LU86611A1 - 2-OXO-1 - (((SULFONYL SUBSTITUTE) AMINO) -CARBONYL) AZETIDINES - Google Patents

Description

2-oxo-l-Ç £ (sulfonyl substitué)amino_7-carbonyl 7-azétidines.2-oxo-1-Ç £ (substituted sulfonyl) amino_7-carbonyl 7-azetidines.

Les composés répondant à la formule : ?2 5 R--NH J Rq 1 \ / 3 CH-The compounds corresponding to the formula:? 2 5 R - NH J Rq 1 \ / 3 CH-

I II I

^ C-N-C-NH-SO -R I^ C-N-C-NH-SO -R I

0^ 0 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables exercent 10 une activité antibactérienne. Dans la formule I et tout au long de la présente spécification, les symboles ont les significations définies ci-après : 00 ^ 0 and their pharmaceutically acceptable salts exert antibacterial activity. In formula I and throughout this specification, the symbols have the meanings defined below: 0

XX

15 -OH15 -OH

l i ° i i R représente -A^-N N-A^-C-Ag-^ ^ Nr , Ύ » o • . 20 k 2 Ο Äl i ° i i R represents -A ^ -N N-A ^ -C-Ag- ^ ^ Nr, Ύ »o •. 20k 2 Ο Ä

Y -OHY -OH

/-\ P I/ - \ P I

5 -A..-N Ν-Αο-0-Α_·^^Ν·^ „ ‘ A/“5 -A ..- N Ν-Αο-0-Α_ · ^^ Ν · ^ „‘ A / “

i i AJi i AJ

-A.-N N-Ac^ 1 5-A.-N N-Ac ^ 1 5

YY

0 15 00 15 0

II OHII OH

ΛΛ jQΛΛ jQ

-A1 -N N-Ac^ " X k 0 ^ ^ 0 Ä_„ 25 I | -NH-A„YYn S ou-A1 -N N-Ac ^ "X k 0 ^ ^ 0 Ä_„ 25 I | -NH-A „YYn S or

ö Iö I

HH

0 i0 i

30 -OH30 -OH

o|| -NH-A.-C-A.^^N·^ ; 4 6, ’o || -NH-A.-C-A. ^^ N · ^; 4 6, ’

HH

représente un groupe acyle dérivant d'un 35 acide carboxylique ; 3 et Rg sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe cycloalkyle, un groupe phényle, un groupe 5 phényle substitué ou un hétérocycle tétragonal, penta- ^ gonal, hexagonal ou heptagonal (désigné ci-après par R ) ou un des radicaux R„ et R^ représente un atome d'hydrogène et l'autre, un groupe azido, un groupe halométhyle, un groupe dihalométhyle, un groupe tri- 10 halométhyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe 2-phényléthényle, un groupe 2-phényléthynyle, un groupe carboxy, un groupe -CH,^ £ où ^ représente un groupe azido, un groupe amino (-NH2), un groupe hydroxy, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, 15 un groupe alcanoylamino, un groupe phénylearbonylamino, un groupe (phényl substitué)carbonylamino, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe phénylsulfonyloxy, un groupe (phényl substitué)sulfonyloxy, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe cyano, un groupe 20 0 11 -A-C-NXgX^, un groupe -S-Xg ou un groupe -0-X2 (où A, X2, Xg et Xj ont les significations définies ci-après) J, un groupe -S-X2 ou un groupe -0-X2 £ où X2 représente un groupe alkyle, un groupe alkyle 25 substitué, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phénylalkyle, un groupe (phényl substitué)alkyle, un groupe alcanoyle, un groupe phénylalcanoyle, un groupe (phényl substitué)alcanoyle, = un groupe phénylearbonyle, un groupe (phényl substitué)- 30 carbonyle ou un groupe hétéroarylcarbonyle 77, un ?3 ?3 groupe -0-C-X^ ou un groupe -S-C-X^ £"où un ùes radi- 4 ou encore X^ et X^, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, forment un groupe cycloalkyle ; et X^ représente un groupe formyle, un groupe alcanoyle, un groupe phénylcarbonyle, un > 5 groupe (phényl substitué)carbonyle, un groupe phényl- v alkylcarbonyle, un groupe (phényl substitué)alkyl- carbonyle, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbo- 0represents an acyl group derived from a carboxylic acid; 3 and Rg are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group or a tetragonal, pentagonal heterocycle , hexagonal or heptagonal (hereinafter referred to as R) or one of the radicals R „and R ^ represents a hydrogen atom and the other, an azido group, a halomethyl group, a dihalomethyl group, a tri-halomethyl group , an alkoxycarbonyl group, a 2-phenylethenyl group, a 2-phenylethynyl group, a carboxy group, a -CH group, ^ £ where ^ represents an azido group, an amino group (-NH2), a hydroxy group, a carboxy group , an alkoxycarbonyl group, an alkanoylamino group, a phenylearbonylamino group, a (substituted phenyl) carbonylamino group, an alkylsulfonyloxy group, a phenylsulfonyloxy group, a (substituted phenyl) sulfonyloxy group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a cyano group , a group 20 0 1 1 -AC-NXgX ^, a group -S-Xg or a group -0-X2 (where A, X2, Xg and Xj have the meanings defined below) J, a group -S-X2 or a group -0 -X2 £ where X2 represents an alkyl group, a substituted alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenylalkyl group, an alkyl (substituted phenyl) group, an alkanoyl group, a phenylalkanoyl group, a (phenyl substituted group ) alkanoyl, = a phenylearbonyl group, a (substituted phenyl) carbonyl group or a heteroarylcarbonyl group 77, a? 3? 3 group -0-CX ^ or a group -SCX ^ £ "where a radi- 4 or alternatively X ^ and X ^, taken together with the carbon atom to which they are attached, form a cycloalkyl group; and X ^ represents a formyl group, an alkanoyl group, a phenylcarbonyl group, a> 5 (substituted phenyl) carbonyl group, a phenyl-alkylcarbonyl group, a (substituted phenyl) alkylcarbonyl group, a carboxy group, an alkoxycarbo group - 0

HH

nyle, un groupe aminocarbonyle (NH^-C-), un groupenyle, an aminocarbonyl group (NH ^ -C-), a group

10 (amino substitué)carbonyle ou un groupe cyano (-C—N) "J10 (substituted amino) carbonyl or a cyano (-C — N) group "J

0 11 ou un groupe -A-C-NX^X^ {"où A représente un groupe -CH=CH-, un groupe -(CH2)m~, un groupe -(CHg) -0^ un groupe -(CH2)m-NH-, ou un groupe -CH2-S-CH2-, 15 m représente 0, 1 ou 2, tandis que X_ et X„ sont O / identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe phé-nyle ou un groupe phényle substitué, ou Xg représente un atome d'hydrogène et X^, un groupe amino, un groupe 20 amino substitué, un groupe alcanoylamino ou un groupe alcoxy, ou Xq et X7 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, forment un hétéro-cycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal^; A1 représente une liaison simple, 25 0 0 -NH-C-, -NH- ou -NH-NH-C- ; A2 représente une liaison simple, -NH-, 0 f -CH2-CH2-NH-, ou -C-NH-NH- ; 30 Aq représente -(0Ho) - où p représente 0 o à. p oo ou 1, -NH-C-NH-, -NH-C-NH-CH2-, -NH-CH2-, -0-CH2-0 0 -CH2-C-NH- ou -CH2-C-NH-CH2- ; 35 A4 représente -NH-, ~(CH2) -NH-, 50 11 or a group -AC-NX ^ X ^ {"where A represents a group -CH = CH-, a group - (CH2) m ~, a group - (CHg) -0 ^ a group - (CH2) m -NH-, or a group -CH2-S-CH2-, 15 m represents 0, 1 or 2, while X_ and X „are O / identical or different and each represent a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, or Xg represents a hydrogen atom and X ^, an amino group, a substituted amino group, an alkanoylamino group or an alkoxy group, or Xq and X7 taken together with the atom nitrogen to which they are connected, form a tetragonal, pentagonal, hexagonal or heptagonal hetero ring ^; A1 represents a single bond, 25 0 0 -NH-C-, -NH- or -NH-NH-C-; A2 represents a single bond, -NH-, 0 f -CH2-CH2-NH-, or -C-NH-NH-; Aq represents - (0Ho) - where p represents 0 o to. p oo or 1, -NH -C-NH-, -NH-C-NH-CH2-, -NH-CH2-, -0-CH2-0 0 -CH2-C-NH- or -CH2-C-NH-CH2-; 35 A4 represents -NH-, ~ (CH2) -NH-, 5

Ο Ο CH2XΟ Ο CH2X

-NH-C-NH-NH-, -C-NH-NH- ou -N- où X représente un atome d’hydrogène, un groupe car-boxy ou un groupe carbamoyle et p représente 0 ou 1, ' 5 tandis que y représente 2, 3 ou 4 ;-NH-C-NH-NH-, -C-NH-NH- or -N- where X represents a hydrogen atom, a carboxy group or a carbamoyl group and p represents 0 or 1, '5 while y represents 2, 3 or 4;

Ag représente une liaison simple, -CH,,-, 0 -NH-CHp-, -N=CH- ou -C-NH-(CHp) - où q représente d. îL q 0 ou 1 ; 10 Ag représente une liaison simple, -CH=CH- ou τ(0Η2)^ où t représente 1, 2, 3 ou 4.Ag represents a single bond, -CH ,, -, 0 -NH-CHp-, -N = CH- or -C-NH- (CHp) - where q represents d. îL q 0 or 1; 10 Ag represents a single bond, -CH = CH- or τ (0Η2) ^ where t represents 1, 2, 3 or 4.

Les symboles ci-dessus (par exemple, A^, A2, Α^, A^, Ag et Ag) sont utilisés pour représenter des groupes d’atomes multiples. Ces groupes sont 15 introduits dans les formules structurales représentées dans la présente spécification dans l’ordre dans lequel ils sont présentés (c’est-à-dire de gauche à droite). Par exemple, si R représente 0The above symbols (for example, A ^, A2, Α ^, A ^, Ag and Ag) are used to represent groups of multiple atoms. These groups are introduced into the structural formulas represented in this specification in the order in which they are presented (i.e. from left to right). For example, if R represents 0

20 OH20 OH

I—I ί jTI — I ί jT

-A^-N N ——’ et si A^ représente Y ä 25 0 11 -NH-C-, le groupe R devrait être-A ^ -N N —— ’and if A ^ represents Y at 25 0 11 -NH-C-, the group R should be

Ay"Ay "

30 0 | | I I30 0 | | I I

^ -NH-C-N N'^,^S>SsN , mais non Y 4 0 6 λ-·^ -NH-C-N N '^, ^ S> SsN, but not Y 4 0 6 λ- ·

: I—I: I — I

5 -C-NH-N N.— , Y « 05 -C-NH-N N.—, Y "0

On donnera ci-après les définitions des différents termes utilisés pour décrire les ß-lactames 10 de la présente invention. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans la présente spécification (à moins qu'ils ne soient limités d'une autre manière dans des cas spécifiques), soit individuellement, soit .corme partied'un groupe plus important.The definitions of the various terms used to describe the β-lactams of the present invention will be given below. These definitions apply to terms as used in this specification (unless they are otherwise limited in specific cases), either individually or as part of a larger group.

15 Les expressions "groupe alkyle" et "groupe alcoxy" désignent à la fois des groupes à chaîne i droite et à chaîne ramifiée. Parmi ces groupes, ceux comportant 1 à 10 atomes de carbone sont préférés.The terms "alkyl group" and "alkoxy group" refer to both straight chain and branched chain groups. Among these groups, those containing 1 to 10 carbon atoms are preferred.

Les expressions "groupe cycloalkyle" et 20 "groupe cycloalcényle" désignent des groupes cycloalkyle et des groupes cycloalcényle comportant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone.The terms "cycloalkyl group" and "cycloalkenyl group" mean cycloalkyl groups and cycloalkenyl groups having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms.

L'expression "groupe alkyle substitué" désigne des groupes alkyle substitués par un ou plu-25 sieurs (de préférence, 1, 2 ou 3) groupes azido, groupes amino (-NH2), atomes d'halogènes, groupes hydroxy, groupes carboxy, groupes cyano, groupes alcoxycarbonyle, groupes aminocarbonyle, groupes alcanoyloxy, groupes alcoxy, groupes phényloxy, 30 groupes (phényl substitué)oxy, groupes mercapto, groupes alkylthio, groupes phénylthio, groupes (phényl substitué)thio, groupes alkylsulfinyle ou groupes alkylsulfonyle.The term "substituted alkyl group" refers to alkyl groups substituted by one or more (preferably 1, 2 or 3) azido groups, amino groups (-NH2), halogen atoms, hydroxy groups, carboxy groups , cyano groups, alkoxycarbonyl groups, aminocarbonyl groups, alkanoyloxy groups, alkoxy groups, phenyloxy groups, oxy (substituted phenyl) groups, mercapto groups, alkylthio groups, phenylthio groups, thio (substituted phenyl) groups, alkylsulfinyl groups or alkylsulfonyl groups.

Les expressions "groupe alcanoyle", "groupe 35 alcényle" et "groupe alcynyle" désignent à la fois 7 des groupes à chaîne droite et à chaîne ramifiée.The terms "alkanoyl group", "alkenyl group" and "alkynyl group" mean both straight and branched chain groups.

Parmi ces groupes, ceux comportant 2 à 10 atomes de carbone sont préférés.Among these groups, those containing 2 to 10 carbon atoms are preferred.

Les expressions "halogène" et "halo" dési-5 gnent le fluor, le chlore, le brome et l'iode.The terms "halogen" and "halo" denote fluorine, chlorine, bromine and iodine.

* L'expression "groupe phényle substitué" désigne un groupe phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino (-Nl·^), atomes d'halogènes, groupes hydroxy, trifluorométhyle, alkyle (contenant 1 à 4 10 atomes de carbone), alcoxy (contenant 1 à 4 atomes de carbone), alcanoyloxy, aminocarbonyle ou carboxy.* The expression "substituted phenyl group" designates a phenyl group substituted by 1, 2 or 3 amino groups (-Nl · ^), halogen atoms, hydroxy groups, trifluoromethyl, alkyl (containing 1 to 4 10 carbon atoms) , alkoxy (containing 1 to 4 carbon atoms), alkanoyloxy, aminocarbonyl or carboxy.

L'expression "hétérocyclique tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal" (désigné par "R ") désigne des groupes aromatiques et non aromati- Λ 15 ques substitués et non substitués contenant un ou plusieurs atomes (de préférence, 1, 2 ou 3) d'azote, d'oxygène ou de soufre. Parmi les substituants, il y a le groupe oxo (=0), les atomes d'halogènes, les groupes hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, \ 20 alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, phényle, phényle substitué, 2-furfurylidène-amino 0^^ CH=N- 25 ( ^ ^ ), benzylidène-amino et alkyle substitués (le groupe alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone). Un type d'"hétérocycle tétragonal, ^ pentagonal, hexagonal ou heptagonal" est le groupe 30 "hétéroaryle". L'expression "hétéroaryle" désigne „ les hétérocycles tétragonaux, pentagonaux, hexagonaux ou heptagonaux qui sont aromatiques. Parmi les groupes hétéroaryle, il y a les groupes tétrazolyle, triazinyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle, 35 thiazolyle, imidazolyle, 1,2,4-triazolyle, 1,2,3- 8 triazolyle, thiényle, pyrrolyle, furannyle et pyri-dinyle substitués et non substitués. Parmi les hétérocycles non aromatiques (c'est-à-dire des groupes hétérocycliques complètement ou partielle-- 5 ment saturés), il y a, par exemple, les groupes * hexahydroazépinyle, dihydrothiazolyle, tétrahydro- pyrimidinyle, pyrrolidinyle, oxazolidinyle, imidazo-lidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, thiétanyle, oxétanyle et azétidinyle substitués et non substitués. 10 Parmi les hétérocycles tétragonaux, pentagonaux, hexagonaux ou heptagonaux substitués, il y a, par exemple, les groupes l-alkyl-3-azétidinyle, 2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazolidi-nyle, 3-benzylidène-amino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 15 3-alkyl-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényl substitué)-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-benzyl-2-oxo-v* 1-imidazolidinyle, 3-(2-aminoéthyl)-2-oxo-l-imidazo lidinyle, 3-amino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-£* (alcoxy-carbonyl)amino .7-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-ΖΓ 2-£“ (al-20 coxycarbonyl)amino J7éthyl^7-2-oxo-l-imidazolidinyle, 2-oxo-l-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyle, 2-oxo-l-hexahydro-azépinyle, 2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-tétrahydro-furannyle, 2,3-dioxo-l-pipérazinyle, 2,5-dioxo-l-25 pipérazinyle, 4-alkyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyle et 4-phényl-2,3-dioxo-l-pipérazinyle.The term "tetragonal, pentagonal, hexagonal or heptagonal heterocyclic" (denoted by "R") denotes substituted and unsubstituted aromatic and non-aromatic groups containing one or more atoms (preferably 1, 2 or 3) nitrogen, oxygen or sulfur. Among the substituents are the oxo group (= 0), the halogen atoms, the hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluoromethyl groups, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 atoms carbon, alkylsulfonyl, phenyl, substituted phenyl, 2-furfurylidene-amino 0 ^^ CH = N- (^ ^), benzylidene-amino and substituted alkyl (the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). One type of "tetragonal, pentagonal, hexagonal or heptagonal heterocycle" is the group "heteroaryl". The term "heteroaryl" refers to the tetragonal, pentagonal, hexagonal or heptagonal heterocycles which are aromatic. Among the heteroaryl groups are the tetrazolyl, triazinyl, oxazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3- 8 triazolyl, thienyl, pyrrolyl, furannyl and pyri- groups. substituted and unsubstituted dinyls. Among non aromatic heterocycles (i.e. fully or partially saturated heterocyclic groups) there are, for example, * hexahydroazepinyl, dihydrothiazolyl, tetrahydropyrimidinyl, pyrrolidinyl, oxazolidinyl, imidazo- substituted and unsubstituted lidinyl, piperazinyl, piperidinyl, thietanyl, oxetanyl and azetidinyl. Among the substituted tetragonal, pentagonal, hexagonal or heptagonal heterocycles there are, for example, 1-alkyl-3-azetidinyl, 2-oxo-1-imidazolidinyl, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazolidi- nyle, 3-benzylidene-amino-2-oxo-1-imidazolidinyl, 3-alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyl, 3-phenyl (or substituted phenyl) -2-oxo-1-imidazolidinyl, 3-benzyl- 2-oxo-v * 1-imidazolidinyl, 3- (2-aminoethyl) -2-oxo-1-imidazo lidinyl, 3-amino-2-oxo-1-imidazolidinyl, 3- £ * (alkoxy-carbonyl) amino. 7-2-oxo-l-imidazolidinyl, 3-ΖΓ 2- £ “(al-20 coxycarbonyl) amino J7ethyl ^ 7-2-oxo-l-imidazolidinyle, 2-oxo-l-pyrrolidinyle, 2-oxo-3- oxazolidinyl, 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl, 2-oxo-1-hexahydro-azepinyl, 2-oxo-3-pyrrolidinyl, 2-oxo-3-tetrahydro-furannyl, 2,3-dioxo-l- piperazinyl, 2,5-dioxo-1,25 piperazinyl, 4-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl and 4-phenyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl.

L'expression "groupe amino substitué" désigne un groupe répondant à la formule -NXgXg où Xg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, 30 un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un ς, groupe phénylalkyle ou un groupe (phényl substitué)- alkyle, tandis que Xg représente un groupe alkyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phénylalkyle, un groupe (phényl substitué)-35 alkyle, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe 9 alcoxy, un groupe phénylalcoxy ou un groupe amino (-nh2).The term "substituted amino group" means a group of the formula -NXgXg where Xg represents a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a ς, phenylalkyl group or a group (phenyl substituted) - alkyl, while Xg represents an alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenylalkyl group, a (substituted phenyl) -35 alkyl group, a hydroxy group, a cyano group, an alkoxy group, a phenylalkoxy group or amino group (-nh2).

L'expression "groupe acyle" désigne tous les radicaux organiques dérivant d'un acide organi-5 que (c'est-à-dire un acide carboxylique) par élimi- - nation du groupe hydroxy. Certains groupes acyle sont évidemment_préférés, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation du cadre de la présente invention. Parmi les groupes 10 acyle, il y a, par exemple, les groupes acyle qui ont été utilisés dans le passé pour acyler des antibiotiques de ß-lactames comprenant l'acide 6-amino-pénicillanique et ses dérivés, ainsi que l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés (voir, par 15 exemple, Cephalosporins and Penicillins, édité parThe expression "acyl group" designates all the organic radicals deriving from an organic acid (that is to say a carboxylic acid) by elimination of the hydroxy group. Certain acyl groups are obviously preferred, but this preference should not be considered as a limitation on the scope of the present invention. Among the acyl groups there are, for example, acyl groups which have been used in the past to acylate β-lactam antibiotics including 6-amino-penicillanic acid and its derivatives, as well as acid 7 -aminocephalosporanic and its derivatives (see, for example, Cephalosporins and Penicillins, edited by

Flynn, Academie Press (1972), DE-0S-2.716.677 publié le 10 octobre 1978, le brevet belge 867.994, publié le 11 décembre 1978, le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.152.432 accordé le 1er mai 1979, le brevet 20 des Etats-Unis d'Amérique 3.971.778 accordé le 27 juillet 1976, le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.172.199 accordé le 23 octobre 1979 et le brevet britannique 1.348.894 publié le 27 mars 1974). Les parties de ces références décrivant différents 25 groupes acyle sont mentionnées ici à titre de référence. La liste ci-après de groupes acyle est donnée afin d'exemplifier davantage l'expression "groupe acyle" ; cette liste ne doit pas être considérée *·» comme une liste limitant cette expression. Parmi 30 les groupes acyle, il y a, par exemple : c, (a) les groupes aliphatiques répondant à la formule : 0Flynn, Academie Press (1972), DE-0S-2,716,677 published October 10, 1978, Belgian patent 867,994, published December 11, 1978, patent of the United States of America 4,152,432 granted May 1, 1979, U.S. Patent 3,971,778 granted July 27, 1976, U.S. Patent 4,172,199 granted October 23, 1979 and British Patent 1,348,894 issued March 27, 1974). The parts of these references describing different acyl groups are mentioned here for reference. The following list of acyl groups is given to further illustrate the term "acyl group"; this list should not be considered * · ”as a list limiting this expression. Among the acyl groups there are, for example: c, (a) the aliphatic groups corresponding to the formula: 0

IIII

v°- 35 où R représente un groupe alkyle, un groupe cyclo- q.v ° - 35 where R represents an alkyl group, a cycloq group.

10 alkyle, un groupe alcoxyf un groupe alcényle, un groupe cycloalcényle, un groupe cyclohexadiényle,ou un groupe alkyle ou un groupe alcényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halo-5 gènes, ainsi que par un ou plusieurs groupes cyano, - nitro, amino, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio.Alkyl, an alkoxy group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, a cyclohexadienyl group, or an alkyl group or an alkenyl group substituted by one or more halo-5 genes, as well as by one or more cyano, - nitro groups , amino, mercapto, alkylthio or cyanomethylthio.

1 (b) Les groupes aromatiques carbocycliques répondant aux formules :1 (b) Carbocyclic aromatic groups corresponding to the formulas:

RR

10 ° y-(Cti2>n-C- 15 l10 ° y- (Cti2> n-C- 15 l

RR

20 ^° (Τ' ·λ\—0H2-0-C-20 ^ ° (Τ '· λ \ —0H2-0-C-

RR

25 ° 'S- 0-CH2-C-25 ° 'S- 0-CH2-C-

RR

30 ° . <7^· ·*Μ—S-CH2-C- ou 1130 °. <7 ^ · · * Μ — S-CH2-C- or 11

RR

2 -ch2-s-c- 5 où η représente 0, 1, 2 ou 3 ; R^, Rq et R^ repré- ~ sentent chacun indépendamment l'un de 11 autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle 10 contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe amino-méthyle ; et R représente un groupe amino, un groupe hydroxy, un sel carboxy, un groupe carboxy protégé, un groupe formyloxy, un sel sulfo, un sel sulfoamino, 15 un groupe azido, un atome d'halogène, un groupe hydrazino, un groupe alkylhydrazino, un groupe phényl-hydrazino ou un groupe /7 (alkylthio) thioxométhyl 77-thio.2 -ch2-s-c- 5 where η represents 0, 1, 2 or 3; R ^, Rq and R ^ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a trifluoromethyl group , an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group containing 1 to 4 carbon atoms or an amino-methyl group; and R represents an amino group, a hydroxy group, a carboxy salt, a protected carboxy group, a formyloxy group, a sulfo salt, a sulfoamino salt, an azido group, a halogen atom, a hydrazino group, an alkylhydrazino group , a phenyl-hydrazino group or a group / 7 (alkylthio) thioxomethyl 77-thio.

Parmi les groupes acyle aromatiques carbo-20 cycliques préférés, il y a ceux répondant aux formules : HO-U \\-CH2-C-Among the preferred cyclic carbon-aromatic acyl groups, there are those corresponding to the formulas: HO-U \\ - CH2-C-

Or1 CH2NH2 Π 30 HO-(/ y- CH-C- (Rg représente,Or1 CH2NH2 Π 30 HO - (/ y- CH-C- (Rg represents,

Re de préférence, un sel carboxy ou un sel sulfo) et 12 /Γ\ - U 'V—-CH-C- (He représente, V=/ Re de préférence, un sel carboxy ou un sel sulfo).Re preferably a carboxy salt or a sulfo salt) and 12 / Γ \ - U 'V —- CH-C- (He represents, V = / Re preferably a carboxy salt or a sulfo salt).

5 (c) Des groupes hétéroaromatiques répondant aux formules : 05 (c) Heteroaromatic groups corresponding to the formulas: 0

Rf_(CH2)n-C- 0 10 Rp-CH-C-Rf_ (CH2) n-C- 0 10 Rp-CH-C-

1 I1 I

RR

e 0e 0

Rf-0-CH2-C- 0 15 Rf_S-CH2-C-Rf-0-CH2-C- 0 15 Rf_S-CH2-C-

0 0 Il II0 0 Il II

Rf-G - C- où n représente 0, 1, 2 ou 3 ; R a la signification définie ci-dessus et R^ représente un noyau hétéro-20 cyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal substi tué ou non substitué contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence, 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. Parmi les noyaux hétérocycliques, il y a, par exemple, les noyaux thiényle, furyle, pyrrolyle, 25 pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyri-midinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle. Parmi les substituants, il y a, par exemple, les atomes d'halogènes, le groupe hydroxy, le groupe nitro, le ' groupe amino, le groupe amino protégé, le groupe 30 cyano, le groupe trifluorométhyle, les groupes alkyle -- contenant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou 0 hooc-ch-ch2-o-c-nh- 35 NH2 13Rf-G - C- where n represents 0, 1, 2 or 3; R has the meaning defined above and R ^ represents a substituted or unsubstituted pentagonal, hexagonal or heptagonal hetero-cyclic ring containing 1, 2, 3 or 4 (preferably 1 or 2) nitrogen atoms, d and sulfur. Among the heterocyclic rings, there are, for example, the thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyri-midinyl, thiadiazolyl and tetrazolyl rings. Among the substituents are, for example, halogen atoms, hydroxy group, nitro group, amino group, protected amino group, cyano group, trifluoromethyl group, alkyl-containing groups 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups containing 1 to 4 carbon atoms or 0 hooc-ch-ch2-oc-nh- NH2 13

Parmi les groupes acyle hétéroaromatiques préférés, il y a les groupes répondant aux formules ci-deSsus dans lesquelles représente un groupe 2-amino-4-thiazolyle, un groupe 2-amino-5-halo-4-5 thiazolyle, un groupe 4-aminopyrimidin-2-yle, un groupe 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yle, un groupe 2-thiényle, un groupe 2-furannyle ou un groupe 6-aminopyridin-2-yle.Among the preferred heteroaromatic acyl groups, there are the groups corresponding to the above formulas in which represents a 2-amino-4-thiazolyl group, a 2-amino-5-halo-4-5 thiazolyl group, a 4- group aminopyrimidin-2-yl, a 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl group, a 2-thienyl group, a 2-furanyl group or a 6-aminopyridin-2-yl group.

(d) Des groupes 00 (2,3-dioxo-l-pipéra-10 zinyl 4-substitué)carbonyl_7aminoJ7arylacétyle répondant à la formule : 0 0 /-\ -C-CH-NH-C-N N-R.(d) 00 (2,3-dioxo-1-pipera-10 zinyl 4-substituted) carbonyl_7aminoJ7arylacetyl groups corresponding to the formula: 0 0 / - \ -C-CH-NH-C-N N-R.

15 dans laquelle R est un groupe aromatique (y compris g les groupes aromatiques carbocycliques tels que ceux répondant à la formule :In which R is an aromatic group (including g carbocyclic aromatic groups such as those corresponding to the formula:

RR

20 Rb -^iyr ^ et les groupes hétéroaromatiques rentrant dans la définition de R^) ; et R^ représente un groupe alkyle, 25 un groupe alkyle substitué (dans lequel le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, ainsi que par un ou plusieurs groupes cyano, nitro, amino ou mercapto), un groupe aryl- méthylène-amino (c'est-à-dire -N=CH-R où R a la g g 30 signification définie ci-dessus), •ï ς, 0Rb - ^ iyr ^ and heteroaromatic groups falling within the definition of R ^); and R 1 represents an alkyl group, a substituted alkyl group (in which the alkyl group is substituted by one or more halogen atoms, as well as by one or more cyano, nitro, amino or mercapto groups), an aryl group methylene amino (ie -N = CH-R where R has the gg 30 meaning defined above), • ï ς, 0

IIII

un groupe arylcarbonylamino (c'est-à-dire -NH-C-Ran arylcarbonylamino group (i.e. -NH-C-R

ê où R a la signification définie ci-dessus) ou un & groupe alkylcarbonylamino.where R has the meaning defined above) or an alkylcarbonylamino group.

1414

Les groupes ce (2,3-dioxo-l-pipérazinyl 4-substitué)carbonyl JJamino ,7arylacétyle préférés englobent ceux dans lesquels Rh représente un groupe éthyle, un groupe phénylméthylène-amino ou un groupe " 5 2-furylméthylène-aralno.Preferred ce (2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl Jamino, 7arylacetyl groups include those in which Rh represents an ethyl group, a phenylmethylene-amino group or a "2-furylmethylene-aralno group.

(e) Les groupes (oxlmino substitué)aryl-acétyle répondant à la formule : 0 -C-C=N-0-R.(e) The (substituted oxlmino) aryl-acetyl groups corresponding to the formula: 0 -C-C = N-0-R.

10 R10 R

g dans laquelle R^ a la signification définie ci-dessus et Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle, CH2 - (pH2)1 2 ou 3 ’g in which R ^ has the meaning defined above and Ri represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, CH2 - (pH2) 1 2 or 3 ’

^C-^COOH^ C- ^ COOH

15 un groupe 2-pyrazolylméthyle, un groupe (2-oxo-3- pyrrolidinyl)méthyle, un groupe alkylaminocarbonyle, 0 I!A 2-pyrazolylmethyl group, a (2-oxo-3-pyrrolidinyl) methyl group, an alkylaminocarbonyl group, 0 I!

un groupe arylaminocarbonyle (c'est-à-dire -C-NH-Ran arylaminocarbonyl group (i.e. -C-NH-R

g où R a la signification définie ci-dessus) ou ung where R has the meaning defined above) or a

OO

20 groupe alkyle substitué (oùüe groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, ainsi que par un ou plusieurs groupes cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, aromatiques (comme défini par R ), carboxy (y compris leurs sels), amido, o 25 alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphényl- méthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxy- phosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle, ^ dialcoxyphosphinyle ou tétrazolyle).Substituted alkyl group (where the alkyl group is substituted by one or more halogen atoms, as well as by one or more cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, aromatic (as defined by R), carboxy (including their salts) ), amido, o 25 alkoxycarbonyl, phenylmethoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, hydroxyalkoxyphosphinyl, dihydroxyphosphinyl, hydroxy (phenylmethoxy) phosphinyl, (dialcoxyphosphinyl or tetrazolyl).

Les groupes (oximino substitué)arylacétyle 30 préférés englobent ceux dans lesquels R est un ^ g groupe 2-amino-4-thiazolyle. Sont également préférés, les groupes dans lesquels R^ est un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 2,2,2-trifluoré- 35 thyle ou un groupe 1-carboxycyclopropyle.Preferred (substituted oximino) arylacetyl groups include those in which R is a 2-amino-4-thiazolyl group. Also preferred are groups in which R is a methyl group, an ethyl group, a carboxymethyl group, a 1-carboxy-1-methylethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group or a 1- group. carboxycyclopropyle.

15 (f) Les groupes (acylamino)arylacétyle répondant à la formule : 0 0(F) The (acylamino) arylacetyl groups corresponding to the formula: 0 0

Il IIHe II

-C-CH-NH-C-R.-C-CH-NH-C-R.

„ · J„· J

5 R5 R

gg

dans laquelle R a la signification définie ci-dessus Sin which R has the meaning defined above S

et R. représente Jand R. represents J

RR

Rb 10 'V-1-0-, un groupe amino, un groupe alkylamino, un groupe (cyanoalkyl)amino, un groupe amido, un groupe alkylamido, un groupe (cyanoalkyl)-amido, 15 tjHs ° -CH2-NH-C-(' N -CH-CH2-C-NH-CH3Rb 10 'V-1-0-, amino group, alkylamino group, (cyanoalkyl) amino group, amido group, alkylamido group, (cyanoalkyl) -amido group, 15 tjHs ° -CH2-NH-C - ('N -CH-CH2-C-NH-CH3

\zzz/ HO\ zzz / HO

-f^>/AS02-N(CH2-CH2-0H)2 , ·-f ^> / AS02-N (CH2-CH2-0H) 2, ·

20 \zZ-N \— / \— N20 \ zZ-N \ - / \ - N

OHOH

OH OHOH OH

25 rîf *| Λ~λ ° 30 ho ^ C H°-—!r 0 1625 rîf * | Λ ~ λ ° 30 ho ^ C H ° -—! R 0 16

Parmi les groupes (acylamino)arylacétyle préférés répondant à la formule ci-dessus, il y a ceux dans lesquels R. est un groupe amino ou unAmong the preferred (acylamino) arylacetyl groups corresponding to the above formula, there are those in which R. is an amino group or a

JJ

groupe amido. Sont également préférés, les groupes - 5 dans lesquels R est un groupe phényle ou un groupe o - 2-thiényle.amido group. Also preferred are the groups - 5 in which R is a phenyl group or an o - 2-thienyl group.

(g) Les groupes E E E 2-oxo-l-imidazolidi-nyl 3-substitué J7carbonylJ7amino j^rylacétyle répondant à la formule : 10 0 ο ο ^ -C-CH-NH-C-N N-R, . I I k(g) The groups E E E 2-oxo-1-imidazolidinyl 3-substituted J7carbonylJ7amino j ^ rylacétyle corresponding to the formula: 10 0 ο ο ^ -C-CH-NH-C-N N-R,. I I k

Rg 0H2— C«2 dans laquelle R a la signification définie ci-dessus o 15 et Rk représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyl-sulfonyle, un groupe arylméthylène-amino (c1est-à-dire " -N=CH-R où R a la signification définie ci-dessus), o o 0Rg 0H2— C "2 in which R has the meaning defined above o 15 and Rk represents a hydrogen atom, an alkyl-sulfonyl group, an arylmethylene-amino group (ie" -N = CH- R where R has the meaning defined above), oo 0

IIII

-C-Rm (où Rm représente un atome d'hydrogène, un 20 groupe alkyle ou un groupe alkyle substitué par un halogène), un groupe aromatique (comme défini pour R ci-dessus), un groupe alkyle ou un groupe alkyle o substitué (où le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, ainsi que par un ou 25 plusieurs groupes cyano, nitro, amino ou mercapto).-C-Rm (where Rm represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkyl group substituted by a halogen), an aromatic group (as defined for R above), an alkyl group or an alkyl group or substituted (where the alkyl group is substituted by one or more halogen atoms, as well as by one or more cyano, nitro, amino or mercapto groups).

Les groupes CEE 2-oxo-l-imidazolidinyl 3-substitué _7carbonylJ7aminoJarylacétyle préférés répondant à la formule ci-dessus englobent ceux dans i- lesquels R est un groupe phényle ou un groupe 2-The preferred 2-oxo-1-imidazolidinyl 3-substituted 7carbonylJ7aminoJarylacetyl CEE groups of the above formula include those in which R is a phenyl group or a 2- group

OO

30 thiényle. Sont également préférés, les groupes dans c, lesquels R^ est un atome d'hydrogène, un groupe méthylsulfonyle, un groupe phénylméthylène-amino ou un groupe 2-furylméthylène-amino.Thienyl. Also preferred are the groups in c, which R ^ is a hydrogen atom, a methylsulfonyl group, a phenylmethylene-amino group or a 2-furylmethylene-amino group.

Les composés de la présente invention 35 forment des sels basiques avec différentes bases 17 inorganiques et organiques qui rentrent également dans le cadre de la présente invention. Parmi ces sels, il y a les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les * 5 sels formés avec des bases organiques, par exemple, la dicyclohexylamine, la benzathine, la N-méthyl-D-glucamine, 1'hydrabamine et analogues. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, encore que d'autres sels sont également utiles, par exemple, 10 lors de l'isolation ou de la purification du produit.The compounds of the present invention form basic salts with different inorganic and organic bases which also fall within the scope of the present invention. Among these salts are ammonium salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, salts formed with organic bases, for example, dicyclohexylamine, benzathine, N-methyl -D-glucamine, hydrabamine and the like. Pharmaceutically acceptable salts are preferred, although other salts are also useful, for example, in isolating or purifying the product.

Certains composés de la présente invention peuvent être cristallisés ou recristallisés dans des solvants contenant de l'eau. Dans ce cas, il peut se former de l'eau d'hydratation. La présente inven-15 tion envisage des produits d'hydratation stoechiométriques, de même que des composés contenant des quantités variables d'eau que l'on peut former par des procédés tels que la lyophilisation.Certain compounds of the present invention can be crystallized or recrystallized from solvents containing water. In this case, hydration water may form. The present invention contemplates stoichiometric hydration products, as well as compounds containing varying amounts of water which can be formed by methods such as lyophilization.

Les ß-lactames de formule I contiennent au 20 moins un centre chiral—l'atome de carbone en position 3 du noyau ß-lactame auquel le substituant acylamino ("R^-NH-") est fixé. La présente invention concerne les ß-lactames qui ont été décrits ci-dessus et dans lesquels la stéréochimie sur le centre chiral en 25 position 3 du noyau ß-lactame est la même que la configuration existant sur l'atome de carbone en position 6 de pénicillines obtenues naturellement (par exemple, la pénicilline G) et que la configuration sur l'atome de carbone en position 7 de céphamycines 30 obtenues naturellement (par exemple, la céphamycine C).The β-lactams of formula I contain at least one chiral center - the carbon atom at position 3 of the β-lactam ring to which the substituent acylamino ("R ^ -NH-") is attached. The present invention relates to the β-lactams which have been described above and in which the stereochemistry on the chiral center in position 3 of the β-lactam nucleus is the same as the configuration existing on the carbon atom in position 6 of naturally obtained penicillins (eg, penicillin G) and the configuration on the carbon atom in position 7 of naturally obtained cephamycins (eg, cephamycin C).

« c, Le cadre de la présente invention englobe également des mélanges racémiques contenant les ß-lactames décrits ci-dessus.The scope of the present invention also includes racemic mixtures containing the β-lactams described above.

Les ß-lactames de formule I et leurs sels 35 pharmaceutiquement acceptables exercent une activité 18 contre les organismes gram-positifs et gram-négatifs. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés comme agents en vue de combattre des infections bactériennes (y compris les infections des 5 voies urinaires et les infections des voies respira toires) chez les mammifères tels que les animaux domestiques (par exemple, les chiens, les chats, les vaches, les chevaux et analogues), ainsi que chez l'être humain.The β-lactams of formula I and their pharmaceutically acceptable salts exert activity against gram-positive and gram-negative organisms. The compounds of the present invention can be used as agents for combating bacterial infections (including urinary tract infections and respiratory tract infections) in mammals such as pets (e.g. dogs, cats, cows, horses and the like), as well as in humans.

10 Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé de la présente invention à un mammifère qui en nécessite, en une quantité d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence, d'environ 15 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. Tous les modes d'administration qui ont été adoptés dans le 4 passé pour distribuer des pénicillines et des cépha losporines sur le siège de l'infection, sont égale-i ment envisagés pour être utilisés avec les ß-lactames 20 de la présente invention. Parmi ces modes d'administration, il y a l'administration par voie orale, l'administration par voie intraveineuse, l'administration intramusculaire, de même que les suppositoires.To combat bacterial infections in mammals, a compound of the present invention can be administered to a mammal that requires it, in an amount of from about 1.4 mg / kg / day to about 350 mg / kg / day, preferably from about 14 mg / kg / day to about 100 mg / kg / day. All of the modes of administration which have been adopted in the past to distribute penicillins and cephalosporins to the site of infection are also contemplated for use with the β-lactams of the present invention. Among these modes of administration are oral administration, intravenous administration, intramuscular administration, as well as suppositories.

Les ß-lactames de formule I peuvent être 25 préparés à partir d'une 2-azétidinone protégée sur le groupe amino en position 3 et répondant à la formule: ?2 !The β-lactams of formula I can be prepared from a 2-azetidinone protected on the amino group in position 3 and corresponding to the formula:? 2!

CH-C-R, IICH-C-R, II

30 I I30 I I

c, C-NHc, C-NH

o-^*o - ^ *

Dans la formule II et tout au long de la spécification, le symbole "R4" désigne un groupe 35 protecteur du groupe amino. Ces groupes sont bien 19 connus dans le domaine de la chimie des ß-lactames et le groupe particulier choisi n'est pas critique. Les groupes benzyloxycarbonyle, trityle et t-butoxy-carbonyle sont des exemples de groupes protecteurs.In formula II and throughout the specification, the symbol "R4" denotes an amino protecting group. These groups are well known in the art of β-lactam chemistry and the particular group chosen is not critical. Benzyloxycarbonyl, trityl and t-butoxycarbonyl groups are examples of protecting groups.

- 5 La réaction d'un ß-lactame de formule II avec un isocyanate répondant à la formule :- 5 The reaction of a ß-lactam of formula II with an isocyanate corresponding to the formula:

o=c=n-so2-y IIIo = c = n-so2-y III

dans laquelle Y est un groupe qui s'éloigne tel que le chlore, donne le composé correspondant répondant 10 à la formule :in which Y is a group which moves away, such as chlorine, gives the corresponding compound corresponding to the formula:

RPRP

vNîu ;vNîu;

^ * CH-C-R0 IV^ * CH-C-R0 IV

I II I

15 _ N-C-NH-S02-Y15 _ N-C-NH-S02-Y

* De préférence, la réaction est effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le diméthoxy- 20 éthane, le dichlorométhane, 1'acétonitrile ou des mélanges de ces solvants. Le déplacement du groupe qui s'éloigne "Y" avec le groupe désiré "R" peut être effectué en utilisant le nucléophile approprié répondant à la formule :Preferably the reaction is carried out in an inert organic solvent, for example, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dichloromethane, acetonitrile or mixtures of these solvents. The displacement of the group which moves away "Y" with the desired group "R" can be carried out using the appropriate nucleophile corresponding to the formula:

25 RH V25 RH V

éventuellement en présence d'une base (par exemple, la triéthylamine), pour obtenir le composé correspondant répondant à la formule : ?2 30 ; c, R4-NH ---R3optionally in the presence of a base (for example, triethylamine), to obtain the corresponding compound corresponding to the formula:? 2 30; c, R4-NH --- R3

N-C-NH-SO^-RN-C-NH-SO ^ -R

0^^ S0 ^^ S

VIVI

2020

En variante, le déplacement du groupe qui s'éloigne, peut être effectué par réaction d'un composé de formule IV avec une forme protégée d'un composé de formule V. Après la réaction de déplacement, 5 les groupes protecteurs peuvent être éliminés en adoptant des techniques bien connues pour obtenir un ; composé de formule VI.Alternatively, displacement of the departing group can be accomplished by reaction of a compound of formula IV with a protected form of a compound of formula V. After the displacement reaction, the protecting groups can be removed by adopting well known techniques to obtain one; compound of formula VI.

Les formes protégées d'un composé de formule V, ainsi que de tous les réactifs décrits ici, qui 10 contiennent une fraction 3-hydroxy-4-pyridone, englobent les composés dans lesquels le groupe hydroxy est protégé, les composés dans lesquels le groupe hydroxy et l'atome d'azote du noyau sont protégés, ainsi que les composés dans lesquels les deux atomes d'oxygène 15 de la pyridone sont protégés. Parmi les groupes protecteurs, il y a, par exemple, le groupe silyle - (par exemple, le groupe triméthylsilyle), le groupe benzyle et le groupe acyle (par exemple, le groupe acétyle). Si l'on utilise un groupe silyle, la dé-20 protection ultérieure peut être effectuée en adoptant une hydrolyse ou un clivage à l'intervention d'un fluorure. Si l'on utilise un groupe benzyle, la déprotection ultérieure peut être effectuée par hydro-génolyse. Si l'on utilise un groupe acyle, la dé-25 protection ultérieure peut être effectuée par hydro lyse.Protected forms of a compound of formula V, as well as all of the reagents described herein, which contain a 3-hydroxy-4-pyridone moiety, include compounds in which the hydroxy group is protected, compounds in which the group hydroxy and the nitrogen atom of the nucleus are protected, as are the compounds in which the two oxygen atoms of pyridone are protected. Among the protecting groups there is, for example, the silyl group - (for example, the trimethylsilyl group), the benzyl group and the acyl group (for example, the acetyl group). If a silyl group is used, subsequent de-protection can be carried out by adopting hydrolysis or cleavage by the intervention of a fluoride. If a benzyl group is used, subsequent deprotection can be carried out by hydro-genolysis. If an acyl group is used, subsequent deprotection can be carried out by hydrolysis.

La déprotection d'un composé de formule VI en adoptant des techniques classiques donne le produit intermédiaire clef correspondant répondant à la 30 formule : 21 h m2Deprotection of a compound of formula VI by adopting conventional techniques gives the corresponding key intermediate product corresponding to the formula: 21 h m2

CH C-R3 VIICH C-R3 VII

5 C_N-C-NH-SO -R5 C_N-C-NH-SO -R

il ^ 0^ 0 ou un de ses sels. Bien entendu, la réaction de déprotection particulière adoptée dépendra du groupe protecteur ("R^") présent. Si, par exemple, R^ est 10 un groupe protecteur t-butoxycarbonyle, la déprotection peut être effectuée par traitement d'un composé de formule VI avec un acide (par exemple, l'acide formique ou l'acide trifluoracétique). Si, par exemple, R^ est un groupe protecteur benzyloxycarbonyle, 15 la déprotection peut être effectuée par hydrogénation catalytique d'un composé de formule VI. En variante, - le groupe protecteur R^ peut être éliminé simultané ment avec les autres groupes protecteurs de pyridone immédiatement après la réaction de déplacement décrite 20 ci-dessus.it ^ 0 ^ 0 or one of its salts. Of course, the particular deprotection reaction adopted will depend on the protective group ("R ^") present. If, for example, R ^ is a t-butoxycarbonyl protecting group, deprotection can be carried out by treatment of a compound of formula VI with an acid (e.g. formic acid or trifluoroacetic acid). If, for example, R ^ is a benzyloxycarbonyl protecting group, deprotection can be carried out by catalytic hydrogenation of a compound of formula VI. Alternatively, the protecting group R 1 may be removed simultaneously with the other protecting groups of pyridone immediately after the displacement reaction described above.

Des techniques d'acylation bien connues peuvent être adoptées pour convertir un produit intermédiaire de formule VII en un produit correspondant de formule I. Parmi ces techniques, il y a, par 25 exemple, la réaction d'un composé de formule VII avec un acide carboxylique (R^OH), ou un anhydride d'acide carboxylique ou un halogénure d'acide carboxylique correspondant. La réaction avec un acide carboxylique se déroule le plus aisément en présence d'un carbo-30 diimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, ainsi a que d'une substance capable de former un ester actif in situ, par exemple, le N-hydroxybenzotriazole.Well-known acylation techniques can be adopted to convert an intermediate product of formula VII to a corresponding product of formula I. Among these techniques there is, for example, the reaction of a compound of formula VII with an acid carboxylic acid (R ^ OH), or a carboxylic acid anhydride or a corresponding carboxylic acid halide. The reaction with a carboxylic acid proceeds most easily in the presence of a carbo-diimide such as dicyclohexylcarbodiimide, as well as of a substance capable of forming an active ester in situ, for example, N-hydroxybenzotriazole.

Lorsque le groupe acyle (R^) contient une fonctionnalité réactive (par exemple, des groupes amino ou car-35 boxy), il peut être nécessaire de protéger tout d'abord 22 ces groupes fonctionnels, puis d'effectuer la réaction d'acylation et enfin, de déprotéger le produit obtenu.When the acyl group (R ^) contains reactive functionality (e.g. amino or car-boxy groups), it may be necessary to first protect these functional groups and then carry out the acylation reaction and finally, to deprotect the product obtained.

Un autre procédé en vue de préparer les - 5 composés de formule I consiste à acyler tout d'abord (les techniques d'acylation ont été décrites ci-dessus) une 3-amino-2-azétidinone répondant à la formule : ?2 io _______ ; vinAnother process for preparing the compounds of formula I is to first acylate (the acylation techniques have been described above) a 3-amino-2-azetidinone having the formula:? 2 io _______; wine

-C-RQ-C-RQ

I II I

^ C NH^ C NH

- 15 pour obtenir un produit intermédiaire répondant à la formule : ?2- 15 to obtain an intermediate product corresponding to the formula:? 2

R^-NH J IXR ^ -NH J IX

CH-C-RCH-C-R

2° Il2 ° He

_NH_NH

0 00 0

IIII

Un groupe activateur -C-NH-S02-R peut être introduit en position 1 d'un composé de formule IX 25 (en adoptant les procédés décrits ci-dessus) pour obtenir le produit correspondant de formule I. Lorsque la chaîne latérale acyle "R^" contient une fonctionnalité réactive (par exemple, des groupes amino), il peut être nécessaire de protéger tout d'abord ces 30 groupes fonctionnels^puis d'effectuer l'addition du groupe activateur en position 1 et enfin, de déprotéger le produit obtenu.An activator group -C-NH-SO2-R can be introduced in position 1 of a compound of formula IX 25 (by adopting the methods described above) to obtain the corresponding product of formula I. When the acyl side chain " R ^ "contains a reactive functionality (for example, amino groups), it may be necessary to protect these 30 functional groups first ^ then add the activating group in position 1 and finally deprotect the product obtained.

Une autre synthèse encore en vue de préparer des composés de formule I consiste à utiliser une 35 3-azido-2-azétidinone répondant à la formule : 23 ?2 i ^ CH-C-RgYet another synthesis for preparing compounds of formula I is the use of a 3-azido-2-azetidinone having the formula: 23? 2 i ^ CH-C-Rg

5 . C_NH X5. C_NH X

0 0 11 ; Un groupe activateur -C-NH-SOg-R peut être introduit en position 1 d'un composé de formule X (en adoptant les procédés décrits ci-dessus) pour 10 obtenir le composé correspondant répondant à la formule : ?2 N3 \ ^CH-0-R,0 0 11; An activator group -C-NH-SOg-R can be introduced in position 1 of a compound of formula X (by adopting the methods described above) to obtain the corresponding compound corresponding to the formula:? 2 N3 \ ^ CH-0-R,

15 II15 II

C_N-C-NH-S02-R XIC_N-C-NH-S02-R XI

* 0 0* 0 0

La réduction d'un produit intermédiaire de * formule XI donne le produit intermédiaire correspon- 20 dant répondant à la formule : ?2 NH2^v. ;Reduction of an intermediate product of formula XI gives the corresponding intermediate product corresponding to the formula:? 2 NH2 ^ v. ;

^ CH-C-R0 VII^ CH-C-R0 VII

I II I

25 C_N-C-NH-S02-R25 C_N-C-NH-S02-R

0^ δ0 ^ δ

La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique (par exemple, avec du charbon palladié ou de l'oxyde de platine) ou avec des agents 30 réducteurs tels que le zinc ou la triphénylphosphine. Comme on 1'a décrit ci-dessus, à partir de ces pro- j duits intermédiaires clefs (composés de formule VII), en adoptant des techniques classiques d'acylation, il est possible de préparer les produits de formule 35 I.The reduction can be carried out by catalytic hydrogenation (for example, with palladium carbon or platinum oxide) or with reducing agents such as zinc or triphenylphosphine. As described above, from these key intermediates (compounds of formula VII), by adopting conventional acylation techniques, it is possible to prepare the products of formula I.

2424

En variante, une 3-azido-2-azétidinone de formule X peut être réduite en 3-amino-2-azétidinone correspondante répondant à la formule : ?2 5 nh2\ ;Alternatively, a 3-azido-2-azetidinone of formula X can be reduced to the corresponding 3-amino-2-azetidinone having the formula:? 2 5 nh2 \;

^CH 0-Ro VIII^ CH 0-Ro VIII

I II I

_NH_NH

0 ^ 10 La réduction peut être effectuée par hydro génation catalytique (par exemple, avec du charbon palladié ou de l'oxyde de platine) ou avec des agents réducteurs tels que le zinc ou la triphénylphosphine. On peut faire réagir une 3-amino-2-azétidinone de 15 formule VIII comme décrit ci-dessus (c'est-à-dire qu'on la soumet tout d'abord à une acylation,puis à un traitement comme décrit ci-dessus pour introduire 0The reduction can be carried out by catalytic hydrogenation (for example, with palladium carbon or platinum oxide) or with reducing agents such as zinc or triphenylphosphine. A 3-amino-2-azetidinone of formula VIII can be reacted as described above (i.e. it is first subjected to acylation and then to treatment as described above above to enter 0

IIII

un groupe activateur -C-NH-SOg-R en position 1) pour 20 obtenir les produits de formule I.an activating group -C-NH-SOg-R in position 1) to obtain the products of formula I.

Selon une autre synthèse en vue de préparer les composés de formule I dans laquelle R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, on utilise un acide 6-acylaminopénicillanique répondant à la 25 formule :According to another synthesis with a view to preparing the compounds of formula I in which R2 and R ^ each represent a hydrogen atom, a 6-acylaminopenicillanic acid corresponding to the formula is used:

VNHVVNHV

CH-CH C(CH,)„CH-CH C (CH,) „

I I II I I

> _ N_CH-COOH XII> _ N_CH-COOH XII

30 0^ - ou un de ses sels, comme matière de départ. En adap tant les procédés décrits dans la littérature, on peut obtenir la 3-acylamino-2-azétidinone à partir de l'acide 6-acylaminopénicillanique correspondant 35 de formule XII : voir, par exemple, Chem. Soc, Special 2530 0 ^ - or a salt thereof, as starting material. By adapting the methods described in the literature, 3-acylamino-2-azetidinone can be obtained from the corresponding 6-acylaminopenicillanic acid of formula XII: see, for example, Chem. Share, Special 25

Publication N° 28, page 288 (1977), The Chemistry of Penicillins, Princeton University Press, page 257 et Synthesis, 494 (1977).Publication No. 28, page 288 (1977), The Chemistry of Penicillins, Princeton University Press, page 257 and Synthesis, 494 (1977).

Comme décrit dans la littérature, l'acide 5 6-acylaminopénicillanique ou un de ses sels peut être désulfuré pour donner un composé répondant à la formule :As described in the literature, 5 6-acylaminopenicillanic acid or a salt thereof can be desulfurized to give a compound corresponding to the formula:

R1-NHR1-NH

^CH-CPL XIII^ CH-CPL XIII

10 I I10 I I

^ C_N-CH-CH(CH )^ C_N-CH-CH (CH)

0 COOH0 COOH

par réduction en utilisant du nickel de Raney. La réaction peut être effectuée dans l'eau dans des 15 conditions de reflux.by reduction using Raney nickel. The reaction can be carried out in water under reflux conditions.

Le remplacement du groupe carboxy d'un composé de formule XIII par un groupe acétate avec hydrolyse ultérieure donne la 3-acylamino-2-azétidinone correspondante répondant à la formule :The replacement of the carboxy group of a compound of formula XIII by an acetate group with subsequent hydrolysis gives the corresponding 3-acylamino-2-azetidinone corresponding to the formula:

20 R--NH20 R - NH

1 \ _1 \ _

CH-CH0 XIVCH-CH0 XIV

i ii i

_NH_NH

25 En traitant un composé de formule XIII avec de l'acétate cuprique et du tétracétate de plomb dans un solvant organique (par exemple, 1'acétonitrile), on remplace le groupe carboxy par un groupe acétate. L'hydrolyse du composé obtenu peut être effectuée en 30 utilisant du carbonate de potassium en présence de borohydrure de sodium. 0By treating a compound of formula XIII with cupric acetate and lead tetracetate in an organic solvent (for example, acetonitrile), the carboxy group is replaced by an acetate group. The hydrolysis of the compound obtained can be carried out using potassium carbonate in the presence of sodium borohydride. 0

IIII

Un groupe activateur -C-NH-SO^-R peut être introduit en position 1 d'un composé de formule XIV (en donnant des produits de formule I dans laquelle 35 R^ et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène) 26 en adoptant les procédés décrits ci-dessus.An activating group -C-NH-SO ^ -R can be introduced in position 1 of a compound of formula XIV (by giving products of formula I in which 35 R ^ and Rg each represent a hydrogen atom) 26 adopting the methods described above.

Une autre variante encore des méthodes de synthèse décrite ci-dessus pour préparer un composé de formule I dans laquelle R2 et Rg représentent 5 chacun un atome d'hydrogène, consiste à désulfurer tout d'abord l'acide 6-aminopénicillanique, acyler le composé obtenu pour obtenir un composé de formule XIII, puis procéder comme décrit ci-dessus pour obtenir tout d'abord une 3-acylamino-2-azétidinone de 10 formule XIV, puis un produit de formule I.Yet another variant of the synthetic methods described above for preparing a compound of formula I in which R2 and Rg each represent a hydrogen atom, consists in first desulfurizing 6-aminopenicillanic acid, acylating the compound obtained to obtain a compound of formula XIII, then proceed as described above to first obtain a 3-acylamino-2-azetidinone of formula XIV, then a product of formula I.

Les azétidinones de formule I peuvent également être préparées à partir d'amino-acides répondant à la formule :The azetidinones of formula I can also be prepared from amino acids corresponding to the formula:

OHOH

15 “W L*R215 “W L * R2

^CH-C-R3 XV^ CH-C-R3 XV

^ C_OH^ C_OH

0^ 20 Le groupe amino est tout d'abord protégé (avec un groupe protecteur "R4", par exemple, le groupe t-butoxycarbonyle). Le groupe carboxy de 1'amino-acide protégé est ensuite mis à réagir avec une amine répondant à la formule :The amino group is first protected (with a protective group "R4", for example, the t-butoxycarbonyl group). The carboxy group of the protected amino acid is then reacted with an amine corresponding to the formula:

25 Z-0-NH2 XVI25 Z-0-NH2 XVI

dans laquelle Z représente un groupe alkyle, un groupe benzyle ou un groupe triphénylméthyle, en présence d'un carbodiimide, pour obtenir un composé répondant à la formule :in which Z represents an alkyl group, a benzyl group or a triphenylmethyl group, in the presence of a carbodiimide, to obtain a compound corresponding to the formula:

30 OH30 OH

V® L\NR2V® L \ NR2

^CH C-Rg XVII^ CH C-Rg XVII

C_NH-O-ZC_NH-O-Z

35 0ίίί:^ 2735 0ίίί: ^ 27

Le groupe hydroxy d’un composé de formule XVII est converti en un groupe qui s'éloigne ("OL") avec un réactif tel que le chlorure de méthane-sul-fonyle ou un complexe de pyridine-SO^.The hydroxy group of a compound of formula XVII is converted to a departing group ("OL") with a reagent such as methane-sul-fonyl chloride or a pyridine-SO ^ complex.

5 Le composé complètement protégé répondant à la formule :5 The completely protected compound corresponding to the formula:

: OL: OL

R.-NH XVIIIR.-NH XVIII

CH- C - RqCH- C - Rq

10 I10 I

V, C_NH-O-ZV, C_NH-O-Z

est cyclisé par traitement avec une hase, par exemple, le carbonate de potassium. De préférence, la réac-15 tion est effectuée dans un solvant organique ou dans un mélange d'un solvant organique et d'eau dans des conditions de reflux et elle donne un composé répondant à la formule : R4-NH sr2 20 ^CH C*- Rgis cyclized by treatment with a hash, for example, potassium carbonate. Preferably, the reaction is carried out in an organic solvent or in a mixture of an organic solvent and water under reflux conditions and it gives a compound corresponding to the formula: R4-NH sr2 20 ^ CH C * - Rg

^ C_N-O-Z XIX^ C_N-O-Z XIX

En variante, la cyclisation d'un composé 25 de formule XVII peut être effectuée sans convertir tout d'abord le groupe hydroxy en un groupe qui s'éloigne. Le traitement d'un composé de formule XVII avec la triphénylphosphine et 1'azodicarboxylate m s. de diéthyle donne un composé de formule XIX.Alternatively, the cyclization of a compound of formula XVII can be carried out without first converting the hydroxy group to a group which is moving away. Treatment of a compound of formula XVII with triphenylphosphine and azodicarboxylate m s. of diethyl gives a compound of formula XIX.

30 Des exemples de procédés en vue de conver- tir un composé de formule XVIII en un composé de formule XIX sont décrits dans J. Amer. Chem. Soc., 102, 7026 (1980) et J. Org. Chem., 47, 5160 (1982).Examples of methods for converting a compound of formula XVIII into a compound of formula XIX are described in J. Amer. Chem. Soc., 102, 7026 (1980) and J. Org. Chem., 47, 5160 (1982).

Les deux méthodes décrites ci-dessus pour 35 la cyclisation d'un composé de formule XVII donnent 28 lieu à l'inversion de la stéréochimie sur l'atome de carbone comportant les substituants et lorsque ceux-ci ne sont pas identiques.The two methods described above for the cyclization of a compound of formula XVII give rise to the inversion of the stereochemistry on the carbon atom containing the substituents and when these are not identical.

L'élimination du groupe protecteur de la 5 position 1 d'une azétidinone de formule XIX peut être effectuée via la réduction au sodium lorsque Z est - un groupe alkyle, pour donner un produit intermédiaire répondant à la formule : VN» ^R2 10 CH C - R,Removal of the protecting group from position 1 of an azetidinone of formula XIX can be carried out via sodium reduction when Z is - an alkyl group, to give an intermediate product corresponding to the formula: VN »^ R2 10 CH C - R,

I II I

_NH II_NH II

(au moins un des radicaux Rg et R^ est un atome 15 d'hydrogène). Si Z est un groupe benzyle, l'hydrogénation catalytique (par exemple, avec du charbon ' palladié) donnera initialement le composé N-hydroxy correspondant qui, lors du traitement avec du tri-chlorure de titane, donne un produit intermédiaire 20 de formule II. Si Z est un groupe triphénylméthyle, l'acide formique ou un mélange d'eau et d'acide acétique a 70% donnera initialement le composé N-hydroxy correspondant.(at least one of the radicals Rg and R ^ is a hydrogen atom). If Z is a benzyl group, catalytic hydrogenation (for example, with palladium on carbon) will initially give the corresponding N-hydroxy compound which, when treated with titanium tri-chloride, gives an intermediate product of formula II . If Z is a triphenylmethyl group, formic acid or a mixture of water and 70% acetic acid will initially give the corresponding N-hydroxy compound.

0 fl 25 Un groupe activateur -C-NH-S02-R peut être introduit en position 1 d'un composé de formule II en adoptant les procédés décrits ci-dessus et le ; composé obtenu peut être déprotégé et acylé.0 fl 25 An activator group -C-NH-S02-R can be introduced in position 1 of a compound of formula II by adopting the methods described above and the; compound obtained can be deprotected and acylated.

- On peut préparer les nucléophiles de formule 30 V dans laquelle R représente 29 Λ/* I I : X J.- The nucleophiles of formula 30 V can be prepared in which R represents 29 Λ / * I I: X J.

