanoïque, sel de ! 10 sodium f--;-;—i IEn suivant le procédé de l’exemple 15, mais en substituant l’ester diphénylméthylique de l’acide (3S-trans)-2-[[3~[(phénylacétyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]2-méthylpropanoïque (voir exemple 14) 1 15 à l’ester diphénylméthylique de l’acide (S)-[[3- ! [ (phénylacétyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, li on obtient le composé sous rubrique ; point de fusion : ! i I ^ 135-145°C (décomposition).I i i | Example 28 J | = (3S-trans) -2-f f 4 ~ methyl-2-oxo-3— f (phenylacetyl) -!] Amino] —l — azetidinyl] oxy] -2-methylpropanoic acid, salt! 10 sodium f -; -; - i IEn following the procedure of Example 15, but substituting the diphenylmethyl ester of (3S-trans) acid -2 - [[3 ~ [(phenylacetyl) amino] - 4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] 2-methylpropanoic acid (see Example 14) 1 15 to the diphenylmethyl ester of (S) acid - [[3-! [(phenylacetyl) amino] -2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic, the compound is obtained under heading; Fusion point : ! i I ^ 135-145 ° C (decomposition).
| Exemple 29 ’r] | 20 Acide (3S-trans)-2-f [~3-(benzyloxycarbonyl)amino-4- } méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoïque i Pendant 10 minutes, à une température de -10°C, on agite 1,51 g (3 millimoles) de l’ester di- * j| phénylméthylique de l’acide (3S-trans)-2-[[3-[(ben- 25 zyloxycarbonyl) amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] -i 2-méthylpropanoïque (voir exemple 8) avec une solution ! de 1 ml d’anisole dans 10 ml d’acide trifluoracétique.| Example 29 ’r] | 20 (3S-trans) -2-f [~ 3- (benzyloxycarbonyl) amino-4-} methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] -2-methylpropanoic acid i For 10 minutes, at a temperature of -10 ° C, 1.51 g (3 millimoles) of the di-ester are stirred * j | (3S-trans) -2 - [[3 - [(ben-zyloxycarbonyl) amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] -i 2-methylpropanoic acid phenylmethyl (see Example 8) with a solution! 1 ml of anisole in 10 ml of trifluoroacetic acid.
JJ
i On évapore le mélange sous vide et on dissout le résidu » i | dans de l’éther. Après addition d’éther de pétrole, on ;| 30 recueille le précipité formé ; rendement : 0,85 g ; \ point de fusion : 125-126°C (décomposition).i The mixture is evaporated in vacuo and the residue is dissolved "i | in ether. After adding petroleum ether, we; 30 collects the precipitate formed; yield: 0.85 g; \ melting point: 125-126 ° C (decomposition).
i / . - - ! ί ' • { ί il r? '1i /. - -! ί '• {ί he r? '1
MM
54 ; b !; Exemple 30 j Acide [3S-[3a(z)j4ß]]-2-[[3-[[(2-amino-4“thiazolyl)- (méthoxyimxno)acétyl]amino]-4—méthyl—2-oxo-l— azéti—54; b!; Example 30 j [3S- [3a (z) j4ß]] - 2 - [[3 - [[(2-amino-4 “thiazolyl) - (methoxyimxno) acetyl] amino] -4 — methyl — 2-oxo- l— azéti—
PP
dinylloxyl-2-méthylpropanoïque, sel de sodium_ * 5 En suivant le procédé de l’exemple 18, mais |i en substituant l’acide (3S-trans)-2-[[3-[ (benzyloxy- || carbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-2- i! méthylpropanoi'que (voir exemple 2Q) à l’ester 1,1—di— ^ méthyléthylique de l’acide (3S-trans)-[[3-[(benzyloxy- I* 10 carbonyl)amin^-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy] acéti que, on obtient le composé sous rubrique ; point de fusion : plus de 190°C (décomposition)«dinylloxyl-2-methylpropanoic acid, sodium salt * 5 Following the method of Example 18, but | i by substituting the acid (3S-trans) -2 - [[3- [(benzyloxy- || carbonyl) amino ] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] -2- i! methylpropanoi'que (see example 2Q) to the 1,1-di- ^ methylethyl ester of (3S-trans) - [[3 - [(benzyloxy- I * 10 carbonyl) amin ^ -4-methyl- 2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acéti que, the compound is obtained under heading; melting point: more than 190 ° C (decomposition) "
Exemple 31 | Acide (3S-trans)-2-[ |~ 3-Γ (benzyloxycarbonyl) aminol-4— 15 méthyl-2-oxo~l-azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoxque, 1 · ester méthyligue_ | A une température de 0°C, à une suspension j agitée de 1,68 g (5 millimoles) de l’acide (3S-trans)- 2— [ [ 3-{tbenzyloxycarbonyl) amino]-4—méthyl—2-oxo-l — 20 azétidinyl]oxy]-2-méthylpropanoïque (voir exemple 29) Îdans 10 ml de dichlorométhane sec, on ajoute 30 mg de 4-diméthylamïnopyrïdine, 0,8l ml (210 millimoles) de méthanol sec et 1,13 g (5*5 millimoles) de dicyclo-I hexylcarbodiimide. On agite le mélange réactionnel ® 25 pendant 3 heures à la température ambiante. On élimine ri ~ le précipité (dicyclohexylurée) par filtration et on i.j évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu jï ii dans de l’éther, on le filtre, on le lave avec une H solution tampon aqueuse d’un pH de 4 (citrate/HCl) etExample 31 | (3S-trans) acid -2- [| ~ 3-Γ (benzyloxycarbonyl) aminol-4-15 methyl-2-oxo ~ l-azetidinyl] oxy] -2-methylpropanoxque, 1 · methyl ester_ | At a temperature of 0 ° C, to a stirred suspension of 1.68 g (5 millimoles) of (3S-trans) - 2— [[3- {tbenzyloxycarbonyl) amino] -4-methyl-2- acid oxo-1 - 20 azetidinyl] oxy] -2-methylpropanoic acid (see example 29) In 30 ml of dry dichloromethane, 30 mg of 4-dimethylaminopyridine, 0.8 ml (210 millimoles) of dry methanol and 1.13 g are added (5 * 5 millimoles) of dicyclo-I hexylcarbodiimide. The reaction mixture® 25 is stirred for 3 hours at room temperature. Ri ~ the precipitate (dicyclohexylurea) is eliminated by filtration and the filtrate is evaporated under vacuum. The residue is taken up in ii in ether, filtered, washed with an H aqueous buffer solution with a pH of 4 (citrate / HCl) and
Lit PI 30 avec une solution de NaHCO^s on le sèche sur du MgSO^ ri et on le filtre. Par évaporation sous vide, on obtient i le composé sous rubrique.Read PI 30 with NaHCO 4 solution, dry it over MgSO 4 and filter it. By evaporation under vacuum, the compound under i is obtained.
/a ; ^ / ; , 55 »/at ; ^ /; , 55 "
Exemple 32 f Acide [3S-[3oc(Z) 54β]]-2-[[3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-: J [[(l-cafboxy-l-méthyl)éthoxy]imino]acétyl]amino]—4- ,1 méthyl-2~oxo-l--azétid:Lnyl]oxy]<-2-méthylpropanoïque, •3 * | 5 ester méthylique, sel de sodium_ a .Example 32 f [3S- [3oc (Z) 54β] acid - 2 - [[3- [[(2-amino-4-thiazolyl) -: J [[(l-cafboxy-l-methyl) ethoxy] imino ] acetyl] amino] —4-, 1 methyl-2 ~ oxo-l - azetid: Lnyl] oxy] <- 2-methylpropanoic, • 3 * | 5 methyl ester, sodium salt_ a.
% En suivant les procédés des exemples IC% Following the procedures of examples IC
et 23, mais en partant de 1*ester méthylïque d1 acide (3S-trans)-2-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l“azétidinyl]oxy]*-2-méthylpropanoïque (voir ? 10 exemple 31) , on obtient le composé sous rubrique 5 point de fusion : plus de 150°C (décomposition).and 23, but starting from the methyl ester of the acid (3S-trans) -2 - [[3 - [(benzyloxycarbonyl) amino] -4-methyl-2-oxo-1 “azetidinyl] oxy] * - 2- methylpropanoic acid (see? 10 Example 31), the compound is obtained under heading 5 melting point: more than 150 ° C. (decomposition).
Exemple 33Example 33
Acide (3S-trans)—[[3“[(t-butyloxycarbonyl)amino]—4— méthyl—2-oxo-l—azétidinyl]oxy]acétique, ester diphényl— 15 méthyligue_ :| A) (3S—trans)—3— (t—'butyloxycarbonylamino) — 1— hydroxy— J 4~méthyl-2~azétidinone_ : . On dissout 10,2 g (33*3 millimoles) de I (3S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylamino)-1-b enzyloxy- -¾ I 20 4“in®'thyl-2-azétidinone dans du méthanol sec et on ! effectue tone hydrogénation avec 1,66 g de charbon palladié (10%) comme catalyseur. Après 45 minutes, I on sépare le catalyseur par filtration et on évapore 1 le filtrat sous-pression réduite jusqu1à siccité. En 25 agitant le résidu (6,94 g) avec un mélange d*éther et d’éther de pétrole, on obtient le composé sous rubrique^ rendement : 6,60 g ; point de fusion ï plus de 144°C .·, (décomposition) · B) Acide (3S-trans)-[[3~[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- I 30 méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester diphényl- fi inéthylique il 1 On verse goutte à goutte 0,6l g (6 milli- 1 moles) de triéthylamine dans une solution de 1,08 g (5 millimoles) de (3S-trans)-3~(t-butyloxycarbonylamino)-|i r 35 l-hydroxy-4-méthyl“2-azétidinone et de 1,43 g (5*5 mil- » 56 limoles) de chloracétate de diphénylmêthyle dans 10 ml • de diméthylformamide sec. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On élimine le précipité par filtration et on extrait le solvant sous 5 vide. On reprend le résidu dans de l’acétate d’éthyle, on le filtre, on le lave avec une solution de NaHCO^ à 5% et avec de l’eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l’évapore sous vide pour obtenir une huile incolore 3 rendement : 2 g. Par conservation dans un réfrigéra-10 teur, le composé sous rubrique cristallise 5 point de fusion ; 73-74°C.(3S-trans) - [[3 “[(t-butyloxycarbonyl) amino] —4— methyl — 2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid, diphenyl-methyl ester: | A) (3S — trans) —3— (t —butyloxycarbonylamino) - 1— hydroxy— J 4 ~ 2-methyl ~ azetidinone_:. 10.2 g (33 * 3 millimoles) of I (3S-trans) -3- (t-butyloxycarbonylamino) -1-b enzyloxy- -¾ I 20 4 “in®'thyl-2-azetidinone are dissolved in methanol dry and on! performs its hydrogenation with 1.66 g of palladium on carbon (10%) as catalyst. After 45 minutes, the catalyst is separated by filtration and the filtrate is evaporated under reduced pressure until dry. By stirring the residue (6.94 g) with a mixture of ether and petroleum ether, the compound is obtained under heading ^ yield: 6.60 g; melting point plus above 144 ° C. ·, (decomposition) · B) (3S-trans) - - [[3 ~ [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4- I methyl-2-oxo-l- azetidinyl] oxy] acetic, inethyl diphenyl-ester il 1 0.6l g (6 milli- 1 moles) of triethylamine are poured dropwise into a solution of 1.08 g (5 millimoles) of (3S-trans) - 3 ~ (t-butyloxycarbonylamino) - | ir 35 l-hydroxy-4-methyl “2-azetidinone and 1.43 g (5 * 5 mil-” 56 limoles) of diphenylmethyl chloracetate in 10 ml • of dry dimethylformamide. The mixture is stirred overnight at room temperature. The precipitate is removed by filtration and the solvent is extracted in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate, filtered, washed with 5% NaHCO 4 solution and with water, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to obtain a colorless oil 3 yield: 2 g. By storage in a refrigerator, the title compound crystallizes 5 melting point; 73-74 ° C.
Exemple 34Example 34
Acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)aminoj—4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester 1,1- 15 diméthyléthylique_(3S-trans) - [[3 - [(t-butyloxycarbonyl) aminoj-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid, 1,1-dimethylethyl ester_
En suivant le procédé de l’exemple 33B, mais en substituant le chloracétate de t-butyle au chloracétate de diphénylmêthyle, on obtient le composé sous rubrique sous forme d’une huile qui cristallise 20 lors de la conservation dans un réfrigérateur.Following the procedure of Example 33B, but substituting t-butyl chloroacetate for diphenylmethyl chloroacetate, the title compound is obtained as an oil which crystallizes upon storage in a refrigerator.
Exemple 35Example 35
Acide (3S-trans) - [ ( 3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)- oxy~lacétiquej ester 1,1-diméthyléthylique_ * A une-température de -10°C, on dissout 25 1,44 g (4j>4 millimoles) de l’ester 1,1-diméthyléthyli que de l’acide (3S-trans)-TΓ3-Γ(t-butyloxycarbonyl)-amino]-4-méthyl-2~oxo-l-azétidin3Tl]ox3'jacétique (voir exemple 34) dans un mélange de 8,8 ml d’acide trifluor-acétique et de 0,88 ml d’anisole. Dix minutes plus 30 tard, à une température de 0°C, on évapore la solution sous vide et on agite le résidu avec de l’éther, on le sépare par filtration et on le sèche sur du Pour obtenir des cristaux incolores du sel trifluoracétate du composé sous rubrique 5 rendement : 0,6l g 5 point 35 de fusion : 111-112°C (décomposition).(3S-trans) acid - [(3-amino-4-methyl-2-oxo-l-azetidinyl) - oxy ~ laceticj 1,1-dimethylethyl ester_ * At a temperature of -10 ° C, dissolve 25 1 , 44 g (4d> 4 millimoles) of the 1,1-dimethylethyl ester of (3S-trans) -TΓ3-Γ (t-butyloxycarbonyl) -amino] -4-methyl-2 ~ oxo-l acid -azetidin3Tl] ox3'jacétique (see example 34) in a mixture of 8.8 ml of trifluoracetic acid and 0.88 ml of anisole. Ten minutes later, at a temperature of 0 ° C., the solution is evaporated in vacuo and the residue is stirred with ether, it is filtered off and dried over To obtain colorless crystals of the trifluoroacetate salt of the compound under heading 5 yield: 0.6 l g 5 melting point: 111-112 ° C (decomposition).
» 57»57
On met 1,38 g (4 millimoles) du sel en suspension dans de 1*acétonitrile sec à 0°C. On ajoute 1,56 ml (8 millimoles) de N-méthyl-N-triméthylsilyl-trifluoracétamide et on poursuit l’agitation pendant 5 30 minutes à la température ambiante* Après addition de 0,32 ml (8 millimoles) de méthanol à 0°C, la précipitation du composé sous rubrique est achevée par ad-- dition d’éther sec. On recueille le précipité incolore et on le sèche sur du P2°5 > rendement : 0,92 g ; 10 point de fusion : plus de 115°C (décomposition).1.38 g (4 millimoles) of the salt are suspended in dry acetonitrile at 0 ° C. 1.56 ml (8 millimoles) of N-methyl-N-trimethylsilyl-trifluoroacetamide is added and stirring is continued for 5 minutes at room temperature * After addition of 0.32 ml (8 millimoles) of methanol at 0 ° C, precipitation of the title compound is completed by the addition of dry ether. The colorless precipitate is collected and dried over P2 ° 5> yield: 0.92 g; 10 melting point: more than 115 ° C (decomposition).
Exemple 36Example 36
Acide [3S-[3 (R)j4p]]-[[3-[amino(phénylacétyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique_ A -10°C, on dissout 0,493 g (l,0 millimole) 15 du sel de sodium de l’acide [3S-[3cx(r),4ß]]- [[3-[[[[[(4-méthoxyphényl)méthoxy]carbonyl]amino]— phénylacétyl]amino]-4-méthyl—2—oxo—1—azétidinyl]oxy]— • acétique (préparé à partir de l’acide brut au moyen de NaHCO^, puis par purification sur une résine HP-20) 20 dans un mélange de 2 ml d’acide trifluoracétique et de 0,2 ml d’anisole. Dix minutes plus tard, on évapore la solution sous vide à 0°C et on agite le résidu avec de l’éther pour obtenir le sel trifluoracétate du com—[3S- [3 (R) j4p]] - [[3- [amino (phenylacetyl) amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid_ At -10 ° C, 0.493 g is dissolved (1.0 millimole) of the sodium salt of the acid [3S- [3cx (r), 4ß]] - [[3 - [[[[[((4-methoxyphenyl) methoxy] carbonyl] amino] - phenylacetyl ] amino] -4-methyl — 2-oxo-1-azetidinyl] oxy] - • acetic (prepared from crude acid using NaHCO ^, then by purification on an HP-20 resin) 20 in a mixture 2 ml of trifluoroacetic acid and 0.2 ml of anisole. Ten minutes later, the solution is evaporated in vacuo at 0 ° C and the residue is stirred with ether to obtain the trifluoroacetate salt of the com—
- posé sous rubrique ; point de fusion : plus de 55°C- placed under heading; melting point: over 55 ° C
25 (décomposition).25 (decomposition).
A une température de 0°C, à une suspension de 0,21 g (0,5 millimole) du sel dans 4 ml d’acétoni-trile sec, on ajoute 0,29 ml (l,5 millimole) de MSTFA. On laisse s’échauffer la solution obtenue à la tempé-30 rature ambiante et, 30 minutes plus tard, on la refroidit à nouveau à 0°C. On ajoute 0,06 ml (1,5 millimole) de méthanol sec et on précipite le composé sous rubrique par addition d’éther sec, on le recueille par filtration et on le sèche sous vide sur du Po0- ; rende-At a temperature of 0 ° C., to a suspension of 0.21 g (0.5 millimole) of the salt in 4 ml of dry acetonitrile, 0.29 ml (1.5 millimole) of MSTFA is added. The solution obtained is allowed to warm to room temperature and, 30 minutes later, it is again cooled to 0 ° C. 0.06 ml (1.5 millimole) of dry methanol is added and the title compound is precipitated by adding dry ether, collected by filtration and dried in vacuo over Po0-; return
^ D^ D
35 ment : 0,11 g.35 ment: 0.11 g.
:· - ' X: · - 'X
r0' 5& * i ! -·* 'it \A * H Exemple 37 I · Acide (3S-trans)-[[3"*[[(phénylacétyl)amino]—4~méthyl— 1 2—oxo—1—azétidinyljoxy]acétique, ester 2,2—diméthyl— 1 propionyloxy-méthyligue_ §5 On dissout 0,94 g (3 millimoles) du sel de tj sodium de l’acide (3S—trans) — ff4~~méthyl—2—oxo—3— I[ (phénylacétyl) amino]-l-azétidinyl] oxy] acétique (voir ( exemple 27) dans 20 ml de diméthylformamide. A une I température de +10°C, on ajoute 1,45 g (6 millimoles)r0 '5 & * i! - · * 'it \ A * H Example 37 I · Acid (3S-trans) - [[3 "* [[(phenylacetyl) amino] —4 ~ methyl— 1 2 — oxo — 1 — azetidinyljoxy] acetic, ester 2 , 2 — dimethyl— 1 propionyloxy-methyligue_ §5 0.94 g (3 millimoles) of the sodium salt of acid (3S — trans) - ff4 ~~ methyl — 2 — oxo — 3— I is dissolved ([ phenylacetyl) amino] -1-azetidinyl] oxy] acetic (see (example 27) in 20 ml of dimethylformamide. At a temperature of + 10 ° C., 1.45 g (6 millimoles) are added
Il 10 de pivalate d’iodométhyle et on agite le mélange pen- * dant une nuit à la température ambiante. On extrait I le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de j l’acétate d’éthyle, on le lave successivement avec de || l’eau, une solution de NaHCO^ et à nouveau avec de 15 l’eau, puis on le sèche sur du Na^SO^. Après éliminais ' tion du solvant sous vide, on agite l’huile obtenue | avec de l’éther de pétrole et on sépare l’huile inso- 1 lubie (0,86 g), puis on la purifie par chromatographie i sur du Si0o avec un mélange 1:3 d’acétate d’éthyle et M - ^ I 20 d’éther comme éluant pour obtenir une huile incolore $ |j rendement : 0,43 g· I Exemple 38 fi Acide (3S—cis) —[ (3-amino~4*“inéthyl—2—oxo—1—azétidinyl) — p oxyjacétique, sel trifluoracétate_ î 25 A) 0-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-N-t—butyloxy- ! carbonvl-allo-L-thréonine — l·· — ----_ — - il En suivant le procédé de l’exemple IA, mais k'Îj y . en substxtuant la N-t-butyloxycarbonyl~allo-L-threonine || et l’aminoxyacétate de diphénylméthyle à la K-a- B 30 (benzyloxycarbonyl)-L-sérine et à l’aminoxyacétate de a t—butyle, on obtient le composé sous rubrique ; point £j de fusion : 140-143°C.It iodomethyl pivalate and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent is extracted I under vacuum and the residue is taken up in ethyl acetate, washed successively with || water, a solution of NaHCO ^ and again with water, then dried over Na ^ SO ^. After removal of the solvent under vacuum, the oil obtained is stirred | with petroleum ether and the insoluble oil is separated (0.86 g), then it is purified by chromatography i on SiO 2 with a 1: 3 mixture of ethyl acetate and M - ^ I 20 ether as eluent to obtain a colorless oil $ | j yield: 0.43 g · I Example 38 fi Acid (3S — cis) - [(3-amino ~ 4 * “inethyl — 2 — oxo — 1— azetidinyl) - oxyjacetic p, trifluoroacetate salt A) 0- (diphenylmethoxycarbonylmethyl) -Nt-butyloxy-! carbonvl-allo-L-threonine - l · · - ----_ - - il Following the method of Example IA, but k'Îj y. by substituting N-t-butyloxycarbonyl ~ allo-L-threonine || and diphenylmethylaminoxyacetate with K-a- B (benzyloxycarbonyl) -L-serine and with α-t-butylaminoxyacetate, the title compound is obtained; melting point £ d: 140-143 ° C.
