CH658858A5 - AZETIDINYL SULFONIC ACID AND THE LIKE. - Google Patents
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Description
Cette invention concerne une nouvelle famille d'antibiotiques f lactames. On a découvert que le noyau ß-lactame peut être activé biologiquement par un substituant ayant la formule This invention relates to a new family of lactam antibiotics. It has been discovered that the β-lactam ring can be activated biologically by a substituent having the formula
R5 R6 R5 R6
\/ \ /
-o-c-so3h -o-c-so3h
(ou son sel) rattaché à l'atome d'azote dans le noyau. (or its salt) attached to the nitrogen atom in the nucleus.
3 3
658 858 658,858
Les ß-lactames ayant un substituant Ss-lactams having a substituent
Rs Râ Rs Râ
\/ \ /
-0-C-S03H -0-C-S03H
(ou son sel pharmaceutiquement acceptable) dans la position 1 et un substituant acylamino dans la position 3 ont une activité contre une gamme de bactéries qui ne prennent pas le gram et qui prennent le gram. (or its pharmaceutically acceptable salt) in position 1 and an acylamino substituent in position 3 have activity against a range of bacteria which do not take gram and which take gram.
Des éléments représentant la nouvelle famille d'antibiotiques ß-lactames de cette invention sont englobés dans la formule suivante: Elements representing the new family of β-lactam antibiotics of this invention are included in the following formula:
I I *5x^6 ^ N— O— C—S03H , I I * 5x ^ 6 ^ N— O— C — S03H,
ou un ester ou un sel de ceux-ci. or an ester or a salt thereof.
Les symboles, tels qu'ils sont utilisés dans la formule I et dans toute la présente description, sont définis ci-après. The symbols, as used in formula I and throughout the present description, are defined below.
Ri est un acyl; Ri is an acyl;
R2 représente l'hydrogène ou un méthoxy; R2 represents hydrogen or methoxy;
R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun d'eux l'hydrogène, un alkyl, alkényl, alkynyl, cycloalkyl, phényl, phényl substitué ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres (appelé ci-après R7) ou l'un de R3 et R4 représente l'hydrogène et l'autre représente un azido, halométhyl, dihalométhyl, trihalométhyl, alcoxycarbonyl, 2-phényléthényl, 2-phényléthynyl, carboxyl, — CE^Xj, — S—X2, R3 and R4 are the same or different and each represents hydrogen, an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl or a heterocycle with 4, 5, 6 or 7 members (hereinafter called R7) or one of R3 and R4 represents hydrogen and the other represents an azido, halomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, alkoxycarbonyl, 2-phenylethenyl, 2-phenylethynyl, carboxyl, - CE ^ Xj, - S — X2,
X3 X3 O X3 X3 O
I I II I I II
-0-X„ -0-C-X4, -S-C-X4, ou -A-C-NXÄ; -0-X „-0-C-X4, -S-C-X4, or -A-C-NXÄ;
I. I I. I
X5 X5 X5 X5
Xj représente un azido, amino (—NH2), hydroxy, alcanoyl-amino, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfo-nyloxy, phényl, phényl substitué, cyano, — S—X2 ou — O—X2; Xj represents an azido, amino (—NH2), hydroxy, alkanoyl-amino, alkylsulfonyloxy, phenylsulfonyloxy, (substituted phenyl) sulfonyloxy, phenyl, substituted phenyl, cyano, - S — X2 or - O — X2;
X2 représente un alkyl, alkyl substitué, phényl, phényl substitué, phénylalkyl, (phényl substitué)alkyl, alcanoyl, alcanoyl substitué, phénylcarbonyl, (phényl substitué)carbonyl ou hétéroarylcarbonyl); X2 represents an alkyl, substituted alkyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl, (substituted phenyl) alkyl, alkanoyl, substituted alkanoyl, phenylcarbonyl, (substituted phenyl) carbonyl or heteroarylcarbonyl);
l'un de X3 et X4 représente l'hydrogène et l'autre représente l'hydrogène ou un alkyl, ou X3 et X4, lorsqu'ils sont ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, forment un groupe cycloalkyl; one of X3 and X4 represents hydrogen and the other represents hydrogen or an alkyl, or X3 and X4, when together with the carbon atom to which they are attached, form a cycloalkyl group;
Xs représente un formyl, alcanoyl, phénylcarbonyl, (phényl substitué)carbonyl, phénylalkylcarbonyl, (phényl substitué)alkylcar-bonyl, carboxyl, alcoxycarbonyl, aminocarbonyl Xs represents a formyl, alkanoyl, phenylcarbonyl, (substituted phenyl) carbonyl, phenylalkylcarbonyl, (substituted phenyl) alkylcar-bonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl
O O
II II
(NH2—C—), (NH2 — C—),
(amino substitué)carbonyl, ou cyano (—C=N); (substituted amino) carbonyl, or cyano (—C = N);