5 -Α^-Ν N-A^-C-Ag N"^ , tandis que Α^ et Τ *5 -Α ^ -Ν N-A ^ -C-Ag N "^, while Α ^ and Τ *

Ag représentent chacun une simple liaison, en faisant réagir un dérivé silylé de 2-imidazolidinoneAg each represents a single bond, reacting a silylated derivative of 2-imidazolidinone

10 I I10 I I

(HN NH) , ou l'anion de 2-imidazolidinone formé(HN NH), or the anion of 2-imidazolidinone formed

VV

OO

avec une base forte non nucléophile, avec un dérivé 15 activé protégé de manière appropriée d'un acide répondant à la formule : 0 H0 il ΤΠ swith a strong non-nucleophilic base, with an activated derivative 15 suitably protected from an acid corresponding to the formula: 0 H0 il ΤΠ s

20 [I I__Ag-C-OH XX20 [I I__Ag-C-OH XX

HH

pour obtenir, lors de la déprotection, le composé correspondant répondant à la formule : 25 1 i i o fi ijto obtain, during deprotection, the corresponding compound corresponding to the formula: 25 1 i i o fi ij

HN N-C-A_-^\N^ XXIHN N-C-A _- ^ \ N ^ XXI

N/ 6N / 6

TT

30 030 0

La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, 1'acétonitrile, le dichlorométhane ou le tétrahydro-furanne. L'acide de formule XX peut être activé avec 35 le dicyclohexylcarbodiimide ou une combinaison de 30 dicyclohexylcarbodiimide et d'hydroxybenzotriazole.The reaction can be carried out in an inert organic solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane or tetrahydro-furan. The acid of formula XX can be activated with dicyclohexylcarbodiimide or a combination of dicyclohexylcarbodiimide and hydroxybenzotriazole.

Un dérivé activé et protégé de manière appropriée d'un composé de formule XX peut également être le chlorure d'acide correspondant (préparé avec des 5 réactifs tels que le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle - ou la triphénylphosphine/tétrachlorure de car bone) ou un anhydride mixte (préparé avec des réactifs tels que le chlorure de diphénylphosphoryle, le 10 chlorure de pivaloyle ou le chloroformiate d'iso-butyle).An activated and suitably protected derivative of a compound of formula XX can also be the corresponding acid chloride (prepared with reagents such as phosphorus pentachloride, thionyl chloride, oxalyl chloride - or the triphenylphosphine / carbon tetrachloride) or a mixed anhydride (prepared with reagents such as diphenylphosphoryl chloride, pivaloyl chloride or isobutyl chloroformate).

Le composé de formule XX dans laquelle Ag est une simple liaison, peut être préparé comme décrit dans la littérature ; voir Helv. Chem. Acta, 15 43, 469 (1960) et J. Med. Chem., 17, 1 (1974).The compound of formula XX in which Ag is a single bond, can be prepared as described in the literature; see Helv. Chem. Acta, 15 43, 469 (1960) and J. Med. Chem., 17, 1 (1974).

Le composé de formule XX dans laquelle Ag représente -CH=CH- peut être formé en oxydantThe compound of formula XX in which Ag represents -CH = CH- can be formed by oxidizing

I N CH2-0H XXIII N CH2-0H XXII

tt

HH

(avec une protection appropriée) en aldéhyde corres-25 pondant répondant à la formule : 0 ho Y|] ° N H ch xxiii 30(with appropriate protection) in corresponding aldehyde-25 corresponding to the formula: 0 ho Y |] ° N H ch xxiii 30

’ I’I

HH

(avec protection appropriée), en faisant réagir l'aldéhyde avec un dérivé protégé sur le groupe carboxy 31(with appropriate protection), by reacting the aldehyde with a protected derivative on the carboxy group 31

I (/ \\ή— P=CH-C-OH XXIVI (/ \\ ή— P = CH-C-OH XXIV

et en procédant à une déprotection pour obtenir 5 0 HO Π Ύιΐ -and by deprotecting to obtain 5 0 HO Π Ύιΐ -

l| IJ___CH=CH-C-OHl | IJ ___ CH = CH-C-OH

XXVXXV

10 H10 a.m.

Les composés de formule XX dans laquelleThe compounds of formula XX in which

Ag représente ^ représente 2, 3 ou 4, peuvent être formés par conjugaison d'un composé de % formule XXIII (avec protection appropriée) avec un 15 réactif de Wittig répondant à la formule :Ag represents ^ represents 2, 3 or 4, can be formed by conjugation of a compound of% formula XXIII (with appropriate protection) with a Wittig reagent corresponding to the formula:

—p=CH"(CH2)t ^C-OH XXVI—P = CH "(CH2) t ^ C-OH XXVI

; (avec protection appropriée sur le groupe carboxy), 20 puis par hydrogénation ultérieure de la double liaison exocyclique obtenue et une déprotection pour obtenir 0; (with appropriate protection on the carboxy group), then by subsequent hydrogenation of the exocyclic double bond obtained and deprotection to obtain 0

hov JLhov JL

25 °25 °

(I I ^(CH2)t-C-0H(I I ^ (CH2) t-C-0H

XXVIIXXVII

HH

où t représente 2, 3 ou 4.where t represents 2, 3 or 4.

30 Les composés de formule XX dans laquelle30 The compounds of formula XX in which

Ag représente -(CHg)^- et t représente 1, peuvent être formés par réaction d'un composé protégé de manière appropriée répondant à la formule : 32 Ο Η0Ag represents - (CHg) ^ - and t represents 1, can be formed by reaction of an appropriately protected compound corresponding to the formula: 32 Ο Η0

I I . CHnL XXVIIII I. CHnL XXVIII

\ ^ a 5 ι Η : (où L est un groupe qui s'éloigne tel qu'un chlorure,\ ^ a 5 ι Η: (where L is a group which moves away such as a chloride,

Ci un bromure, un groupe méthane-sulfonyloxy ou un groupe toluène-sulfonyloxy) avec un cyanure, puis 10 par hydrolyse ultérieure et déprotection pour obtenir le composé de formule XXVII où t représente 1. On peut préparer un composé de formule XXVIII à partir d'un composé de formule XXII (avec protection appropriée) par des procédés bien connus dans la technique 15 (par exemple, le chlorure de thionyle ou le chlorure de méthane-sulfonyle/triéthylamine).(Bromide, methane-sulfonyloxy group or toluene-sulfonyloxy group) with cyanide, then by subsequent hydrolysis and deprotection to obtain the compound of formula XXVII where t represents 1. A compound of formula XXVIII can be prepared from a compound of formula XXII (with appropriate protection) by methods well known in the art (for example, thionyl chloride or methane sulfonyl chloride / triethylamine).

Le nucléophile de formule V dans laquelle R représente , 0 20 /\>°H I I ° Ij.The nucleophile of formula V in which R represents, 0 20 / \> ° H I I ° Ij.

-A^-N Rf-Ag-C-Ag*^ , A^ est une liaison ïï à 0 25 simple et A^ représente -NH-, peut être préparé en faisant réagir un dérivé activé et éventuellement protégé d'un composé de formule XX avec la 1-amino- i—1 2-imidazolidinone (HN N-NH,,) pour obtenir, lors 30 ïï 0 de la déprotection : 33 Ο-A ^ -N Rf-Ag-C-Ag * ^, A ^ is a single bond at 0 and A ^ represents -NH-, can be prepared by reacting an activated and optionally protected derivative of a compound of formula XX with 1-amino-i-1 2-imidazolidinone (HN N-NH ,,) to obtain, during 30% of deprotection: 33%

il OHhe oh

xxix i—i ? 1 1 5 HN -Ν-ΝΗ-Ο-Α^^Ύν^ T ήxxix i — i? 1 1 5 HN -Ν-ΝΗ-Ο-Α ^^ Ύν ^ T ή

- O- O

Les nucléophiles de formule V dans laquelle Λ I-1 S 1 ) R représente -A1 -N N-A.-C-A,, ^ , k. est 1 'w' 26 , 1The nucleophiles of formula V in which Λ I-1 S 1) R represents -A1 -N N-A.-C-A ,, ^, k. is 1 'w' 26, 1

YY

15 0 une liaison simple et A^ représente -CH^-CH^-NH-, peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé activé et éventuellement protégé d'un composé de * formule XX avec la l-(2-aminoéthyl)-2-imidazolidi-A single bond and A ^ represents -CH ^ -CH ^ -NH-, can be prepared by reacting an activated and optionally protected derivative of a compound of * formula XX with 1- (2-aminoethyl) -2 -imidazolidi-

20 I—I20 I — I

none (HN rj-CH2CH2NH2) pour obtenir, lors de la Π 0 déprotection : 25 0 Ù °hnone (HN rj-CH2CH2NH2) to obtain, during the Π 0 deprotection: 25 0 Ù ° h

YY/ XXXYY / XXX

I-1 2 XJI-1 2 XJ

HN N-CH0-CH0-NH-C-Ac-^\N^ V 2 2 6 ,HN N-CH0-CH0-NH-C-Ac - ^ \ N ^ V 2 2 6,

HH

00

Les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 34 JL“ 1 1 ° Ji j 5 -A1-N N-A^-C-A-'·"’^ , A. est une liai- 1 W 2 6 , 1The nucleophiles of formula V in which R represents 34 JL “1 1 ° Ji j 5 -A1-N N-A ^ -C-A- '·" ’^, A. is a liai- 1 W 2 6, 1

TT

- 0 0 11 son simple et A2 représente -C-NH-NH-, peuvent être préparés en faisant réagir 10 /T~\ 2 2 y— ch2-o-c-nh-nh-c-ci xxxi avec une forme silylée de 2-imidazolidinone, l'anion de 2-imidazolidinone formé avec une base forte non 15 nucléophile ou avec la 2-imidazolidinone en présence d'une base organique pour obtenir- 0 0 11 its simple and A2 represents -C-NH-NH-, can be prepared by reacting 10 / T ~ \ 2 2 y— ch2-oc-nh-nh-c-ci xxxi with a silylated form of 2 -imidazolidinone, the anion of 2-imidazolidinone formed with a strong non-nucleophilic base or with 2-imidazolidinone in the presence of an organic base to obtain

?, ?,\ I?,?, \ I

\ 'Vch2-o-c-nh-nh-c-n NH XXXII\ 'Vch2-o-c-nh-nh-c-n NH XXXII

20 \zm/ Nn[| 0 L'hydrogénation catalytique du composé de formule XXXII donne le·composé répondant à la formule : o i—120 \ zm / Nn [| 0 The catalytic hydrogenation of the compound of formula XXXII gives the · compound corresponding to the formula: o i — 1

25 . H0N-NH-C-N N-H XXXIII25. H0N-NH-C-N N-H XXXIII

VV

0 qui peut être couplé avec un dérivé activé et éventuellement protégé d'un composé de formule XX pour 30 donner, lors de la déprotection : 35 rV“ j I ο ° Π Π χχχιν 5 ΗΝ N-C-NH-NH-C-Ac-^^N^ Y » = 00 which can be coupled with an activated and optionally protected derivative of a compound of formula XX to give, during deprotection: 35 rV “j I ο ° Π Π χχχιν 5 ΗΝ NC-NH-NH-C-Ac- ^^ N ^ Y "= 0

En variante, on peut préparer le composé de formule XXXIII en faisant tout d'abord réagir la 10 l-chlorocarbonyl-2-imidazolidinone avec l'hydrazine protégée par le groupe t-butoxycarbonyle pour obtenir I I s sAlternatively, the compound of formula XXXIII can be prepared by first reacting 10-chlorocarbonyl-2-imidazolidinone with hydrazine protected by the t-butoxycarbonyl group to obtain I I s s

HN. N-C-NH-NH-C-O-C(CH0)_ XXXVHN. N-C-NH-NH-C-O-C (CH0) _ XXXV

X/ O oX / O o

15 T15 T

0 et en déprotégeant le composé de formule XXXV.0 and by deprotecting the compound of formula XXXV.

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 20 0 -A1 -N N-Ap-C-A-«^ , A. représente 1 CD, 1The nucleophiles of formula V can be prepared in which R represents 20 0 -A1 -N N-Ap-C-A - "^, A. represents 1 CD, 1

25 V25 V

0 0 1! -NH-C- et A2 représente une liaison simple, en faisant ; réagir un composé répondant à la formule : 30 00 0 1! -NH-C- and A2 represents a single bond, making; react a compound corresponding to the formula: 30 0

-OH XXXVI-OH XXXVI

21 I 2 J J21 I 2 J J

Cl-C-N N-C-A*Cl-C-N N-C-A *

35 H35 H

0 36 (avec une protection appropriée) avec 1'hexaméthyl-disilazane pour obtenir, lors de l'hydrolyse et de la déprotection, un composé répondant à la formule : 00 36 (with appropriate protection) with hexamethyl-disilazane to obtain, during hydrolysis and deprotection, a compound corresponding to the formula: 0

5 JL5 JL

oh xxxvii SI—IS Jfjr H_N-C-N N-C-A“^ Y » 10 0oh xxxvii SI — IS Jfjr H_N-C-N N-C-A “^ Y” 10 0

On peut préparer les composés de formule XXXVI (avec protection appropriée) en faisant réagir une forme silylée d'un composé de formule XXI (éventuellement protégé) avec du phosgène.Compounds of formula XXXVI can be prepared (with appropriate protection) by reacting a silylated form of a compound of formula XXI (optionally protected) with phosgene.

15 En variante, on peut préparer un composé de formule XXXVII en faisant réagir une forme protégée d'un composé de formule XXI avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle, cette réaction étant suivie de l'hydrolyse du produit intermédiaire obtenu, ainsi 20 que du clivage des groupes protecteurs.Alternatively, a compound of formula XXXVII can be prepared by reacting a protected form of a compound of formula XXI with chlorosulfonyl isocyanate, this reaction being followed by the hydrolysis of the intermediate product obtained, as well as cleavage of protective groups.

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0The nucleophiles of formula V in which R represents 0 can be prepared

25 —OH25 —OH

I-1 2 1 JJ 2 -A.-N N-A0-C-Ac , A, représente -NH-C- 1 v / 2 6 , !I-1 2 1 JJ 2 -A.-N N-A0-C-Ac, A, represents -NH-C- 1 v / 2 6,!

YY

i o 30 et A2 représente -NH-, en faisant réagir une forme silylée du composé 37i o 30 and A2 represents -NH-, by reacting a silylated form of compound 37

I II I

HN N-NH-Prot XXXVIIIHN N-NH-Prot XXXVIII

YY

0 5 où le symbole Prot peut être un groupe protecteur du groupe amino tel qu'un groupe t-butoxycarbonyle ou - un groupe benzyloxycarbonyle, avec du phosgène pour obtenir 0 |-10 5 where the symbol Prot can be a protecting group for the amino group such as a t-butoxycarbonyl group or - a benzyloxycarbonyl group, with phosgene to obtain 0 | -1

10 Cl-C-N N-NH-Prot XXXIX10 Cl-C-N N-NH-Prot XXXIX

VV

0 que l'on peut faire réagir avec de 1'hexaméthylsila-zane pour obtenir, lors de la déprotection : 15 ° |-10 which can be reacted with hexamethylsila-zane to obtain, during deprotection: 15 ° | -1

NH0-C-N N-NH. XLNH0-C-N N-NH. XL

YY

La réaction du composé de formule XL avec 20 . une forme activée et éventuellement protégée d'un composé de formule XX donne, lors de la déprotection : 0 25 si i 2 JCjT xli NH0-C-N N-NH-C-Ac ^N"^ ! Y * * 0 - En variante, on peut préparer un composé 30 de formule XL en faisant réagir le composé répondant à la formule : 38 1 1The reaction of the compound of formula XL with 20. an activated and possibly protected form of a compound of formula XX gives, during deprotection: 0 25 if i 2 JCjT xli NH0-CN N-NH-C-Ac ^ N "^! Y * * 0 - As a variant, a compound 30 of formula XL can be prepared by reacting the compound corresponding to the formula: 38 1 1

ΗΝ N-N=CH-Sf y XLIIΗΝ N-N = CH-Sf y XLII

IIII

0 - 5 avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle pour obtenir, lors de l'hydrolyse :0 - 5 with chlorosulfonyl isocyanate to obtain, during hydrolysis:

SI IIF I

h2n-c-n n-n=ch—. y xliii 10 0h2n-c-n n-n = ch—. y xliii 10 0

Le traitement de ce composé avec un acide aqueux donne un sel du composé de formule XL.Treatment of this compound with an aqueous acid gives a salt of the compound of formula XL.

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 15 0It is possible to prepare the nucleophiles of formula V in which R represents 15 0

OHOH

ri s Xf ' -A^-N N-A2“C-Ag ^ Nr , A^ représenteri s Xf '-A ^ -N N-A2 “C-Ag ^ Nr, A ^ represents

20 H8 p.m.

0 00 0

IIII

-NH-C- et A2 représente -CH2-CH2-NH-, en déprotégeant tout d'abord la l-(aminocarbonyl)-3-£"2-£ £ (t-butoxy)-25 carbonylJ7amino ,7éthyl.7-2-imidazolidinone et en couplant le composé obtenu avec une forme activée d'un composé de formule XX (éventuellement protégé) pour obtenir, après déprotection : 0-NH-C- and A2 represents -CH2-CH2-NH-, by first deprotecting l- (aminocarbonyl) -3- £ "2- £ £ (t-butoxy) -25 carbonylJ7amino, 7ethyl.7- 2-imidazolidinone and by coupling the compound obtained with an activated form of a compound of formula XX (possibly protected) to obtain, after deprotection: 0

30 II 0H30 II 0H

o |-1 o jf JJ XLIVo | -1 o jf JJ XLIV

HoN-0-N . N-CH0-CH0-NH-C-Ac<X'K>^ N ^ 2 2 6 ,HoN-0-N. N-CH0-CH0-NH-C-Ac <X'K> ^ N ^ 2 2 6,

TT

35 0 3935 0 39

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0The nucleophiles of formula V in which R represents 0 can be prepared

AAT

5 —OH5 —OH

I I ° Ij, -A -N N-A0-C-Ac , A. représente 1 2 6 , 1I I ° Ij, -A -N N-A0-C-Ac, A. represents 1 2 6, 1

YY

00

10 0 O10 0 O

II IIII II

-NH-C- et A2 représente -C-NH-NH- en faisant réagir une forme silylée d'un composé de formule XXXIV (éventuellement protégé) avec du phosgène, puis avec 1'hexaméthyldisilazane pour obtenir, lors de l'hydro-15 lyse et de la déprotection : 0-NH-C- and A2 represents -C-NH-NH- by reacting a silylated form of a compound of formula XXXIV (optionally protected) with phosgene, then with hexamethyldisilazane to obtain, during hydro- 15 lysis and deprotection: 0

ilÎT0HilÎT0H

o | | ο o II JJ xlvo | | ο o II JJ xlv

20 H0N-C-N N-C-NH-NH-C-A/^^ÎT20 H0N-C-N N-C-NH-NH-C-A / ^^ ÎT

2 Y 6 » 02 Y 6 »0

En variante, on peut préparer un composé de formule XLV en faisant réagir une forme protégée 25 d'un composé de formule XXXIV avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle, puis en hydrolysant le produit intermédiaire obtenu et en clivant les groupes protecteurs. En variante, on peut faire réagir le composé XXXII avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle, 30 pour procéder ensuite à l'hydrolyse du produit inter médiaire formé afin d'obtenir : 40 I I ο οAlternatively, a compound of formula XLV can be prepared by reacting a protected form of a compound of formula XXXIV with chlorosulfonyl isocyanate, then hydrolyzing the intermediate product obtained and cleaving the protecting groups. As a variant, compound XXXII can be reacted with chlorosulfonyl isocyanate, in order to then proceed to the hydrolysis of the intermediate product formed in order to obtain: 40 I I ο ο

5 NH2C0N N-C-NH-NH-C-0-CH2—(f \\ XLVI5 NH2C0N N-C-NH-NH-C-0-CH2— (f \\ XLVI

T w 0T w 0

La déprotection du composé XLVI par hydro-génolyse donne : 10 0|--------1 0Deprotection of the XLVI compound by hydro-genolysis gives: 10 0 | -------- 1 0

NH-CN N-C-NH-NH0 XLVIINH-CN N-C-NH-NH0 XLVII

VV

o que l'on peut coupler avec un dérivé activé et éven-15 tuellement protégé d'un composé de formule XX pour obtenir, lors de la déprotection, un composé de formule XLV.o which can be coupled with an activated and possibly protected derivative of a compound of formula XX to obtain, during deprotection, a compound of formula XLV.

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 20 0It is possible to prepare the nucleophiles of formula V in which R represents 20 0

_OH_OH

i i ° i i I I " y -A^-N \représente -NH-i i ° i i I I "y -A ^ -N \ represents -NH-

25 J] H25 J] H

0 et Ag représente une liaison simple, en couplant le composé de formule XXXVIII à une forme activée d'un ; composé de formule XX (éventuellement protégé) et en 30 clivant le groupe protecteur pour obtenir : 410 and Ag represents a single bond, coupling the compound of formula XXXVIII to an activated form of a; compound of formula XX (optionally protected) and by cleaving the protecting group to obtain: 41

rVrV

i i s JL Jji i s JL Jj

5 H0N-N N-C-A.YYnY XLVIII5 H0N-N N-C-A.YYnY XLVIII

Y * oY * o

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 10 0It is possible to prepare the nucleophiles of formula V in which R represents 10 0

A OHA OH

^ d Ό , Ai représente -NH- 15 Π « 0 et A2 représente -NH-, en couplant un dérivé monoprotégé (de préférence, avec un groupe t-butoxycarbo-nyle ou un groupe benzyloxycarbonyle) de la 1,3-20 diamino-2-imidazolidinone avec une forme activée d'un composé de formule XX (éventuellement protégé) et en déprotégeant le composé formé pour obtenir : 0^ d Ό, Ai represents -NH- 15 Π "0 and A2 represents -NH-, by coupling a monoprotected derivative (preferably, with a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group) of 1,3-20 diamino -2-imidazolidinone with an activated form of a compound of formula XX (possibly protected) and by deprotecting the compound formed to obtain: 0

25 A_ OH25 A_ OH

| | 0 | I XLIX| | 0 | I XLIX

H0N-N N-NH-C-A ΥΎ N YH0N-N N-NH-C-A ΥΎ N Y

Y ä 0 30 En variante, on peut former un composé de formule XLIX par nitrosation d'une forme protégée d'un composé de formule XXIX, puis par réduction du groupe nitroso et clivage des groupes protecteurs.As a variant, a compound of formula XLIX can be formed by nitrosation of a protected form of a compound of formula XXIX, then by reduction of the nitroso group and cleavage of the protecting groups.

On peut préparer les nucléophiles de for-35 mule V dans laquelle R représente Ο 42We can prepare nucleophiles of for-35 mule V in which R represents Ο 42

XX

r^Y- oh I l ? X J.r ^ Y- oh I l? X J.

5 -A^-N N-Ag-C-Ag ^N-^ , A^ représente -NH-5 -A ^ -N N-Ag-C-Ag ^ N- ^, A ^ represents -NH-

X HX H

0 et Ag représente -CHg-CHg-NH- par nitrosation d'un composé de formule XXX (avec protection appropriée) 10 pour obtenir un composé répondant à la formule : 00 and Ag represents -CHg-CHg-NH- by nitrosation of a compound of formula XXX (with appropriate protection) 10 to obtain a compound corresponding to the formula: 0

π s jYπ s jY

15 0=N-N N-CH0-CH0-NH-C-Ac^\N^15 0 = N-N N-CH0-CH0-NH-C-Ac ^ \ N ^

YY

0 (avec protection appropriée), ainsi que par réduction - et déprotection de ce composé pour obtenir : 20 0 jl0 (with appropriate protection), as well as by reduction - and deprotection of this compound to obtain: 20 0 jl

lll—0Hlll — 0H

I I ° I I 11 h2n-n n-ch2-ch2-nh-c-a6^ N 'I I ° I I 11 h2n-n n-ch2-ch2-nh-c-a6 ^ N '

25 Jj H25 DD H

00

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0 30The nucleophiles of formula V can be prepared in which R represents 0 30

OHOH

I | ο [Γ]] -A^-N N-Ag-C-Ag" ' , A1 représente -NH-I | ο [Γ]] -A ^ -N N-Ag-C-Ag "', A1 represents -NH-

35 H35 H

0 43 Ο0 43 Ο

IIII

et A2 représente -C-NH-NH- par nitrosation, réduction et déprotection d'un dérivé protégé d'un composé de formule XXXIV. Le composé obtenu répond à la formule : 5 0 i—ιο o rrand A2 represents -C-NH-NH- by nitrosation, reduction and deprotection of a protected derivative of a compound of formula XXXIV. The compound obtained corresponds to the formula: 5 0 i — ιο o rr

HCN-N N-C-NH-NH-C-A^T^N·^ LU 10 Ύ 6 HHCN-N N-C-NH-NH-C-A ^ T ^ N · ^ LU 10 Ύ 6 H

oo

En variante, on peut préparer un composé de formule LU en faisant réagir un composé de formule XXXVIII avec du phosgène pour obtenir : 15 I—I °Alternatively, a compound of formula LU can be prepared by reacting a compound of formula XXXVIII with phosgene to obtain: I-I °

Prot-NH-N N-C-Cl LUIProt-NH-N N-C-Cl HIM

VV

o - qui, lors de la réaction avec une hydrazine mono- 20 protégée en présence d'une base, donne i—I so - which, upon reaction with a monoprotected hydrazine in the presence of a base, gives i-I s

Prot-NH-N N-C-NH-NH-Prot LIVProt-NH-N N-C-NH-NH-Prot LIV

VV

0 25 (Les deux groupes protecteurs doivent être différents). L'élimination sélective du groupe protecteur d'hydra-zide donne : I 1 °0 25 (The two protecting groups must be different). Selective elimination of the hydrazide protecting group gives: I 1 °

Prot-NH-N N-C-NH-NH„ LVProt-NH-N N-C-NH-NH „LV

VV

oo

Le couplage d'un composé de formule LV avec une forme activée et éventuellement protégée d'un composé de formule XX (avec déprotection ultérieure) 35 donne un composé de formule LU.Coupling a compound of formula LV with an activated and optionally protected form of a compound of formula XX (with subsequent deprotection) gives a compound of formula LU.

4444

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0The nucleophiles of formula V in which R represents 0 can be prepared

XX

5 S OH5 S OH

I I ii „ A^-N N-A^-C-Ag^^sN^ , A^ représente Y k oI I ii „A ^ -N N-A ^ -C-Ag ^^ sN ^, A ^ represents Y k o

10 0 II10 0 II

-NH-NH-C- et A^ représente une liaison simple, en faisant réagir un composé de formule XXXVI (de préférence, un de ses dérivés protégés) avec l'hydra-zine (de préférence, sous forme monoprotégée) en 15 présence d'une base ou avec une forme silylée d'hy-drazine ou d'hydrazine monoprotégée pour obtenir un dérivé protégé de formule : 0 20 rrt—oh-NH-NH-C- and A ^ represents a single bond, reacting a compound of formula XXXVI (preferably one of its protected derivatives) with hydrazine (preferably in monoprotected form) in the presence of a base or with a silylated form of monoprotected hydrazine or hydrazine to obtain a protected derivative of formula: 0 20 rrt — oh

ο i i ° Ü JJο i i ° Ü JJ

H0N-NH-C-N N-C-A-Y^N-^ LVIH0N-NH-C-N N-C-A-Y ^ N- ^ LVI

Y « 0 25 que l'on peut déprotéger en adoptant des techniques classiques.Y "0 25 which can be unprotected by adopting conventional techniques.

En variante, on peut faire réagir un composé de formule XXXV (soit un de ses dérivés silylés ou un de ses anions^formé par réaction avec une base 30 forte) avec une forme activée du composé de formule XX (avec protection appropriée), tout en procédant ensuite à une déprotection pour obtenir un composé de formule LVI.Alternatively, a compound of formula XXXV (either one of its silylated derivatives or one of its anions ^ formed by reaction with a strong base) can be reacted with an activated form of the compound of formula XX (with appropriate protection). then carrying out a deprotection to obtain a compound of formula LVI.

On peut préparer les nucléophiles de for- 35 mule V dans laquelle R représente Ο 45The nucleophiles of formula V can be prepared in which R represents Ο 45

r-ι s JjTr-ι s JjT

5 -A^-N Ν-Α^-Ο-Αρ*^ , A^ représente Y «5 -A ^ -N Ν-Α ^ -Ο-Αρ * ^, A ^ represents Y "

OO

OO

IIII

-NH-NH-C- et Ag représente -NH-, par l'élimination 10 sélective du groupe protecteur de non-hydrazide d'un composé de formule LIV, tout en procédant ensuite à un couplage avec un composé activé et éventuellement protégé de formule XX, avec déprotection ultérieure/ pour obtenir un composé répondant à la formule : 15 0-NH-NH-C- and Ag represents -NH-, by selective removal of the non-hydrazide protecting group from a compound of formula LIV, while then coupling with an activated and optionally protected compound from formula XX, with subsequent deprotection / to obtain a compound corresponding to the formula: 15 0

°l—| » iV0H° l— | »IV0H

- H„N-NH-C-N N-NH-C-A/^^N^ LVII- H „N-NH-C-N N-NH-C-A / ^^ N ^ LVII

2 \/ 62/6

20 Ύ] H20 Ύ] H

00

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0The nucleophiles of formula V in which R represents 0 can be prepared

25 II25 II

-OH-OH

i i ? X JTi i? X JT

A1 A2 C A6 ^ , A1 représente T π 1 30 0 c 0A1 A2 C A6 ^, A1 represents T π 1 30 0 c 0

IIII

-NH-NH-C- et A2 représente -CHg-CHg-NH- en faisant réagir successivement un composé de formule XXX (ou un de ses dérivés protégés) avec du phosgène, puis 35 avec de l'hydrazine (ou un de ses dérivés monoprotégés) 46 en présence d'un agent de silylation tel que le N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide/ pour obtenir, lors de la déprotection :-NH-NH-C- and A2 represents -CHg-CHg-NH- by reacting successively a compound of formula XXX (or one of its protected derivatives) with phosgene, then with hydrazine (or one of its monoprotected derivatives) 46 in the presence of a silylating agent such as N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide / to obtain, during deprotection:

: 5 rV: 5 rV

0 | | 0 I I0 | | 0 I I

H„N-NH-C-N · N-CH0-CH0-NH-C-A-‘^S^NxX LVIIIH „N-NH-C-N · N-CH0-CH0-NH-C-A -‘ ^ S ^ NxX LVIII

d w ^ d 2 o ,d w ^ d 2 o,

π Hπ H

10 o10 o

En variante, on peut faire réagir un dérivé protégé sur le groupe amino de la l-(2-aminoéthyl)- 2-imidazolidinone (éventuellement silylée) avec du phosgène, puis avec un dérivé monoprotégé d'hydrazine 15 en présence d'une base ou d'un agent de silylation (par exemple, le N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluor-acétamide ou le bis-(triméthylsilyl)acétamide) pour obtenir un dérivé protégé du composé répondant à la - formule : 20 _Alternatively, a protected derivative on the amino group of 1- (2-aminoethyl) - 2-imidazolidinone (optionally silylated) can be reacted with phosgene and then with a monoprotected hydrazine derivative in the presence of a base. or a silylating agent (for example, N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoracetamide or bis- (trimethylsilyl) acetamide) to obtain a protected derivative of the compound corresponding to the - formula: 20 _

s I Is I I

HpN-NH-C-N N-CH -CH2-NH LIXHpN-NH-C-N N-CH -CH2-NH LIX

YY

0 2g Les groupes utilisés pour protéger les groupes amino terminaux dans un composé de formule LIX doivent être choisis de telle sorte que le groupe protecteur se trouvant sur le groupe amino-éthyle puisse être éliminé sélectivement. Le composé 30 mono-déprotégé obtenu peut être couplé avec une forme - activée d'un acide de formule XX (ou un de ses dérivés protégés) pour obtenir (après déprotection) un composé de formule LVIII.0 2g The groups used to protect the terminal amino groups in a compound of formula LIX should be chosen such that the protecting group on the aminoethyl group can be selectively removed. The mono-deprotected compound obtained can be coupled with an activated form of an acid of formula XX (or one of its protected derivatives) to obtain (after deprotection) a compound of formula LVIII.

On peut préparer les nucléophiles de formule 35 V dans laquelle R représente 47 iV»The nucleophiles of formula 35 V can be prepared in which R represents 47 iV "

1 1 n JJ JJ1 1 n DD DD

g -A^-N N-A^-C-Ag N ^ , A^ représente V “ 0 0 0g -A ^ -N N-A ^ -C-Ag N ^, A ^ represents V “0 0 0

II IIII II

-NH-NH-C- et A^ représente -C-NH-NH- en faisant réagir 10 le composé de formule XXXII (éventuellement sous forme d'un de ses dérivés silylés) avec du phosgène pour obtenir un dérivé protégé du composé répondant à la formule : 15 0 | j 0-NH-NH-C- and A ^ represents -C-NH-NH- by reacting the compound of formula XXXII (optionally in the form of one of its silylated derivatives) with phosgene to obtain a protected derivative of the responding compound to the formula: 15 0 | d 0

H2N-NH-C-N N-C-Cl LXH2N-NH-C-N N-C-Cl LX

TT

0 ς que l'on peut coupler avec un dérivé protégé d'hydra- 20 zine pour obtenir un dérivé protégé de ° |-1 00 ς which can be coupled with a protected hydrazine derivative to obtain a protected derivative of ° | -1 0

H.N-NH-C-N N-C-NH-NH„ LXIH.N-NH-C-N N-C-NH-NH „LXI

TT

Les groupes utilisés pour protéger les groupes amino terminaux dans un composé de formule LXI doivent être choisis de telle sorte qu'un des groupes r protecteurs puisse être éliminé sélectivement. Le 30 composé mono-déprotégé obtenu peut être couplé avec une forme activée et éventuellement protégée d'un acide de formule XX pour donner (après déprotection) un composé répondant à la formule : Ο 48The groups used to protect the terminal amino groups in a compound of formula LXI should be chosen such that one of the protecting groups can be selectively removed. The mono-deprotected compound obtained can be coupled with an activated and optionally protected form of an acid of formula XX to give (after deprotection) a compound corresponding to the formula: Ο 48

i^S-0Hi ^ S-0H

01 ........ ι ° ο I I]01 ........ ι ° ο I I]

H0N-NH-C-N N-C-NH-NH-C-A_^\n ^ LXIIH0N-NH-C-N N-C-NH-NH-C-A _ ^ \ n ^ LXII

Ύ k oΎ k o

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0The nucleophiles of formula V in which R represents 0 can be prepared

10 A10 A

OHOH

/~λ 2 A.J/ ~ λ 2 A.J

-A,-N N-A0-C-Ae en adoptant la W. ά-A, -N N-A0-C-Ae by adopting W. ά

15 0 ^ S15 0 ^ S

méthodologie décrite ci-dessus pour la préparation des nucléophiles de formule V dans laquelle R repré-- sente 0methodology described above for the preparation of nucleophiles of formula V in which R represents 0

20 II20 II

OHOH

1 1 ° Jo -A. -N N-A0-C-A_ N ^ , mais en substituant Y * 25 0 les réactifs appropriés de 2,3-pipérazine-dione aux réactifs de 2-imidazolidinone.1 1 ° Jo -A. -N N-A0-C-A_ N ^, but substituting Y * 25 0 the appropriate reagents of 2,3-piperazine-dione for the reagents of 2-imidazolidinone.

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente '30 0The nucleophiles of formula V in which R represents '30 0 can be prepared

A OHA OH

± Q » A1 est une üaison simple± Q "A1 is a simple reason

35 |j H35 | d H

0 49 et Ag est une liaison simple, en utilisant un dérivé protégé de manière appropriée du composé 0 5 HO- I llo0 49 and Ag is a single bond, using an appropriately protected derivative of the compound 0 5 HO- I llo

G-OH LXIIIG-OH LXIII

HH

On peut préparer un composé répondant à 10 la formule : -vs |l \\ NH2 lxiv 15A compound corresponding to the formula 10 can be prepared: -vs | l \\ NH2 lxiv 15

HH

en convertissant une forme protégée du composé répondant à la formule : - 0by converting a protected form of the compound corresponding to the formula: - 0

20 II20 II

HO -p 0 Π Π c-nh-nh2 lxv !HO -p 0 Π Π c-nh-nh2 lxv!

HH

25 en une forme protégée du composé de formule LXIV par le procédé de K. Heyns et al., Chem. Ber., 87, 1440 (1954), tout en procédant ensuite à une déprotection pour obtenir le composé de formule LXIV tel quel.25 in a protected form of the compound of formula LXIV by the method of K. Heyns et al., Chem. Ber., 87, 1440 (1954), while then carrying out a deprotection to obtain the compound of formula LXIV as it is.

On peut préparer un composé de formule LXV 30 à partir d'une forme protégée de manière appropriée d'un composé de formule LXIII par conversion en un ester (tel que l'ester éthylique ou l'ester méthylique), par réaction avec l'hydrazine et par déprotection.A compound of formula LXV 30 can be prepared from an appropriately protected form of a compound of formula LXIII by conversion to an ester (such as ethyl ester or methyl ester), by reaction with hydrazine and by deprotection.

En variante, on peut faire réagir une forme activée 35 et protégée de manière appropriée d'un composé de 50 formule LXIII avec une hydrazine mono-protégée pour obtenir, lors de la déprotection, un composé de formule LXV.Alternatively, an activated and suitably protected form of a compound of formula LXIII can be reacted with a mono-protected hydrazine to obtain, upon deprotection, a compound of formula LXV.

Lors de la réaction du composé de formule 5 LXIV (ou d'un de ses dérivés protégés de manière appropriée) avec l'isocyanate de 2-(chloréthyle) v. éventuellement en présence d'une base (telle que la triéthylamine) ou d'un agent de silylation, lors de la déprotection, on obtient le composé répondant à 10 la formule : 0During the reaction of the compound of formula 5 LXIV (or of an appropriately protected derivative thereof) with 2- (chlorethyl) isocyanate v. optionally in the presence of a base (such as triethylamine) or a silylating agent, during deprotection, the compound corresponding to the formula 10 is obtained: 0

—OH-OH

° 1 r° 1 r

15 Cl-CHg-CH^NH-C-NH"''^ LXVI15 Cl-CHg-CH ^ NH-C-NH "'' ^ LXVI

HH

Par traitement du composé LXVI (ou d'un de ses dérivés protégés de manière appropriée) avec une base, lors de la déprotection, on obtient le composé 20 répondant à la formule : 0By treatment of the compound LXVI (or of one of its appropriately protected derivatives) with a base, during deprotection, the compound 20 corresponding to the formula: 0 is obtained

Il OHHe oh

ÇY LXVHÇY LXVH

25 HN n/^N^ Y » 025 HN n / ^ N ^ Y »0

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 30 0It is possible to prepare the nucleophiles of formula V in which R represents 30 0

π JuTπ JuT

-Α1-Ν N-A5 , A^ représente une liai--Α1-Ν N-A5, A ^ represents a link

35 Y H35 Y H

0 51 son simple et A5 représente -CHg-, en faisant réagir le composé répondant à la formule : v,0 51 its simple and A5 represents -CHg-, by reacting the compound corresponding to the formula: v,

Il IL^CH2NH2 LXVIIIIt IL ^ CH2NH2 LXVIII

HH

(ou un dérivé dans lequel la pyridone est 10 protégée de manière appropriée, tandis que l'amine primaire est non protégée) avec l'isocyanate de 2-(chloréthyle) pour obtenir le composé répondant (lors de la déprotection) à la formule : 0 15 Jl(or a derivative in which the pyridone is suitably protected, while the primary amine is unprotected) with 2- (chloroethyl) isocyanate to obtain the compound corresponding (during deprotection) to the formula: 0 15 Jl

—OH-OH

0 I |J LXIX0 I | J LXIX

Cl-CHg-CHg-NH-C-NH-CHg*****^ N ^Cl-CHg-CHg-NH-C-NH-CHg ***** ^ N ^

- H- H

20 Par traitement du composé LXIX (ou d'un de ses dérivés protégés de manière appropriée) avec une base, on obtient le composé répondant à la formule : 0 25 l]20 By treating the compound LXIX (or one of its appropriately protected derivatives) with a base, the compound corresponding to the formula: 0 25 l is obtained]

OHOH

| | I I LXX| | I I LXX

HNHN

Y « 30 0Y "30 0

On peut préparer un composé de formule LXVIII à partir d'un composé de formule XXVIII (avec protection appropriée) par traitement avec un azide, par réduction de 1'azide et par déprotection.A compound of formula LXVIII can be prepared from a compound of formula XXVIII (with appropriate protection) by treatment with an azide, reduction of the azide and deprotection.

5252

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0The nucleophiles of formula V in which R represents 0 can be prepared

5 OH5 OH

I I X JTI I X JT

» -A1-N N-Ac*^ , A représente une liai- Y 4 0 10 son simple et Ag représente -N=CH- ou -NH-CHg, en condensant la l-amino-2-imidazolidinone avec l'aldéhyde répondant à la formule XXIII (éventuellement protégé) pour obtenir (après déprotection), le composé répondant à la formule 15 ' 0 JL.-A1-N N-Ac * ^, A represents a simple sound Y 4 0 10 and Ag represents -N = CH- or -NH-CHg, by condensing 1-amino-2-imidazolidinone with the aldehyde corresponding to formula XXIII (possibly protected) to obtain (after deprotection), the compound corresponding to formula 15 '0 JL.

i i X JTi i X JT

HN N-N=CH * LXXIHN N-N = CH * LXXI

20 H8 p.m.

00

Par réduction du composé de formule LXXI (éventuellement protégé) par hydrogénation catalytique ou en utilisant du cyanoborohydrure de sodium, on 25 obtient le composé répondant à la formule : 0By reduction of the compound of formula LXXI (optionally protected) by catalytic hydrogenation or by using sodium cyanoborohydride, the compound corresponding to the formula: 0 is obtained

I I JuTI I JuT

30 HN N-NH-CH*----^N*^ LXXII30 HN N-NH-CH * ---- ^ N * ^ LXXII

Y * 0Y * 0

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente Ο 53 oh π jr jr 5 -A..-N N-Ac*^^sN^ , A. représente une liai- 1 5 » 1 ïïIt is possible to prepare the nucleophiles of formula V in which R represents Ο 53 oh π jr jr 5 -A ..- N N-Ac * ^^ sN ^, A. represents a link 1 5 »1 ïï

Y O OY O O

IIII

son simple et A,, représente -C-NH-CCH^) - en faisantits simple and A ,, represents -C-NH-CCH ^) - by making

w c» CJw c »CJ

réagir la l-chlorocarbonyl-2-imidazolidinone avec 10 un composé répondant à la formule 0reacting l-chlorocarbonyl-2-imidazolidinone with a compound corresponding to the formula 0

fjt-OHfjt-OH

H II LXXIIIH II LXXIII

1515

HH

(ou un de ses dérivés protégés de manière appropriée) en présence d'une base ou avec un dérivé silylé d'un composé de formule LXXIII pour obtenir, après dépro-20 ’ tection, le composé répondant à la formule : 0(or one of its appropriately protected derivatives) in the presence of a base or with a silylated derivative of a compound of formula LXXIII to obtain, after deprpro-20 ’tection, the compound corresponding to the formula: 0

-OH-OH

I-IS 1 ΓI-IS 1 Γ

25 HN N-C-NH-(0Ho) LXXIV25 HN N-C-NH- (0Ho) LXXIV

Y ’ - 0Y ’- 0

On peut préparer les nucléophiles de formule ; V dans laquelle R représente Ο 54 —ΟΗ ι—ι X JT s .The nucleophiles of formula can be prepared; V in which R represents Ο 54 —ΟΗ ι — ι X JT s.

5 -Α^-Ν Ν-Α,.-^^νΝ^ et représente -NHC- Π Α Ο en faisant réagir un dérivé protégé de manière appropriée d'un composé de formule LXVII, LXX, LXXI, LXXII 10 ou LXXIV avec du phosgène pour obtenir un dérivé protégé de5 -Α ^ -Ν Ν-Α, .- ^^ νΝ ^ and represents -NHC- Π Α Ο by reacting an appropriately protected derivative of a compound of formula LXVII, LXX, LXXI, LXXII 10 or LXXIV with phosgene to obtain a protected derivative of

si ι JlTif ι JlT

Cl-C-N N-Ac—LXXVCl-C-N N-Ac — LXXV

Y * 0 que l'on peut faire réagir avec de l'hexaméthylsila-20 zane pour obtenir, lors de la déprotection et de l'hydrolyse : 0Y * 0 which can be reacted with hexamethylsila-20 zane to obtain, during deprotection and hydrolysis: 0

A OHA OH

LXXVILXXVI

Y * 0 : En variante, on peut préparer des nucléo- 30 philes de formule V dans laquelle R représente 55 I—I JÔT s 5 A..-N N-Aj.'NN/ et A. représente -NHC- 1 5 , 1 *Y * 0: As a variant, nucleophiles of formula V can be prepared in which R represents 55 I-I JET s 5 A ..- N N-Aj.'NN / and A. represents -NHC- 1 5 , 1 *

Y HY H

0 en faisant réagir un dérivé protégé de manière appropriée d'un composé de formule LXVII, LXX, LXXI, LXXII 10 ou LXXIV avec de 1'isocyanate de chlorosulfonyle pour obtenir, lors de l'hydrolyse et de la déprotection, un composé de formule LXXVI.0 by reacting an appropriately protected derivative of a compound of formula LXVII, LXX, LXXI, LXXII 10 or LXXIV with chlorosulfonyl isocyanate to obtain, during hydrolysis and deprotection, a compound of formula LXXVI.

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 15 0 ohThe nucleophiles of formula V can be prepared in which R represents 15 0 oh

I—I XTI — I XT

-A.-N N-A,- ^»INr et A. représente -NH-,-A.-N N-A, - ^ »INr and A. represents -NH-,

1 5 . 1 20 Y H1 5. 1 20 Y H

0 par nitrosation d'un dérivé protégé de manière appropriée d'un composé de formule LXVII, LXX, LXXI, LXXII ou LXXIV (par exemple, avec de l'acide nitreux), par 25 réduction du composé obtenu (en utilisant, par exemple, du zinc dans des conditions acides) et par déprotection pour obtenir 00 by nitrosation of an appropriately protected derivative of a compound of formula LXVII, LXX, LXXI, LXXII or LXXIV (for example, with nitrous acid), by reduction of the compound obtained (using, for example , zinc under acidic conditions) and by deprotection to obtain 0

30 LXXVI I30 LXXVI I

I I i JTI I i JT

H2N-Ns^N-A5-^^\n^ Y ή 0 56H2N-Ns ^ N-A5 - ^^ \ n ^ Y ή 0 56

En variante, on peut préparer les composés de formule LXXVII dans laquelle représente 0Alternatively, the compounds of formula LXXVII can be prepared in which represents 0

IIII

-C-NH-(CHp) - en faisant réagir un composé de formule 5 XXXIX avec une forme éventuellement protégée d'un composé de formule LXIV ou LXVIII en présence d'une base ou d'un agent de silylation pour obtenir, lors de la déprotection : 0-C-NH- (CHp) - by reacting a compound of formula 5 XXXIX with an optionally protected form of a compound of formula LXIV or LXVIII in the presence of a base or of a silylating agent to obtain, during deprotection: 0

10 JL10 JL

—OH-OH

I-12 j ΓI-12 d Γ

H0N-N N-C-NH- ( CH„ ) LXXVIIIH0N-N N-C-NH- (CH „) LXXVIII

Y q " 15 0Y q "15 0

En variante, on peut préparer les composés de formule LXXVII dans laquelle représente -N=CH-ou -NH-CHg- en faisant réagir la 1,3-diamino-2-imida-zolidinone mono-protégée avec un composé de formule 20 XXIII (ou un de ses dérivés protégés) et par déprotection du produit pour obtenir le dérivé de formule LXXVII dans laquelle Ag représente -N=CH-. La réduction de ce dérivé donne le composé de formule LXXVII dans laquelle Ag représente -NH-CH,,-.Alternatively, the compounds of formula LXXVII in which represents -N = CH-or -NH-CHg- can be prepared by reacting the mono-protected 1,3-diamino-2-imida-zolidinone with a compound of formula XXIII (or one of its protected derivatives) and by deprotection of the product to obtain the derivative of formula LXXVII in which Ag represents -N = CH-. The reduction of this derivative gives the compound of formula LXXVII in which Ag represents -NH-CH ,, -.

25 On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente Λ-- i i JL Jl -A^-N N-A& et A^ représente Y « 0 0The nucleophiles of formula V can be prepared in which R represents Λ-- i i JL Jl -A ^ -N N-A & and A ^ represents Y "0 0

IIII

35 -NH-NH-C- en faisant réagir un composé de formule 57 LXXV (avec protection appropriée) avec une hydrazine mono-protégée en présence d'une base ou d'un agent de silylation. Après déprotection, les produits répondent à la formule : 5 035 -NH-NH-C- by reacting a compound of formula 57 LXXV (with appropriate protection) with a mono-protected hydrazine in the presence of a base or of a silylating agent. After deprotection, the products correspond to the formula: 5 0

sr-i JjTsr-i JjT

H-N-NH-C-N N-Αγ LXXIXH-N-NH-C-N N-Αγ LXXIX

Y = 0Y = 0

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0 15 ilThe nucleophiles of formula V in which R represents 0 15 can be prepared

ΓΛ AJΓΛ AJ

-A1-N N-Ap. , An représente une liaison \/ έ 20 0 0 simple et A,. représente une liaison simple ou en faisant réagir un composé répondant à la formule LXIV ou LXVIII (ou ion de ses dérivés protégés de manière appropriée) avec l'aziridine ou une aziridine 25 activée (activée avec des groupes tels que le groupe acyle ou le groupe sulfonyle) pour obtenir, lors de . la déprotection : 0-A1-N N-Ap. , An represents a simple bond \ / έ 20 0 0 and A ,. represents a single bond or by reacting a compound of formula LXIV or LXVIII (or ion of its appropriately protected derivatives) with aziridine or an activated aziridine (activated with groups such as acyl group or group sulfonyl) to obtain, when. deprotection: 0

30 |jy— OH30 | jy— OH

h2n-ch2-ch2-nh(ch2)0j1'^N"n^ lxxxh2n-ch2-ch2-nh (ch2) 0j1 '^ N "n ^ lxxx

HH

5858

On peut convertir un composé de formule LXXX (ou un de ses dérivés protégés de manière appropriée) en pipérazine-dione désirée répondant à la formule 5 0A compound of formula LXXX (or an appropriately protected derivative thereof) can be converted into the desired piperazine-dione of formula 5 0

/“Λ lV°H/ “Λ lV ° H

HN N-(CH9)n LXXXIHN N- (CH9) n LXXXI

v j é u,± , 10 >-4, par réaction avec un oxalate de dialkyle (et, au besoin, avec déprotection ultérieure).v je, ±, 10> -4, by reaction with a dialkyl oxalate (and, if necessary, with subsequent deprotection).

On peut préparer les nucléophiles de for-15 mule V dans laquelle R représenteWe can prepare nucleophiles of for-15 mule V in which R represents

/-Λ JjT/ -Λ DD

20 -A1 -N , A1 représente une liai- >-v » 0^ 0 son simple et A,. représente -N=CH- ou -NHCHg- en adoptant la méthodologie décrite ci-dessus pour la 25 préparation des nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 020 -A1 -N, A1 represents a simple line and ^ 0 ^ 0 and A ,. represents -N = CH- or -NHCHg- by adopting the methodology described above for the preparation of nucleophiles of formula V in which R represents 0

: » r-1 JÔT: »R-1 JÔT

-A^-N N-A^/"^ , A^ représente une liai- Y " 0 son simple et A& représente -N=CH- ou -NHCH^-, mais 35 en substituant la l-amino-2,3-pipérazine-dione à la 59 l-araino-2-imidazolidinone. Les composés obtenus devraient répondre aux formules : 0-A ^ -N NA ^ / "^, A ^ represents a single sound Y-link and A & represents -N = CH- or -NHCH ^ -, but substituting 1-amino-2,3-piperazine -dione to 59 l-araino-2-imidazolidinone. The compounds obtained should correspond to the formulas: 0

T 5 —OH LXXXIIT 5 —OH LXXXII

/—\ J| I/ - \ J | I

„ HN Ν-Ν=0Η·^\ν^ et 4* k 10 0„HN Ν-Ν = 0Η · ^ \ ν ^ and 4 * k 10 0

A OHA OH

LXXXIIILXXXIII

15 "15 "

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représenteThe nucleophiles of formula V in which R represents

OO

20 II20 II

OHOH

,XJ, XJ

-A.-N Ν-Ακ^ , A. est une liaison X * 25 O ' ^0 0-A.-N Ν-Ακ ^, A. is a bond X * 25 O '^ 0 0

IIII

simple et A& représente -C-NH-(CH2)^- en faisant réagir un dérivé éventuellement protégé de formule : /-\ 0simple and A & represents -C-NH- (CH2) ^ - by reacting an optionally protected derivative of formula: / - \ 0

30 HN N-C-Cl LXXXIV30 HN N-C-Cl LXXXIV

^—4¾.^ —4¾.

o r o avec un composé de formule LXXIII (ou un de ses dérivés protégés de manière appropriée) en présence d'une base 35 ou d'un agent de silylation. Le produit intermédiaire 60 obtenu peut être déprotégé pour obtenir : 0o r o with a compound of formula LXXIII (or an appropriately protected derivative thereof) in the presence of a base 35 or a silylating agent. The intermediate product 60 obtained can be deprotected to obtain: 0

/ \ u jjT/ \ u dd

HN N-C-NH-(CH ) LXXXVHN N-C-NH- (CH) LXXXV

^—4 q ή 0' 0^ —4 q ή 0 '0

On peut préparer les nucléophiles de for-10 mule V dans laquelle R représente 0We can prepare nucleophiles of form-10 mule V in which R represents 0

/—\ X jT/ - \ X jT

15 -A..-N N-A- et A1 représente -NH- " 0^ ^0 par nitrosation d'un dérivé protégé d'un composé répondant aux formules LXXXI, LXXXII, LXXXIII ou 20 LXXXV (par exemple, avec l'acide nitreux), par réduction du composé obtenu (en utilisant, par exemple, du zinc dans des conditions acides) et par déprotection pour obtenir : 015 -A ..- N NA- and A1 represents -NH- "0 ^ ^ 0 by nitrosation of a protected derivative of a compound corresponding to the formulas LXXXI, LXXXII, LXXXIII or 20 LXXXV (for example, with the acid nitrous), by reduction of the compound obtained (using, for example, zinc under acidic conditions) and by deprotection to obtain: 0

25 II25 II

ATAT

H„N-N N-Ac^ LXXXVIH „N-N N-Ac ^ LXXXVI

HH

30 0 ^030 0 ^ 0

En variante, on peut préparer les composés de formule LXXXVI dans laquelle A^ représente -N=CH-ou -ΝΗ-ΟΗ^- en faisant réagir la l,4-diamino-2,3-pipé-razine-dione mono-protégée avec un composé de formule 35 XXIII (ou un de ses dérivés protégés) et en déproté- 61 géant le produit pour obtenir un composé de formule LXXXVI dans laquelle représente -N=CH- que l'on peut ensuite réduire en un composé de formule LXXXVI dans laquelle représente -NH-CHg-. En variante, 5 la réduction de -N=CH- peut précéder la déprotection.As a variant, the compounds of formula LXXXVI can be prepared in which A ^ represents -N = CH-or -ΝΗ-ΟΗ ^ - by reacting the mono-protected 1,4-diamino-2,3-pipé-razine-dione with a compound of formula 35 XXIII (or one of its protected derivatives) and deprotecting the product to obtain a compound of formula LXXXVI in which represents -N = CH- which can then be reduced to a compound of formula LXXXVI in which represents -NH-CHg-. Alternatively, reduction of -N = CH- may precede deprotection.

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0The nucleophiles of formula V in which R represents 0 can be prepared

10 _OH10 _OH

ΛΛ XJΛΛ XJ

-A -N N-Ar^ et A. représente ο' ο 15 0-A -N N-Ar ^ and A. represents ο 'ο 15 0

IIII

-NH-NH-C- en faisant réagir un dérivé protégé de manière appropriée d'un composé de formule LXXXI, LXXXII, LXXXIII ou LXXXV avec du phosgène pour obtenir 0-NH-NH-C- by reacting an appropriately protected derivative of a compound of formula LXXXI, LXXXII, LXXXIII or LXXXV with phosgene to obtain 0

20 II20 II

S /—\ J1 jjS / - \ J1 dd

Cl-C-N N-Ac‘^\n^ LXXXVIICl-C-N N-Ac ‘^ \ n ^ LXXXVII

^—4. k 25 0*^ ^0 que l'on peut faire réagir avec 1’hexaméthyldisilazane pour obtenir, lors de la déprotection et de l'hydrolyse : 0 30 ji^ —4. k 25 0 * ^ ^ 0 which can be reacted with hexamethyldisilazane to obtain, during deprotection and hydrolysis: 0 30 ji

—OH LXXXVI II—OH LXXXVI II

> 35 0 0 62> 35 0 0 62

En variante, on peut préparer les nucléo-philes de formule V dans laquelle R représente 0As a variant, it is possible to prepare the nucleo-philes of formula V in which R represents 0

5 —OH5 —OH

/-\ XJT 2/ - \ XJT 2

„ -A., -N N-A ^ et A. représente -NHC„-A., -N N-A ^ and A. represents -NHC

X * 0 ^0 10 en faisant réagir un dérivé protégé de manière appropriée d'un composé de formule LXXXI, LXXXII, LXXXIII ou LXXXV avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle pour obtenir un composé de formule LXXXVIII lors de l'hydrolyse et de la déprotection.X * 0 ^ 0 10 by reacting an appropriately protected derivative of a compound of formula LXXXI, LXXXII, LXXXIII or LXXXV with chlorosulfonyl isocyanate to obtain a compound of formula LXXXVIII during hydrolysis and protection.

15 Les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 0 iYh -NH-A/^^^N et A. représente -(CH0) - ont o | o d. pThe nucleophiles of formula V in which R represents 0 iYh -NH-A / ^^^ N and A. represents - (CH0) - have o | o d. p

HH

été décrits (voir formules LXIV et LXVIII).have been described (see formulas LXIV and LXVIII).

On peut préparer les nucléophiles de formule' 25 V dans laquelle R représente 0The nucleophiles of formula '25 V in which R represents 0 can be prepared

JJnot a word

r^^v—ohr ^^ v — oh

IIII

y h 30 -NH-Ag*^ et A^ représente -NH-C-NH- ouy h 30 -NH-Ag * ^ and A ^ represents -NH-C-NH- or

HH

0 !1 -NH-C-NH-CH2- en faisant réagir un composé de formule XXXI avec un composé de formule LXIV ou LXVIII (éven-35 tuellement protégé) en présence d'une base ou d'un 63 agent de silylation, pour procéder ensuite à l'élimination de l'un ou l'autre groupe protecteur.0! 1 -NH-C-NH-CH2- by reacting a compound of formula XXXI with a compound of formula LXIV or LXVIII (possibly protected) in the presence of a base or a silylating agent, to then proceed with the elimination of either protective group.

En variante, on peut préparer des nucléo-philes de formule V dans laquelle R représente 5 0Alternatively, nucleo-philes of formula V may be prepared in which R represents 50

OHOH

X JJ o -NH-Ag‘^>s^N et représente -NH-C-NH-X JJ o -NH-Ag ‘^> s ^ N and represents -NH-C-NH-

10 H10 a.m.

0 11 ou -NH-C-NH-CHg- à partir d'une forme protégée de manière appropriée d'un composé de formule LXIV ou LXVIII par réaction avec du phosgène, cette réaction 15 étant suivie d'un traitement avec un dérivé monoprotégé d'hydrazine en présence d'une base ou d'un ’ agent de silylation, ainsi que par déprotection.0 11 or -NH-C-NH-CHg- from an appropriately protected form of a compound of formula LXIV or LXVIII by reaction with phosgene, this reaction being followed by treatment with a monoprotected derivative of hydrazine in the presence of a base or of a silylating agent, as well as by deprotection.

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente 20 0 jY 0 -NH-Ag’^^N^ et Α^ représente -CH2-C-NH- ouThe nucleophiles of formula V can be prepared in which R represents 20 0 jY 0 -NH-Ag ’^^ N ^ and Α ^ represents -CH2-C-NH- or

25 H25 h

-CH^-CO-NH-CH^- en couplant un dérivé activé et N-protégé de glycine avec un composé de formule LXIV ou LXVIII (éventuellement protégé), ce couplage étant suivi d'une déprotection.-CH ^ -CO-NH-CH ^ - by coupling an activated and N-protected derivative of glycine with a compound of formula LXIV or LXVIII (possibly protected), this coupling being followed by deprotection.

30 On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente Ο 6430 The nucleophiles of formula V can be prepared in which R represents Ο 64

A OHA OH

^ et représente -NH-CHg- en^ and represents -NH-CHg- in

HH

„ faisant réagir un dérivé éventuellement protégé de l'aldéhyde de formule XXIII avec l'hydrazine ou l'hydrazine mono-protégée, cette réaction étant suivie 10 d'une réduction de la double liaison carbone-azote, avec déprotection ultérieure.„Reacting a possibly protected aldehyde derivative of formula XXIII with hydrazine or mono-protected hydrazine, this reaction being followed by a reduction of the carbon-nitrogen double bond, with subsequent deprotection.

En variante, une hydrazine mono-protégée peut être mono-alkylée sur le groupe amino libre avec un composé de formule XXVIII (avec protection 15 appropriée) pour procéder ensuite à une déprotection afin d'obtenir un nucléophile de formule V dans laquelle R représente 0 iAlternatively, a mono-protected hydrazine can be mono-alkylated on the free amino group with a compound of formula XXVIII (with appropriate protection) to then carry out deprotection in order to obtain a nucleophile of formula V in which R represents 0 i

20 r ^V- OH20 r ^ V- OH

1 JT1 JT

-NH-A2,,,,,,,,^>S>SsN,,^ et A^ représente -NH-CHg-.-NH-A2 ,,,,,,,, ^> S> SsN ,, ^ and A ^ represents -NH-CHg-.

HH

On peut préparer les nucléophiles de formule 25 V dans laquelle R représente 0The nucleophiles of formula 25 V can be prepared in which R represents 0

jYjY

30 -NH-A^^^N^ et A^ représente -O-CH^- en fai-30 -NH-A ^^^ N ^ and A ^ represents -O-CH ^ - in weak-

HH

sant réagir un dérivé protégé de manière appropriée du composé de formule XXII avec le N-hydroxyphtalimide dans des conditions de Mitsunobu (présence de triphé-35 nylphosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle) pour 65 obtenir un dérivé protégé du composé 0 H° \ il 0 5 JJ^ch2-o-n lxxxix H 0 * qui peut être déprotégé en un composé de formule 0able to react an appropriately protected derivative of the compound of formula XXII with N-hydroxyphthalimide under Mitsunobu conditions (presence of triphé-nylphosphine and diethyl azodicarboxylate) to obtain a protected derivative of compound 0 H ° \ il 0 5 JJ ^ ch2-on lxxxix H 0 * which can be deprotected in a compound of formula 0

10 HO II10 HO II

\A\AT

(I JJ^CH2-0-NH2 xc(I JJ ^ CH2-0-NH2 xc

15 H3 p.m.

En variante, on peut préparer le composé de formule XG en faisant réagir un composé de formule XXVIII (avec protection appropriée) avec le N-hydroxy-phtalimide en présence d'une base.Alternatively, the compound of formula XG can be prepared by reacting a compound of formula XXVIII (with appropriate protection) with N-hydroxy-phthalimide in the presence of a base.

20 On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente Λ-The nucleophiles of formula V in which R represents Λ- can be prepared

25 0 I JJ25 0 I DD

-NH-A^-C-Ag'^^N et A4 représente -NH-, en-NH-A ^ -C-Ag '^^ N and A4 represents -NH-, in

HH

faisant réagir une hydrazine mono-protégée avec un dérivé activé et éventuellement protégé d'un acide 30 de formule XX pour obtenir, après déprotection, un composé de formule 66 : JCV“reacting a mono-protected hydrazine with an activated and optionally protected derivative of an acid of formula XX to obtain, after deprotection, a compound of formula 66: JCV “

NH^-NH-C-A^^^N^ XCINH ^ -NH-C-A ^^^ N ^ XCI

2 6 ,2 6,

5 H5 hrs

En variante, on peut préparer les composés de formule XCI en faisant réagir un ester d'acide carboxylique d'un dérivé protégé de manière appropriée d'un composé de formule XX avec l'hydrazine, pour 10 procéder ensuite à une déprotection.Alternatively, the compounds of formula XCI can be prepared by reacting a carboxylic acid ester of an appropriately protected derivative of a compound of formula XX with hydrazine, followed by deprotection.