^ * |:j^ * |: j
MM
59 j ï * ! B) Acide (3S-cis)—[~[~ 3-f (t-butoxycarbonyl)amino]-4-mé- \ thyl-2—oxo-azétidinyl]oxy]acétique, ester diphényl— j méthy ligue__59 j ï *! B) (3S-cis) acid - [~ [~ 3-f (t-butoxycarbonyl) amino] -4-methyl-2-oxo-azetidinyl] oxy] acetic, diphenyl ester j methyl
j En suivant le procédé de l’exemple IBj Following the procedure of example IB
5 (méthode l) , mais en substituant l’0-(diphénylméthoxy- carbonylméthyl)-IÎ-t-butyloxycarbonyl-allo-L-thréonine à 1’hydroxamate d'0-(t—butyloxycarbonylméthyl)-a—N-! ~ (benzyloxycarbonyl)-L-sérine, on obtient le composé | sous rubrique. Après chromatographie sur du gel de j I 10 silice en utilisant un mélange d’acétate d’éthyle et d’éther comme éluant, on solidifie le produit huileux par agitation avec de l’éther de pétrole $ point de i fusion : 105-108°C.5 (method 1), but by substituting O- (diphenylmethoxycarbonylmethyl) -IÎ-t-butyloxycarbonyl-allo-L-threonine for O- (t-butyloxycarbonylmethyl) -a-N- hydroxamate! ~ (benzyloxycarbonyl) -L-serine, the compound is obtained | under heading. After chromatography on silica gel using a mixture of ethyl acetate and ether as eluent, the oily product is solidified by stirring with petroleum ether $ melting point: 105-108 ° C.
C) Acide (32-015)-( (3~amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- 15 nyl)oxy]acétique, sel trifluoracétate_ A une température de -10°C, on dissout ; 1*5 g (3*5 millimoles) de l’ester diphénylméthylique j e de l’acide (3S-cis)-f [3-Γ (t-butoxycarbonyl)amino~|-4- méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans un mélange 20 de 15 ml d’acide trifluoracétique et de 1,5 ml d’ani— sole. Après avoir laissé reposer à 0°C pendant 10 ; minutes, on ajoute 30 ml d’éther. On filtre le préci- î pité, on le lave avec de l’éther et on le sèche sous ! ^ vide sur du ^2^5’ Pour obtenir un solide hygroscopiquej j 25 rendement : 0,53 g.C) Acid (32-015) - ((3 ~ amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic, trifluoroacetate salt_ At a temperature of -10 ° C, dissolve; 1 * 5 g (3 * 5 millimoles) of diphenylmethyl ester I of (3S-cis) -f acid [3-Γ (t-butoxycarbonyl) amino ~ | -4- methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic in a mixture of 15 ml of trifluoroacetic acid and 1.5 ml of anisole, 30 ml of ether are added after standing at 0 ° C. for 10 minutes. Precipitated, washed with ether and dried in vacuo on ^ 2 ^ 5 'To obtain a hygroscopic solid in yield: 0.53 g.
I Exemple 39 l! _I Example 39 l! _
Acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)aminoj-4- ; i ;j . méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester phénvl- j] !j met hy ligue_ i { 2 ij 3O A) N -(t-butyloxycarbonyl)-N-(phénylméthoxy)L-thréonine- i.l ; j ami de__ j On dissout 82,2 g de N—(t—butyloxycarbonyl)— ] L-thréonine dans 1 litre d’acétate d’éthyle et on ajoute 1 40,5 g de diméthyl(phénylméthyl)amine. Après agitation j 35 pendant 10 minutes, on refroidit le mélange à —10°C et j * ! . 6ο h » I on ajoute goutte à goutte 31,05 g de chloroformiate i de méthyle. On agite le mélange pendant 30 minutes à -10°C, après quoi, toujours à -10°C, on ajoute une | solution de 40,65 g de (phénylméthoxv)amine dans 300 5 ml d’acétate d’éthyle. Ensuite, on laisse s’élever la i ' température jusqu’à 5°C au cours d’une période de 90 i minutes. On évapore le mélange réactionnel sous vide i ] - et on le redissout dans 1 litre d’acétate d’éthyle.(3S-trans) - [[3 - [(t-butyloxycarbonyl) aminoj-4- acid; i; j. methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic, phenyl-j ester!! j met hy ligue_ i {2 ij 3O A) N - (t-butyloxycarbonyl) -N- (phenylmethoxy) L-threonine- i.l; j friend of__ j 82.2 g of N— (t-butyloxycarbonyl) -] L-threonine are dissolved in 1 liter of ethyl acetate and 140.5 g of dimethyl (phenylmethyl) amine are added. After stirring at 35 for 10 minutes, the mixture is cooled to -10 ° C and j *! . 6ο h »I 31.05 g of methyl chloroformate i are added dropwise. The mixture is stirred for 30 minutes at -10 ° C, after which, still at -10 ° C, a | solution of 40.65 g of (phenylmethoxv) amine in 300 5 ml of ethyl acetate. Then, the temperature is allowed to rise to 5 ° C over a period of 90 i minutes. The reaction mixture is evaporated in vacuo i] - and redissolved in 1 liter of ethyl acetate.
On sépare la matière insoluble par filtration et, tout ί 10 en refroidissant, on lave le filtrat avec de l’eau, de l’acide chlorhydrique dilué (le pH de la phase aqueuse n’est pas inférieur à 2,5), une solution de bicarbonate de sodium et de la saumure. Après séchage (MgSO^), on élimine le solvant sous vide pour obtenir 15 une huile^qui cristallise lors du traitement avec de l'éther de pétrole j rendement : 79,4 g du composé sous rubrique ; point de fusion : 87°C.The insoluble material is separated by filtration and, while cooling, the filtrate is washed with water, dilute hydrochloric acid (the pH of the aqueous phase is not less than 2.5), a sodium bicarbonate solution and brine. After drying (MgSO 4), the solvent is removed in vacuo to give an oil which crystallizes upon treatment with petroleum ether in yield: 79.4 g of the title compound; melting point: 87 ° C.
| =· B) N -(t-butyloxycarbonyl)-O-(méthylsulfonyl)-îi- (phénylméthoxy)-L-thréonine-amide_ 20 On dissout 244 g de N2-(t-butyloxycarbonyl)- I N-(phénylméthoxy)-L-thréonine-amide dans 1/2 litre de !j pyridine et on refroidit la solution à 0°C. Tout en agitant, à une température de 0-5°C, on ajoute goutte i ; i] “ à goutte 120 g de chlorure de méthane-sulfonyle. Après ! 25 2,5 heures, on verdie mélange réactionnel dans un - mélange de 1.500 ml d’acide chlorhydrique 2N et de glace et on ajoute du HCl concentré pour régler le pH i du mélange à 4. Le composé sous rubrique cristallise |! et, après agitation pendant une heure, on le sépare |i 30 par filtration, puis on le lave avec de l'eau et de j i il l'éther de pétrole. Après séchage à la température I] ambiante, le rendement est de 356,4 g d'un composé i- contenant une importante quantité d'eau ; point de fusion : 128-130°C (décomposition).| = · B) N - (t-butyloxycarbonyl) -O- (methylsulfonyl) -îi- (phenylmethoxy) -L-threonine-amide_ 20 244 g of N2- (t-butyloxycarbonyl) - I N- (phenylmethoxy) are dissolved L-threonine-amide in 1/2 liter of pyridine and the solution is cooled to 0 ° C. While stirring, at a temperature of 0-5 ° C, drop i is added; i] “drop 120 g of methane-sulfonyl chloride. After! 25 2.5 hours, the reaction mixture is green in a mixture of 1.500 ml of 2N hydrochloric acid and ice and concentrated HCl is added to adjust the pH of the mixture to 4. The compound under heading crystallizes |! and, after stirring for one hour, it is filtered off, then washed with water and petroleum ether. After drying at room temperature I], the yield is 356.4 g of a compound i containing a large amount of water; melting point: 128-130 ° C (decomposition).
; i 9 ·, . 61 i * C) (3S-trans)~3-[ (t-butyloxycarbonyl)amino]-4-methyl- f 2-oxo-l- (phénylméthoxy)azétidine__‘ J On dissout 200 g de carbonate de potassium l| dans 300 ml d’eau, on ajoute 1,5 litre de 1,2-dichlor- 5 ethane et on chauffe le mélange à reflux. On ajoute l.i 2 I " une suspension de I78 g de N — (t-butyloxycarbonyl)-Or- ^ (méthylsulf onyl) -K- (phénylméthoxy ) -L-thréonine-amide * dans du 1,2-dichloréthane et on chauffe le mélange à ! reflux pendant 2 heures. On refroidit les couches et j I 10 on évapore la couche organique, on la redissout dans ' I de l’acétate d’éthyle, on la lave deux fois avec de J l’eau, on la sèche sur du MgSO^ et on l’évapore à 1 nouveau. Par traitement avec de l’éther de pétrole, ! le résidu huileux cristallise j rendement : 76,7 g du i ! 15 composé sous rubrique ; point de fusion : 78°C.; i 9 ·,. 61 i * C) (3S-trans) ~ 3- [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4-methyl- f 2-oxo-l- (phenylmethoxy) azetidine__ ‘J 200 g of potassium carbonate l are dissolved | in 300 ml of water, 1.5 liters of 1,2-dichloroethane are added and the mixture is heated to reflux. Li 2 I "is added to a suspension of 178 g of N - (t-butyloxycarbonyl) -Or- ^ (methylsulf onyl) -K- (phenylmethoxy) -L-threonine-amide * in 1,2-dichloroethane and heated the mixture is refluxed for 2 hours, the layers are cooled and the organic layer is evaporated, dissolved in ethyl acetate, washed twice with water, dried over MgSO 4 and evaporated again 1. By treatment with petroleum ether, the oily residue crystallized in yield: 76.7 g of the title compound; melting point: 78 ° C.
D) (3S-trans)-l-hydroxy-3-r (t-butyloxycarbonyl)-amino~]- I 4-méthyl-2-azétidinone__ I j On soumet la (3S-trans)-3-[(t-butyloxycarbo- 3 nyl ) amino 1 —4-méthyl-2 -oxo-1 - ( phénylméthoxy) azét idin eD) (3S-trans) -l-hydroxy-3-r (t-butyloxycarbonyl) -amino ~] - I 4-methyl-2-azetidinone__ I j We submit the (3S-trans) -3 - [(t- butyloxycarbo- 3 nyl) amino 1-4-methyl-2-oxo-1 - (phenylmethoxy) azet idin e
.3 J.3 J
j 20 à une hydrogénation catalytique pour obtenir le compose 3 sous rubrique en adoptant le procédé de Mattingly et al., f I >'J. Org. Chem.’’, 45:410 (1980).j 20 to a catalytic hydrogenation to obtain compound 3 under the heading by adopting the method of Mattingly et al., f I> 'J. Org. Chem. ’’, 45: 410 (1980).
jj 1 E) Acide (3S-trans)-[~f3-Γ(t~butyloxycarbonyl)aminoV4- - méthyl-2-oxo-l—azétidinyl]oxy]acétique, ester phényl- i 2 5 méthylique_dd 1 E) Acid (3S-trans) - [~ f3-Γ (t ~ butyloxycarbonyl) aminoV4- - methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic, phenyl ester 2 methyl 2_
On dissout 21,6 g de (3S-trans)-l-hydroxy- 3-Γ (t-butyloxycarbonyl) amino]-4—méthyl-2—azétidinone21.6 g of (3S-trans) -l-hydroxy- 3-Γ (t-butyloxycarbonyl) amino] -4-methyl-2-azetidinone are dissolved
I ï LI ï L
dans 300 ml de diméthylformamide, on ajoute 25,2 g !'t d’ester phénylméthylique d’acide bromacétique, on I 30 ajoute 17 ml de triéthylamine et on agite le mélange !| pendant 3 heures à la température ambiante. On sépare !*i le précipité obtenu par filtration, on évapore le fil- j trât sous vide, on dissout le résidu dans de l’acétate d’éthyle et on traite la solution avec de l’eau dont le <1 λ 35 pH a été réglé à 7· On lave deux fois la phase organi- y 3 v 62 que avec de l’eau, on la sèche sur du MgSO^ et on ! · l’évapore pour obtenir 33*4 g du composé sous rubrique | sous forme d’une huile.in 300 ml of dimethylformamide, 25.2 g! of phenylmethyl ester of bromacetic acid are added, 17 ml of triethylamine are added and the mixture is stirred! for 3 hours at room temperature. The precipitate obtained is separated by filtration, the filtrate is evaporated under vacuum, the residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is treated with water whose pH <1 λ 35 was set to 7 · The organic phase is washed twice 3 v 62 only with water, it is dried over MgSO 4 and we! · Evaporates to obtain 33 * 4 g of the compound under heading | as an oil.
Ex empl es 4 0-5 0 5 En suivant le procédé de l’exemple 39* mais - en substituant l’ester approprié à l’ester phénylméthy— lique d’acide bromacétique, on obtient les composés - énumérés ci-après : !; 40· L'ester éthylique d’acide (3S-trans)-[ [3~[ ("t- 10 butyloxycarbonyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl]-oxy] acétique.Example 4 0-5 0 5 Following the procedure of Example 39 * but - by substituting the appropriate ester for the phenylmethyl ester of bromacetic acid, the compounds - listed below are obtained:! ; 40 · The ethyl ester of (3S-trans) - [[3 ~ [("t-10 butyloxycarbonyl) -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] -oxy] acetic acid.
41. L’ester 2-hydroxyéthylique d'acide (3S-trans)— [[3-[ (t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2—oxo-1—azé-j tidinyl]oxy]acétique.41. The 2-hydroxyethyl ester of (3S-trans) - [[3- [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4-methyl-2-oxo-1-aze-j tidinyl] oxy] acetic acid.
15 42. L'ester 2-méthoxyéthylique d'acide (3S-trans)- [[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2—oxo-1-azé-i; tidinyl]oxy] acétique.42. The 2-methoxyethyl ester of (3S-trans) - [[3 - [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4-methyl-2-oxo-1-azé-i; tidinyl] oxy] acetic.
j 43. L'ester 2-méthylpropylique d'acide (3S-trans)- I [ [ 3-[ (t-butyloxycarbonyrl) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azé— i 20 tidinyljoxy]acétique.43. The 2-methylpropyl ester of (3S-trans) -I [[3- [(t-butyloxycarbonyrl) amino] -4-methyl-2-oxo-1-azé— i tidinyljoxy] acetic acid.
î 44» L'ester 1-éthylpropylique d'acide (3S-trans)- j [[3-[(t—butyloxycarbonyl)amino]-4—méthyl—2—oxo-1—azé— S tidinyl]oxy]acétique.î 44 »1-Ethylpropyl ester of (3S-trans) - j [[3 - [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4-methyl — 2-oxo-1-azé— S tidinyl] oxy] acetic acid .
; - 45. L'ester phénylique d'acide (3S-trans)-[[3“[ (t— 25 butyloxycarbonyl)amino]—4—méthyl-2-oxo-1—azétidinyl]- oxylacétique.; - 45. Phenyl ester of (3S-trans) - [[3 “[(t-butyloxycarbonyl) amino] —4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] - oxylacetic acid.
46. L'ester 2-méthylphénylique d'acide (3S—trans)- j [[3-[ (t-butyloxycarbonyl)amino]-4~méthyl-2-oxo-l-azé- .1 j tidinyl]oxy]acétique.46. 2-Methylphenyl ester of (3S-trans) acid - j [[3- [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4 ~ methyl-2-oxo-1-az- .1 j tidinyl] oxy] acetic.
30 47· L'ester 5-indanylique d'acide (3S—trans)-[[3- [ (t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]- ! oxy]acétique.30 47 · 5-Indanyl (3S-trans) acid ester - [[3- [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] -! oxy] acetic.
4S. L'ester 2-indanylique d'acide (3S-trans)-[Γ3-Γ(t- butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl-2—oxo-1—azétidinyl]— 35 oxy]acétique, I· I u » 63 49. L'ester (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-méthyllique d'acide (3S-trans)~[~f3-Γ (t-butyloxycarbonyl)amino]-J · 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.4S. The 2-indanylic acid ester (3S-trans) - [Γ3-Γ (t-butyloxycarbonyl) amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] - 35 oxy] acetic, I · I u » 63 49. The (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) -methyllic acid ester (3S-trans) ~ [~ f3-Γ (t-butyloxycarbonyl) amino] -J · 4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic.
j'._j 50. Lester (2,2-diméthyl-l-oxopropoxy)méthylique ï| 5 d’acide (3S-trans)-f f 3-|~(t-butyloxycarbonyl)amino]-4- :<«§ r méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.j '._ j 50. Methyl (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) ester ï | 5 (3S-trans) -f f 3- | ~ (t-butyloxycarbonyl) amino] -4-: <"§ r methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid.
;|j Exemple 51 i| - Acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- nyl)oxy]acétique, ester phénylméthylique, sel trifluor-J 10’ acétate__ S On dissout 3,6 g de l’ester phénylméthylique M d’acide (3S-trans)-f Γ 3~[ (t-butyloxycarbonyl )amino] -4- jW méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans 5 ml de ja dichlorométhane et on refroidit la solution à -10°C.; | j Example 51 i | - (3S-trans) acid - [(3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic, phenylmethyl ester, trifluor-J salt 10 'acetate 3.6 g of 3.6 g of the phenylmethyl ester M of (3S-trans) -f Γ 3 ~ [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4- jW methyl-2-oxo-l-azetidinyl] oxy] acetic acid in 5 ml of ja dichloromethane and the solution is cooled to -10 ° C.
1 15 On ajoute goutte à goutte 25 ml d’acide trifluoracéti- ' que et on agite le mélange pendant 20 minutes à -10°C. Après évaporation, on traite le résidu avec de l’éther « et l'on obtient 2,5 g du composé sous rubrique*1 15 ml of trifluoroacetic acid are added dropwise and the mixture is stirred for 20 minutes at -10 ° C. After evaporation, the residue is treated with ether "and 2.5 g of the compound are obtained under the heading *
Exemples 52-62 20 En suivant le procédé de l’exemple 51, mais en substituant l'ester approprié à l’ester phénylméthylique d'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, on ^ - obtient les composés énumérés ci-après : 25 52. L’ester éthylique d’acide (3S—trans)—f(3~amino-4— méthyl—2—oxo-l-azétidinyl)oxylacétique, sel trifluoracé-tate.Examples 52-62 Following the process of Example 51, but substituting the appropriate ester for the phenylmethyl ester of (3S-trans) - [[3 - [(t-butyloxycarbonyl) -amino] acid - 4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic, the compounds listed below are obtained: 52 52. The ethyl ester of (3S-trans) acid - f (3 ~ amino-4 - methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxylacetic, trifluoroacetic salt.
53. L'ester 2-hydroxyéthylïque d’acide (3S—trans)-[ (3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl) oxy] acétique, 30 sel trifluoracétate.53. 2-Hydroxyethyl ester of (3S-trans) - [(3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic acid, trifluoroacetate salt.
•54· L'ester 2—méthoxyéthylique d'acide (3S-trans)~ [ (3-amino-4-méthyl-2-oxo-l—azétidinyl)oxy] acétique, sel* trif luoracétate.• 54 · The 2-methoxyethyl ester of (3S-trans) ~ [(3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic acid, salt * trifluoroacetate.
64 * : 55. L'ester 2-méthylpropylique d'acide (3S-trans)- i [ (3-~amino~4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique, I sel trifluoracétate.64 *: 55. The 2-methylpropyl ester of (3S-trans) - i [(3- ~ amino ~ 4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic acid, I trifluoroacetate salt.
LL
; 56. L'ester 1-éthylpropylique d'acide (3S-trans)- 5 [(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique, sel trifluoracétate.; 56. 1-Ethylpropyl ester of (3S-trans) - 5 [(3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic acid, trifluoroacetate salt.
: 57· L'ester phénylique d'acide (3S-tr\ans)-[ (3-amino- 4-méthyl-2-oxo-l—azétidinyl)oxy]acétique, sel trifluor- j acétate.: 57 · The phenyl ester of (3S-tr \ ans) - [(3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic acid, trifluor-acetate salt.
j 10 58· L'ester 2-méthylphénylique d'acide (3S-trans)- à I [ ( 3-amino-4-méth.yl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy] acétique, j sel trifluoracétate, j j 59· L'ester 5-indanylique d'acide (3S-trans)-[(3- p amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique, sel !1 I 15 trifluoracétate.j 10 58 · 2-methylphenyl acid ester (3S-trans) - to I [(3-amino-4-meth.yl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic, j trifluoroacetate salt, jj 59 · 5-Indanyl ester of (3S-trans) - [(3- p amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic acid, salt! 1 I 15 trifluoroacetate.
j - 60. L'ester 2—indanylique d'acide (3S-trans) —f(3— |. amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique, sel ; ’ trifluoracétate.j - 60. The 2-indanyl ester of (3S-trans) —f (3— |. amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic acid, salt; ’Trifluoroacetate.
6l . L'ester (,5-méthyl—2-oxo-l , 3—dioxol-4-yl)méthyli-1 20 que d'acide (3S-trans)-[ (3-amino-4--méthyl-2-oxo-l- û azétidinyl)oxy]acétique, sel trifluoracétate.6l. (3-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyli-1 ester (3S-trans) - [(3-amino-4 - methyl-2-) ester oxo-1- û azetidinyl) oxy] acetic, trifluoroacetate salt.
ä jj 62. L'ester (2,2-diméthyl-l-oxo-éthoxy)méthylique s I d'acide (3S-trans)-f(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azéti- [j “ dinyl)oxy]acétique, sel trifluoracétate.ä dj 62. The (2,2-dimethyl-1-oxo-ethoxy) methyl ester s I (3S-trans) -f (3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azeti-) acid [j “dinyl) oxy] acetic, trifluoroacetate salt.
ö 25 Exemple 63ö 25 Example 63
Acide [3S-[3a(z)a4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-: (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azéti- j i j dinylloxylacétique, ester phénvlméthylique_ pi On dissout 1,32 g d'acide (Z)-2—amino-a- - \ I 30 (méthoxyimino)-4~thiazole-acétique dans 22 ml de di- « ” méthylformamide absolu, on ajoute 1,1 mole de triéthyl— !j amine et on refroidit le mélangé à -25°C. On ajoute ! 1 j 1,36 ml de phosphochloridate de diphényle et on main tient la température à -25°C pendant 50 minutes. On i / 35 ajoute ce mélange à une solution préparée à partir de Z"' ' » 65 2,5 g du sel trifluoracétate de l'ester phénylméthyli-que d'acide (3S-trans)-[ (3-amino-4~niéthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique et de 4*6 ml de triéthylamine dans 22 ml de diméthylformamide, cette solution étant 5 également refroidie à -25°C. On agite le mélange réactionnel à -25°C pendant 2,5 heures et, tout en agitant, on l'ajoute à 70 ml de phosphate de potassium = monobasique 0,5M, on dilue avec 70 ml d'eau et on stratifie avec de l'acétate d'éthyle. On règle le pH 10 à 6 par addition d'acide chlorhydrique 2N. On extrait à nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, j on lave les phases organiques combinées avec de l'eau, | on les sèche avec du MgSO^, on les filtre et on les évapore pour obtenir 2,3 g du composé sous rubrique 15 sous forme d'une mousse, que l'on traite avec de l'éther de pétrole et que l'on filtre.[3S- [3a (z) a4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) -:: (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l-azeti- jij dinylloxylacétique, ester phenvlméthylique_ pi 1.32 g of acid (Z) -2-amino-a- - \ I 30 (methoxyimino) -4 ~ thiazole-acetic are dissolved in 22 ml of di- "absolute methylformamide, one 1.1 mol of triethyl—! amine is added and the mixture is cooled to -25 ° C. We add! 1 to 1.36 ml of diphenyl phosphochloridate and the temperature is maintained at -25 ° C for 50 minutes. This mixture is added i / 35 to a solution prepared from Z "''" 65 2.5 g of the trifluoroacetate salt of the (3S-trans) phenylmethyl ester - [(3-amino-4 ~ niethyl-2-oxo-l-azetidinyl) oxy] acetic and 4 * 6 ml of triethylamine in 22 ml of dimethylformamide, this solution also being cooled to -25 ° C. The reaction mixture is stirred at -25 ° C. for 2.5 hours and, while stirring, it is added to 70 ml of potassium phosphate = 0.5M monobasic, diluted with 70 ml of water and stratified with ethyl acetate. pH 10 to 6 by addition of 2N hydrochloric acid The aqueous phase is again extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with water and dried with MgSO 4. , they are filtered and evaporated to obtain 2.3 g of the compound under heading 15 in the form of a foam, which is treated with petroleum ether and which is filtered.
Exemples 64-66 : - En suivant le procédé de l'exemple 63* mais en substituant l'ester approprié au sel trifluoracétate 20 de l'ester phénylméthylique d'acide (3S—trans)-[(3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique, on obtient les composés énumérés ci-après : 64· L'ester (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthylique d'acide [3S~[3a(-Z) *4ß]]-[[3~[[ (2-amino-4-thiazolyl)-I 25 (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- nyl]oxy]acétique.Examples 64-66: - Following the procedure of Example 63 * but substituting the appropriate ester for the trifluoroacetate salt of (3S-trans) phenylmethyl acid ester - [(3-amino-4-methyl -2-oxo-l-azetidinyl) oxy] acetic, the compounds listed below are obtained: 64 · The methyl (5-methyl-2-oxo-1,3, diox-4-yl) ester [3S ~ [3a (-Z) * 4ß]] - [[3 ~ [[(2-amino-4-thiazolyl) -I 25 (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l- azetidinyl] oxy] acetic.
65, L'ester (2,2-diméthyl-l-oxo-propoxy)méthylique j d'acide [3S-[3α(ζ),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- (méthoxyimino)acétyl]amino]—4“méthyl-2—oxo—1-azéti-I 30 dinyl]oxy]acétique.65, [3S- [3α (α), 4ß]] acid methyl (2,2-dimethyl-l-oxo-propoxy) methyl ester j - - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl ) - ((methoxyimino) acetyl] amino] —4 “methyl-2-oxo-1-azeti-1 dinyl] oxy] acetic.
! 66. L'ester [(l-méthyléthyl)carbamoyljméthylique d'acide [3S-[3α(Ζ),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-4—méthyl—2—oxo-1—azéti-, dinyl]oxy]acétique.! 66. [(1-Methylethyl) carbamoylmethyl ester of [3S- [3α (Ζ), 4ß]] - - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino ] -4-methyl-2-oxo-1-azeti-, dinyl] oxy] acetic.
i t » 66 [ ! Exemple 67 , Acide [3S-[3cc(Z) 54β] ]-[[3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)~ (méthoxyimino )acétyl] amino] -4-méthyl-2-oxo-l— azéti- I dinylloxvlacétique, ester phénylique_ \ 5 On met 2,1 g du sel trifluoracétate de • 1*ester phénylique d’acide (3S-trans)—[(3-amino—4— ; méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique en suspension I 5 dans 50 ml d’acétonitrile et on ajoute 2,1 g de N— méthyl(triméthylsilyl)trifluorométhylacétamïde pour j 10 obtenir une solution* Après refroidissement à 0°C, | on ajoute l’ester de N-hydroxybenzotriazole d’acide j (z)-2-amino~a~(méthoxyimino)-4-thiazole-acétique.i t »66 [! Example 67, Acid [3S- [3cc (Z) 54β]] - [[3- [[(2-amino-4-thiazolyl) ~ (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l— 2.1 g of the trifluoroacetate salt of the phenyl ester of (3S-trans) - [(3-amino — 4—; methyl-2-oxo-l-) azetidinyl) oxy] acetic in suspension I 5 in 50 ml of acetonitrile and 2.1 g of N-methyl (trimethylsilyl) trifluoromethylacetamide are added to obtain a solution * After cooling to 0 ° C, | the N-hydroxybenzotriazole ester of j (z) -2-amino ~ a ~ (methoxyimino) -4-thiazole-acetic acid is added.
\ j On agite le mélange pendant 3 heures à la température j ambiante, on l’évapore sous vide, on le redissout dans \ 15 de l’acétate d’éthyle, puis on le lave (avec refroi— 1 , dissement) avec de la saumure qui a été réglée à un pH de 7 pendant le lavage. On sèche la phase organi— f ' que sur du MgSO^, on l’évapore et on traite le résidu j avec de l’éther pour obtenir 2,6 g du composé sous j 20 rubrique.The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, evaporated in vacuo, redissolved in ethyl acetate, then washed (with cooling, 1 ml) the brine which was adjusted to pH 7 during washing. The organic phase is dried only over MgSO 4, evaporated and the residue treated with ether to obtain 2.6 g of the title compound.
j Exemples 68-73 j j En suivant le procédé de l’exemple 67, mais g 1 en substituant l’ester approprié au sel trifluoracétate j ^ de l’ester phényiique d’acide (3S-trans)—[(3-amino-4~ 25 méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxy]acétique, on obtient les composés énumérés ci—après : 68. L’ester éthylique d’acide [3S-[3cc(Z),4β]]-[[3-j, [ [ (2-amino-4-thïazolyl)-(méthoxyimino)acétyrl]amino]-2- oxo-1-azétidinyl]oxy]acétique.j Examples 68-73 jj Following the method of Example 67, but g 1 by substituting the appropriate ester for the trifluoroacetate salt j ^ of the (3S-trans) - [(3-amino- 4 ~ 25 methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic, the compounds listed below are obtained: 68. The ethyl ester of [3S- [3cc (Z), 4β] acid] - [[ 3-j, [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyrl] amino] -2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic.
30 69. L’ester 2-hydroxyéthylique d’acide [3S-[3a(z), i, 4β]]“[[3~[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]- jj amino]-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] acétique.30 69. The 2-hydroxyethyl ester of [3S- [3a (z), i, 4β]] ““ [[3 ~ [[(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] - dj amino ] -2-oxo-l-azetidinyl] oxy] acetic.
70. L’ester 2-méthoxyéths’-lique d’acide [3S-[3a(z), 4β]]—[[3—[[(2-amino—4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]— 35 amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.70. [3S- [3a (z), 4β]] - [[3 - [[(2-amino — 4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] - 35 amino acid 2-methoxyeths'-acid ester ] -2-oxo-l-azetidinyl] oxy] acetic.
j / / ! 67 i i j; i; » 7I · L’ester 2-méthylpropylique d’acide [3S-[3ct(Z), I 4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]- j amino]—2—oxo-1—azétidinyl]oxy]acétique.d / /! 67 i i j; i; »7I · The 2-methylpropyl ester of [3S- [3ct (Z), I 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] - j amino] —2 — oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic.
I 72. L’ester 1-éthylpropylique d’acide [3S-[3a(Z), I 5 4ß]]“[[3-Γ[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]- ! ~ axnino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.I 72. The 1-ethylpropyl ester of [3S- [3a (Z), I 5 4ß]] ““ [[3-Γ [(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] -! ~ axnino] -2-oxo-l-azetidinyl] oxy] acetic.
; 73· L’ester 2-indanylique d’acide [3S-[3a(z) *4ß]]- ; - [[3-[ [ (Z-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]ainino]- !· 2—oxo—1— azétidinyl] oxy] acétique.; 73 · The 2-indanyl acid ester [3S- [3a (z) * 4ß]] -; - [[3- [[(Z-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] ainino] -! · 2-oxo — 1— azetidinyl] oxy] acetic.
10 Exemple 74 j Acide (3S—trans) —[[3-[ (t—butyloxycarbonyl)amino]-4— méthyl—2-oxo-l—azétidinyl] oxy]acétique, sel de potas- |l sium_ ; On dissout 3*6 g de l’ester phénylméthyli- i 15 que d'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]- 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans 100 ml de méthanol. Après traitement avec du charbon, on j; - ajoute 1,8 g de charbon palladié à S% et on fait passer ' i j de l'hydrogène à travers le mélange agité à la tempé- jî 20 rature ambiante. Après une heure, on filtre le mélange I l || et on dilue le filtrat avec de l’eau, on le neutralise i avec du carbonate de potassium et on le lyophilise pour obtenir le composé sous rubrique.Example 74 j (3S-trans) - [[3- [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4- methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid, potassium salt- | l sium_; Dissolve 3 * 6 g of (3S-trans) - [[3 - [(t-butyloxycarbonyl) amino] - 4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] phenylmethyl ester. ] acetic acid in 100 ml of methanol. After treatment with charcoal, we j; - add 1.8 g of S% palladium-on-carbon and hydrogen is passed through the stirred mixture at room temperature. After one hour, the mixture is filtered I l || and dilute the filtrate with water, neutralize it with potassium carbonate and freeze-dry to obtain the title compound.
i ; - - Exemple 75 25 Acide (3S-trans)-[~ f 3-Γ (t-butyloxycarbonyl)amino]-4" méthyl—2—oxo—1—azétidinyl]oxy]acétique, ester (2,2— diméthyl-l-oxopropoxy)méthyligue_i; - - Example 75 25 Acid (3S-trans) - [~ f 3-Γ (t-butyloxycarbonyl) amino] -4 "methyl — 2 — oxo — 1 — azetidinyl] oxy] acetic, ester (2,2— dimethyl- l-oxopropoxy) methyl
On dissout 0,01 mole du sel de potassium ! de l'acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]- i 30 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans 40 ml de I diméthylformamide, on refroidit la solution à 0°C, on0.01 mole of the potassium salt is dissolved! (3S-trans) - [[3 - [(t-butyloxycarbonyl) amino] - i 30 4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid in 40 ml of I dimethylformamide, the solution at 0 ° C, we
IIII
:j ajoute 0,7 ml de triéthylamine, puis on ajoute 3*1 g ! 1 !! de l'ester iodométhylique d'acide 2,2-diméthylpropio- nique. Après agitation pendant une nuit à 0°C, on 35 élimine le solvant sous vide et on dissout le résidu j Λ » 68 \ huileux dans 100 ml d’acétate d’éthyle, on lave trois fois avec de l’eau glacée, on sèche sur du MgSO^ et on ; évapore pour obtenir 2,4 g du composé sous rubrique.: I add 0.7 ml of triethylamine, then add 3 * 1 g! 1 !! 2,2-dimethylpropionic acid iodomethyl ester. After stirring overnight at 0 ° C., the solvent is removed in vacuo and the oily residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed three times with ice water, dried over MgSO 4 and on; evaporates to obtain 2.4 g of the title compound.
! Exemples 76-78 | 5 En suivant le procédé de l’exemple 75* mais ' en substituant le composé approprié à l’ester iodomé— i thylique d’acide 2,2-diméthylpropionique, on obtient jj - les composés énumérés ci-après î 76. L’ester (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthylique ί 10 d’acide (3S-trans)-[[3~[(t-butyloxycarbonyl)amino]—4— méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.! Examples 76-78 | Following the procedure of Example 75 * but substituting the appropriate compound for the iodomethyl ester of 2,2-dimethylpropionic acid, the compounds listed below are obtained 76. (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl ester ί 10 (3S-trans) acid - [[3 ~ [(t-butyloxycarbonyl) amino] —4— methyl-2 -oxo-l-azetidinyl] oxy] acetic.
77. L’ester [(l-méthyléthyl)carbamoyljméthylique d’acide (3S-trans)-[ |~3~[ (t—butyloxycarbonyl)amino]—4- j 1 méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.77. [(1-methylethyl) carbamoylmethyl ester of (3S-trans) acid - [| ~ 3 ~ [(t-butyloxycarbonyl) amino] —4- j 1 methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy ]acetic.
15 78. L’ester [(2,2-diméthyléthyl)carbamoyljméthylique d’acide (3S-trans)-[~f3— Γ(t-butyloxycarbonyl)amino1-4-j méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique.15 78. [(2,2-Dimethylethyl) carbamoylmethyl ester of (3S-trans) acid - [~ f3— Γ (t-butyloxycarbonyl) amino1-4-j methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy ]acetic.
! * Exemple 79! * Example 79
Acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]-2-oxo-l- 20 azétidinyl]oxy]acétique_Acid (S) - [[3 - [(benzyloxycarbonyl) amino] -2-oxo-l- 20 azetidinyl] oxy] acetic_
On mélange 15*4 g de l’ester diphénylmé— \ thylique d’acide (S)-[[3-[(benzyloxycarbonyl)amino]- j 2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique (voir exemple 7) avec I ™ 4 ml d’anisole. - A une température de 0°C, on ajoute 'i I 25 lentement 40 ml d’acide trifluoracétique et On main tient le mélange à cette température pendant 10 minutes. On évapore le mélange réactionnel sous vide à la ! température ambiante, on le dissout dans de l’acétate i d’éthyle et on l’évapore à nouveau. On dissout le .1 ;î 30 résidu huileux dans 100 ml d’acetate d’éthyle, on ajoute de l’eau glacée et on règle le pH du mélange à 6,5. On extrait une fois de plus la phase d’acétate d’éthyle avec une solution diluée de bicarbonate de sodium.15 * 4 g of the diphenylmethyl ester (S) - [[3 - [(benzyloxycarbonyl) amino] - 2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid (see Example 7) are mixed with I ™ 4 ml of anisole. - At a temperature of 0 ° C., 40 ml of trifluoroacetic acid are added slowly and the mixture is kept at this temperature for 10 minutes. The reaction mixture is evaporated in vacuo! at room temperature, it is dissolved in ethyl acetate and evaporated again. Dissolve the oily residue in 100 ml of ethyl acetate, add ice water and adjust the pH of the mixture to 6.5. The ethyl acetate phase is extracted once more with a dilute solution of sodium bicarbonate.
BB
f / » 69 ί On refroidit les phases aqueuses combinées sur de la glace, on les stratifie avec 100 ml d'acé- |; täte d’éthyle et on les acidifie à un pH de 2 avec de 3 1*acide chlorhydrique 2N. On extrait encore deux jj 5 fois la phase aqueuse avec de 1*acétate d’éthyle, on - sèche les extraits combinés d’acétate d’éthyle sur du =3 MgSO. et on les évapore pour obtenir 6 g du composé S 4 “ » sous rubrique sous forme d’un sirop.f / »69 ί The combined aqueous phases are cooled on ice and laminated with 100 ml of acetate; ethyl alcohol and acidified to a pH of 2 with 3 1 * 2N hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted two more dj 5 times with ethyl acetate, the combined extracts of ethyl acetate are dried over = 3 MgSO. and evaporated to obtain 6 g of compound S 4 "" under heading in the form of a syrup.
!; On dissout le composé sous rubrique dans } '10 un mélange de méthanol et d’eau, on règle la solution ’u à un pH de 6,5 avec de l’hydroxyde de sodium dilué et | on la lyophilise pour obtenir le sel de sodium corres- pondant sous forme d’un solide amorphe.!; The title compound is dissolved in} '10 a mixture of methanol and water, the solution u is adjusted to a pH of 6.5 with dilute sodium hydroxide and | it is lyophilized to obtain the corresponding sodium salt in the form of an amorphous solid.
! ï Exemple 80 j t -c- 15 Acide (S)-[ [3*-[ (benzyloxycarbonyl)amino]—2-oxo-l- . azétidinyljoxy]acétique, ester (2,2—diméthyl—1—oxo- j propoxy)méthylique__ j * On dissout 3 g d’acide (S)—[[3~[(benzyloxy- carbonyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy] acétique (voir t 20 exemple 79) dans 200 ml de diméthylformamide et on I refroidit la solution à 0°C. On ajoute 0,01 mole de fi | l,8-diazabicyclo-[5i4iO]"'undéc-7~ène, puis 2,7 g de! Example 80 j t -c- Acid (S) - [[3 * - [(benzyloxycarbonyl) amino] —2-oxo-1-. azétidinyljoxy] acétique, ester (2,2-dimethyl-1-oxo-propoxy) methyl__ j * Dissolve 3 g of acid (S) - [[3 ~ [(benzyloxycarbonyl) amino] -2-oxo- l-azetidinyl] oxy] acetic (see example 20) in 200 ml of dimethylformamide and the solution is cooled to 0 ° C. 0.01 mole of fi is added | l, 8-diazabicyclo- [5i4iO] "'undéc-7 ~ ene, then 2.7 g of
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3 l’ester iodométhylique d’acide 2,2—diméthylpropionique.3 the 2,2-dimethylpropionic acid iodomethyl ester.
jêj ' Après 10 minutes-, on dilue le mélange avec 75 ml d’acé- 25 täte d’éfhyle, on le refroidit avec un mélange de glace et d’eau, on le lave avec de l’eau glacée, avec •une solution diluée et glacée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l’eau glacée. Après séchage sur du MgSO^, on évapore le filtrat pour obtenir 4 g du ?j 3° composé sous rubrique qui cristallise lorsqu’on le laisse reposer 3 point de fusion : 73—75°C.After 10 minutes, the mixture is diluted with 75 ml of ethyl acetate, cooled with a mixture of ice and water, washed with ice water, with a diluted, ice cold solution of sodium bicarbonate and again with ice water. After drying over MgSO 4, the filtrate is evaporated to obtain 4 g of the? D 3 ° compound under heading which crystallizes when it is left to stand 3 melting point: 73—75 ° C.
! * 70 il » j Exemple 81 I! Acide (S)-[[3-*[(benzyloxycarbonyl)amino]—2—oxo-l— azétidinyl]oxy]acétique, ester [(2,2-diméthyléthoxy)— carbonyllméthylique_ 5 En suivant le procédé de l1exemple 80, mais 5 en substituant l1ester 1,1-diméthyléthylique d’acide 1 chloracétique à l’ester iodométhylique d’acide 2,2— G - diméthylpropionique et en laissant se dérouler la j réaction pendant 6 heures, on obtient le composé sous j 10 rubrique } point de fusion : 90-92°C.! * 70 il »j Example 81 I! Acid (S) - [[3 - * [(benzyloxycarbonyl) amino] —2 — oxo-l— azetidinyl] oxy] acetic, ester [(2,2-dimethylethoxy) - carbonyllmethyl_ 5 Following the method of Example 80, but 5 by substituting the 1,1-dimethylethyl ester of 1 chloracetic acid for the iodomethyl ester of 2,2-G-dimethylpropionic acid and allowing the reaction to proceed for 6 hours, the compound is obtained under heading 10. melting point: 90-92 ° C.