On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R représente - ! {y " -NH-A^-C-Ag^\N/ et A4 représente -(CH,,) -The nucleophiles of formula V in which R represents -! {y "-NH-A ^ -C-Ag ^ \ N / and A4 represents - (CH ,,) -

HH

et p représente 0, en faisant réagir l'ammoniac ou 1'hexaméthyldisilizane avec un dérivé activé et 20 éventuellement protégé d'un acide de formule XX pour obtenir, après déprotection, un composé répondant à la formule : 0and p represents 0, by reacting ammonia or hexamethyldisilizane with an activated and optionally protected derivative of an acid of formula XX to obtain, after deprotection, a compound corresponding to the formula: 0

25 " OH25 "OH

s 1 Γs 1 Γ

NHL-C-A-^^N^ XCIINHL-C-A - ^^ N ^ XCII

2 6,2 6,

HH

On peut préparer les nucléophiles de formule 30 V dans laquelle R représente Ο 67The nucleophiles of formula 30 V can be prepared in which R represents Ο 67

ο jfV0Hο jfV0H

5 -NH-A^-C-Ag^^^vN^ et A^ représente “(CHg)^-,5 -NH-A ^ -C-Ag ^^^ vN ^ and A ^ represents “(CHg) ^ -,

HH

tandis que p représente 1, par traitement d'un dérivé activé protégé de manière appropriée d'un composé de formule XX avec du diazométhane, puis avec de l'acide 10 chlorhydrique pour obtenir un dérivé protégé d'un composé répondant à la formule : 0 15 0 fl Jj L. -CH0-C-A„X‘\n^ xciii b 2 6 ,while p represents 1, by treatment of an appropriately protected activated derivative of a compound of formula XX with diazomethane, then with hydrochloric acid to obtain a protected derivative of a compound corresponding to the formula: 0 15 0 fl Jj L. -CH0-CA „X '\ n ^ xciii b 2 6,

HH

dans laquelle "L^" représente le chlore. On peut ensuite traiter un composé de formule XCIII dans 20 laquelle représente le chlore, avec un sel iodure ou bromure (tel que 1'iodure de sodium ou le bromure de lithium) pour obtenir un dérivé protégé d'un composé de formule XCIII dans laquelle représente le brome ou l'iode. Par déplacement du groupe "Lb" 25 qui s'éloigne (L^ représentant le chlore, le brome ou l'iode) avec un azide, puis par réduction et déprotection, on obtient : 0in which "L ^" represents chlorine. A compound of formula XCIII in which chlorine represents can then be treated with an iodide or bromide salt (such as sodium iodide or lithium bromide) to obtain a protected derivative of a compound of formula XCIII in which represents bromine or iodine. By displacement of the group "Lb" 25 which moves away (L ^ representing chlorine, bromine or iodine) with an azide, then by reduction and deprotection, we obtain: 0

30 -OH30 -OH

s 1 rs 1 r

NH0-CH0-C-Ac^XSs^Nx^ XCIVNH0-CH0-C-Ac ^ XSs ^ Nx ^ XCIV

2 2 6 ,2 2 6,

HH

On peut préparer le nucléophile de formule 35 V dans laquelle R représente Ο 68 Ι^Ν—ΟΗ Ο Π 1 5 -NH-A^-C-Ag'^'^N'^ et Α^ représente -(CH2)y-NH- Η . en faisant réagir un composé (éventuellement mono protégé) de formule :The nucleophile of formula 35 V can be prepared in which R represents Ο 68 Ι ^ Ν — ΟΗ Ο Π 1 5 -NH-A ^ -C-Ag '^' ^ N '^ and Α ^ represents - (CH2) y- NH- Η. by reacting a compound (possibly mono protected) of formula:

NH2-(CH2)y-NH2 XCVNH2- (CH2) y-NH2 XCV

10 avec un dérivé activé et éventuellement protégé d'un acide de formule XX pour obtenir, après déprotection, un composé répondant à la formule ; 0 fi10 with an activated and optionally protected derivative of an acid of formula XX to obtain, after deprotection, a compound corresponding to the formula; 0 fi

15 —OH15 —OH

o Jf jo Jf j

NH0-(CH0) -NH-C-A/^\N^ XCVINH0- (CH0) -NH-C-A / ^ \ N ^ XCVI

^ ^ y 6 ,^ ^ y 6,

HH

On peut préparer les nucléophiles de formule 20 V dans laquelle R représente 0The nucleophiles of formula 20 V can be prepared in which R represents 0

XX

-OH-OH

0 I I 0 25 -NH-A^-C-Ag'^^N et A^ représente -NH-C-NH-NH-0 I I 0 25 -NH-A ^ -C-Ag '^^ N and A ^ represents -NH-C-NH-NH-

HH

en faisant réagir un composé de formule XCI (avec protection appropriée) avec un composé répondant à la formule : 30 0by reacting a compound of formula XCI (with appropriate protection) with a compound corresponding to the formula: 30 0

Prot-NH-NH-C-Cl XCVIIProt-NH-NH-C-Cl XCVII

en présence d'un agent de silylation, puis en éliminant les groupes protecteurs.in the presence of a silylating agent, then removing the protective groups.

On peut préparer les nucléophiles de formule 35 V dans laquelle R représente 69 o jrV0H ο 5 -NH-A^-C-A6‘^V's-N'^ et A^ représente -C-NH-NH-The nucleophiles of formula 35 V can be prepared in which R represents 69 o jrV0H ο 5 -NH-A ^ -C-A6 ‘^ V's-N '^ and A ^ represents -C-NH-NH-

HH

0 11 en faisant réagir NH2-C-NH-NH2 (en présence d'une base ou d'un agent de silylation) avec un dérivé 10 activé et éventuellement protégé de formule XX pour obtenir, après déprotection, un composé répondant à la formule : 0 150 11 by reacting NH2-C-NH-NH2 (in the presence of a base or a silylating agent) with an activated and optionally protected derivative 10 of formula XX to obtain, after deprotection, a compound corresponding to the formula : 0 15

ο ο Π JJο ο Π JJ

Ν^-Ο-ΝΗ-ΝΗ-Ϊ-Α,Γ^Ν^ XCVIIIΝ ^ -Ο-ΝΗ-ΝΗ-Ϊ-Α, Γ ^ Ν ^ XCVIII

2 6 ,2 6,

HH

On peut préparer le nucléophile de formule 20 V dans laquelle R représente A..The nucleophile of formula 20 V in which R represents A can be prepared.

0 H JJ çh2x 25 -NH-A^-C-Ag'^^^N et A^ représente -N- en0 H JJ çh2x 25 -NH-A ^ -C-Ag '^^^ N and A ^ represents -N- in

HH

faisant réagir un dérivé d'hydrazine éventuellement protégé de formule : nh2-nh-ch2-x xcix 30 avec un dérivé activé et éventuellement protégé d'un acide de formule XX pour obtenir, après déprotection, un composé répondant à la formule : 0 70reacting an optionally protected hydrazine derivative of formula: nh2-nh-ch2-x xcix 30 with an activated and optionally protected derivative of an acid of formula XX to obtain, after deprotection, a compound corresponding to the formula: 0 70

çh2x jfVçh2x jfV

5 NH -N - C^\n^ C5 NH -N - C ^ \ n ^ C

2 It I2 It I

0 H0 h

En variante, on peut préparer des composés de formule C dans laquelle X représente l'hydrogène, en faisant réagir la méthylhydrazine avec un dérivé 10 d'un ester carboxylique de l'acide de formule XXAlternatively, compounds of formula C in which X represents hydrogen can be prepared by reacting methylhydrazine with a derivative of an acid carboxylic ester of formula XX

(ou un de ses dérivés protégés de manière appropriée). Les composés de formule I dans laquelle R(or an appropriately protected derivative thereof). The compounds of formula I in which R

représente 0 15 il ΓΤ~0Ηrepresents 0 15 it ΓΤ ~ 0Η

l—I s 1 jTl — I s 1 day

-A1-N N-A0-C-Ac*^>'n>s'N>i^ sont préférés.-A1-N N-A0-C-Ac * ^> 'n> s'N> i ^ are preferred.

1 2 6, Ύ 20 01 2 6, Ύ 20 0

Sont de loin préférés, les composés de formule I dans laquelle R représente .By far preferred are the compounds of formula I in which R represents.

00

JJnot a word

25 _OH25 _OH

i—| S J Γ -N N-NH-C . Sont également préférés, y 0 30 les composés de formule I dans laquelle R^ représente 0i— | S J Γ -N N-NH-C. Also preferred are y 0 30 the compounds of formula I in which R ^ represents 0

IIII

-C-^N-O-R^ et Rg représente un groupe 2-amino-4-R-C- ^ N-O-R ^ and Rg represents a 2-amino-4-R group

g thiazolyle, tandis que R^ représente un groupe méthyle, 35 un groupe éthyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe 71g thiazolyl, while R ^ represents a methyl group, an ethyl group, a carboxymethyl group, a group 71

1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 1-carboxy-kéthyle ™2->CH2>S1-carboxy-1-methylethyl, a 1-carboxy-kethyl group ™ 2-> CH2> S

ou un groupe - C - COOH où s représente 1, 2 ou 3. L'utilisation de ces groupes acyle préférés 5 donne un produit existant sous forme de l'isomère syn ou anti ou sous forme d'un mélange d'isomères.or a group - C - COOH where s represents 1, 2 or 3. The use of these preferred acyl groups gives an existing product in the form of the syn or anti isomer or in the form of a mixture of isomers.

„ L'isomère syn exerce une plus forte activité que l'isomère anti.„The syn isomer has a stronger activity than the anti isomer.

Les exemples ci-après illustrent des formes 10 de réalisation spécifiques de la présente invention.The following examples illustrate specific embodiments of the present invention.

Exemple 1Example 1

Acide £-3S(Z) J-2-ΓΓΓΐ -(2-amino-4-thiazolyl)-2-C C1-ΓC C C 3-/7£ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ7amino J7-2-oxo-l-imidazolidinylJ -15 sulfonyl Jamino J7carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinylJ - amino.jr-2-oxoéthylidène ^amino ^7oxy ^-2-méthylpropa-' noïque, sel disodique.Acid £ -3S (Z) J-2-ΓΓΓΐ - (2-amino-4-thiazolyl) -2-C C1-ΓC CC 3- / 7 £ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl) carbonylJ7amino J7-2-oxo-l-imidazolidinylJ -15 sulfonyl Jamino J7carbonyl J7-2-oxo-3-azetidinylJ - amino.jr-2-oxoethylidene ^ amino ^ 7oxy ^ -2-methylpropa- 'noique, salt disodium.

A) 2-(hydroxyméthy1)-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one 20 On a dissous 69 g (3 moles) de sodium dans 5 1 de méthanol. Ensuite, on a ajouté 425,3 g (3 moles) de 5-hydroxy-2-(hydroxyméthyl)-4H-pyran-4-one et on a agité à 30°C jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. On a ensuite ajouté 595 g 25 (3,5 moles) de bromure de benzyle et on a agité pen dant une heure à reflux. On a versé la solution chaude de couleur très foncée dans 15 1 d'eau glacée.A) 2- (hydroxymethyl1) -5- (phenylmethoxy) -4H-pyran-4-one 69 g (3 moles) of sodium were dissolved in 5 l of methanol. Next, 425.3 g (3 moles) of 5-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -4H-pyran-4-one was added and stirred at 30 ° C until a clear solution was obtained . Then, 595 g (3.5 moles) of benzyl bromide was added and the mixture was stirred for one hour at reflux. The hot, very dark solution was poured into 15 liters of ice water.

Le produit a cristallisé immédiatement. On a recueilli les cristaux et on les a lavés tout d'abord avec 8 1 30 d'eau, puis deux fois avec 2,5 1 d'éther. On a laissé reposer le produit pendant une nuit et finalement, on l'a séché à 50°C pendant 16 heures. Rendement : 646 g = 92,6%.The product crystallized immediately. The crystals were collected and washed first with 8 L of water, then twice with 2.5 L of ether. The product was allowed to stand overnight and finally dried at 50 ° C for 16 hours. Yield: 646 g = 92.6%.

72 B) Acide 4-oxo-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-2-carboxy-lique72 B) 4-oxo-5- (phenylmethoxy) -4H-pyran-2-carboxy-acid

On a versé 232 g (1 mole) de 2-(hydroxy-méthyl)-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one dans un 5 ballon à agitation de 10 1 contenant 6,6 1 d'acétone et 400 ml d'eau. Au moyen d'un bain de glace, on a refroidi la solution claire à +5°C. Tout en maintenant la température entre +5° et 10°C, au cours d'une période d'une heure, on a ajouté goutte à goutte 10 640 ml de réactif de Jones (202 g de Cr03, 600 ml d'eau, 174 ml de HgSO^). On a poursuivi l'agitation pendant 2 heures sans refroidissement. On a filtré le mélange réactionnel à travers une fritte de verre et on a lavé le résidu de couleur vert foncé avec 15 500 ml d'acétone. On a ensuite évaporé le filtrat jusqu'à ce que la totalité de l'acétone soit éliminée.232 g (1 mole) of 2- (hydroxy-methyl) -5- (phenylmethoxy) -4H-pyran-4-one were poured into a 10 L shake flask containing 6.6 L acetone and 400 ml of water. By means of an ice bath, the clear solution was cooled to + 5 ° C. While maintaining the temperature between + 5 ° and 10 ° C, over a period of one hour, 10,640 ml of Jones reagent (202 g of Cr03, 600 ml of water, was added dropwise). 174 ml HgSO 4). Stirring was continued for 2 hours without cooling. The reaction mixture was filtered through a glass frit and the dark green residue was washed with 500 ml of acetone. The filtrate was then evaporated until all of the acetone was removed.

- Au produit aqueux partiellement cristallin, on a ajouté 1,2 1 de méthanol, puis on a chauffé ce mélange à son point d'ébullition. On a placé la solution 20 claire obtenue de couleur vert foncé dans un bain de glace et on a laissé cristalliser le produit. On a filtré le produit cristallin et on l'a lavé avec 500 ml d'un mélange solvant froid constitué de 250 ml de méthanol + 250 ml d'eau et enfin on l'a séché.- To the partially crystalline aqueous product, 1.2 l of methanol were added, then this mixture was heated to its boiling point. The resulting dark green clear solution was placed in an ice bath and the product was allowed to crystallize. The crystalline product was filtered and washed with 500 ml of a cold solvent mixture consisting of 250 ml of methanol + 250 ml of water and finally it was dried.

25 Rendement : 195 g = 79%. De la liqueur mère, on a pu isoler une quantité supplémentaire de 5% du produit.25 Yield: 195 g = 79%. From the mother liquor, an additional 5% of the product could be isolated.

C) Acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyliqueC) 1,4-Dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic acid

On a versé 300 g (1,22 mole) d'acide 4-oxo-30 5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-2-carboxylique dans un ballon et, tout en agitant, on a ajouté prudemment 5 1 de NH^OH à 33%. On a ensuite agité le mélange réactionnel à reflux. Après 3 heures, on a ajouté lentement 1 1 supplémentaire de NH^OH à 33%. On a 35 poursuivi l'agitation pendant 2 heures supplémentaires 73 à reflux. On a ensuite évaporé la solution réactionnelle jusqu'à ce que le produit cristallise. On a retransféré le produit dans le ballon réactionnel et on a ajouté de l'eau jusqu'à ce qu'on obtienne une 5 solution claire (environ 5 1, pH 6,38). On a agité vigoureusement cette solution tout en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce qu'on obtienne un pH de 3. Par filtration, on a éliminé le produit blanc précipité, on l'a lavé con-10 venablement avec de 1'eau et on l'a séché. Rendement : 273 g (1,12 mole) = 91,8%.300 g (1.22 mol) of 4-oxo-30 5- (phenylmethoxy) -4H-pyran-2-carboxylic acid were poured into a flask and, while stirring, 5 l of NH 2 were added cautiously. OH at 33%. The reaction mixture was then stirred at reflux. After 3 hours, an additional 1 liter of 33% NH 4 OH was added slowly. Stirring was continued for an additional 2 hours at reflux. The reaction solution was then evaporated until the product crystallized. The product was transferred back to the reaction flask and water was added until a clear solution was obtained (about 5 L, pH 6.38). This solution was vigorously stirred while adding concentrated hydrochloric acid dropwise until a pH of 3 was obtained. By filtration, the precipitated white product was removed, washed with water. veniently with water and it was dried. Yield: 273 g (1.12 mole) = 91.8%.

D) 1,4-dihydro-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxamideD) 1,4-dihydro-4-oxo-N- (2-oxo-1-imidazolidinyl) -5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxamide

On a mis 12,26 g (0,05 mole) d'acide 1,4-15 dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyli- que et 5,56 g (0,055 mole) de l-amino-2-imidazolidinone en suspension dans 120 ml de diméthylformamide. A cette suspension, on a ajouté 0,3 g de diméthylamino-pyridine et 0,4 g de N-hydroxybenzotriazole. Après 20 agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on a ajouté goutte à goutte une solution de 11,35 g (0,055 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 50 ml de diméthylformamide et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a séparé le 25 précipité (dicyclohexylurée) par filtration et on a évaporé le filtrat sous vide. Le sirop résiduel a cristallisé lors du traitement avec du bicarbonate de sodium aqueux pour donner 11,7 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 158-160°C. Une 30 récolte supplémentaire de 0,8 g du produit d'un point de fusion de 162-164°C a cristallisé du filtrat aqueux.We put 12.26 g (0.05 mole) of 1,4-15 dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic acid and 5.56 g (0.055 mole) of l-amino-2-imidazolidinone suspended in 120 ml of dimethylformamide. To this suspension was added 0.3 g of dimethylamino-pyridine and 0.4 g of N-hydroxybenzotriazole. After stirring for 30 minutes at room temperature, a solution of 11.35 g (0.055 mole) of dicyclohexylcarbodiimide in 50 ml of dimethylformamide was added dropwise and the mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitate (dicyclohexylurea) was separated by filtration and the filtrate was evaporated in vacuo. The residual syrup crystallized during treatment with aqueous sodium bicarbonate to give 11.7 g of the title compound with a melting point of 158-160 ° C. An additional harvest of 0.8 g of the product at a melting point of 162-164 ° C crystallized from the aqueous filtrate.

E) 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl )-2-pyridine-carboxamide A une suspension de 12 g (0,0365 mole) de 35 1,4-dihydro-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-5-(phényl- 74 méthoxy)-2-pyridine-carboxamide dans 150 ml d'acéto-nitrile, on a ajouté 36,1 ml (0,146 mole) de bis-(triméthylsilyl)acétamlde pour former une solution légèrement trouble. Après filtration, on a ajouté 5 6 g de charbon palladié à 10% et on a fait passer de l'hydrogène à travers le mélange réactionnel agité.E) 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N- (2-oxo-1-imidazolidinyl) -2-pyridine-carboxamide To a suspension of 12 g (0.0365 mole) of 35 1.4 -dihydro-4-oxo-N- (2-oxo-1-imidazolidinyl) -5- (phenyl- 74 methoxy) -2-pyridine-carboxamide in 150 ml of aceto-nitrile, 36.1 ml were added ( 0.146 mol) of bis- (trimethylsilyl) acetamide to form a slightly cloudy solution. After filtration, 566 g of 10% palladium on carbon were added and hydrogen was passed through the stirred reaction mixture.

Après hydrogénation pendant 60 minutes, on a séparé le catalyseur par filtration et on a ajouté 15 ml de méthanol et 2 ml d'acide acétique. On a poursuivi 10 l'agitation pendant une nuit ; le composé sous rubrique s'est séparé par cristallisation pour donner 6,6 g d'un produit d'un point de fusion de 270-275°C.After hydrogenation for 60 minutes, the catalyst was filtered off and 15 ml of methanol and 2 ml of acetic acid were added. Stirring was continued overnight; the title compound separated by crystallization to give 6.6 g of a product with a melting point of 270-275 ° C.

F) Acide (3S)- C !-C C C C 3-ΖΓ c (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl "Jamino J-2-oxo-l-imidazoli-15 dinylJ suifonylJamino£7 carbonyl j^-2-oxo-3-azétidinyl J-carbamique, ester phénylméthylique.F) Acid (3S) - C! -CCCC 3-ΖΓ c (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl "Jamino J-2-oxo-l-imidazoli-15 dinylJ suifonylJamino £ 7 carbonyl j ^ -2-oxo-3-azetidinyl J-carbamic, phenylmethyl ester.

A une suspension de 13,8 g de (S)-3- Γ Γ(Phé-nylméthoxy ) carbonyl amino ^-2-azétidinone dans 500 20 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 5,63 ml (0,0626 mole) d'isocyanate de chlorosulfonyle. On a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante pour former une solution de (S)-l-£ £* (chlorosulfonyl)-amino Όcarbonyl J-3-ΓΖΓ (phénylméthoxy)carbonylJ-25 amino J7-2-azétidinone. On a refroidi la solution à 0°C, température à laquelle on a ajouté lentement une solution de 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-2-pyridine-carboxamide silylé (préparé à partir d'une suspension de 14,9 g (0,0626 mole) de 30 l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)- 2-pyridine-carboxamide dans 500 ml d'acétate d'éthyle par addition de 46,4 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)-trifluoracétamide (0,25 mole) et par agitation pendant 30 minutes). Ensuite, on a ajouté 150 ml de dichloro-35 méthane et on a agité le mélange à la température 75 ambiante pendant une nuit. A la solution claire, on a ajouté 26,2 ml de triéthylamine (0,188 mole), puis 300 g de glace et 200 ml d'eau. Le pH était de 6,5. Après agitation pendant une heure et demie, on a 5 séparé les deux phases et on a lavé la phase aqueuse avec trois portions de 200 ml d'acétate d'éthyle.To a suspension of 13.8 g of (S) -3- Γ Γ (Phenylmethoxy) carbonyl amino ^ -2-azetidinone in 500 ml of ethyl acetate was added 5.63 ml (0, 0626 mol) of chlorosulfonyl isocyanate. The mixture was stirred for one hour at room temperature to form a solution of (S) -l- £ £ * (chlorosulfonyl) -amino Όcarbonyl J-3-ΓΖΓ (phenylmethoxy) carbonylJ-25 amino J7-2-azetidinone. The solution was cooled to 0 ° C, at which temperature a solution of 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N- (2-oxo-1-imidazolidinyl) -2-pyridine- was added slowly. silylated carboxamide (prepared from a suspension of 14.9 g (0.0626 mole) of 30 l, 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N- (2-oxo-l-imidazolidinyl) - 2 -pyridine-carboxamide in 500 ml of ethyl acetate by addition of 46.4 ml of N-methyl-N- (trimethylsilyl) -trifluoracetamide (0.25 mol) and by stirring for 30 minutes). Then 150 ml of dichloromethane was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. To the clear solution was added 26.2 ml of triethylamine (0.188 mole), then 300 g of ice and 200 ml of water. The pH was 6.5. After stirring for an hour and a half, the two phases were separated and the aqueous phase was washed with three 200 ml portions of ethyl acetate.

Après élimination de l'acétate d'éthyle résiduel sous vide, on a réglé le pH de la phase aqueuse à 2 en ajoutant lentement 47 ml d'acide chlorhydrique 2N 10 tout en refroidissant. On a séparé les cristaux par filtration, on les a mis en suspension dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on les a agités pendant une heure. Ensuite, on a séparé les cristaux par filtration, on les a lavés deux fois avec 30 ml d'acétate 15 d'éthyle et deux fois avec 50 ml d'éther de pétrole, puis on les a séchés sous vide pour obtenir 28,6 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 190-200°C (décomposition).After removing the residual ethyl acetate in vacuo, the pH of the aqueous phase was adjusted to 2 by slowly adding 47 ml of 2N hydrochloric acid 10 while cooling. The crystals were separated by filtration, suspended in 200 ml of ethyl acetate and stirred for one hour. Then, the crystals were separated by filtration, washed twice with 30 ml of ethyl acetate and twice with 50 ml of petroleum ether, then dried under vacuum to obtain 28.6 g of the compound under heading of a melting point of 190-200 ° C (decomposition).

G) (3S)-3-amino-N- CC3-CC (1,4-dihydro-5-hydroxy-20 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino J-2-oxo-l-imidazoli-dinyl I7sulfonyl J7-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracétate (1:2) A la température ambiante, on a ajouté 4 g 25 (0,00713 mole) d'ester phénylméthylique d'acide (3S)- ri-rrrcs-rr (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl ,7amino_7-2-oxo-l-imidazolidinylJ-sulfonylJaminoJ7carbonyl^-S-oxo-S-azétidinylJ7carba-mique à un mélange de 15 ml d'acide trifluoroacétique 30 et de 3,5 ml de thioanisole à 10°C. On a agité la solution claire pendant une nuit à 10°C. Après évaporation sous vide à la température ambiante, on a traité le sirop résiduel avec de l'éther pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'un solide jau-35 ' nâtre. Le rendement était presque quantitatif.G) (3S) -3-amino-N- CC3-CC (1,4-dihydro-5-hydroxy-20 4-oxo-2-pyridinyl) carbonylJamino J-2-oxo-l-imidazoli-dinyl I7sulfonyl J7- 2-oxo-1-azetidine-carboxamide, trifluoroacetate salt (1: 2) At room temperature, 4 g (0.00713 mol) of phenylmethyl ester of acid (3S) was added - ri-rrrcs-rr (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl, 7 amino_7-2-oxo-l-imidazolidinylJ-sulfonylJaminoJ7carbonyl ^ -S-oxo-S-azetidinylJ7carbamic to a mixture of 15 ml of trifluoroacetic acid and 3.5 ml of thioanisole at 10 ° C. The clear solution was stirred overnight at 10 ° C. After evaporation in vacuo at room temperature, the residual syrup was treated with ether to obtain the title compound as a yellow, 35 'solid. The yield was almost quantitative.

76 H) Acide £*3S( Z) ^7-2-^-^£“1-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J amino ,7-2-oxo-l-imidazolidinyl ~f-sulfonyl J7amino ^carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl j’- 5 amino 27-2-oxo-éthylidène^ amino J7oxy^7-2-méthylpropa- noïque, ester diphénylméthylique A une solution de 3,08 g (0,007 mole) d'acide (Z)-2-amino-0Î-£‘£ 2-(diphénylméthoxy)-l,1-10 diméthyl-2-oxo-éthoxy J7iniino J7-4-thiazole-acétique dans 70 ml de diméthylformamide, on a ajouté 2,9 ml (0,021 mole) de triéthylamine puis, après refroidissement à -30°C sous une atmosphère d'azote, on a ajouté 1,55 ml (0,007 mole) de chlorophosphate de 15 diphényle. On a agité le mélange pendant une heure à -30°C. Ensuite, on a ajouté 1,95 ml de triéthylamine (0,014 mole), puis 0,007 mole du sel trifluoracé-tate (1:2) de (3S)-3-amino-N- CD-CC( 1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino J-2-oxo-20 1-imidazolidinyl 17sulfonyl 27-2-oxo-l-azétidine-carbo- xamide. On a agité le mélange réactionnel à -10°C pendant 2 heures et à 0°C pendant 1 heure. Ensuite, on a éliminé le solvant sous vide. En traitant le résidu avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on a 25 obtenu un produit insoluble qui s'est solidifié lors du traitement avec de l'éther pour donner 8 g du composé brut.76 H) Acid £ * 3S (Z) ^ 7-2 - ^ - ^ £ “1- (2-amino-4-thiazolyl) - 2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl J amino, 7-2-oxo-l-imidazolidinyl ~ f-sulfonyl J7amino ^ carbonyl J7-2-oxo-3-azetidinyl I- 5 amino 27-2-oxo-ethylidene ^ amino J7oxy ^ 7-2-methylpropanoic, diphenylmethyl ester To a solution of 3.08 g (0.007 mole) of (Z) -2-amino-0- acid - £ '£ 2- (diphenylmethoxy) -1,1 -10 dimethyl-2-oxo-ethoxy J7iniino J7-4-thiazole-acetic in 70 ml of dimethylformamide, 2.9 ml (0.021 mole) of triethylamine was added and then, after cooling to -30 ° C under an atmosphere of nitrogen, 1.55 ml (0.007 mole) of diphenyl chlorophosphate was added. The mixture was stirred for one hour at -30 ° C. Then, 1.95 ml of triethylamine (0.014 mole) was added, followed by 0.007 mole of the trifluoraceous-tate salt (1: 2) of (3S) -3-amino-N- CD-CC (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonylJamino J-2-oxo-20 1-imidazolidinyl 17sulfonyl 27-2-oxo-1-azetidine-carbamide. The reaction mixture was stirred at -10 ° C for 2 hours and at 0 ° C for 1 hour. Then, the solvent was removed in vacuo. By treating the residue with water and ethyl acetate, an insoluble product was obtained which solidified upon treatment with ether to give 8 g of the crude compound.

I) Acide £3S(Z) J-z-CCC 1-(2-amino-4-thiazolyl)-z-cci-crcrz-cc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 30 2-pyridinyl)carbonyl aminoJ7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7_ sulfonyl ”7amino ^carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl "Jamino J1 -2-oxo-éthylidène 27amino ^7oxy jr-2-méthylpropanoïque, sel disodique_I) Acid £ 3S (Z) Jz-CCC 1- (2-amino-4-thiazolyl) -z-bcc-crcrz-cc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl aminoJ7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7_ sulfonyl ”7amino ^ carbonyl ^ -2-oxo-3-azétidinyl" Jamino J1 -2-oxo-ethylidene 27amino ^ 7oxy jr-2-methylpropanoic, disodium salt_

On a mis 8 g d'ester diphénylméthylique 35 d'acide £*3S(Z)Γ £ l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- 77 ca-cccca-rc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylCamino J7-2-oxo-l-imidazolidinylJ7-sulfonyl J/amino JcarbonylJf^-oxo-S-azétidinylJ-amino ^-2-oxoéthylidène ^amino ^7oxy J7-2-méthylpropa-5 noïque brut en suspension dans 15 ml d'anisole.8 g of diphenylmethyl ester of £ * 3S (Z) Γ £ l- (2-amino-4-thiazolyl) -2- 77 ca-cccca-rc (1,4-dihydro-5- hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonylCamino J7-2-oxo-l-imidazolidinylJ7-sulfonyl J / amino JcarbonylJf ^ -oxo-S-azetidinylJ-amino ^ -2-oxoethylidene ^ amino ^ 7oxy J7-2-methylpropa- 5 crude noique suspended in 15 ml of anisole.

Après refroidissement à -10°C, on a ajouté goutte à goutte 80 ml d'acide trifluoracétique et on a agité le mélange à -10°C pendant une heure. L'addition d'éther à 0°C a provoqué la précipitation du sel 10 trifluoracétate de l'acide libre du produit (4,1 g de matière brute). On a mis la matière brute en suspension dans l'eau ; on a réglé le pH à 5,5 par addition d'une solution de bicarbonate de sodium et on a lyophilisé la solution formée. On a ensuite purifié 15 le sel de sodium brut par chromatographie sur "HP-20" (résine macroréticulaire du copolymère de styrène/ divinylbenzène vendue par "Mitsubishi Chemical Industries Ltd."). On a élué le produit avec de l'eau pour obtenir 0,52 g du produit.After cooling to -10 ° C, 80 ml of trifluoroacetic acid was added dropwise and the mixture was stirred at -10 ° C for one hour. Addition of ether at 0 ° C caused precipitation of the free acid trifluoroacetate salt of the product (4.1 g of raw material). The raw material was suspended in water; the pH was adjusted to 5.5 by addition of a solution of sodium bicarbonate and the solution formed was lyophilized. The crude sodium salt was then purified by chromatography on "HP-20" (macroreticular resin of the styrene / divinylbenzene copolymer sold by "Mitsubishi Chemical Industries Ltd."). The product was eluted with water to obtain 0.52 g of the product.

20 Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSOdg) : é = 1,35 (s, 3H); 1,40 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H) ; 3,47 (t, 2H); 3,81 (t, 2H + dd, 1H) ; 5,05 (m, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,72 (s, 1H) ; 11,52 (s large, 1H).Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSOdg): é = 1.35 (s, 3H); 1.40 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H); 3.47 (t, 2H); 3.81 (t, 2H + dd, 1H); 5.05 (m, 1H); 6.75 (s, 1H); 7.27 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 11.52 (br s, 1H).

25 Exemple 225 Example 2

Acide £3S(Z)J7-2- ccu l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΠ-ΓΓΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-- pyridinyl)carbonyl .j^hydrazino J suifonylJamino Jcar- bonyl ,7-2-oxo-3-azétidinylJ7amino .7-2-oxoéthylidène J- 30 amino^oxyJ7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ A) Acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxylique, 2-C (1,1-diméthyléthoxy) carbonyl J- hydrazide_Acid £ 3S (Z) J7-2- ccu l- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΓΠ-ΓΓΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-- pyridinyl) carbonyl .j ^ hydrazino J suifonylJamino Jcarbonyl, 7-2-oxo-3-azetidinylJ7amino .7-2-oxoethylidene J- 30 amino ^ oxyJ7-2-methylpropanoic acid, disodium salt_ A) 1,4-Dihydro-4- acid oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic, 2-C (1,1-dimethylethoxy) carbonyl J- hydrazide_

On a mis 61,3 g (0,25 mole) d'acide 1,4-35 dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyli- 78 que en suspension dans 500 ml de diméthylformamide à la température ambiante, puis on a ajouté 39,65 g (0,3 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)hydrazine, 1,5 g de diméthylaminopyridine et 2 g de N-hydroxybenzo-5 triazole, puis on a agité le mélange pendant 30 mi nutes à la température ambiante. Ensuite, tout en agitant pendant 30 minutes, on a ajouté goutte à goutte 57,7 g (0,28 mole) de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 100 ml de diméthylformamide et on 10 a agité le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On a séparé le précipité (dicyclohexyl-urée) par filtration et on a évaporé le filtrat sous vide. Le sirop résiduel a cristallisé lors du traitement avec une solution diluée de bicarbonate de 15 sodium. On a recristallisé le produit brut séché dans 2 1 d'acétate d'éthyle pour obtenir 69,5 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 173-175°C. On a obtenu une seconde récolte après évaporation de la liqueur mère ; 3,2 g d'un produit d'un 20 point de fusion de 160-165°C.61.3 g (0.25 mole) of 1,4-35 dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic acid 78 were suspended in 500 ml of dimethylformamide at at room temperature, then 39.65 g (0.3 mole) of N- (t-butoxycarbonyl) hydrazine, 1.5 g of dimethylaminopyridine and 2 g of 5-N-hydroxybenzo-triazole were added, then the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. Then, while stirring for 30 minutes, 57.7 g (0.28 mole) of dicyclohexylcarbodiimide dissolved in 100 ml of dimethylformamide was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitate was separated (dicyclohexyl-urea) by filtration and the filtrate was evaporated in vacuo. The residual syrup crystallized during treatment with a dilute solution of sodium bicarbonate. The dried crude product was recrystallized from 2 liters of ethyl acetate to obtain 69.5 g of the title compound at a melting point of 173-175 ° C. A second harvest was obtained after evaporation of the mother liquor; 3.2 g of a product with a melting point of 160-165 ° C.

B) Acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxylique, hydrazide A 0°C, on a ajouté 69 g (0,191 mole) du 2-{Z ( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyl J7hydrazide d'acide 25 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine- carboxylique à 370 ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante, puis on l'a évaporé. On a traité le sirop résiduel avec de l'éther pour obtenir 68,2 g du 30 sel trifluoracétate (1:2) d'hydrazide d'acide 1,4- dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyli-que brut sous forme d'un solide.B) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxylic acid, hydrazide At 0 ° C., 69 g (0.191 mole) of 2- {Z (1,1-dimethylethoxy) was added 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic acid carbonyl J7 hydrazide to 370 ml of trifluoroacetic acid. The mixture was stirred for one hour at room temperature and then evaporated. The residual syrup was treated with ether to give 68.2 g of the trifluoroacetate (1: 2) salt of 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2- acid hydrazide crude pyridine carboxyl as a solid.

On a dissous le sel trifluoracétate (1:2) d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-35 2-pyridine-carboxylique brut dans 250 ml d'acétonitrile 79 et on a agité tout en refroidissant pendant une heure. On a ensuite séparé les cristaux par filtration et on les a remis en suspension dans 600 ml d'acétonitrile. On a ajouté 135 ml de bis-(triméthyl-5 silyl)acétamide, puis 28 g de charbon palladié à 10%.The trifluoroacetate salt (1: 2) of 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -35 2-pyridine-carboxylic acid hydrazide was dissolved in 250 ml of acetonitrile 79 and stirred while cooling for one hour. The crystals were then separated by filtration and resuspended in 600 ml of acetonitrile. 135 ml of bis- (trimethyl-5 silyl) acetamide were added, followed by 28 g of 10% palladium on carbon.

Ensuite, on a fait passer de l'hydrogène à travers la solution agitée. L'hydrogénation était achevée après 90 minutes. Après filtration, on a ajouté 70 ml de méthanol et 2 ml d'acide acétique. Après 10 agitation pendant une nuit, par filtration, on a séparé les cristaux formés pour obtenir 19,4 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 290-340°C (décomposition).Then, hydrogen was passed through the stirred solution. The hydrogenation was completed after 90 minutes. After filtration, 70 ml of methanol and 2 ml of acetic acid were added. After stirring overnight, by filtration, the crystals formed were separated to obtain 19.4 g of the title compound with a melting point of 290-340 ° C (decomposition).

C) Acide (3S)-Z* t-CCCCCC l»4 -dihydro-4-oxo-5-(phényl-15 méthoxy)-2-pyridinyl „7car>konyl JJhydrazino J'sulfonyl J7-amino ^carbonyl,7-2-oxo-3-azétidinyl^carbamique, ester phénylméthylique_ A une suspension de 5,19 g (0,0236 mole) de ( S ) - 3-Γ Γ (phényIméthoxy ) carbonyl Jamino J-2-20 azétidinone dans 160 ml d'acétate d'éthyle, tout en agitant à la température ambiante, on a ajouté 2,05 g (0,0236 mole) d'isocyanate de chlorosulfonyle. On a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante pour former une solution de (S)-l- LU (chlo-25 rosulfonyl )amino 27carbonyl 17-3-iT £T (phénylméthoxy)- carbonyl J7aniino J7-2-azétidinone . On a refroidi la solution à 0°C, on a ajouté 80 ml de dichlorométhane, puis 9,9 ml (0,0707 mole) de triéthylamine et une solution d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-30 4-oxo-2-pyridine-carboxylique silylé (que l'on a obtenu à partir d'une suspension de 3,99 g (0,0236 mole) d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxylique dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 8,75 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)-35 trifluoracétamide (8,75 ml = 0,0472 mole)). On a 80 agité le mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on a ajouté de l'eau glacée et l'on a poursuivi l'agitation pendant une période supplémentaire de 30 minutes. On a stratifié la couche 5 aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on l'a acidifiée à un pH de 2,5. Le précipité a cristallisé après c agitation pendant une heure pour donner 6,6 g du composé sous rubrique.C) (3S) -Z * t-CCCCCC l "4 -dihydro-4-oxo-5- (phenyl-15 methoxy) -2-pyridinyl„ 7car> konyl JJhydrazino J'sulfonyl J7-amino ^ carbonyl, 7- 2-oxo-3-azetidinyl ^ carbamic acid, phenylmethyl ester_ To a suspension of 5.19 g (0.0236 mole) of (S) - 3-Γ Γ (phenyImethoxy) carbonyl Jamino J-2-20 azetidinone in 160 ml d ethyl acetate, while stirring at room temperature, 2.05 g (0.0236 mole) of chlorosulfonyl isocyanate was added. The mixture was stirred for one hour at room temperature to form a solution of (S) -l- LU (chlo-25 rosulfonyl) amino 27carbonyl 17-3-iT £ T (phenylmethoxy) - carbonyl J7aniino J7-2-azetidinone . The solution was cooled to 0 ° C, 80 ml of dichloromethane was added, then 9.9 ml (0.0707 mol) of triethylamine and a solution of 1,4-dihydro-5-hydroxy acid hydrazide Silylated 4-oxo-2-pyridine-carboxylic acid (obtained from a suspension of 3.99 g (0.0236 mole) 1,4-dihydro-5-hydroxy acid hydrazide -4-oxo-2-pyridine-carboxylic acid in 50 ml of ethyl acetate and 8.75 ml of N-methyl-N- (trimethylsilyl) -35 trifluoroacetamide (8.75 ml = 0.0472 mol)). The mixture was stirred at room temperature overnight, then ice water was added and stirring continued for an additional 30 minutes. The aqueous layer was laminated with ethyl acetate and acidified to a pH of 2.5. The precipitate crystallized after stirring for one hour to give 6.6 g of the title compound.

Par évaporation de la phase d'acétate 10 d'éthyle et par traitement avec'de l'éther de pétrole, on a obtenu une deuxième récolte de 1,4 g du composé sous rubrique.By evaporation of the ethyl acetate phase and by treatment with petroleum ether, a second crop of 1.4 g of the title compound was obtained.

D) (3S)-3-amino-N-£7^"2-£”(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl .Jhydrazino J suifonylJ-Z- 15 oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracétate (1:2)D) (3S) -3-amino-N- £ 7 ^ "2- £” (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl. Jhydrazino J suifonylJ-Z- 15 oxo- l-azetidine-carboxamide, trifluoroacetate salt (1: 2)

On a ajouté 6,6 g (0,0133 mole) d'ester phénylméthylique d'acide (3S)-£*1 -JZZ ü Π U H dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl^carbonylZ7-20 hydrazino ZI suifonyl^amino ,7carbonyl „7-2-oxo-3-azéti- dinyl 27carbamique à un mélange agité de 22 ml d'acide trifluoracétique et de 5,3 ml de thioanisole à la température ambiante et on a agité pendant une nuit à la température ambiante. On a éliminé l'acide 25 trifluoracétique sous vide et on a traité le sirop résiduel avec de l'éther pour obtenir le composé sous rubrique avec un rendement quantitatif.6.6 g (0.0133 mol) of phenylmethyl ester of acid (3S) - £ * 1 -JZZ ü Π UH dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl ^ carbonylZ7- were added. Hydrazino ZI sulfonyl-amino, 7carbonyl „7-2-oxo-3-azetidinyl 27carbamic to a stirred mixture of 22 ml of trifluoroacetic acid and 5.3 ml of thioanisole at room temperature and stirred for one overnight at room temperature. The trifluoroacetic acid was removed in vacuo and the residual syrup was treated with ether to obtain the title compound in quantitative yield.

E) Acide £"3S(Z) 27-2-£ L L· 1“( 2-amino-4-thiazolyl )-2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- 30 pyridinyl ) carbonyl JJhydrazino 27 suif onyl ZI amino Z - carbonylJ7-2-oxo-3-azétidinylJ7amino «7-2-oxoéthyli-dène^amino270XYU-2-méthylpropanoïque, ester diphényl-méthy ligue__ A une solution de 5,84 g (0,0133 mole) 35 d'acide (Z)-2-amino-0(-£* £2-(diphénylméthoxy)-l, i- 81 diméthyl-2-oxoéthoxy ,7imino ^-4-thiazolacétique dans 135 ml de diméthylformamide, on a ajouté 5,6 ml de triéthylamine et (après refroidissement à -30°C), on a ajouté 3,57 g (0,0133 mole) de chlorophosphate 5 de diphényle. On a agité le mélange pendant une heure à -30°G, puis on a ajouté 3,72 ml de triéthyl-» amine et ensuite, 0,0133 mole de (3S)-3-amino-N- £* £2-£" (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl 77hy<irazino<7sulfonylJ7“2-oxo-l-azétidine-10 carboxamide, sel trifluoracétate (1:2).E) Acid £ "3S (Z) 27-2- £ LL · 1“ (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2- 30 pyridinyl) carbonyl JJhydrazino 27 tallow onyl ZI amino Z - carbonylJ7-2-oxo-3-azetidinylJ7amino "7-2-oxoethyli-dene ^ amino270XYU-2-methylpropanoic acid, diphenyl-methyl ester __ To a solution of 5.84 g (0.0133 mole) 35 (Z) -2-amino-0 (- £ * £ 2- (diphenylmethoxy) -l, i- 81 dimethyl-2-oxoethoxy, 7imino ^ -4-thiazolacetic in 135 ml of dimethylformamide, 5.6 ml of triethylamine was added and (after cooling to -30 ° C), 3.57 g (0.0133 mole) of diphenyl chlorophosphate was added. The mixture was stirred for hour at -30 ° G, then 3.72 ml of triethylamine was added and then 0.0133 mole of (3S) -3-amino-N- £ * £ 2- £ "(1,4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -carbonyl 77hy <irazino <7sulfonylJ7 “2-oxo-1-azetidine-10 carboxamide, trifluoroacetate salt (1: 2).

On a agité le mélange à -10°C pendant 2 heures et à 0°G pendant une heure, on a éliminé le solvant sous vide et on a traité le sirop résiduel avec 150 ml d'acétate d'éthyle et 70 ml d'eau glacée 15 en réglant le pH à 1,5-2 par addition d'acide chlorhydrique 2N. On a éliminé la matière insoluble et on l'a triturée avec de l'éther pour obtenir 5,3 g-du produit brut.The mixture was stirred at -10 ° C for 2 hours and at 0 ° G for one hour, the solvent was removed in vacuo and the residual syrup was treated with 150 ml of ethyl acetate and 70 ml of ice water 15 by adjusting the pH to 1.5-2 by adding 2N hydrochloric acid. The insoluble material was removed and triturated with ether to obtain 5.3 g of the crude product.

F) Acide £*3S(Z) J-2- ΓΖΓΓ1 -(2-amino-4-thiazoly1)-20 2- ΓΓi- ΓΓΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl ) carbonyl Jhydrazino "J suif onyl J amino J -carbonyl.7-2-oxo-3-azétidinyl^aminoJ7-2-oxoéthylidène ^7- amino ^7oxy^-2-méthylpropanoïque, sel disodique._F) Acid £ * 3S (Z) J-2- ΓΖΓΓ1 - (2-amino-4-thiazoly1) -20 2- ΓΓi- ΓΓΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2- pyridinyl) carbonyl Jhydrazino "J tallow onyl J amino J -carbonyl.7-2-oxo-3-azetidinyl ^ aminoJ7-2-oxoethylidene ^ 7- amino ^ 7oxy ^ -2-methylpropanoic acid, disodium salt.

On a mis 5,3 g (0,0069 mole) d'ester diphényl-25 méthylique d'acide £"3S(Z) J-2-Crn 1—(2—amino—4— thiazolyl ) -2-C 01-ΖΓ C C C 2-/j( 1,4 -dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ7hydrazino J suifonylJ -, aminç^carbonylJ7-2-oxo-3-azétidinylJ7amino^-2-oxo- éthylidène^amino^oxy J7-2 -méthylpropanoïque en sus-30 pension dans 10,6 ml d'anisole. On a refroidi la suspension à -10°C et, tout en agitant, on a ajouté 53 ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange à cette température pendant une heure, puis on a ajouté 200 ml d'éther à -10°C pour précipiter le sel 35 trifluoracétate de l'acide libre du composé sous ru- 82 brique ; le rendement était de 7,3 g.5.3 g (0.0069 mole) of 3 "diphenyl methyl ester 3S (Z) J-2-Crn 1— (2-amino-4-thiazolyl) -2-C 01 -ΖΓ CCC 2- / d (1,4 -dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl) carbonylJ7hydrazino J suifonylJ -, aminç ^ carbonylJ7-2-oxo-3-azétidinylJ7amino ^ -2-oxo-ethylidene ^ amino ^ oxy J7-2-methylpropanoic acid in suspension in 10.6 ml of anisole The suspension was cooled to -10 ° C and, with stirring, 53 ml of trifluoroacetic acid were added. the mixture was stirred at this temperature for one hour, then 200 ml of ether was added at -10 ° C to precipitate the trifluoroacetate salt of the free acid of the compound under brick; the yield was 7.3 g.

On a dissous la matière brute dans un mélange de 100 ml d'eau et de 50 ml d'acétone. On a réglé le pH à 5-5,5 et on a éliminé l'acétone sous 5 vide. On a lyophilisé la solution aqueuse résiduelle pour obtenir 8,1 g du produit brut que l'on a purifié , par chromatographie sur "HP-20" en éluant avec de l'eau.The raw material was dissolved in a mixture of 100 ml of water and 50 ml of acetone. The pH was adjusted to 5-5.5 and the acetone was removed in vacuo. The residual aqueous solution was lyophilized to obtain 8.1 g of the crude product which was purified by chromatography on "HP-20" eluting with water.

La chromatographie’a donné 1,05 g du produit.Chromatography gave 1.05 g of the product.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSOdg) : 10 S = 1,40 (s, 3H) ; 1,42 (s, 3H) ; 3,25 (dd, 1H) ; 3,70 (dd, 1H) ; 5,10 (m, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,80 (s, 1H) ; 11,32 (s large, 1H).Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSOdg): 10 S = 1.40 (s, 3H); 1.42 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H); 3.70 (dd, 1H); 5.10 (m, 1H); 6.75 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 11.32 (br s, 1H).

Exemple 3Example 3

Acide £3S(Z) J-2-ΓΓΓι -(2-amino-4-thiazolyl) -2-15 CCi-CCZrs-CC (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl)carbonyl ,7amino 7-2-oxo-l-imidazolidinyl Zl~ sulfonyl^amino ,7 carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl J-amino ^-2-oxo-éthylidène JJamino Jox.y .7-2-acétique, sel disodique_ 20 A) Acide £T3S(Z) ^7-2-£*£ £" l-( 2-amino-4-thiazolyl)- 2-Γ C 1-Γ LC H 3-Γ Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ) carbonyl Zt amino J7~2-oxo-l-imidazol i dinyl J7 -sulfonyl .7amino Zlcarbonyl U-2-oxo-3-azétidinyl Zl~ amino 77”2-oxo-éthylidène J7aminoJ7oxyJ7-2-acétique, 25 ester diphénylméthylique._ A une solution de 2,06 g (0,005 mole) d'acide (Z)-2-amino-0(-£7Π2-(diphénylméthoxy)-2-oxo-éthoxyJ7imino T'-^-thiazole-acétique dans 100 ml de diméthylformamide, on a ajouté 2,1 ml (0,015 mole) 30 de triéthylamine. On a refroidi le mélange à -30°C et, tout en agitant, on a ajouté 1,1 ml de chloro-phosphate de diphényle (0,005 mole). Après agitation pendant une heure à -30°C, on a ajouté, à -30°C, une quantité supplémentaire de 1,4 ml de triéthylamine 35 (0,1 mole), puis 2,7 g de (3S)-3-amino-N- ÜL 3- 83 en (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo-nyl J7amino ^-2-oxo-l-imidazolidinyl „7sulfonyl 7-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracétate (1:2).Acid £ 3S (Z) J-2-ΓΓΓι - (2-amino-4-thiazolyl) -2-15 CCi-CCZrs-CC (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl , 7amino 7-2-oxo-l-imidazolidinyl Zl ~ sulfonyl ^ amino, 7 carbonyl J7-2-oxo-3-azetidinyl J-amino ^ -2-oxo-ethylidene JJamino Jox.y .7-2-acetic, salt disodium_ 20 A) Acid £ T3S (Z) ^ 7-2- £ * £ £ "l- (2-amino-4-thiazolyl) - 2-Γ C 1-Γ LC H 3-Γ Γ (1,4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl Zt amino J7 ~ 2-oxo-l-imidazol i dinyl J7 -sulfonyl .7amino Zlcarbonyl U-2-oxo-3-azetidinyl Zl ~ amino 77 ”2- oxo-ethylidene J7aminoJ7oxyJ7-2-acetic, 25 diphenylmethyl ester._ To a solution of 2.06 g (0.005 mol) of (Z) -2-amino-0 acid (- £ 7Π2- (diphenylmethoxy) -2-oxo -ethoxyJ7imino T '- ^ - thiazole-acetic in 100 ml of dimethylformamide, 2.1 ml (0.015 mol) of triethylamine was added, the mixture was cooled to -30 ° C and, with stirring, added 1.1 ml of diphenyl chlorophosphate (0.005 mole) After stirring for one hour at -30 ° C, an additional amount was added at -30 ° C containing 1.4 ml of triethylamine 35 (0.1 mol), then 2.7 g of (3S) -3-amino-N- ÜL 3- 83 in (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl) carbo-nyl J7amino ^ -2-oxo-l-imidazolidinyl „7sulfonyl 7-2-oxo-l-azetidine-carboxamide, trifluoroacetate salt (1: 2).

5 On a agité le mélange réactionnel à -10°CThe reaction mixture was stirred at -10 ° C

pendant 2 heures et à 0°C pendant une heure. On a séparé le solvant par évaporation sous vide, on a mis le résidu huileux en suspension dans l'eau et on a réglé le pH de la suspension à 2 par addition 10 d'acide chlorhydrique 2N. On a agité la suspension pendant 30 minutes à la température ambiante, on l'a séparée par filtration, on a remis le produit solide en suspension dans l'eau et on l'a à nouveau séparé par filtration. Après séchage sous vide sur du pen-15 toxyde de phosphore, on a obtenu 5 g du produit brut.for 2 hours and at 0 ° C for one hour. The solvent was removed by evaporation in vacuo, the oily residue was suspended in water and the pH of the suspension was adjusted to 2 by addition of 2N hydrochloric acid. The suspension was stirred for 30 minutes at room temperature, separated by filtration, the solid product was resuspended in water and again separated by filtration. After drying under vacuum over phosphorus pen-15, 5 g of the crude product were obtained.

La matière a été utilisée lors de l'étape suivante * sans purification complémentaire.The material was used in the next step * without further purification.

B) Acide Π 3S(Z) J-2-Γ ΖΓΓι -(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΖΓι-ΓΓ£Γ3-£Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-20 2-pyridinyl)carbonyl J7 amino _7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7 - sulfonyl J7 amino 7carbonyl 7-2-oxo-3-azétidinyl ^amino J7-2-oxo-éthylidène7amino 7oxyJ7-2-acétique, sel disodique A -10°C, on a mis 5 g d'ester diphénylmé-thylique d'acide ^3S(Z) 7-2-7 C Γ l-( 2-amino-4-thia-25 zolyl)-2-7 7 1-7 CCI“ 3-7 ΖΓ (l,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino J-2-oxo-1-imidazoli-dinyl J sulfonyl ^amino J/carbonyl _/-2-oxo-3-azétidinyl .7-, aminoJ7-2-oxoéthylidèneJ7amino„7oxy7^-2-acétique brut en suspension dans un mélange de 10 ml d'anisole et 30 de 50 ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange réactionnel à -10°C pendant une heure, puis on a ajouté prudemment 100 ml d'éther pour précipiter le sel trifluoracétate brut du composé sous rubrique. Rendement : 3,7 g. On a dissous la matière brute dans 35 un mélange de 30 ml d'eau et de 60 ml d'acétone 84 et on a réglé le pH du mélange à 5-5,5 par addition d'hydroxyde de sodium 0,1N. On a évaporé l'acétone et on a lyophilisé la phase aqueuse pour obtenir 3,9 g du produit brut. On a purifié la matière brute 5 par chromatographie sur HP-20. On a élué le produit avec de l'eau (fractions de 10 ml chacune). Les frac-^ tions contenant le produit ont été lyophilisées pour donner 0,6 g de matière qui a été à nouveau soumise à une chromatographie sur HP-20 pour donner 0,25 g 10 du produit brut.B) Π 3S (Z) acid J-2-Γ ΖΓΓι - (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΓΖΓι-ΓΓ £ Γ3- £ Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 20 2-pyridinyl) carbonyl J7 amino _7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7 - sulfonyl J7 amino 7carbonyl 7-2-oxo-3-azetidinyl ^ amino J7-2-oxo-ethylidene7amino 7oxyJ7-2-acetic, disodium salt A -10 ° C, 5 g of diphenylmethylethyl ester ^ 3S (Z) 7-2-7 C Γ l- (2-amino-4-thia-25 zolyl) -2-7 7 1-7 CCI “3-7 ΖΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl) carbonylJamino J-2-oxo-1-imidazoli-dinyl J sulfonyl ^ amino J / carbonyl _ / - 2-oxo-3-azetidinyl .7-, aminoJ7-2-oxoethylideneJ7amino "7oxy7 ^ -2-acetic crude suspended in a mixture of 10 ml of anisole and 50 ml of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred at -10 ° C for 1 hour, then carefully added 100 ml of ether to precipitate the crude trifluoroacetate salt of the title compound. Yield: 3.7 g. The raw material was dissolved in a mixture of 30 ml of water and 60 ml of acetone 84 and the pH of the mixture was adjusted to 5-5.5 by addition of 0.1N sodium hydroxide. The acetone was evaporated and the aqueous phase was lyophilized to obtain 3.9 g of the crude product. The raw material 5 was purified by chromatography on HP-20. The product was eluted with water (fractions of 10 ml each). The product-containing fractions were lyophilized to give 0.6 g of material which was again subjected to HP-20 chromatography to give 0.25 g of the crude product.

Exemple 4Example 4

Acide C3S (Z) 7-2-CCC 1-( 2-amino-4-thiazolyl ) -2-ΓΠ-ΓΓΓΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-dinyl)méthyl J7amino ^sulfonyl J7amino ^carbonyl j^-2-15 oxo-3-azétidinyl J7amino J7-2-oxoéthylidène 7- oxy _7-2-méthylpropanoïque._ A) 2-(hydroxyméthy1)-5-(phénylméthoxy)-4-(1H)pyridinoneAcid C3S (Z) 7-2-CCC 1- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΓΠ-ΓΓΓΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-dinyl) methyl J7amino ^ sulfonyl J7amino ^ carbonyl j ^ -2-15 oxo-3-azetidinyl J7amino J7-2-oxoethylidene 7- oxy _7-2-methylpropanoic._ A) 2- (hydroxymethy1) -5- (phenylmethoxy) -4- (1H ) pyridinone

Pendant une nuit, on a chauffé à reflux un mélange de 9,65 g (41,59 moles) de 2-(hydroxyméthyl)-20 5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one, de 95 ml d'ammoniac concentré et de 20 ml d'éthanol. On a ajouté une quantité supplémentaire de 75 ml d'hydroxyde d'ammonium, on a chauffé le mélange à reflux pendant 2 heures et on l'a refroidi. On a filtré le solide brun obtenu 25 et on l'a lavé avec de l'eau jusqu'à ce que les produits de lavage soient neutres. On a mis le produit brut en suspension dans de l'éthanol, on l'a filtré, on l'a lavé avec de l'éthanol et de l'hexane et on l'a séché sous vide. Le rendement du composé sous 30 rubrique était de 7,61 g.Overnight, a mixture of 9.65 g (41.59 moles) of 2- (hydroxymethyl) -20 5- (phenylmethoxy) -4H-pyran-4-one, 95 ml of ammonia was heated to reflux. concentrated and 20 ml of ethanol. An additional 75 ml of ammonium hydroxide was added, the mixture was heated to reflux for 2 hours and cooled. The brown solid obtained was filtered and washed with water until the detergents were neutral. The crude product was suspended in ethanol, filtered, washed with ethanol and hexane and dried in vacuo. The yield of the title compound was 7.61 g.

B) 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone, monochlorhydrate_B) 2- (chloromethyl) -5- (phenylmethoxy) -4 (1H) -pyridinone, monohydrochloride

Sous une atmosphère d'argon, on a refroidi, à 0°, une suspension de 3 g (12,99 millimoles) de 2-(hydroxy-35 méthyl)-5-(phénylméthoxy)-4(1H)-pyridinone dans 15 ml 85 de chloroforme et on l'a traitée avec 6,1 ml (83,62 millimoles) de chlorure de thionyle. En quelques minutes, on a obtenu une solution homogène. Après agitation pendant une période supplémentaire de 5 5 minutes, un solide de couleur crème a précipité.Under a argon atmosphere, a suspension of 3 g (12.99 millimoles) of 2- (hydroxy-methyl) -5- (phenylmethoxy) -4 (1H) -pyridinone was cooled to 0 °. ml 85 of chloroform and treated with 6.1 ml (83.62 millimoles) of thionyl chloride. In a few minutes, a homogeneous solution was obtained. After stirring for an additional 55 minutes, a cream-colored solid precipitated.

On a éliminé le bain de refroidissement et on a * chauffé le mélange à reflux pendant 45 minutes. On a refroidi le mélange à 0°C et on a filtré le précipité blanc, on l'a lavé avec du chloroforme et de 10 l'hexane et on l'a séché sous vide. Le rendement du composé sous rubrique était de 3,65 g.The cooling bath was removed and the mixture was heated to reflux for 45 minutes. The mixture was cooled to 0 ° C and the white precipitate was filtered, washed with chloroform and hexane and dried in vacuo. The yield of the title compound was 3.65 g.

C) 2-(azidométhyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone Pendant 3,5 jours, sous une atmosphère d'argon et à la température ambiante, on a agité un 15 mélange de 3,59 g (12,54 millimoles) de monochlorhydrate de 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-4(1H)-pyridinone, de 4,08 g (62,7 millimoles) d'azide de sodium et de 2,19 ml (12,54 millimoles) de diisopropyl-éthylamine dans 70 ml de diméthylformamide. On a 20 ajouté une quantité supplémentaire de 4,08 g d'azide de sodium et on a chauffé le mélange à 45-50°C pendant 2 heures. Après refroidissement, on a versé le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau pour obtenir un solide blanc insoluble. On a abaissé le pH du liquide sur-25 nageant de 8,5 à 7,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on a filtré le solide blanc. Après lavage avec de l'eau, de l'acétone et de l'hexane, on a séché le solide sous vide. Le rendement du composé sous rubrique était de 2,81 g.C) 2- (azidomethyl) -5- (phenylmethoxy) -4 (1H) -pyridinone For 3.5 days, under an argon atmosphere and at room temperature, a mixture of 3.59 g was stirred ( 12.54 millimoles) of 2- (chloromethyl) -5- (phenylmethoxy) -4 (1H) -pyridinone hydrochloride, 4.08 g (62.7 millimoles) sodium azide and 2.19 ml ( 12.54 millimoles) of diisopropylethylamine in 70 ml of dimethylformamide. An additional 4.08 g of sodium azide was added and the mixture was heated to 45-50 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into 500 ml of water to obtain an insoluble white solid. The pH of the over-swimming liquid was lowered from 8.5 to 7.5 with dilute hydrochloric acid and the white solid was filtered. After washing with water, acetone and hexane, the solid was dried in vacuo. The yield of the title compound was 2.81 g.

30 D) 2-(aminométhyl)-4-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone.D) 2- (aminomethyl) -4- (phenylmethoxy) -4 (1H) -pyridinone.

Pendant 6 heures, à la température ambiante et sous une atmosphère d'hydrogène, on a agité un mélange de 2,03 g (7,93 millimoles) de 2-(azidométhyl)- 5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone et de 200 mg d'oxyde 35 de platine dans 100 ml de diméthylformamide. On a 86 éliminé le catalyseur par filtration et on a concentré la solution sous vide pour obtenir 1,5 g (rendement : 82%) du composé sous rubrique sous forme d'une poudre grise.For 6 hours, at room temperature and under a hydrogen atmosphere, a mixture of 2.03 g (7.93 millimoles) of 2- (azidomethyl) - 5- (phenylmethoxy) -4 (1H) - was stirred. pyridinone and 200 mg of platinum oxide in 100 ml of dimethylformamide. The catalyst was removed by filtration and the solution was concentrated in vacuo to 1.5 g (yield: 82%) of the title compound as a gray powder.