! Exemple 82 1 Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[2-[[(triphenylmethyl)- p amino]-4-bhiazolyl][méthoxyimino]acétyl]amino]-2-oxo- '! 1-azétidinylloxy]acétique, ester 1-éthylpropylique | 15 A) N-[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl][méthoxy- iminolacétyl]-L-thréonine_ j j On met 11 g de L-thréonine en suspension I * dans 140 ml d’acétonitrile. Après addition de 46 ml de bis —triméthylsilylacétamide, on chauffe le mélange j 20 à reflux pendant 1 heure, ! On dissout 48,4 g d’acide (Z)-2-[(triphényl- j méthyl)amino]-a-(méthoxyimino)-4-thiazole-a cétique jj dans 25Ο ml de diméthylformamide et on ajoute 15*9 g I de N-hydroxybenzotriazole et 24,1 g de dicyclohexyl- I· 25 carbodiimide. On agite le mélange pendant 2 heures à h la température ambiante. On sépare les cristaux jj (dicyclohexylurée) par filtration et on évapore le filtrat sous vide, puis on dissout le résidu dans I 3OO ml d’acétonitrile et on combine la solution obte- ! 30 nue avec la solution de L—thréonine silylée.! Example 82 1 Acid [3S- [3a (z), 4ß]] - [[3 - [[2 - [[(triphenylmethyl) - p amino] -4-bhiazolyl] [methoxyimino] acetyl] amino] -2-oxo - '! 1-azetidinylloxy] acetic, 1-ethylpropyl ester | A) N - [[2 - [(triphenylmethyl) amino] -4-thiazolyl] [methoxy-iminolacetyl] -L-threonine_ j j 11 g of L-threonine are suspended I * in 140 ml of acetonitrile. After the addition of 46 ml of bis-trimethylsilylacetamide, the mixture is heated at reflux for 1 hour! 48.4 g of acid (Z) -2 - [(triphenyl- methyl methyl) amino] -a- (methoxyimino) -4-thiazole-a cetic are dissolved in 25Ο ml of dimethylformamide and 15 * 9 g are added. I of N-hydroxybenzotriazole and 24.1 g of dicyclohexyl- I · 25 carbodiimide. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The crystals dj (dicyclohexylurea) are separated by filtration and the filtrate is evaporated in vacuo, then the residue is dissolved in 1300 ml of acetonitrile and the solution obtained is combined! 30 naked with the solution of silylated L-threonine.
I On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on le filtre, on l’évapore sous r vide, on le traite avec de l’eau, on règle le pH de la phase aqueuse à 7*5 et on extrait avec de l’acétate ^ - 35 d’éthyle. On acidifie la phase aqueuse à un pH de 2,5 ! / ! · 71 ί * 1 par addition décide chlorhydrique 2N. Le composé ί sous rubrique précipite et on le sépare par filtra- ] tion (46,9 g).I The mixture is stirred overnight at room temperature, filtered, evaporated under vacuum, treated with water, the pH of the aqueous phase is adjusted to 7 * 5 and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is acidified to a pH of 2.5! /! · 71 ί * 1 by addition decides 2N hydrochloric. Compound ί under the heading precipitates and is separated by filtration (46.9 g).
i B) N -[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]- jj 5 [méthoxyimino]acétyl]-N-[ [ (diphénylméthoxy)carbonyl]- i j '' méthoxy~l-L—thréonine-amide_ \\ On fait réagir la K-[[2-[(triphénylméthyl)- | ” amino]—4-thïazolyl][méthoxyimino]acétyl]-L-thréonine i avec la [[(diphénylméthoxy)carbonyl]méthoxy]amine en j 10 suivant le procédé décrit à l’exemple 39A pour obtenir 1 le composé sous rubrique sous forme d’un solide amor- i j phe.i B) N - [[2 - [(triphenylmethyl) amino] -4-thiazolyl] - dd 5 [methoxyimino] acetyl] -N- [[(diphenylmethoxy) carbonyl] - ij '' methoxy ~ lL — threonine-amide_ \ \ We react the K - [[2 - [(triphenylmethyl) - | ”Amino] —4-thïazolyl] [methoxyimino] acetyl] -L-threonine i with the [[(diphenylmethoxy) carbonyl] methoxy] amine in j 10 according to the process described in Example 39A to obtain 1 the compound under heading under form of a solid amor- ij phe.
I C) N^-[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4-thiazolyl]- j [méthoxyimino]acétyl]-0-(méthylsulfonyl)-N-[ [ (diphényl— 15 méthoxy)carbonyl]méthoxy1-L-thréonine-amide_IC) N ^ - [[2 - [(triphenylmethyl) amino] -4-thiazolyl] - j [methoxyimino] acetyl] -0- (methylsulfonyl) -N- [[(diphenyl— methoxy) carbonyl] methoxy1-L- threonine-amide_
En suivant le procédé décrit à l’exemple 2 J 39B, on soumet le lï ~[[2-[(triphénylméthyl)amino]-4- : .1 J ‘ thiazolyl][méthoxyimino]acétyl]-N-[[(diphénylméthoxy)- | carbonyl]méthoxy]—L—thréonine—amide à une mésylation 20 pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d’un solide amorphe.Following the process described in Example 2 J 39B, the l ~ [[2 - [(triphenylmethyl) amino] -4-: .1 J 'thiazolyl] [methoxyimino] acetyl] -N - [[(diphenylmethoxy) ) - | carbonyl] methoxy] —L — threonine — amide to mesylation to obtain the title compound as an amorphous solid.
!s D) Acide [3S-[3a(Z),4β]]-[[3-[[2-[[(triphénylméthyl)- I amino]—4-thiazolyl][méthoxyimino]acétyl]amino]-2—oxo- | * 1-azétidinylloxy]acétique, ester diphénylméthylique 1 25 En suivant le procédé décrit à l’exemple 39Ca • 2 on traite le N —[[2—[(triphénylméthyl)amino]-4—thia-i zolyl][méthoxyimino]acétyl]-0-(méthylsulfonyl)-N- [[(diphénylméthoxy)carbonyl]méthoxy]-L-thréonine-amide ,3 avec du carbonate de potassium pour obtenir le composé fi 30 sous rubrique.! s D) [3S- [3a (Z), 4β]] - - [[3 - [[2 - [[(triphenylmethyl) - I amino] —4-thiazolyl] [methoxyimino] acetyl] amino] -2— oxo- | * 1-Azetidinylloxy] acetic, diphenylmethyl ester 1 25 Following the process described in Example 39Ca • 2, N - [[2 - [(triphenylmethyl) amino] -4-thia-i zolyl] [methoxyimino] acetyl is treated ] -0- (methylsulfonyl) -N- [[(diphenylmethoxy) carbonyl] methoxy] -L-threonine-amide, 3 with potassium carbonate to obtain the compound fi 30 under heading.
i I /; il /! j ,/î^n.i I /; he /! j, / î ^ n.
3 „ *3 „*
-I-I
1) j 1 72 61) j 1 72 6
Exemple 83 . Acide [3S-[3a(Z) j4ß]]-[[3-[[2-[[(triphenylmet.hyl)-amino]-4-thia-zolyl] [méthoxyimino]acétyl]amino]-2~oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester 1-éthylpropylique 5 En suivant le procédé de l'exemple 82, mais = en substituant la [[l-(éthylpropoxy)carbonyl]méthoxy]— amine à la [[(diphénylméthoxy)carbonyl]méthoxy]amine, on obtient le composé sous rubrique·Example 83. [3S- [3a (Z) j4ß]] - - [[3 - [[2 - [[(triphenylmet.hyl) -amino] -4-thia-zolyl] [methoxyimino] acetyl] amino] -2 ~ oxo- l-azetidinyl] oxy] acetic, 1-ethylpropyl ester 5 Following the method of Example 82, but = by substituting the [[l- (ethylpropoxy) carbonyl] methoxy] - amine for the [[(diphenylmethoxy) carbonyl] methoxy] amine, the compound is obtained under heading ·
Exemple 84 10 (Autre méthode de préparation du composé de l'exemple 72) j. Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- ; (méthoxyimino)acétyl]amino]—2—oxo-1-azétidinyl]oxy]— acétique, ester 1—éthylpropylique_ A la température ambiante, on dissout 1,2 g 15 de l1 ester 1-éthylpropylique d’acide [3S-[3cc(z) ,4ß] ] — [ [3-[ [2-[ [ (triphénylméthyl)amino]-4’“thiazolyl] [méthoxyimino] acétyl]amino]—2—oxo-1—azétidinyl]oxy]acétique dans 12 ml d'acide formique à 97/»· Après agitation ! pendant 4 heures, on filtre le mélange et on mélange j 20 le filtrat avec 35 ml de dichlorométhane, · On ajoute ' de l'eau et on lave la phase organique avec de l'eau I et du bicarbonate de sodium dilué, on la sèche sur du I MgSO^ et on l'évapore pour obtenir 0,43 g du composé : sous rubrique.Example 84 10 (Another method of preparing the compound of Example 72) j. [3S- [3a (z), 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - - acid; (methoxyimino) acetyl] amino] —2 — oxo-1-azetidinyl] oxy] - acetic, 1-ethylpropyl ester_ At room temperature, 1.2 g of 11 1-ethylpropyl ester of [3S- [ 3cc (z), 4ß]] - [[3- [[2- [[(triphenylmethyl) amino] -4 '“thiazolyl] [methoxyimino] acetyl] amino] —2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic in 12 ml formic acid 97 / »· After shaking! for 4 hours, the mixture is filtered and the filtrate is mixed with 35 ml of dichloromethane, · Water is added and the organic phase is washed with water I and dilute sodium bicarbonate, it is dried over 1 MgSO 4 and evaporated to obtain 0.43 g of the compound: under section.
25 Exemple 8525 Example 85
Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)~ (méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]- } acétique, ester diphénylméthyligue_ j; En suivant le procédé de l'exemple 84, mais 30 en substituant l'ester diphénylméthylique d'acide I [3S-[3a(z)j4ß]]-[[3-[[2-[[(triphénylméthyl)amino]-4- ! thiazolyl][méthoxyimino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azéti dinyl] oxy] acétique à l'ester 1—éthylpropylique d'acide [3S-[3ct(Z) ,4ß] ]-[ [3-[ [2-[ (triphénylméthyl)amino]-4-1' f 35 thiazolyl] [méthoxyimino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidi- « » 73 nyljoxy]acétique, on obtient le composé sous rubrique.[3S- [3a (Z), 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) ~ (methoxyimino) acetyl] amino] -2-oxo-1-azetidinyl] oxy] -} acetic, diphenyl methyl ester; Following the method of Example 84, but substituting the diphenylmethyl ester of acid I [3S- [3a (z) j4ß]] - [[3 - [[2 - [[(triphenylmethyl) amino] - 4-! thiazolyl] [methoxyimino] acetyl] amino] -2-oxo-1-azeti dinyl] oxy] acetic with 1-ethylpropyl ester of [3S- [3ct (Z), 4ß]]] - [[3- [ [2- [(triphenylmethyl) amino] -4-1 'f thiazolyl] [methoxyimino] acetyl] amino] -2-oxo-l-azétidi- "" 73 nyljoxy] acetic, the compound is obtained under heading.
Exemple 86 ' Acide [3S-[3oc(Z) ,4β]]-[ [3-[ [ (2-amino-4“tbiazolyl)- ! ; (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l—azéti- j'j 5 dinyl]oxy]acétique, ester (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol- ' 4-yl) méthylique__ j On dissout 0,95 g du sel de sodium de 1 * acide [ 3S-[3oc(Z) ,4β] ]-[ [3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]—4-méthyl-2-oxo—1—azétidi— j 10 nyl]oxy]acétique (voir exemple 18) dans 25 ml de di— iii méthylformamide, on refroidit à 0°C et on ajoute i il jii 0,38 g de 1,8-diazàbicyclo[5j4jO]undéc-7-ène, puis ; 0,83 g de 5-(bromométhyl)-2-oxo-4~phényl-l,3-dioxole.Example 86 '[3S- [3oc (Z), 4β]] acid - [[3- [[(2-amino-4 “tbiazolyl) -! ; (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azeti- 1-dinyl] oxy] acetic, ester (5-methyl-2-oxo-1,3, dioxol- '4-yl ) methyl__ j Dissolve 0.95 g of the sodium salt of the acid [3S- [3oc (Z), 4β]] - [[3- [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl ] amino] —4-methyl-2-oxo — 1 — azétidi— j 10 nyl] oxy] acetic (see example 18) in 25 ml of di-iii methylformamide, cool to 0 ° C and add i il jii 0 , 38 g of 1,8-diazabicyclo [5j4jO] undéc-7-ene, then; 0.83 g of 5- (bromomethyl) -2-oxo-4 ~ phenyl-1,3-dioxole.
Après agitation pendant 4 heures, on élimine le di— 15 méthylformamide sous vide, on dissout le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau glacée, I une solution de bicarbonate de sodium et de la saumure, 1 ‘ on le sèche sur du MgSO. et on l'évapore. On dissout tj g le résidu dans de l'acétate d'éthyle. Par addition I 20 d'éther de pétrole, le composé sous rubrique précipite j sous forme d'un solide amorphe.After stirring for 4 hours, the dimethylformamide is removed in vacuo, the residue is dissolved with ethyl acetate, washed with ice water, sodium bicarbonate solution and brine , It is dried over MgSO. and we evaporate it. The residue is dissolved in ethyl acetate. Upon addition of petroleum ether, the title compound precipitates as an amorphous solid.
|| Exemple 87 -i Acide [3S-[3a(z) ,4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- H ' (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l—azéti- 25 dinylloxylacétique, ester (acétyloxy)méthylique_ A une solution de 3j2 g du sel de sodium de l'acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino) acétyl] amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi-nyljoxy]acétique (voir exemple 18) dans 50 ml de di-'Ί 30 méthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte 1,86 g d'acétate de chlorométhyle et ce, avec agitation que l'on poursuit pendant 3 jours. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave successivement avec de l'eau / 35 glacée, du bicarbonate de sodium aqueux glacé et de * 74 la saumure glacée, puis on le sèche sur du CaSO^.|| Example 87 -i [3S- [3a (z), 4ß]] Acid - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - H '(methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2- oxo-1-azetidinyloxyacetic acid (acetyloxy) methyl ester To a solution of 3 g of the sodium salt of [3S- [3a (z), 4ß] acid] - [[3 - [[(2- amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidi-nyljoxy] acetic (see example 18) in 50 ml of dry di-'Ί 30 methylformamide, drop is added drop 1.86 g of chloromethyl acetate, with stirring which is continued for 3 days. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is taken up in ethyl acetate, washed successively with ice water, ice cold aqueous sodium bicarbonate and ice brine, and then dry on CaSO ^.
Après filtration et élimination du solvant sous vide, on soumet le résidu à une chromatographie sur de la silice en éluant avec de 1*acétate d'éthyle ; rende-5 ment : 1,08 g du composé sous rubrique 5 point de fusion : plus de 74°C.(décomposition).After filtration and removal of the solvent under vacuum, the residue is subjected to chromatography on silica, eluting with ethyl acetate; yield: 1.08 g of the compound under heading 5 melting point: more than 74 ° C. (decomposition).
Exemple 88Example 88
Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino) acétyl] amino] -4— ( azidométhyl) -2-oxo-l-10 azétidinylloxylacétique, sel de potassium _ A) 5-(chlorométhyl)-4,5-éihydro-4-oxazole-carboxamide[3S- [3a (z), 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino] -4— (azidomethyl) -2-oxo-l- 10 azetidinylloxylacetic, potassium salt _ A) 5- (chloromethyl) -4,5-eihydro-4-oxazole-carboxamide
On dissout 114 g de chloracétaldéhyde à une molécule d’eau et 84 g d’isocyanacétamide dans 1,000 ml de méthanol. On refroidit le mélange à 0-3°C et, tout 15 en agitant, on ajoute une solution de 38 g de 1,8- diazabicyclo[5,4*0]undéc-7-ène dans 200 ml de méthanol, A cette température, on poursuit l’agitation pendant 30 minutes et, après élimination du bain de refroidissement, pendant une heure supplémentaire. On élimine 20 le solvant sous vide et on chauffe deux fois le résidu à reflux en utilisant chaque fois 1,000 ml d’acétate d’éthyle. On traite les extraits chauds combinés avec du charbon, on les filtre alors qu’ils sont encore chauds et on les- évapore pour obtenir le composé sous 25 rubrique sous forme d’un résidu cristallin 5 point de fusion : 110-112°C après recristallisation dans de l’acétate d’éthyle, B) 4-chloro-DL-thréonine-amide, chlorhydrate114 g of chloroacetaldehyde are dissolved in one molecule of water and 84 g of isocyanacetamide in 1,000 ml of methanol. The mixture is cooled to 0-3 ° C and, with stirring, a solution of 38 g of 1,8-diazabicyclo [5.4 * 0] undec-7-ene in 200 ml of methanol is added. temperature, stirring is continued for 30 minutes and, after elimination of the cooling bath, for an additional hour. The solvent is removed in vacuo and the residue is heated twice to reflux using 1,000 ml of ethyl acetate each time. The combined hot extracts are treated with charcoal, filtered while still hot and evaporated to obtain the title compound as a crystalline residue at 5 mp: 110-112 ° C after recrystallization from ethyl acetate, B) 4-chloro-DL-threonine-amide, hydrochloride
On dissout le 5-(chlorométhyl)-4j5-dihydro- 30 4~oxazole-carboxamide dans 1,500 ml d’acide chlorhydri que 2N et on chauffe à 50°C pendant 2 heures. On élimine l’acide chlorhydrique sous vide et on triture le résidu avec de l’isopropanol pour obtenir le composé sous rubrique sous forme de cristaux brunâtres ; rende- 35 ment : 133*9 g.The 5- (chloromethyl) -4d5-dihydro- 4 ~ oxazole-carboxamide is dissolved in 1.500 ml of hydrochloric acid as 2N and the mixture is heated at 50 ° C. for 2 hours. The hydrochloric acid is removed in vacuo and the residue is triturated with isopropanol to obtain the title compound as brownish crystals; yield: 133 * 9 g.
75 j ι | C) 4-ch.loro~DL-»thréonine ! On dissout 70 g du chlorhydrate de 4-chloro- * DL-thréoninamide dans 350 ml d'eau. On fait passer la | solution à travers une colonne remplie de 1,8 kg 5 d,nAmberlyst 15"· On lave la colonne avec de l’eau | v pour éliminer 1*acide chlorhydrique. On retire la ma tière de la colonne et on la chauffe à 60°C pendant i 5 heures tout en agitant. Après refroidissement, on remet la résine dans la colonne,que l'on élue ensuite 10 avec une solution d’acide trichloracétique à 5% dans l'eau. On recueille les fractions contenant la D,L-chlorothréonine, on les évapore jusqu*à un faible volume et on les extrait quatre fois en utilisant ; chaque fois 400 ml d*éther pour éliminer l'acide tri- 15 chloracétique. On lyophilise la phase aqueuse et on dissout le résidu dans 200 ml d’isopropanol duquel le : composé sous rubrique cristallise (rendement : 27 g).75 d ι | C) 4-ch.loro ~ DL- »threonine! 70 g of 4-chloro-DL-threoninamide hydrochloride are dissolved in 350 ml of water. We pass the | solution through a column filled with 1.8 kg 5 d, nAmberlyst 15 "· The column is washed with water | v to remove the hydrochloric acid. The material is removed from the column and heated to 60 ° C. for 5 hours while stirring, after cooling, the resin is returned to the column, which is then eluted with a solution of 5% trichloroacetic acid in water, and the fractions containing D are collected. , L-chlorothreonine, they are evaporated to a small volume and extracted four times using, each time 400 ml of ether to remove the tri-chloroacetic acid. The aqueous phase is lyophilized and the residue is dissolved. in 200 ml of isopropanol of which the: compound under heading crystallizes (yield: 27 g).
De la liqueur mère, on obtient une deuxième récolte de 7 g du produit par évaporation, par traitement du 20 résidu huileux avec de 1*éther, par élimination de l'éther et par un nouveau traitement de la matière insoluble avec de l'isopropanol.From the mother liquor, a second harvest of 7 g of the product is obtained by evaporation, by treatment of the oily residue with ether, by removal of the ether and by a new treatment of the insoluble material with isopropanol .
N- (t—butyloxycarbonyl) —4—chloro—PL—thréonineN- (t — butyloxycarbonyl) —4 — chloro — PL — threonine
On met 22 g de 4-chloro-DL—thréonine en 25 suspension dans un mélange de 43 ml d'eau et de 71 ml de t-butanol. Par addition d'hydroxyde de sodium 2N, on règle le pH à 7? on ajoute 34*3 g de pyrocarbonate de di-tert-butyle et on maintient le pH du mélange à 7,5 pendant 3 heures tout en agitant. Par traitement 30 du mélange réactionnel, on obtient le composé sous rubrique sous forme d'un sirop.22 g of 4-chloro-DL-threonine are suspended in a mixture of 43 ml of water and 71 ml of t-butanol. By adding 2N sodium hydroxide, the pH is adjusted to 7? 34 * 3 g of di-tert-butyl pyrocarbonate are added and the pH of the mixture is maintained at 7.5 for 3 hours while stirring. By treating the reaction mixture, the title compound is obtained as a syrup.
E) K— (t-butvloxycarbonyl)-4-azido-DL—thréonineE) K— (t-butvloxycarbonyl) -4-azido-DL — threonine
On dissout l6,8 g de N-(t-butyloxycarbony 1 )- 4-chloro-DL-thréonine dans 170 ml de inéthanol et 70 ml 35 d’eau. On règle le pH à 11 par addition de 9*5 g de / ^ - v » 76 carbonate de potassium. Ensuite, on ajoute 13 g ii d’azide de sodium et on maintient le pH à 11 pendant 24 heures (température ambiante)» On élimine le mé— j: j; thanol sous vide et on stratifie la phase aqueuse avec jj 5 de 1’acétate d’éthyle, tandis qu'on règle le pH à 2,5 j: par addition d'acide phosphorique. On extrait encore il jj deux fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, :! on sèche les phases organiques combinées sur du MgSO^ et on les évapore pour obtenir 16,5 g du composé sous h j 10 rubrique sous forme d’un sirop.166.8 g of N- (t-butyloxycarbony 1) - 4-chloro-DL-threonine are dissolved in 170 ml of inethanol and 70 ml of water. The pH is adjusted to 11 by the addition of 9 * 5 g of potassium carbonate. Then, 13 g ii of sodium azide are added and the pH is kept at 11 for 24 hours (room temperature). thanol under vacuum and the aqueous phase is stratified with dj 5 of ethyl acetate, while the pH is adjusted to 2.5 d: by addition of phosphoric acid. The aqueous phase is again extracted twice dj with ethyl acetate,:! the combined organic phases are dried over MgSO 4 and evaporated to obtain 16.5 g of the compound under h j 10 heading in the form of a syrup.
F) Acide [[N -(t-butyloxycarbonyl)-4-azido-DL-thréoni- ! namido]oxy1acétique, ester diphénylméthylique_ t’ On dissout 16,4 g de N-(t-butyloxycarbonyl)— 4-azido-DL-thréonine dans 250 ml de tétrahydrofuranne.F) Acid [[N - (t-butyloxycarbonyl) -4-azido-DL-threoni-! namido] oxy1acetic, diphenylmethyl ester_ t ’16.4 g of N- (t-butyloxycarbonyl) - 4-azido-DL-threonine are dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran.
15 A la solution obtenue, on ajoute 16,3 g d’ester diphénylméthylique d’acide (aminoxy)acétique et 40 ml d’eau, puis 0,97 g de N-hydroxybenzotriazole et 13*1 g || de dicyclohexylcarbodiimide. Après agitation pendant j une nuit, par filtration, on sépare la dicyclohexyl- j 20 urée précipitée. On évapore le filtrat sous vide et on dissout le résidu huileux dans de l’acétate d’éthyle, i on le filtre et on le lave avec une solution de bicar— ] j bonate de sodium et de la saumure. Après séchage sur ,! du MgSO^ et évaporation du solvant sous vide, on ob- 25 tient 36 g d’un produit brut sous forme d’une huile.15 To the solution obtained, 16.3 g of diphenylmethyl ester of (aminoxy) acetic acid and 40 ml of water are added, then 0.97 g of N-hydroxybenzotriazole and 13 * 1 g || dicyclohexylcarbodiimide. After stirring overnight, by filtration, the precipitated dicyclohexyl-urea is separated. The filtrate is evaporated in vacuo and the oily residue is dissolved in ethyl acetate, it is filtered and washed with a solution of sodium bicarbonate and brine. After drying on,! MgSO 4 and evaporation of the solvent under vacuum, 36 g of a crude product are obtained in the form of an oil.
On purifie cette matière par chromatographie sur du gel de silice en éluant avec un mélange 70:30 de ; dichlorométhane et d’acétate d’éthyle.This material is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 70:30 mixture of; dichloromethane and ethyl acetate.
; G) Acide [[N -(t-butyloxycarbonyl)~4-azido-0-(méthyl- j 30 sulfonyl)—DL—thréoninamido]oxy]acétique, ester diphé- j nylméthyli que_ j Conformément au procédé décrit à l’exemple 39B, on soumet 6,5 g de l'ester diphénylméthylique 2 d’acide [[K —(t-butyloxycarbonyl)—4“azido-DL-thréoni— j . 35 namido]oxy]acétique à une mésylation pour obtenir 6,8 g 77 du composé sous rubrique sous forme d'une huile* H) Acide (trans)-[[4—(azidométhyl)—3—[(t—butyloxy— carbonyl)amino] -2-oxo-l-azétidinyl] oxy] acétique, ester diphénylméthylique_ 5 Conformément au procédé décrit à l'exem ple 39C* on soumet 6,8 g de l’ester diphénylméthylique 2 d’acide [[N -(t-butyloxycarbonyl)-4-azido-0-(méthyl-sulfonyl)-DL-thréoninamido] oxy] acétique à une cyclisation pour obtenir 3*S g du composé sous rubrique sous 10 forme d’une huile.; G) [[N - (t-butyloxycarbonyl) ~ 4-azido-0- (methyl- sulfonyl) —DL — threoninamido] oxy] acetic acid, diphenylmethyl ester According to the process described in Example 39B, 6.5 g of diphenylmethyl ester 2 of [[K - (t-butyloxycarbonyl) —4 “azido-DL-threoni— j. 35 namido] oxy] acetic to mesylation to obtain 6.8 g 77 of the title compound in the form of an oil * H) (trans) acid - [[4— (azidomethyl) —3 - [(t — butyloxy— carbonyl) amino] -2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic, diphenylmethyl ester 5 In accordance with the process described in Example 39C *, 6.8 g of the diphenylmethyl ester of acid 2 [[N - (t-butyloxycarbonyl) -4-azido-0- (methyl-sulfonyl) -DL-threoninamido] oxy] acetic to cyclization to obtain 3 * S g of the title compound as an oil.
1 i) Acide (trans)-[ [3-amino-4*-(azidométhyl)-2-oxo-l- azétidinyl]oxy]acétique, sel trifluoracétate ·_1 i) (trans) - [[3-amino-4 * - (azidomethyl) -2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid, trifluoroacetate salt · _
On dissout 3*8 g de l’ester diphénylméthy-; lique de l’acide (trans)-[[4-(azidométhyl)-3-[(t- 15 butyloxycarbonyl) amino]-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] acéti que dans 3 ml d’anisole à la température ambiante et on refroidit à -10°C. A cette température, on ajoute ' 30 ml d’acide trifluoracétique et on maintient le mélange à -10°C pendant 30 minutes. On ajoute 70 ml ; 20 d’éther et le composé sous rubrique précipite I (0,6 g)· On obtient une deuxième récolte de 0,6 g du [ produit par évaporation du filtrat et traitement du I résidu huileux avec de l’éther.3 * 8 g of the diphenylmethyl ester are dissolved; (trans) - [[4- (azidomethyl) -3 - [(t-butyloxycarbonyl) amino] -2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acic acid only in 3 ml of anisole at temperature ambient and cooled to -10 ° C. At this temperature, 30 ml of trifluoroacetic acid are added and the mixture is kept at -10 ° C for 30 minutes. 70 ml are added; 20 ether and the compound under precipitate I (0.6 g) · A second crop of 0.6 g of the [product is obtained by evaporation of the filtrate and treatment of the oily residue with ether.
I J) Acide [3S-[3a-(z) ,4ß]]-[[3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)- \ 25 (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-(azidométhyl)-2-oxo-l- azétidinylloxy]acétique, sel de potassium_IJ) [3S- [3a- (z), 4ß]] - - [[3- [[(2-amino-4-thiazolyl) - \ 25 (methoxyimino) acetyl] amino] -4- (azidomethyl) -2 -oxo-l- azetidinylloxy] acetic, potassium salt_
On met 0,33 g du sel trifluoracétate de \ l’acide (trans)—[[3-amino-4-(azidométhyl)-2—oxo-1- ; azétidinyl]oxy]acétique en suspension dans 20 ml I 30 d’acétonitrile et on ajoute 0,6 ml de N—méthyl—ΚΙ triméthylsilyltrifluoracétamide pour obtenir une solu- j tion après agitation pendant 30 minutes* On refroidit la solution à 0°C et on ajoute 0,35 g d’ester de N-hydroxÿbenzotriazole d’acide (Z)—2—amino—a—(méthoxy-/ 35 imino)—4—thiazole-acétique. On agite le mélange à la - : 78 ft température ambiante pendant 2,5 heures· On ajoute 1 ml d’une solution d’éthylhexanoate de potassium et on évapore le mélange sous vide jusqu’à un faible volume. Par addition d’éther, le composé sous rubri-5 que précipite en donnant 0,55 g de matière brute. On purifie le produit brut par chromatographie sur une résine HP-20. On élue le composé sous rubrique avec un mélange 8θ:2θ d’eau et d’acétone pour obtenir 95 mg | du produit.0.33 g of the trifluoroacetate salt of (trans) - [[3-amino-4- (azidomethyl) -2 — oxo-1-; azetidinyl] oxy] acetic in suspension in 20 ml I of acetonitrile and 0.6 ml of N-methyl-ΚΙ trimethylsilyltrifluoracetamide is added to obtain a solution after stirring for 30 minutes * The solution is cooled to 0 ° C. and 0.35 g of N-hydrox —benzotriazole ester of (Z) —2-amino — a— (methoxy- / imino) —4-thiazole-acetic acid is added. The mixture is stirred at -: 78 ft ambient temperature for 2.5 hours · 1 ml of potassium ethylhexanoate solution is added and the mixture is evaporated in vacuo to a small volume. By addition of ether, the compound under rubri-5 which precipitates giving 0.55 g of crude material. The crude product is purified by chromatography on an HP-20 resin. The title compound is eluted with an 8θ: 2θ mixture of water and acetone to obtain 95 mg | of the product.
! I 10 Exemple 89 [ Acide (trans)-[ [3-(t-butyloxycarbonyl)-4*-méthyl-2—oxo- il-azétidinylloxy](méthylthio)acétique, ester méthyligue A) Acide bromo (méthylthio) acétique, ester méthylique Pendant une heure, on chauffe 24 g d’ester j 15 méthylique d’acide (méthylthio)acétique, 32,8 g de j N-bromosuccinimide et 100 mg de 2,2’—azobis—(2—méthyl— ; propionitrile) à 60°C dans 150 ml de tétrachlorure de I carbone. Après refroidissement et filtration, on éli mine le solvant sous vide et on distille le résidu 20 pour obtenir 26,8 g d'ester méthylique d’acide bromo-(méthylthio)acétique sous forme d’une huile rouge.! I 10 Example 89 [(trans) - [[3- (t-butyloxycarbonyl) -4 * -methyl-2-oxo-azetidinylloxy] (methylthio) acetic acid, methyl ester A) Bromo (methylthio) acetic acid, ester methyl For one hour, 24 g of methyl ester of (methylthio) acetic acid, 32.8 g of N-bromosuccinimide and 100 mg of 2,2' — azobis— (2-methyl—; propionitrile) are heated. ) at 60 ° C in 150 ml of carbon tetrachloride. After cooling and filtration, the solvent is removed in vacuo and the residue is distilled to obtain 26.8 g of bromo- (methylthio) acetic acid methyl ester in the form of a red oil.
\ B) Acide (trans)-f[3-(t-butyloxycarbonyl)-4-méthyl-2- | oxo-1-azétidinyl]oxy](méthylthio)acétique, ester méthy— · I ligue_ ~_ l 25 On dissout 2,16 g de 3-Γ(t-butyloxycarbonyl)- ! - .\ B) (trans) -f [3- (t-butyloxycarbonyl) -4-methyl-2- acid | oxo-1-azetidinyl] oxy] (methylthio) acetic, methyl ester— · I ligue_ ~ _ l 25 2.16 g of 3-Γ (t-butyloxycarbonyl) are dissolved! -.
îi amino]-1-hydroxy—4-méthyl-2-azetidinone et 2,20 g !! d’ester méthylique d’acide bromo(méthylthio)acétique dans 50 ml de diméthylformamide. Au cours d’une période de 3 heures, on ajoute 1,11 g de triéthylamine 30 dans 30 ml de diméthylformamide et on agite le mélange pendant 2 jours à la température ambiante. On élimine le solvant sous vide et on met le résidu en suspension m dans 20 ml d’acétate d’éthyle. Après avoir séparé le j sel d’ammonium par filtration, on concentre la solu- ! , 35 tion et on la soumet à une chromatographie sur du gel i [ . 79 de silice avec de 1*acétate d’éthyle comme éluant ; rendement ï 2 g de produit sous forme d’une huile. Spectre d’absorption des rayons infrarouges (pellicule) : 1780, 1745, 1710 cm“1.amino] -1-hydroxy-4-methyl-2-azetidinone and 2.20 g !! of methyl ester of bromo (methylthio) acetic acid in 50 ml of dimethylformamide. Over a period of 3 hours, 1.11 g of triethylamine 30 are added to 30 ml of dimethylformamide and the mixture is stirred for 2 days at room temperature. The solvent is removed in vacuo and the residue is suspended in 20 ml of ethyl acetate. After having separated the ammonium salt by filtration, the solution is concentrated! , 35 tion and subjected to chromatography on gel i [. 79 silica with ethyl acetate as eluent; yield ï 2 g of product in the form of an oil. Infrared absorption spectrum (film): 1780, 1745, 1710 cm "1.
5 Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl— sulfoxyde-d^) : é = 1,38 (s, 9H), 2,22 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H), 5,63 et 5,66 (2S, 1H), 7,60 (d large, 1H).5 Nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide-d ^): é = 1.38 (s, 9H), 2.22 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.63 and 5, 66 (2S, 1H), 7.60 (d wide, 1H).
Exemple 90 10 Acide [3S-[3a(Z),4β]]—[[3-[[(2—amino-4—thiazolyl)- (méthoxyimino)acétyl] amino]-4—méthyl-2-oxo-l-azétidi- nylloxylacétique, ester 1-méthyléthylique__ A) ( 3S-t r ans ) -3- (t-butyloxycarbonylamino) -1 -hydroxy- 4-méthyl-2-azétidinone__ 15 On dissout 10,5 g de (3S-trans)—3-(t-butyl- oxycarbonylamino) -l-benzyloxy-4-méthyl-2-azétidinone dans 25Ο ml de méthanol et on procède à une hydrogénation avec 1,43 g de charbon palladié (l0/£) comme catalyseur. Après 45 minutes, on sépare le catalyseur par 20 filtration et on évapore le filtrat sous vide. On sèche le composé cristallin sous rubrique (dessiccateur sous vide) à la température ambiante pour obtenir 7)3 g de ce composé ; point de fusion : I6l-l62°c ; (décomposition)i 25 B) Acide (3S-trans)-[ f 3—[ (t-butyloxycarbonyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester 1-méthyléthvlique_Example 90 10 [3S- [3a (Z), 4β]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1 acid -azetidinylloxylacetic, 1-methylethyl ester__ A) (3S-tr years) -3- (t-butyloxycarbonylamino) -1 -hydroxy- 4-methyl-2-azetidinone__ 15.5 g of (3S-trans) are dissolved -3- (t-butyloxycarbonylamino) -1-benzyloxy-4-methyl-2-azetidinone in 25 ml of methanol and hydrogenation is carried out with 1.43 g of palladium on carbon (10 / £). After 45 minutes, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The crystalline compound is dried under heading (vacuum desiccator) at room temperature to obtain 7) 3 g of this compound; melting point: 16-162 ° c; (decomposition) i 25 B) (3S-trans) - [f 3— [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid, 1-methylethyl ester_
On verse goutte à goutte 11,3 g de trié- i; thylamine dans une solution de 19,5 g de (3S-trans)-ji 30 3-('t-butyloxycarbonylamino )-l-hydroxy—4-méthyl-2-azéti- dinone et de 14,8 g d’ester 1-méthyléthylique d’acide i chloracétique dans 400 ml de diméthylformamide sec.11.3 g of trii are poured in dropwise; thylamine in a solution of 19.5 g of (3S-trans) -ji 30 3 - ('t-butyloxycarbonylamino) -l-hydroxy-4-methyl-2-azetidinone and 14.8 g of ester 1 -methylethyl chloracetic acid i in 400 ml of dry dimethylformamide.
On ‘agite le tout à la température ambiante pendant trois jours. On sépare le chlorhydrate de triéthylamine 35 par filtration et on extrait le solvant à 35°C sousThe whole is stirred at room temperature for three days. The triethylamine hydrochloride is separated by filtration and the solvent is extracted at 35 ° C.
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So vide. On reprend l’huile résiduelle dans de l’éther, on laisse reposer l’extrait dans un réfrigérateur pendant environ 2 heures, on le filtre et on évapore j; à nouveau l’éther sous vide. On utilise 30 g du com- j] 5 posé huileux obtenu sous rubrique contenant environ ;; 2 g d’impuretés lors de l’étape suivante sans purifi— j cation complémentaire, \ C) Acide (3S-trans)-|~f3~amino-4-méthyl—2—oxo—1—azéti— dinyljoxy]acétique, ester 1-méthyléthylique, trifluor-10 acétate_ - On dissout 30 g d’ester 1-méthyléthylique d’acide (3S-trans)-[ [3~[ (t—butyloxycarbonyl)amino~j—4— j méthyl-2-oxo-l—azétidinyljoxy]acétique non purifié dans un mélange de 230 ml d’acide trifluoracétique et | ! 15 de 23 ml d’anisole à -10°C. On poursuit l’agitation à -2°C pendant 30 minutes. Par évaporation de la j solution d’acide trifluoracétique sous vide à basse température (l0 à 20°C), on dissout le résidu huileux j ; j dans 350 ml d’éther anhydre et, immédiatement après j 20 cette opération, le sel trifluoracétate commence à jî j; cristalliser. En plaçant le mélange éthêré dans un £ réfrigérateur, on augmente le rendement. Après sépa ration par filtration, on lave deux fois le composé a * ” sous rubrique avec de l’éther anhydre et enfin, avec ij 25 de 1’ éther de pétrole (40-60°C) pour obtenir, après séchage sur du Po0c dans un dessiccateur, 18 g du ! 2 j produit d’un point de fusion de 125,5°C, ;j D) Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- M (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l—azétidi— 30 nylloxylacétique, ester 1-méthyléthylique_ ] Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte ;j 5^8 g de triéthylamine anhydre dissoute dans 50 ml de diméthylformamide anhydre à une solution de 17j5 g (0,053 mole) du trifluoracétate de l’ester 1-méthyl-: 35 éthylique de l’acide (3S-trans)-[[3-amino-4-méthyl-So empty. The residual oil is taken up in ether, the extract is left to stand in a refrigerator for about 2 hours, it is filtered and evaporated; again the vacuum ether. 30 g of the oily-coated compound obtained under the heading containing approximately; 2 g of impurities in the next step without further purification, \ C) Acid (3S-trans) - | ~ f3 ~ amino-4-methyl-2-oxo — 1-azéti— dinyljoxy] acetic, 1-methylethyl ester, trifluor-10 acetate_ - 30 g of 1-methylethyl ester of (3S-trans) acid - [[3 ~ [(t-butyloxycarbonyl) amino ~ j-4— j methyl-2- are dissolved unpurified oxo-1-azetidinyljoxy] acetic in a mixture of 230 ml of trifluoroacetic acid and | ! 15 of 23 ml of anisole at -10 ° C. Stirring is continued at -2 ° C for 30 minutes. By evaporation of the j trifluoroacetic acid solution under vacuum at low temperature (10 to 20 ° C), the oily residue j is dissolved; j in 350 ml of anhydrous ether and, immediately after this operation, the trifluoroacetate salt begins at j i; crystallize. By placing the ethereal mixture in a refrigerator, the yield is increased. After separation by filtration, the compound a * ”is washed twice under heading with anhydrous ether and finally with ij 25 of petroleum ether (40-60 ° C) to obtain, after drying on Po0c in a desiccator, 18 g of! 2 j product with a melting point of 125.5 ° C; j D) [3S- [3a (z), 4ß]] acid - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - M (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidi— nylloxylacetic, 1-methylethyl ester] While stirring, add dropwise; 5 ^ 8 g of anhydrous triethylamine dissolved in 50 ml anhydrous dimethylformamide to a solution of 17.55 g (0.053 mol) of the trifluoroacetate of the 1-methyl-: 35 ethyl ester (3S-trans) - [[3-amino-4-methyl-
Si i ί ' fr i 2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique et de 16,9 g (0,053 îj mole) de 1*ester de l~hydroxybenzotriazole de l'acide i (Z)-2-amino-a~(méthoxyimino)-4-thiazole-acétique dans j 200 ml de diméthylformamide, cette solution étant i 5 refroidie à 0°C. Après 2 heures (au terme de l’addi- i. tion de la triéthylamine) , on laisse s’élever lente- 1 ment la température du mélange réactionnel à 20°C. On poursuit l’agitation à cette température pendant 4 i I heures supplémentaires· On élimine le diméthylforma- I 10 mide sous vide et on agite l’huile résiduelle reprise I dans de l’acétate d’éthyle avec du bicarbonate de so- i j dium aqueux classé (lN) et ensuite, avec de l’eau | glacée. On soumet la couche d’acétate d’éthyle séchée i| avec du NaSO^ à une évaporation sous vide pour obtenir 15 18,8 g du composé sous rubrique. Par chromatographie sur du gel de silice avec un mélange 1:1 de tétrahy— drofuranne et d’acétate d’éthyle, on obtient un pro-Ijj ° duit pur i point de fusion : 87-95°C (décomposition), il Exemple 91 ïj I 20 Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- 1 (méthoxyimino) acétyl] amino] -4-méthyl—2-oxo-l-azéti- ! dinylloxylacétique, ester 2-propénylique___ | A) Acide (3S-trans)-[ [3-[ (t—butyloxycarbonyl)amino]- : h îi ~ 2— méthyl-4—oxo—1—azétidinyljoxy]acétique, ester 2— i «J 25 propénylique_ :1 On forme une solution de 17*3 g de (3S-trans)-3- (t-butyloxycarbonylamino )—1—hydroxy-4-méthyl-2-azéti— 4 j dinone et de 12,9 g d’ester 2r?propenylique d’acide M chloracetique dans 350 ml de diméthylformamide sec, I 30 On laisse reposer le mélange pendant 4 heures à la I température ambiante, puis on le traite comme décrit J à l’exemple 90B, Rendement : 25,5 g d’ester brut.If i ί 'fr i 2-oxo-l-azetidinyl] oxy] acetic and 16.9 g (0.053 µmole) of 1 * ester of the hydroxybenzotriazole of the acid i (Z) -2-amino-a ~ (methoxyimino) -4-thiazole-acetic in j 200 ml of dimethylformamide, this solution being i 5 cooled to 0 ° C. After 2 hours (at the end of the addition of the triethylamine), the temperature of the reaction mixture is allowed to rise slowly to 20 ° C. Stirring is continued at this temperature for an additional 4 i hours · The dimethylformamide is removed in vacuo and the residual oil taken up I is stirred in ethyl acetate with sodium bicarbonate aqueous classified (lN) and then with water | icy. The dried ethyl acetate layer is subjected i | with NaSO 4 to vacuum evaporation to obtain 18.8 g of the title compound. By chromatography on silica gel with a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran and ethyl acetate, a pure product is obtained with a melting point of 87-95 ° C. (decomposition). Example 91 ïj I 20 [3S- [3a (z), 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - 1 (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl — 2-oxo acid -l-azéti-! dinylloxylacetic, 2-propenyl ester ___ | A) (3S-trans) acid - [[3- [(t-butyloxycarbonyl) amino] -: h îi ~ 2— methyl-4-oxo — 1-azétidinyljoxy] acetic, ester 2— i “J propenyl_: 1 Is formed a solution of 17 * 3 g of (3S-trans) -3- (t-butyloxycarbonylamino) —1 — hydroxy-4-methyl-2-azeti— 4 j dinone and 12.9 g of ester 2r? propenylic acid M chloracetic in 350 ml of dry dimethylformamide, I 30 The mixture is allowed to stand for 4 hours at room temperature, then treated as described J in Example 90B, Yield: 25.5 g of raw ester.