„ 5 E) Acide (3S)- c i-r nenne 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phénylméthoxy)-2-pyridinyl^méthylCamino ^sulfonyl J-amino ^carbonyl <J-2-oxo-3-azétidinyl^carbamique, ester phénylméthylique_ A une suspension agitée de 2,330 g (10,13 10 millimoles) de 2-(aminométhyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 3,76 ml (20,26 millimoles) de N-méthyl-N-(triméthyl-silyl)trifluoracétamide. On a agité la solution obtenue pendant 30 minutes à la température ambiante, 15 puis on 1'a refroidie à 0°C. En même temps, à une suspension agitée de 2,228 g (10,13 millimoles) de (S)-3-ΓΖΓ (phénylméthoxy)carbonyl^amino J7-2-azéti-dinone dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 882^ul (10,13 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfo-20 nyle. On a agité la solution obtenue pendant 30 minutes à la température ambiante, on l'a refroidie à 0°C et enfin, on l'a traitée avec 4,23 ml (30,39 millimoles) de triéthylamine, puis avec la solution de 2-(aminomé thy1)-5-(phénylméthoxy)-4(1H)-pyridinone 25 silylée décrite ci-dessus. On a agité le mélange pendant 2 jours à la température ambiante. On a concentré le mélange sous vide, on a dissous le résidu dans un mélange 40:60 de CH^CN/eau et on a abaissé le pH à 2,9, après quoi une huile épaisse s'est 30 séparée. Lors du refroidissement à 5°C, l'huile s'est solidifiée. On a séparé le solide, on l'a lavé quatre fois avec de l'eau et on l'a séché sous vide pour obtenir 3,4 g du produit brut. On a dissous le produit brut dans un volume minimum de diméthylformamide 35 et on 1'a chargé dans une colonne (1 1) de résine HP-20.„5 E) Acid (3S) - c ir nenne 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl ^ methylCamino ^ sulfonyl J-amino ^ carbonyl <J-2-oxo-3-azetidinyl ^ carbamic, phenylmethyl ester_ To a stirred suspension of 2.330 g (10.13 10 millimoles) of 2- (aminomethyl) -5- (phenylmethoxy) -4 (1H) -pyridinone in 60 ml of ethyl acetate, added 3.76 ml (20.26 millimoles) of N-methyl-N- (trimethyl-silyl) trifluoroacetamide. The resulting solution was stirred for 30 minutes at room temperature, then cooled to 0 ° C. At the same time, to a stirred suspension of 2.228 g (10.13 millimoles) of (S) -3-ΓΖΓ (phenylmethoxy) carbonyl ^ amino J7-2-azeti-dinone in 60 ml of ethyl acetate, added 882 µl (10.13 mmol) of 20-chlorosulfonyl isocyanate. The solution obtained was stirred for 30 minutes at room temperature, cooled to 0 ° C and finally, treated with 4.23 ml (30.39 millimoles) of triethylamine, then with the solution of 2- (aminome thy1) -5- (phenylmethoxy) -4 (1H) -pyridinone 25 silylated described above. The mixture was stirred for 2 days at room temperature. The mixture was concentrated in vacuo, the residue was dissolved in a 40:60 mixture of CH 4 CN / water and the pH was lowered to 2.9, after which a thick oil separated. Upon cooling to 5 ° C, the oil solidified. The solid was separated, washed four times with water and dried in vacuo to obtain 3.4 g of the crude product. The crude product was dissolved in a minimum volume of dimethylformamide 35 and loaded into a column (1 L) of HP-20 resin.

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On a élué la colonne avec un gradient étagé d'acétone/ eau. On a élué la matière désirée avec environ 65% d'acétone. Les fractions concernées ont été combinées et lyophilisées pour donner 2,69 g du composé sous 5 rubrique.The column was eluted with a stepped acetone / water gradient. The desired material was eluted with about 65% acetone. The fractions concerned were combined and lyophilized to give 2.69 g of the title compound.

F) Acide £3S (z) J-2-ΓΓΓ 1“(2-amino-4-thiazolyl)-2-CCI- HCC ce (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridiny1)mé thy1£amino Jsulfony1Jamino £c arbony1J -2-oxo-3-azétidinyl£amino^7-2-oxoéthylidène J amino JJ-10 oxy .J-2-méthylpropanoïque, ester diphénylméthylique (sous forme d'un mélange de sels monopotassique et monotriéthylammonique )_F) Acid £ 3S (z) J-2-ΓΓΓ 1 “(2-amino-4-thiazolyl) -2-CCI- HCC ce (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridiny1) me thy1 £ amino Jsulfony1Jamino £ c arbony1J -2-oxo-3-azetidinyl £ amino ^ 7-2-oxoethylidene J amino JJ-10 oxy .J-2-methylpropanoic, diphenylmethyl ester (as a mixture of monopotassium salts and monotriethylammonic) _

Sous une atmosphère d'hydrogène, on a agité un mélange de 912 mg (1,64 millimole) d'ester phényl-15 méthylique d'acide (3S)-£* 1- ££££££ 1,4-dihydro- 4-ΟΧΟ-5- ( phénylmé thoxy ) -2-pyridinyl ^mé thyl £ amino J -suif onÿl £ amino J7carbonyl I7-2-oxo-3-azétidinyl^carba-mique, de 625 mg (3,28 millimoles) d'acide p-toluène-sulfonique à une molécule d'eau et de 190 mg de charbon 20 palladié à 10% dans 16 ml de diméthylformamide jusqu'à la consommation (environ 3 heures) de 3,28 millimoles (73 ml) d'hydrogène.Under a hydrogen atmosphere, a mixture of 912 mg (1.64 millimole) of 15-phenyl methyl ester of acid (3S) was stirred - £ * 1- ££££££ 1,4-dihydro - 4-ΟΧΟ-5- (phenylmé thoxy) -2-pyridinyl ^ m thyl £ amino J -suif onÿl £ amino J7carbonyl I7-2-oxo-3-azétidinyl ^ carbamique, of 625 mg (3.28 millimoles) p-toluenesulfonic acid to one molecule of water and 190 mg of 10% palladium-on-carbon in 16 ml of dimethylformamide until consumption (about 3 hours) of 3.28 millimoles (73 ml) d 'hydrogen.

A une solution agitée de 846 mg (1,804 millimole) d'acide (Z)-2-amino-0(-£ £ 2-(diphénylméthoxy)-25 1,l-diméthyl-2-oxoéthoxy J7iminoJ7-4-thiazole-acétique dans 16 ml de diméthylformamide à -20°C, on a ajouté 374 yal (1,804 millimole) de chlorophosphate de diphé-nyle, puis 450yul (3,28 millimoles) de triéthylamine.To a stirred solution of 846 mg (1.804 millimole) of (Z) -2-amino-0 (- £ £ 2- (diphenylmethoxy) -25 1,1-dimethyl-2-oxoethoxy J7iminoJ7-4-thiazole-acetic acid in 16 ml of dimethylformamide at -20 ° C., 374 yal (1.804 millimole) of diphenyl chlorophosphate were added, then 450yul (3.28 millimoles) of triethylamine.

On a agité la solution pendant une heure à -20°C, 30 après quoi on a ajouté le mélange décrit ci-dessus d'ester phénylméthylique d'acide (3S)- £ 1-Γ £ C C £ C 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl £mêthyl£-amino £ suifony1_7 amino £carbonyl _7-2-oxo-3-azétidinyl£ -carbamique hydrogénolysé. On a agité le mélange obtenu 35 à -20°C pendant une heure, puis à 5°C pendant une nuit.The solution was stirred for one hour at -20 ° C, after which the above described mixture of (3S) acid phenylmethyl ester - £ 1-Γ £ CC £ C 1,4-dihydro was added -4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl £ methyl £ -amino £ suifony1_7 amino £ carbonyl _7-2-oxo-3-azetidinyl £ -carbonamic hydrogenolysed. The resulting mixture was stirred at -20 ° C for one hour, then at 5 ° C overnight.

8888

On a éliminé le catalyseur par filtration, puis on a éliminé les produits volatils sous vide et 11 on a dissous l'huile obtenue dans un volume minimum d'acétone/eau (75-25, pH 5,2) et on a ajouté goutte 5 à goutte à une suspension agitée de 20 ml de "Dowex 50x2-400 (K+)" (Dowex 50x2-400 : gel de copolymère de styrène/divinylbenzène avec des groupes SO^ fixés, vendu par "Dow Chemical Co.") dans un mélange 35:65 d'acétone et d'eau. Après 40 minutes, on a filtré 10 le mélange et on a lyophilisé le filtrat pour obtenir 2,1 g d'un solide. On a dissous le solide dans une quantité minimale d'un mélange 40:60 d'acétonitrile et d'eau (pH 5,6) et on l'a chargé dans une colonne (800 ml) de résine HP-20 en éluant avec un gradient 15 étagé d'acétonitrile et d'eau. La matière désirée a été éluée avec environ 30% d'acétonitrile. On a combiné les fractions concernées et on les a lyophilisées pour obtenir le composé sous rubrique à l'état impur (254 mg).The catalyst was removed by filtration, then the volatiles were removed in vacuo and the oil obtained was dissolved in a minimum volume of acetone / water (75-25, pH 5.2) and added dropwise 5 dropwise to a stirred suspension of 20 ml of "Dowex 50x2-400 (K +)" (Dowex 50x2-400: gel of styrene / divinylbenzene copolymer with SO 4 groups attached, sold by "Dow Chemical Co.") in a 35:65 mixture of acetone and water. After 40 minutes, the mixture was filtered and the filtrate was lyophilized to obtain 2.1 g of a solid. The solid was dissolved in a minimum amount of a 40:60 mixture of acetonitrile and water (pH 5.6) and loaded into a column (800 ml) of HP-20 resin, eluting with a stepped gradient of acetonitrile and water. The desired material was eluted with about 30% acetonitrile. The affected fractions were combined and lyophilized to obtain the impure title compound (254 mg).

20 G) Acide £ 3S(Z) J-2-£ £ £ l-( 2-amino-4-thiazolyl )-2-ΖΓΓι-ΓΓΓΓΓ(ι ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl ^amino J^sulfonyl JJamino „Jcarbonyl J-2-oxo-3-azétidinyl^7amino J7-2-oxoéthylidène ^Jarnino £}-oxy ]7-2-méthylpropanoïque_ 25 On a ajouté goutte à goutte 4,7 ml d'acide trifluoracétique à une suspension agitée de l'ester diphénylméthylique de l'acide £3S(Z)J7-2- ΓΓΙ1-(2-amino-4-thiazolyl)-2- ΓΓ1-ΓΓΓΓΓ (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl J/aminoJ7sulfonylJ-30 amino ^carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl _7amino J-2-oxo-éthylidèneJ7amino ^7oxy^7-2-méthylpropanoïque impur ci-dessus (mélange de sels monopotassique et mono-triéthylammonique ) (131 mg) dans 3 ml de dichloro-méthane et 0,3 ml d'anisole à 0°C. Après agitation 35 pendant 45 minutes à 5°C, on a ajouté 2 ml de toluène 89 et on a éliminé les produits volatils sous vide. On a lavé l'huile obtenue avec de l'hexane (3 x 4 ml) et on l'a triturée jusqu'à la formation d'un solide avec 10 ml d'éther. On a lavé le produit solide une „ 5 fois avec de l'éther (10 ml) et on l'a séché sous vide. On a répété la réaction et le traitement ci-. dessus sur 166 mg d'ester diphénylméthylique d'acide iT3S(Z) J-2-ΖΓ Π ü 1 -(2-amino-4-thiazolyl)-2- CL i-ΓΓΓΓ f (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-10 méthyl27^1^0,7sulfonyl 27amino 2/carbonyl 27-2-oxo-3- azétidinyl "Jamino ,7-2-oxoéthylidène Jaminooxy "J-2-méthylpropanoïque (mélange de sels monopotassique et monotriéthylammonique ). On a combiné les produits bruts, on les a dissous dans 2 ml d'un mélange 40:60 15 de CH^CN/eau (pH 2,5) et on les a soumis à une chroma- • tographie dans une colonne (200 ml) de résine HP-20/ en utilisant un gradient d'acétonitrile et d'eau.20 G) Acid £ 3S (Z) J-2- £ £ £ l- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΖΓΓι-ΓΓΓΓΓ (ι, 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl) methyl ^ amino J ^ sulfonyl JJamino „Jcarbonyl J-2-oxo-3-azetidinyl ^ 7amino J7-2-oxoethylidene ^ Jarnino £} -oxy] 7-2-methylpropanoic_ 4.7 ml was added dropwise of trifluoroacetic acid to a stirred suspension of the £ 3S (Z) J7-2- ΓΓΙ1- (2-amino-4-thiazolyl) -2- ΓΓ1-ΓΓΓΓΓ (1,4-dihydro-) diphenylmethyl ester of £ 3S (Z) acid 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methyl J / aminoJ7sulfonylJ-30 amino ^ carbonyl J7-2-oxo-3-azetidinyl _7amino J-2-oxo-ethylideneJ7amino ^ 7oxy ^ 7-2-impure methylpropanoic (mixture of monopotassium and mono-triethylammonic salts) (131 mg) in 3 ml of dichloromethane and 0.3 ml of anisole at 0 ° C. After stirring for 45 minutes at 5 ° C, 2 ml of toluene 89 was added and the volatiles were removed in vacuo. The oil obtained was washed with hexane (3 x 4 ml) and triturated until a solid formed with 10 ml of ether. The solid product was washed 5 times with ether (10 ml) and dried in vacuo. The above reaction and treatment was repeated. above on 166 mg of diphenylmethyl ester of iT3S (Z) J-2-ΖΓ Π ü 1 - (2-amino-4-thiazolyl) -2- CL i-ΓΓΓΓ f (1,4-dihydro-5- hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -10 methyl27 ^ 1 ^ 0.7sulfonyl 27amino 2 / carbonyl 27-2-oxo-3- azetidinyl "Jamino, 7-2-oxoethylidene Jaminooxy" J-2-methylpropanoic (mixture of monopotassium and monotriethylammonium salts). The crude products were combined, dissolved in 2 ml of a 40:60 mixture of CH 2 CN / water (pH 2.5) and subjected to chromatography in a column (200 ml) of HP-20 / resin using a gradient of acetonitrile and water.

La matière désirée a été éluée avec un mélange 20:80 de CH^CN/eau. On a combiné les fractions concernées 20 et on les a lyophilisées pour obtenir 103 mg d'acide £*3S(Z)J-2-CC L l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- ΓΠ-ΓΓΓΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-méthyl J amino ^sulfonyl 27 amino .Jcarbonyl 27-2-oxo-3-azétidinyl 27amino ,7-2-oxoéthylidène 27 amino 27oxy 27-2-25 ’ méthylpropanoïque sous forme d'un solide blanc.The desired material was eluted with a 20:80 mixture of CH ^ CN / water. The fractions concerned were combined and lyophilized to obtain 103 mg of acid £ * 3S (Z) J-2-CC L l- (2-amino-4-thiazolyl) -2- ΓΠ-ΓΓΓΓΓ (1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -methyl J amino ^ sulfonyl 27 amino. Jcarbonyl 27-2-oxo-3-azetidinyl 27amino, 7-2-oxoethylidene 27 amino 27oxy 27-2- 25 'methylpropanoic acid in the form of a white solid.

Exemple 5Example 5

Acide JT3S(Z)27-2-2ΓCHl-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ2-ΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridiny1)carbonyl2/hydrazino 27carbonyl_7hydrazino J -30 sulfonyl J amino ^carbonyl 27-2-oxo-3-azé tidinyl Z7 - amino 27-2-oxo-é thylidène .7amino J oxy ,27-2-méthylpropa- noïque, sel disodique_ A) 2-iC* ΖΓ (4-méthoxyphényl )méthoxy 27carbonyl J7hydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-35 carboxyligue_ 90Acid JT3S (Z) 27-2-2ΓCHl- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ2-ΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridiny1) carbonyl2 / hydrazino 27carbonyl_7hydrazino J -30 sulfonyl J amino ^ carbonyl 27-2-oxo-3-aze tidinyl Z7 - amino 27-2-oxo-ethylidene. 7amino J oxy, 27-2-methylpropanoic acid, disodium salt_ A) 2 -iC * ΖΓ (4-methoxyphenyl) methoxy 27carbonyl J7hydrazide 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-35 carboxylic acid 90

On a ajouté une solution de 4,54 g (0,022 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 25 ml de diméthylformamide sec à une suspension agitée de 4,90 g (0,020 mole) d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-5 (phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxylique, de 4,50 g (0,022 mole) de carbazate de 4-méthoxybenzyle, de 0,12 g (1 millimole) de 4-diméthylamino-pyridine et de 0,155 g (1 millimole) d'hydrate de 1-hydroxybenzo-triazole dans 25 ml de diméthylformamide sec à la 10 température ambiante et on a poursuivi l'agitation pendant une nuit. On a séparé le précipité par filtration et on a évaporé le filtrat sous vide. On a solidifié le résidu par agitation avec de l'éther et du bicarbonate de sodium aqueux, puis on a recueilli 15 le solide, on l'a lavé avec de l'eau et enfin, on l'a séché sous vide. On a extrait la matière brute (8,14 g) dans un appareil de Soxhlet avec 800 ml de CHClg (7 heures). 5,70 g (67%) du 2- Γ Γ ( 4-méthoxy-phényl)méthoxy ^7carbonylJ7bydrazide d'acide 1,4-20 dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyli- que pur ont cristallisé directement dans l'extrait froid de CHClg et l'on a pu obtenir une quantité supplémentaire impure (1,5 g, 18%) du composé sous rubrique par évaporation de la solution de CHC1„A solution of 4.54 g (0.022 mole) of dicyclohexylcarbodiimide in 25 ml of dry dimethylformamide was added to a stirred suspension of 4.90 g (0.020 mole) of 1,4-dihydro-4-oxo-5- acid 5 (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic, 4.50 g (0.022 mole) 4-methoxybenzyl carbazate, 0.12 g (1 millimole) 4-dimethylamino-pyridine and 0.155 g (1 millimole) 1-hydroxybenzo-triazole hydrate in 25 ml of dry dimethylformamide at room temperature and stirring continued overnight. The precipitate was removed by filtration and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was solidified by stirring with ether and aqueous sodium bicarbonate, then the solid was collected, washed with water and finally dried in vacuo. The crude material (8.14 g) was extracted in a Soxhlet apparatus with 800 ml of CHClg (7 hours). 5.70 g (67%) of 2- Γ Γ (4-methoxy-phenyl) methoxy ^ 7carbonylJ7 acid hydrazide 1,4-20 dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic acid pure crystallized directly from the cold CHClg extract and an additional impure amount (1.5 g, 18%) of the title compound was obtained by evaporation of the CHC1 solution

OO

25 sous vide ; point de fusion : 174,5-178°C.25 under vacuum; melting point: 174.5-178 ° C.

B) Acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine- carboxylique, hydrazide, sel trifluoracétate (1:2)_B) 1,4-Dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic acid, hydrazide, trifluoroacetate salt (1: 2) _

On a ajouté une solution à -10°C de 3,81 ml (35,04 millimoles) d'anisole dans 38 ml d'acide tri-30 fluoracétique à une suspension glacée de 3,71 g (8,76 millimoles) de 2-ΓΓ( 4-méthoxyphényl)méthoxy J-carbonyl "Jhydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-pyridine-carboxylique dans 15 ml de dichlorométhane sec. Après agitation à 0°C pendant 35 20 minutes, on a évaporé la solution sous vide pour 91 laisser le composé sous rubrique sous forme d'un solide que l'on a agité avec quelques millilitres d'éther sec, que l'on a recueilli par essorage et que l'on a séché sous vide. Rendement : 3,25 g 5 (99%) ; point de fusion : 173-175°C (décomposition).A solution at -10 ° C of 3.81 ml (35.04 millimoles) of anisole in 38 ml of tri-fluoracetic acid was added to an ice-cold suspension of 3.71 g (8.76 millimoles) of 2-ΓΓ (4-methoxyphenyl) methoxy J-carbonyl "Jhydrazide of 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -l-pyridine-carboxylic acid in 15 ml of dry dichloromethane. After stirring at 0 ° C for 35 minutes, the solution was evaporated in vacuo to leave the title compound as a solid which was stirred with a few milliliters of dry ether, which was collected by wringing and that dried in vacuo Yield: 3.25 g (99%), melting point: 173-175 ° C (decomposition).

C) Acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyri-dine-carboxylique, hydrazide.C) 1,4-Dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyri-dine-carboxylic acid, hydrazide.

«r ..........— - ” ' ““““ ““R ..........— -” '““ ““ “

On a ajouté 3,84 ml (19,64 millimoles) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide à une 10 suspension de 3,19 g (8,55 millimoles) d'acide 1,4- dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyli-que, hydrazide, sel trifluoracétate (1:2) dans 35 ml d'acétonitrile sec et on a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. Après 15 évaporation sous vide, on a repris le résidu dans de l'éther, puis on a ajouté goutte à goutte 1 ml de méthanol. On a recueilli le précipité par essorage, on l'a lavé avec de l'éther et de l'éther de pétrole et on l'a séché sous vide pour obtenir 2,05 g (92%) 20 du composé sous rubrique (point de fusion : 204-208°C, décomposition).3.84 ml (19.64 millimoles) of N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoracetamide was added to a suspension of 3.19 g (8.55 millimoles) of 1,4-dihydro-4- acid oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxyli-que, hydrazide, trifluoroacetate salt (1: 2) in 35 ml of dry acetonitrile and stirring was continued for 30 minutes at room temperature. After evaporation in vacuo, the residue was taken up in ether, then 1 ml of methanol was added dropwise. The precipitate was collected by wringing, washed with ether and petroleum ether and dried in vacuo to give 2.05 g (92%) of the title compound (dot melting point: 204-208 ° C, decomposition).

D) Acide l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine- carboxylique, 2-/ΓC 2-(phénylméthoxy)carbonyl I7hydra-zino^carbonyl ^hydrazide_ 25 Tout en refroidissant, on a ajouté 11,69 ml (0,060 mole) de N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluor-acétamide à une suspension de 5,19 g (0,020 mole) d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxylique dans 20 ml d'acétonitrile sec 30 et on a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. On a évaporé la solution claire sous vide et on a redissous le résidu dans 30 ml de dichlorométhane sec. Ensuite, on a ajouté goutte à goutte cette solution à une solution agitée 35 de 4,57 g (0,020 mole) de 92 ΟD) 1,4-Dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic acid, 2- / ΓC 2- (phenylmethoxy) carbonyl I7hydra-zino ^ carbonyl ^ hydrazide_ While cooling, we added 11.69 ml (0.060 mole) of N-methyl-N-trimethylsilyltrifluor-acetamide to a suspension of 5.19 g (0.020 mole) of 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) acid hydrazide ) -2-pyridine-carboxylic acid in 20 ml of dry acetonitrile and stirring was continued for 30 minutes at room temperature. The clear solution was evaporated in vacuo and the residue was redissolved in 30 ml of dry dichloromethane. This solution was then added dropwise to a stirred solution of 4.57 g (0.020 mole) of 92 Ο

PhCHgOCNHNHCOCl (J. Gante, Chem. Ber. 97, 2551 (1964)) dans 60 ml de dichlorométhane à 0-5°C. Après agitation à cette température pendant 2,5 heures, on a „ 5 évaporé la solution sous vide et on a redissous la mousse solide dans 20 ml de méthanol. Par évaporation sous vide, on a obtenu le composé sous rubrique sous forme d'une mousse solide qui est devenue cristalline par agitation avec de l'éther sec. Rende-10 ment : 8,87 g (98%) ; point de fusion : supérieur à 120°C (décomposition).PhCHgOCNHNHCOCl (J. Gante, Chem. Ber. 97, 2551 (1964)) in 60 ml of dichloromethane at 0-5 ° C. After stirring at this temperature for 2.5 hours, the solution was evaporated in vacuo and the solid foam was redissolved in 20 ml of methanol. By evaporation in vacuo, the title compound was obtained as a solid foam which became crystalline upon stirring with dry ether. Yield: 10.87 g (98%); melting point: above 120 ° C (decomposition).

E) Acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carbo-xylique, 2-(hydrazinocarbonyl)hydrazide, dichlorhydrateE) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carbo-xylic acid, 2- (hydrazinocarbonyl) hydrazide, dihydrochloride

On a hydrogéné une solution de 4,02 g (8,9 15 millimoles) d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phényl- méthoxy)-2-pyridine-carboxylique, 2-ΓΓ2 -(phényl-méthoxy)carbonyl^hydrazinoJ/carbonylJ7hydrazide dans 50 ml de méthanol contenant 2,94 ml (35,6 millimoles) d'acide chlorhydrique concentré en présence de 0,4 20 g de charbon palladié (10%) pendant 10 minutes. On a séparé le catalyseur par filtration et on a séparé le solvant par distillation sous vide pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'un solide (2,58 g) que l'on a agité avec quelques millilitres 25 d'éther sec, puis que l'on a recueilli par essorage et séché sous vide. Rendement :2,47 g (92%) ; point de fusion : 235-236°C (décomposition).A solution of 4.02 g (8.9 15 millimoles) of hydrogenated 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenyl-methoxy) -2-pyridine-carboxylic acid, 2-ΓΓ2 - (phenyl) was hydrogenated. -methoxy) carbonyl ^ hydrazinoJ / carbonylJ7hydrazide in 50 ml of methanol containing 2.94 ml (35.6 millimoles) of concentrated hydrochloric acid in the presence of 0.4 20 g of palladium on carbon (10%) for 10 minutes. The catalyst was filtered off and the solvent was removed by vacuum distillation to obtain the title compound as a solid (2.58 g) which was stirred with a few milliliters of dry ether, then which was collected by wringing and dried under vacuum. Yield: 2.47 g (92%); melting point: 235-236 ° C (decomposition).

F) Acide (3S) -Γ1-ΓΖΓΓΖΓ2-ΓΖΓ2-Γ (1,4-dihydro-5~ hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl_7hydrazino ,7carbo- 30 nyl J7hydrazino^sulfonyl J7aminoJ7carbonyl I7-2-oxo-3- azétidinyl.Jcarbamique, ester phénylméthylique_F) Acid (3S) -Γ1-ΓΖΓΓΖΓ2-ΓΖΓ2-Γ (1,4-dihydro-5 ~ hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl_7hydrazino, 7carbo-nyl J7hydrazino ^ sulfonyl J7aminoJ7carbonyl I7-2-oxo-3 - azetidinyl.Jcarbamic, phenylmethyl ester_

On a ajouté 4,86 ml (25 millimoles) de N-méthyl-N-triméthyl-silyl-trifluoracétamide à une suspension de 1,5 g (5 millimoles) d'acide 1,4-dihydro-35 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxylique, 2-(hydrazino- 93 carbonyl)hydrazide, dichlorhydrate dans 20 ml d'acé-tonitrile sec. Après agitation pendant 45 minutes à la température ambiante, on a évaporé la solution claire sous vide et on a dissous le résidu dans 20 5 ml d'acétate d'éthyle sec (solution A).4.86 ml (25 millimoles) of N-methyl-N-trimethyl-silyl-trifluoroacetamide was added to a suspension of 1.5 g (5 millimoles) of 1,4-dihydro-35 5-hydroxy-4 acid -oxo-2-pyridine-carboxylic, 2- (hydrazino-93 carbonyl) hydrazide, dihydrochloride in 20 ml of dry acetonitrile. After stirring for 45 minutes at room temperature, the clear solution was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 5 ml of dry ethyl acetate (solution A).

A une suspension de 1,10 g (5 millimoles) de ( 3)-3-/7^ Ph®nylméthoxy)carbonyl ^amino dinone dans 40 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 0,45 ml (5 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle 10 tout en agitant et on a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante, puis on l'a refroidi à 0°C. Après addition de 10 ml de dichlorométhane sec et de 2,09 ml (15 millimoles) de triéthylamine, on a versé goutte à goutte la solution A tout en 15 agitant à 0°C. Après agitation pendant une nuit à 0°G, on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on a séparé la couche organique. Par acidification de la phase aqueuse à un pH de 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique IN, on a obtenu le composé 20 sous rubrique sous forme d'un précipité collant que l'on a recueilli par essorage, que l'on a lavé avec de l'eau et que l'on a séché sous vide. Rendement : 1,76 g (64%).To a suspension of 1.10 g (5 millimoles) of (3) -3- / 7 ^ Ph®nylmethoxy) carbonyl ^ amino dinone in 40 ml of dry ethyl acetate, 0.45 ml was added (5 millimoles) of chlorosulfonyl isocyanate with stirring and the mixture was stirred for one hour at room temperature and then cooled to 0 ° C. After adding 10 ml of dry dichloromethane and 2.09 ml (15 millimoles) of triethylamine, solution A was poured dropwise while stirring at 0 ° C. After stirring overnight at 0 ° G, the reaction mixture was poured into ice water and the organic layer was separated. By acidification of the aqueous phase to a pH of 2 by adding 1N hydrochloric acid, the compound 20 was obtained under the heading in the form of a sticky precipitate which was collected by wringing, which was washed with water and dried under vacuum. Yield: 1.76 g (64%).

G) (3S)-3-amino-N- ΓΓ2-ce 2-£“ ( 1,4-dihydro-5-hydroxy-25 4-oxo-2-pyridiny1J7carbonylJ7hydrazino ^carbonylJ- hydrazino J suifonylJ-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracétate (1:2)__ A 0°C, on a ajouté 1,73 g (3,1 millimoles) d'ester phénylméthylique d'acide (3S)-£*\-ΠΠC Π 2-30 Γ Γ 2-C (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)- carbonyl^hydrazino^7carbonyl J7hydrazino J7 suif onyl 37“ amino^7carbonyl |7-2-oxo-3-azétidinyl^carbamique à un mélange de 5,13 ml d'acide trifluoracétique et de 1,21 ml de thioanisole. Après agitation pendant une 35 nuit à la température ambiante, on a évaporé la solution 94 sous vide et on a agité le résidu avec du dichloro-méthane sec. On a recueilli le précipité par essorage, on 11 a lavé avec du dichlorométhane et on l'a séché sous vide pour obtenir 1,78 g (88%) du composé ; 5 sous rubrique.G) (3S) -3-amino-N- ΓΓ2-ce 2- £ “(1,4-dihydro-5-hydroxy-25 4-oxo-2-pyridiny1J7carbonylJ7hydrazino ^ carbonylJ- hydrazino J suifonylJ-2-oxo-l -azetidine-carboxamide, trifluoroacetate salt (1: 2) __ At 0 ° C, 1.73 g (3.1 millimoles) of phenylmethyl ester of acid (3S) was added - £ * \ - ΠΠC Π 2- 30 Γ Γ 2-C (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) - carbonyl ^ hydrazino ^ 7carbonyl J7hydrazino J7 tallow onyl 37 “amino ^ 7carbonyl | 7-2-oxo-3-azetidinyl ^ carbamic to a mixture of 5.13 ml of trifluoroacetic acid and 1.21 ml of thioanisole After stirring overnight at room temperature, the solution 94 was evaporated in vacuo and the residue was stirred with dry dichloromethane The precipitate was collected by wringing, washed with dichloromethane and dried in vacuo to give 1.78 g (88%) of the compound;

H) Acide C 3S(Z) 7-2-£* £ £*l-(2-amino-4-thiazolyl)-; 2-Γ C^-CC CC 2-ΖΓ Γ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl )carbonyl J/hydrazino^carbonyl £hydra-zino^sulfonyl "Jamino .Jcarbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl "J-10 amino_7-2-oxoéthylidène j[ amino oxy J7-2-méthylpropa- noïque, ester diphénylméthylique_H) C 3S (Z) acid 7-2- £ * £ £ * 1- (2-amino-4-thiazolyl) -; 2-Γ C ^ -CC CC 2-ΖΓ Γ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl J / hydrazino ^ carbonyl £ hydra-zino ^ sulfonyl "Jamino .Jcarbonyl J7 -2-oxo-3-azetidinyl "J-10 amino_7-2-oxoethylidene j [amino oxy J7-2-methylpropanoic, diphenylmethyl ester_

Dans une solution à -30°C de 1,10 g (2,5 millimoles) d'acide (Z)-2-amino-0(-£*(2-diphényl-méthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy 7imino 7-4-thiazole-15 acétique dans 22 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 1,05 ml (7,5 millimoles) de triéthylamine, puis 0,53 ml (2,5 millimoles) de chlorophosphate de diphé-nyle. Après agitation à -30°C pendant une heure, on a versé goutte à goutte 1,05 ml (7,5 millimoles) de 20 triéthylamine, puis on a ajouté 1,62 g (2,5 millimoles) de (3S)-3-amino-N-£ Γ2-ΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl J7carbonylJ7hydrazino J7carbonyl j[-hydrazino £ sulfonylJ7-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracétate (1:2). On a agité le mélange 25 pendant 2 heures à -10°C et pendant une heure supplémentaire à 0°C. On a éliminé le solvant sous vide et on a repris le résidu dans quelques millilitres d'acétate d'éthyle et d'eau glacée. On a réglé le " pH du mélange à 2 par addition d'acide chlorhydrique 30 dilué. On a recueilli la matière insoluble par essorage et on l'a agitée avec quelques millilitres d'acétate d'éthyle jusqu'à ce qu'elle devienne cristalline pour obtenir, après séchage sous vide, 1,72 g (82%) du composé sous rubrique.In a solution at -30 ° C of 1.10 g (2.5 millimoles) of (Z) -2-amino-0 (- £ * (2-diphenyl-methoxy) -1, l-dimethyl-2 acid -oxoethoxy 7imino 7-4-thiazole-15 acetic in 22 ml of dry dimethylformamide, 1.05 ml (7.5 millimoles) of triethylamine was added, then 0.53 ml (2.5 millimoles) of diphen chlorophosphate After stirring at -30 ° C for one hour, 1.05 ml (7.5 millimoles) of triethylamine was poured in, and 1.62 g (2.5 millimoles) of (3S) was added ) -3-amino-N- £ Γ2-ΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl J7carbonylJ7hydrazino J7carbonyl j [-hydrazino £ sulfonylJ7-2-oxo-l-azetidine-carboxamide , trifluoroacetate salt (1: 2) The mixture was stirred for 2 hours at -10 ° C and an additional hour at 0 ° C. The solvent was removed in vacuo and the residue was taken up in a few milliliters of ethyl acetate and ice water. The pH of the mixture was adjusted to 2 by the addition of dilute hydrochloric acid. The insoluble material was collected by spin drying. t it was stirred with a few milliliters of ethyl acetate until it became crystalline to obtain, after drying under vacuum, 1.72 g (82%) of the title compound.

95 I) Acide £*3S(Z)J7-2-£‘£“£’l-(2-amino-4-thiazolyl)-z-Cni-nCCLz-CCz-t: (1,4-dihydro-5-hydroxy~4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl ^7hydrazino J7carb°nyl «IZ^ydra-zino_7 suif onyl J amino JJcarbonyl .J-2-oxo-3-azétidi-5 nyl ]|7aminoZ7-2-oxoéthylidène amino Joxy^J-2-méthyl- propanoïque, sel disodique_ A une suspension de 1,68 g (2 millimoles) d'ester diphénylméthylique d'acide ,£*3S(Z )J-2-rrri-( 2-amino-4-thiazolyl ) -2-ΖΓ ΣΓ1—ΖΓ O C Π. 2-£* ΖΓ 2- Ç ( 1,4-10 dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl^7hydra- z ino J c arbony 1J7 hydr az ino “/ sul f ony 1J amino J7 c arbo-nyl J7-2-oxo-3-azétidinyl “7amino^7-2-oxoéthylidène "J-amino 37oxyJ7-2-méthylpropanoïque brut dans 3 ml de dichlorométhane sec, on a ajouté 2 ml d'anisole, 15 puis 20 ml d'acide trifluoracétique à -10°C. Après agitation à 0°C pendant 10 minutes, on a éliminé le solvant sous vide à 0-5°C. On a repris le résidu dans de l'eau glacée et de l'éther et on a réglé le pH à 6 par addition d'hydroxyde de sodium dilué (1%).95 I) Acid £ * 3S (Z) J7-2- £ '£ “£' l- (2-amino-4-thiazolyl) -z-Cni-nCCLz-CCz-t: (1,4-dihydro-5 -hydroxy ~ 4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl ^ 7hydrazino J7carb ° nyl "IZ ^ ydra-zino_7 suif onyl J amino JJcarbonyl .J-2-oxo-3-azétidi-5 nyl] | 7 aminoZ7-2-oxoethylidene amino Joxy ^ J-2-methylpropanoic acid, disodium salt_ To a suspension of 1.68 g (2 millimoles) of diphenylmethyl acid ester, £ * 3S (Z) J-2-rrri- (2-amino-4- thiazolyl) -2-ΖΓ ΣΓ1 — ΖΓ OC Π. 2- £ * ΖΓ 2- Ç (1,4-10 dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl ^ 7hydra- z ino J c arbony 1J7 hydr az ino “/ sul f ony 1J amino J7 c arbo-nyl J7-2-oxo-3-azetidinyl “7 amino^7-2-oxoethylidene" J-amino 37oxyJ7-2-crude methylpropanoic in 3 ml of dry dichloromethane, 2 ml of anisole were added, then 15 ml trifluoroacetic acid at -10 ° C. After stirring at 0 ° C for 10 minutes, the solvent was removed in vacuo at 0-5 ° C. The residue was taken up in ice water and ether and the pH was adjusted to 6 by addition of dilute sodium hydroxide (1%).

20 On a séparé la phase organique et la matière insoluble (0,38 g) et on a lyophilisé la phase aqueuse (2,66 g). On a purifié le résidu de lyophilisation sur la résine "XAD-2" (styrène-divinylbenzène macroréticulaire) (en éluant avec de l'eau) pour obtenir, 25 lors de la lyophilisation, 0,25 g (17%) du composé sous rubrique sous forme d'une poudre incolore (point de fusion supérieur à 213°C, décomposition).The organic phase and the insoluble material were separated (0.38 g) and the aqueous phase was lyophilized (2.66 g). The lyophilization residue was purified on the "XAD-2" (styrene-divinylbenzene macroreticular) resin (eluting with water) to obtain, during lyophilization, 0.25 g (17%) of the compound under section in the form of a colorless powder (melting point above 213 ° C, decomposition).

Exemple 6Example 6

Acide ΖΓ3S-£ 3 C( (Z), 4ß J7 J-2-£" ΓΖΓΜ 2-amino-4-thia-30 zolyl)-2-£f £71-Z" L· Π Π 2-ΖΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl)carbonyl^,hydrazinoJ7sulf'onyl-7aminoJ7-carbonylJ7~4-méthyl-2-oxo-3-azétidinylJ7amjLno^-2-oxo-éthylidène^?aminoJ7oxy^7-2-méthylpropionique, sel disodique_ 96 A) Acide ( 3S-trans )-Ç1-Z*£. C H 2-£" Π1 » 4-dihydro-4- oxo-5-hydroxy-2-pyridinyl J^carbonyl^hydrazino J-sulfonyljjamino^carbonyl ^7-4-méthyl-2-oxo-3-azéti-dinylJ7carbamique, ester phénylméthylique_ 5 A une suspension de 2,34 g d'ester phényl- " méthylique d'acide (3S-trans)-(4-méthyl-2-oxo-3- azétidinyl)carbamique dans 50 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 1,41 g d'isocyanate de chlorosulfo-nyle. Après agitation pendant’ une heure à la tempéra-10 ture ambiante, il s'est formé une solution claire (solution A).Acid ΖΓ3S- £ 3 C ((Z), 4ß J7 J-2- £ "ΓΖΓΜ 2-amino-4-thia-30 zolyl) -2- £ f £ 71-Z" L · Π Π 2-ΖΓ (1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl ^, hydrazinoJ7sulf'onyl-7aminoJ7-carbonylJ7 ~ 4-methyl-2-oxo-3-azetidinylJ7amjLno ^ -2-oxo-ethylidene ^? AminoJ7oxy ^ 7-2-methylpropionic acid, disodium salt_ 96 A) (3S-trans) -Ç1-Z * £ acid. CH 2- £ "Π1» 4-dihydro-4- oxo-5-hydroxy-2-pyridinyl J ^ carbonyl ^ hydrazino J-sulfonyljjamino ^ carbonyl ^ 7-4-methyl-2-oxo-3-azéti-dinylJ7carbamic, ester phenylmethyl_ 5 A suspension of 2.34 g of (3S-trans) - (4-methyl-2-oxo-3-azetidinyl) carbamic phenyl- methyl ester in 50 ml of dry ethyl acetate , 1.41 g of chlorosulfonyl isocyanate was added. After stirring for one hour at room temperature, a clear solution was formed (solution A).

A une suspension de 1,70 g d'hydrazide d'acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carbo-xylique dans 50 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 15 6 g de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide.To a suspension of 1.70 g of 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carbo-xylic acid hydrazide in 50 ml of dry ethyl acetate was added 15 6 g of N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide.

Après agitation à 50°C pendant une heure, il s'est formé une solution claire (solution B).After stirring at 50 ° C for one hour, a clear solution was formed (solution B).

Après refroidissement à -10°C, on a ajouté la solution B à la solution A et on a agité le mélange 20 pendant une nuit à la température ambiante. En refroidissant à -15°, on a ajouté 3 g de triéthylamine, puis 150 ml d'eau glacée. Après agitation pendant une heure à 0°, on a lavé la phase organique avec 50 ml d'eau. On a réglé les phases aqueuses combinées 25 à un pH de 2 avec du HCl IN et on les a extraites trois fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On a séché les phases organiques combinées et on a évaporé le solvant pour obtenir 3,64 g du composé sous rubrique.After cooling to -10 ° C, solution B was added to solution A and the mixture was stirred overnight at room temperature. While cooling to -15 °, 3 g of triethylamine were added, then 150 ml of ice water. After stirring for one hour at 0 °, the organic phase was washed with 50 ml of water. The combined aqueous phases were adjusted to pH 2 with IN HCl and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were dried and the solvent was evaporated to give 3.64 g of the title compound.

B) (3S-trans)-3-amino-N-Z" ΖΓ 2-27 (1,4-dihydro-5-hydroxy- 30 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ7hydrazino^7 sulfonyl.7-4- méthyl-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracé-tate (1:2)_B) (3S-trans) -3-amino-NZ "ΖΓ 2-27 (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl) carbonylJ7hydrazino ^ 7 sulfonyl.7-4- methyl-2 -oxo-l-azetidine-carboxamide, trifluoraceous-tate salt (1: 2) _

A 3,5 g d'ester phénylméthylique d'acide (3S-trans)-£* 1- Γ 2Γ ΓΓ2-ΓΓ 1,4-dihydro-4-oxo-5-35 hydroxy-2-pyridinylJcarbonyl j^hydrazino JsulfonylJA 3.5 g of phenylmethyl ester of acid (3S-trans) - £ * 1- Γ 2Γ ΓΓ2-ΓΓ 1,4-dihydro-4-oxo-5-35 hydroxy-2-pyridinylJcarbonyl j ^ hydrazino JsulfonylJ

97 amino ^carbonyl 3f-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl Jcarba-mique dans 20 ml de thioanisole, on a ajouté 50 ml d'acide trifluoracétique à la température ambiante, puis on a agité le mélange réactionnel pendant 13 . 5 heures. Après addition de 100 ml d'éther, on a obtenu 3,2 g d'un précipité brut. On a ensuite agité ce précipité pendant une heure dans 50 ml d'un mélange 1:1 d'isopropanol et de chlorure de méthylène pour obtenir 2,21 g du composé sous rubrique.97 amino ^ carbonyl 3f-4-methyl-2-oxo-3-azetidinyl carbonic acid in 20 ml of thioanisole, 50 ml of trifluoroacetic acid was added at room temperature, then the reaction mixture was stirred for 13. 5 hours. After adding 100 ml of ether, 3.2 g of a crude precipitate were obtained. This precipitate was then stirred for one hour in 50 ml of a 1: 1 mixture of isopropanol and methylene chloride to obtain 2.21 g of the title compound.

10 C) Acide ^S-^73 0( (Z) ,4ßJ JCΠ'L-i 2-amino-4- thiazolyl)-2-£* Γ^-CCC C 2-ΖΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J^hydrazino^sulfonylJ-amino^7carbonyl 27-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinylJamino J-2-oxoéthylidène .7 amino 7 oxy 7-2-méthylprop ionique, 15 ester diphénylméthylique_ A une solution de 1,8 g d'acide (Z)-2-amino-«-ΓΓ 2 -diphénylméthoxy ) -1,1-diméthyl-2-oxoéthoxy "J-imino „7-4-thiazole-acétique et de 1,2 g de triéthylamine dans 30 ml de diméthylformamide, à -30°, on a ajouté 20 2,1 g de chlorophosphate de diphényle. Après agita tion à -30° pendant 45 minutes, on a ajouté 1,95 g de (3S-trans)-3-amino-N- ΠΓ 2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl^hydrazino "Jsuifonyl "J-4~ méthyl-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel trifluoracé-25 täte (1:2) dans 10 ml de diméthylformamide, puis 0,8 g de triéthylamine. Après agitation à -10°C pendant 2 heures et à 0°C pendant une heure, on a éliminé le diméthylformamide sous vide, puis on a agité le résidu avec 250 ml d'acétate d'éthyle et 400 ml d'eau glacée.10 C) Acid ^ S- ^ 73 0 ((Z), 4ßJ JCΠ'Li 2-amino-4-thiazolyl) -2- £ * Γ ^ -CCC C 2-ΖΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy - 4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl J ^ hydrazino ^ sulfonylJ-amino ^ 7carbonyl 27-4-methyl-2-oxo-3-azetidinylJamino J-2-oxoethylidene. 7 amino 7 oxy 7-2-methylprop ionic, 15 diphenylmethyl ester_ To a solution of 1.8 g of (Z) -2-amino acid - "- ΓΓ 2-diphenylmethoxy) -1,1-dimethyl-2-oxoethoxy" J-imino „7-4-thiazole-acetic and 1.2 g of triethylamine in 30 ml of dimethylformamide, at -30 °, 2.1 g of diphenyl chlorophosphate were added. After stirring at -30 ° for 45 minutes, 1.95 g were added of (3S-trans) -3-amino-N- ΠΓ 2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl ^ hydrazino "Jsuifonyl" J-4 ~ methyl-2- oxo-1-azetidine-carboxamide, trifluoraceous salt-25 (1: 2) in 10 ml of dimethylformamide, then 0.8 g of triethylamine After stirring at -10 ° C for 2 hours and at 0 ° C for one hour , the dimethylformamide was removed in vacuo, then the residue was stirred with 250 ml ethyl acetate and 400 ml of ice water.

30 On a réglé la phase aqueuse à un pH de 1,5 avec du HCl 2N et on l'a extraite deux fois avec des portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On a séché la phase organique sur du sulfate de sodium et on l'a évaporée pour obtenir 1,3 g du composé sous rubrique à l'état 35 brut.The aqueous phase was adjusted to pH 1.5 with 2N HCl and extracted twice with 200 ml portions of ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated to give 1.3 g of the title compound in the raw state.

98 D) Acide 73S-73 0( ( Z ), 4ß 7 7-2-777 l-(2—amino-4— thiazolyl)-2- ΓΓ1-ΓΓΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl7hydrazino7 suif onylJ-c amino Jcarbonyl7“4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl J- = 5 amino 7-2-oxoéthylidène _7amino_7oxy 7-2-méthylpropio- nique, sel disodique_ A une solution de 1,2 g d'ester diphényl- v" méthylique d'acide 73S-73 OC(Z),4ß 7 7-2-7 7 71- ( 2-amino-4-thiazolyl )-2-7 7 1-7 7 7 72“7 ( 1,4-dihydro-10 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl7hydrazino 7- sulf onyl J amino 7c3-rt)onyl7”4“m®'fchyl-2-oxo-3-azéti- dinyl 7amino7-2-oxoéthylidène 7amino7oxy 7-2-méthyl- propionique dans un mélange de 10 ml de chlorure de méthylène et de 15 ml d'anisole, on a ajouté 30 ml 15 d'acide trifluoracétique à -5°C. Après agitation pendant 30 minutes, on a ajouté 100 ml d'éther pour s obtenir 0,8 g d'un précipité. On a mis ce précipité en suspension dans 20 ml d'eau et on a réglé le pH à 6,5 avec du bicarbonate de sodium. On a ensuite 20 soumis la solution claire à une chromatographie sur la résine "XAD-2" avec de l'eau comme éluant pour obtenir 0,28 g du composé sous rubrique à l'état pur.98 D) Acid 73S-73 0 ((Z), 4ß 7 7-2-777 l- (2 — amino-4— thiazolyl) -2- ΓΓ1-ΓΓΓΓ2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl7hydrazino7 tallow onylJ-c amino Jcarbonyl7 “4-methyl-2-oxo-3-azetidinyl J- = 5 amino 7-2-oxoethylidene _7amino_7oxy 7-2-methylpropionic, disodium salt_ To a solution of 1.2 g of diphenyl- v "methyl ester 73S-73 OC (Z), 4ß 7 7-2-7 7 71- (2-amino-4-thiazolyl) -2-7 7 1 -7 7 7 72 “7 (1,4-dihydro-10 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl7hydrazino 7- sulf onyl J amino 7c3-rt) onyl7” 4 “m®'fchyl-2-oxo -3-azetidinyl 7 amino7-2-oxoethylidene 7amino7oxy 7-2-methylpropionic in a mixture of 10 ml of methylene chloride and 15 ml of anisole, 30 ml of trifluoroacetic acid was added to -5 ° C. After stirring for 30 minutes, 100 ml of ether were added to obtain 0.8 g of a precipitate, this precipitate was suspended in 20 ml of water and the pH was adjusted to 6 , 5 with sodium bicarbonate. The clear solution was then subjected to a chr omatography on the resin "XAD-2" with water as eluent to obtain 0.28 g of the title compound in the pure state.

Exemple 7Example 7

Acide 73S(Z) J-l-77 7 1~(2-amino-4-thiazolyl)-2-25 77 i-7 77 7 3-7 7 (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl ) carbonyl 7 aminol7-2-oxo-l-imidazolidinyl7-sulfonyl ^aniino "JearbonylJ7-2-oxo-3-azétidinyl "J-amino 7-2-oxoéthylidène 7amino 7oxy 7cycl°Pentane-carboxylique, sel disodique_ 30 A) Acide 73S(Z) 7-l-7 7 7l-(2-amino-4-thiazolyl)- : 2-771-77773-77 (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl)carbonyl7amino J-2-oxo-l-imidazolidinyl7-suif onyl 7amino Jcarbonyl 7-2-oxo-3-azétidinyl J-amino 7“2-oxo-éthylidène 7amin0 70Xy 7cycl°Pen‘tane“ 35 carboxylique, ester diphénylméthylique_ 99 A une suspension de 3,9 g (8,3 millimoles) d'acide (Z)-2-amino- <x-rrr 1-(diphénylméthoxy)carbonyl Jcyclopentyl J oxy Jimino 'J-A-thiazole-acétique dans 100 ml d'acétonitrile sec, on a ajouté 3,5 ml 5 (25 millimoles) de triéthylamine pour former une solution claire. Après refroidissement à -30°C, on a ajouté 1,8 ml (8,3 millimoles) de chlorophosphate de diphényle et on a agité le mélange à -30°C pendant une heure (solution A).Acid 73S (Z) Jl-77 7 1 ~ (2-amino-4-thiazolyl) -2-25 77 i-7 77 7 3-7 7 (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2 - pyridinyl) carbonyl 7 aminol7-2-oxo-l-imidazolidinyl7-sulfonyl ^ aniino "JearbonylJ7-2-oxo-3-azetidinyl" J-amino 7-2-oxoethylidene 7amino 7oxy 7cyclo Pentane-carboxylic, disodium salt_ 30 A) Acid 73S (Z) 7-1-7 7 7l- (2-amino-4-thiazolyl) -: 2-771-77773-77 (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo 2-pyridinyl) carbonyl7amino J-2-oxo-l-imidazolidinyl7-suif onyl 7amino Jcarbonyl 7-2-oxo-3-azetidinyl J-amino 7 “2-oxo-ethylidene 7amin0 70Xy 7cycl ° Pen'tane“ 35 carboxylic, diphenyl methyl ester_ 99 To one suspension of 3.9 g (8.3 millimoles) of (Z) -2-amino- <x-rrr 1- (diphenylmethoxy) carbonyl Jcyclopentyl J oxy Jimino 'JA-thiazole-acetic acid in 100 ml of dry acetonitrile , 3.5 ml (25 millimoles) of triethylamine was added to form a clear solution. After cooling to -30 ° C, 1.8 ml (8.3 millimoles) of diphenyl chlorophosphate was added and the mixture was stirred at -30 ° C for one hour (solution A).

10 En même temps, on a mis 4,5 g (8,3 milli moles) de (3S)-3-amino-N-^T^3-£* £(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino J-2-oxo- 1- imidazolidinyl ^sulfonyl J7-2-oxo-l-azétidine-carbo-xamide, sel trifluoracétate (1:2) en suspension dans 15 100 ml d'acétate d'éthyle sec. Ensuite, on a ajouté 7,2 ml de bis-(triméthylsilyl)acétamide à la température ambiante pour obtenir une solution claire après 5 minutes. Après agitation pendant une heure, on a refroidi la solution à 0° (solution B).At the same time, 4.5 g (8.3 milli moles) of (3S) -3-amino-N- ^ T ^ 3- £ * £ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4) -oxo-2-pyridinyl) carbonylJamino J-2-oxo- 1- imidazolidinyl ^ sulfonyl J7-2-oxo-1-azetidine-carbo-xamide, trifluoroacetate salt (1: 2) suspended in 15 100 ml of acetate d 'dry ethyl. Then, 7.2 ml of bis- (trimethylsilyl) acetamide was added at room temperature to obtain a clear solution after 5 minutes. After stirring for one hour, the solution was cooled to 0 ° (solution B).

20 Tout en agitant, on a ajouté goutte à goutte la solution B à la solution A à -30° pendant 10 minutes. On a agité le mélange pendant une heure à -10°C et pendant 1,5 heure à 0°. On a évaporé les produits volatils et on a trituré le résidu avec de l'eau.While stirring, solution B was added dropwise to solution A at -30 ° for 10 minutes. The mixture was stirred for one hour at -10 ° C and for 1.5 hours at 0 °. The volatiles were evaporated and the residue was triturated with water.

25 Le résidu s'est solidifié et on a recueilli les solides, puis on les a remis en suspension dans l'eau à un pH d'environ 2. Après agitation pendant 30 minutes, on a recueilli le solide et on l'a séché pour obtenir 12 g du composé sous rubrique à l'état brut.The residue solidified and the solids were collected, then resuspended in water to a pH of about 2. After stirring for 30 minutes, the solid was collected and dried to obtain 12 g of the compound under heading in the raw state.

30 B) Acide £“3S(Z) 7-i-LLC l-(2-amino-4-thiazolyl)-; 2-ΓΓ1-7 7 77 3-ΓΖΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2- pyridinyl)carbonyl^amino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl^-sulfonyl J1 amino«7carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl - amino ^-2-oxo-éthylidèneJ|7aniino 7°XY 7°ycloPea'fcane- 35 carboxylique, sel disodique_ • 100B) Acid “3S (Z) 7-i-LLC 1- (2-amino-4-thiazolyl) -; 2-ΓΓ1-7 7 77 3-ΓΖΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl ^ amino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl ^ -sulfonyl J1 amino "7carbonyl J7- 2-oxo-3-azetidinyl - amino ^ -2-oxo-ethylideneJ | 7aniino 7 ° XY 7 ° ycloPea'fcane- carboxylic, disodium salt • 100

On a mis 12 g d'ester diphénylméthylique d'acide Z73S(Z) J-1-ΓΓΓ 1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl JJ3™!110 ^-2-oxo-l-imidazolidi-5 nyl^/rsulfonyl127aminoJ7carbonyl]7-2-oxo-3-azétidinyl-7-aminoJ7~2-oxoéthylidène ^amino J7oxy ^cyclopentane-carboxylique brut en suspension dans 20 ml d'anisole et, tout en refroidissant à -10°C, on a ajouté 100 ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange 10 à-10°C pendant une heure et on a ajouté 300 ml d'éther à -10° pour obtenir un précipité. Après agitation pendant une heure, on a séparé le précipité par filtration pour obtenir 5,7 g de matière. On a dissous cette matière dans un mélange de 30 ml d'eau 15 et de 60 ml d'acétone et on a réglé le pH de la solution à 5,5 par addition de NaOH 0,1N à 0° tout en agitant. On a évaporé l'acétone sous vide et on a lyophilisé la solution aqueuse pour obtenir 5,7 g ; d'un résidu solide. On a soumis ce résidu à une 20 chromatographie sur "HP-20" (en éluant avec de l'eau) pour obtenir 1,69 g (27%) du composé sous rubrique à l'état pur.We put 12 g of diphenylmethyl ester of Z73S (Z) J-1-ΓΓΓ 1- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy -4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl JJ3 ™! 110 ^ -2-oxo-l-imidazolidi-5 nyl ^ / rsulfonyl127aminoJ7carbonyl] 7-2-oxo-3-azetidinyl-7-aminoJ7 ~ 2-oxoethylidene ^ amino J7oxy ^ crude cyclopentane-carboxylic suspension in 20 ml of anisole and, while cooling to -10 ° C, 100 ml of trifluoroacetic acid was added. The mixture was stirred 10 at -10 ° C for one hour and 300 ml of ether was added at -10 ° to obtain a precipitate. After stirring for one hour, the precipitate was separated by filtration to obtain 5.7 g of material. This material was dissolved in a mixture of 30 ml of water and 60 ml of acetone and the pH of the solution was adjusted to 5.5 by adding 0.1N NaOH at 0 ° while stirring. The acetone was evaporated in vacuo and the aqueous solution was lyophilized to obtain 5.7 g; a solid residue. This residue was subjected to "HP-20" chromatography (eluting with water) to obtain 1.69 g (27%) of the title compound in pure form.

Spectre de résonance magnétique nucléaire H (DMSO-d6 + CFgCOOH) : 6 = 1,67 (s, 4H) ; 2,07 (2, 4H) ; 25 3,65 (t, 2H) ; 3,75 (dd, 1H) ; 3,97 (dd, 1H) ; 4,07 (t, 2H) ; 5,07 (dd, 1H) ; 7,00 (s, 1H) ; 7,67 (s, 1H) ; 8,07 (s, 1H) ; parties par million.Nuclear magnetic resonance spectrum H (DMSO-d6 + CFgCOOH): 6 = 1.67 (s, 4H); 2.07 (2.4H); 3.65 (t, 2H); 3.75 (dd, 1H); 3.97 (dd, 1H); 4.07 (t, 2H); 5.07 (dd, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.67 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); parts per million.

Exemple 8Example 8

Acide £“3S(Z)J7-2-Z"Z"£~1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-30 ΓΓι-££ΓΓ 3-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl)méthylJ7-2-oxo-l-imidazolidinyl^sulfonylJ- t» amino Z7 carbonylO-2-oxo-3-azétidinyl «7 amino ^-2-oxo-éthylidèneZ7cmiino Z7oxy I7-2-méthylpropanoïque, sel disodique 35 _ 101 A) 2-(azidométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)- 4(lH)pyridinone_ A une suspension de 2 g (6 millimoles) de 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylmé thyl)-5 4(lH)-pyridinone dans-20 ml d'acétonitrile, on a ajouté 3,9 g (60 millimoles) d'azide de sodium et 0,1 g de 18-couronne-6 et on a chauffé le mélange à reflux pendant 4 heures. On a filtré les sels par essorage et l'on a évaporé le filtrat sous vide.Acid £ “3S (Z) J7-2-Z" Z "£ ~ 1- (2-amino-4-thiazolyl) -2-30 ΓΓι- ££ ΓΓ 3-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy -4-oxo-2- pyridinyl) methyl J7-2-oxo-l-imidazolidinyl ^ sulfonylJ- t "amino Z7 carbonylO-2-oxo-3-azetidinyl" 7 amino ^ -2-oxo-ethylideneZ7cmiino Z7oxy I7-2-methylpropanoic acid , disodium salt 35 _ 101 A) 2- (azidomethyl) -5- (phenylmethoxy) -l- (phenylmethyl) - 4 (1H) pyridinone_ To a suspension of 2 g (6 millimoles) of 2- (chloromethyl) -5- (phenylmethoxy) -1- (phenylmethyl) -5 4 (1H) -pyridinone in -20 ml of acetonitrile, 3.9 g (60 millimoles) of sodium azide and 0.1 g of 18- were added crown-6 and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The salts were filtered by suction and the filtrate was evaporated in vacuo.

10 On a purifié le résidu par chromatographie en colonne sur du gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol, 8:2) pour obtenir 1,86 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 120°C.The residue was purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / methanol, 8: 2) to obtain 1.86 g of the title compound under a melting point of 120 ° C.

B) 2-(aminométhyl)-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylmé thyl)- 15 4(lH)-pyridinone_B) 2- (aminomethyl) -5- (phenylmethoxy) -1- (phenylmethyl) - 15 4 (1H) -pyridinone_

On a dissous 1 g (2,89 millimoles) de 2-( azidométhyl)-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylméthyl)-4(lH)-pyridinone dans 50 ml de méthanol et on a ajouté 0,10 g d'oxyde platinique. On a fait barboter de 20 l'hydrogène à travers le mélange pendant 30 minutes et on a filtré le catalyseur par essorage sur "Hyflo". On a évaporé le filtrat sous vide et on a trituré le résidu huileux avec de l'éther pour obtenir le composé sous rubrique à l'état cristallin (0,89 g) ayant un 25 point de fusion de 207°C.1 g (2.89 millimoles) of 2- (azidomethyl) -5- (phenylmethoxy) -1- (phenylmethyl) -4 (1H) -pyridinone was dissolved in 50 ml of methanol and 0.10 g of d 'platinum oxide. Hydrogen was bubbled through the mixture for 30 minutes and the catalyst was filtered by spinning on "Hyflo". The filtrate was evaporated in vacuo and the oily residue was triturated with ether to obtain the title compound in crystalline form (0.89 g) having a melting point of 207 ° C.

C) 2-£££]£ (2-chloréthyl)amino 7carbonyl Jamino J- méthyl J-5-(phénylméthoxy)-2-(phénylméthyl)-4(1H)-pyridinone_C) 2- £££] £ (2-chlorethyl) amino 7carbonyl Jamino J- methyl J-5- (phenylmethoxy) -2- (phenylmethyl) -4 (1H) -pyridinone_

MM

A une suspension de 48 g (0,15 mole) de 30 2-(aininométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)- 4(lH)-pyridinone dans 1,5 1 d'acétate d'éthyle, on a ajouté 12,8 ml (0,15 mole) d'isocyanate de 2-chloré-thyle. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on a filtré le produit par esso-35 rage, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle et on 102 l'a séché sous vide pour obtenir 59,6 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 130°C.To a suspension of 48 g (0.15 mol) of 2- (aininomethyl) -5- (phenylmethoxy) -l- (phenylmethyl) - 4 (1H) -pyridinone in 1.5 l of ethyl acetate, 12.8 ml (0.15 mole) of 2-chloro-methyl isocyanate was added. The mixture was stirred overnight at room temperature, the product was filtered by suction, washed with ethyl acetate and dried in vacuo to give 59, 6 g of the compound under the heading of a melting point of 130 ° C.

D) 2-/I(2-oxo~l-imidazolidinyl)méthyl ,7-5-(phényl- , méthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)-pyridinone_ 5 On a ajouté goutte à goutte une solution de 7,29 g (0,13 mole) d'hydroxyde de potassium dans 500 ml d'éthanol à un mélange de 60,8 g (0,13 mole) de 2-£ C (2-chloréthyl)amino.^carbonyl Camino J-mé thylJ7-5-(phénylméthoxy)-2-(phénylméthyl)-4(1H)-10 pyridinone et de 1,3 1 d'éthanol. On a chauffé le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures et on a évaporé le solvant sous vide. On a purifié le résidu par chromatographie en colonne sur du gel de silice en utilisant un mélange 7:3 d'acétate d'éthyle 15 et de méthanol comme éluant pour obtenir 23,1 g d'un produit que l'on a purifié davantage par recristallisation dans de 1'acétonitrile pour obtenir 17 g du composé sous rubrique ayant un point de fusion de 190°C (décomposition).D) 2- / I (2-oxo ~ l-imidazolidinyl) methyl, 7-5- (phenyl-, methoxy) -l- (phenylmethyl) -4 (1H) -pyridinone_ 5 A solution of 7.29 g (0.13 mole) of potassium hydroxide in 500 ml of ethanol to a mixture of 60.8 g (0.13 mole) of 2- £ C (2-chlorethyl) amino. ^ Carbonyl Camino J-me thylJ7-5- (phenylmethoxy) -2- (phenylmethyl) -4 (1H) -10 pyridinone and 1.3 l of ethanol. The reaction mixture was heated to reflux for 3 hours and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel using a 7: 3 mixture of ethyl acetate and methanol as eluent to give 23.1 g of a product which was further purified by recrystallization from acetonitrile to obtain 17 g of the title compound having a melting point of 190 ° C (decomposition).