- i * /,^ . 82 y î ^ B) Acide (3S-jbrans)-[ [3-aminO“4“méthyl-2-oxo-l“azéti~ dinyl]oxy]acétique, ester 2-propénylique, trifluoracé-| täte_ sa | On ajoute 25,5 g de l’ester 2-propénylique H 5 d’acide (3S-trans)-[ [3-[ (t-butyloxycarbon3rl)amino]- I - 4-niéthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] acétique à un mélange Ë agité de 200 ml d’acide trifluoracétique et de 20 ml 1 * d’anisole, ce mélange étant refroidi à —10°C. Après 1 avoir laissé réagir à -2°C pendant 25 minutes, on é lift 10 mine l’excès d’acide trifluoracétique sous vide à une I basse température variant de 20 à 25°C. On reprend 1 le résidu huileux dans 250 ml d’éther anhydre et on le 1 maintient dans un réfrigérateur. Par filtration,on pj sépare le composé sous rubrique cristallisé, on le lave !' 15 deux fois avec de l’éther anhydre et enfin, avec de j . l’éther de pétrole (40-60°C), puis on le sèche sur du jj ^2^*5 ^ans 1:111 dessiccateur pour obtenir 17,7 g du pro- iduit ; point de fusion : 112-113°C.- i * /, ^. 82 y î ^ B) Acid (3S-jbrans) - [[3-aminO “4“ methyl-2-oxo-l “azéti ~ dinyl] oxy] acetic, 2-propenyl ester, trifluoraceous- | täte_ sa | 25.5 g of 2-propenyl ester H 5 (3S-trans) - [[3- [(t-butyloxycarbon3rl) amino] - I - 4-niethyl-2-oxo-1-azetidinyl are added. ] oxy] acetic to a stirred mixture of 200 ml of trifluoroacetic acid and 20 ml of anisole, this mixture being cooled to -10 ° C. After 1 having allowed to react at -2 ° C for 25 minutes, lift 10 min the excess of trifluoroacetic acid under vacuum at a low temperature varying from 20 to 25 ° C. The oily residue is taken up in 250 ml of anhydrous ether and it is kept in a refrigerator. By filtration, the compound is separated under crystallized heading, it is washed! ' 15 twice with anhydrous ether and finally with j. petroleum ether (40-60 ° C), then dried over dj ^ 2 ^ * 5 ^ ans 1: 111 desiccator to obtain 17.7 g of the product; melting point: 112-113 ° C.
C) Acide [3S-[3ct(z) ,4ß]]-[ [3—[ [ (2-amino-4~thiazolyl)-20 (méthoxyimino) acétyl] amino]-4~méthyl-2—oxo-l-azéti— dinyl]oxy]acétique, ester 2-propénylique_ I A un mélange agité de 17,4 g (0,053 mole) 1 du trifluoracétate de l’ester 2—propénylique de l’aci— ψ ' de (3S-trans)-f F3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]— | 25 oxy]acétique et de 16,9 g de l’ester de 1—hydroxÿbenzo- triazole de l’acide (z)-2~amino—a-(méthoxyimino)—4-I ; thiazole-acétique dans 200 ml de diméthylformamîde, |i refroidi à 0°C, on ajoute, par portions, 5,8 g de gj triéthylamine dans 40 ml de diméthylformamide anhydre.C) [3S- [3ct (z), 4ß]] - - [[3— [[(2-amino-4 ~ thiazolyl) -20 (methoxyimino) acetyl] amino] -4 ~ methyl-2-oxo-1 -azeti-dinyl] oxy] acetic, 2-propenyl ester IA a stirred mixture of 17.4 g (0.053 mole) 1 of the trifluoroacetate of 2-propenyl ester of (3S-trans) - f F3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] - | Oxy] acetic and 16.9 g of the 1-hydroxÿbenzo-triazole ester of (z) -2 ~ amino — a- (methoxyimino) —4-I acid; thiazole-acetic in 200 ml of dimethylformamide, cooled to 0 ° C., 5.8 g of triethylamine g are added in portions in 40 ml of anhydrous dimethylformamide.
1 30 Ensuite, on maintient la température de la solution 1 à 5°C pendant une heure, puis à 10°C pendant 2 heures I et on laisse reposer la solution pendant une nuit à pi la température ambiante. On effectue le traitement comme décrit à l’exemple 90D. Rendement : 18 g ; a , 35 point de fusion : 75—80°C.(décomposition).Then the temperature of solution 1 is kept at 5 ° C for one hour, then at 10 ° C for 2 hours and the solution is left to stand overnight at room temperature. The treatment is carried out as described in Example 90D. Yield: 18 g; a, 35 melting point: 75-80 ° C. (decomposition).
ύ 83 »ύ 83 ”
Exemple Ç2Example Ç2
Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3~[[(2~amino-4~thiazolyl)-(méthoxyimino) acétyljamino]—4-méthyl-2—oxo-1—azéti— dinylloxy)acétique, ester 2-propynylique_ 5 A) Acide (3S-trans)—[ [3-[ (t—butyloxycarbonyl)amino)— 4—méthyl—2—oxo—1—azétidinyl]oxy)acétique, ester 2— propynyligue_[3S- [3a (z), 4ß]] - [[3 ~ [[(2 ~ amino-4 ~ thiazolyl) - (methoxyimino) acetyljamino] —4-methyl-2-oxo-1-azéti— dinylloxy) acetic, 2-propynyl ester_ 5 A) (3S-trans) - [[3- [(t-butyloxycarbonyl) amino) - 4-methyl — 2-oxo — 1-azetidinyl] oxy) acetic, 2-propynyl ester_
En suivant le procédé de l’exemple 91 A, mais en substituant l’ester 2-propynylique d’acide 10 chloracétïque (1,7 g) à l’ester 2-propénylique d’acide chloracétique, on obtient 2,2 g du composé sous rubrique sous forme d’une huile que l’on utilise lors de ! l’étape suivante sans purification.Following the procedure of Example 91 A, but substituting the 2-propynyl ester of chloroacetic acid (1.7 g) for the 2-propenyl ester of chloroacetic acid, 2.2 g of the compound under heading in the form of an oil which is used during! the next step without purification.
B) Acide (3S-trans)-[ [3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azéti- 15 dinyl]oxy]acétique, ester 2-propynylique, trifluoracé- tate___________B) (3S-trans) - [[3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid, 2-propynyl ester, trifluoracetate___________
On effectue la déprotection de l’huile précédente (2,2 g) avec 25 ml d’acide trifluoracétique ; et 2,5 ml d’anisole en adoptant le procédé de l’exem- 20 pie 92B. Rendement : 1,7 g j point de fusion : ! 106-107°C.The previous oil (2.2 g) is deprotected with 25 ml of trifluoroacetic acid; and 2.5 ml of anisole using the procedure of Example 92B. Yield: 1.7 g d melting point:! 106-107 ° C.
C) Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- (méthoxyimino)acétyljamino]—4—méthyl—2—oxo—1—azétidi-nylloxy]acétique, ester 2-propynylique_ 25 Comme décrit à l’exemple 92C, on couple 1,6 g du trifluoracétate de l’ester 2-propynylique de l’acide (3S-trans)-[~Γ3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyljoxy]acétique avec 1,6 g de l’ester de 1-hydroxybenzotriazole de l’acide (z)—2—amino—a—(métho— i; 30 xyimino)-4-thiazole-acétique. Par chromatographie sur ! du gel de silice avec un mélange 1:1 de tétrahydro— il furanne et d’éther, on obtient 1,1 g du composé sous rubrique % point de fusion : 69-75°C (décomposition).C) [3S- [3a (Z), 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyljamino] —4 — methyl — 2 — oxo — 1 — azetidi- nylloxy] acetic, 2-propynyl ester 25 As described in Example 92C, 1.6 g of the trifluoroacetate of the 2-propynyl ester of (3S-trans) acid - [~ Γ3-amino-4- methyl-2-oxo-1-azetidinyljoxy] acetic with 1.6 g of 1-hydroxybenzotriazole ester of (z) —2 — amino — a— (metho— i; 30 xyimino) -4-thiazole -acetic. By chromatography on! silica gel with a 1: 1 mixture of tetrahydro - it furans and ether, 1.1 g of the compound are obtained under the heading% melting point: 69-75 ° C (decomposition).
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Exemple 93Example 93
Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-i (méthoxyimino) acétyl] amino]— 4-méthyl—2-oxo-l-azéti— i dinylloxy]acétique, ester propylique_ I 5 A) Acide (3S-trans) — [ [3—[ (t—butyioxycarbonyl) amino] — ; r 4-01^1^1-2-oxo-l-azétidin3rl]oxy] acétique, ester pro- ξ p>rlique _ 1 En suivant le procédé de 1* exemple 91 A, mais en substituant l’ester propylique d’acide chloracétique i 10 (3,0 g) à l’ester 2-propénylique d’acide chloracétique, \ on obtient 4*2 g du composé sous rubrique ; point de \ fusion : 72°C.[3S- [3a (Z), 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) -i (methoxyimino) acetyl] amino] - 4-methyl — 2-oxo-l-azeti acid - i dinylloxy] acetic, propyl ester_ I 5 A) (3S-trans) acid - [[3— [(t-butyioxycarbonyl) amino] -; r 4-01 ^ 1 ^ 1-2-oxo-l-azétidin3rl] oxy] acetic, ester pro ξ p> rlique _ 1 Following the method of 1 * example 91 A, but substituting the propyl ester of chloracetic acid 10 (3.0 g) to 2-propenyl ester of chloracetic acid, 4 * 2 g of the compound are obtained under heading; melting point: 72 ° C.
‘ B) Acide (3S-trans)—[ Γ3—amino-4—:méthyl—2-oxo-l-azéti- dinylloxylacétique, ester propylique, trifluoracétate 15 En traitant 4*2 g de l’ester ci-dessus avec 50 ml d’acide trifluoracétique et 5 ml d’anisole conformément à l’exemple 91B, on obtient 3*3 g du composé sous rubrique, C) Acide [3S~[3a(Z),4β]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- jj 20 (méthoxyimino) acétyl] amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- nyl]oxylacétique, ester propylique_ • A une température de 0°C, on ajoute 4*88 ml I (2,5 millimoles) de MSTFA (95$) à une suspension de 3,3 g du trifluoracétate de l’ester propylique de |! 25 l’acide (3S-trans)-[ Γ 3-amino-4—méthyl—2-oxo-l-azéti- dimrl] oxy] acétique dans 60 ml d’ acétonitrile sec. On poursuit l’agitation jusqu’à ce que le trifluoracétate f soit dissous. On laisse reposer la solution claire I pendant une nuit. Après évaporation de 1’acétonitrile ' 30 sous vide, on dissout l’huile résiduelle (3*39 g) dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 2,96 g (8,44 millimoles) de l’ester de 1-hydroxybenzotriazole de 1 ’acide (z)-2—amino—a— (méthoxyimino)— 4-thïazole- acétique et on agite le mélange pendant 4 heures à la j‘ 35 température ambiante. On extrait le solvant sous vide ‘1 -"N / » 85 à 30°C et on reprend le résidu dans de l’acétate d’ethyle, puis on l'agite avec du bicarbonate de sodium aqueux glacé (lN) et ensuite avec un mélange de glace et d’eau. On sèche la couche d’acétate 5 d’éthyle avec du Na0SO. et l’on soumet le composé sous rubrique (4 g d’huile) à une chromatographie sur | du gel de silice avec de l’acétate d’éthyle. Rende— s « | ment : 3,1 g 5 point de fusion : 68-71°C (décomposition).'B) (3S-trans) - [Γ3-amino-4—: methyl — 2-oxo-1-azetidinylloxylacetic acid, propyl ester, trifluoroacetate 15 By treating 4 * 2 g of the above ester with 50 ml of trifluoroacetic acid and 5 ml of anisole in accordance with Example 91B, 3 * 3 g of the compound under heading are obtained, C) Acid [3S ~ [3a (Z), 4β]] - [[3- [ [(2-amino-4-thiazolyl) - dd 20 (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxylacetic, propyl ester_ • At a temperature of 0 ° C, add 4 * 88 ml I (2.5 millimoles) of MSTFA ($ 95) to a 3.3 g suspension of the trifluoroacetate of the propyl ester of |! (3S-trans) - [Γ 3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetimiml] oxy] acetic acid in 60 ml of dry acetonitrile. Stirring is continued until the trifluoroacetate f is dissolved. The clear solution I is left to stand overnight. After evaporation of the acetonitrile under vacuum, the residual oil (3 * 39 g) is dissolved in 40 ml of dry tetrahydrofuran, 2.96 g (8.44 millimoles) of the 1-hydroxybenzotriazole ester are added of (z) -2-amino-a- (methoxyimino) - 4-thiazole-acetic acid and the mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The solvent is extracted in vacuo '1 - "N /" 85 at 30 ° C and the residue is taken up in ethyl acetate, then stirred with ice-cold aqueous sodium bicarbonate (1N) and then with a mixture of ice and water The ethyl acetate layer is dried with NaOSO 4 and the title compound (4 g of oil) is subjected to chromatography on silica gel with ethyl acetate yield: 3.1 g 5 mp 68-71 ° C (dec.).
Exemple 94 10 Acide [3S-[3a(Z),4ß])-[[3—[[(2-amino-4*-thiazolyl)- * (méthoxyimino)acétyl]amino]-4~méthyl~2-oxo“l-azétidi- t» nyl~loxy~1 acétique, ester 2—chlor éthylique_ jj A) Acide (3S-trans)-[ [~3—[ (t-butyloxycarbonyl) aminol- 4“méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, ester 2- 15 chloréthylique_Example 94 10 [3S- [3a (Z), 4ß]) - - [[3 - [[(2-amino-4 * -thiazolyl) - * (methoxyimino) acetyl] amino] -4 ~ methyl ~ 2-oxo “L-azétidi- t” nyl ~ loxy ~ 1 acetic, ester 2 — ethyl chlorine_ dd A) Acid (3S-trans) - [[~ 3— [(t-butyloxycarbonyl) aminol- 4 “methyl-2-oxo- l-azetidinyl] oxy] acetic, 2-chloroethyl ester_
En suivant le procédé de l’exemple 91A, mais en substituant l’ester 2-chloréthylique d'acide i chloracétique (4,32 g) à l'ester 2-propénylique d’aci- li de chloracétiquej on obtient 5^2 g du composé sous 20 rubrique (pour la chromatographie sur du gel de silice, ; on utilise un mélange 1:1 d’acétate d’éthyle et d’éther comme éluant), ! B) Acide (3S-trans)-[|~3-amino-2-méthyl-4-oxo-l-azéti— !; - dinyl]oxy]acétique, ester 2-chloréthylique, trifluor- 25 acétate_Following the procedure of Example 91A, but substituting the 2-chlorethyl ester of chloracetic acid (4.32 g) for the 2-propenyl ester of chloracetic acid, 5 ^ 2 g is obtained. of the title compound (for chromatography on silica gel; a 1: 1 mixture of ethyl acetate and ether is used as eluent),! B) (3S-trans) - [| ~ 3-amino-2-methyl-4-oxo-1-azeti—! Acid; - dinyl] oxy] acetic, 2-chlorethyl ester, trifluoracetate
En utilisant de l’acide trifluoracétique et de l’anisole (comme décrit à l’exemple 91B), on prépare le composé sous rubrique à partir du dérivé aminé précédent protégé par un groupe t-butyloxycar-30 bonyle. Rendement : 4,19 go C) Acide [2S~[2a,3ß(Z)]]~[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-méthyl-4-oxo-l-azétidi- nyl!oxylacétique, ester 2-chloréthylique_Using trifluoroacetic acid and anisole (as described in Example 91B), the title compound is prepared from the preceding amino derivative protected by a t-butyloxycar-bonyl group. Yield: 4.19 g C) [2S ~ [2a, 3ß (Z)]] ~ [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino] -2-methyl- 4-oxo-1-azetidinyl! Oxylacetic, 2-chlorethyl ester
Comme décrit à l’exemple 91C, on couple 1 35 2 g du trifluoracétate de l’ester 2-chloréthylique » 86 ! * î de lucide (3S-trans) — [ [3-amino-4—méthyl-2— ôxo-1— azeti— I · dinyl]oxy]acétique avec 1,89 g de l'ester de 1-hydroxy- I benzotriazole d'acide (z)-2—amino-a-(méthoxyimino)— I 4-thiazole-acétique pour obtenir 1,66 g du composéAs described in Example 91C, 1 35 2 g of the trifluoroacetate of the 2-chlorethyl ester "86 are coupled! * lucid (3S-trans) - [[3-amino-4-methyl-2— ôxo-1— azeti— I · dinyl] oxy] acetic with 1.89 g of the ester of 1-hydroxy-I (z) -2 — amino-a- (methoxyimino) - I 4-thiazole-acetic acid benzotriazole to obtain 1.66 g of the compound
Ij | 5 sous rubrique (pour la chromatographie sur du gel de g - silice, on utilise un mélange 1:1 de tétrahydrofuran—Ij | 5 under heading (for chromatography on g-silica gel, a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran is used—
Ine et d'éther comme éluant) ; point de fusion î 84- 85°C (décomposition)* ' Exemple 95 i 10 Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- îj (méthoxyxmino) a cétyl] amino]-4-méthyl-2-oxo-l— azéti- 5 dinylloxylacétique, ester cyclohexylique_ I A une température de —10°C, on dissout [j 2,23 g d'ester cyclohexylique d'acide (3S-trans) — ! 15 [[3-[ (t-butyloxycarbonj^l) amino]-4-méthyl-2-oxo-l- j azétidinyl]oxy]acétique, préparé d'une manière analo- ! gue au procédé de l'exemple 91A, dans une solution de | 25 ml d'acide trifluoracétique et de 2,5 ml d'anisole.Ine and ether as eluent); melting point î 84-85 ° C (decomposition) * 'Example 95 i 10 [3S- [3a (z), 4ß]] acid - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - îj ( methoxyxmino) a cetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinoxylacetic acid, cyclohexyl ester IA at a temperature of -10 ° C, [2.23 g of cyclohexyl ester of acid ( 3S-trans) -! [[3- [(t-butyloxycarbonj ^ 1) amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic, prepared analogously! as in the process of Example 91A, in a solution of | 25 ml of trifluoroacetic acid and 2.5 ml of anisole.
125 minutes plus tard, on évapore le mélange sous vide 20 et on agite le résidu avec de l'éther, on le sépare I par filtration et on le sèche sur du 1*2^5 Pour obtenir j des cristaux incolores du sel trifluoracétate de i i l'ester cyclohexylique de l'acide (3S)-[[3-anxino-4_ jj ·. méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy] acétique (rendement : ! 25 1,53 g). On met 1,50 g du sel en suspension dans 30 ml d'acétonitrile, on ajoute 2,37 ml de MSTFA à 0°C et on laisse reposer la solution pendant une i’ nuit* Après évaporation sous vide, on dissout 1,75 g ji du résidu dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec, on ji 30 aj'oute 1,4 g de l'ester de 1-hydroxÿbenzotriazole de ;j l'acide (z)-2-amino~a-(niéthoxyimino)-4-thiazole- j acétique et on agite le mélange à la température :] ambiante pendant 4 heures. On élimine le tétrahydro- ; furanne sous vide à 30°C, on reprend le résidu dans I.j , 35 de l'éther, on agite avec du NaHCO aqueux glacé (IN) iS / à ;5 j /~\ ii r !" : * 87 » :i et deux fois avec de l’eau froide. On. évapore la ί couche séchée d’acétate d*éthyle sous vide et on soumet l’huile obtenue (2,14 g) à une chromatographie 'J sur du gel de silice avec de 1* acétate d’éthyle pour ji 5 obtenir 1,58 g du composé sous rubrique ; point de ! ’ ' fusion : 85~90°C (décomposition).125 minutes later, the mixture is evaporated in vacuo and the residue is stirred with ether, separated by filtration and dried over 1 * 2 ^ 5 to obtain colorless crystals of the trifluoroacetate salt of ii the cyclohexylic acid ester (3S) - [[3-anxino-4_ jj ·. methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic (yield:! 1.53 g). 1.50 g of the salt is suspended in 30 ml of acetonitrile, 2.37 ml of MSTFA is added at 0 ° C. and the solution is left to stand overnight * After evaporation under vacuum, 1 is dissolved, 75 g ji of the residue in 25 ml of dry tetrahydrofuran, we ji 30 aj'oute 1.4 g of the ester of 1-hydrox ;benzotriazole of; j acid (z) -2-amino ~ a- (niethoxyimino) - 4-thiazole-acetic acid and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The tetrahydro- is eliminated; furan under vacuum at 30 ° C, the residue is taken up in Ij, 35 of ether, stirred with ice-cold aqueous NaHCO (IN) iS / at; 5 d / ~ \ ii r! ": * 87": i and twice with cold water. The dried layer of ethyl acetate is evaporated in vacuo and the oil obtained (2.14 g) is subjected to chromatography on silica gel with 1 * ethyl acetate to obtain 1.58 g of the title compound; melting point: 85 ~ 90 ° C (decomposition).
|| Exemple 96|| Example 96
Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(mêthoxyimino) acétyl] amino] — 4—méthyl-2—oxo-1— azéti— : 10 dinylloxylacétique, ester cyclopentylique_ ' :] En suivant le procédé de l’exemple 95,[3S- [3a (z), 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino] - 4-methyl-2-oxo-1— azéti— acid : 10 dinylloxylacétique, cyclopentyle ester_ ':] Following the method of Example 95,
HH
jj mais en substituant l’ester cyclopentylique d’acide !! (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4-méthyl- 2—oxo—1—azétidinyljoxy]acétique à l’ester cyclohexy— 1 15 lique d’acide (3S-trans)-[Γ3—[(t-butyloxycarbonyl) — amino]—4-méthyl-2—oxo-1-azétidinyljoxy]acétique, on obtient le composé sous rubrique 5 point de fusion : ji » 90-95°C (décomposition).dd but by substituting the cyclopentyl acid ester !! (3S-trans) - [[3 - [(t-butyloxycarbonyl) amino] -4-methyl- 2-oxo-1-azetidinyljoxy] acetic acid cyclohexy ester - 1 lic acid (3S-trans) - [Γ3 - [(t-butyloxycarbonyl) - amino] —4-methyl-2-oxo-1-azetidinyljoxy] acetic, the compound is obtained under heading 5 melting point: ji "90-95 ° C (decomposition).
Exemple 97 jj 20 Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- i ί (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthy1-2-oxo-l-azéti- |j dinyljoxy]acétique, ester cyclopentylméthylique_ jj On déprotège l’ester cyclopentylméthylique j; . d’acide (3S-trans)-[[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]- ii 25 4~méthyl—2-oxo-l-azétidinyljoxy]acétique, que l’on peut obtenir à partir de (3S-trans)-3-(t-butyloxy-carbonylamino-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone et de ; l’ester cyclopentylméthylique d’acide chloracétique, puis on le couple avec le composé sous rubrique en 30 suivant le procédé décrit dans les exemples 90B à 90D ; ; point de fusion : 73-80°C (décomposition).Example 97 d 20 Acid [3S- [3a (Z), 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - i ί (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methy1-2- oxo-1-azéti- | j dinyljoxy] acetic, cyclopentylmethyl ester jj The cyclopentylmethyl ester j is deprotected; . (3S-trans) - [[3 - [(t-butyloxycarbonyl) amino] - ii 25 4 ~ methyl — 2-oxo-1-azetidinyljoxy] acetic acid, which can be obtained from (3S- trans) -3- (t-butyloxy-carbonylamino-1-hydroxy-4-methyl-2-azetidinone and; cyclopentylmethyl ester of chloroacetic acid, followed by coupling with the title compound following the procedure described in examples 90B to 90D; melting point: 73-80 ° C (decomposition).
' / * 58 » 4·'/ * 58 ”4 ·
Exemple 98 • Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2~amino-4-thiazolyl)-( méthoxyimino ) acétyl] amino ] —4-méthyl-2—oxo -1 —a zét i-dinylloxylacétique, ester 2,2-diméthylpropylique 5 En passant par le sel trifluoracétate cor respondant , on transforme l'ester 2,2—diméthylpropy— lique d'acide (3S-trans)-[~ Γ3-Γ(t-butyloxycarbonyl)-amino)—4—méthyl-2-oxo-l—azétidïnyl]oxy]acétique en composé sous rubrique (point de fusion : 74—76°C, 10 décomposition) en adoptant le procédé décrit dans les exemples 91A à 91C·Example 98 • [3S- [3a (Z), 4ß]] acid - [[3 - [[(2 ~ amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino] —4-methyl-2-oxo -1 —A zet i-dinylloxylacétique, ester 2,2-dimethylpropylic 5 Using the corresponding trifluoroacetate salt, the ester 2,2-dimethylpropyl acid (3S-trans) - [~ Γ3-Γ ( t-butyloxycarbonyl) -amino) —4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic compound under heading (melting point: 74-76 ° C, decomposition) by adopting the process described in Examples 91A at 91C ·
Exemple 99Example 99
Acide [3S-[3a(z),4β]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino)—4—méthyl—2—oxo-1—azéti— 15 dinylloxylacétique, ester 2-éthylbutylique_ r En suivant le procédé des exemples 91A à 9IC et en passant par le sel trifluoracétate, on transforme l'ester 2-éthylbutylique d'acide (3S-trans)-i [[3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]—4—méthyl—2—oxo-1— ! 20 azétidinyl]oxy]acétique en ester sous rubrique ; point ! de fusion : 56-60°C (décomposition).[3S- [3a (z), 4β]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino) —4 — methyl — 2 — oxo-1 — azeti— acid Dinylloxylacetic, 2-ethylbutyl ester_ r Following the method of Examples 91A to 9IC and passing through the trifluoroacetate salt, the 2-ethylbutyl ester of (3S-trans) -i [[3 - [(t -butyloxycarbonyl) amino] —4 — methyl — 2 — oxo-1—! Azetidinyl] oxy] acetic ester under heading; period! melting point: 56-60 ° C (decomposition).
; Exemple 100; Example 100
Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3~[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]—4—méthyl—2—oxo—1—azéti— 25 dinylloxylacétique, ester 2,2,2-trifluoréthylique[3S- [3a (Z), 4ß]] - [[3 ~ [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino] —4 — methyl — 2 — oxo — 1 — azeti— Dinylloxylacetic, 2,2,2-trifluorethyl ester
En suivant le procédé de l'exemple 90, on désacyle l'ester 2,2,2-trifluoréthylique d'acide I. ( 3S-trans ) — [ [ 3— [ (t-butyloxycarb onyl ) amino ] -4-méth.yl— ! 2-oxo-l-azétidinylloxy]acétique en son sel trifluora— i- ! 30 cetate que l'on couple ensuite avec l'ester de 1-hydro- ί xybenzotriazole d'acide (z)—2—amino—a—(méthoxyimino) — I 4-"fchiazole—acétique pour obtenir le composé sous rubri que ; point de fusion : 75—8l°C (décomposition).Following the process of Example 90, the 2,2,2-trifluoroethyl ester of acid I. (3S-trans) - [[3— [(t-butyloxycarb onyl) amino] -4-meth is deacylated .yl—! 2-oxo-1-azetidinylloxy] acetic acid in its trifluora salt— i-! 30 cetate which is then coupled with the ester of 1-hydro- ί xybenzotriazole of acid (z) —2-amino — a— (methoxyimino) - I 4- "fchiazole-acetic to obtain the compound under rubri that ; melting point: 75—8l ° C (decomposition).
89 t89 t
Exemple 101Example 101
Acide [3S-[3oc(z) ,4ß] ]-[ [3-[ [ (5-amino-l ,2,4-thiadiazol- 3-yl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l- ί azétidinylloxy]acétique_______ ij 5 A une température de -10°C, on dissout 15 g (34 millimoles) de l’ester diphénylméthylique 'j de l’acide (3S-trans)-[ [ 3-[ (butyloxycarbonyl) amino]- I 4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique dans une ! solution de 112 ml d’acide trifluo racé tique et de !j 10 11,2 ml d’anisole. Dix minutes plus tard, on évapore jl le mélange sous vide et on agite le résidu avec de js l’éther, on le sépare par filtration et on le sèche jî sur du pour obtenir 7*3 g de cristaux du sel trifluoracétate de l’acide (3S)-[[3-amino-4-méthyl-2-15 oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique. On met 7>3 g du sel en suspension dans 30 ml d’acétonitrile sec, on ajoute ! 3,34 ml de MSTFA et on poursuit l’agitation pendant I- une heure. Après évaporation sous vide, on dissout le résidu dans du tétrahydrofuranne sec, on ajoute 20 2 g de l’ester de 1-hydroxybenzotriazole de l’acide ( Z) -5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl-CC- (méthoxyimino)-acétique et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante, puis on l’évapore sous vide. Après addition d’éther, on décompose le produit silylé I 25 brut avec 0,5 ml de méthanol. On sépare le produit non dissous par filtration, on le dissout dans du tétrahydrofuranne et on le soumet à une chromatographie j sur du gel de silice avec un mélange 1:1 d’acétate j d’éthyle et d'éther pour obtenir le composé sous ru- ‘i 30 brique 5 point de fusion : l65-l66°C· 1 L~ I '·: I : i ; ; ί ! 90 I ^ j.[3S- [3oc (z), 4ß]] - [[3- [[(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2 acid -oxo-l- ί azetidinylloxy] acetic _______ ij 5 At a temperature of -10 ° C, 15 g (34 millimoles) of the diphenylmethyl ester 'j (3S-trans) acid are dissolved - [[3- [ (butyloxycarbonyl) amino] - I 4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic in one! solution of 112 ml of trifluoro racic acid and! j 10 11.2 ml of anisole. Ten minutes later, the mixture is evaporated in vacuo and the residue is stirred with ether, separated by filtration and dried over water to obtain 7 * 3 g of trifluoroacetate salt crystals. (3S) - [[3-amino-4-methyl-2-15 oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic acid. We put 7> 3 g of salt in suspension in 30 ml of dry acetonitrile, we add! 3.34 ml of MSTFA and the stirring is continued for 1 hour. After evaporation in vacuo, the residue is dissolved in dry tetrahydrofuran, 20 g of 1-hydroxybenzotriazole ester of (Z) -5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl acid are added. -CC- (methoxyimino) -acetic and the mixture is stirred overnight at room temperature, then evaporated in vacuo. After addition of ether, the crude silylated product I 25 is decomposed with 0.5 ml of methanol. The undissolved product is separated by filtration, dissolved in tetrahydrofuran and subjected to chromatography on silica gel with a 1: 1 mixture of ethyl acetate and ether to obtain the compound under ru- 'i 30 brick 5 melting point: 165-166 ° C · 1 L ~ I' ·: I: i; ; ί! 90 I ^ j.
»"
Exemple 102 - Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(5 -amino-1,2,4-thiadiazol- 3—yl) (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2— oxo—1— ί azétidinylloxylacétique, ester 1-méthyléthylique_ £ 5 On met 1,35 g (4,1 millimoles) du trifluoracétate de l'ester 1-méthyléthylique de l'acide (3S-trans)-[[3- ; amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique en suspension dans 25 ml d'acétonitrile sec, on ajoute 2,28 ml de MSTFA à 0°C, on poursuit l’agitation pen- 10 dant 30 minutes et on abandonne la solution pendant ;; une nuit à la température ambiante. Après évaporation |j sous vide, on dissout 1,92 g du résidu dans 13 ml de P tétrahydrofuranne sec, on ajoute 1,75 g de l’ester de 1! .Example 102 Acid [3S- [3a (Z), 4ß]] - [[3 - [[(5 -amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl) (methoxyimino) acetyl] amino] -4- 2-methyl-oxo — 1— ί azetidinylloxylacetic, 1-methylethyl ester £ 5 1.35 g (4.1 millimoles) of the trifluoroacetate of the 1-methylethyl ester of the acid (3S-trans) are placed - [[ 3-; amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic suspended in 25 ml of dry acetonitrile, 2.28 ml of MSTFA is added at 0 ° C., stirring is continued for 30 minutes and the solution is left for ;; overnight at room temperature. After evaporation | j under vacuum, 1.92 g of the residue are dissolved in 13 ml of dry P tetrahydrofuran, 1.75 g of the ester of 1 are added! .
1-hydroxybenzotriazole de l'acide (ZJ -5-ainino-l ,2 ,4- 15 thiadiazol-3-yl-a-(méthoxyimino)acétique, on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante et on l'évapore sous vide. On reprend le résidu dans de ij l'acétate d’éthyle, on l'agite avec du NaHCO^ aqueux glacé (lN), puis avec un mélange de glace et d'eau.1-hydroxybenzotriazole acid (ZJ -5-ainino-1,2,4,4 thiadiazol-3-yl-a- (methoxyimino) acetic, the mixture is stirred overnight at room temperature and evaporated The residue is taken up in ethyl acetate, stirred with ice-cold aqueous NaHCO 4 (1N), then with a mixture of ice and water.
fi j 20 On sèche la couche d'acétate d'éthyle avec du Na^SO^ et on la soumet à une chromatographie sur du gel de j silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant.The ethyl acetate layer is dried with Na 2 SO 4 and subjected to chromatography on silica gel using ethyl acetate as the eluent.
Le rendement en composé sous rubrique est de 1,10 g ; point de fusion-: 83-85°C.The yield of compound under heading is 1.10 g; melting point: 83-85 ° C.
2 5 Exemple 1032 5 Example 103
Acide [3S-[3cc(Z) ,4β]]-[ [3-[ [ (6-amino-2-pyridinyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- nyl~l oxyl acétique, sel monosodique_[3S- [3cc (Z), 4β]] - - [[3- [[(6-amino-2-pyridinyl) - (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidi- nyl ~ l oxyl acetic, monosodium salt_
En suivant le procédé de l'exemple 101, mais H 30 en substituant l’ester de 1-hydroxybenzotriazole d’aci- !l de (z)-6-amino-2-pyridinyl-a-(méthoxyimino)acétique à I i '1 l’ester de 1—hydroxÿbenzotriazole d’acide (Z)-5-amino- 1,2,4-thiazol-3-yl-a-(méthoxyimino)acétique, on obtient l’acide libre du composé sous rubrique. On le met en 35 suspension dans de l’eau glacée, on règle le pH à 6,5 : ! / ^ N, 9 » 91 i avec de 1'hydroxyde de sodium IN et on lyophilise la solution claire pour obtenir le sel ; point de fusion : 140°C (décomposition), j Exemple 104 5 Acide (3S-trans)-[[3-[[[(2,6-dichloro-4-pyridinyl)thio]- acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique, sel monosodique_ [ En suivant le procédé de l’exemple 103, î mais en substituant l’ester 4-nrtrophénylique d’acide 10 2,6-dichloro-4-pyridinyl-thio-acétique à l’ester de i 1—hydroxybenzotriazole d’acide (Z)-6—amino-2-pyridinyΙ α- (méthoxyimino) acétique, on obtient le composé sous f rubrique; point de fusion : 97”100°C (décomposition).Following the method of Example 101, but H 30 by substituting the acyl 1-hydroxybenzotriazole ester of (z) -6-amino-2-pyridinyl-a- (methoxyimino) acetic for I i '1-hydrox debenzotriazole ester of (Z) -5-amino-1,2,4-thiazol-3-yl-a- (methoxyimino) acetic acid, the free acid of the compound is obtained under heading. It is suspended in ice water, the pH is adjusted to 6.5:! / ^ N, 9 »91 i with IN sodium hydroxide and the clear solution is lyophilized to obtain the salt; melting point: 140 ° C (decomposition), j Example 104 5 Acid (3S-trans) - [[3 - [[[(2,6-dichloro-4-pyridinyl) thio] - acetyl] amino] -4- methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic, sodium salt [Following the method of Example 103, but substituting the 4-nitrophenyl ester of 2,6-dichloro-4-pyridinyl -thio-acetic to the ester of i 1 -hydroxybenzotriazole of (Z) -6-amino-2-pyridinyΙ α- (methoxyimino) acetic acid, the compound is obtained under heading; melting point: 97 ”100 ° C (decomposition).
Exemple 105 15 Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3~[[(2-amino-4-thiazolyl)- (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l—azétidi-nyl]oxy]acétique, ester 1~[[(cyclohexyloxy)-carbonyl]- ! oxy]éthylique_ I On dissout 0,4 g du sel monopotassique de 20 l’acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- : (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-azétidinyl]- ! oxy]acétique dans 10 ml de diméthylformamide sec. On j- ajoute 0,20 g de carbonate d’a-chloréthyl-cyclopentyle et 0,083 g d’iodure de potassium à la température am-25 biante et l’on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 jours. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l’acétate d’éthyle, on le lave successivement avec de l'eau, une solu-! tion de NaHC0_ 1K et à nouveau avec de l'eau, puis onExample 105 15 [3S- [3a (Z), 4ß]] - [[3 ~ [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1 acid —Azétidi-nyl] oxy] acetic, ester 1 ~ [[(cyclohexyloxy) -carbonyl] -! oxy] ethyl_ I 0.4 g of the monopotassium salt of the acid [3S- [3a (z), 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) -: (methoxyimino) ) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-azetidinyl] -! oxy] acetic in 10 ml of dry dimethylformamide. 0.20 g of α-chloroethyl cyclopentyl carbonate and 0.083 g of potassium iodide are added at room temperature and the mixture is stirred at room temperature for 2 days. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is taken up in ethyl acetate, washed successively with water, a solution! tion of NaHC0_ 1K and again with water, then
If 30 le sèche sur du Na_S0.. Après élimination du solvant sous vide, on purifie l'huile obtenue (0,34 g) Par chromatographie sur du gel de silice avec un mélange 1:1 de tétrahvdrofuranne et d’éther comme éluant pour obtenir 0,31 g du composé huileux sous rubrique, qui 35 cristallise après traitement avec de l'eau ; point de / 3 92 » fusion : 85-90°C (décomposition).If it is dried over Na 2 SO 4. After removal of the solvent under vacuum, the oil obtained is purified (0.34 g) by chromatography on silica gel with a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran and ether as eluent for obtaining 0.31 g of the title oily compound, which crystallizes after treatment with water; 92 / melting point: 85-90 ° C (decomposition).
Exemple 1θ6Example 1θ6
Acide [3S--[3a(Z) *4β]]-[[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azéti-5 dinyl]oxy]acétique, ester l-[ (éthoxycarbonyl)-oxy]- éthylique__[3S - [3a (Z) * 4β]] - - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l-azeti -5 dinyl] oxy] acetic, ester l- [(ethoxycarbonyl) -oxy] - ethyl__
En suivant le procédé de 1*exemple 105, mais en substituant le carbonate d’a-iodoéthyl-éthyle au carbonate d’α-chloréthyl-cyclopentyle, on obtient 10 le composé sous rubrique ; point de fusion : 120-125°C (décomposition).Following the method of Example 105, but substituting α-iodoethyl-ethyl carbonate for α-chloroethyl-cyclopentyl carbonate, the title compound is obtained; melting point: 120-125 ° C (decomposition).
Exemple 107Example 107
Acide [3S-[3ct(Z) , 4ß] ]-[[[[ 3-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azéti-15 dinyl]oxy]acétyl]oxy]acétique, ester 1,1—diméthyl- éthyligue_ A une solution du sel de sodium de l’acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy-imino)acétyl]amino]~4-méthyl~2-oxo-l—azétidinyl]oxy]-20 acétique dans 50 ml de diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte 4,14 g d’iodacétate de t-butyle. On poursuit l’agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On évapore le solvant sous vide à la température ambiante et on reprend le résidu dans de l'acé-25 täte d'éthyle, on le lave successivement avec de l’eau glacée, une solution aqueuse glacée de NaHCO^ et de la saumure glacée, puis on le sèche sur du CaSO^. Après filtration et élimination du solvant sous vide, on soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de 30 silice en éluant avec de l’acétate d’éthyle ; on obtient 2,9 g du composé sous rubrique ; point de fusion : 77°C (décomposition).[3S- [3ct (Z), 4ß]] - - [[[[3- [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino) -4-methyl-2-oxo-1- acid azéti-15 dinyl] oxy] acetyl] oxy] acetic, 1,1-dimethyl-ethyl ester_ To a solution of the sodium salt of [3S- [3a (Z), 4ß] acid] - [[3- [ [(2-amino-4-thiazolyl) (methoxy-imino) acetyl] amino] ~ 4-methyl ~ 2-oxo-l-azetidinyl] oxy] -20 acetic in 50 ml of dry dimethylformamide, add 4 , 14 g of t-butyl iodacetate. Agitation is continued at room temperature for 3 hours. The solvent is evaporated in vacuo at room temperature and the residue is taken up in ethyl acetate, washed successively with ice water, an ice-cold aqueous solution of NaHCO 4 and ice brine , then it is dried over CaSO ^. After filtration and removal of the solvent under vacuum, the residue is subjected to chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate; 2.9 g of the title compound are obtained; melting point: 77 ° C (decomposition).