20 E) 5-hydroxy-2-ZT(2-oxo-l-imidazolidinyl)méthylJ7- 4(1H)-pyridinone, sel p-toluène-sulfonate_ A une solution de 4,98 g (12,8 millimoles) de 2-£* (2-oxo-l-imidazolidinyl)méthyl J^-5-(phényl-méthoxy)-1-(phénylméthyl)-4(1H)-pyridinone dans 90 25 ml de diméthylformamide, on a ajouté 4,86 g (25,6 millimoles) d'acide p-toluène-sulfonique à une molécule d'eau et 1 g de charbon palladié, puis on a fait barboter de l'hydrogène à travers le mélange pendant 30 minutes. On a filtré le catalyseur par essorage 30 et on a évaporé le filtrat sous vide. On a trituré le résidu avec du dichlorométhane et de l'éther et on a filtré le produit par essorage pour obtenir 4,12 g du composé sous rubrique ayant un point de fusion de 195°C.E) 5-hydroxy-2-ZT (2-oxo-1-imidazolidinyl) methyl J7-4 (1H) -pyridinone, p-toluene sulfonate salt_ To a solution of 4.98 g (12.8 millimoles) of 2 - £ * (2-oxo-1-imidazolidinyl) methyl J ^ -5- (phenyl-methoxy) -1- (phenylmethyl) -4 (1H) -pyridinone in 90 25 ml of dimethylformamide, 4.86 g were added (25.6 millimoles) of p-toluene sulfonic acid to one molecule of water and 1 g of palladium on carbon, then hydrogen was bubbled through the mixture for 30 minutes. The catalyst was filtered by wringing and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was triturated with dichloromethane and ether and the product was filtered by wringing to give 4.12 g of the title compound having a melting point of 195 ° C.

103 F) 5-hydroxy-2-£“(2-oxo-l-imidazolidinyl)méthylJ- 4(lH)pyridinone_103 F) 5-hydroxy-2- £ “(2-oxo-1-imidazolidinyl) methylJ- 4 (1H) pyridinone_

On a dissous 4 g (10,5 millimoles) de 5-hydroxy-2-£(2-oxo-l-imidazolidinyl)méthylJ7-4(1H)-5 pyridinone, sel p-toluène-sulfonate, dans 50 ml d'eau et on a réglé le pH à 6,5 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. On a filtré le précipité par essorage, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide pour obtenir 1,5 g du composé sous rubrique 10 ayant un point de fusion de 280°C (décomposition).4 g (10.5 millimoles) of 5-hydroxy-2- £ (2-oxo-1-imidazolidinyl) methyl J7-4 (1H) -5 pyridinone, p-toluene sulfonate salt, were dissolved in 50 ml of water and the pH was adjusted to 6.5 by addition of 2N sodium hydroxide. The precipitate was filtered by wringing, washed with water and dried in vacuo to give 1.5 g of the title compound 10 having a melting point of 280 ° C (decomposition).

G) Acide (S) (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl )méthyl ^7-2-oxo-l-imidazolidinyl j[-sulfonyl^amino J7carbonyl^-2-oxo-3-azétidinyl 7car-bamique, ester phénylméthylique_ 15 On a mis 1,10 g (5 millimoles) de (S)-3- r”^*(phénylméthoxy)carbonyl .7amino.7-2-azétidinone . en suspension dans 20 ml d'acétate d'éthyle sec et on a ajouté 0,44 ml (5 millimoles) d'isocyanate de ; chlorosulfonyle. On a agité le mélange à la tempéra- 20 ture ambiante pendant une heure (solution a).G) Acid (S) (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methyl ^ 7-2-oxo-l-imidazolidinyl j [-sulfonyl ^ amino J7carbonyl ^ -2-oxo-3 7carbamic azetidinyl, phenylmethyl ester. 1.10 g (5 millimoles) of (S) -3- r ”^ * (phenylmethoxy) carbonyl. 7amino.7-2-azetidinone was added. suspended in 20 ml of dry ethyl acetate and 0.44 ml (5 millimoles) of isocyanate was added; chlorosulfonyl. The mixture was stirred at room temperature for one hour (solution a).

A une suspension de 1,04 g (5 millimoles) de 5-hydroxy-2-£* (2-oxo-l-imidazolidinyl)méthylJ7- 4(1H)-pyridinone dans 10 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 3,70 ml (20 millimoles) de N-méthyl-N-25 (triméthylsilyl)-trifluoracétamide et on a chauffé le mélange à 60°C. On a évaporé la solution claire obtenue sous vide à 60°C et on a dissous le résidu dans 10 ml d'acétate d'éthyle sec (solution b).To a suspension of 1.04 g (5 millimoles) of 5-hydroxy-2- £ * (2-oxo-1-imidazolidinyl) methyl J7-4 (1H) -pyridinone in 10 ml of dry ethyl acetate, added 3.70 ml (20 millimoles) of N-methyl-N-25 (trimethylsilyl) -trifluoroacetamide and the mixture was heated to 60 ° C. The clear solution obtained was evaporated in vacuo at 60 ° C and the residue was dissolved in 10 ml of dry ethyl acetate (solution b).

On a ajouté la solution (b) à la solution 30 (a) et on a agité le mélange réactionnel pendant une " ' nuit à la température ambiante. On a éliminé le solvant sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 2,91 g du composé sous rubrique ayant un point de fusion de 180°C (décomposition).Solution (b) was added to solution (a) and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was triturated with ether to obtain 2.91 g of the title compound having a melting point of 180 ° C (decomposition).

104 H) (S)-3-amino-N-^‘ £*3-£(1,4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl)méthyl J7-2-oxo-l-imidazolidinyl j/~ sulfonyle7-2-oxo-l-azétidine-carboxamlde, sel tri-fluoracétate_ _ 5 On a ajouté 0,50 g (0,93 millimole) d'ester phénylméthylique d'acide (3)-^1-^7^^^3-^(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl J-2-oxo- 1- imidazolidinyl^sulfonyl J^amino .Jcarbonyl J-2-oxo- 3-azétidinylJ7carbamique, à un mélange de 0,5 ml de 10 thioanisole et de 2 ml d'acide trifluoracétique. On a agité la solution pendant une nuit à la température ambiante et on l'a évaporée sous vide« On a trituré le résidu avec de l'éther, on l'a filtré par essorage et on l'a séché sous vide pour obtenir 0,49 g du 15 composé sous rubrique ayant un point de fusion de 155°C.104 H) (S) -3-amino-N- ^ '£ * 3- £ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methyl J7-2-oxo-l-imidazolidinyl j / ~ sulfonyle7-2-oxo-l-azetidine-carboxamlde, tri-fluoracetate salt _ 5 0.50 g (0.93 millimole) of phenylmethyl ester of acid (3) was added - ^ 1- ^ 7 ^ ^^ 3 - ^ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methyl J-2-oxo- 1- imidazolidinyl ^ sulfonyl J ^ amino. Jcarbonyl J-2-oxo- 3-azetidinylJ7carbamic , to a mixture of 0.5 ml of thioanisole and 2 ml of trifluoroacetic acid. The solution was stirred overnight at room temperature and evaporated in vacuo "The residue was triturated with ether, filtered by wringing and dried in vacuo to obtain 0 , 49 g of the title compound having a melting point of 155 ° C.

I) Acide £*3S(Z) -(2-amino-4-thiazolyl)- 2- £Γι-ΓΓΓΓ3-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl77-2-oxo-l-imidazolidinylJJsulfonylJ7_ 20 amino I7carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl ^/amino ,7-2-oxo-éthylidène j'amino Toxy J7-2-méthylpropanoïqueester diphénylméthylique_ A une suspension de 0,41 g (0,93 millimoles) d'acide (Z)-2-amino-¢C-£"£,,2-(diphénylméthoxy)-l,1- 25 diméthyl-2-oxoéthoxy J7lmino ^7-4-thiazole-acétique dans 20 ml d'acétonitrile sec, on a ajouté 0,39 ml (2,8 millimoles) de triéthylamine. On a refroidi le mélange à -30°C et on a ajouté goutte à goutte ^ 0,19 ml (0,93 millimole) de chlorophosphate de diphé- 30 nyle. On a agité le mélange réactionnel pendant une > "" heure à -30°C (solution a).I) £ * 3S (Z) - (2-amino-4-thiazolyl) - 2- £ Γι-ΓΓΓΓ3-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methyl77-2 acid -oxo-l-imidazolidinylJJsulfonylJ7_ 20 amino I7carbonyl ^ -2-oxo-3-azetidinyl ^ / amino, 7-2-oxo-ethylidene I amino Toxy J7-2-methylpropanoic ester diphenylmethyl_ To a suspension of 0.41 g (0, 93 millimoles) (Z) -2-amino- ¢ C- £ "£ ,, 2- (diphenylmethoxy) -1, 1- 25 dimethyl-2-oxoethoxy J7lmino ^ 7-4-thiazole-acetic in 20 ml dry acetonitrile, 0.39 ml (2.8 millimoles) of triethylamine was added, the mixture was cooled to -30 ° C and 0.19 ml (0.93 millimoles) was added dropwise. diphenyl chlorophosphate The reaction mixture was stirred for 1 hour at -30 ° C (solution a).

On a mis 0,48 g (0,93 millimole) du sel trifluoracétäte de (S)-3-amino-N- ΓΓ 3-£ (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl .7-2-oxo-l-imidazo-35 lidinyl J7sulfonyl^-2-oxo-l-azétidine-carboxamide 105 en suspension dans 20 ml d'acétonitrile sec et on a ajouté 0,78 ml (3,2 millimoles) de bis-triméthyl-silylacétamide. On a agité la suspension pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on l'a ; 5 ajoutée à la solution (a).0.48 g (0.93 millimole) of the trifluoroacetate salt of (S) -3-amino-N- ΓΓ 3- £ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) was added methyl .7-2-oxo-l-imidazo-35 lidinyl J7sulfonyl ^ -2-oxo-l-azetidine-carboxamide 105 suspended in 20 ml of dry acetonitrile and 0.78 ml (3.2 millimoles) was added bis-trimethyl-silylacetamide. The suspension was stirred for 30 minutes at room temperature, then it was; 5 added to solution (a).

On a agité le mélange réactionnel pendant une heure à -10°C, puis pendant 1,5 heure à 0°C. On a évaporé la solution claire obtenue sous vide et on a ajouté 50 ml d'eau au résidu huileux. On a réglé 10 le mélange à un pH de 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N et le sel disodique de l'acide £~3S{Z) J-2-CC C l-(2-amino-4-thiazolyl )-2-£"£ l-£* ζ £ £ 3-£"(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthylJ-2-oxo-l-imidazolidinyl ,7sulfonyl ^amino Jcarbonyl.7-15 2-oxo-3-azétidinyl J7amino ^-2-oxo-éthylidène^amino jf-oxy J7-2-méthylpropanoïque a cristallisé hors de la solution. On a filtré le produit par essorage, on 1'a lavé avec de 1'eau et on l'a séché sous vide pour obtenir 0,7 g du composé sous rubrique.The reaction mixture was stirred for one hour at -10 ° C, then for 1.5 hours at 0 ° C. The clear solution obtained was evaporated in vacuo and 50 ml of water was added to the oily residue. The mixture was adjusted to a pH of 2 by addition of 2N hydrochloric acid and the disodium salt of the acid £ ~ 3S (Z) J-2-CC C l- (2-amino-4-thiazolyl) - 2- £ "£ l- £ * ζ £ £ 3- £" (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methyl J-2-oxo-l-imidazolidinyl, 7sulfonyl ^ amino Jcarbonyl. 7-15 2-oxo-3-azetidinyl J7amino ^ -2-oxo-ethylidene ^ amino jf-oxy J7-2-methylpropanoic crystallized out of the solution. The product was filtered by wringing, washed with water and dried in vacuo to obtain 0.7 g of the title compound.

20 J) Acide £"3S(Z) 7-2-ΓΓΓι -(2-amino-4-thiazolyl)- 2-Γ L ι-Γ Γ Π Π 3-£* (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl 7-2-oxo-l-imidazolidinyl .JsulfonylJ-amino^carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl .7amino J-2-oxo-éthylidène JJa^ino^oxy 7-2-méthylpropanoïque, sel 25 disodique_20 J) Acid £ "3S (Z) 7-2-ΓΓΓι - (2-amino-4-thiazolyl) - 2-Γ L ι-Γ Γ Π Π 3- £ * (1,4-dihydro-5-hydroxy -4-oxo-2-pyridinyl) methyl 7-2-oxo-1-imidazolidinyl. JsulfonylJ-amino ^ carbonyl ^ -2-oxo-3-azetidinyl. 7amino J-2-oxo-ethylidene JJa ^ ino ^ oxy 7- 2-methylpropanoic acid, disodium salt

On a mis 0,7 g (0,85 millimole) de l'ester diphénylméthylique d'acide £"3S(Z) 7-2-Z" £ C 1—(2— amino-4-thiazolyl)-2-J££ 1 -Γ £ L H 3-£ ( 1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthylJ7-2-oxo-l-imida-30 zolidinylJ/sulfonyl7amino7carbonyl7-2-oxo-3- azétidinyl _Jamino J7-2-oxo-éthylidène ^73111^110 Joxy J-0.7 g (0.85 mmol) of the diphenylmethyl ester £ 3S (Z) 7-2-Z "£ C 1— (2-amino-4-thiazolyl) -2-J ££ 1 -Γ £ LH 3- £ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methylJ7-2-oxo-l-imida-30 zolidinylJ / sulfonyl7amino7carbonyl7-2-oxo-3- azétidinyl _Jamino J7-2-oxo-ethylidene ^ 73111 ^ 110 Joxy J-

VV

2-méthylpropanoïque en suspension dans 1,4 ml d'ani-sole et on a refroidi à -10°C. On a ajouté de l'acide trifluoracétique et on a agité la solution pendant 35 une heure à -10°C. On a ajouté 100 ml d'éther et on 106 a filtré le précipité par essorage, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a séché sous vide.2-methylpropanoic suspended in 1.4 ml of ani-sole and cooled to -10 ° C. Trifluoroacetic acid was added and the solution was stirred for one hour at -10 ° C. 100 ml of ether was added and the precipitate was filtered by wringing, washed with ether and dried in vacuo.

On a dissous le sel d'acide trifluoracéti-que dans un mélange de méthanol et d'eau et on a 5 réglé le pH à 6,5 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. On a éliminé le méthanol sous vide et on a lyo-philisé la solution aqueuse pour obtenir 0,5 g du composé sous rubrique. On a purifié ce dernier par MPLC ; point de fusion : 250°C (décomposition).The trifluoroacetic acid salt was dissolved in a mixture of methanol and water and the pH was adjusted to 6.5 by addition of 2N sodium hydroxide. The methanol was removed in vacuo and the aqueous solution lyophilized to obtain 0.5 g of the title compound. The latter was purified by MPLC; melting point: 250 ° C (decomposition).

10 Exemple 910 Example 9

Acide _£“3S(Z)£-2-£ £ £ l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-r c i-r crc^-r (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl J-2,3-dioxo-l-pipérazinyl J^sulfonyl J-amino J7carbonyl^-2-oxo-3-azétidinyl^amino J-2-oxo-15 éthylidèneJ7amino«7oxy^7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ A) 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)-pyridinone, chlorhydrate_Acid _ £ “3S (Z) £ -2- £ £ £ l- (2-amino-4-thiazolyl) -2-rc ir crc ^ -r (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl) methyl J-2,3-dioxo-1-piperazinyl J ^ sulfonyl J-amino J7carbonyl ^ -2-oxo-3-azetidinyl ^ amino J-2-oxo-15 ethylidene J7amino "7oxy ^ 7-2-methylpropanoic , disodium salt_ A) 2- (chloromethyl) -5- (phenylmethoxy) -l- (phenylmethyl) -4 (1H) -pyridinone, hydrochloride_

On a refroidi, à 0°C, une suspension de 20 3,21 g (10 millimoles) de 2-(hydroxyméthyl)-5-(phényl- méthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(lH)-pyridinone dans 20 ml de chloroforme et on a ajouté goutte à goutte 4,65 ml (64 millimoles) de chlorure de thionyle. On a agité le mélange pendant 10 minutes à 0°C, puis on 25 l'a chauffé à reflux pendant une heure. On a évaporé le solvant sous vide, on a lavé le résidu avec de l'éther de pétrole et on l'a séché sous vide pour obtenir 3,66 g du composé sous rubrique d'un point * de fusion de 85°C (décomposition).A suspension of 3.21 g (10 millimoles) of 2- (hydroxymethyl) -5- (phenylmethoxy) -1- (phenylmethyl) -4 (1H) -pyridinone was cooled to 0 ° C. ml of chloroform and 4.65 ml (64 millimoles) of thionyl chloride was added dropwise. The mixture was stirred for 10 minutes at 0 ° C, then heated to reflux for one hour. The solvent was evaporated in vacuo, the residue was washed with petroleum ether and dried in vacuo to give 3.66 g of the title compound with a melting point of 85 ° C ( decomposition).

30 B) 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)- \ 4(1H)-pyridinone j* 1 1 'T " " 1B) 2- (chloromethyl) -5- (phenylmethoxy) -1- (phenylmethyl) - \ 4 (1H) -pyridinone j * 1 1 'T "" 1

On a dissous 3,5 g (9,3 millimoles) de chlorhydrate de 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phé-nylméthyl)-4(lH)-pyridinone dans un mélange d'eau et 35 d'acétate d'éthyle et on a séparé les couches. On 107 a lavé deux fois la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée sur du sulfate de magnésium et on l'a évaporée sous vide. On a trituré le résidu avec de l'éther de pétrole, on 11 a filtré par essorage et on 5 l'a séché sous vide pour obtenir 2,27 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 115-120°C (décomposition).3.5 g (9.3 millimoles) of 2- (chloromethyl) -5- (phenylmethoxy) -l- (phe-nylmethyl) -4 (1H) -pyridinone hydrochloride were dissolved in a mixture of water and 35 ethyl acetate and the layers were separated. The organic phase was washed twice with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with petroleum ether, filtered by suction and dried in vacuo to give 2.27 g of the title compound with a melting point of 115-120 ° C (decomposition).

C) N-(triphénylméthyl)pipérazine-2,3-dioneC) N- (triphenylmethyl) piperazine-2,3-dione

Pendant une heure, on a chauffé à reflux 10 un mélange de 11,4 g (100 millimoles) de 2,3-pipéra-zine-dione, de 55,7 g (270 millimoles) de bis-triméthyl-silylacétamide et de 150 ml d'acétonitrile. Pendant 30 minutes, on a ajouté goutte à goutte 22,2 g (80 millimoles) de chlorure de triphénylméthyle et on a 15 à nouveau chauffé le mélange à reflux pendant 2 heures. Après agitation pendant une nuit à la température ambiante, on a ajouté 21,6 ml d'eau à la solution claire. On a séparé le précipité obtenu (3,13 g) par filtration et on a concentré le filtrat sous 20 vide. On a trituré le résidu avec de l'eau et on l'a séché pour obtenir 25,5 g du composé sous rubrique à l'état brut que l'on a cristallisé dans de l'éthanol. Rendement en produit pur : 12,19 g, point de fusion : 230-235°C.For one hour, a mixture of 11.4 g (100 millimoles) of 2,3-piperazin-dione, 55.7 g (270 millimoles) of bis-trimethylsilylacetamide and 150 was heated to reflux. ml of acetonitrile. For 30 minutes, 22.2 g (80 millimoles) of triphenylmethyl chloride was added dropwise and the mixture was again heated at reflux for 2 hours. After stirring overnight at room temperature, 21.6 ml of water was added to the clear solution. The precipitate obtained (3.13 g) was separated by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was triturated with water and dried to obtain 25.5 g of the title compound in the raw state which was crystallized from ethanol. Yield of pure product: 12.19 g, melting point: 230-235 ° C.

25 D) 1- ΓΠ.4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-1-(phé-nylméthyl)-2-pyridinyl ^7méthylJ7-4-(triphénylméthyl)- 2,3-pipérazine-dione_ A une solution de 4,19 g (11,77 millimoles) de N-(triphénylméthyl)pipérazine-2,3-dione dans 95 30 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 0,35 g (11,77 millimoles) d'hydrure de sodium (80% d'huile). Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on a ajouté une solution de 4 g (11,77 millimoles) de 2-(chloro-méthyl)-5-(phénylméthoxy)-l-(phénylméthyl)-4(1H)~ 35 pyridinone dans 25 ml de diméthylformamide sec à la sus- 108 pension épaisse qui s'est ensuite transformée en une solution claire. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, la précipitation a commencé. Après 2 heures, on a séparé les cris-5 taux par filtration, on les a lavés et on les a séchés sous vide pour obtenir 5,13 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 165-168°C.25 D) 1- ΓΠ.4 -dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -1- (phe-nylmethyl) -2-pyridinyl ^ 7methylJ7-4- (triphenylmethyl) - 2,3-piperazine-dione_ solution of 4.19 g (11.77 millimoles) of N- (triphenylmethyl) piperazine-2,3-dione in 95 30 ml of dry dimethylformamide, 0.35 g (11.77 millimoles) of hydride was added sodium (80% oil). When the evolution of hydrogen ceased, a solution of 4 g (11.77 millimoles) of 2- (chloro-methyl) -5- (phenylmethoxy) -l- (phenylmethyl) -4 (1H) was added. pyridinone in 25 ml of dry thick suspension dimethylformamide 108 which then turned into a clear solution. After stirring for one hour at room temperature, precipitation began. After 2 hours, the calls were separated by filtration, washed and dried in vacuo to give 5.13 g of the title compound, mp 165-168 ° C.

E) 1-ΓΓ1.4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-1-(phé-nylméthyl)-2-pyridinyl Jméthyl J-2,3-pipérazine-dione 10 A une solution de 8,77 g (13,23 millimoles) de 1- ΓΖΓ1.4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylmé thyl)-2-pyridiny1J7 méthyly-4-(triphénylméthyl)- 2.3- pipérazine-dione dans 65 ml de dichlorométhane, à la température ambiante, on a ajouté goutte à goutte 15 65 ml d'acide formique. Après agitation pendant 3 jours, on a séparé les produits volatils par distillation sous vide et on a trituré deux fois le résidu avec de l'éther pour obtenir 5,24 g de 1-ΓΓ1.4-dihydro-4-oxo-5-(phénylmé thoxy)-1-(phénylmé thyl)-2-20 pyridinylJ/méthylJ7~2,3-pipérazine-dione d'un point de fusion de 260-265°C.E) 1-ΓΓ1.4 -dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -1- (phe-nylmethyl) -2-pyridinyl Jmethyl J-2,3-piperazine-dione 10 To a solution of 8.77 g (13.23 millimoles) of 1- ΓΖΓ1.4 -dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -1- (phenylmé thyl) -2-pyridiny1J7 methyl-4- (triphenylmethyl) - 2.3- piperazine-dione in 65 ml of dichloromethane, at room temperature, 65 ml of formic acid were added dropwise. After stirring for 3 days, the volatiles were separated by vacuum distillation and the residue was triturated twice with ether to give 5.24 g of 1-ΓΓ1.4-dihydro-4-oxo-5- (phenylme thoxy) -1- (phenylme thyl) -2-20 pyridinylJ / methylJ7 ~ 2,3-piperazine-dione with a melting point of 260-265 ° C.

F) Acide (S)-^l-£*Zr£*£*4-^7£l,4-dihydro-4-oxo-5- (phénylméthoxy)-1-(phénylméthyl)-2-pyridinylJ7méthyl J7- 2.3- dioxo-l-pipérazinylJ suifonylJamino .JcarbonylJ - 25 2-oxo-3-azétidinylI7carbamique, ester phénylméthylique A une solution de 0,44 g (2 millimoles) de (S)-3-ΓΓ (phénylméthoxy)carbonylJaminoJ-2-azéti-dinone dans 25 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 0,28 g (2 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle 30 et on a agité la solution pendant 30 minutes à la { * température ambiante. On y a ajouté 12 ml de dichlo rométhane, 0,61 g (6 millimoles) de triéthylamine et un mélange pré-agité (3 heures) de 0,83 g (2 millimoles) de 1-ΓΓ1.4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-35 l-(phénylméthyl)-2-pyridinylJ7méthylJ7-2,3-pipérazine- 109 dione et de 1,59 g (8 millimoles) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide dans 25 ml d'acétate d'éthyle sec. Après agitation pendant 3 jours à la température ambiante, on a ajouté de l'eau gla-5 cée et on a réglé le pH à 1 avec de l'acide chlorhy drique. On a séparé le résidu insoluble par filtration et on l'a séché sous vide pour obtenir 1,15 g du composé sous rubrique d'une pureté de 72%.F) Acid (S) - ^ l- £ * Zr £ * £ * 4- ^ 7 £ l, 4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -1- (phenylmethyl) -2-pyridinylJ7methyl J7-2.3 - dioxo-1-piperazinylJ suifonylJamino .JcarbonylJ - 25 2-oxo-3-azetidinylI7carbamic, phenylmethyl ester To a solution of 0.44 g (2 millimoles) of (S) -3-ΓΓ (phenylmethoxy) carbonylJaminoJ-2-azéti- dinone in 25 ml of dry ethyl acetate, 0.28 g (2 millimoles) of chlorosulfonyl isocyanate was added and the solution was stirred for 30 minutes at room temperature. 12 ml of dichlo romethane, 0.61 g (6 millimoles) of triethylamine and a pre-stirred mixture (3 hours) of 0.83 g (2 millimoles) of 1-ΓΓ1.4 -dihydro-4- were added thereto. oxo-5- (phenylmethoxy) -35 l- (phenylmethyl) -2-pyridinylJ7methylJ7-2,3-piperazine-109 dione and 1.59 g (8 millimoles) of N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide in 25 ml dry ethyl acetate. After stirring for 3 days at room temperature, ice water was added and the pH was adjusted to 1 with hydrochloric acid. The insoluble residue was separated by filtration and dried under vacuum to obtain 1.15 g of the title compound of 72% purity.

G) (S)-3-amino-N -ΓΓ4-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- 10 oxo-2-pyridinyl)méthyl„7-2,3-dioxo-l-pipérazinyl^7- sulfonyl^7-2-oxo-l-azétidine-carboxamide, sel d'acide 4-méthylbenzène-sulfonique_ A une solution de 0,98 g (1,32 millimole) d'ester phénylméthylique d'acide (S)-£"l-£*£ £* £4-15 ΓΠ, 4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-1-(phényl- méthyl)-2-pyridinyl _7méthyly-2,3-dioxo-l-pipérazinyl _ sulfonyl J7amino J7carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl^7carbami- que dans 20 ml de diméthylformamide, on a ajouté ; 0,5 g (2,64 millimoles) d’acide p-toluène-sulfonique 20 et 0,5 g de charbon palladié (10%). Pendant une heure, on a fait barboter de l'hydrogène à travers le mélange. On a séparé le catalyseur par filtration, on a séparé le solvant par distillation sous vide et on a trituré le résidu avec du dichlorométhane pour 25 obtenir, après séchage, 0,82 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 160-185°C (décomposition).G) (S) -3-amino-N -ΓΓ4-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- 10 oxo-2-pyridinyl) methyl „7-2,3-dioxo-1-piperazinyl ^ 7 - sulfonyl ^ 7-2-oxo-l-azetidine-carboxamide, 4-methylbenzene-sulfonic acid salt_ To a solution of 0.98 g (1.32 millimole) of phenylmethyl ester of acid (S) - £ "l- £ * £ £ * £ 4-15 ΓΠ, 4 -dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -1- (phenylmethyl) -2-pyridinyl _7methyly-2,3-dioxo-l-piperazinyl _ sulfonyl J7amino J7carbonyl J7-2-oxo-3-azetidinyl ^ 7carbamic- in 20 ml of dimethylformamide was added; 0.5 g (2.64 millimoles) of p-toluene sulfonic acid 20 and 0.5 g of palladium on carbon (10%). For one hour, hydrogen was bubbled through the mixture. The catalyst was filtered off, the solvent was distilled off in vacuo and the residue was triturated with dichloromethane to obtain, after drying, 0.82 g of the title compound with a melting point of 160-185 ° C (decomposition).

H) Acide £“3S(Z) L l-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-ΓΠ-ΓΓΓΓ 4-f(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl^-2,3-dioxo-l-pipérazinyl 17suifonyl 30 aminoJ7carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl^aminoJ7-2-oxo- éthylidène^amino^oxy ,7-2-méthylpropanoïque, ester diphénylméthylique_ A 30°C, à une solution de 0,57 g (1,3 millimole) d'acide ( Z)-2-amino-<<-,£*£*2-(diphénylméthoxy)-35 l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy^7imino ^-4-thiazole-acétique 110 dans 30 ml de diméthylformamide, on a ajouté 0,39 g (3,9 millimoles) de triéthylamine et 0,31 g (1,3 millimole) de chlorophosphate de triphényle. Après agitation pendant une heure, on a ajouté 0,39 g 5 (3,9 millimoles) de triéthylamine et 0,98 g (1,3 millimole) du sel d’acide 4-méthylbenzène-sulfonique du (S)-3-amino-N- ΓΓ4-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl^7-2,3-dioxo-l-pipérazinylJ7-sulfonylJ7~2-oxo-l-azétidine-carboxamide. On a agité 10 le mélange pendant deux heures à -10°C et pendant 1,5 heure à 0°C. On a ajouté de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on a porté le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique 3N. On a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle et 15 on l'a séché sous vide pour obtenir 0,86 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 130-190°C (décomposition).H) Acid “3S (Z) L 1- (2-amino-4-thiazolyl) - 2-ΓΠ-ΓΓΓΓ 4-f (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methyl ^ -2,3-dioxo-1-piperazinyl 17suifonyl 30 aminoJ7carbonyl J7-2-oxo-3-azetidinyl ^ aminoJ7-2-oxoethylidene ^ amino ^ oxy, 7-2-methylpropanoic, diphenylmethyl ester_ At 30 ° C, at a solution of 0.57 g (1.3 millimole) of (Z) -2-amino acid - << -, £ * £ * 2- (diphenylmethoxy) -35 l, l-dimethyl-2-oxoethoxy ^ 7imino ^ -4-thiazole-acetic 110 in 30 ml of dimethylformamide, 0.39 g (3.9 millimoles) of triethylamine and 0.31 g (1.3 millimole) of triphenyl chlorophosphate were added. After stirring for one hour, 0.39 g (3.9 millimoles) of triethylamine and 0.98 g (1.3 millimoles) of the 4-methylbenzene sulfonic acid salt of (S) -3- were added. amino-N- ΓΓ4-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methyl ^ 7-2,3-dioxo-l-pipérazinylJ7-sulfonylJ7 ~ 2-oxo-l-azetidine- carboxamide. The mixture was stirred for two hours at -10 ° C and for 1.5 hours at 0 ° C. Water and ethyl acetate were added and the pH was brought to 1 with 3N hydrochloric acid. The precipitate was separated by filtration, washed with ethyl acetate and dried in vacuo to obtain 0.86 g of the title compound with a melting point of 130-190 ° C (decomposition).

I) Acide £*3S(Z) ^-2-^1 £ l-ÎZ-amino^-thiazolylJ- S-r Γ 1-Γ C C Γ 4-2Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-20 pyridinyl)méthyl J7~2,3-dioxo-l-pipérazinylJsulfonylJ7- aminoj^carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl J7amino J-2-oxo-éthylidène _7amino.7oxy ^-2-méthylpropanoï'que, sel disodique_ A -10°C, à une suspension de 0,8 g (0,94 25 millimole) d'ester diphénylméthylique d'acide £3S ( Z ) ^2~2—£J2 1— ( 2—amino—4— thiazolyl ) — 2— CC 1-ΓΓΓΖΗ&. ,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -méthyl J7“2,3-dioxo-l-pipérazinyly suifonyl Jamino^ -carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl amino J7-2-oxo-éthyli-30 dène I7aminoJ7oxyJ7-2-méthylpropanoïque dans 1,4 ml * d'anisole, on a ajouté 7 ml d'acide trifluoracétique.I) Acid £ * 3S (Z) ^ -2- ^ 1 £ l-ÎZ-amino ^ -thiazolylJ- Sr Γ 1-Γ CC Γ 4-2Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-20 pyridinyl) methyl J7 ~ 2,3-dioxo-l-piperazinylJsulfonylJ7- aminoj ^ carbonyl ^ -2-oxo-3-azetidinyl J7amino J-2-oxo-ethylidene _7amino.7oxy ^ -2-methylpropanoic, salt disodium_ At -10 ° C, to a suspension of 0.8 g (0.94 25 millimole) of diphenylmethyl ester of £ 3S (Z) ^ 2 ~ 2— £ J2 1— (2 — amino — 4— thiazolyl) - 2— CC 1-ΓΓΓΖΗ &. , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -methyl J7 “2,3-dioxo-l-pipérazinyly suifonyl Jamino ^ -carbonyl J7-2-oxo-3-azetidinyl amino J7-2-oxo -ethyli-30 dene I7aminoJ7oxyJ7-2-methylpropanoic acid in 1.4 ml * of anisole, 7 ml of trifluoroacetic acid were added.

Après agitation pendant une heure, on a ajouté 30 ml d'éther, on a séparé le précipité obtenu par filtration et on l'a séché sous vide. On a mis ce sel 35 d'acide trifluoracétique en suspension dans l'eau et 111 on a réglé le pH à 6,5 avec de 1'hydroxyde de sodium 2N. En soumettant la solution à une lyophilisation, on a obtenu 0,66 g du produit brut que l'on a chroma-tographié avec un deuxième échantillon préparé de la 5 même manière (total : 1,55 g) sur un copolymère macro réticulaire de styrène/divinylbenzène dans des conditions de MPLC pour obtenir 0,34 g du composé sous rubrique. Une deuxième chromatographie en colonne sur un copolymère macroréticulaire de styrène/divinyl-10 benzène a donné 0,18 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 242-270°C.After stirring for one hour, 30 ml of ether were added, the precipitate obtained was filtered off and dried in vacuo. This trifluoroacetic acid salt was suspended in water and the pH was adjusted to 6.5 with 2N sodium hydroxide. By subjecting the solution to lyophilization, 0.66 g of the crude product was obtained, which was chromographed with a second sample prepared in the same way (total: 1.55 g) on a macro-reticular copolymer of styrene / divinylbenzene under MPLC conditions to obtain 0.34 g of the title compound. A second column chromatography on a macroreticular copolymer of styrene / divinyl-10-benzene gave 0.18 g of the compound under the heading of a melting point of 242-270 ° C.

Exemple 10Example 10

Acide £T3S(Z) J-2-ΓΓΠ -( 2-amino-4-thiazolyl )-2.-ΓΖΓ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-15 pyridinyl)méthylène .Jamino ^-2-oxo-l-imidazolidinyl J- sulfonyl«7aminoJ7carbonylJ7-2-oxo-3-azétidinylJ-amino.,7-2-oxo-éthylidène ^amino J7oxy J?-2-méthylpropa- noïque, sel disodique_ i A) Acide 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxyli- 20 que, ester phénylméthylique_Acid £ T3S (Z) J-2-ΓΓΠ - (2-amino-4-thiazolyl) -2.-ΓΖΓ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-15 pyridinyl) methylene .Jamino ^ -2-oxo-l-imidazolidinyl J- sulfonyl "7 aminoJ7carbonylJ7-2-oxo-3-azétidinylJ-amino.,7-2-oxo-ethylidene ^ amino J7oxy J? -2-methylpropanoic acid, disodium salt_ i A) 4,5-bis- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic acid, phenylmethyl ester

On a ajouté 21,5 g (156 millimoles) de carbonate de potassium à une suspension de 29,4 g (120 millimoles) d'acide 0-benzylcoménamique dans 350 ml de diméthylformamide et on a agité pendant une heure 25 à la température ambiante. On a ajouté 31 ml (264 millimoles) de bromure de benzyle et on a chauffé le mélange à 100°C tout en agitant pendant 25 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on a séparé le diméthylformamide par distillation sous 30 vide et on a trituré le résidu avec de l'acétate d'éthyle tout en chauffant pendant une courte période à 60°C. Par filtration, on a séparé 40 g de sels inorganiques, on a concentré le filtrat à environ 75 ml et on l'a soumis à une chromatographie sur du 35 gel de silice avec un mélange 90:10 d'acétate d'éthyle 112 et d'éther de pétrole comme éluant pour obtenir 35,5 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 116,7°C, B) 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-méthanol 5 A une suspension de 95 mg (25 millimoles) d'hydrure de lithium-aluminium dans 10 ml d'éther et 10 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté 1,06 g (25 millimoles) d'ester phénylméthylique d'acide 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxylique en 10 trois portions à 0°C. Après agitation pendant 20 minutes à 0°C, on a ajouté 0,2 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 0,2 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 10% et une quantité supplémentaire de solution saturée de bicarbonate de 15 sodium jusqu'à ce que le précipité inorganique flocule. On a décanté la phase organique claire et on l'a évaporée sous vide pour obtenir une huile qui s'est cristallisée lentement. Rendement : 0,6 g ; point ^ de fusion : 96,6°C.21.5 g (156 millimoles) of potassium carbonate was added to a suspension of 29.4 g (120 millimoles) of 0-benzylcomenamic acid in 350 ml of dimethylformamide and stirred for 1 hour at room temperature . 31 ml (264 millimoles) of benzyl bromide was added and the mixture was heated to 100 ° C while stirring for 25 hours. After cooling to room temperature, the dimethylformamide was distilled off in vacuo and the residue was triturated with ethyl acetate while heating for a short time at 60 ° C. By filtration, 40 g of inorganic salts were separated, the filtrate was concentrated to about 75 ml and subjected to chromatography on silica gel with a 90:10 mixture of ethyl acetate 112 and petroleum ether as eluent to obtain 35.5 g of the compound under a melting point of 116.7 ° C, B) 4,5-bis- (phenylmethoxy) -2-pyridine-methanol 5 A suspension of 95 mg (25 millimoles) of lithium aluminum hydride in 10 ml of ether and 10 ml of tetrahydrofuran, 1.06 g (25 millimoles) of phenylmethyl ester of 4,5-bis was added - (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic in three portions at 0 ° C. After stirring for 20 minutes at 0 ° C, 0.2 ml of a saturated sodium bicarbonate solution, 0.2 ml of a 10% potassium hydroxide solution and an additional amount of saturated solution were added sodium bicarbonate until the inorganic precipitate flocculates. The clear organic phase was decanted and evaporated in vacuo to obtain an oil which slowly crystallized. Yield: 0.6 g; melting point: 96.6 ° C.

20 C) 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxaldéhyde A une solution de 0,54 g (1,7 millimole) de 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-méthanol dans 15 ml d'acétone, on a ajouté 1,5 mg (17 millimoles) de dioxyde de manganèse et on a agité le mélange 25 pendant une nuit à la température ambiante. On a ensuite filtré le mélange dans une colonne de gel de silice (70-250 mailles) et on a élué l'aldéhyde avec de l'acétone. En évaporant 1'éluant et en triturant le résidu avec de l'éther de pétrole, on a 30 obtenu 0,3 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 104,3°C.C) 4,5-bis- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxaldehyde To a solution of 0.54 g (1.7 millimole) of 4,5-bis- (phenylmethoxy) -2-pyridine-methanol in 15 ml of acetone, 1.5 mg (17 millimoles) of manganese dioxide was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was then filtered through a column of silica gel (70-250 mesh) and the aldehyde was eluted with acetone. By evaporating the eluent and triturating the residue with petroleum ether, 0.3 g of the title compound was obtained with a melting point of 104.3 ° C.

D) 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxal- déhyde_ A une solution de 1,9 g (6 millimoles) de 35 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxaldéhyde 113 dans 25 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 0,2 g d'un catalyseur de charbon palladié et l'on a fait barboter de l'hydrogène à travers le mélange pendant 3 heures. On a éliminé le catalyseur par 5 filtration, on a séparé le solvant par distillation sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 0,64 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 174-177°C (décomposition).D) 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxaldehyde_ To a solution of 1.9 g (6 millimoles) of 4,5-bis- (phenylmethoxy) -2-pyridine -carboxaldehyde 113 in 25 ml of dry dimethylformamide, 0.2 g of a palladium-on-carbon catalyst was added and hydrogen was bubbled through the mixture for 3 hours. The catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off in vacuo and the residue was triturated with ether to obtain 0.64 g of the title compound with a melting point of 174-177 ° C (decomposition).

E) Acide £*3S(Z) Ώ ü l-( 2-amino-4-thiazolyl)- 10 2- rni-CCCüs-rr (1,4-dihydro-5~hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl)méthylène „7amino _7-2-oxo-l-imidazolidi-nyi^sulfonyl ^amino Jcarbonyl J'-2-oxo-3-azétidinyl J-aminoJ7-2-oxo-éthylidène ^amino JoxyJ7-2-méthylpropa- noïque, sel disodique_ 15 A une solution de 0,64 g (1,1 millimole) du sel monosodique d'acide £”3S(Z) ^-2- ΓΓΓ2-ΓΓ1-cra 3-amino-2-oxo-l-imidazolidinyl)sulfonyl^amino J-carbonyl^-2-oxo-3-azétidinyl Jamino .7-1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-oxoéthylidèneJ7aMino J7oxy 7-2-propanoïque 20 dans 15 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté 0,18 g (1,3 millimole) de 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-r oxo-2-pyridine-carboxaldéhyde et, après agitation pendant 4,5 heures, on a ajouté une quantité supplémentaire de 0,02 g (0,14 millimole) de 4. Après 25 agitation pendant une nuit à la température ambiante, on a évaporé le solvant sous vide, on a repris le résidu dans 30 ml d'eau, on l'a filtré et on a lyophilisé la solution. On a dissous 0,82 g de matière brute dans 5 ml d'eau et on l'a soumise à une chroma- »5- 30 tographie sur une résine macroréticulaire d'un copolymère de styrène/divinylbenzène avec de l'eau comme éluant pour obtenir 0,22 g d'un produit pur d'un point de fusion de 248°C (décomposition).E) Acid £ * 3S (Z) Ώ ü l- (2-amino-4-thiazolyl) - 10 2- rni-CCCüs-rr (1,4-dihydro-5 ~ hydroxy-4-oxo 2-pyridinyl) methylene „7amino _7-2-oxo-l-imidazolidi-nyi ^ sulfonyl ^ amino Jcarbonyl J'-2-oxo-3-azétidinyl J-aminoJ7-2-oxo-ethylidene ^ amino JoxyJ7-2-methylpropanoic acid, disodium salt_ 15 To a solution of 0.64 g (1.1 millimole) of the monosodium salt of £ ”3S acid (Z) ^ -2- ΓΓΓ2-ΓΓ1-cra 3-amino-2-oxo-1-imidazolidinyl) sulfonyl ^ amino J-carbonyl ^ -2-oxo-3-azetidinyl Jamino. 7-1- (2-amino-4-thiazolyl) -2-oxoethylidene J7aMino J7oxy 7-2-propanoic 20 in 15 ml of dry dimethylformamide, 0 was added , 18 g (1.3 millimole) of 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-r oxo-2-pyridine-carboxaldehyde and, after stirring for 4.5 hours, an additional amount of 0.02 was added g (0.14 millimole) of 4. After stirring overnight at room temperature, the solvent was evaporated in vacuo, the residue was taken up in 30 ml of water, filtered and lyophilized the solution. 0.82 g of raw material was dissolved in 5 ml of water and subjected to chromotography on a macroreticular resin of a styrene / divinylbenzene copolymer with water as eluent to obtain 0.22 g of a pure product with a melting point of 248 ° C (decomposition).

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Exemple 11Example 11

Acide ÜT3S(Z) Π-2-Π CL l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-C C1-Γ C CL 4-Γ Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino J-2,3-dioxo-l-pipérazi- k 5 nyl J7sulfonyl Jamino ^Jcarbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl J7- amino „7-2-oxoéthylidène amino J7°XY thylpropa- noïque, sel disodique_ A) Acide 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxy- lique_ 10 A une solution de 11,8 g (28 millimoles) d'ester phénylméthylique d'acide 4,5-bis-(phényl-méthoxy)-2-pyridine-carboxylique dans 115 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté 16 ml d'eau et 35 ml d'hydroxyde de potassium IN. Après agitation pen-15 dant une nuit à la température ambiante, on a ajouté 115 ml d'eau et on a réglé le pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique IN. On a séparé l'acide par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide pour obtenir 8,6 g du composé sous rubrique d'un 20 point de fusion de 203,6°C.Acid ÜT3S (Z) Π-2-Π CL l- (2-amino-4-thiazolyl) -2-C C1-Γ C CL 4-Γ Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl) carbonylJamino J-2,3-dioxo-1-piperazi- k 5 nyl J7sulfonyl Jamino ^ Jcarbonyl J7-2-oxo-3-azetidinyl J7- amino „7-2-oxoethylidene amino J7 ° XY thylpropanoic, disodium salt_ A) 4,5-bis- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic acid_ 10 To a solution of 11.8 g (28 millimoles) of phenylmethyl ester of 4,5-bis- (phenyl -methoxy) -2-pyridine-carboxylic acid in 115 ml of tetrahydrofuran, 16 ml of water and 35 ml of IN potassium hydroxide were added. After stirring overnight at room temperature, 115 ml of water was added and the pH was adjusted to 2.5 with 1N hydrochloric acid. The acid was filtered off, washed with water and dried in vacuo to give 8.6 g of the title compound at 203.6 ° C .

B) N-(2,3-dioxo-l-pipérazinyl)-4,5-bis-(phényl- méthoxy)-2-pyridine-carboxamide_ A une suspension de 7,1 g (21,17 millimoles) d'acide 4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxy-25 lique, de 0,29 g (2,12 millimoles) d'hydroxybenzo- triazole et de 2,73 g (21,17 millimoles) de N-amino-pipérazine-2,3-dione dans 140 ml de diméthylformamide sec, après agitation pendant 15 minutes, on a ajouté 4,80 g (23,3 millimoles) de dicyclohexylcarbodiimide. 30 Après agitation pendant 21 heures à la température ambiante, par filtration, on a séparé la dicyclohexyl-urée (4g) et on a évaporé le solvant sous vide.B) N- (2,3-dioxo-1-piperazinyl) -4,5-bis- (phenyl-methoxy) -2-pyridine-carboxamide_ To a suspension of 7.1 g (21.17 millimoles) of acid 4,5-bis- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxy-liquefy, 0.29 g (2.12 mmol) of hydroxybenzo-triazole and 2.73 g (21.17 mmol) of N- amino-piperazine-2,3-dione in 140 ml of dry dimethylformamide, after stirring for 15 minutes, 4.80 g (23.3 millimoles) of dicyclohexylcarbodiimide was added. After stirring for 21 hours at room temperature, by filtration, the dicyclohexylurea (4g) was separated and the solvent was evaporated in vacuo.

On a trituré le résidu solide pendant 40 minutes avec 240 ml de tétrahydrofuranne, on l'a 35 filtré, on l'a lavé avec du tétrahydrofuranne et on 115 l'a séché sous vide pour obtenir 7,76 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 231,1°C.The solid residue was triturated for 40 minutes with 240 ml of tetrahydrofuran, filtered, washed with tetrahydrofuran and dried in vacuo to give 7.76 g of the title compound d '' a melting point of 231.1 ° C.

C) Acide (S)-Cl-C C CC4- ΓΓΓ4.5 -bis-(phényl-méthoxy)-2-pyridinyl^carbonyl Camino J-2,3-dioxo- „ 5 1-pipérazinylJ7sulfonyl ^amino ^carbonylJ7“2-oxo-3- azétidinyl ^/carbamique, ester phénylméthylique_ A une suspension de 2,02 g (9,18 millimoles) de (S)-3- rc (phénylméthoxy)carbonyl.7amino ^7-2-azétidinone dans 130 ml d'acétate d'éthyle, on a 10 ajouté 1,43 g (10 millimoles) d'isocyanate de chloro-sulfonyle et, après agitation pendant une heure, on a ajouté, à 0°C, 2,79 g (27,54 millimoles) de trié-thylamine. A ce mélange, on a ajouté une solution pré-agitée (1,5 heure) de 4,10 g (9,18 millimoles) 15 de N-(2,3-dioxo-l-pipérazinyl)-4,5-bis-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxamide et de 5,4 g (27,54 millimoles) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluôracétamide dans 150 ml d'acétate d'éthyle. Après agitation pendant une nuit à la température ambiante, on a ajouté 20 220 ml d'eau glacée et on a réglé le pH à 2 (à partir de 10,3) avec de l'acide chlorhydrique 3N. Lorsqu'on a traité la phase organique séparée avec de la saumure, le composé sous rubrique a précipité, puis on l'a filtré, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché 25 sous vide pour obtenir 5,35 g. Lorsqu'on a trituré 2,5 g de cette matière pendant une heure avec un mélange de 25 ml d'eau et de 37,5 ml d'acétone à un pH de 6,3, on a obtenu 2,12 g du composé sous rubrique.C) Acid (S) -Cl-C C CC4- ΓΓΓ4.5 -bis- (phenyl-methoxy) -2-pyridinyl ^ carbonyl Camino J-2,3-dioxo- „5 1-pipérazinylJ7sulfonyl ^ amino ^ carbonylJ7“ 2 -oxo-3- azetidinyl ^ / carbamic, phenylmethyl ester_ To a suspension of 2.02 g (9.18 millimoles) of (S) -3- rc (phenylmethoxy) carbonyl. 7amino ^ 7-2-azetidinone in 130 ml of ethyl acetate, 1.43 g (10 millimoles) of chlorosulfonyl isocyanate was added and, after stirring for one hour, 2.79 g (27.54) was added at 0 ° C millimoles) of tri-thylamine. To this mixture was added a pre-stirred solution (1.5 hours) of 4.10 g (9.18 millimoles) of N- (2,3-dioxo-1-piperazinyl) -4,5-bis - (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxamide and 5.4 g (27.54 millimoles) of N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide in 150 ml of ethyl acetate. After stirring overnight at room temperature, 220 ml of ice water was added and the pH was adjusted to 2 (from 10.3) with 3N hydrochloric acid. When the separated organic phase was treated with brine, the title compound precipitated, then filtered, washed with water and dried in vacuo to give 5 , 35 g. When 2.5 g of this material was triturated for one hour with a mixture of 25 ml of water and 37.5 ml of acetone at a pH of 6.3, 2.12 g of the compound were obtained under heading.

D) (S)-N-£"4-r Γ Z (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbo-30 nyl .7amino .Jsulfonyl ,7-2,3-dioxo-l-pipérazinyl .7-1,4 dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide_ A une solution de 1,54 g (2 millimoles) d'ester phénylméthylique d'acide (S)—[1—[ [ [ [4—[ [ [4,5-bis-(phénylméthoxy)>2-pyridinyl ] carbonyl ] amino ] -2,3-dioxo-l-pipérazinyl]-suifonyl ] amino ] -35 carhonyl]-2-oxo-3-azétidinyl] carbamique dans 30 116 ml de diméthylformamide, on a ajouté 0,77 g de charbon palladié et on a soumis le mélange à une hydrogénolyse pendant 45 minutes. On a éliminé le catalyseur par filtration sur "Hyflo" et on a utilisé la solution 5 obtenue pour l'étape suivante sans isolation du composé sous rubrique.D) (S) -N- £ "4-r Γ Z (3-amino-2-oxo-1-azetidinyl) carbo-30 nyl .7amino .Jsulfonyl, 7-2,3-dioxo-1-piperazinyl .7 -1.4 dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide_ To a solution of 1.54 g (2 millimoles) of phenylmethyl ester of (S) acid - [1— [[[[4 - [[[4,5-bis- (phenylmethoxy)> 2-pyridinyl] carbonyl] amino] -2,3-dioxo-1-piperazinyl] -suifonyl] amino] -35 carhonyl] -2-oxo-3-azetidinyl ] carbamic in 30 116 ml of dimethylformamide, 0.77 g of palladium on carbon was added and the mixture was subjected to hydrogenolysis for 45 minutes, the catalyst was removed by filtration on "Hyflo" and the solution was used. obtained for the next step without isolation of the compound under heading.

E) Acide £"3S(Z) J-2-ΓΓΖΓι -(2-amino-4-thiazolyl)-2-ca-LC l (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl)carbonylJaminoJ-2,3-dioxo-l-pipérazinylJ -10 sulfonyl^amino ^carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl Camino J-2-oxo-éthylidène Jamino j^oxy ,7-2-méthylpropanoïque, ester diphénylméthylique_ A une solution de 0,88 g (2 millimoles) d'acide (Z)-2-amino- JT 2-(diphénylméthoxy)-l,1-diméthyl- 15 2-oxoéthoxy ^imino jf-4-thiazole-acétique dans 20 ml de diméthylformamide, on a ajouté 0,60 g (6 millimoles) de triéthylamine et, à -30°C et sous une atmosphère d'azote, on a ajouté 0,54 g (2 millimoles) de chloro-phosphate de triphényle. Après agitation pendant une 20 heure à -30°C, on a ajouté goutte à goutte 0,20 g (2 millimoles) de triéthylamine et la solution de (3).Ν-£·4-ΓΓΓ (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl Zl-amino J7suifonyl ^7-2,3-dioxo-l-pipérazinyl1,4-dihy-dro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide dans le 25 diméthylformamide. On a agité le mélange pendant 2 heures à -10°C et pendant 17 heures à 0°C. On a séparé le solvant par distillation sous vide et on a partagé le résidu entre 40 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau glacée. Lorsqu'on a réglé le pH à 1,5 avec de 30 l'acide chlorhydrique dilué, il s'est séparé une huile que l'on a séparée du solvant et que l'on a séchée sous vide pour obtenir 1,35 g du composé sous rubrique.E) Acid £ "3S (Z) J-2-ΓΓΖΓι - (2-amino-4-thiazolyl) -2-ca-LC l (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo 2-pyridinyl) carbonylJaminoJ-2,3-dioxo-1-piperazinylJ -10 sulfonyl ^ amino ^ carbonyl J7-2-oxo-3-azetidinyl Camino J-2-oxo-ethylidene Jamino j ^ oxy, 7-2-methylpropanoic, diphenylmethyl ester_ Has a solution of 0.88 g (2 millimoles) of (Z) -2-amino- JT 2- (diphenylmethoxy) -1, 1-dimethyl-2-oxoethoxy ^ imino jf-4-thiazole-acetic acid in 20 ml of dimethylformamide, 0.60 g (6 millimoles) of triethylamine was added and, at -30 ° C. and under a nitrogen atmosphere, 0.54 g (2 millimoles) of triphenyl chlorophosphate was added. stirring for 20 hours at -30 ° C, 0.20 g (2 millimoles) of triethylamine and the solution of (3) were added dropwise. Ν- £ · 4-ΓΓΓ (3-amino-2-oxo -l-Azetidinyl) carbonyl Zl-amino J7suifonyl ^ 7-2,3-dioxo-1-piperazinyl1,4-dihy-dro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide in dimethylformamide. mixing for 2 hours at -10 ° C and for 17 hours at 0 ° C. The solvent was removed by vacuum distillation and the residue was partitioned between 40 ml of ethyl acetate and 20 ml of ice water. When the pH was adjusted to 1.5 with dilute hydrochloric acid, an oil separated which was separated from the solvent and which was dried under vacuum to give 1.35 g of the compound under heading.

117 F) Acide £“3S(Z)J-2-£ £* l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ4-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J? amino J-2,3-dioxo-l-pipérazi-nyl J7 suif onyl amino j’Oarbonyl J7-2-oxo-3-azé t idinyl 7? -„ 5 amin^-2-oxo-éthylidène amino ^oxy 7-2_m®'t:;hy1Pr0Pa"· noïque, sel disodique_ A un mélange de 2,6 ml d'anisole et de 13 ml d'acide trifluoracétique, à -10°C, on a ajouté 1,3 g (1,48 millimole) d'ester diphénylméthylique 10 d'acide £"3S(Z) J-2-ΓΓΓ 1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ1-Γ ΓΓΓ4-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J^amino .7-2,3-dioxo-l-pipérazinyl J-sulfonyl Z7amino ^carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl "Jamino J-2-oxoéthylidène^amino j'oxy ,7-2-méthylpropanoïque et 15 on a agité le mélange pendant 2 heures à 0°C. On a séparé les produits volatils par distillation sous - vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 1,06 g du sel d'acide trifluoracétique après , séchage. On a mis ce sel d'acide trifluoracétique117 F) Acid £ “3S (Z) J-2- £ £ * l- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ4-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo -2-pyridinyl) carbonyl J? amino J-2,3-dioxo-l-pipérazi-nyl J7 tallow onyl amino i Orbonyl J7-2-oxo-3-azé t idinyl 7? - „5 amin ^ -2-oxo-ethylidene amino ^ oxy 7-2_m®'t:; hy1Pr0Pa" · noic, disodium salt_ To a mixture of 2.6 ml of anisole and 13 ml of trifluoroacetic acid, -10 ° C, 1.3 g (1.48 millimole) of diphenylmethyl ester 10 £ "3S (Z) J-2-ΓΓΓ 1- (2-amino-4-thiazolyl) -2 was added -ΓΓ1-Γ ΓΓΓ4-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl J ^ amino .7-2,3-dioxo-l-pipérazinyl J-sulfonyl Z7amino ^ carbonyl ^ - 2-oxo-3-azetidinyl "Jamino J-2-oxoethylidene ^ amino Ioxy, 7-2-methylpropanoic and the mixture was stirred for 2 hours at 0 ° C. The volatiles were separated by distillation under - vacuum and the residue was triturated with ether to give 1.06 g of the trifluoroacetic acid salt after drying. This trifluoroacetic acid salt was put

20 en suspension dans 20 ml d'eau et on a réglé le pH20 suspended in 20 ml of water and the pH was adjusted

à 6,5 avec de 1'hydroxyde de sodium IN. La solution lyophilisée a donné 1,10 g d'un produit brut que l'on a chromatographié sur un copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène dans des conditions de MPLC 25 avec de l'eau comme éluant. Rendement : 0,48 g.to 6.5 with IN sodium hydroxide. The lyophilized solution gave 1.10 g of a crude product which was chromatographed on a macroreticular copolymer of styrene / divinylbenzene under MPLC conditions with water as eluent. Yield: 0.48 g.

On a à nouveau soumis cette matière à une chromatographie deux fois avec d'autres échantillons préparés de la même manière. La deuxième chromatographie en colonne a été effectuée sur un copolymère macroréticu-30 laire de styrène/divinylbenzène et la troisième, sur "Organogen", chaque fois avec de l'eau comme éluant. Rendement final : 0,10 g ; point de fusion : supérieur à 300°C.This material was again subjected to chromatography twice with other samples prepared in the same manner. The second column chromatography was carried out on a macroretic acid copolymer of styrene / divinylbenzene and the third on "Organogen", each time with water as eluent. Final yield: 0.10 g; melting point: above 300 ° C.

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Exemple 12 Γ3δ(Ζ) J-3-£“ C ( 2-amino-4-thiazolyl)-<£’ ( 2-fluoréthoxy )-imino^acétyl 'JaminoJ^-N-Z* £ 3—ZT C (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl Jamino |7-2-oxo-1" 5 imidazolidinyl ^sulfonyl ,^-2-oxo-l-azétidine-carboxa- mide, sel d'éthyl-diisopropylamine_ A une solution de 0,33 g (1,4 millimole) d'acide (Z)-2-amino-0(-£* ( 2-f luoréthoxy ) iminoJ7-4-thiazole-acétique dans 5 ml de diméthylformamide sec, 10 on a ajouté 0,19 g (1,4 millimole) de N-hydroxybenzo-triazole et 0,18 g (1,4 millimole) de N-éthyl-diiso-propylamine. A 0°C, on a ajouté 0,29 g (1,4 millimole) de dicyclohexylcarbodiimide et on a agité le mélange pendant une heure. On a ajouté une solution 15 de 0,87 g (1,6 millimole ; voir exemple IG) du sel trifluoracétate (1:2) de (3S)-3-amino-N- £Τ3-ΓΓ(1,4-i dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl amino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7sulfonylJ-2-oxo-l-, azétidine-carboxamide et de 0,41 g (3,2 millimoles) 20 de N-éthyldiisopropylamine dans 3 ml de diméthylformamide sec et, après agitation pendant 2 heures à 0°C, on a agité le mélange pendant 16 heures supplémentaires à la température ambiante. On a séparé la dicyclohexylurée par filtration et on a séparé le 25 solvant par distillation sous vide. On a trituré l'huile résiduelle avec de l'eau jusqu'au terme de la cristallisation. On a recueilli le solide (0,82 g) par filtration, on a porté le filtrat à un pH de 6,1 et on l'a lyophilisé. On a mis le solide en suspen-30 sion dans 40 ml d'eau et on a porté le pH à 6 avec de l'hydroxyde de sodium 0,25N. Par filtration, on a séparé la matière non dissoute et on a lyophilisé le filtrat. On a combiné deux portions de la matière lyophilisée (environ 0,6 g) et on les a soumises à 35 une chromatographie sur un copolymère macroréticulaire 119 de styrène/divinylbenzène avec de l'eau et un mélange 95:5 d'eau et d'acétonitrile comme éluant. Après lyophilisation, les fractions appropriées ont donné 0,22 g du composé sous rubrique d'un point de fusion 5 de 163-165°C.Example 12 Γ3δ (Ζ) J-3- £ “C (2-amino-4-thiazolyl) - <£ '(2-fluorethoxy) -imino ^ acetyl' JaminoJ ^ -NZ * £ 3 — ZT C (1,4 -dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl Jamino | 7-2-oxo-1 "5 imidazolidinyl ^ sulfonyl, ^ - 2-oxo-1-azetidine-carboxamide, ethyl salt diisopropylamine_ To a solution of 0.33 g (1.4 millimole) of (Z) -2-amino-0 (- £ * (2-f luorethoxy) iminoJ7-4-thiazole-acetic acid in 5 ml of dry dimethylformamide 0.19 g (1.4 millimole) of N-hydroxybenzo-triazole and 0.18 g (1.4 millimole) of N-ethyl-diisopropylamine were added. At 0 ° C., 0 was added. , 29 g (1.4 millimole) of dicyclohexylcarbodiimide and the mixture was stirred for one hour, to which was added a solution of 0.87 g (1.6 millimole; see example IG) of the trifluoroacetate salt (1: 2) of (3S) -3-amino-N- £ Τ3-ΓΓ (1,4-i dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl amino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7sulfonylJ-2- oxo-1-, azetidine-carboxamide and 0.41 g (3.2 millimoles) of N-ethyldiisopropylamine in 3 ml of dimethylformamid dry and, after stirring for 2 hours at 0 ° C, the mixture was stirred for an additional 16 hours at room temperature. The dicyclohexylurea was removed by filtration and the solvent was removed by vacuum distillation. The residual oil was triturated with water until the end of crystallization. The solid (0.82 g) was collected by filtration, the filtrate was brought to a pH of 6.1 and lyophilized. The solid was suspended in 40 ml of water and the pH was brought to 6 with 0.25N sodium hydroxide. By filtration, the undissolved material was separated and the filtrate was lyophilized. Two portions of the lyophilized material (about 0.6 g) were combined and subjected to chromatography on a macroreticular copolymer 119 of styrene / divinylbenzene with water and a 95: 5 mixture of water and d acetonitrile as eluent. After lyophilization, the appropriate fractions gave 0.22 g of the title compound with a melting point of 163-165 ° C.

k*k *

Exemple 13Example 13

Acide £3S(Z) J-z-LCLi-iz -amino-4-thiazolyl)-2-£ΓEL1-ΓΓΓΓ 2-(carboxyméthyl)-2-/7 (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl ) carbonyl .Jhydrazino J suif onyl "J -10 amino J7carbonyl /7”2-oxo-3-azétidinyl77amino L7-2-oxo- éthylidène /7amino,7oxy //-2-méthylpropanoïque, sel trisodique_ A) Chlorure de N,O-dibenzyl-coménamyle, chlorhydrateAcid £ 3S (Z) Jz-LCLi-iz -amino-4-thiazolyl) -2- £ ΓEL1-ΓΓΓΓ 2- (carboxymethyl) -2- / 7 (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo- 2-pyridinyl) carbonyl. Jhydrazino J tallow onyl "J -10 amino J7carbonyl / 7” 2-oxo-3-azétidinyl77amino L7-2-oxo-ethylidene / 7 amino,7oxy // - 2-methylpropanoic, trisodium salt_ A) N, O-dibenzyl-comenamyl, hydrochloride

Dans une suspension de 16,77 g (50 milli-15 moles) d'acide Ν,Ο-dibenzyl-coménamique dans 360 ml de dichlorométhane sec, on a ajouté 11,45 g (55 milli-» moles) de pentachlorure de phosphore par portions à 0-5°C. On a poursuivi l'agitation pendant une heure à la température ambiante et on a recueilli le préci-20 pité par essorage, on l'a lavé avec 20 ml de dichlorométhane sec et on l'a séché sous vide pour obtenir 15,02 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 126-127°C (décomposition).In a suspension of 16.77 g (50 milli-15 moles) of Ν, Ο-dibenzyl-comenamic acid in 360 ml of dry dichloromethane, 11.45 g (55 milli- »moles) of phosphorus pentachloride was added in portions at 0-5 ° C. Stirring was continued for one hour at room temperature and the preci-20 was collected by wringing, washed with 20 ml of dry dichloromethane and dried in vacuo to give 15.02 g of the compound under heading with a melting point of 126-127 ° C (decomposition).

B) Acide £"2-/7 (phénylméthoxy)carbonyl J7hydrazino J- 25 acétique, ester 1,1-diméthyléthylique_B) "" 2- / 7 (phenylmethoxy) carbonyl J7hydrazino J- acetic acid, 1,1-dimethylethyl ester

Dans une solution agitée de 6,65 g (0,040 mole) de Ν-/Γ(phénylméthoxy)carbonylJ7hydrazine dans 40 ml de diméthylformamide, on a versé goutte à goutte une solution de 8,58 g (0,044 mole) de bromacétate 30 de t-butyle dans 20 ml de diméthylformamide, puis une solution de 8,2 ml (0,048 mole) de N-N-diisopropyl-éthylamine dans 8 ml de diméthylformamide. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 1 jour, on a séparé le solvant par distillation sous 35 vide et on a repris le résidu dans de l'éther et de 120 l'eau. On a lavé trois fois la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée (sulfate de magnésium) et on l'a évaporée sous vide pour obtenir une huile (10,6 g) que l’on a purifiée par chromatographie en colonne „ 5 sur du gel de silice en éluant avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de toluène. On a évaporé les fractions appropriées sous vide et on a agité le résidu avec de l'éther de pétrole pour obtenir 6 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 61-10 62°C.In a stirred solution of 6.65 g (0.040 mole) of Ν- / Γ (phenylmethoxy) carbonylJ7 hydrazine in 40 ml of dimethylformamide, a solution of 8.58 g (0.044 mole) of t bromacetate was poured dropwise -butyl in 20 ml of dimethylformamide, then a solution of 8.2 ml (0.048 mole) of NN-diisopropyl-ethylamine in 8 ml of dimethylformamide. After the mixture was stirred at room temperature for 1 day, the solvent was distilled off in vacuo and the residue was taken up in ether and water. The organic layer was washed three times with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated in vacuo to obtain an oil (10.6 g) which was purified by chromatography in column „5 on silica gel, eluting with a 1: 1 mixture of ethyl acetate and toluene. The appropriate fractions were evaporated in vacuo and the residue was stirred with petroleum ether to obtain 6 g of the title compound of mp 61-10 62 ° C.

C) Acide Γ 1-ΓΠ.4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl JJcarbonyl ^7-2-^(phénylméthoxy)carbonyl hydrazino ^acétique, ester 1,1-diméthyléthylique_C) Γ 1-ΓΠ.4 -dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl JJcarbonyl ^ 7-2 - ^ (phenylmethoxy) carbonyl hydrazino ^ acetic, 1,1-dimethylethyl ester_

On a ajouté 15,6 ml (80 millimoles) de N-15 méthyl-N-triméthyl-silyltrifluoracétamide à une solu tion de 11,2 g (40 millimoles) d'ester 1,1-diméthyl-1 éthylique d'acide ΖΓ 2-£ (phénylméthoxy )carbonyl J7-hydrazino Jacétique dans 60 ml d'acétonitrile sec.15.6 ml (80 millimoles) of N-15 methyl-N-trimethyl-silyltrifluoracetamide was added to a solution of 11.2 g (40 millimoles) of 1,1-dimethyl-1-ethyl ester of ΖΓ acid 2- £ (phenylmethoxy) carbonyl J7-hydrazino Jacétique in 60 ml of dry acetonitrile.

^ Après agitation pendant 30 minutes à la température 20 ambiante, on a évaporé la solution claire sous vide et on a dissous le résidu dans 45 ml de dichloromé-thane sec. On a versé goutte à goutte cette solution dans une suspension de 15,61 g de chlorure de N,0-dibenzyl-coménamyle (chlorhydrate) dans 60 ml de 25 dichlorométhane sec à la température ambiante. Après agitation pendant une nuit, on a évaporé le mélange réactionnel sous vide pour obtenir un résidu que l'on a agité avec 10 ml de méthanol, que l'on a à nouveau évaporé sous vide, puis que l'on a soumis à une chro-30 matographie sur du gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle et un mélange 10:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol. Après évaporation sous vide, les fractions appropriées ont donné une mousse solide qui est devenue cristalline par agitation avec de 35 l'éther. Rendement : 12,7 g ; point de fusion : 121 177-178°C (décomposition).^ After stirring for 30 minutes at room temperature, the clear solution was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 45 ml of dry dichlorome-thane. This solution was poured dropwise into a suspension of 15.61 g of N, O-dibenzyl-comenamyl chloride (hydrochloride) in 60 ml of dry dichloromethane at room temperature. After stirring overnight, the reaction mixture was evaporated in vacuo to obtain a residue which was stirred with 10 ml of methanol, which was again evaporated in vacuo and then subjected to chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate and a 10: 1 mixture of ethyl acetate and methanol. After evaporation in vacuo, the appropriate fractions gave a solid foam which became crystalline upon stirring with ether. Yield: 12.7 g; melting point: 121 177-178 ° C (decomposition).

D) Acide Γ1-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi- nyl)carbonylJ7hydrazino^acétique, ester 1,1-diméthyl-éthyligue_ 5 On a hydrogéné une suspension de 7,17 g (12 millimoles) d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide £l-£ £ l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyri-dinyl^/carbonyl£-2-£ (phénylméthoxy)carbonylJ-hydrazino "Jacétique dans 400 ml de méthanol en présence 10 de 1,6 g de charbon palladié (10%) pendant 40 minutes.D) Γ1-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonylJ7hydrazino ^ acetic acid, 1,1-dimethyl-ethyl ester 5 A suspension of 7.17 g was hydrogenated (12 millimoles) of 1,1-dimethylethyl ester £ l- £ £ l, 4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyri-dinyl ^ / carbonyl £ -2- £ ( phenylmethoxy) carbonylJ-hydrazino "Jacetic in 400 ml of methanol in the presence of 1.6 g of palladium on charcoal (10%) for 40 minutes.

Par filtration, on a séparé le catalyseur et le produit précipité et on les a lavés convenablement avec 300 ml de diméthylformamide sec pour dissoudre le produit précipité. Des filtrats combinés, on a éliminé les 15 solvants sous vide pour obtenir un résidu qui a cristallisé par agitation avec de l'éther (1,68 g ; point de fusion : 221°C, décomposition). Par recristallisation dans du méthanol, on a obtenu le composé à l'état pur. Rendement : 1,26 g ; point de fusion : 20 225°C ; frittage : 229°C (décomposition).By filtration, the catalyst and the precipitated product were separated and washed well with 300 ml of dry dimethylformamide to dissolve the precipitated product. From the combined filtrates, the solvents were removed in vacuo to obtain a residue which crystallized upon stirring with ether (1.68 g; melting point: 221 ° C, decomposition). By recrystallization from methanol, the compound was obtained in the pure state. Yield: 1.26 g; melting point: 20,225 ° C; sintering: 229 ° C (decomposition).

E) Acide (3S)-j^l-£* (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ - 2-Γ C Zt 2-ΟΧΟ-3-Ζ* £ (phényl-méthoxy)carbonyl J7amino J7-l-azétidinyl J7carbonyl J-amino JsulfonylJJhydrazino £ acétique, ester 1,1-dimé- 25 thyléthylique_E) (3S) -j ^ l- £ * (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonylJ - 2-Γ C Zt 2-ΟΧΟ-3-Ζ * £ (phenyl -methoxy) carbonyl J7amino J7-1-azetidinyl J7carbonyl J-amino JsulfonylJJhydrazino £ acetic, 1,1-dimethylethyl ester

On a ajouté 9 ml (46,2 millimoles) de N-méthyl-N-triméthyl-silyltrifluoracétamide à une suspension de 3,2 g (11 millimoles) d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide £l-£ ( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-9 ml (46.2 millimoles) of N-methyl-N-trimethyl-silyltrifluoracetamide were added to a suspension of 3.2 g (11 millimoles) of £ 1- £ 1,1-dimethylethyl ester (1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-

'W'W

30 2-pyridinyl)carbonyl .JhydrazinoJ acétique dans 120 ml d'acétate d'éthyle sec. A la température ambiante, on a poursuivi l'agitation pendant une heure pour obtenir une solution claire (solution A).2-pyridinyl) carbonyl. Acid hydrazino in 120 ml of dry ethyl acetate. At room temperature, stirring was continued for one hour to obtain a clear solution (solution A).

A une suspension de 2,42 g (11 millimoles) 35 de (S)-3-£“£* (phénylméthoxy)carbonyl.Jamino J-2-azé.ti- 122 dinone dans 80 ml d'acétate d'éthyle sec, tout en agitant, on a ajouté 0,99 ml (11 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle. On a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante, puis 5 on l'a refroidi à 0°C, On a versé goutte à goutte la solution A à 0°C et on a poursuivi l'agitation pendant une nuit à la température ambiante. Après addition de 4 ml de triéthylamine, on a évaporé le mélange sous vide. On a dissous le résidu dans 10 10 ml d'un mélange 4:1 de méthanol et d'eau. On a versé goutte à goutte cette solution dans un mélange de 30 ml de méthano]/ eau dont on a maintenu le pH à 2 pour obtenir un résidu (10,25 g) qui est devenu cristallin par agitation avec quelques millilitres d'eau et de méthanol.To a suspension of 2.42 g (11 millimoles) of (S) -3- £ “£ * (phenylmethoxy) carbonyl.Jamino J-2-azé.ti- 122 dinone in 80 ml of dry ethyl acetate while stirring, 0.99 ml (11 millimoles) of chlorosulfonyl isocyanate was added. The mixture was stirred for one hour at room temperature, then cooled to 0 ° C, Solution A was poured in dropwise at 0 ° C and continued stirring overnight at ambient temperature. After adding 4 ml of triethylamine, the mixture was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 10 ml of a 4: 1 mixture of methanol and water. This solution was poured dropwise into a mixture of 30 ml of methano] / water, the pH of which was kept at 2 to obtain a residue (10.25 g) which became crystalline by stirring with a few milliliters of water and methanol.

15 On a purifié le précipité par lavages successifs (avec agitation) avec un mélange 4:1 d'isopropanol et d'eau, du méthanol, un mélange 1:1 de méthanol et d'éther et de l'éther. Rendement après séchage sous vide : 2,39 g.The precipitate was purified by successive washings (with stirring) with a 4: 1 mixture of isopropanol and water, methanol, a 1: 1 mixture of methanol and ether and ether. Yield after vacuum drying: 2.39 g.

20 F) (S)-3-amino-l-^^££“2-(carboxyméthyl)-2-ZT ( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl ,7hydra-zino£7 sulfonylj/anri-no J/carbonyl j'-2-azétidinone, sel trifluoracétate_ A 0°C, on a ajouté 2,39 g (3,9 millimoles)20 F) (S) -3-amino-1 - ^^ ££ “2- (carboxymethyl) -2-ZT (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl, 7hydra- zino £ 7 sulfonylj / anri-no J / carbonyl j'-2-azetidinone, trifluoroacetate salt_ At 0 ° C, 2.39 g (3.9 millimoles) was added

25 d'ester 1,1-diméthy1éthylique d'acide (3S)-£1-£T(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ-2-C C U C 2-ΟΧΟ-3-Γ* C (phényméthoxy)carbonylJamino J25 of 1,1-dimethylethyl ester (3S) - £ 1- £ T (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonylJ-2-CCUC 2-ΟΧΟ-3 -Γ * C (phenymethoxy) carbonylJamino J

1-azétidinyl Zl carbonyl^amino j^sulfonyl ^hydrazino acétique à un mélange de 7 ml d'acide trifluoracétique 30 et de 1,66 ml de thioanisole. Après agitation pendant une nuit à la température ambiante, on a évaporé la solution sous vide. On a lavé successivement le résidu (avec agitation) avec de l'acétate d'éthyle, un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, de l'éther 35 de pétrole et du dichlorométhane, puis on l'a séché 123 sous vide. On a utilisé ce sel brut lors de l'étape suivante sans aucune purification complémentaire. Rendement : 2,15 g.1-Azetidinyl Zl carbonyl ^ amino j ^ sulfonyl ^ hydrazino acetic to a mixture of 7 ml of trifluoroacetic acid and 1.66 ml of thioanisole. After stirring overnight at room temperature, the solution was evaporated in vacuo. The residue was washed successively (with stirring) with ethyl acetate, a 1: 1 mixture of ethyl acetate and petroleum ether, petroleum ether and dichloromethane, then dried it 123 under vacuum. This crude salt was used in the next step without any further purification. Yield: 2.15 g.

G) Acide £3S(Z) J-2-ΓΓΓΐ -(2-amino-4-thiazolyl)-s 2-Γ£ι-£Γ£Γ2 -(carboxyméthyl)-Z-£ (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl Jhydrazino J- sulfonyl £amino£carbonyl 27-2-oxo-3-azétidinyl<JaminoJ7- 2- oxo-é thylidène JT’aniino £ oxy ^-2-mé thylpropanoïque, ester diphénylméthylique_ 10 On a versé goutte à goutte 0,70 ml (3,24 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans un mélange refroidi à -30°C et constitué de 1,42 g (3,24 millimoles) d'acide (Z)-2-amino- 0(-££ 2-(diphénylméthoxy)-1,1-diméthyl-2-oxoéthoxy J7 imino J -15 4-thiazole-acétique et de 1,81 ml (12,96 millimoles) de triéthylamine dans 30 ml d'acétonitrile sec (solution A).G) Acid £ 3S (Z) J-2-ΓΓΓΐ - (2-amino-4-thiazolyl) -s 2-Γ £ ι- £ Γ £ Γ2 - (carboxymethyl) -Z- £ (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl Jhydrazino J- sulfonyl £ amino £ carbonyl 27-2-oxo-3-azetidinyl <JaminoJ7- 2- oxo-thylidene JT'aniino £ oxy ^ -2-me thylpropanoic , diphenylmethyl ester. 0.70 ml (3.24 millimoles) of diphenyl chlorophosphate was poured dropwise into a mixture cooled to -30 ° C. and consisting of 1.42 g (3.24 millimoles) of acid ( Z) -2-amino- 0 (- ££ 2- (diphenylmethoxy) -1,1-dimethyl-2-oxoethoxy J7 imino J -15 4-thiazole-acetic and 1.81 ml (12.96 millimoles) of triethylamine in 30 ml of dry acetonitrile (solution A).

On a ajouté 3,27 ml (12,96 millimoles) de bis-triméthylsilylacétamide à une suspension de 2,13 20 g (<V3,3 millimoles) du sel trifluoracétate de (S)- 3- amino-l- rr cri -(carboxyméthyl)-2-£* (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl J'hydrazino J-sulfonyl J7amino ,7carbonyl J7-2-azétidinone brut dans 30 ml d'acétate d'éthyle sec à la température ambiante. 25 Après agitation pendant une heure, on a refroidi la solution claire et on l'a versée goutte à goutte dans la solution A à -30°C. On a agité le mélange pendant une heure à -10°C, puis pendant une période supplémentaire de 1,5 heure à 0°C et ensuite, on l'a évaporé 30 sous vide. On a agité le résidu avec quelques millilitres d'eau dont on a réglé le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique dilué. On a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'eau, on l'a redissous dans un .mélange d'eau et d'acétone à un pH 35 de 5,5-6 (addition d'hydroxyde de sodium dilué) et on 124 l’a purifié par MPLC sur un copolymère macro.réticu-laire de styrène/divinylbenzène en éluant avec un gradient d'eau/méthanol (0—100%). Par lyophilisation des fractions appropriées, on a obtenu 270 mg des pro-^ 5 duits purifiés. On a acidifié une suspension de ce sel dans quelques millilitres d'eau froide/avec de l'acide chlorhydrique dilué à un pH de 2 pour précipiter l'acide libre que l'on a recueilli par essorage et que l'on a séché sous vide pour obtenir 0,19 g ; 10 point de fusion : supérieur à 180°C (décomposition).3.27 ml (12.96 millimoles) of bis-trimethylsilylacetamide was added to a suspension of 2.13 g (<V3.3 millimoles) of the trifluoroacetate salt of (S) - 3-amino-1-rr cri - (carboxymethyl) -2- £ * (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl J hydrazino J-sulfonyl J7amino, 7carbonyl J7-2-azetidinone in 30 ml of acetate d dry ethyl at room temperature. After stirring for one hour, the clear solution was cooled and poured dropwise into solution A at -30 ° C. The mixture was stirred for one hour at -10 ° C, then for an additional 1.5 hours at 0 ° C and then evaporated in vacuo. The residue was stirred with a few milliliters of water, the pH of which was adjusted to 2 by addition of dilute hydrochloric acid. The precipitate was separated by filtration, washed with water, redissolved in a mixture of water and acetone at a pH of 5.5-6 (addition of hydroxide diluted sodium) and 124 was purified by MPLC on a macro-styrene / divinylbenzene copolymer, eluting with a water / methanol gradient (0-100%). By lyophilization of the appropriate fractions, 270 mg of the purified products were obtained. A suspension of this salt was acidified in a few milliliters of cold water / with hydrochloric acid diluted to a pH of 2 to precipitate the free acid which was collected by wringing and dried under vacuum to obtain 0.19 g; 10 melting point: above 180 ° C (decomposition).

H) Acide £"3S (Z) J-2-ΖΓΓΓι - ( 2-amino-4-.thiazolyl ) -2-Γ Γ Γ ΓΓ 2 -(carboxyméthyl)-2-£* (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl .Jhydrazino J-sulf onyl 7amino J7carbonyl TJ-2-oxo-3-azétidinyl73 -15 amino J7-2--oxoéthylidène ^7amino Joxy .7-2-méthylpropa- noïque, sel d'acide trifluoracétique_H) Acid £ "3S (Z) J-2-ΖΓΓΓι - (2-amino-4-.thiazolyl) -2-Γ Γ Γ ΓΓ 2 - (carboxymethyl) -2- £ * (1,4-dihydro- 5 -hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl. Jhydrazino J-sulf onyl 7amino J7carbonyl TJ-2-oxo-3-azétidinyl73 -15 amino J7-2 - oxoethylidene ^ 7amino Joxy .7-2-methylpropanoic, trifluoroacetic acid salt_

On a ajouté lentement 0,17 g (0,2 millimole) d'ester diphénylméthylique d'acide £*3S(Z)J7-2-^*^*^l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- Π Π i-CCCCz -(carboxyméthyl)-20 2-Γ(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo- nyl j^hydrazinoJJsalfonyl J7amino JJcarbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl 7amino ,7-2-oxo-éthylidène 7amino J oxy 7-2-méthylpropanoxque à une solution agitée, refroidie à -10°C et constituée de 0,62 ml (8 millimoles) 25 d'acide trifluoracétique et de 0,087 ml (0,8 millimole) de thioanisole. On a poursuivi l'agitation pendant 15 minutes à 0°C. On a évaporé la suspension sous vide à 0-5°C et on a agité le résidu avec de l'éther sec, on l'a recueilli par essorage, on l'a 30 lavé avec de l'éther sec et on l'a séché sous vide pour obtenir 0,14 g ; point de fusion : supérieur à 230°C (décomposition).0.17 g (0.2 millimole) of diphenylmethyl ester £ * 3S (Z) J7-2 - ^ * ^ * ^ l- (2-amino-4-thiazolyl) -2- was added slowly Π Π i-CCCCz - (carboxymethyl) -20 2-Γ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl j ^ hydrazinoJJsalfonyl J7amino JJcarbonyl ^ -2-oxo-3-azetidinyl 7amino, 7-2-oxo-ethylidene 7amino J oxy 7-2-methylpropanoxque in a stirred solution, cooled to -10 ° C and consisting of 0.62 ml (8 millimoles) of trifluoroacetic acid and 0.087 ml (0 , 8 millimole) of thioanisole. Stirring was continued for 15 minutes at 0 ° C. The suspension was evaporated in vacuo at 0-5 ° C and the residue was stirred with dry ether, collected by wringing, washed with dry ether and washed. dried under vacuum to obtain 0.14 g; melting point: above 230 ° C (decomposition).

125 I) Acide £*3S(Z) J-?--££ £ l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ2 -(carboxyméthyl)-2-£" (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl ^hydrazino "J -sulfonyl ,^aminoJ7carbonyl(i>2-2-oxo-3-azétidinyl^-- 5 amino ,7-2-oxo-éthylidène J7ainino^oxy 7-2-raéthylpro- panoïque, sel trisodique_125 I) Acid £ * 3S (Z) J -? - ££ £ l- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ2 - (carboxymethyl) -2- £ "(1,4-dihydro - 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl ^ hydrazino "J -sulfonyl, ^ aminoJ7carbonyl (i> 2-2-oxo-3-azétidinyl ^ - 5 amino, 7-2-oxo-ethylidene J7ainino ^ oxy 7-2-raethylpro-panoic, trisodium salt_

On a mis 115 mg (0,146 millimole) du sel trifluoracétate de l'acide LCC i-C2- amino-4-thiazolyl)-2-£ £l-£ CC Π2-(carboxyméthyl)-10 2-£* (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo- nyl^hydrazino^sulfonyl ^7amino J^carbonyl ^-2-oxo-3-az é t i d i ny1] amino ] -2-oxo-éthylidène ] amino ] oxy ] -2-méthyl-propanoïque en suspension dans 1,5 ml d'eau et on a réglé le pH à 5,5 en ajoutant goutte à goutte de l'hy-15 droxyde de sodium dilué. On a fait passer la solution à travers deux colonnes successives d'un copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène (0,05-0,1 mm) et un gel de dextrane réticulé (25-100 ^um) en éluant avec de l'eau. On a combiné les fractions 20 appropriées et on les a lyophilisées pour obtenir 100 mg du composé sous rubrique.115 mg (0.146 millimole) of the trifluoroacetate salt of LCC acid i-C2-amino-4-thiazolyl) -2- £ £ l- £ CC Π2- (carboxymethyl) -10 2- £ * (1, 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl ^ hydrazino ^ sulfonyl ^ 7amino J ^ carbonyl ^ -2-oxo-3-az é tidi ny1] amino] -2-oxo-ethylidene] amino] oxy] -2-methyl-propanoic suspended in 1.5 ml of water and the pH was adjusted to 5.5 by adding dilute sodium hydroxide dropwise. The solution was passed through two successive columns of a macroreticular copolymer of styrene / divinylbenzene (0.05-0.1 mm) and a crosslinked dextran gel (25-100 µm) eluting with water . The appropriate fractions were combined and lyophilized to obtain 100 mg of the title compound.

Exemple 14Example 14

Acide £*3S(Z)J7-2-T üO--(2-amino-4-thiazolyl)-2-rrwrrr 3-æt( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-25 pyridinyl) acétylJ7amino^'-2-oxo-l-imidazolidinyl7-sulfonyl^7aminoI7carbonyl 7-2-oxo-3-azétidinylJ-amino^-S-oxoéthylidène J7amiho Joxy 7-2-méthylpropa- noïque, sel disodique_ A) 2-(cyanométhyl)-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylméthyl)- 30 4( lH)-pyridinone______ A une suspension de 2 g (6 millimoles) de 2-(chlorométhyl)-5-(phénylméthoxy)-1-(phénylméthyl)-4(lH)-pyridinone dans 20 ml d'acétonitrile, on a ajouté 3,9 g (60 millimoles) de cyanure de potassium et 0,1 g 35 de 18-couronne-6 ; on a chauffé le mélange à reflux 126 pendant 2,5 heures. On a filtré les sels par essorage et on a évaporé le filtrat sous vide. On a purifié' le résidu obtenu par chromatographie en colonne sur du gel de silice en utilisant un mélange 8:2 d'acétate * 5 d'éthyle et de méthanol comme éluant pour obtenir 0,55 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 175-180°C.Acid £ * 3S (Z) J7-2-T üO - (2-amino-4-thiazolyl) -2-rrwrrr 3-æt (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-25 pyridinyl ) acetylJ7amino ^ '- 2-oxo-l-imidazolidinyl7-sulfonyl ^ 7aminoI7carbonyl 7-2-oxo-3-azétidinylJ-amino ^ -S-oxoethylidene J7amiho Joxy 7-2-methylpropanoic acid, disodium salt_ A) 2- (cyanomethyl ) -5- (phenylmethoxy) -1- (phenylmethyl) - 30 4 (1H) -pyridinone ______ To a suspension of 2 g (6 millimoles) of 2- (chloromethyl) -5- (phenylmethoxy) -1- (phenylmethyl) - 4 (1H) -pyridinone in 20 ml of acetonitrile, 3.9 g (60 millimoles) of potassium cyanide and 0.1 g of 18-crown-6 were added; the mixture was heated to reflux 126 for 2.5 hours. The salts were filtered by suction and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue obtained was purified by column chromatography on silica gel using an 8: 2 mixture of ethyl acetate * 5 and methanol as eluent to obtain 0.55 g of the compound under a point 175-180 ° C.

B) Acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-l-(phénylméthyl)- 2-pyridine-acétique_ 10 On a agité un mélange de 2,45 g (7,16 milliB) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-1- (phenylmethyl) - 2-pyridine-acetic acid 10 A mixture of 2.45 g (7.16 milligrams) was stirred

moles) de 2-(cyanométhyl)-5-(phénylméthoxy)-1-(phényl-méthyl)-4(lH)-pyridinone et de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré (37%) pendant 4 heures à 70°C, puis on l'a évaporé sous vide. On a mis le résidu en sus-15 pension dans 15 ml d'eau glacée et on a réglé le pHmoles) of 2- (cyanomethyl) -5- (phenylmethoxy) -1- (phenyl-methyl) -4 (1H) -pyridinone and 40 ml of concentrated hydrochloric acid (37%) for 4 hours at 70 ° C, then it was evaporated in vacuo. The residue was added to the board in 15 ml of ice water and the pH was adjusted.

à 2 par addition d'hydroxyde de sodium 5N. On a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'eau glacée et de l'éther et on l'a séché sous vide (1,71 g). On a dissous l'acide brut dans 20 ml 20 d'hydroxyde de sodium 0,5N, on l'a reprécipité par acidification (pH : 1,8) avec de l'acide chlorhydrique 2N, on l'a recueilli par essorage et on l'a lavé avec de l'eau glacée. Rendement : 1,52 g ; point de fusion : 231-235°C.to 2 by addition of 5N sodium hydroxide. The precipitate was separated by filtration, washed with ice water and ether and dried in vacuo (1.71 g). The crude acid was dissolved in 20 ml 0.5N sodium hydroxide, reprecipitated by acidification (pH: 1.8) with 2N hydrochloric acid, collected by wringing and it was washed with ice water. Yield: 1.52 g; melting point: 231-235 ° C.

25 C) 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)- l-(phénylméthyl)-2-pyridine-acétamide_C) 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N- (2-oxo-1-imidazolidinyl) - l- (phenylmethyl) -2-pyridine-acetamide_

On a ajouté 4,99 ml (35,83 millimoles) de triéthylamine à une suspension de 9,29 g (35,83 millimoles) d'acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-l-(phényl-30 méthyl)-2-pyridine-acétique, de 0,28 g (1,79 millimole) de N-hydroxybenzotriazole, de 0,22 g (1,79 millimole) de N-diméthylaminopyridine, de 3,62 g (35,83 millimoles) de N-aminoimidazolidinone et de 8,13 g (39,41 millimole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 115 ml 35 de diméthylformamide sec. On a poursuivi l'agiation t*k 127 •pendant une nuit à la température ambiante. Par filtration, on a séparé la dicyclohexylurée précipitée, on l'a lavée avec du diméthylformamide et on a évaporé le filtrat sous vide pour obtenir un résidu qui est 5 devenu cristallin par agitation avec 110 ml de dichlo- »· rométhane. On a recueilli le précipité par essorage et on l'a séché sous vide. A une suspension de cette matière brute dans 65 ml d'acétonitrile sec, on a ajouté 14 ml (71,6 millimoles) de N-méthyl-N-triméthyl-10 silyl-trifluoracétamide. Après avoir agité pendant 30 minutes à la température ambiante, par filtration, on a séparé la dicyclohexylurée non dissoute et on a évaporé le filtrat sous vide. On a fait bouillir le résidu huileux dans 70 ml de méthanol pendant 15 15 minutes et on l'a refroidi. On a recueilli le précipité par essorage, on 1'a lavé successivement avec du méthanol, un mélange 1:1 de méthanol et d'éther, ainsi qu'avec de l'éther, puis on l'a séché sous vide. Rendement : 8,7 g ; frittage : 242°C ; point de fusion : 20 260-265°C (décomposition).4.99 ml (35.83 millimoles) of triethylamine was added to a suspension of 9.29 g (35.83 millimoles) of 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-1- (phenyl) acid -30 methyl) -2-pyridine-acetic, 0.28 g (1.79 millimole) of N-hydroxybenzotriazole, 0.22 g (1.79 millimole) of N-dimethylaminopyridine, 3.62 g (35 , 83 millimoles) of N-aminoimidazolidinone and 8.13 g (39.41 millimoles) of dicyclohexylcarbodiimide in 115 ml of dry dimethylformamide. The agitation t * k 127 • was continued overnight at room temperature. By filtration, the precipitated dicyclohexylurea was separated, washed with dimethylformamide and the filtrate was evaporated in vacuo to give a residue which became crystalline upon stirring with 110 ml of dichloroethane. The precipitate was collected by wringing and dried in vacuo. To a suspension of this raw material in 65 ml of dry acetonitrile was added 14 ml (71.6 millimoles) of N-methyl-N-trimethyl-10 silyl-trifluoroacetamide. After stirring for 30 minutes at room temperature, by filtration, the undissolved dicyclohexylurea was separated and the filtrate was evaporated in vacuo. The oily residue was boiled in 70 ml of methanol for 15 minutes and cooled. The precipitate was collected by wringing, washed successively with methanol, a 1: 1 mixture of methanol and ether, as well as with ether, then dried in vacuo. Yield: 8.7 g; sintering: 242 ° C; melting point: 20 260-265 ° C (decomposition).

D) Acide (S)- ri-rrzrzrs-rrr 1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyridinyl ^7acétylJ7amino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl sxalfonyl ^amino ^7carbonyl J-2-oxo-3-azétidinyl ^/carbamique, ester phénylméthylique, 25 sel monosodique_D) Acid (S) - ri-rrzrzrs-rrr 1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-l- (phenylmethyl) -2-pyridinyl ^ 7acétylJ7amino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl sxalfonyl ^ amino ^ 7carbonyl J-2-oxo-3-azetidinyl ^ / carbamic, phenylmethyl ester, monosodium salt_

On a ajouté 5,86 ml (30 millimoles) de N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoracétamide à une suspension de 3,42 g (10 millimoles) de 1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-1-(phénylméthyl)-2-30 pyridine-acétamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle sec et on a poursuivi l'agitation pendant une heure à la température ambiante (solution A).5.86 ml (30 millimoles) of N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamide was added to a suspension of 3.42 g (10 millimoles) of 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-N- (2 -oxo-1-imidazolidinyl) -1- (phenylmethyl) -2-30 pyridine-acetamide in 50 ml of dry ethyl acetate and stirring was continued for one hour at room temperature (solution A).

A une solution de 2,20 g (10 millimoles) de (S)-3-£ Z (phénylméthoxy)carbonyl ^amino ]7-2-azéti-35 dinone dans 50 ml d'acétate d'éthyle sec, on a ajouté 128 0,90 ml (10 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle avec agitation et on a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante, puis on l'a refroidi à 0°C. Tout en agitant, on a versé goutte à goutte . 5 la solution A à 0°C. Après agitation pendant une nuit à la température ambiante, on a évaporé le mélange sous vide et on a repris le résidu dans quelques millilitres de méthanol et d'eau. On a réglé le pH à 5,5 par addition d'hydroxyde de sodium dilué et on a lyo-10 philisé la solution filtrée. Par MPLC sur un copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène en éluant avec un mélange 8:1 d'eau et d'acétone et par lyophilisation des fractions pures concernées, on a obtenu 0,40 g du composé sous rubrique. On a purifié 15 les fractions impures en procédant une deuxième fois à MPLC en utilisant les mêmes conditions. Rendement : 0,60 g.To a solution of 2.20 g (10 millimoles) of (S) -3- £ Z (phenylmethoxy) carbonyl ^ amino] 7-2-azéti-35 dinone in 50 ml of dry ethyl acetate was added 128 0.90 ml (10 millimoles) of chlorosulfonyl isocyanate with stirring and the mixture was stirred for one hour at room temperature, then cooled to 0 ° C. While stirring, it was poured drop by drop. 5 solution A at 0 ° C. After stirring overnight at room temperature, the mixture was evaporated in vacuo and the residue was taken up in a few milliliters of methanol and water. The pH was adjusted to 5.5 by addition of dilute sodium hydroxide and the filtered solution was freeze-dried. By MPLC on a macroreticular copolymer of styrene / divinylbenzene, eluting with an 8: 1 mixture of water and acetone and by lyophilization of the pure fractions concerned, 0.40 g of the compound under heading was obtained. The impure fractions were purified by performing a second MPLC using the same conditions. Yield: 0.60 g.

E) (3)-Ν-Γ3-ãà (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbo-nyl^amino ^sulfonyl J7-2-oxo-l-imidazolidinyl J-1,4-20 dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-acétamide, sel trifluoracétate_E) (3) -Ν-Γ3-Γ £ Γ (3-amino-2-oxo-l-azetidinyl) carbo-nyl ^ amino ^ sulfonyl J7-2-oxo-l-imidazolidinyl J-1,4-20 dihydro -5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-acetamide, trifluoroacetate salt_

Pendant 20 minutes, on a hydrogéné une solution de 0,90 g (1,3 millimole) du sel monosodique de l'ester phénylméthylique d'acide (S )-π-γγ£γ 3-25 CCIΓ 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-l-(phénylméthyl )- 2-pyridinyl ,7acétyl J7amino <7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7- sulfonyl^amino J7carb°ny1 J7_2“Oxo-3-azétidinyl .Jcarba-mique dans 13 ml de diméthylformamide sec contenant 0,50 ml (6,5 millimoles) d'acide trifluoracétique en 30 présence de 0,15 g de charbon palladié (10%). On a séparé le catalyseur par filtration et on l'a lavé avec quelques millilitres de diméthylformamide. L'évaporation du filtrat sous vide a donné un résidu huileux qui est devenu cristallin par agitation avec quelques 35 millilitres d'acétate d'éthyle. Rendement : 0,675 g ; 129 point de fusion : supérieur à 150°C (décomposition).For 20 minutes, a solution of 0.90 g (1.3 millimole) of the monosodium salt of the phenylmethyl ester of acid (S) -π-γγ £ γ 3-25 CCIΓ 1,4-dihydro- was hydrogenated. 5-hydroxy-4-oxo-l- (phenylmethyl) - 2-pyridinyl, 7acetyl J7amino <7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7- sulfonyl ^ amino J7carb ° ny1 J7_2 “Oxo-3-azetidinyl .Jcarba-mique in 13 ml of dry dimethylformamide containing 0.50 ml (6.5 millimoles) of trifluoroacetic acid in the presence of 0.15 g of palladium on charcoal (10%). The catalyst was filtered off and washed with a few milliliters of dimethylformamide. Evaporation of the filtrate in vacuo gave an oily residue which became crystalline upon stirring with some 35 milliliters of ethyl acetate. Yield: 0.675 g; 129 melting point: above 150 ° C (decomposition).

Par simple agitation de ce composé sous rubrique à l'état brut dans de l'acétate d'éthyle sec pendant une heure,puis par filtration, lavage avec 5 de l'acétate d'éthyle et séchage sous vide, on a amé- * I I. Ml·« i Il III I I ’ lioré la pureté; rendement : 80% ; point de fusion : supérieur à 165°C (décomposition).By simple stirring of this title compound in the crude state in dry ethyl acetate for one hour, then by filtration, washing with ethyl acetate and drying in vacuo, I I. Ml · «i Il III II 'improved the purity; yield: 80%; melting point: above 165 ° C (decomposition).

F) Acide £*3S(Z)^7-2- ECC 1-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-10 2-pyridinyl)acétyl.7amino J7-2-oxo-l-imidazolidinylC~ sulfonyl^amino .^carbonylI7-2-oxo-3-azétidinyl J-amino J7-2-oxo-éthylidène j^amino ,7oxy .J-2-méthylpropa- noïque, ester diphénylméthylique_F) Acid £ * 3S (Z) ^ 7-2- ECC 1- (2-amino-4-thiazolyl) - 2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-10 2-pyridinyl) acetyl.7amino J7-2-oxo-l-imidazolidinylC ~ sulfonyl ^ amino. ^ CarbonylI7-2-oxo-3-azétidinyl J-amino J7-2-oxo-ethylidene j ^ amino, 7oxy .J-2 -methylpropanoic, diphenylmethyl ester_

On a ajouté 1,1 ml (4,45 millimoles) de bis-15 triméthylsilylacétamide à une suspension de 0,75 g (1,35 millimole) du sel trifluoracétate de (S)-N-£ 3-ΓΓΓΟ -amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonylJamino J -sulfonyl J7-2-oxo-l-imidazolidinyl "J-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine~acétamide dans 12 ml d'acétate 20 d'éthyle sec. Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on a évaporé la solution claire sous vide et on a dissous le résidu huileux dans 12 ml d'acétate d'éthyle sec (solution A).1.1 ml (4.45 millimoles) of bis-15 trimethylsilylacetamide was added to a suspension of 0.75 g (1.35 millimoles) of the trifluoroacetate salt of (S) -N- £ 3-ΓΓΓΟ -amino-2 -oxo-l-azetidinyl) carbonylJamino J -sulfonyl J7-2-oxo-l-imidazolidinyl "J-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine ~ acetamide in 12 ml of acetate 20 d dry ethyl After stirring for 1 hour at room temperature, the clear solution was evaporated in vacuo and the oily residue was dissolved in 12 ml of dry ethyl acetate (solution A).

Dans une suspension refroidie à -30°C et 25 constituée de 0,60 g (1,35 millimole) d'acide (Z)-2-amino-Of-^" 2-(diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxo-éthoxy^imino J7-4-thiazole-acétique dans 12 ml d'acé-tonitrile sec, on a versé goutte à goutte 0,57 ml (5,4 millimoles) de triéthylamine, puis 0,29 ml 30 (1,35 millimole) de chlorophosphate de diphényle.In a suspension cooled to -30 ° C and made up of 0.60 g (1.35 mmol) of (Z) -2-amino-Of- ^ "2- (diphenylmethoxy) -1, l-dimethyl- acid 2-oxo-ethoxy ^ imino J7-4-thiazole-acetic in 12 ml of dry acetonitrile, 0.57 ml (5.4 millimoles) of triethylamine was added dropwise, then 0.29 ml ( 1.35 millimole) of diphenyl chlorophosphate.

On a poursuivi l'agitation pendant une heure à -30°C et pendant une heure supplémentaire à 0°C. On a éliminé le solvant sous vide et on a précipité le résidu par agitation avec quelques millilitres d'eau (0°C).Stirring was continued for one hour at -30 ° C and for an additional hour at 0 ° C. The solvent was removed in vacuo and the residue was precipitated by stirring with a few milliliters of water (0 ° C).

35 On a recueilli le précipité par essorage, on l'a lavé 130 avec de l'eau froide, on l'a mis en suspension dans de l'eau à un pH de 2 (addition de quelques gouttes d'acide chlorhydrique dilué), on l'a séparé par filtration, on l'a lavé successivement avec de l'eau, 5 du méthanol et de l'éther, puis on l'a séché sous vide.The precipitate was collected by wringing, washed 130 with cold water, suspended in water at pH 2 (addition of a few drops of dilute hydrochloric acid) , it was filtered off, washed successively with water, methanol and ether, then dried in vacuo.

Rendement : 1,07 g ; point de fusion : supérieur à 180°C (décomposition). On a utilisé cette matière brute lors de l'étape suivante sans aucune purification complémentaire.Yield: 1.07 g; melting point: above 180 ° C (decomposition). This raw material was used in the next step without any further purification.

10 G) Acide £3S(Z) 7-2-ΓΖΓΖΓ1 -(2-amino—4-thiazolyl)-2-££i-££££ 3—£ £(l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)acétyl£amino£-2-oxo-l-imidazolidinyl£-sulfonyl £amino £carbonyl £-2-oxo-3-azétidinyl £amino 7-2-oxoéthylidène £amino £oxy I7-2-méthylpropanoïque, 15 sel disodique_10 G) Acid £ 3S (Z) 7-2-ΓΖΓΖΓ1 - (2-amino — 4-thiazolyl) -2- ££ i- ££££ 3— £ £ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl) acetyl £ amino £ -2-oxo-l-imidazolidinyl £ -sulfonyl £ amino £ carbonyl £ -2-oxo-3-azetidinyl £ amino 7-2-oxoethylidene £ amino £ oxy I7-2 -methylpropanoic, disodium salt_

On a ajouté 1,01 g (1,17 millimole) d'ester diphénylméthylique d'acide £3S(Z) j-2-rrn-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£ £ l-£££ £ 3-£ £(l,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)acétyl£amino £-2-oxo-l-20 imidazolidinyl£sulfonyl £amino £carbonyl £-2-oxo-3- azét idiny1£ amino £ -2-oxoé thy1i dène £amino £oxy £-2-méthylpropanoïque brut à une solution à -10°C constituée de 2 ml d'anisole dans 10 ml d'acide trifluor-acétique. Après agitation pendant 20 minutes à -10°C, 25 on a éliminé le solvant sous vide à +10°C. On a agité le résidu avec quelques millilitres de dichloro-méthane, on l'a séparé par filtration, on l'a agité une fois de plus avec quelques millilitres de dichloro-méthane, on l'a recueilli par essorage, on l'a lavé 30 avec de l'hexane et on l'a séché sous vide. On a mis ce produit brut (1,06 g) en suspension dans quelques millilitres d'un mélange d'eau/acétonitrile, puis on l'a dissous en réglant le pH à 6 par addition d'hydroxyde de sodium IN. Après concentration sous vide, 35 on a soumis la solution aqueuse à une chromatographie 131 (MPLC) sur un copolymère macroréticulaire de styrène/ divinylbenzène en éluant avec de l'eau. On a combiné les fractions appropriées et on les a lyophilisées. Rendement : 0,10 g ; point de fusion : supérieur à 5 255°C.1.01 g (1.17 mmol) of £ 3S (Z) j-2-rrn- (2-amino-4-thiazolyl) -2- £ £ 1 diphenylmethyl ester was added £ 3- £ £ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) acetyl £ amino £ -2-oxo-l-20 imidazolidinyl £ sulfonyl £ amino £ carbonyl £ -2-oxo-3 - azét idiny1 £ amino £ -2-oxoé thy1i dene £ amino £ oxy £ -2-methylpropanoic crude in a solution at -10 ° C consisting of 2 ml of anisole in 10 ml of trifluoracetic acid. After stirring for 20 minutes at -10 ° C, the solvent was removed in vacuo at + 10 ° C. The residue was stirred with a few milliliters of dichloromethane, separated by filtration, again stirred with a few milliliters of dichloromethane, collected by wringing, and washed with hexane and dried in vacuo. This crude product (1.06 g) was suspended in a few milliliters of a water / acetonitrile mixture, then dissolved by adjusting the pH to 6 by adding 1N sodium hydroxide. After concentration in vacuo, the aqueous solution was subjected to chromatography 131 (MPLC) on a macroreticular copolymer of styrene / divinylbenzene eluting with water. The appropriate fractions were combined and lyophilized. Yield: 0.10 g; melting point: greater than 5,255 ° C.

Exemple 15Example 15

Acide £“3S(z) 7-2-ΓΓΓ1 -(2-amino-4-thiazolyl)-2-CC^-CCCCZ-CC 3-(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )-l-oxo-2-propényl Jamino '"]-2-oxo-l-imida-10 zolidinyl J7sulfonyl J amino ^/carbonyl ^-2-oxo-3-azéti- dinyl ]7aminoI7”2-oxoéthylidène^7aminoJ^oxy ]7-2-méthyl-propanoïque, sel disodique_ A) 2-((1-hydroxy-l-méthoxy)méthyl)-5-(phénylméthoxy)- 4(1H)-pyridinone_ 15 Pendant une nuit, à la température ambiante, on a agité 9 g de 2-(hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone et 26 g de dioxyde de manganèse (activé) dans 100 ml de méthanol. Il s'est formé des cristaux du produit. Après ébullition du mélange 20 réactionnel pendant 10 minutes, puis par filtration à chaud à travers "Hyflo" et après lavage du gâteau de filtre deux fois avec 50 ml de méthanol bouillant, on a évaporé les filtrats combinés et on a agité le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Il s'est formé 25 des cristaux blancs du produit. Rendement : 9,7 g ; point de fusion : 156°C (décomposition).Acid £ “3S (z) 7-2-ΓΓΓ1 - (2-amino-4-thiazolyl) -2-CC ^ -CCCCZ-CC 3- (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl) -l-oxo-2-propenyl Jamino '"] -2-oxo-l-imida-10 zolidinyl J7sulfonyl J amino ^ / carbonyl ^ -2-oxo-3-azetidinyl] 7aminoI7” 2-oxoethylidene ^ 7aminoJ ^ oxy] 7-2-methyl-propanoic, disodium salt_ A) 2 - ((1-hydroxy-1-methoxy) methyl) -5- (phenylmethoxy) - 4 (1H) -pyridinone_ 15 Overnight at temperature ambient, 9 g of 2- (hydroxymethyl) -5- (phenylmethoxy) -4 (1H) -pyridinone and 26 g of manganese dioxide (activated) in 100 ml of methanol were stirred. After boiling the reaction mixture for 10 minutes, then by hot filtration through "Hyflo" and after washing the filter cake twice with 50 ml of boiling methanol, the combined filtrates were evaporated and the residue was stirred with 50 ml of ethyl acetate White crystals of the product were formed Yield: 9.7 g, melting point: 156 ° C (decomposition).

B) Acide 3-£l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2- pyridinyl^-2-propénoïque, ester éthylique_B) 3- £ 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2- pyridinyl ^ -2-propenoic acid, ethyl ester_

Pendant 3 heures, on a agité 0,5 g d'acide 30 p-toluène-sulfonique, 6,26 g de 2-(1-hydroxy-l-méthoxy-méthyl)-5-(phénylméthoxy)-4(lH)-pyridinone et 8,35 g de carbéthoxyméthylène-triphénylphosphorane dans 100 ml de dioxanne à 70°C. Il s'est formé une solution claire de couleur foncée. Par évaporation du solvant 35 sous vide, on a obtenu un résidu huileux du composé 132 sous rubrique et d'oxyde de triphénylphosphine. On a dissous le résidu dans 30 ml d'isopropanol et les cristaux du produit ont commencé à se séparer. Après les avoir laissé reposer dans un réfrigérateur pen-5 dant une nuit, on a séparé les cristaux par filtra tion, on les a lavés avec de l'éther et on les a recristallisés dans de 1'isopropanol. Rendement : 5,72 g ; point de fusion : 188°C.0.5 g of p-toluenesulfonic acid, 6.26 g of 2- (1-hydroxy-1-methoxy-methyl) -5- (phenylmethoxy) -4 (1H) were stirred for 3 hours -pyridinone and 8.35 g of carbethoxymethylene-triphenylphosphorane in 100 ml of dioxane at 70 ° C. A clear, dark-colored solution has formed. By evaporation of the solvent in vacuo, an oily residue of the title compound 132 and triphenylphosphine oxide was obtained. The residue was dissolved in 30 ml of isopropanol and the product crystals began to separate. After allowing them to stand in a refrigerator overnight, the crystals were filtered out, washed with ether and recrystallized from isopropanol. Yield: 5.72 g; melting point: 188 ° C.

C) Acide 3-/Γ1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2- 10 pyridinyl J-2-propénoique_C) 3- / Γ1,4-Dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2- 10 pyridinyl J-2-propenoic acid_

Pendant 2 heures, à 50°C, on a agité 1,5 g d'acide 3-Cl54-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinylJ7-2-propénoïque et 0,29 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml d'éthanol. Après évaporation 15 du solvant, on a dissous le résidu dans 100 ml d'eau et on l'a filtré. Au filtrat, on a ajouté de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à ce qu'on atteigne un pH de 5. On a séparé les cristaux du composé sous rubrique de la solution. On les a filtrés, on les a lavés avec 20 de l'eau et on les a séchés sous vide. Rendement : 1,14 g ; point de fusion : 236°C.1.5 g of 3-Cl54-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinylJ7-2-propenoic acid and 0.29 g of hydroxide were stirred for 2 hours at 50 ° C. of potassium in 30 ml of ethanol. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in 100 ml of water and filtered. To the filtrate, 2N hydrochloric acid was added until a pH of 5 was reached. The crystals of the title compound were separated from the solution. They were filtered, washed with water and dried in vacuo. Yield: 1.14 g; melting point: 236 ° C.

D) 3-C1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinylJ- N-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-2-propénamide_D) 3-C1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinylJ- N- (2-oxo-l-imidazolidinyl) -2-propenamide_

Pendant 30 minutes, on a agité 10,85 g 25 d'acide 3-£*l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2- pyridinylJ7-2-Propénoïque, 1 g de N-hydroxybenzotria-zole, 0,01 g de Ν,Ν-diméthylaminopyridine et 8,24 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de diméthyl-formamide. Après refroidissement à 0°C, on a ajouté 30 4 g de N-amino-imidazolidinone et on a poursuivi l'agitation pendant une heure à 0°C et pendant 10 heures à la température ambiante. Ensuite, on a chauffé la suspension obtenue à 60°C et on l'a filtrée.For 30 minutes, 10.85 g of 3- £ * 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinylJ7-2-Propenoic acid, 1 g of N-hydroxybenzotria- were stirred. zole, 0.01 g of Ν, Ν-dimethylaminopyridine and 8.24 g of dicyclohexylcarbodiimide in 100 ml of dimethylformamide. After cooling to 0 ° C, 4 g of N-amino-imidazolidinone was added and stirring was continued for one hour at 0 ° C and for 10 hours at room temperature. Then, the suspension obtained was heated to 60 ° C and filtered.

On l'a à nouveau mise en suspension dans 50 ml de 35 diméthylformamide, on a chauffé à 60°C et on a à nouveau 133 filtré. On a évaporé les filtrats combinés à 40°C (vide d'huile). On a agité le résidu huileux avec 50 ml d'eau contenant 2 g de bicarbonate de sodium. Après filtration, on a lavé le solide avec de l'eau, _ 5 de 1'acétone et de l'éther. Après séchage, on a obte nu 12,3 g d'un solide. On l'a agité avec 8 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 100 ml de dichlorométhane pendant une heure. Par filtration, on a obtenu 12,98 g d'un solide blanc. On a mis cette matière en sus-10 pension dans l'eau. Par recristallisation dans un mélange d'eau et de diméthylformamide, on a obtenu 8,49 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 271°C.It was resuspended in 50 ml of dimethylformamide, heated to 60 ° C and filtered again. The combined filtrates were evaporated at 40 ° C (oil vacuum). The oily residue was stirred with 50 ml of water containing 2 g of sodium bicarbonate. After filtration, the solid was washed with water, acetone and ether. After drying, 12.3 g of a solid were obtained naked. It was stirred with 8 g of p-toluene sulfonic acid in 100 ml of dichloromethane for one hour. By filtration, 12.98 g of a white solid were obtained. We put this material in 10-board in water. By recrystallization from a mixture of water and dimethylformamide, 8.49 g of the compound were obtained under the heading of a melting point of 271 ° C.

E) Acide (3S)- Π1-Γ £ Γ Γ3-Γ Γ3-Γ 1,4-dihydro-4-oxo-15 5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl J’-l-oxo-2-propényl J- amino I7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7sulfonyl .^amino £f-carbonyl ,^-2-oxo-3-azétidinyl J7carbamique, ester phé- nylméthylique_ ^ On a mis 3,55 g de ,4-dihydro-4-oxo- 20 5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl J7-N-(2-oxo-l-imidazoli- dinyl)-2-propénamide en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on a ajouté 6,3 g de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide. Après agitation pendant une heure, on a obtenu une solution claire.E) Acid (3S) - Π1-Γ £ Γ Γ3-Γ Γ3-Γ 1,4-dihydro-4-oxo-15 5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl J'-l-oxo-2-propenyl J- amino I7-2-oxo-1-imidazolidinyl J7sulfonyl. ^ amino £ f-carbonyl, ^ - 2-oxo-3-azetidinyl J7carbamic, phenylmethyl ester ^ We put 3.55 g of, 4-dihydro-4- oxo 5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl J7-N- (2-oxo-1-imidazolinidyl) -2-propenamide suspended in 100 ml of ethyl acetate and 6.3 g were added of N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide. After stirring for one hour, a clear solution was obtained.

25 On a ensuite ajouté la solution pendant 10 minutes à une solution refroidie (0°C) de 3,3 g de (S)-l-CC(chlorosulfonyl)amino^carbonylJ-3-f“ £ (phényl-méthoxy )carbonyl ,7amino J,-2-azétidinone dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Après agitation pendant une nuit, 30 on a évaporé le solvant et on a agité le résidu huileux pendant une heure avec 50 ml d'isopropanol. On a isolé le précipité obtenuypar filtration et on l'a lavé avec de 1'isopropanol et de l'éther. Rendement : 5,91 g.The solution was then added for 10 minutes to a cooled (0 ° C) solution of 3.3 g of (S) -l-CC (chlorosulfonyl) amino ^ carbonylJ-3-f “£ (phenyl-methoxy) carbonyl , 7amino J, -2-azetidinone in 50 ml of ethyl acetate. After stirring overnight, the solvent was evaporated and the oily residue was stirred for one hour with 50 ml of isopropanol. The precipitate obtained was isolated by filtration and washed with isopropanol and ether. Yield: 5.91 g.

134 F) (3S)-3-amino-N- ΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyrldinyl J7~l“oxo-2“ProPényl J'amino J-2-oxo- 1- imidazolidinylJ7sulfonyl^7-1-azétidine-carboxamide, sel trlfluoracétate_ ; 5 Pendant une nuit, à la température ambiante, on a agité 6,8 g d'ester phénylméthylique d'acide (3Β)-£ΐ-ΓΓΓΓ3-ΓΓ3-Γΐ.4 -dihydro-4-oxo-5-(phé- nylméthoxy)-2-pyridinyl ,|7“l-oxo-2-ProP®nyl ^amino J- 2- oxo-l-imidazolidinylJ suifonylJamino J7carbonylJ - 10 2-oxo-3-azétidinylJ7carbamique dans 60 ml d'un mélange 3:1 d'acide trifluoracétique et de thioanisole. Après évaporation de la solution obtenue à un tiers de son volume, on a ajouté 50 ml d'isopropanol et 10 ml d'éther. On a obtenu le sel trifluoracétate du (3S)-15 3-amino-N- Γ L 3-Γ L (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ^7-l-oxo-2-propényl _7amino ,7-2-oxo-l-imida-zolidinyl J suif onyl ^7-1-azétidine-carboxamide sous, forme d'un précipité blanc. On l'a lavé plusieurs fois avec de l'éther et on l'a séché. Rendement : 20 4,30 g.134 F) (3S) -3-amino-N- ΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyrldinyl J7 ~ l “oxo-2“ ProPényl J'amino J-2- oxo- 1- imidazolidinylJ7sulfonyl ^ 7-1-azetidine-carboxamide, trlfluoroacetate salt; 5 Overnight, at room temperature, 6.8 g of phenylmethyl ester of (3Β) acid were stirred - £ ΐ-ΓΓΓΓ3- ΓΓ3-Γΐ.4 -dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl, | 7 “l-oxo-2-ProP®nyl ^ amino J- 2- oxo-l-imidazolidinylJ suifonylJamino J7carbonylJ - 2-oxo-3-azetidinylJ7carbamic acid in 60 ml of a 3: 1 mixture of trifluoroacetic acid and thioanisole After evaporation of the solution obtained to one third of its volume, 50 ml of isopropanol and 10 ml were added ether. The trifluoroacetate salt of (3S) -15 3-amino-N- Γ L 3-Γ L (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ^ 7-l was obtained. -oxo-2-propenyl _7amino, 7-2-oxo-l-imida-zolidinyl J tallow onyl ^ 7-1-azetidine-carboxamide in the form of a white precipitate. It was washed several times with ether and dried, Yield: 4.30 g.

G) Acide £*3S(Z) Π-2--ΠΠ Π l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-γπ-γζ:γγ3-γγ 3-(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-l-oxo-2-propényl J7amino ]7-2-oxo-l-imida-zolidinyl .^sulfonyl J7amino J7carbonyl «7-2-oxo-3-azéti- 25 dinylii7amino^?,"2-oxoéthylidène Jamino^Joxy ^-2-méthyl- propanoïque, sel disodique_G) Acid £ * 3S (Z) Π-2 - ΠΠ Π l- (2-amino-4-thiazolyl) -2-γπ-γζ: γγ3-γγ 3- (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl) -1-oxo-2-propenyl J7amino] 7-2-oxo-l-imida-zolidinyl. ^ Sulfonyl J7amino J7carbonyl "7-2-oxo-3-azeti- dinylii7amino ^ ?, "2-oxoethylidene Jamino ^ Joxy ^ -2-methyl-propanoic, disodium salt_

On a dissous 2,2 g d'acide (Z)-2-amino-<X-ΠC2-(diphénylméthoxy )-l, l-diméthyl-2-oxoéthoxy "J-imino ]7“4-thiazole-acétique et 1,5 g de triéthylamine 30 dans 150 ml d'acétonitrile. A -30°C, on a ajouté goutte à goutte 1,4 g de chlorophosphate de diphényle et on a agité le mélange pendant une heure.2.2 g of (Z) -2-amino- <X-ΠC2- (diphenylmethoxy) -l, l-dimethyl-2-oxoethoxy "J-imino] 7“ 4-thiazole-acetic and 1 , 5 g of triethylamine 30 in 150 ml of acetonitrile At -30 ° C., 1.4 g of diphenyl chlorophosphate were added dropwise and the mixture was stirred for one hour.

On a traité 3,3 g du sel 2,0-trifluoracétate de (3S)-3-amino-N- ΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-35 4-oxo-2-pyridinyl^-l-oxo-S-P^opénylJ7aminoJ7-2-oxo- 135 1-imidazolidinyl Jsulfonyl J-l-azétidine-carboxamide en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle avec 6 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide et on a agité pendant une heure à la température am-5 biante. On a ajouté goutte à goutte la solution à l'acide activé à -30°C (15 minutes). On a ensuite agité pendant une heure à -10°C et pendant 30 minutes à 0°C. On a évaporé le solvant sous vide et on a agité l'huile résiduelle avec de l'eau glacée à un 10 pH de 2 (acide phosphorique 2N). On a éliminé l'eau glacée et on a lavé à nouveau le résidu avec de l'eau glacée, puis on l'a dissous dans 100 ml de tétrahydro-furanne. On a séché la solution sur du sulfate de sodium et on a évaporé le filtrat. On a isolé l'ester 15 diphénylméthylique du composé sous rubrique sous forme d'une mousse solide (1,81 g).3.3 g of the 2,0-trifluoroacetate salt of (3S) -3-amino-N- ΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-35 4-oxo-2-pyridinyl ^ -l were treated -oxo-SP ^ openylJ7aminoJ7-2-oxo- 135 1-imidazolidinyl Jsulfonyl Jl-azetidine-carboxamide suspended in 100 ml of ethyl acetate with 6 ml of N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide and stirred for one hour at room temperature. The solution with activated acid was added dropwise at -30 ° C (15 minutes). Then stirred for one hour at -10 ° C and for 30 minutes. at 0 ° C. The solvent was evaporated in vacuo and the residual oil was stirred with ice water at pH 2 (2N phosphoric acid). The ice water was removed and washed with water. the residue again with ice water, then dissolved in 100 ml of tetrahydro-furan. The solution was dried over sodium sulfate and the filtrate was evaporated. The diphenylmethyl ester was isolated from compound under heading as a solid foam (1.81 g).

On a agité 1,5 g de la matière dans 30 ml d'acide trifluoracétique/anisole à 0°C pendant 30 minutes et, après addition de 100 ml d'éther, par 20 filtration, on a isolé 1,7 g du sel d'acide trifluor-acétique du composé sous rubrique. On l'a dissous dans 10 ml d'eau et on a ajouté du bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'on atteigne un pH de 5,5. On a soumis la solution filtrée à une chromatographie 25 sur un copolymère macroréticulaire de styrène/divinyl-benzène (400 g) en utilisant de l'eau comme éluant.1.5 g of the material was stirred in 30 ml of trifluoroacetic acid / anisole at 0 ° C for 30 minutes and, after addition of 100 ml of ether, by filtration, 1.7 g of the salt were isolated trifluoracetic acid of the compound under heading. It was dissolved in 10 ml of water and sodium bicarbonate was added until a pH of 5.5 was reached. The filtered solution was subjected to chromatography on a macroreticular styrene / divinyl-benzene copolymer (400 g) using water as the eluent.

Les fractions appropriées contenaient 0,64 g de produit. La bio-autographie a révélé un produit secondaire bioactif mineur. On a soumis la matière à une 30 deuxième chromatographie en colonne sur "Merck Lobar C" en utilisant de l'eau comme éluant. Les fractions appropriées contenaient 0,17 g du composé sous rubrique.The appropriate fractions contained 0.64 g of product. The bio-autography revealed a minor bioactive side product. The material was subjected to a second column chromatography on "Merck Lobar C" using water as the eluent. The appropriate fractions contained 0.17 g of the title compound.

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Exemple 16Example 16

Acide £*3S(Z) J-2-£ £ £*l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓι-ΓΓΖΓΓ2-Γ3-( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )-l-oxo-2-propényl 7hydrazino 7sulfonyl 7-5 amino 7cart>onyl 7-2-oxo-3-azétidinyl 7amino 7-2-oxo- éthylidèneJ7amino^oxy 7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ A) Acide 3-7*1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl7-2-propénoïque, 2-7(1,1-diméthyléthoxy)- 10 carbonyl 7hydrazide_ A 0°C, pendant 20 minutes, on a agité 1,36 g d'acide 3-71>4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl7-2-propénoïque, 0,75 g de N-hydroxy-benzotriazole, 0,01 g de N,N-diméthylaminopyridine 15 et 1,06 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de diméthylformamide. On a ajouté 0,66 g de N-(t-butoxy-carbonyl)hydrazine. Après agitation pendant une nuit, par filtration, on a séparé la dicyclohexylurée formée et on a lavé le filtrat avec 10 ml de diméthylformamide. 20 On a évaporé le filtrat jusqu'à siccité et on a mis le résidu en suspension dans 30 ml d'eau, on a ajouté 1 g de bicarbonate de sodium et, après agitation, on a isolé le composé sous rubrique par filtration. La recristallisation dans un mélange de diméthylformamide 25 et d'eau a donné des cristaux blancs. Rendement : 1,47 g ; point de fusion : 141°C.Acid £ * 3S (Z) J-2- £ £ £ * l- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΓΓι-ΓΓΖΓΓ2-Γ3- (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl) -1-oxo-2-propenyl 7hydrazino 7sulfonyl 7-5 amino 7cart> onyl 7-2-oxo-3-azetidinyl 7amino 7-2-oxo-ethylidene J7amino ^ oxy 7-2-methylpropanoic acid, disodium salt_ A) 3-7 * 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl7-2-propenoic acid, 2-7 (1,1-dimethylethoxy) - 10 carbonyl 7hydrazide_ At 0 ° C, for 20 minutes, 1.36 g of 3-71> 4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl7-2-propenoic acid, 0.75 g of N-hydroxy-benzotriazole, were stirred , 01 g of N, N-dimethylaminopyridine 15 and 1.06 g of dicyclohexylcarbodiimide in 20 ml of dimethylformamide. 0.66 g of N- (t-butoxy-carbonyl) hydrazine was added. After stirring overnight, by filtration, the dicyclohexylurea formed was separated and the filtrate was washed with 10 ml of dimethylformamide. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was suspended in 30 ml of water, 1 g of sodium bicarbonate was added and, after stirring, the title compound was filtered off. Recrystallization from a mixture of dimethylformamide 25 and water gave white crystals. Yield: 1.47 g; melting point: 141 ° C.