L-· s 93 »L- · s 93 "
PP
Exemple 108 ! Acide [3S-[3a(Z)fl4a]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- l (méthoxyimino)acétyl]amino]~4-méthyl-2-oxo-l-azéti- dinyl]oxy]acétique, sel monosodique_ f. r f 5 A une température de 0°C, on verse goutte I à goutte une solution de 0,33 g de triéthylamine dans | 5 ml de diméthylformamide sec, dans une solution de 0,33 g du sel trifluoracétate d’acide (3S-cis)-f(3~ amino-4—méthyl-2—oxo-1—azétidinyl)oxy]acétique et de 10 0,35 g de l’ester de 1-hydroxybenzotriazole d’acide | (Z)-2-amino-2-(méthoxyimino)-4-thiazole-acétique dans | 20 ml de diméthylformamide et on poursuit l’agitation ! pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore le solvant sous vide. On met le résidu en suspension 15 dans 10 ml de n-butanol et on ajoute une solution de . 0,55 g de 2-éth3rl-hexanoate de sodium dans 10 ml de n— butanol. On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On recueille le précipité par essorage, on le lave avec du n-butanol et de l’éther, 20 puis on le sèche sous vide sur du Po0r. Après chro- , matographie à phases inversées sur une résine HP-20 i en éluant avec de l’eau et en lyophilisant les frac tions appropriées, on obtient le composé sous rubrique; rendement : 0,14 g ; point de fusion : plus de 170°C ij 25 (décomposition).Example 108! [3S- [3a (Z) fl4a]] - - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - l (methoxyimino) acetyl] amino] ~ 4-methyl-2-oxo-l-azéti- dinyl] oxy] acetic, monosodium salt_ f. r f 5 At a temperature of 0 ° C., a solution of 0.33 g of triethylamine is poured in drop by drop into | 5 ml of dry dimethylformamide, in a solution of 0.33 g of the acid trifluoroacetate salt (3S-cis) -f (3 ~ amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic and 10 0.35 g of the acid 1-hydroxybenzotriazole ester | (Z) -2-amino-2- (methoxyimino) -4-thiazole-acetic in | 20 ml of dimethylformamide and we continue the stirring! for 3 hours at room temperature. The solvent is evaporated in vacuo. The residue is suspended in 10 ml of n-butanol and a solution of. 0.55 g of sodium 2-eth3rl-hexanoate in 10 ml of n-butanol. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The precipitate is collected by wringing, washed with n-butanol and ether, then dried in vacuo over Po0r. After chromatography, reverse phase matography on an HP-20 i resin, eluting with water and lyophilizing the appropriate fractions, the compound is obtained under the heading; yield: 0.14 g; melting point: more than 170 ° C ij 25 (decomposition).
Exemple 109Example 109
Acide [3S-[3a(Z),4a]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ji [ [1- (carboxyméthoxy)-4-méthyl-2-oxo-3—azétidinyl] — ij amino]— 2-oxo—éthylidène] amïno]oxy]— 2— méthylpropanoïque, j 30 sel disodique_ i A) Acide [3S-[3a(Z),4a]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)- 2- [ [ 1 — ( carboxyméthoxy ) —4-Jnéthyl-2-oxo—3-azétidinyl] - amino]-2-oxo-éthylidène]-amino]oxy]-2-méthylpropanoïque, ester diphénylméthylique, sel monosodique_ /« / * ;; . 94 •ç 4i » -i I A une température de 0°C, on ajoute 1,3 ml [i de MSTFA à une suspension de 0,63 g du sel trifluora- É: cétate d’acide (3S-cis)-[ (3-amino-4-méthyl--2-oxo-l- ii ^ , I azétidinyl)oxy]acétique dans 10 ml d1acétonitrile sec £ 5 et on poursuit l’agitation pendant 30 minutes a la »I - température ambiante. Après évaporation sous vide, on s - dissout le résidu dans 15 ml de tetrahydrofuranne sec 61[3S- [3a (Z), 4a]] - 2 - [[[1- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ji [[1- (carboxymethoxy) -4-methyl-2-oxo- 3-azetidinyl] - ij amino] - 2-oxo-ethylidene] amino] oxy] - 2 - methylpropanoic, j 30 sodium salt_ i A) [3S- [3a (Z), 4a]] acid - 2 - [[[ l- (2-amino-4-thiazolyl) - 2- [[1 - (carboxymethoxy) —4-methyl-2-oxo-3-azetidinyl] - amino] -2-oxo-ethylidene] -amino] oxy] - 2-methylpropanoic acid, diphenylmethyl ester, sodium salt / "/ * ;; . 94 • ç 4i »-i IA at a temperature of 0 ° C, 1.3 ml [i of MSTFA are added to a suspension of 0.63 g of the trifluoro- salt: acid acetate (3S-cis) - [ (3-amino-4-methyl-2-oxo-1-ii ^, I azétidinyl) oxy] acetic in 10 ml of dry acetonitrile £ 5 and stirring is continued for 30 minutes at room temperature. After evaporation under vacuum, the residue is dissolved in 15 ml of dry tetrahydrofuran 61
ÏJÏJ
s et, à une température de 0°C, on ajoute cette solutions and, at a temperature of 0 ° C., this solution is added
KK
i à un mélange de 0,97 g d’acide (z)-2-aminO“a~[[2- ,i 10 (diphénylméthoxy)-l, l-dimêthyl‘-2-oxo-éthoxy]imino]-4- I thiazole-acétique, de 0,34 g de 1-hydroxybenzotriazole i et de 0,45 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml | ^ f[ de tétrahydrofuranne, que l’on a fait réagir pendant j 2 heures à 50°C. Après agitation pendant une nuit a j 15 la température ambiante, on évapore le précipité sous | vide. On aj’oute de l’eau glacée et de l’éther au résidu et on règle le pH à 6,5 avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%· On sépare la couche orga- j | nique et les produits insolubles et on lyophilise la | 20 phase aqueuse. Par chromatographie en colonne sur une * j résine HP-20 en éluant avec de l’eau et de l’eau/acé- ! tone (7ï3)» . on obtient le produit pur (0,56 g) ; îj point de fusion : plus de l68°C (décomposition).i to a mixture of 0.97 g of acid (z) -2-aminO “a ~ [[2-, i 10 (diphenylmethoxy) -l, l-dimethyl'-2-oxo-ethoxy] imino] -4 - I thiazole-acetic, 0.34 g of 1-hydroxybenzotriazole i and 0.45 g of dicyclohexylcarbodiimide in 10 ml | ^ f [tetrahydrofuran, which was reacted for 2 hours at 50 ° C. After stirring overnight at room temperature, the precipitate is evaporated under | empty. Ice water and ether are added to the residue and the pH is adjusted to 6.5 with 5% sodium bicarbonate solution · The organic layer is separated | and insoluble products and we freeze-dry the | 20 aqueous phase. By column chromatography on a * HP-20 resin, eluting with water and water / ace! tone (7ï3) ”. the pure product is obtained (0.56 g); îj melting point: over 168 ° C (decomposition).
\ B) Acide [3S-[3a(Z) ,4tt]]-2-[ [ [ΐ-ίΖ-βιηΙηο-^-'βΙιΐβζοΙνίί- μ 25 2-[[l“(carboxyméthoxy)-4-méthyl-2-oxo-3—azétidinyl]- amino]-2—oxo-éthylidène] amino] oxy] -2—méthylpropanoïque, sel disodigue_ k! A une température de —10°C, on met 0,29 g |j (0,47 millimole) du sel monosodique de l’ester di- ! 30 phénylméthylique de l’acide [3S-[3cx(z) ,4a] ]-2-[ [ [1- 1 ( 2-amino-4-thiazol yl) -2- [ [ 1 - ( carboxyméthoxy ) -4-méthy1- h I 2-oxo-3“azétidinyl] amino]-2-oxo-éthylidène] amino] oxy] - y « s pi 2—méthylpropanoïque lyophilisé en suspension dans une solution de 2,1 ml d’acide trifluoracétique et de 0,21 ; 35 ml d’anisole. Après agitation pendant 10 minutes à î a; 1 Z'1'· i : 95 0°C, on élimine l'acide trifluoracétique sous vide (température du bain : — 5°C). On ajoute de l'éther et de l'eau glacée et on règle le pH à 6,5 au moyen de bicarbonate de sodium à 5%· Après lyophilisation 5 de la couche aqueuse, on soumet le produit brut à une chromatographie sur une résine HP-20 en éluant avec de l'eau ; rendement : 0,16 g 3 point de fusion : plus de 60°C. (décomposition).\ B) Acid [3S- [3a (Z), 4tt]] - 2- [[[ΐ-ίΖ-βιηΙηο - ^ - 'βΙιΐβζοΙνίί- μ 25 2 - [[l “(carboxymethoxy) -4-methyl-2 -oxo-3-azetidinyl] - amino] -2-oxo-ethylidene] amino] oxy] -2-methylpropanoic acid, disodium salt! At a temperature of -10 ° C, 0.29 g | d (0.47 millimole) of the monosodium salt of the di ester is put! [3S- [3cx (z), 4a]] phenylmethyl acid -2- [[[1- 1- (2-amino-4-thiazol yl) -2- [[1 - (carboxymethoxy) -4- methyl1-h I 2-oxo-3 “azetidinyl] amino] -2-oxo-ethylidene] amino] oxy] - y 's pi 2 — lyophilized methylpropanoic suspension in a solution of 2.1 ml of trifluoroacetic acid and 0.21; 35 ml anisole. After stirring for 10 minutes at 1 a; 1 Z'1 '· i: 95 0 ° C, the trifluoroacetic acid is removed under vacuum (bath temperature: - 5 ° C). Ether and ice water are added and the pH is adjusted to 6.5 using 5% sodium bicarbonate · After freeze-drying of the aqueous layer, the crude product is subjected to chromatography on a resin. HP-20 eluting with water; yield: 0.16 g 3 melting point: more than 60 ° C. (decomposition).
Exemple 110 10 Acide [3S-[3a(z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino) acétyl] amino]-4-niéthyl-2-oxo-l—azéti-dinyljoxy]acétique, ester [(3-pentyloxy)carbonyl]-méthylique_ A) Acide bromacétique, ester [(3-pentyloxy)carbonyl]- 15 méthylique_Example 110 10 [3S- [3a (z), 4ß]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino] -4-niethyl-2-oxo-1 acid —Azeti-dinyljoxy] acetic, [(3-pentyloxy) carbonyl] -methyl ester_ A) Bromacetic acid, [(3-pentyloxy) carbonyl] - methyl ester_
On dissout 330 g (1,6 mole) de l'ester 3- pentylique d'acide bromacétique dans 300 ml de dimé— j thylformamide. Tout en agitant, on ajoute, par por- ! tions, 142 g du sel de potassium de l'acide bromacé- 20 tique et on agite le mélange pendant une nuit. Ensuite, * ; on le verse dans 1 litre d'eau glacée et on ajoute .330 g (1.6 mole) of the 3-pentyl ester of bromacetic acid are dissolved in 300 ml of dimethylformamide. While stirring, we add, by por-! tions, 142 g of potassium salt of bromacetic acid and the mixture was stirred overnight. Then, *; it is poured into 1 liter of ice water and added.
500 ml d'éther. Après lavage avec de l'eau et une solution de NaHCO^de même qu'après séchage avec MgSO^, : -=· on évapore l'éther. Lors de la distillation, on récu- 25 père I56 g de l'ester de départ et l'on obtient 103,5 g du composé sous rubrique (point d'ébullition : l60-l62°C à 12 mm de Hg).500 ml of ether. After washing with water and a solution of NaHCO 4 as well as after drying with MgSO 4,: - = · the ether is evaporated. During distillation, 156 g of the starting ester are recovered and 103.5 g of the title compound are obtained (boiling point: 160-162 ° C at 12 mm Hg).
B) Acide (3S-trans)-|~ Γ3-[~ (t-butyloxycarbonyl) amino~|-4- 1 méthyl-2-oxo-l-azétïdinyl]oxy]acétique, ester [(3- * 30 pentyloxy)carbonyllméthylique_B) (3S-trans) - | ~ Γ3- [~ (t-butyloxycarbonyl) amino ~ | -4- 1 methyl-2-oxo-l-azétïdinyl] oxy] acetic, ester [(3- * 30 pentyloxy) carbonylmethyl_
On dissout 21,6 g de (3S-trans)-3-f(t-butyl-I oxycarbonyl)amino]-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone dans 250 ml de diméthylformamide. A 0°C, on ajoute 26,7 g de l'ester [(3-pentyloxy)carbonyl]méthylique 35 de l'acide bromacétique, puis 17 ml de triéthylamine.21.6 g of (3S-trans) -3-f (t-butyl-I oxycarbonyl) amino] -1-hydroxy-4-methyl-2-azetidinone are dissolved in 250 ml of dimethylformamide. At 0 ° C., 26.7 g of the [(3-pentyloxy) carbonyl] methyl ester of bromacetic acid are added, followed by 17 ml of triethylamine.
/ ! 1 . 96 t/! 1. 96 t
On agite le mélange pendant une nuit et on évapore le diméthylformamide sous vide. On dissout le résidu huileux dans 300 ml d’acétate d’éthyle, on le lave avec une solution glacée de NaHCO^, puis on le lave 5 trois fois avec un mélange de glace et d’eau. Après séchage sur du MgSO^, on évapore le solvant sous vide , pour obtenir 35,6 g du composé sous rubrique sous forme d’une huile.The mixture is stirred overnight and the dimethylformamide is evaporated in vacuo. The oily residue is dissolved in 300 ml of ethyl acetate, washed with an ice-cold solution of NaHCO 4, then washed three times with a mixture of ice and water. After drying over MgSO 4, the solvent is evaporated under vacuum, to obtain 35.6 g of the title compound in the form of an oil.
, C) Acide (3S-trans)-[~ (3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azéti- 10 · dinyl)oxy]acétique, ester [(3-pentyloxy)carbonyl]méthy- lique_, C) (3S-trans) - [~ (3-amino-4-methyl-2-oxo-l-azeti- 10 · dinyl) oxy] acetic acid, [(3-pentyloxy) carbonyl] methyl ester_
On dissout l’ester [(3—pentyloxy)carbonyl]— méthylique de l’acide (3S-trans)—\f3-|~(t-butyloxycar-ij bonyl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]acétique 15 dans du dichlorométhane. A -10°C, on ajoute lentement 50 ml d’acide trifluoracétique. On maintient la température a -10°C pendant 20 minutes et on évapore le Ί ' solvant sous vide pour obtenir 13 g du composé sous I] ii rubrique sous forme d’une huile.Dissolve the ((3-pentyloxy) carbonyl] - methyl ester of (3S-trans) - \ f3- | ~ (t-butyloxycar-ij bonyl) amino] -4-methyl-2-oxo-1 -azetidinyl] oxy] acetic in dichloromethane. At -10 ° C, 50 ml of trifluoroacetic acid is added slowly. The temperature is maintained at -10 ° C for 20 minutes and the solvent is evaporated under vacuum to obtain 13 g of the compound under I] ii heading in the form of an oil.
i 20 D) Acide [3S-[3a(Z),4β]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- ! (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- nyl]oxy]acétique, ester [(3-pentyloxy)carbonyl]méthy- • ligue_ r On dissout 6 g d’acide (Z)—2—amino—a—(métho— 25 xyimino)-4-thiazole-acétique dans 100 ml de diméthyl— formamide, on ajoute 5 ml de triéthylamine et, après refroidissement à -25°C, on ajoute 6,2 ml de phospho-chloridate de diphényle. On agite le mélange à -25°C pendant 50 minutes, puis on l’ajoute à une solution pré-30 parée à partir de 13 g de l’ester [(3-pentyloxy)carbonyl] méthylique de l’acide (3S-trans)-[(3-amino-4-méthyl—2—oxo—l—azétidinyl)oxy]acétique, de 21 ml de triéthylamine et de 100 ml de diméthylformamide à -25°C. On agite le mélange réactionnel à —25°C pen-35 dant 2,5 heures. On évapore le solvant sous vide, on 4 ! * 97 i - » dissout le résidu dans 400 ml d'acétate d'éthyle, on le à - lave avec un mélange de glace et d'eau, une solution | de îiaHCO^ et à nouveau avec un mélange de glace et j d'eau, on le sèche sur du MgSO^ et on l’évapore à nou- ïj 5 veau pour obtenir le composé sous rubrique sous forme à ^ d’une mousse solide que l’on traite avec de l'hexane, s | Le rendement est de 8,7 g du produit ; pureté : 83% 1 (chromatographie liquide à haut rendement) point de "i | fusion : j6—80°C.i 20 D) [3S- [3a (Z), 4β]] - - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) -! (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] acetic, ester [(3-pentyloxy) carbonyl] methy- • ligue_ r Dissolve 6 g of acid (Z) —2 — amino — a— (metho— xyimino) -4-thiazole-acetic in 100 ml of dimethylformamide, 5 ml of triethylamine are added and, after cooling to -25 ° C., 6.2 ml of diphenyl phospho-chloridate. The mixture is stirred at -25 ° C for 50 minutes, then it is added to a solution prepared from 13 g of the [(3-pentyloxy) carbonyl] methyl ester of (3S- trans) - [(3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl) oxy] acetic, 21 ml of triethylamine and 100 ml of dimethylformamide at -25 ° C. The reaction mixture was stirred at -25 ° C for 2.5 hours. The solvent is evaporated in vacuo, 4! * 97 i - »dissolves the residue in 400 ml of ethyl acetate, it is washed with a mixture of ice and water, a solution | of HCO 4, and again with a mixture of ice and water, dried over MgSO 4 and evaporated again to obtain the title compound as a solid foam. that are treated with hexane, s | The yield is 8.7 g of the product; purity: 83% 1 (high yield liquid chromatography) melting point: d6-80 ° C.
é 10 Exemple 111 | Acide [3S-[3ct(Z) j4ß]]-[[3-[[ (2—amino-4—thiazolyl)- | (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi- | nyljoxy]acétique, ester l-[(3-pentyloxy)carbonyl]éthy- !j ligue_ 15 A) Acide L-lactioue, ester 3-pentyliqueé 10 Example 111 | [3S- [3ct (Z) j4ß]] - - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - acid | (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidi- | nyljoxy] acetic, ester l - [(3-pentyloxy) carbonyl] ethy-! j ligue_ 15 A) L-lactic acid, 3-pentyl ester
Dans un appareil de Dean-Stark, on chauffe à reflux un mélange de l80 g d’acide L-lactique, de j * 528 g de 3-pentanol et de 1 ml de H2S0^ concentré jus- |j qu’à ce qu’il ne se forme plus d’eau (environ 3 heures).In a Dean-Stark apparatus, a mixture of 180 g of L-lactic acid, 528 g of 3-pentanol and 1 ml of concentrated H 2 SO 4 is heated to reflux. '' no more water is formed (about 3 hours).
| 20 On lave le mélange avec de l’eau, une solution de 1 NaHC0o et de la saumure, on le sèche sur du MgSO. et| The mixture is washed with water, a solution of 1 NaHCO 2 and brine, and dried over MgSO. and
Il on le distille pour obtenir le composé sous rubrique ; | point d’ébullition : 79-8l°C à 15 nun de Hg· ! B) Acide L-bromacétique, ester 1—[(3-pentyloxy)carbo- jrj 25 nyll éthylique_It is distilled to obtain the title compound; | boiling point: 79-8l ° C at 15 nun Hg ·! B) L-bromacetic acid, ester 1 - [(3-pentyloxy) carbo- jrj 25 nyll ethyl_
On dissout 47 g de l’ester 3-pentylique de ] l’acide L—lactique dans 150 ml d’éther. Ensuite, on ’j i] ajoute 36,6 ml de diméthylphénylamine et on refroidit le mélange à -10°C, puis on ajoute 53 g de bromure de I 30 bromacétyle. On maintient la température en dessous ;j de 5°C et on agite le mélange pendant plusieurs heures ®j à la température ambiante. On verse le mélange réac tionnel dans 500 ml d’eau glacée et on lave la phase organique avec une solution de H^PO^ 2K, une solution "i 35 de NaHCO» et de l’eau, on la sèche sur du MgSO. et on »47 g of the 3-pentyl ester of L-lactic acid are dissolved in 150 ml of ether. Next, 36.6 ml of dimethylphenylamine are added and the mixture is cooled to -10 ° C, then 53 g of bromoacetyl bromide are added. The temperature is maintained below; j of 5 ° C and the mixture is stirred for several hours ®j at room temperature. The reaction mixture is poured into 500 ml of ice water and the organic phase is washed with a solution of H 2 PO 4 2 K, a solution "i of NaHCO 2" and water, and dried over MgSO. and we "
9S9S
i.i.
: évapore le solvant. On fractionne le résidu sous ; vide pour obtenir le composé sous rubrique sous forme: evaporates the solvent. The residue is fractionated under; blank to get the compound under heading as
1 d'un liquide incolore ; point d'ébullition : 146-148°C1 of a colorless liquid; boiling point: 146-148 ° C
:.i j a 15 nun de Hg.: .i i have 15 nun of Hg.
i 5 C) Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3“[[(2-amino-4~thiazolyl)- ά (méthoxyimino)acétyl]amino]-4—méthyl—2—oxo-l-azétidi— . nyljoxy]acétique, ester l-[(3-pentyloxy)carbonyl]éthylique_ ; En suivant le procédé de l’exemple 110, ! 10 parties B, C et D, mais en utilisant l'ester l-[(3- i pentyloxy)carbonyl]éthylique de l'acide L-bromacétique, i on obtient le composé sous rubrique, ;j ; ί i j ii 5 C) [3S- [3a (Z), 4ß]] - - [[3 “[[(2-amino-4 ~ thiazolyl) - ά (methoxyimino) acetyl] amino] -4 — methyl — 2 — oxo -l-azétidi—. nyljoxy] acetic, ester l - [(3-pentyloxy) carbonyl] ethyl_; Following the procedure of Example 110,! 10 parts B, C and D, but using the l - [(3- i pentyloxy) carbonyl] ethyl ester of L-bromacetic acid, i the compound is obtained under heading,; j; ί i j i
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