B) Acide 3-7l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2- pyridinyl 7-2-propénoïque, hydrazide_B) 3-7l, 4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2- pyridinyl 7-2-propenoic acid, hydrazide_

On a agité 3,86 g de 2-7 (1,1-diméthyl-30 éthoxy)carbonyl7hydrazide d’acide 3-7l>4-dihydro- 4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl 7-2-propénoïque pendant une demi-heure dans 30 ml d'acide trifluoracé-tique à 0-5°C. Le sel d'acide trifluoracétique du composé sous rubrique a précipité après addition de 35 50 ml d'éther diéthylique. On a mis le sel en suspen- 137 sion dans 30 ml d'eau, on a agité avec 2 g de bicarbonate de sodium pendant 20 minutes et on a séparé le composé sous rubrique par filtration, on 1'a lavé avec de l'eau et on l'a séché pour obtenir une poudre _ 5 beige. Rendement : 2,75 g.3.86 g of 2-7 (1,1-dimethyl-ethoxy) carbonyl7hydrazide of acid 3-7l> 4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl 7-2- were stirred. propenoic acid for half an hour in 30 ml of trifluoroacetic acid at 0-5 ° C. The trifluoroacetic acid salt of the title compound precipitated after addition of 50 ml of diethyl ether. The salt was suspended in 30 ml of water, stirred with 2 g of sodium bicarbonate for 20 minutes, and the title compound was filtered, washed with water. water and dried to obtain a beige powder. Yield: 2.75 g.

C) Acide (3S)-l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2- pyridine-carboxylique, 2- cccc 2-OXO-3ζ (phényl-méthoxy)carbonyl^amino 7-1-azétidinyl Jcarbonyl J-amino J7sulfonyl 7hydrazide_ 10 Pendant une heure, on a agité 2,86 g d'hy- drazide d'acide 3-ZTl,4-dihydro-4-oxo-5-(phényl-méthoxy)-2-pyridinyl 7“2-propénoïque.et 8,1 g de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle. A la solution claire obtenue, 15 on a ajouté une solution de 3,27 g de (S)-l-£"£“(chloro-sulfonyl)amino7carbonyl 7-3-Π ΖΓ (phénylméthoxy)-carbonyl 7aniino 72-azétidinone dans 30 ml d'acétate' d'éthyle (addition dans les 10 minutes) à 0°C. Après agitation pendant une nuit, on a évaporé le solvant 20 et on a agité le résidu avec 50 ml d'Isopropanol et une goutte d'acide. On a séparé le composé sous rubrique par filtration et on l'a lavé avec de 1'isopropanol et de l'éther. Rendement : 5,42 g.C) (3S) -1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2- pyridine-carboxylic acid, 2- cccc 2-OXO-3ζ (phenyl-methoxy) carbonyl ^ amino 7-1-azetidinyl Jcarbonyl J-amino J7 sulfonyl 7hydrazide_ For one hour, 2.86 g of 3-ZTl, 4-dihydro-4-oxo-5- (phenyl-methoxy) -2-pyridinyl acid hydrazide were stirred. “2-propenoic. And 8.1 g of N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide in 50 ml of ethyl acetate. To the clear solution obtained was added a solution of 3.27 g of (S) -l- £ "£“ (chloro-sulfonyl) amino7carbonyl 7-3-Π ΖΓ (phenylmethoxy) -carbonyl 7aniino 72-azetidinone in 30 ml of ethyl acetate (addition within 10 minutes) at 0 ° C. After stirring overnight, the solvent was evaporated and the residue was stirred with 50 ml of isopropanol and a drop of acid The title compound was filtered off and washed with isopropanol and ether Yield: 5.42 g.

D) Acide (3S)-3-iT 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri- 25 dinyl7-2-propénoïque, 2-ΠΠΠ (3-amino-2-oxo-l-azéti- dinyl)carbonyl 7hydrazide > sel tri- fluoracétate_D) (3S) -3-iT 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-dinyl7-2-propenoic acid, 2-ΠΠΠ (3-amino-2-oxo-1-azeti - dinyl) carbonyl 7hydrazide> tri-fluoracetate_ salt

Pendant une nuit, à la température ambiante, on a agité 5,2 g de 2-ΓΓΓΓ 2-OXO-3- rc (phényl-30 méthoxy)carbonyl J7aniino 7-l-azétidinyl_7carbonyl J- amino7sulfonyl 7hydrazide d'acide (3S)-l,4-dihydro- 4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carboxylique dans 50 ml d'un mélange 3:1 d'acide trifluoracétique et de thioanisole. A la solution claire, on a ajouté 35 100 ml d'un mélange 8:2 d'éther et d'isopropanol.5.2 g of 2-ΓΓΓΓ 2-OXO-3- rc (phenyl-30 methoxy) carbonyl J7aniino 7-l-azetidinyl_7carbonyl J- amino7sulfonyl 7hydrazide acid (3S) were stirred overnight at room temperature. -1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carboxylic in 50 ml of a 3: 1 mixture of trifluoroacetic acid and thioanisole. To the clear solution was added 100 ml of an 8: 2 mixture of ether and isopropanol.

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Par filtration, on a séparé le précipité obtenu et on l'a lavé avec de l'éther. Rendement : 4,01 g après séchage.By filtration, the precipitate obtained was separated and washed with ether. Yield: 4.01 g after drying.

E) Acide Æs(z) C-z-CCCi -(2-amino-4-thiazolyl)-2-: : 5 Γ Γ1-Γ C C C 2-Γ 3-(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl)-l-oxo-2-propényl ,7hydrazino^sulfonyl Jamino J-carbonyl^-2-oxo-3-azétidinyl ^amino ^7-2-oxoéthyli-dèneCaminoJ7oxy J-2-méthylpropanoïque, sel disodique On a dissous 1,5 g d'acide (Z)-2-amino-0(-10 ΓΓ2 -(diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy Π- iminoe7-4“'thiazole-acétique et 1 g de triéthylamine dans 100 ml d'acétonitrile. A -30°C, on a ajouté goutte à goutte 1 g de chlorophosphate de diphényle et on a agité le mélange pendant une heure.E) Acid Æs (z) Cz-CCCi - (2-amino-4-thiazolyl) -2-:: 5 Γ Γ1-Γ CCC 2-Γ 3- (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo -2-pyridinyl) -1-oxo-2-propenyl, 7hydrazino ^ sulfonyl Jamino J-carbonyl ^ -2-oxo-3-azetidinyl ^ amino ^ 7-2-oxoethyli-deneCaminoJ7oxy J-2-methylpropanoic, disodium salt On a dissolved 1.5 g of (Z) -2-amino-0 (-10 ΓΓ2 - (diphenylmethoxy) -l, l-dimethyl-2-oxoethoxy Π- iminoe7-4 “'thiazole-acetic acid and 1 g of triethylamine in 100 ml of acetonitrile, at -30 ° C., 1 g of diphenyl chlorophosphate was added dropwise and the mixture was stirred for one hour.

15 On a agité 2 g du sel trifluoracétate de 2-ΓΓΖΓ (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonylJ -amino^sulfonyl ^hydrazide d'acide (3S)-3-^7 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ^7"2"Pr°pénoïque et 5,5 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracé-20 tamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle à la température ambiante pendant une heure. Il s'est formé une solution claire et, après refroidissement, on l'a ajoutée goutte à goutte à l'acide activé à -30°C. On a agité le mélange pendant 1 heure à -30°C, pendant 30 minutes 25 à -10°C et pendant une heure à 0°C. On a ensuite évaporé les solvants sous vide et on a agité le résidu avec 50 ml d'isopropanol. Il s'est formé un solide.2 g of 2-ΓΓΖΓ (3-amino-2-oxo-1-azetidinyl) carbonylJ -amino ^ sulfonyl ^ acid hydrazide (3S) -3- ^ 7 1,4-dihydro- were stirred 2 g 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ^ 7 "2" Penoic Pr ° and 5.5 ml of N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoraceous-20 tamide in 50 ml of ethyl acetate at temperature room for one hour. A clear solution was formed and, after cooling, was added dropwise to the activated acid at -30 ° C. The mixture was stirred for 1 hour at -30 ° C, for 30 minutes at -10 ° C and for one hour at 0 ° C. The solvents were then evaporated in vacuo and the residue was stirred with 50 ml of isopropanol. A solid has formed.

On l'a isolé par filtration et on l'a agité avecIt was isolated by filtration and stirred with

St 100 ml d'eau glacée pendant 20 minutes à un pH de 2 30 (acide phosphorique). La filtration a donné l'ester diphénylméthylique du composé sous rubrique que l'on a lavé trois fois avec des portions de 50 ml d'eau glacée et que l'on a séché (1,78 g). On a agité 1,5 g de l'ester avec 50 ml d'un mélange 4:1 d'acide 35 trifluoracétique et d'anisole pendant 30 minutes à 139 0°C. Après addition de 150 ml d'éther, par filtration, on a isolé le sel trifluoracétate de l'acide libre du composé sous rubrique (1,65 g).St 100 ml of ice water for 20 minutes at a pH of 2 30 (phosphoric acid). Filtration gave the diphenylmethyl ester of the title compound which was washed three times with 50 ml portions of ice water and dried (1.78 g). 1.5 g of the ester was stirred with 50 ml of a 4: 1 mixture of trifluoroacetic acid and anisole for 30 minutes at 1390 ° C. After the addition of 150 ml of ether, by filtration, the trifluoroacetate salt of the free acid of the title compound (1.65 g) was isolated.

On a mis 1 g de cette matière en suspension 5 dans 5 ml d'eau et on a réglé le pH à 6,0 (bicarbo nate de sodium). On a ensuite soumis la solution claire à une chromatographie sur 400 g de copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène en utilisant de l'eau comme éluant pour obtenir 413 g du com-10 posé sous rubrique. On a à nouveau soumis 400 mg de cette matière à une chromatographie sur "Merck Lobar C" en utilisant de l'eau comme éluant ; rendement : 160 mg.1 g of this material was suspended in 5 ml of water and the pH was adjusted to 6.0 (sodium bicarbonate). The clear solution was then subjected to chromatography on 400 g of macroreticular copolymer of styrene / divinylbenzene using water as eluent to obtain 413 g of the com-10 put under heading. 400 mg of this material was again subjected to chromatography on "Merck Lobar C" using water as the eluent; yield: 160 mg.

Exemple 17Example 17

Acide £-3S(Z) J-2- rrr l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-15 ΖΓΓ 1-JT £ C C C 2_£" ü ( 1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl ) carbonyl JJ amino JJé thyl amino J suif onyl 17-amino J7carbonyl Z7"'2-oxo-3-azétidinyl JJamino JJ-2-oxo-éthylidène J7 amino J7 oxy J7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ 20 A) Acide N-(4-méthoxybenzyl)-O-benzylcoménamiqueAcid £ -3S (Z) J-2- rrr l- (2-amino-4-thiazolyl) -2-15 ΖΓΓ 1-JT £ CCC 2_ £ "ü (1, 4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl) carbonyl JJ amino JJ thyl amino J tallow onyl 17-amino J7carbonyl Z7 "'2-oxo-3-azetidinyl JJamino JJ-2-oxo-ethylidene J7 amino J7 oxy J7-2-methylpropanoic, disodium salt_ 20 A) N- (4-methoxybenzyl) -O-benzylcomenamic acid

Pendant 4 heures, on a chauffé à reflux 10 g d'acide O-benzylcoménique et 10 ml de 4-méthoxy-benzylamine dans 60 ml d'eau. L'acidification du mélange réactionnel à la température ambiante avec 25 de l'acide chlorhydrique 2N à un pH de 2a donné 15 g de cristaux. Par recristallisation dans du dioxanne, on a obtenu 12^3 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 175°C.For 4 hours, 10 g of O-benzylcomenic acid and 10 ml of 4-methoxy-benzylamine in 60 ml of water were heated to reflux. Acidification of the reaction mixture at room temperature with 2N hydrochloric acid to a pH of 2a gave 15 g of crystals. By recrystallization from dioxane, 12 ^ 3 g of the compound was obtained under the heading of a melting point of 175 ° C.

B) l,4-dihydro-l-£J(4-méthoxyphényl)méthylJ7-4-OXO- 30 5-(phénylméthoxy)-N-£"2-£*(phénylméthyl)amino JJé thyl "J- 2-pyridine-carboxamide_B) 1,4-dihydro-1- £ J (4-methoxyphenyl) methyl J7-4-OXO- 5- (phenylmethoxy) -N- £ "2- £ * (phenylmethyl) amino JJé thyl" J- 2-pyridine -carboxamide_

Pendant une heure, à la température ambiante, on a agité 3,69 g d'acide N-£*(4-méthoxyphényl)-méthylJJ-O-behzyl-coménamique, 1,50 g de N-hydroxy-35 benzotriazole et 2,05 g de dicyclohexylcarbodiimide 140 dans 50 ml de dioxanne. On a ensuite ajouté goutte à goutte une solution de 1,35 g de N-benzyl-ethylènediamine dans 5 ml de dioxanne. Après agitation pendant une. nuit, par filtration, on a séparé la dicyclo-5 hexylurée formée et on a évaporé le dioxanne du filtrat.For one hour at room temperature, 3.69 g of N- £ * (4-methoxyphenyl) -methylJJ-O-behzyl-comenamic acid, 1.50 g of N-hydroxy-benzotriazole and 2 were stirred. 0.05 g of dicyclohexylcarbodiimide 140 in 50 ml of dioxane. A solution of 1.35 g of N-benzyl-ethylenediamine in 5 ml of dioxane was then added dropwise. After stirring for one. overnight, by filtration, the 5-dicyclo hexylurea formed was separated and the dioxane was evaporated from the filtrate.

On a dissous le résidu (huile) dans 50 ml de dichloro-méthane et on l'a extrait avec deux portions de 50 ml de bicarbonate de sodium à 10%, puis on l'a lavé avec de l'eau. Après séchage de la solution de di-10 chlorométhane sur du sulfate de sodium et après évaporation, on a recristallisé le solide résiduel dans de l'éthanol pour obtenir des cristaux (4,2 g) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 112°C.The residue (oil) was dissolved in 50 ml of dichloromethane and extracted with two 50 ml portions of 10% sodium bicarbonate, then washed with water. After drying the solution of dichloromethane over sodium sulfate and after evaporation, the residual solid was recrystallized from ethanol to obtain crystals (4.2 g) of the compound under a melting point 112 ° C.

C) N-(2-aminoéthyl)-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-15 pyridine-carboxamide, sel p-toluène-sulfonate.C) N- (2-aminoethyl) -1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-15 pyridine-carboxamide, p-toluene sulfonate salt.

On a traité 9,95 g de 1,4-dihydro-l-£( 4-méthoxyphény1)mé thy1 J-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-N-£T (phénylméthyl)aminoj^éthyl^-2-pyridine-carbo-xamide et 7,7 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 100 20 ml de méthanol avec 3 g de charbon palladié (10%) et on a fait barboter de l'hydrogène à travers le mélange réactionnel à 45-50°C pendant 6 heures. On a ensuite fait barboter un courant d'argon à travers le mélange réactionnel pendant 10 minutes. Par fil-25 tration et évaporation du filtrat, on a obtenu des cristaux beiges du composé sous rubrique que l'on a lavés tout d'abord avec 20 ml de méthanol froid, puis avec 50 ml d'éther. Rendement : 10,5 g ; point de fusion : 271°C.9.95 g of 1,4-dihydro-1- £ (4-methoxypheny1) mé thy1 J-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -N- £ T (phenylmethyl) aminoj ^ ethyl ^ -2- were treated. pyridine-carbo-xamide and 7.7 g of p-toluene sulfonic acid in 100 20 ml of methanol with 3 g of palladium carbon (10%) and hydrogen was bubbled through the reaction mixture at 45 -50 ° C for 6 hours. A stream of argon was then bubbled through the reaction mixture for 10 minutes. By filtration and evaporation of the filtrate, beige crystals of the title compound were obtained which were washed first with 20 ml of cold methanol, then with 50 ml of ether. Yield: 10.5 g; melting point: 271 ° C.

30 D) N-(2-aminoéthyl)-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridine-carboxamide, dichlorhydrate_D) N- (2-aminoethyl) -1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide, dihydrochloride

On a dissous 5,42 g du sel p-toluène-sulfo-nate de N-(2-aminoéthyl)-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide dans 50 ml d'acide formique 35 et on a ajouté 7,5 ml d'acide formique/acide chlorhy- 141 drique gazeux (2,2 équivalents d'acide chlorhydrique), puis 150 ml d'éther; on a obtenu des cristaux blancs.5.42 g of the p-toluene sulfonate salt of N- (2-aminoethyl) -1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide were dissolved in 50 ml of acid formic 35 and 7.5 ml formic acid / hydrochloric acid gas (2.2 equivalents hydrochloric acid) was added, followed by 150 ml ether; white crystals were obtained.

Par isolation par filtration et lavage avec 200 ml d'éther,on a obtenu 2,60 g du composé sous rubrique d'un 5 point de fusion de 287°C.By isolation by filtration and washing with 200 ml of ether, 2.60 g of the title compound was obtained with a melting point of 287 ° C.

E) Acide (3S)-£l-ζ C C L C 2-£ Γ (1 » 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino JéthylJ -amino J7sulfonyl Jamino ^carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinyl J- carbamique, ester phénylméthylique_ 10 ‘ A 4,38 g de (S)-3-£*C (phénylméthoxy)- carbonyl ^7amino jr-2-azétidinone en suspension dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 2,83 g d'isocyanate de chlorosulfonyle à la température ambiante. Après agitation pendant 30 minutes, on a obtenu une 15 solution claire.E) Acid (3S) - £ l-ζ CCLC 2- £ Γ (1 »4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonylJamino JéthylJ -amino J7sulfonyl Jamino ^ carbonyl ^ -2-oxo-3 -azetidinyl J- carbamic, phenylmethyl ester 10 ′ To 4.38 g of (S) -3- £ * C (phenylmethoxy) - carbonyl ^ 7amino jr-2-azetidinone suspended in 50 ml of ethyl acetate, added 2.83 g of chlorosulfonyl isocyanate at room temperature. After stirring for 30 minutes, a clear solution was obtained.

On a agité 5,40 g de dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-1,4-dihydro-5~hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide dans 50 ml d'acétonitrile avec 24 g (6 équivalents) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)tri-20 fluoracétamide à 50°C pendant une heure. On a ensuite évaporé les produits volatils sous vide. Au résidu huileux restant, on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle.5.40 g of N- (2-aminoethyl) -1,4-dihydro-5 ~ hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide hydrochloride were stirred in 50 ml of acetonitrile with 24 g (6 equivalents) of N-methyl-N- (trimethylsilyl) tri-fluoracetamide at 50 ° C for one hour. The volatile products were then evaporated in vacuo. To the remaining oily residue was added 50 ml of ethyl acetate.

On a refroidi les solutions préparées ci-dessus à 0°C et on a ajouté la deuxième solution à 25 la première tout en agitant. Après agitation pendant une nuit, on a ajouté 200 ml d'isopropanol sous agitation à 0°C pour obtenir le composé sous rpbrique sous forme de cristaux beiges. Rendement : 8,77 g ; point de fusion : 145°C.The solutions prepared above were cooled to 0 ° C and the second solution was added to the first while stirring. After stirring overnight, 200 ml of isopropanol was added with stirring at 0 ° C to obtain the compound under the form of beige crystals. Yield: 8.77 g; melting point: 145 ° C.

30 F) ^ (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl .7amino Jamino J^éthyl J7-1,4-dihydro-5- hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide, sel 2,0-tri- fluoracétate_30 F) ^ (3-amino-2-oxo-1-azetidinyl) carbonyl. 7amino Jamino J ^ ethyl J7-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide, salt 2.0 -tri- fluoracetate_

On a agité 2 g d'ester phénylméthylique 35 d ' acide ( 3S ) -Γ 1 -C C CL C 2-Γ £ ( 1,4-dihydro-5- 142 hydroxy-4-oxo-2-pyridiny1)c arbony1Jamino J7 éthy1 J - amino j^sulfonyl J7&mino J^carbonyl ^-2-oxo-3-azétidinylJ7- carbamique dans 20 ml de thioanisole/40 ml d'acide trifluoracétique à 0°C pendant 12 heures. Après ad-- 5 dition de 100 ml d'éther, par filtration, on a isolé des cristaux blancs (fins) du composé sous rubrique.2 g of phenylmethyl ester of acid (3S) -Γ 1 -CC CL C 2-Γ £ (1,4-dihydro-5,142 hydroxy-4-oxo-2-pyridiny1) c arbony1Jamino J7 were stirred. ethy1 J - amino j ^ sulfonyl J7 & mino J ^ carbonyl ^ -2-oxo-3-azetidinylJ7- carbamic in 20 ml of thioanisole / 40 ml of trifluoroacetic acid at 0 ° C for 12 hours. After addition of 100 ml of ether, by filtration, white (fine) crystals of the title compound were isolated.

Par lavage avec 50 ml d'isopropanol et 100 ml d'éther, on a obtenu 2,12 g du composé sous rubrique d'un point de fusion del36°C (décomposition).By washing with 50 ml of isopropanol and 100 ml of ether, 2.12 g of the compound was obtained under the heading of a melting point of 36 ° C (decomposition).

10 G) Acide £”3S(Z) J-2-£ Γ Γ 1 -(2-amino-4~thiazolyl)- 2-ΓΕι-ΓΓΓ Γ£·2-ΓΓ(ι,4 -dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ) carbonyl amino Jé thyl J amino J suif onyl J-amino .7carbonyl j^-2-oxo-3-azétidinyl "Jamino J-2-oxo-éthylidène aminoJ7oxy ^-2-méthylpropanoïque, ester 15 diphénylméthylique_10 G) Acid £ ”3S (Z) J-2- £ Γ Γ 1 - (2-amino-4 ~ thiazolyl) - 2-ΓΕι-ΓΓΓ Γ £ · 2-ΓΓ (ι, 4 -dihydro-5-hydroxy -4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl amino J thyl J amino J tallow onyl J-amino .7carbonyl j ^ -2-oxo-3-azétidinyl "Jamino J-2-oxo-ethylidene aminoJ7oxy ^ -2-methylpropanoic, ester 15 diphenylmethyl_

On a dissous 4,40 g d'acide (Z)-2-amino-0(-ΓΓ 2 -(diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy J-imino I7-4-thiazole-acétique et 3 g de triéthylamine dans 150 ml d'acétonitrile. A -30°C, on a ajouté 20 goutte à goutte 2,8 g de chlorophosphate de diphényle et on a agité le mélange pendant une heure.4.40 g of (Z) -2-amino-0 (-ΓΓ 2 - (diphenylmethoxy) -1, l-dimethyl-2-oxoethoxy J-imino 17-4-thiazole-acetic acid and 3 g were dissolved. of triethylamine in 150 ml of acetonitrile, at -30 ° C, 2.8 g of diphenyl chlorophosphate were added dropwise and the mixture was stirred for one hour.

Pendant 2 heures, on a agité 6,13 g du sel 2,O-trifluoracétate de (3S)-N- unie (3-amino-2-oxo-1-azé t idiny 1 )carbonyl)1^ amino J7 suif onyl amino j[ -25 éthylJ-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carbo- xamide et 17 g de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluor-acétamide dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On a séparé le solvant de la solution claire par distillation sous vide et on a évaporé l'huile résiduelle pendant 30 2 heures à 30°C (vide d'huile < 0,01 mm). On a à nou veau dissous le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on l'a ajouté goutte à goutte à l'acide activé à -30°C (30 minutes). On a agité le mélange pendant une heure à -10°C et pendant une heure à 0°C. On a 35 évaporé le solvant et on a agité le résidu huileux 143 subsistant avec de l'eau glacée à un pH de 3 (acide phosphorique 2N). On a éliminé l'eau glacée et on a lavé le résidu avec de l'eau glacée, puis on l'a séché. Rendement : 7,8 g de cristaux beiges.6.13 g of the 2, O-trifluoroacetate of (3S) -N- united (3-amino-2-oxo-1-azé t idiny 1) carbonyl) 1 ^ amino J7 tallow onyl were stirred for 2 hours amino j [-25 ethyl J-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide and 17 g of N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluor-acetamide in 100 ml of acetate ethyl. The solvent was separated from the clear solution by vacuum distillation and the residual oil was evaporated for 2 hours at 30 ° C (oil vacuum <0.01 mm). The residue was dissolved again in 100 ml of ethyl acetate and added dropwise to the activated acid at -30 ° C (30 minutes). The mixture was stirred for one hour at -10 ° C and for one hour at 0 ° C. The solvent was evaporated and the remaining oily residue 143 was stirred with ice water at pH 3 (2N phosphoric acid). The ice water was removed and the residue was washed with ice water, then dried. Yield: 7.8 g of beige crystals.

5 H) Acide /Z3S(Z) J-z-CETî -(Ξ-amino—4-thiazolyl)- z-rci-rccccz-ct (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyle7amino JTéthyl Jamino J^ulfonyl J-amino ^carbonyl _7-2-oxo-3-azétidinyl J^amino J7-2-oxo-éthylidène .Jamino.7oxy ^-2-méthylpropanoïque, sel 10 disodique_5 H) Acid / Z3S (Z) Jz-CETî - (Ξ-amino — 4-thiazolyl) - z-rci-rccccz-ct (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl7amino JTethyl Jamino J ^ ulfonyl J-amino ^ carbonyl _7-2-oxo-3-azetidinyl J ^ amino J7-2-oxo-ethylidene .Jamino.7oxy ^ -2-methylpropanoic acid, disodium salt_

Pendant 30 minutes, on a agité 3 g d'ester diphénylméthylique d'acide ^3S( Z) J-2.-C C L· l-( 2-amino-4-thiazolyl)-2- ΓΖΓ1-ΓΓΓΓ2-ΓΖΓ (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl JaminoJ7éthyl J-15 amino J7sulfonyl ,7-2-oxo-3-azétidinyl J- amino J-2-oxoéthylidène ^amino JJoxy J-2-méthylpropa-noïque dans 30 ml d'acide trifluoracétique/anisole.For 3 minutes, 3 g of diphenylmethyl ester of ^ 3S (Z) J-2.-CCL · l- (2-amino-4-thiazolyl) -2- ΓΖΓ1-dip2-ΓΖΓ (1, 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl JaminoJ7ethyl J-15 amino J7sulfonyl, 7-2-oxo-3-azetidinyl J- amino J-2-oxoethylidene ^ amino JJoxy J-2-methylpropa- noic in 30 ml of trifluoroacetic acid / anisole.

On a isolé le sel trifluoracétate de l'acide libre après précipitation avec de l'éther. On a mis 7,9 20 g de cette matière en suspension dans 20 ml d'eau et on a réglé le pH à 6,0 avec du bicarbonate de sodium. Après agitation pendant une demi-heure, on a filtré la suspension et on a soumis la solution à une chromatographie sur un copolymère macroréticulaire de 25 styrène/divinylbenzène avec de l'eau comme éluant pour obtenir 0,24 g. On a à nouveau soumis cette matière à une chromatographie dans une colonne de "Merck Lobar C" ; rendement : 0,078 g ; point de fusion : 275°C (décomposition).The trifluoroacetate salt of the free acid was isolated after precipitation with ether. 7.9 g of this material was suspended in 20 ml of water and the pH was adjusted to 6.0 with sodium bicarbonate. After stirring for half an hour, the suspension was filtered and the solution was subjected to chromatography on a macroreticular copolymer of styrene / divinylbenzene with water as eluent to obtain 0.24 g. This material was again subjected to chromatography in a column of "Merck Lobar C"; yield: 0.078 g; melting point: 275 ° C (decomposition).

144144

Exemple 18Example 18

Acide £T2S£*2 OC, 3ß (Z) J 7-2-ΓΓΓ 1-(2-amino-4-thiazolyl)-2- ΓΠ-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl7anûno 7“2-oxo-, ; 1-imidazolidinyl J7suif onyl 17amino |7carbonyl ^-2- 5 méthyl-4-oxo-3-azétidinyl 7amino 7-2-oxoéthylidène 7“ amino 7oxy7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ A) Acide ( 2S-trans ) -Ç1-7 ΖΓ7 Π 3-7 771,4-dihydro- 4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl7cartOnyl 7amino 7- 2-oxo-l-imidazolidinyl7sulfonyl7amin° 7carbonyl 7- t 10 2-méthyl-4-oxo-3-azétidinyl7carbamique, ester phényl- méthylique_Acid £ T2S £ * 2 OC, 3ß (Z) J 7-2-ΓΓΓ 1- (2-amino-4-thiazolyl) -2- ΓΠ-ΓΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl) carbonyl7anûno 7 “2-oxo-,; 1-imidazolidinyl J7 onyl follow 17amino | 7carbonyl ^ -2- 5 methyl-4-oxo-3-azetidinyl 7amino 7-2-oxoethylidene 7 “amino 7oxy7-2-methylpropanoic acid, disodium salt_ A) (2S-trans) -Ç1- acid 7 ΖΓ7 Π 3-7 771,4-dihydro- 4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl7cartOnyl 7amino 7- 2-oxo-l-imidazolidinyl7sulfonyl7amin ° 7carbonyl 7- t 10 2-methyl-4-oxo-3 -azetidinyl7carbamic, phenylmethyl ester_

Pendant une heure, à 0-5°C, on a agité 2,35 g d'ester phénylméthylique d'acide (3S-trans)-(4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl)carbamique et 1,41 g d'iso-15 cyanate de chlorosulfonyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On a obtenu une solution claire (solution A). On a agité 3,28 g de l,4-dihydro-4-oxo-N-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-5-(phénylméthoxy)-2-pyridine-carbo-xamide et 6 g de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluor-20 acétamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle pendant une heure à 40°C (solution B).For one hour, at 0-5 ° C., 2.35 g of phenylmethyl ester of (3S-trans) - (4-methyl-2-oxo-3-azetidinyl) carbamic acid and 1.41 g were stirred. of chlorosulfonyl iso-cyanate in 50 ml of ethyl acetate. A clear solution was obtained (solution A). 3.28 g of 1,4-dihydro-4-oxo-N- (2-oxo-1-imidazolidinyl) -5- (phenylmethoxy) -2-pyridine-carbo-xamide and 6 g of N-methyl were stirred -N- (trimethylsilyl) trifluor-20 acetamide in 50 ml of ethyl acetate for one hour at 40 ° C (solution B).

A la solution A refroidie (0°C), on a ajouté la solution B en agitant pendant 30 minutes. Après agitation continue pendant une nuit, on a évaporé le 25 solvant et on a agité le résidu (huileux) avec 50 ml d'isopropanol et 1 goutte d'acide acétique. Le composé sous rubrique s'est formé sous forme d'un précipité beige ; point de fusion : 163°C (décomposition); 4,3 g.To solution A cooled (0 ° C), solution B was added with stirring for 30 minutes. After continuous stirring overnight, the solvent was evaporated and the residue (oily) was stirred with 50 ml of isopropanol and 1 drop of acetic acid. The title compound formed as a beige precipitate; melting point: 163 ° C (decomposition); 4.3 g.

30 B) (2S-trans)-N-r3-rT Π ( 3-amino-2-méthyl-4-oxo-l-azé tidinyl ) carbonyl7 amino 7 suif onyl 7-2-oxo-l-imida-zolidinyl7“1> 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine- carboxamide, di-p-toluène-sulfonate_30 B) (2S-trans) -N-r3-rT Π (3-amino-2-methyl-4-oxo-l-azé tidinyl) carbonyl7 amino 7 tallow onyl 7-2-oxo-l-imida-zolidinyl7 “ 1> 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide, di-p-toluene-sulfonate_

Pendant une heure, à la température ambiante, 35 on a hydrogéné 5,9 g d'ester phénylméthylique d'acide 145 (2S-trans)~ Γ1-ΓΓΓΓ3-ΓΓΓ 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl^Jcarbonyl Camino «J-2-oxo-1-imidazolldinyl ^sulfonyl J7amino ^carbonyl J-2-méthyl-4-oxo-3-azétidlnyl^'carbamique dans 50 ml de 5 diméthylformamide et 3,8 g d'acide p-toluène-sulfo- nique hydraté, ainsi que 2,5 g de charbon palladié (10%). Après filtration sur "Hyflo", on a séparé le diméthylformamide par distillation sous vide. On a agité le résidu huileux avec 100 ml de dichloromé-10 thane. Le composé sous rubrique (5,8 g) s'est formé immédiatement sous forme d'une matière cristalline blanche.For one hour at room temperature, hydrogenated 5.9 g of phenylmethyl ester of 145 (2S-trans) acid Γ1-phén3-ΓΓΓ 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy ) -2-pyridinyl ^ Jcarbonyl Camino "J-2-oxo-1-imidazolldinyl ^ sulfonyl J7amino ^ carbonyl J-2-methyl-4-oxo-3-azetidlnyl ^ 'carbamic in 50 ml of dimethylformamide and 3.8 g hydrated p-toluene sulfonic acid, as well as 2.5 g of palladium on carbon (10%). After filtration on "Hyflo", the dimethylformamide was separated by vacuum distillation. The oily residue was stirred with 100 ml of dichlorome-10 thane. The title compound (5.8 g) formed immediately as a white crystalline material.

C) Acide ZT2S-£“20< ,3ß(Z) J J-2-£T£"£“l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- C C^~C C C L 3-C C ( 1,4-dihydro-5-15 hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J7amino ,7-2-oxo-l-imidazolidinyljjsulfonyl^amino ^carbonyl J-2-méthyl-4-oxo-3-azétidinyl J7amino J7-2-oxoéthylidène "J- aminoJ7pxy _/-2-méthylpropanoïque, sel~ disodique_C) Acid ZT2S- £ “20 <, 3ß (Z) J J-2- £ T £" £ “l- (2-amino-4-thiazolyl) -2- CC ^ ~ CCCL 3-CC (1,4 -dihydro-5-15 hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl J7amino, 7-2-oxo-l-imidazolidinyljjsulfonyl ^ amino ^ carbonyl J-2-methyl-4-oxo-3-azetidinyl J7amino J7-2- oxoethylidene "J- aminoJ7pxy _ / - 2-methylpropanoic acid, salt ~ disodium_

On a dissous 4,40 g d'acide (Z)-2-amino-0<-20 l-diméthyl-2-oxoéthoxy J- imino ^7-4-thiazole-acétique et 3 g de triéthylamine dans 150 ml d'acétonitrile. A -30°C,,on a ajouté goutte à goutte 2,8 g de chlorophosphate de diphényle et on a agité pendant 1 heure.4.40 g of (Z) -2-amino-0 <-20 l-dimethyl-2-oxoethoxy J-imino ^ 7-4-thiazole-acetic acid and 3 g of triethylamine were dissolved in 150 ml of acetonitrile. At -30 ° C, 2.8 g of diphenyl chlorophosphate was added dropwise and stirred for 1 hour.

25 Pendant 5 minutes, à -20°C, on a agité 7,90 g de di-p-toluène-sulfonate de (2S-trans)-N-iT3-ΓΠΠ (3-amino-2-méthyl-4-oxo-l-azétidinyl)carbonyl^- amino J7shlfonyl j7-2-oxo-l-imidazolidinyl .7-1 » 4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide et 30 2,02 g de triéthylamine dans 50 ml de diméthylforma mide .For 5 minutes, at -20 ° C., 7.90 g of (2S-trans) -N-iT3-ΓΠΠ (3-amino-2-methyl-4-oxo) di-p-toluene sulfonate were stirred -l-azetidinyl) carbonyl ^ - amino J7shlfonyl j7-2-oxo-l-imidazolidinyl .7-1 »4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide and 30 2.02 g of triethylamine in 50 ml of dimethylforma mide.

On a combiné la solution et la suspension préparées ci-dessus à -30°G et on a agité pendant une heure à -30°C, pendant 1 heure à -10°C et pendant 35 une nuit à 0-10°C. On a ensuite séparé les solvants 146 par distillation sous vide et on a agité le résidu avec 100 ml d'eau glacée à un pH de 3 (acide phos-phorique). On a séparé l'ester diphénylméthylique du composé sous rubrique par filtration et on l'a - 5 lavé avec de l'eau. Rendement : 6,13 g d'une poudre beige.The solution and suspension prepared above were combined at -30 ° G and stirred for one hour at -30 ° C, for 1 hour at -10 ° C and overnight at 0-10 ° C. The solvents 146 were then separated by vacuum distillation and the residue was stirred with 100 ml of ice water at pH 3 (phos-phoric acid). The diphenylmethyl ester was separated from the title compound by filtration and washed with water. Yield: 6.13 g of a beige powder.

On a agité 2 g de l'ester dans 30 ml d'un •4 mélange 4:1 d'acide trifluoracétique et d'anisole pendant 30 minutes à 0°C. En ajoutant 100 ml d'éther, 10 le sel trifluoracétate de l'acide libre a précipité.2 g of the ester was stirred in 30 ml of a 4: 4 mixture of trifluoroacetic acid and anisole for 30 minutes at 0 ° C. By adding 100 ml of ether, the trifluoroacetate salt of the free acid precipitated.

On l'a mis en suspension dans 10 ml d'eau et on a réglé le pH à 6. Après filtration, on a fait passer le filtrat à travers une colonne de copolymère macro--réticulaire de styrène/divinylbenzène (avec de l'eau 15 comme éluant). Rendement : 0,48 g.It was suspended in 10 ml of water and the pH was adjusted to 6. After filtration, the filtrate was passed through a column of styrene / divinylbenzene macro-reticular copolymer (with water 15 as eluent). Yield: 0.48 g.

Une deuxième chromatographie en colonne sur "Merck Lobar C" avec de 1'eau comme éluant a donné 0,17 g du composé sous rubrique.A second column chromatography on "Merck Lobar C" with water as eluent gave 0.17 g of the title compound.

Exemple 19 20 ^3S(Z) J-2-amino-N-^l-^ ΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl „7a-miho J7-2-OXO-1-imidazolidinyl ^sulfonyl J7amino J7carbonyl J7-2-OXO- 3-azétidinylJ-0(-(méthoxyimino)-4-thiazole-acétamide, sel monopotassique_ 25 A une suspension de 0,6 g (0,003 mole) d'acide (Z)-2-amino-0<-(méthoxyiniino)-4-thiazole-acétique, on a ajouté, à la température ambiante, 2,14 ml (0,009 mole) de tributylamine. On a refroidi la suspension à -30°C, température à laquelle on a 30 ajouté 0,66 ml (0,003 mole) de chlorophosphate de diphényle. On a agité le mélange réactionnel à -30°C pendant une heure (mélange A).Example 19 20 ^ 3S (Z) J-2-amino-N- ^ l- ^ ΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl „7a-miho J7-2 -OXO-1-imidazolidinyl ^ sulfonyl J7amino J7carbonyl J7-2-OXO- 3-azetidinylJ-0 (- (methoxyimino) -4-thiazole-acetamide, monopotassium salt_ To a suspension of 0.6 g (0.003 mole) of (Z) -2-amino-0 <- (methoxyiniino) -4-thiazole-acetic acid, 2.14 ml (0.009 mole) of tributylamine was added at room temperature. The suspension was cooled to -30 ° C, temperature at which 0.66 ml (0.003 mole) of diphenyl chlorophosphate was added The reaction mixture was stirred at -30 ° C for one hour (mixture A).

A une suspension de 1,62 g (0,003 mole) de (3S)-3-amino-N- ΓΓ3-ΓΖΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-35 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ7amino I7-2-oxo-l-imidazo- 147 lidinylJ7sulfonyl J7-2-oxo-l-azétidine-carboxamide dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, à la température ambiante, 2,6 ml de bis-triméthylsilyl-acétamide pour former une solution brunâtre claire 5 que l'on a agitée pendant une heure à la température ambiante, puis que 1'on a refroidie à 0°C (solution . B)·To a suspension of 1.62 g (0.003 mole) of (3S) -3-amino-N- ΓΓ3-ΓΖΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-35 4-oxo-2-pyridinyl) carbonylJ7amino I7-2 -oxo-l-imidazo- 147 lidinylJ7sulfonyl J7-2-oxo-l-azetidine-carboxamide in 20 ml of ethyl acetate, 2.6 ml of bis-trimethylsilyl-acetamide was added at room temperature to to form a light brownish solution which was stirred for one hour at room temperature, then cooled to 0 ° C (solution. B)

Tout en agitant, on a ajouté goutte à goutte la solution B au mélange A, tout en maintenant la 10 température à -30°C (environ 10 minutes). On a agité le mélange à -10°C pendant une heure et à 0°C pendant une heure et demie supplémentaire, puis on l'a évaporé sous vide. On a dissous le sirop résiduel dans 50 ml d'acétone. A cette solution, on a ajouté 6 ml 15 d'éthylhexanoate de potassium IM pour précipiter 3 g du produit brut. En ajoutant de l'éther au filtrat, on a obtenu une quantité supplémentaire de 0,2 g de matière brute. La chromatographie de la matière brute sur un copolymère macroréticulaire de styrène/ 20 divinylbenzène a donné 1,85 g du composé sous rubrique.While stirring, solution B was added dropwise to mixture A, while maintaining the temperature at -30 ° C (about 10 minutes). The mixture was stirred at -10 ° C for one hour and at 0 ° C for an additional hour and a half, then evaporated in vacuo. The residual syrup was dissolved in 50 ml of acetone. To this solution, 6 ml of 1M potassium ethylhexanoate was added to precipitate 3 g of the crude product. By adding ether to the filtrate, an additional 0.2 g of raw material was obtained. Chromatography of the raw material on a macroreticular copolymer of styrene / divinylbenzene gave 1.85 g of the title compound.

Exemple 20Example 20

Acide C3S(Z) J-2-ΓΓΓ l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ3-ΖΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J/aminoJ7-2-oxo-l-imidazolidinylJ7~ 25 sulfonyl^amino ^JcarbonylJ7-2-oxo-3-azétidinyl J- amino ^7_2-oxoéthylidène J/amino J7oxy J7-2-méthylpropa- noïque_________C3S (Z) J-2-ΓΓΓ l- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΓΓ1-ΓΓΓΓ3-ΖΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl J acid / aminoJ7-2-oxo-1-imidazolidinylJ7 ~ 25 sulfonyl ^ amino ^ JcarbonylJ7-2-oxo-3-azetidinyl J- amino ^ 7_2-oxoethylidene J / amino J7oxy J7-2-methylpropanoic _________

On a dissous 2,2 g (voir exemple 1) du sel disodique de l'acide /73S(Z) .J-2-JZ ÜC l-(2-amino—4— 30 thiazolyl)-2-£· Cl-Ç Π Π L 3-£* Æ'd^-dihydro-S- hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl J^amino^-2-oxo-l-imidazolidinylUsulfonylJ7amino carbonyl J7-2-oxo-3-azétidinyl ^aminoJ^-2-oxoéthylidène.7amino Joxy J-2-méthylpropanoïque dans 20 ml d'un mélange 1:1 d'acé-35 tone et d'eau et on a réglé le pH à 2 avec de l'acide 148 chlorhydrique 2N. Par chromatographie en utilisant un copolymère macroréticulaire de styrène/divinyl-benzène, on a obtenu 0,7 g du composé sous rubrique.2.2 g (see Example 1) of the disodium salt of / 73S (Z) acid were dissolved. J-2-JZ ÜC l- (2-amino — 4— thiazolyl) -2- £ · Cl- Ç Π Π L 3- £ * Æ'd ^ -dihydro-S- hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl J ^ amino ^ -2-oxo-l-imidazolidinylUsulfonylJ7amino carbonyl J7-2-oxo-3-azetidinyl ^ aminoJ ^ -2-oxoethylidene. 7amino Joxy J-2-methylpropanoic acid in 20 ml of a 1: 1 mixture of ac-35 tone and water and the pH was adjusted to 2 with hydrochloric acid 148 2N. By chromatography using a macroreticular copolymer of styrene / divinyl-benzene, 0.7 g of the title compound was obtained.

Exemple 21 : 5 ij3S(Z) U-2-C12 £Tl-( 2-amino-4-thiazolyl )-2-ϋΓ ΖΓ 1- Γ/ΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl)carbonyl ^7amino^-2-oxo-l-imidazolidinyl 3~ sulfonyl amino .^carbonyl «7-2-oxo-3-azétidinyl J7-amino ^7-2-oxoéthylidène Jamino J7oxy JN-Yiy&royy-Z- 10 méthylpropanamide, sel monosodique_Example 21: 5 ij3S (Z) U-2-C12 £ Tl- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ϋΓ ΖΓ 1- Γ / ΓΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridi-nyl) carbonyl ^ 7amino ^ -2-oxo-l-imidazolidinyl 3 ~ sulfonyl amino. ^ carbonyl "7-2-oxo-3-azétidinyl J7-amino ^ 7-2-oxoéthylidène Jamino J7oxy JN- Yiy & royy-Z- 10 methylpropanamide, sodium salt_

On a mis 4,72 g d'acide (Z)-2-amino-<X -C C 1,1-diméthyl-2-oxo-2-£ (triphénylméthoxy)amino J7éthoxy imino .7-4-thiazole-acé tique en suspension dans 65 ml d'acétonitrile et, à -30°C, on a ajouté 3,72 ml de 15 triéthylamine. Après agitation pendant 10 minutes, on a versé goutte à goutte 1,97 ml de chlorophosphate de diphényle. On a ensuite poursuivi l'agitation pendant 90 minutes (solution A).4.72 g of (Z) -2-amino- <X -CC 1,1-dimethyl-2-oxo-2- £ (triphenylmethoxy) amino J7ethoxy imino. 7-4-thiazole-acetic acid were added suspended in 65 ml of acetonitrile and, at -30 ° C, 3.72 ml of triethylamine was added. After stirring for 10 minutes, 1.97 ml of diphenyl chlorophosphate was poured in dropwise. Stirring was then continued for 90 minutes (solution A).

On a mis 8,9 ml de (3S)-3-amino-N- ΓΓ3-20 rr d, 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo- nylJ7amino3r-2-oxo-l-imidazolidinyl ^sulfonyl J7-2-oxo-l-azétidine-carboxamide en suspension dans 70 ml d'acétonitrile et on a ajouté 7,7 ml de bis-triméthyl-silylacétamide. On a obtenu une solution claire 25 après agitation pendant une heure à -10°C et pendant une heure et demie à 0°C. On a évaporé sous vide le solvant et l'ester triméthylsilylique d'acide tri-fluoracétique formé, puis on a dissous l'huile résiduelle dans 70 ml d'acétate d'éthyle (solution B).We put 8.9 ml of (3S) -3-amino-N- ΓΓ3-20 rr d, 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonylJ7amino3r-2-oxo-l- imidazolidinyl ^ sulfonyl J7-2-oxo-1-azetidine-carboxamide suspended in 70 ml of acetonitrile and 7.7 ml of bis-trimethyl-silylacetamide was added. A clear solution was obtained after stirring for one hour at -10 ° C and for one and a half hours at 0 ° C. The solvent and the trimethylsilyl ester of tri-fluoracetic acid formed were evaporated in vacuo, then the residual oil was dissolved in 70 ml of ethyl acetate (solution B).

30 On a ensuite versé goutte à goutte la ^ solution A dans la solution agitée B à -20°C pendant 30 minutes. L'agitation continue à -10°C pendant une heure et demie et à 0°C pendant une heure a mis un terme à la réaction.The solution A was then poured dropwise into the stirred solution B at -20 ° C for 30 minutes. Stirring continued at -10 ° C for one and a half hours and at 0 ° C for one hour terminated the reaction.

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On a ensuite séparé les solvants par distillation sous vide et on a agité le résidu huileux avec 300 ml d'eau glacée dont on a réglé le pH à 4 avec de l'acide phosphorique (10%). On a ensuite ; 5 séparé le solide formé par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide pendant une nuit. Rendement : 9 g de produit brut.The solvents were then separated by vacuum distillation and the oily residue was stirred with 300 ml of ice water, the pH of which was adjusted to 4 with phosphoric acid (10%). Then we have; The solid formed was filtered off, washed with water and dried in vacuo overnight. Yield: 9 g of crude product.

On a agité 4,5 g du produit brut avec 45 ml d'acide formique (98%) et 4,5 ml de dichlorométhane 10 à 0°C pendant une heure. On a obtenu 2,3 g du composé sous rubrique par précipitation avec de l'éther dié-thylique.4.5 g of the crude product were stirred with 45 ml of formic acid (98%) and 4.5 ml of dichloromethane 10 at 0 ° C for one hour. 2.3 g of the title compound were obtained by precipitation with diethyl ether.

Exemple 22Example 22

Acide £*3S (z) j-2-rrri -(2-amino-4-thiazolyl)-2-i5 rci-c π ε c 2-c C3-c c (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl ZIamino ,7-2-oxo-l-imidazoli-dinyl ^carbonyl 7hydrazinoZ7sulfonyl J amino J7carbo-nyl Z7-2-oxo-3-azétidinyl U amino j^-2-oxoéthylidène J- amino 7oxy Z7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ 20 A) 2-^^ (phénylméthoxy)carbonyl^amino^-2-imidazoli-dinone_Acid £ * 3S (z) j-2-rrri - (2-amino-4-thiazolyl) -2-i5 rci-c π ε c 2-c C3-c c (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl ZIamino, 7-2-oxo-l-imidazoli-dinyl ^ carbonyl 7hydrazinoZ7sulfonyl J amino J7carbo-nyl Z7-2-oxo-3-azetidinyl U amino j ^ -2-oxoethylidene J- amino 7oxy Z7-2-methylpropanoic acid, disodium salt_ 20 A) 2 - ^^ (phenylmethoxy) carbonyl ^ amino ^ -2-imidazoli-dinone_

On a dissous 26 g (0,257 mole) de 1-amino-2-imidazolidinone dans 200 ml d'eau. On a stratifié la solution avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on a 25 versé goutte à goutte 43,8 g (0,257 mole) d'ester benzylique d'acide chloroformique dans le mélange tout en agitant et tout en maintenant le pH à 8,5-9 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après agitation pendant une nuit à la tempéra-30 ture ambiante, par filtration, on a séparé le composé sous rubrique, on l'a lavé tout d'abord avec de l'eau, puis avec de l'acétate d'éthyle. Rendement : 46,7 g ; point de fusion : 140-144°C.26 g (0.257 mol) of 1-amino-2-imidazolidinone was dissolved in 200 ml of water. The solution was laminated with 200 ml of ethyl acetate and 43.8 g (0.257 mol) of chloroformic acid benzyl ester was added dropwise to the mixture while stirring and maintaining the pH to 8.5-9 by addition of a saturated sodium bicarbonate solution. After stirring overnight at room temperature, by filtration, the title compound was separated, washed first with water, then with ethyl acetate. Yield: 46.7 g; melting point: 140-144 ° C.

150 B) 1-ΕΠ(phénylméthoxy)carbonyl ^amino .J-S-tchloro- carbonyl)-2-imidazolidinone_ A une suspension de 69,9 g (0,297 mole) de 2-£" £"(phénylméthoxy)carbonyl Jamino ,7-2-imidazoli-5 dinone dans 1 1 de dichlorométhane, on a ajouté une solution de 35 g de phosgène dans 200 ml de dichloro- ' méthane. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante pour former une solution claire. On a éliminé le solvant sous vide et on a 10 trituré le sirop résiduel avec de l'éther. Rendement : 76 g ; point de fusion : 102-105°C.150 B) 1-ΕΠ (phenylmethoxy) carbonyl ^ amino. JS-tchloro-carbonyl) -2-imidazolidinone_ To a suspension of 69.9 g (0.297 mole) of 2- £ "£" (phenylmethoxy) carbonyl Jamino, 7- 2-imidazoli-5 dinone in 1 l of dichloromethane, a solution of 35 g of phosgene in 200 ml of dichloromethane was added. The mixture was stirred overnight at room temperature to form a clear solution. The solvent was removed in vacuo and the residual syrup was triturated with ether. Yield: 76 g; melting point: 102-105 ° C.

C) Acide 3- CC ( phény lmé thoxy ) c arbony 1 j[ amino j[ - 2-oxo- 1-imidazolidine-carboxylique, 2-£ (1,1-diméthyléthoxy)-carbony1Z7hydrazide_ 15 A la température ambiante, on a ajouté 76 g (0,255 mole) de l-£*£’(phénylméthoxy)carbonyl^7-amino .7-3-(chlorocarbonyl)-2-imidazolidinone à 1,5 1 d'acétate d'éthyle. Après refroidissement à 0-5°C, pendant 30 minutes, on a versé goutte à goutte une 20 solution de 39,6 g (0,9 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)-hydrazide et de 41,8 ml de triéthylamine (0,3 mole) dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On a agité le mélange pendant une nuit. On a séparé le précipité par filtration, on 11 a séché, on l'a agité avec 800 ml d'eau 25 pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine, on l'a filtré, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché. Rendement : 71,2 g ; point de fusion : 195-198°C.C) 3- CC acid (phenylme thoxy) c arbony 1 j [amino j [- 2-oxo-1-imidazolidine-carboxylic, 2- £ (1,1-dimethylethoxy) -carbony1Z7hydrazide_ 15 At room temperature, 76 g (0.255 mol) of 1-7 * (phenylmethoxy) carbonyl ^ 7-amino. 7-3- (chlorocarbonyl) -2-imidazolidinone added to 1.5 l of ethyl acetate. After cooling to 0-5 ° C for 30 minutes, a solution of 39.6 g (0.9 mole) of N- (t-butoxycarbonyl) -hydrazide and 41.8 ml of triethylamine (0.3 mole) in 150 ml of ethyl acetate. The mixture was stirred overnight. The precipitate was separated by filtration, dried, stirred with 800 ml of water to remove the triethylamine hydrochloride, filtered, washed with water and dried it. Yield: 71.2 g; melting point: 195-198 ° C.

D) Acide 2- ΓΓ3-ΓΖΓΖΓ1.4 -dihydro-4-oxo-5-(phényl- * méthoxy)-2-pyridinyl ^carbonyl.7amino,7-2-oxo-l-imida-30 zolidinyl Jcarbonyl .Jhydrazine-carboxylique, ester 1,1-diméthyléthylique_D) 2- ΓΓ3-ΓΖΓΖΓ1.4 -dihydro-4-oxo-5- (phenyl- * methoxy) -2-pyridinyl ^ carbonyl.7amino, 7-2-oxo-l-imida-30 zolidinyl Jcarbonyl .Jhydrazine- acid carboxylic, 1,1-dimethylethyl ester_

On a dissous 31,5 g (0,08 mole) de 2-£(l,l-diméthyléthoxy)carbonylI7hydrazide d'acide 3~Γ£ (phé-nylméthoxy)carbony1^ amino ^7-2-oxo-l-imidazolidine-35 carboxylique dans 400 ml de diméthylformamide, on a 151 ajouté 16 g de charbon palladié (10%) et on a fait passer de l'hydrogène à travers le mélange réactionnel agité. Après une heure, on a séparé le catalyseur par filtration. Au filtrat, on a ajouté 19,62 g . 5 (0,08 mole) d'acide O-benzyl-coménamique, 0,48 g de diméthylaminopyridine et 0,64 g de N-hydroxybenzo-triazole. On a agité le mélange pendant une heure à la température ambiante. A la température ambiante, on a ajouté une solution de 18,13 g (0,088 mole) de 10 dicyclohexylcarbodiimide et on a agité le mélange pendant une nuit. Par filtration, on a séparé le précipité (dicyclohexylurée), on a évaporé le filtrat sous vide et on a trituré le résidu avec de l'eau à laquelle on a ajouté du bicarbonate de sodium pour 15 régler le pH à 7,5. On a séparé le précipité par filtration pour obtenir 36 g du composé sous rubrique.31.5 g (0.08 mole) of 2- £ (1,1-dimethylethoxy) carbonylI7hydrazide of acid 3 ~ Γ £ (phe-nylmethoxy) carbony1 ^ amino ^ 7-2-oxo-l-imidazolidine were dissolved -35 carboxylic acid in 400 ml of dimethylformamide, 151 g of palladium on carbon (10%) were added and hydrogen was passed through the stirred reaction mixture. After one hour, the catalyst was filtered off. To the filtrate was added 19.62 g. 5 (0.08 mole) O-benzyl-comenamic acid, 0.48 g of dimethylaminopyridine and 0.64 g of N-hydroxybenzo-triazole. The mixture was stirred for one hour at room temperature. At room temperature, a solution of 18.13 g (0.088 mole) of dicyclohexylcarbodiimide was added and the mixture was stirred overnight. By filtration, the precipitate was separated (dicyclohexylurea), the filtrate was evaporated in vacuo and the residue was triturated with water to which sodium bicarbonate was added to adjust the pH to 7.5. The precipitate was separated by filtration to obtain 36 g of the title compound.

E) Acide 3- ΓΓΓ1,4 -dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl J^carbonyl ^amino J7-2-oxo-l-imidazolidi- ne-carboxylique, hydrazide_ 20 Tout en agitant à -10°C, on a ajouté 36 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide 2- £Γ3-ΓΓ£ι,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinylJ7carbonylJ-amino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl J'carbonyl .Jhydrazine-carboxylique à 300 ml d'acide trifluoracétique. On 25 a agité le mélange à 0°C pendant une heure, on a éliminé l'acide trifluoracétique sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 41 g du sel trifluoracétate du composé sous rubrique. Tout en refroidissant, on a mis le sel trifluoracétate en 30 suspension dans 1'eau et on a réglé le pH à 7 par addi-v tion d'hydroxyde de sodium 2N. On a séparé le précipité par filtration pour obtenir 21,9 g du composé sous rubrique.E) 3- ΓΓΓ1,4 -dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl J ^ carbonyl ^ amino J7-2-oxo-l-imidazolidine-carboxylic, hydrazide_ 20 While stirring at - 10 ° C, 36 g of 1,1-dimethylethyl ester of 2- £ Γ3-ΓΓ £ ι, 4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinylJ7carbonylJ-amino J7- were added 2-oxo-1-imidazolidinyl J'carbonyl. Jhydrazine-carboxylic to 300 ml of trifluoroacetic acid. The mixture was stirred at 0 ° C for one hour, the trifluoroacetic acid was removed in vacuo and the residue was triturated with ether to obtain 41 g of the trifluoroacetate salt of the title compound. While cooling, the trifluoroacetate salt was suspended in water and the pH was adjusted to 7 by addition of 2N sodium hydroxide. The precipitate was separated by filtration to obtain 21.9 g of the title compound.

152 F) Acide 3-£“£"(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl ) carbonyl amino J^-2-oxo-l-imidazolidine-carboxyli- que, hydrazide_152 F) Acid 3- £ “£" (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridi-nyl) carbonyl amino J ^ -2-oxo-l-imidazolidine-carboxylic, hydrazide_

On a mis 21,9 g d'hydrazide d'acide 3- ΓΓ - 5 £“1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-2-pyridinyl J1- carbonyl^amino J7“2-oxo-l-imidazolidine-carboxylique en suspension dans 250 ml d'acétonitrile. A la suspension, on a ajouté 75 ml de bis-triméthylsilylacéta-mide et on a agité le mélange pour former une solution.21.9 g of hydrazide of acid 3- ΓΓ - 5 £ “1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -2-pyridinyl J1- carbonyl ^ amino J7“ 2-oxo- l-imidazolidine-carboxylic suspension in 250 ml of acetonitrile. To the suspension, 75 ml of bis-trimethylsilylacetamide was added and the mixture was stirred to form a solution.

10 A cette solution, on a ajouté 10 g de charbon palladié (10%) et on a fait passer de l'hydrogène à travers . le mélange agité vigoureusement. La débenzylation était achevée après une heure. Après filtration, on a ajouté 15 ml de méthanol et 10 gouttes d'acide acé-15 tique pour précipiter le composé sous rubrique. Rendement : 10,8 g. On a agité cette matière brute avec 150 ml d'éthanol pour obtenir 8,8 g du composé sous rubrique d'un point de fusion inférieur à 205°C (décomposition).To this solution, 10 g of palladium on carbon (10%) was added and hydrogen was passed through. the mixture stirred vigorously. Debenzylation was complete after one hour. After filtration, 15 ml of methanol and 10 drops of acetic acid were added to precipitate the title compound. Yield: 10.8 g. This raw material was stirred with 150 ml of ethanol to obtain 8.8 g of the title compound with a melting point below 205 ° C (decomposition).

20 G) Acide ( S)-£ l-£ CC C 2-Γ £ 3-C £ ( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl ) carbonyl 'Jamino J7-2-oxo-l-imidazolidinyl J7carhonyl .Jhydrazino^sulfonyl ^amino carbonyl^-2-oxo-3-azétidinyl J7carbamique, ester phénylméthylique_ 25 A une suspension de 5,9 g (0,02 mole) d'hy drazide d'acide 3- ce (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylOamino 0-2-oxo-l-imidazolidine-carboxylique brut, on a ajouté 14,9 ml (0,08 mole) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide et 30 on a agité le mélange à 50°C pour former une solution (solution A).20 G) Acid (S) - £ l- £ CC C 2-Γ £ 3-C £ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl 'Jamino J7-2-oxo- 1-imidazolidinyl J7carhonyl. Jhydrazino ^ sulfonyl ^ amino carbonyl ^ -2-oxo-3-azetidinyl J7carbamic, phenylmethyl ester 25 suspension of 5.9 g (0.02 mole) of 3- ce acid drazide ( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonylOamino 0-2-oxo-1-imidazolidine-carboxylic, 14.9 ml (0.08 mol) of N-methyl was added N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide and the mixture was stirred at 50 ° C to form a solution (solution A).

A une suspension de 4,4 g (0,02 mole) de (S)-ZT yC (phénylméthoxy)carbonyl Jamino jr-2-azétidinone dans 160 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 1,76 ml 35 d'isocyanate de chlorosulfonyle à la température ambiante.To a suspension of 4.4 g (0.02 mole) of (S) -ZT yC (phenylmethoxy) carbonyl Jamino jr-2-azetidinone in 160 ml of ethyl acetate was added 1.76 ml 35 d chlorosulfonyl isocyanate at room temperature.

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On a agité le mélange pendant 1 heure (solution B).The mixture was stirred for 1 hour (solution B).

On a ajouté la solution A (avec refroidissement à la glace) à la solution B. Après agitation pendant une heure, on a ajouté 2,8 ml (0,02 mole) de - 5 triéthylamine au mélange que l'on a ensuite agité pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté une quantité supplémentaire de 2,8 ml (0,02 mole) de triéthylamine, puis de l'eau glacée. On a agité vigoureusement le mélange pendant une heure et 10 on a séparé les couches. On a acidifié la phase aqueuse à un pH de 3 et on a isolé le précipité par filtration. Rendement : 5,3 g du composé sous rubrique à l'état brut.Solution A (with ice cooling) was added to solution B. After stirring for one hour, 2.8 ml (0.02 mole) of - triethylamine was added to the mixture which was then stirred overnight at room temperature. An additional 2.8 ml (0.02 mole) of triethylamine was added, followed by ice water. The mixture was vigorously stirred for one hour and the layers were separated. The aqueous phase was acidified to a pH of 3 and the precipitate was isolated by filtration. Yield: 5.3 g of the title compound in the raw state.

On a dissous la matière brute dans un mélange 15 d'acétone et d'eau et on a réglé le pH de la solution à 6,5 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. Après élimina-: tion de l'acétone sous vide, on a filtré la solution aqueuse et on l'a lyophilisée pour obtenir 5,5 g du sel de sodium brut du composé sous rubrique. La chro-20 matographie du sel de sodium brut sur un copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène a donné 0,64 g de matière purifiée. On a dissous cette dernière dans l'eau et on l'a acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N pour précipiter le composé sous ru-25 brique. Rendement : 0,5 g.The raw material was dissolved in a mixture of acetone and water and the pH of the solution was adjusted to 6.5 by addition of 2N sodium hydroxide. After removing the acetone in vacuo, the aqueous solution was filtered and lyophilized to obtain 5.5 g of the crude sodium salt of the title compound. Chromatography of the crude sodium salt on a macroreticular copolymer of styrene / divinylbenzene gave 0.64 g of purified material. The latter was dissolved in water and acidified with 2N hydrochloric acid to precipitate the compound under brick. Yield: 0.5 g.

H) (S)-N-r3-rC2-rrr (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)-carbonyl j^amino J7sulfonyl .Jhydrazino .7carbonyl J-2-oxo-l-imidazolidinyl 7-1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridine-carboxamide_ 30 On a ajouté 0,5 g d'ester phénylméthylique d'acide (S )-Γι-Γ£ΓΓ2-ΓΓ3-ΓΖ: (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl Camino j^-oxo-l-imidazolidinyl J7 carbonyl jhydrazino "J suif onyl J-amino 7°arbonyl^-2-oxo-3-azétidinyl„/carbamique à 35 un mélange de 0,5 ml de thioanisole et de 2 ml d'acide 154 trifluoracétique. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante et on l'a évaporé sous vide. On a trituré le résidu avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé sous rubrique avec ï 5 un rendement quantitatif.H) (S) -N-r3-rC2-rrr (3-amino-2-oxo-l-azetidinyl) -carbonyl j ^ amino J7sulfonyl .Jhydrazino .7carbonyl J-2-oxo-l-imidazolidinyl 7-1,4 -dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxamide_ 0.5 g of phenylmethyl ester of (S) -Γι-Γ £ ΓΓ2-ΓΓ3-ΓΖ acid was added: (1,4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl Camino j ^ -oxo-l-imidazolidinyl J7 carbonyl jhydrazino "J suif onyl J-amino 7 ° arbonyl ^ -2-oxo-3-azetidinyl" / carbamic to A mixture of 0.5 ml of thioanisole and 2 ml of trifluoroacetic acid 154. The mixture was stirred overnight at room temperature and evaporated in vacuo. The residue was triturated with ethyl acetate to obtain the title compound in quantitative yield.

I) Acide £"3S(Z) ^-2-£ £ £ 2-amino-4-thiazolyl ’J-z-CCi-CCCCs-rCs-CC (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJamino J7“2-oxo-l-imidazoli-dinyl JjJcarbonyl .Jhydrazino ,7sulfonyl J amino J7carbo-10 nyl^-2-oxo-3-azétidinyl^7aminoI7-2-oxoéthylidène amino j^oxyJ7-2-méthylpropanoïque, ester diphényl-méthylique_ A une solution de 0,35 g (0,0008 mole) d'acide (Z)-2-amino-0<-£7Zr2-(diphénylméthoxy)-l,l-15 diméthyl-2-oxoéthoxyI7imino17-4-thiazole-acétique dans 10 ml d'acétonitrile, on a ajouté 0,34 ml de triéthylamine. On a refroidi le mélange à -30°C et on a ajouté 0,17 ml de chlorophosphate de diphényle.I) Acid £ "3S (Z) ^ -2- £ £ £ 2-amino-4-thiazolyl 'Jz-CCi-CCCCs-rCs-CC (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2- pyridinyl) carbonylJamino J7 “2-oxo-l-imidazoli-dinyl JjJcarbonyl .Jhydrazino, 7sulfonyl J amino J7carbo-10 nyl ^ -2-oxo-3-azetidinyl ^ 7 aminoI7-2-oxoethylidene amino j ^ oxyJ7-2-methylpropanoic acid, ester diphenyl-methyl_ To a solution of 0.35 g (0.0008 mole) of (Z) -2-amino-0 acid <- £ 7Zr2- (diphenylmethoxy) -1,15-dimethyl-2-oxoethoxyI7imino17-4 -thiazole-acetic in 10 ml of acetonitrile, 0.34 ml of triethylamine was added, the mixture was cooled to -30 ° C. and 0.17 ml of diphenyl chlorophosphate was added.

On a agité le mélange réactionnel à -30°C pendant 20 une heure (solution A).The reaction mixture was stirred at -30 ° C for one hour (solution A).

A une suspension de 0,008 mole de (S)-N-Γ3-ΓΓ2-ΓΓΓ (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbo-nyl J amino J suif onyl j^hydrazino j^carbonyl ,7-2-oxo-l-imidazolidinyl I?-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-25 dine-carboxamide dans 6 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 0,7 ml de bis-triméthylsilylacétamide (solution B).To a suspension of 0.008 mole of (S) -N-Γ3-ΓΓ2-ΓΓΓ (3-amino-2-oxo-l-azetidinyl) carbo-nyl J amino J tallow onyl j ^ hydrazino j ^ carbonyl, 7-2- oxo-1-imidazolidinyl I? -1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-dine-carboxamide in 6 ml of ethyl acetate, 0.7 ml of bis- was added trimethylsilylacetamide (solution B).

On a ajouté la solution B à la solution A à -30°C. On a agité le mélange à -10°C pendant 2 30 heures et à 0°C pendant une heure, puis on 1'a évaporé sous vide. Après traitement du résidu avec de l'eau, on a obtenu 0,7 g du composé sous rubrique à l'état brut ayant un point de fusion de 155°C (décomposition).Solution B was added to solution A at -30 ° C. The mixture was stirred at -10 ° C for 2 hours and at 0 ° C for one hour, then evaporated in vacuo. After treating the residue with water, 0.7 g of the title compound in the raw state was obtained having a melting point of 155 ° C (decomposition).

155 J) Acide ü 3s ( z ) 7-2-1* Γ Ci -(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓι-ΓΓ££2-£Γ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ7 amino7-2-oxo-l-imidazo-lidinyl 7carbonyl 7hydrazinoe7sulfonyl^amino 7carbo-5 nyl 7-2-°x°-3-azétidinyl ^amino 7“2“ox°éthylidène7“ amino7oxy7-2-méthylpropanoïque, sel disodique_ A une suspension de 0,7 g (0,00077 mole) d'ester diphénylméthylique d'acide T3S(Z) J-2-C UC i-£T2 -amino-4-thiazolyl i-z-rn- ΠΠΙΠ2-10 ΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)- carbonyl J7amino7-2-oxo-l-imidazolidinyl7carbonyl7-hydrazino^7sulfonyl 7^1^0 7carbonyl 7-2-oxo-3-azéti-dinyl 7 amino.7-2-oxoéthylidène 7 amino 7oxy 7 -2-méthyl-propanoïque dans 1 ml d'anisole, on a ajouté 6 ml 15 d'acide trifluoracétique à -10°C. On a maintenu le mélange à -10°C pendant une heure. A -10°C, on a ajouté de l'éther pour précipiter le trifluoracétate de l'acide libre de la matière de départ ; rendement : 0,5 g.155 J) Acid ü 3s (z) 7-2-1 * Γ Ci - (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΓΓι-ΓΓ ££ 2- £ Γ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5- hydroxy- 4-oxo-2-pyridinyl) carbonylJ7 amino7-2-oxo-l-imidazo-lidinyl 7carbonyl 7hydrazinoe7sulfonyl ^ amino 7carbo-5 nyl 7-2- ° x ° -3-azetidinyl ^ amino 7 “2“ ox ° ethylidene7 “Amino7oxy7-2-methylpropanoic acid, disodium salt_ To a suspension of 0.7 g (0.00077 mol) of diphenylmethyl ester of T3S (Z) J-2-C UC i- £ T2 -amino-4-thiazolyl iz-rn- ΠΠΙΠ2-10 ΓΓ3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) - carbonyl J7amino7-2-oxo-l-imidazolidinyl7carbonyl7-hydrazino ^ 7sulfonyl 7 ^ 1 ^ 0 7carbonyl 7-2-oxo-3-azeti-dinyl 7 amino. 7-2-oxoethylidene 7 amino 7oxy 7 -2-methyl-propanoic in 1 ml of anisole, 6 ml of trifluoroacetic acid was added at -10 ° vs. The mixture was kept at -10 ° C for one hour. At -10 ° C, ether was added to precipitate the free acid trifluoroacetate from the starting material; yield: 0.5 g.

20 On a mis le précipité en suspension dans l'eau tout en refroidissant et on a réglé le pH à 5,5 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. La lyophilisation a donné 0,55 g de matière brute. On a purifié la matière brute par chromatographie sur un copolymère 25 macroréticulaire de styrène/divinylbenzène pour obtenir 0,1 g du composé sous rubrique purifié.The precipitate was suspended in water while cooling and the pH was adjusted to 5.5 by addition of 2N sodium hydroxide. Lyophilization gave 0.55 g of raw material. The raw material was purified by chromatography on a macroreticular copolymer of styrene / divinylbenzene to obtain 0.1 g of the purified title compound.

Exemple 23Example 23

Acide 73S(Z) j-2-rrn -(2-amino-4-thiazolyl)-2-CCl-£* C Π £ 2~C ( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-30 dinyl ) carbonyl 7-2-méthylhydrazino7sulf onyl 7 - amino 7carbonyl 7-2-oxo-3-azétidinyl 7amino 7-2-oxo-éthylidène 7amino7oxy 7-2-méthylpropanoïque, sel disodique______ A) Acide l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-(phényl-35 méthyl)-2-pyridine-carboxylique, 1-méthylhydrazide_ 15673S (Z) j-2-rrn - (2-amino-4-thiazolyl) -2-CCl- £ * C Π £ 2 ~ C (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyri-30 dinyl) carbonyl 7-2-methylhydrazino7sulf onyl 7 - amino 7carbonyl 7-2-oxo-3-azetidinyl 7amino 7-2-oxo-ethylidene 7amino7oxy 7-2-methylpropanoic acid, disodium salt______ A) Acid 1,4-dihydro -4-oxo-5- (phenylmethoxy) -1- (phenyl-methyl) -2-pyridine-carboxylic, 1-methylhydrazide_ 156

On a mis 0,15 mole de chlorure de N,0-dibenzylcoménamyle en suspension dans 150 ml de dichlorométhane tout en refroidissant à la glace.0.15 mole of N, 0-dibenzylcomenamyl chloride was suspended in 150 ml of dichloromethane while cooling with ice.

A la suspension, on a ajouté 26,2 ml (0,5 mole) de 5 méthylhydrazine, puis 150 ml d'acétonitrile. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a évaporé la solution trouble sous vide et on l'a triturée avec 300 ml d'eau. On a filtré la matière solide obtenue et on l'a séchée pour obte-10 nir 26,3 g de matière brute. En recristallisant la matière brute dans de l'eau, on a obtenu 12,7 g du composé sous rubrique à l'état pur ayant un point de fusion de 138-142°C.To the suspension was added 26.2 ml (0.5 mole) of methylhydrazine, then 150 ml of acetonitrile. The mixture was stirred overnight at room temperature. The cloudy solution was evaporated in vacuo and triturated with 300 ml of water. The solid material obtained was filtered and dried to obtain 26.3 g of crude material. By recrystallizing the raw material from water, 12.7 g of the pure title compound was obtained having a melting point of 138-142 ° C.

B) Acide (S)-l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l-15 (phénylméthyl)-2-pyridine-carboxylique, l-méthyl-2- ΓΓΖΓΓ 2-oxo-3-j/7 £* (phénylméthoxy)carbonyl ^amino^-* 1-azétidinyljjcarbonyl ^amino 7sulfonyl JhydrazideB) (S) -1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -1-15 (phenylmethyl) -2-pyridine-carboxylic acid, l-methyl-2- ΓΓΖΓΓ 2-oxo-3-j / 7 £ * (phenylmethoxy) carbonyl ^ amino ^ - * 1-azétidinyljjcarbonyl ^ amino 7sulfonyl Jhydrazide

On a mis 1,82 g (0,005 mole) de 1-méthyl-hydrazide d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-20 l-(phénylméthyl)-2-pyridine-carboxylique en suspension dans 20 ml d'acétate d'éthyle. A la température ambiante, on a ajouté une quantité totale de 1,85 ml de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide (0,01 mole). On a agité le mélange pendant 4 heures 25 à 60°C (suspension A).1.82 g (0.005 mol) of 1-methyl-hydrazide of 1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -20 l- (phenylmethyl) -2-pyridine-carboxylic acid was suspended in 20 ml of ethyl acetate. At room temperature, a total amount of 1.85 ml of N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide (0.01 mole) was added. The mixture was stirred for 4 hours at 60 ° C (suspension A).

On a mis 1,1 g (0,005 mole) de (S)-3- ce (phénylméthoxy)carbonyl^amino J^-2-azétidinone en suspension dans 40 ml d'acétate d'éthyle à la tempéra- € ture ambiante et on a ajouté 0,5 ml d'isocyanate de 30 chlorosulfonyle. On a agité le mélange à la température ambiante pendant une heure pour former une solution (solution B).1.1 g (0.005 mole) of (S) -3- ce (phenylmethoxy) carbonyl ^ amino J ^ -2-azetidinone were suspended in 40 ml of ethyl acetate at room temperature and 0.5 ml of chlorosulfonyl isocyanate was added. The mixture was stirred at room temperature for one hour to form a solution (solution B).

A la solution B, on a ajouté 1,2 ml de trié-thyl’amine (avec refroidissement à la glace), puis 20 35 ml de dichlorométhane et la suspension A. On a 157 agité la suspension pendant une nuit à la température ambiante. A la solution légèrement trouble, on a ajouté 30 ml de dichlorométhane et 20 ml d'eau et l'on a agité le mélange pendant une heure à la température j 5 ambiante. Le pH de la solution aqueuse était de 6,5- 7. On a ajouté 60 ml d'acétate d'éthyle, on a séparé la couche organique et on a lavé deux fois la phase aqueuse avec un mélange 1:3 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On a séché les phases organiques 10 combinées (sulfate de magnésium) et on les a évaporées pour obtenir 4,5 g d'un sirop qui a cristallisé lorsqu'on l'a laissé reposer pendant une fin de semaine. Après traitement avec de l'éther, on a obtenu 2,6 g du composé sous rubrique à l'état brut.To solution B was added 1.2 ml of triethylamine (with ice cooling), then 35 ml of dichloromethane and suspension A. The suspension was stirred overnight at room temperature . To the slightly cloudy solution was added 30 ml of dichloromethane and 20 ml of water and the mixture was stirred for one hour at room temperature. The pH of the aqueous solution was 6.5-7. 60 ml of ethyl acetate was added, the organic layer was separated and the aqueous phase was washed twice with a 1: 3 mixture of dichloromethane and ethyl acetate. The combined organic phases were dried (magnesium sulfate) and evaporated to give 4.5 g of a syrup which crystallized when left to stand for a weekend. After treatment with ether, 2.6 g of the title compound in the raw state were obtained.

15 C) Acide 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carbo- xylique, 2- LZLi 3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl "2~ amino^sulfonyl J7-l-méthylhydrazide, sel trifluoracétate A une solution de 2 g de l-méthyl-2- ΓΓΓΓ 2-oxo-3-£ Q (phénylméthoxy)carbonyl^aminoJ^-l-azéti-20 dinyl JcarbonylCamino^sulfonyl ^hydrazide d'acide ( S )-l, 4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy )-1-( phényl-méthyl)-2-pyridine-carboxylique dans 60 ml de diméthyl-formamide, on a ajouté 1,1 ml d'acide trifluoracétique, puis 1 g de charbon palladié (10%). Après balayage 25 avec de l'azote, on a fait passer de l'hydrogène à travers la solution pendant 60 minutes tout en agitant, on a éliminé le catalyseur par filtration, on a évaporé le filtrat sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 1,1 g du composé sous rubrique 30 à l'état brut. Rendement : 86,6%.C) 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxylic acid, 2- LZLi 3-amino-2-oxo-1-azetidinyl) carbonyl "2 ~ amino ^ sulfonyl J7- l-methylhydrazide, trifluoroacetate salt To a solution of 2 g of l-methyl-2- ΓΓΓΓ 2-oxo-3- £ Q (phenylmethoxy) carbonyl ^ aminoJ ^ -l-azéti-20 dinyl JcarbonylCamino ^ sulfonyl ^ hydrazide (S) -1,4-dihydro-4-oxo-5- (phenylmethoxy) -1- (phenyl-methyl) -2-pyridine-carboxylic in 60 ml of dimethylformamide, 1.1 ml of trifluoroacetic acid, then 1 g of palladium on carbon (10%). After flushing with nitrogen, hydrogen was passed through the solution for 60 minutes while stirring, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was evaporated in vacuo and the residue was triturated with ether to obtain 1.1 g of the title compound 30 in a crude state Yield: 86.6%.

D) Acide £73S(z)^7-2“Zr^£’1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£ΓΓι-ΓΓΓΓ2-Γ(ι,4 -dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJ-2-méthylhydrazino J7 suifonyl 17 -aminoJ7carbonyl I7-2-oxo-3-azétidinyl ^amino ^7-2-oxo-35 éthylidène^aminoJ7oxyJ^-2-méthylpropanoïque, ester 158 diphénylméthyligue_ A une suspension de 0,88 g (0,002 mole) d'acide (Z)-2-amino-0(-ir‘ £" 2-(diphénylméthoxy)-l,1-diméthyl-2-oxoéthoxy ^imino ,7-4-thiazole-acétique 5 dans 30 ml d'acétonitrile, on a ajouté 0,7 ml (0,005 mole) de triéthylamine puis, à -30°C, 0,44 ml (0,002 mole) de chlorophosphate de diphényle. On a agité le mélange à -30°C pendant une heure (solution A).D) Acid £ 73S (z) ^ 7-2 “Zr ^ £ '1- (2-amino-4-thiazolyl) -2- £ ΓΓι-ΓΓΓΓ2-Γ (ι, 4 -dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl) carbonylJ-2-methylhydrazino J7 suifonyl 17 -aminoJ7carbonyl I7-2-oxo-3-azetidinyl ^ amino ^ 7-2-oxo-35 ethylidene ^ aminoJ7oxyJ ^ -2-methylpropanoic, ester 158 diphenylmethyligue_ To a suspension 0.88 g (0.002 mole) (Z) -2-amino-0 (-ir '£ "2- (diphenylmethoxy) -1,1-dimethyl-2-oxoethoxy ^ imino, 7-4-thiazole acid -acetic 5 in 30 ml of acetonitrile, 0.7 ml (0.005 mole) of triethylamine was added and then, at -30 ° C., 0.44 ml (0.002 mole) of diphenyl chlorophosphate. The mixture was stirred at -30 ° C for one hour (solution A).

A une suspension de 1,2 g (0,002 mole) de 10 2-£* £* £* (3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl J- aminoJJsulfonyl Jf-l-méthylhydrazide d'acide 1,4-dihy-dro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxylique (sel trifluoracétate) dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 2 ml (environ 0,008 mole) de bis-triméthyl-15 silylacétamide à la température ambiante pour former, après 30 minutes, une solution claire (solution B).To a suspension of 1.2 g (0.002 mole) of 10 2- £ * £ * £ * (3-amino-2-oxo-1-azetidinyl) carbonyl J-aminoJJsulfonyl Jf-1-methylhydrazide of 1,4 acid -dihy-dro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridine-carboxylic acid (trifluoroacetate salt) in 30 ml of ethyl acetate, 2 ml (approximately 0.008 mol) of bis-trimethyl-15 silylacetamide were added to room temperature to form, after 30 minutes, a clear solution (solution B).

: A -30°C, on a ajouté goutte à goutte la solution B à la solution A (environ 10 minutes). On a maintenu la température à -10°C pendant 20 une heure et à 0°C pendant une heure supplémentaire.: At -30 ° C, solution B was added dropwise to solution A (about 10 minutes). The temperature was maintained at -10 ° C for one hour and at 0 ° C for an additional hour.

On a évaporé le solvant et on a traité le résidu avec de l'eau pour obtenir, après filtration et séchage, 2,4 g du composé sous rubrique à l'état brut.The solvent was evaporated and the residue was treated with water to obtain, after filtration and drying, 2.4 g of the title compound in the raw state.

E) Acide £3S (z) J-2-ΓΓΓΐ -(2-amino-4-thiazolyl)-25 2- ΓΓ 1-Γ C C Γ 2-f (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl)carbonyl^-2-méthylhydrazino ^sulfonylJ-amino Jcarbonyl 7-2-oxo-3-azétidinyl J^aminoJ-2-oxo-éthylidène j^amino Joxy J-2-méthylpropanoïque, sel s disodique_ 30 A -10°C, on a ajouté 2,4 g d'ester diphényl- méthylique d'acide £*3S(Z) .7-2-ΖΓ L £ l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£"Zr l-£ CFC 2( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl )carbonyl ,7-2-méthylhydrazino 'J-sulfonyl J7amino Z7carbonyl Z7-2-oxo-3-azétidinyl J-35 amino ,7-2-oxoéthylidène J7aminotjroxy ,7~2-méthylpropa- 159 noïque brut à un mélange de 20 ml d'acide trifluoracé-tique et de 4 ml d'anisole. On a agité le mélange à -10°C pendant une heure et on a précipité le produit réactionnel par addition d'éther à -10°C; rendement : . 5 1,12 g du trifluoracétate brut du composé sous rubri que .E) Acid £ 3S (z) J-2-ΓΓΓΐ - (2-amino-4-thiazolyl) -25 2- ΓΓ 1-Γ CC Γ 2-f (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo -2-pyridinyl) carbonyl ^ -2-methylhydrazino ^ sulfonylJ-amino Jcarbonyl 7-2-oxo-3-azetidinyl J ^ aminoJ-2-oxo-ethylidene j ^ amino Joxy J-2-methylpropanoic acid, disodium salt_ 30 A - 10 ° C, 2.4 g of diphenylmethyl ester £ * 3S (Z) was added. 7-2-ΖΓ L £ l- (2-amino-4-thiazolyl) -2- £ " Zr 1- £ CFC 2 (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl, 7-2-methylhydrazino 'J-sulfonyl J7amino Z7carbonyl Z7-2-oxo-3-azetidinyl J-35 amino, 7-2-oxoethylidene J7aminotjroxy, 7 ~ 2-methylpropanoic crude 159 to a mixture of 20 ml of trifluoroacetic acid and 4 ml of anisole. The mixture was stirred at -10 ° C for hour and the reaction product was precipitated by addition of ether at -10 ° C, yield: 1.12 g of the crude trifluoroacetate of the compound under rubric.

On a converti la matière brute en sel de sodium par addition d'hydroxyde de sodium 2N à une suspension dans un mélange d'acétone et d'eau et par 10 lyophilisation. On a purifié le sel de sodium par chromatographie sur un copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène (élution avec l'eau). Rendement : 0,25 g.The raw material was converted to the sodium salt by addition of 2N sodium hydroxide to a suspension in a mixture of acetone and water and by lyophilization. The sodium salt was purified by chromatography on a macroreticular copolymer of styrene / divinylbenzene (elution with water). Yield: 0.25 g.

Exemple 24 15 Acide (3S)-2-£“£"£"l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£* £" 1- cccoc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-méthyl J'amino J/sulfonyl „Ja-mino^carbonyl 2~2-oxo-3-azétidinyl J7amino«7-2-oxoéthylidène j^amino I7oxy.J-2-méthylpropanoïque_ 20 A) 2-(hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-oneExample 24 15 (3S) Acid -2- £ “£" £ "1- (2-amino-4-thiazolyl) -2- £ * £" 1- cccoc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- oxo-2-pyridinyl) -methyl J'amino J / sulfonyl „Ja-mino ^ carbonyl 2 ~ 2-oxo-3-azétidinyl J7amino“ 7-2-oxoethylidene j ^ amino I7oxy.J-2-methylpropanoic_ 20 A) 2 - (hydroxymethyl) -5- (phenylmethoxy) -4H-pyran-4-one

On a traité une suspension de 56,8 g (0,4 mole) de 5-hydroxy-2-(hydroxyméthyl)-4H-pyran-4-one dans 400 ml de méthanol avec 16 g (0,4 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 ml de méthanol chaud, puis 25 avec 50,6 g (46 ml, 0,4 mole) de chlorure de benzyle.A suspension of 56.8 g (0.4 mole) of 5-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -4H-pyran-4-one in 400 ml of methanol was treated with 16 g (0.4 mole) of sodium hydroxide in 200 ml of hot methanol, then with 50.6 g (46 ml, 0.4 mole) of benzyl chloride.

On a chauffé le mélange à reflux pendant 3,5 heures, on l'a refroidi et on l'a versé dans 1 1 d'eau. On a filtré le solide obtenu et on l'a lavé avec environ 1,5 1 d'eau, 200 ml d'éthanol et 400 ml d'hexane.The mixture was heated to reflux for 3.5 hours, cooled and poured into 1 L of water. The solid obtained was filtered and washed with about 1.5 l of water, 200 ml of ethanol and 400 ml of hexane.

30 Après séchage sous un vide poussé, le produit obtenu pesait 55,7 g.After drying under a high vacuum, the product obtained weighed 55.7 g.

B) 1,4-dihydro-2-(hydroxyméthyl)-5-(phénylméthoxy)- 4-pyridinone_B) 1,4-dihydro-2- (hydroxymethyl) -5- (phenylmethoxy) - 4-pyridinone_

Pendant une nuit, on a chauffé à reflux un 35 mélange de 9,65 g (41,59 millimoles) de 2-hydroxy- 160 méthyl-5-(phénylméthoxy)-4H-pyran-4-one, de 95 ml d'ammoniac concentré et de 20 ml d'éthanol. On a ajouté une quantité supplémentaire de 75 ml d'hydroxyde d'ammonium, on a chauffé le mélange à reflux 5 pendant 2 heures et on l'a refroidi. On a filtré le solide brun obtenu et on l'a lavé avec de l'eau jusqu'à ce que les produits de lavage soient neutres.Overnight, a mixture of 9.65 g (41.59 millimoles) of 2-hydroxy-160 methyl-5- (phenylmethoxy) -4H-pyran-4-one, 95 ml of, was refluxed. concentrated ammonia and 20 ml of ethanol. An additional 75 ml of ammonium hydroxide was added, the mixture was heated to reflux for 2 hours and cooled. The brown solid obtained was filtered and washed with water until the detergents were neutral.

On a mis le produit brut en suspension dans de l'éthanol, on l'a filtré, on 1'a lavé avec de l'éthanol et 10 de l'hexane et on l'a séché sous vide. Le rendement du composé sous rubrique était de 7,61 g.The crude product was suspended in ethanol, filtered, washed with ethanol and hexane and dried in vacuo. The yield of the title compound was 7.61 g.

C) l-(chlorométhyl)-l,4-dihydro-5-(phénylméthoxy)- 4-pyridinone, chlorhydrate_C) 1- (chloromethyl) -1,4-dihydro-5- (phenylmethoxy) - 4-pyridinone, hydrochloride

Sous une atmosphère d'argon, on a refroidi, 15 à 0°C, une suspension de 3 g (12,99 millimoles) de 1,4-dihydro-2-(hydroxyméthyl)-5-phénylméthoxy)-4-pyridinone dans 15 ml de chloroforme et on l'a traitée avec 6,1 ml (83,62 millimoles) de chlorure de thionyle.Under a argon atmosphere, a suspension of 3 g (12.99 millimoles) of 1,4-dihydro-2- (hydroxymethyl) -5-phenylmethoxy) -4-pyridinone was cooled to 15 ° to 0 ° C. 15 ml of chloroform and treated with 6.1 ml (83.62 millimoles) of thionyl chloride.

- En quelques minutes, on a obtenu une solution homogène.- In a few minutes, a homogeneous solution was obtained.

20 Après agitation pendant 5 minutes supplémentaires, un solide de couleur crème a précipité. On a éliminé le bain de refroidissement et on a chauffé le mélange à reflux pendant 45 minutes. On a refroidi le mélange à 0°C et on a filtré la matière blanche en suspension, 25 on l'a lavée avec du chloroforme et de l'hexane et on l'a séchée sous vide. Le rendement du composé sous rubrique était de 3,65 g.After stirring for an additional 5 minutes, a cream-colored solid precipitated. The cooling bath was removed and the mixture was refluxed for 45 minutes. The mixture was cooled to 0 ° C and the suspended white matter was filtered, washed with chloroform and hexane and dried in vacuo. The yield of the title compound was 3.65 g.

D) 2-(azidométhyl)-1,4-dihydro-5-(phénoxyméthyl)-4- pyridinone_ 30 Pendant 3,5 jours, sous une atmosphère d'argon et à la température ambiante, on a agité un mélange de 3,59 g (12,54 millimoles) de chlorhydrate de l-(chlorométhyl)-l,4-dihydro-5-(phénylméthoxy)-4-pyridinone, de 4,08 g (62,7 millimoles) d'azide de 35 sodium et de 2,19 ml (12,54 millimoles) de diisopro- 161 pyléthylamine dans 70 ml de diméthylformamide. On a ajouté une quantité supplémentaire de 4,08 g d'azide de sodium et on a chauffé le mélange à 45-50°C pendant 2 heures. Après refroidissement, on a versé ^ 5 le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau pour obtenir un solide blanc insoluble. On a abaissé le pH du liquide surnageant de 8,5 à 7,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on a filtré le solide blanc. Après lavage avec de l'eau, de l'acétone et de l'hexane, 10 on a séché le solide sous vide. Le rendement du composé sous rubrique était de 2,81 g.D) 2- (azidomethyl) -1,4-dihydro-5- (phenoxymethyl) -4- pyridinone_ For a period of 3.5 days, under an atmosphere of argon and at room temperature, a mixture of 3 was stirred, 59 g (12.54 millimoles) of 1- (chloromethyl) -1,4-dihydro-5- (phenylmethoxy) -4-pyridinone hydrochloride, 4.08 g (62.7 millimoles) of sodium azide and 2.19 ml (12.54 millimoles) of diisopropyl pylethylamine in 70 ml of dimethylformamide. An additional 4.08 g of sodium azide was added and the mixture was heated to 45-50 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into 500 ml of water to obtain an insoluble white solid. The pH of the supernatant liquid was lowered from 8.5 to 7.5 with dilute hydrochloric acid and the white solid was filtered. After washing with water, acetone and hexane, the solid was dried in vacuo. The yield of the title compound was 2.81 g.

E) 2-(aminométhyl)-4-oxo-5-(phénylméthoxy)pyridineE) 2- (aminomethyl) -4-oxo-5- (phenylmethoxy) pyridine

Pendant 6 heures, à la température ambiante et sous une atmosphère d'hydrogène, on a agité une 15 suspension de 2,030 g (7,93 millimoles) de 2-(azido-méthyl)-1,4-dihydro-5-(phénoxyméthyl)-4-pyridinone et de 200 mg d'oxyde de platine dans 100 ml de diméthylf ormamide . On a éliminé le catalyseur par fil-_ tration et on a concentré la solution sous vide pour 20 obtenir 1,5 g du composé sous rubrique sous forme d'une poudre grise.For 6 hours, at room temperature and under a hydrogen atmosphere, a suspension of 2.030 g (7.93 mmol) of 2- (azido-methyl) -1,4-dihydro-5- (phenoxymethyl) was stirred ) -4-pyridinone and 200 mg of platinum oxide in 100 ml of dimethylf ormamide. The catalyst was removed by filtration and the solution was concentrated in vacuo to give 1.5 g of the title compound as a gray powder.

F) (3S )-l~C Π CC C (lj4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthylJ7amino_7sulfonyl 7amino 7carbonyl J-2-οχο-3-£*Z (phénylméthoxy)carbonyl 7amino Jazétidine 25 A une suspension agitée de 2,330 g (10,13 millimoles) de 2-(aminométhyl)-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-pyridine dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 3,76 ml (20,26 millimoles) de N-méthyl-N-(triméthyl- « silyl)trifluoracétamide. On a agité la solution obte-30 nue pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on l'a refroidie à 0°C. En même temps, à une suspension agitée de 2,228 g (10,13 millimoles) de (S)-3-f f (phénylméthoxy)carbonyl J7-2-azétidinone dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté 882 yul 35 (10,13 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle.F) (3S) -l ~ C Π CC C (lj4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methylJ7amino_7sulfonyl 7amino 7carbonyl J-2-οχο-3- £ * Z (phenylmethoxy) carbonyl 7amino Jazetidine 25 To a stirred suspension of 2.330 g (10.13 millimoles) of 2- (aminomethyl) -4-oxo-5- (phenylmethoxy) -pyridine in 60 ml of ethyl acetate was added 3.76 ml (20 , 26 millimoles) of N-methyl-N- (trimethyl- "silyl) trifluoroacetamide. The naked solution was stirred for 30 minutes at room temperature, then cooled to 0 ° C. At the same time, to a stirred suspension of 2.228 g (10.13 millimoles) of (S) -3-ff (phenylmethoxy) carbonyl J7-2-azetidinone in 60 ml of ethyl acetate was added 882 yul 35 (10.13 millimoles) of chlorosulfonyl isocyanate.

162162

On a agité la solution obtenue pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on l'a refroidie à 0°C et on l'a traitée avec 4,23 ml (30,39 millimoles) de triéthylamine, puis avec la solution de 2-(aminomé-e 5 thyl)-4-oxo-5-(phénylméthoxy)pyridine silylée décrite ci-dessus. On a agité le mélange pendant 2 jours à v la température ambiante.The solution obtained was stirred for 30 minutes at room temperature, then cooled to 0 ° C and treated with 4.23 ml (30.39 millimoles) of triethylamine, then with the solution of 2 - (aminomé-e 5 thyl) -4-oxo-5- (phenylmethoxy) silylated pyridine described above. The mixture was stirred for 2 days at room temperature.

On a concentré le mélange sous vide, on a dissous le résidu dans un mélange 40:60 d'acétonitrile 10 et d'eau et on a abaissé le pH à 2,9, après quoi une huile épaisse s'est séparée. Lors du refroidissement à 5°C, l'huile s'est solidifiée. On a séparé le solide, on l'a lavé quatre fois avec de l'eau et on l'a séché sous vide pour obtenir 3,4 g du composé sous rubrique 15 à l'état brut. On a dissous le produit brut dans un volume minimum de diméthylformamide et on a chargé i la solution obtenue dans une colonne (1 1) de copoly mère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène. On a élué la colonne avec un gradient étagé d'acétone 20 et d'eau. On a élué la matière désirée avec environ 65% d'acétone. On a combiné les fractions concernées et on les a lyophilisées pour obtenir 2,69 g du composé sous rubrique.The mixture was concentrated in vacuo, the residue was dissolved in a 40:60 mixture of acetonitrile and water and the pH was lowered to 2.9, after which a thick oil separated. Upon cooling to 5 ° C, the oil solidified. The solid was separated, washed four times with water and dried in vacuo to give 3.4 g of the crude title compound 15. The crude product was dissolved in a minimum volume of dimethylformamide and the solution obtained was charged to a column (1 l) of macroreticular copoly mother of styrene / divinylbenzene. The column was eluted with a stepped gradient of acetone and water. The desired material was eluted with about 65% acetone. The affected fractions were combined and lyophilized to obtain 2.69 g of the title compound.

G) Acide (3S)-2-£*£’£*l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-CCl-25 ccccc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)- méthyl j7amino Jsulfonyl ]7amino 7cark°nyl i7“2-oxo-3-azétidinyl ,7amino ,7-2-oxoéthylidène „7amino J oxy J-2- méthylpropanoique, ester diphénylméthylique_G) (3S) acid -2- £ * £ '£ * l- (2-amino-4-thiazolyl) -2-CCl-25 ccccc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2- pyridinyl) - methyl j7amino Jsulfonyl] 7amino 7cark ° nyl i7 “2-oxo-3-azetidinyl, 7amino, 7-2-oxoethylidene„ 7amino J oxy J-2- methylpropanoic acid, diphenyl methyl ester_

Sous une atmosphère d'hydrogène, on a agité 30 912 mg (1,64 millimole) de (3S)-1-ΓΓ H C Π (1,4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthylCamino J-sulfonyl J7amino J7carbonyl.7-2-oxo-3- rz: (phényl-méthoxy)carbonyl J7amino J7azétidine, 625 mg (3,28 millimoles) d'acide p-toluène-sulfonique à une molécule 35 d'eau et 190 mg de charbon palladié à 10% dans 16 ml 163 de diméthylformamide jusqu'à la consommation de 3,28 millimoles (73 ml) d'hydrogène (environ 3 heures).30 912 mg (1.64 millimole) of (3S) -1-ΓΓ HC Π (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methylCamino J was stirred under an atmosphere of hydrogen -sulfonyl J7amino J7carbonyl.7-2-oxo-3- rz: (phenyl-methoxy) carbonyl J7amino J7azetidine, 625 mg (3.28 millimoles) of p-toluene sulfonic acid to one molecule of water and 190 mg of 10% palladium-on-carbon in 16 ml 163 of dimethylformamide until the consumption of 3.28 millimoles (73 ml) of hydrogen (approximately 3 hours).

A une solution agitée de 846 mg (1,804 millimole) d'acide (Z)-2-amino-0<-£’^2-(diphénylméthoxy)-5 1, l-diméthyl-2-oxoéthoxy J7iroino J7-4-thiazole-acétique dans 16 ml de diméthylformamide à -20°C, on a ajouté 374y«l (1,804 millimole) de chlorophosphate de diphé-nyle, puis 450 yal (3,28 millimoles) de triéthylamine.To a stirred solution of 846 mg (1.804 millimole) of (Z) -2-amino-0 <- £ '^ 2- (diphenylmethoxy) -5 1,1-dimethyl-2-oxoethoxy J7iroino J7-4-thiazole -acetic acid in 16 ml of dimethylformamide at -20 ° C., 374 μl (1.804 millimole) of diphenyl chlorophosphate were added, followed by 450 yal (3.28 millimoles) of triethylamine.

On a agité la solution pendant une heure à -20°C, 10 après quoi on a ajouté le mélange décrit ci-dessus du composé hydrogénolysé. On a ensuite ajouté 921yul (6,6 millimoles) de triéthylamine. On a agité le mélange obtenu à -20°C pendant une heure, puis à 5°C pendant une nuit. On a éliminé le catalyseur par 15 filtration, on a éliminé les produits volatils sous vide et on a dissous l'huile obtenue dans un volume s minimum d'un mélange 75:25 d'acétone et d'eau (pH : 5,2) et on a ajouté goutte à goutte la solution obtenue à une suspension agitée de 20 ml de "Dowex 50x2-20 400 (K+)" dans un mélange 35:65 d'acétone et d'eau.The solution was stirred for one hour at -20 ° C, after which the above described mixture of the hydrogenolysed compound was added. Then 921yul (6.6 millimoles) of triethylamine was added. The resulting mixture was stirred at -20 ° C for one hour, then at 5 ° C overnight. The catalyst was removed by filtration, the volatiles were removed in vacuo and the oil obtained was dissolved in a minimum volume of a 75:25 mixture of acetone and water (pH: 5.2 ) and the solution obtained was added dropwise to a stirred suspension of 20 ml of "Dowex 50x2-20 400 (K +)" in a 35:65 mixture of acetone and water.

Après 40 minutes, on a filtré le mélange et on a lyophilisé le filtrat pour obtenir 2,1 g d'un solide.After 40 minutes, the mixture was filtered and the filtrate was lyophilized to obtain 2.1 g of a solid.

On a dissous ce solide dans une quantité minimale d'un mélange 40:60 d'acétonitrile et d'eau (pH : 5,6) et 25 on a chargé la solution obtenue dans une colonne (800 ml) d'un copolymère macroréticulaire de styrène/ divinylbenzène en éluant avec un gradient étagé d'acétonitrile et d'eau. On a élué la matière désirée * avec environ 30% d'acétonitrile. On a combiné les 30 fractions concernées et on les a lyophilisées pour obtenir le composé sous rubrique.This solid was dissolved in a minimum amount of a 40:60 mixture of acetonitrile and water (pH: 5.6) and the solution obtained was loaded into a column (800 ml) of a macroreticular copolymer styrene / divinylbenzene, eluting with a stepped gradient of acetonitrile and water. The desired material * was eluted with about 30% acetonitrile. The affected fractions were combined and lyophilized to obtain the title compound.

H) Acide (3S)- 2-CFΠl-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΠΠ1-Γ ΠΓϋ Π (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-dinyl )mé thyl amino J suif onyl ^ amino .^canbonyl J-2-35 oxo-3-azétidinylJ7amino ^-2-oxoéthylidène ^7amino ,7oxy 164 2-méthylpropanoïque_H) (3S) - 2-CFΠl- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΠΠ1-Γ ΠΓϋ Π (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyri-dinyl) acid thyl amino J tallow onyl ^ amino. ^ canbonyl J-2-35 oxo-3-azetidinylJ7amino ^ -2-oxoethylidene ^ 7amino, 7oxy 164 2-methylpropanoic_

On a ajouté goutte à goutte 4,7 ml d'acide trifluoracétique à une suspension agitée de 131 mg (0,113 millimole) d'ester diphénylméthylique d'acide a 5 (3S)-2-£*£*^7l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- rci-ccc cc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthyl J-amino^sulfonyl ^amino j^carbonyl ]7-2-oxo-3-azétidinyl *J-amino J7-2-oxo-éthylidène .Jamino j'oxy 17-2-méthylpropa-noïque dans 3 ml de dichlorométhane et 0,3 ml d'ani-10 sole à 0°C. Après agitation pendant 45 minutes à 5°C, on a ajouté 2 ml de toluène et on a éliminé les produits volatils sous vide. On a lavé l’huile obtenue avec de l'hexane (3 x 4 ml) et on l'a triturée en un solide avec 10 ml d'éther. On a lavé une fois le 15 solide avec de l'éther (10 ml) et on l'a séché sous vide. On a répété la réaction et le traitement ci-ί dessus sur 0,166 millimole d'ester diphénylméthylique d'acide (3S)-2-iT£"Zri-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΠΠ 1-ccccc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-20 méthyl J7&mino ]7sulfonyl ,7amino J'carbonyl ]7-2-oxo-3-azétidinyl _7amino ,7-2-oxoéthylidène J7amino j^oxy^-2-méthylpropanoïque. On a combiné les solides bruts, on les a dissous dans 2 ml d'un mélange 40:60 d'acé-tonitrile et d'eau (pH 2,5) et on les a soumis à une 25 chromatographie dans une colonne (200 ml) d'un copolymère macroréticulaire de styrène/divinylbenzène en utilisant un gradient d'acétonitrile et d'eau. On a élué la matière désirée avec un mélange 20:80 d'acé- < tonitrile et d'eau. On a combiné les fractions con-30 cernées et on les a lyophilisées pour obtenir 103 mg du composé sous rubrique sous forme d'un solide blanc d'un point de fusion de 180°C (décomposition).4.7 ml of trifluoroacetic acid were added dropwise to a stirred suspension of 131 mg (0.113 millimole) of 5 (3S) -2-£ * £ * ^ 7l- diphenylmethyl ester (2- amino-4-thiazolyl) -2- rci-ccc cc (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methyl J-amino ^ sulfonyl ^ amino j ^ carbonyl] 7-2-oxo- 3-Azetidinyl * J-amino J7-2-oxo-ethylidene. Jamino Ioxy 17-2-methylpropanoic in 3 ml of dichloromethane and 0.3 ml of ani-10 sole at 0 ° C. After stirring for 45 minutes at 5 ° C, 2 ml of toluene was added and the volatiles were removed in vacuo. The oil obtained was washed with hexane (3 x 4 ml) and triturated into a solid with 10 ml of ether. The solid was washed once with ether (10 ml) and dried in vacuo. The above reaction and treatment was repeated above on 0.166 millimole of diphenylmethyl ester of (3S) -2-iT £ "Zri- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ΠΠ 1-ccccc ( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) -20 methyl J7 & mino] 7sulfonyl, 7amino J'carbonyl] 7-2-oxo-3-azétidinyl _7amino, 7-2-oxoéthylidène J7amino j ^ oxy ^ -2-methylpropanoic acid The crude solids were combined, dissolved in 2 ml of a 40:60 mixture of acetonitrile and water (pH 2.5) and subjected to column chromatography (200 ml) of a macroreticular copolymer of styrene / divinylbenzene using a gradient of acetonitrile and water The desired material was eluted with a 20:80 mixture of acetonitrile and The combined fractions were combined and lyophilized to obtain 103 mg of the title compound as a white solid with a melting point of 180 ° C (decomposition).

Claims (27)

165165 1. Composé répondant à la formule : • 2 Rl“NH ' ^R31. Compound corresponding to the formula: • 2 Rl “NH '^ R3 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel R représente r 0 Λ OH . 1. i T 02. A compound according to claim 1 in which R represents r 0 Λ OH. 1. i T 0 3. Composé selon la revendication 1 dans 15 lequel R représente 0 Ù /-V s Xr3. A compound according to claim 1 in which R represents 0 Ù / -V s Xr 4. Composé selon la revendication 1 dans lequel R représente 25 0 jpV-OH -A,-N N ^ 1 5 30 |T H 0 1704. Compound according to claim 1, in which R represents 25 0 jpV-OH -A, -N N ^ 1 5 30 | T H 0 170 5. Composé selon la revendication 1 dans lequel R représente / \ iV- -A,-N >V * 0^ 05. A compound according to claim 1 in which R represents / \ iV- -A, -N> V * 0 ^ 0 5 -A-C-NX6X7 ; X^ représente un groupe azido, un groupe amino, un groupe hydroxy, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe alcanoylamino, un groupe phénylcarbonylamino, un groupe (phényl substitué)car-10 bonylamino, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe phénylsulfonyloxy, un groupe (phényl substitué)suifo-nyloxy, un groupe phényle, un groupe phényle substitué , un groupe cyano, 05 -A-C-NX6X7; X ^ represents an azido group, an amino group, a hydroxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkanoylamino group, a phenylcarbonylamino group, a (substituted phenyl) car-bonylamino group, an alkylsulfonyloxy group, a phenylsulfonyloxy group, a sulfonyloxy (substituted phenyl) group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a cyano group, 0 5 -A -N VaM ο5 -A -N VaM ο 5 CH— C ^ t I I N-C-NH-SOg-R o 8 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, 10 formule dans laquelle 0 π : JUT 15. représente -A. -N J)J-Ap-C-Afi ^N^ Y » 0 0 2° Il -OH /"Λ ? A J -A,-N N-A0-C-A/^ ^N^ 1 \/ H 25 0^ ^0 0 ΓΊ-0H 1. i r -A, -N N-Ac Nn' Y ’ * 0 166 Ο5 CH— C ^ t I I N-C-NH-SOg-R o 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 10 formula in which 0 π: JUT 15. represents -A. -NJ) J-Ap-C-Afi ^ N ^ Y "0 0 2 ° Il -OH /" Λ? AJ -A, -N N-A0-CA / ^ ^ N ^ 1 \ / H 25 0 ^ ^ 0 0 ΓΊ-0H 1. ir -A, -N N-Ac Nn 'Y' * 0 166 Ο 6. Composé selon la revendication 1 dans lequel R représente 0 ιε jÔ"0H -m-A*6. Compound according to claim 1 in which R represents 0 ιε jÔ "0H -m-A * 0 I * H0 I * H 7. Composé selon la revendication 1 dans i lequel R représente 20 0 11 OH 0. f -NH-A.-C-A^*^^ 4 6 ,7. Compound according to claim 1, in which R represents 20 0 11 OH 0. f -NH-A.-C-A ^ * ^^ 4 6, 8. Composé selon la revendication 2 dans lequel A^ représente une liaison simple.8. A compound according to claim 2 wherein A ^ represents a single bond. 9. Composé selon la revendication 2 dans lequel A^ représente -NH-.9. A compound according to claim 2 in which A ^ represents -NH-. 10. Composé selon la revendication 2 dans lequel Ag représente une liaison simple.10. A compound according to claim 2 wherein Ag represents a single bond. 10 II χν°Η -NH-Ag'^^N ou Η 15 Ο X ΟΗ 2 1 Γ 20 -ΝΗ-Α .-C-Ac^\n ^ ; 4 6, Η représente un groupe acyle dérivant d'un acide carboxylique ; R2 et Rg sont identiques ou différents et 25 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe cycloalkyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué ou un hétérocycle tétragonal, penta- m gonal, hexagonal ou heptagonal ou un des radicaux 30 Rg et Rg représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe azido, un groupe halométhyle, un groupe dihalométhyle, un groupe trihalométhyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe 2-phényléthényle, un groupe 2-phényléthynyle, un groupe carboxy, 35 167 X3 X3 -CH^ , -S-X2, -0-X2, -0-C-X4 , -S-C-X4 ou X5 X5 O10 II χν ° Η -NH-Ag '^^ N or Η 15 Ο X ΟΗ 2 1 Γ 20 -ΝΗ-Α.-C-Ac ^ \ n ^; 46, Η represents an acyl group deriving from a carboxylic acid; R2 and Rg are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group or a tetragonal, pentamonial heterocycle , hexagonal or heptagonal or one of the radicals Rg and Rg represents a hydrogen atom and the other represents an azido group, a halomethyl group, a dihalomethyl group, a trihalomethyl group, an alkoxycarbonyl group, a 2-phenylethenyl group, a 2-phenylethynyl group, carboxy group, 35 167 X3 X3 -CH ^, -S-X2, -0-X2, -0-C-X4, -SC-X4 or X5 X5 O 11. Composé selon la revendication 1 dans lequel R^ représente 171 Ο -°Η 5 l Y ά Ο11. A compound according to claim 1 in which R ^ represents 171 Ο - ° Η 5 l Y ά Ο 12. Composé selon la revendication 1 dans lequel et représentent chacun un atome d'hydro- 10 gène.12. The compound of claim 1 wherein and each represents a hydrogen atom. 13. Composé selon la revendication 1 dans 0 II lequel R.^ représente -C-C=N-0-R^ et R^ représente un R g 15 groupe 2-amino-4-thiazolyle, tandis que R.^ représente un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe carboxy-méthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 1-carboxy-l-éthyle ou CH»-(CH0) où s représente V / ^ s -C-C00H 20 1, 2 ou 3.13. A compound according to claim 1 in 0 II wherein R. ^ represents -CC = N-0-R ^ and R ^ represents an R g 2-amino-4-thiazolyl group, while R. ^ represents a methyl group , an ethyl group, a carboxy-methyl group, a 1-carboxy-1-methylethyl group, a 1-carboxy-1-ethyl group or CH "- (CH0) where s represents V / ^ s -C-C00H 20 1 , 2 or 3. 14. Composé selon la revendication 1 dans lequel R^ représente 0 11 -C-C=N-0-R. , R représente un groupe 2-amino-4-thia-I 1 S14. Compound according to claim 1, in which R ^ represents 0 11 -C-C = N-0-R. , R represents a 2-amino-4-thia-I 1 S group 15. Composé selon la revendication 2 dans 0 II lequel R^ représente -C-C=N-0-R^ et R^ représente R g un groupe 2-amino-4-thiazolyle, tandis que R^ repré-35 sente un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe 172 carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 1-carboxy-l-éthyle ou MVs -C-Î500H où s représente 1, 2 ou 3.15. A compound according to claim 2 in 0 II wherein R ^ represents -CC = N-0-R ^ and R ^ represents R g a 2-amino-4-thiazolyl group, while R ^ represents a methyl group , an ethyl group, a 172 carboxymethyl group, a 1-carboxy-1-methylethyl group, a 1-carboxy-1-ethyl group or MVs -C-1500H where s represents 1, 2 or 3. 15 -A-C-NX6X7 , -S-X2 ou -0-X2 ; X2 représente un groupe alkyle, un groupe > alkyle substitué, un groupe phényle, un groupe phé nyle substitué, un groupe phénylalkyle, un groupe (phényl substitué)alkyle, un groupe alcanoyle, un 20 groupe phénylalcanoyle, un groupe (phényl substitué)-alcanoyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe (phényl substitué)carbonyle ou un groupe hétéro-arylcarbonyle ; un des radicaux X^ et X4 représente un 25 atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou X^ et X4, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, forment un groupe cycloalkyle ; * Xg représente un groupe formyle, un groupe 30 alcanoyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe (phényl substitué)carbonyle, un groupe phénylalkyl-carbonyle, un groupe (phényl substitué)alkylcarbonyle, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe aminocarbonyle, un groupe (amino substitué)-35 carbonyle ou un groupe cyano ; 168 Xg et sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué ou Xg représente un atome d'hydrogène et X^ 5 représente un groupe amino, un groupe amino substitué, un groupe alcanoylamino ou un groupe alcoxy, ou encore Xg et X7, pris ensemble avec l’atome d'azote auquel ils sont reliés, forment un hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal ; 10. représente -CH=CH-, “(3Η2^ιϊΓ’ -(CH2)m-NH- ou -CH2-S-CH2- ; m représente 0, 1 ou 2 ; 0 11 A1 représente une liaison simple, -NH-C-, 15 0 -NH- ou -NH-NH-C- ; > A2 représente une liaison simple, -NH-, 0 -CH2-CH2-NH- ou -C-NH-NH- ; 20 0 Aq représente -(0Ho) -, -NH-C-NH-, O d p 0 0 -NH-C-NH-CH2-, -nh-ch2-, -0-CH2-, -CH2-C-NH- ou 0-A-C-NX6X7, -S-X2 or -0-X2; X2 represents an alkyl group, a> substituted alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenylalkyl group, an ((substituted phenyl) alkyl group, an alkanoyl group, a phenylalkanoyl group, a (substituted phenyl) group - alkanoyl, a phenylcarbonyl group, a (substituted phenyl) carbonyl group or a heteroarylcarbonyl group; one of the radicals X ^ and X4 represents a hydrogen atom and the other represents a hydrogen atom or an alkyl group, or X ^ and X4, taken together with the carbon atom to which they are attached, form a cycloalkyl group; * Xg represents a formyl group, an alkanoyl group, a phenylcarbonyl group, a (substituted phenyl) carbonyl group, a phenylalkyl-carbonyl group, a (substituted phenyl) alkylcarbonyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, a (substituted amino) carbonyl group or a cyano group; 168 Xg and are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group or Xg represents a hydrogen atom and X ^ 5 represents an amino group, a substituted amino group, an alkanoylamino group or an alkoxy group, or alternatively Xg and X7, taken together with the nitrogen atom to which they are linked, form a tetragonal, pentagonal, hexagonal or heptagonal heterocycle; 10. represents -CH = CH-, “(3Η2 ^ ιϊΓ '- (CH2) m-NH- or -CH2-S-CH2-; m represents 0, 1 or 2; 0 11 A1 represents a single bond, -NH -C-, 15 0 -NH- or -NH-NH-C-;> A2 represents a single bond, -NH-, 0 -CH2-CH2-NH- or -C-NH-NH-; 20 0 Aq represents - (0Ho) -, -NH-C-NH-, O dp 0 0 -NH-C-NH-CH2-, -nh-ch2-, -0-CH2-, -CH2-C-NH- or 0 16. Composé selon la revendication 2 dans 0 ' ' ... Il lequel R1 représente -C-C=N-0-R1 , Rg représente un R g groupe 2-amino-4-thiazolyle et R^ représente un groupe 10 carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, C^2->°VS un groupe 1-carboxy-l-éthyle ou -C-C00H où s représente 1, 2 ou 3.16. A compound according to claim 2 in 0 '' ... which R1 represents -CC = N-0-R1, Rg represents a R g 2-amino-4-thiazolyl group and R ^ represents a carboxymethyl group, a 1-carboxy-1-methylethyl group, C ^ 2-> ° VS a 1-carboxy-1-ethyl group or -C-C00H where s represents 1, 2 or 3. 17. Composé selon la revendication 11 dans 15 0 II lequel R1 représente -C-C=N-0-R. et R représente R g un groupe 2-amino-4-thiazolyle, tandis que représente un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe 20 carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, °,?2-j,0Vs un groupe 1-carboxy-l-éthyle ou -C-C00H où s représente 1, 2 ou 3.17. A compound according to claim 11 in 15 0 II wherein R1 represents -C-C = N-0-R. and R represents R g a 2-amino-4-thiazolyl group, while represents a methyl group, an ethyl group, a carboxymethyl group, a 1-carboxy-1-methylethyl group, °,? 2-j, 0Vs un 1-carboxy-1-ethyl group or -C-C00H where s represents 1, 2 or 3. 18. Composé selon la revendication 11 25 0 II dans lequel R. représente -C-C=N-0-R. , R représente i i 1 g R g un groupe 2-amino-4-thiazolyle et Ri représente un groupe carboxyméthyle ou un groupe 1-carboxy-l-méthyl-30 éthyle.18. A compound according to claim 11 25 0 II in which R. represents -C-C = N-0-R. , R represents i i 1 g R g a 2-amino-4-thiazolyl group and Ri represents a carboxymethyl group or a 1-carboxy-1-methyl-ethyl group. 19. Composé selon la revendication 11 dans lequel R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène .19. A compound according to claim 11 in which R2 and R ^ each represent a hydrogen atom. 20. Composé selon la revendication 1, à 35 savoir l'acide iT3S(Z) Ο-Ζ-ΠΤ 0 l-( 2-amino-4-thiazo- 173 lyO-2-Γ C1-C C C C 3-ΓΓ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl Jamino J-2-oxo-l-imidazoli-dinyl Jsulfonyl Jamino Jcarbonyl J-2-oxo-3-azétidi-nyl Jamino J-2-oxoéthylidène Jamino Joxy J-2-méthyl-; 5 propanoïque ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.20. The compound according to claim 1, namely iT3S (Z) Ο-Ζ-ΠΤ 0 l- (2-amino-4-thiazo- 173 lyO-2-Γ C1-C CCC 3-ΓΓ (1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl Jamino J-2-oxo-l-imidazoli-dinyl Jsulfonyl Jamino Jcarbonyl J-2-oxo-3-azétidi-nyl Jamino J-2-oxoethylidene Jamino Joxy J-2-methyl-; propanoic or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 20 -A1 -N N-A0-C-A_20 -A1 -N N-A0-C-A_ 21. Composé selon la revendication 1, à savoir l'acide J3S (Z) J-2-CCC l-(2-amino-4-thiazo-ΐγΐ)-2-ΓΓι-ΓΓΓΓ2-£: (1,4-dihydro-5-hydroxy-4- 10 oxo-2-pyridinyl)carbonylJhydrazino Jsulfonyl J- amino JcarbonylJ-2-oxo-3-azétidinyl Jamino J-2-oxo-éthylidène Jamino Joxy J-2-méthylpropanoïque ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.21. Compound according to claim 1, namely the acid J3S (Z) J-2-CCC l- (2-amino-4-thiazo-ΐγΐ) -2-ΓΓι-ΓΓΓΓ2- £: (1,4-dihydro -5-hydroxy-4-10 oxo-2-pyridinyl) carbonyl Jhydrazino Jsulfonyl J- amino JcarbonylJ-2-oxo-3-azetidinyl Jamino J-2-oxo-ethylidene Jamino Joxy J-2-methylpropanoic or a pharmaceutically acceptable salt thereof . 22. Composé selon la revendication 1, à 15 savoir l'acide 3S(Z) J-2-J J J l-(2-amino-4-thiazo-iyi)-2-rn-z:rf Γ3-ΓΖ: (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-f oxo-2-pyridinyl)carbonylJaminoJ-2-oxo-l-imidazoli- dinyl JsulfonylJamino Jcarbonyl J-2-oxo-3-azétidi-nyl Jamino J-2-oxoéthylidène Jamino Joxy J-2-acétique 20 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.22. A compound according to claim 1, namely 3S (Z) J-2-JJJ 1- (2-amino-4-thiazo-iyi) -2-rn-z: rf Γ3-ΓΖ: (1 , 4-dihydro-5-hydroxy-4-f oxo-2-pyridinyl) carbonylJaminoJ-2-oxo-l-imidazoli- dinyl JsulfonylJamino Jcarbonyl J-2-oxo-3-azétidi-nyl Jamino J-2-oxoethylidene Jamino Joxy J-2-acetic 20 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 23. Composé selon la revendication 1, à savoir l'acide J3S(Z) J-2- ΓΓΓ l-(2-amino-4-thiazo-iyD-2-Γ C i-£" CCCC (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)méthylJ amino J suifonylJamino J carbo- 25 nyl J-2-oxo-3-azétidinyl Jamino J-2-oxoéthylidène J- aminoJoxyJ-2-méthylpropanoïque ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.23. A compound according to claim 1, namely the acid J3S (Z) J-2- ΓΓΓ l- (2-amino-4-thiazo-iyD-2-Γ C i- £ "CCCC (1,4-dihydro -5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) methylJ amino J suifonylJamino J carbo- nyl J-2-oxo-3-azetidinyl Jamino J-2-oxoethylidene J- aminoJoxyJ-2-methylpropanoic or a pharmaceutically salt thereof acceptable. 24. Composé selon la revendication 1, à savoir l'acide £3S(Z) J-2-ΓΓΓ 1—(2-amino-4-thia- 30 zolyl)-2-J J1-J CCH 2 -J C 2-J( 1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonylJhydrazino J-carbonyl Jhydrazino J suif onyl J amino Jcarbonyl J-2-oxo-3-azétidinyl Jamino J-2-oxoéthylidène Jamino J-oxyJ-2-méthylpropanoïque ou un de ses sels pharmaceu- 35 tiquement acceptables. 17424. The compound according to claim 1, namely the acid £ 3S (Z) J-2-ΓΓΓ 1— (2-amino-4-thia-zolyl) -2-J J1-J CCH 2 -JC 2- J (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl Jhydrazino J-carbonyl Jhydrazino J tallow onyl J amino Jcarbonyl J-2-oxo-3-azetidinyl Jamino J-2-oxoethylidene Jamino J-oxyJ -2-methylpropanoic or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 174 25. Composé selon la revendication 1, à savoir l'acide £"3S-£*3 0((z) ,4ß 77-2-ΓΖΓΓΜ2-amino-4-thiazolyl )-2-£ /7£*£,2-£,(l,4-dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl.7hydrazino J- 5 suifonyl ^carbonyl ^7-4-méthyl-2-oxo-3-azéti- dinylJ7aminoJ7“2-ox°6thylidène J7amino .7oxyJ-2-mé-thylpropanoïque ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.25. The compound according to claim 1, namely the acid £ "3S- £ * 30 ((z), 4ß 77-2-ΓΖΓΓΜ2-amino-4-thiazolyl) -2- £ / 7 £ * £, 2 - £, (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl.7hydrazino J- 5 suifonyl ^ carbonyl ^ 7-4-methyl-2-oxo-3-azeti- dinylJ7aminoJ7 “2- ox ° 6thylidene J7amino .7oxyJ-2-methylpropanoic acid or one of its pharmaceutically acceptable salts. 25 R g zolyle et R^ représente un groupe carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 1-carboxy- ch2-(0h2)s 1-éthyle ou -C-C00H où s représente 1, 2 ou 3. 'm.25 R g zolyl and R ^ represents a carboxymethyl group, a 1-carboxy-1-methylethyl group, a 1-carboxy-ch2- (0h2) s 1-ethyl or -C-C00H group where s represents 1, 2 or 3 . 'm. 25 H25 h 25 -CH2-C-NH-CH2- ; A. représente -NH-, -(CH?) -, -(CH?) -NH-, d p d y-CH2-C-NH-CH2-; A. represents -NH-, - (CH?) -, - (CH?) -NH-, d p d y 0. CH2X -NH-C-NH-NH-, -C-NH-NH- ou -N- ; Ag représente une liaison simple, -CH2-, 30 0 -NH-CH -, -N=CH- ou -C-NH-(CH ) - ; C. Ac représente une liaison simple, -CH=CH- °U "(αΗ2}ΐ" ’’ p représente 0 ou 1 ; 35. représente 2, 3 ou 4 ; 169 q représente 0 ou 1 ; t représente 1, 2, 3 ou 4 ; et X représente un atome d'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe carbamoyle.0. CH2X -NH-C-NH-NH-, -C-NH-NH- or -N-; Ag represents a single bond, -CH2-, 30 -NH-CH -, -N = CH- or -C-NH- (CH) -; C. Ac represents a single bond, -CH = CH- ° U "(αΗ2} ΐ" '' p represents 0 or 1; 35. represents 2, 3 or 4; 169 q represents 0 or 1; t represents 1, 2 , 3 or 4; and X represents a hydrogen atom, a carboxy group or a carbamoyl group. 26. Composé selon la revendication 1, à 10 savoir l'acide ras(z) J-i-CCC l-(2-amino-4-thia- zolyl)-2- rci-nncc 3-£ £(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl j[ amino ^-2-oxo-l-imidazo-lidinyl J7 suifonyl^amino J7carbonyl J7-2-oxo-3-azéti-dinyl "Jssalno J7-2-oxoéthylidène «IJcyclo- 15 pentane-carboxylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.26. The compound of claim 1, namely ras (z) Ji-CCC 1- (2-amino-4-thiazolyl) -2- rci-nncc 3- £ £ (1,4-dihydro -5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl j [amino ^ -2-oxo-l-imidazo-lidinyl J7 suifonyl ^ amino J7carbonyl J7-2-oxo-3-azéti-dinyl "Jssalno J7-2- oxoethylidene "cyclopentane carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 27. Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 à 26, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à : 20 (1) acyler un composé de formule : ?2 Nh2„. j CH— C-R0 I I 25 ^^.C-.........N-C-NH-S02-R 0^^ 0 avec un groupe acyle R^ dérivant d'un acide R^-carbo-xylique, ou (2) introduire un groupe activateur 30 -CO-NH-SOgR dans un composé de formule : ! - ?2 R1-NH ; CH-C-R0 I I 3 C-_NH 35 0^27. Process for the preparation of compounds according to claims 1 to 26, characterized in that it comprises the steps which consist in: (1) acylating a compound of formula:? 2 Nh2 „. j CH— C-R0 II 25 ^^. C -......... NC-NH-S02-R 0 ^^ 0 with an acyl group R ^ derived from an R ^ -carbo-xylic acid , or (2) introduce an activating group 30 -CO-NH-SOgR into a compound of formula:! -? 2 R1-NH; CH-C-R0 I I 3 C-_NH 35 0 ^