A représente — CH = CH—,CH2 — CH=CH—, (CH2)—n— (CH2)n— O—, — (CH2)n—NH—, ou —(CH2)n— S — CH2 ; A represents - CH = CH—, CH2 - CH = CH—, (CH2) —n— (CH2) n— O—, - (CH2) n — NH—, or - (CH2) n— S - CH2;
n est égal à 0, 1, 2 ou 3; n is 0, 1, 2 or 3;
n' est égal à 1 ou 2; n 'is equal to 1 or 2;
X6 et X7 sont identiques ou différents et représentent chacun d'eux l'hydrogène ou un alkyl, ou X6 représente l'hydrogène et X7 représente un amino, amino substitué, acylamino ou alcoxy; et X6 and X7 are the same or different and each represents hydrogen or an alkyl, or X6 represents hydrogen and X7 represents an amino, substituted amino, acylamino or alkoxy; and
R5 et Rfl sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyl, alkényl, alkynyl, phényl, phényl substitué, cycloalkyl ou R7 ou R5 et R6 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés sont un cycloalkyl ou R7, ou l'un de R5 et R5 and Rfl are identical or different and each represents hydrogen, an alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, substituted phenyl, cycloalkyl or R7 or R5 and R6 together with the carbon atom to which they are attached are a cycloalkyl or R7, or one of R5 and
R6 représente l'hydrogène et l'autre représente un azido, halométhyl, dihalométhyl, trihalométhyl, alcoxycarbonyl, 2-phényléthényl, 2-phényléthynyl, carboxyl, — CH2X1; R6 represents hydrogen and the other represents an azido, halomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, alkoxycarbonyl, 2-phenylethenyl, 2-phenylethynyl, carboxyl, - CH2X1;
O O
II II
-S-X2, -0-X2, ou — A —C —NX„X~. -S-X2, -0-X2, or - A —C —NX „X ~.
Les définitions des différents termes utilisés pour décrire les ß-lactames de cette invention sont données ci-après. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans la présente description (sauf s'ils sont autrement limités dans des cas spécifiques) soit individuellement, soit comme une partie d'un groupe plus grand. Definitions of the various terms used to describe the β-lactams of this invention are given below. These definitions apply to terms as used in this specification (unless they are otherwise limited in specific cases) either individually or as part of a larger group.
Les termes «alkyl» et «alcoxy» concernent des groupes à chaînes droites et des groupes à chaînes ramifiées. Les groupes ayant 1 à 10 atomes de carbone sont préférés. The terms "alkyl" and "alkoxy" relate to straight chain groups and branched chain groups. Groups having 1 to 10 carbon atoms are preferred.
Les termes «cycloalkyl» et «cycloalkényl» concernent des groupes cycloalkyl et cycloalkényl ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone. The terms "cycloalkyl" and "cycloalkenyl" relate to cycloalkyl and cycloalkenyl groups having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms.
Le terme «alkyl substitué» concerne des groupes alkyl substitués avec un ou plusieurs des groupes azido, amino( — NH2), halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyl, aminocarbonyl, alcanoyl-oxy, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, R7-oxy, mercapto, alkylthio, phénylthio, (phényl substitué)thio, alkylsulfinyl, ou alkyl-sulfonyl. The term "substituted alkyl" relates to alkyl groups substituted with one or more of the azido, amino (- NH2), halogen, hydroxy, carboxy, cyano, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkanoyl-oxy, alkoxy, phenyloxy, (substituted phenyl) oxy groups. , R7-oxy, mercapto, alkylthio, phenylthio, (substituted phenyl) thio, alkylsulfinyl, or alkyl-sulfonyl.
Les termes «alcanoyl», «alkényl», et «alkynyl» se rapportent à la fois aux groupes à chaînes droites et aux groupes à chaînes ramifiées. Les groupes ayant de 2 à 10 atomes de carbone sont préférés. The terms "alkanoyl", "alkenyl", and "alkynyl" refer to both straight chain and branched chain groups. Groups having 2 to 10 carbon atoms are preferred.
Les termes «halogène» et «halo» concernent le fluor, le chlore, le brome et l'iode. The terms "halogen" and "halo" relate to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Le terme «carboxyl protégé» concerne un groupe carboxyl qui a été estérifié avec un groupe de protection acide conventionnel. Ces groupes sont bien connus dans l'art; voir, par exemple, la demande de brevet U.S. 4.144.333, publiée le 12 mars 1979. Les groupes carboxyl protégés préférés sont les esters de benzyl. benzyhydryl, t-butyl, et /i-nitrobenzyl. The term "protected carboxyl" relates to a carboxyl group which has been esterified with a conventional acid protecting group. These groups are well known in the art; see, for example, U.S. Patent Application 4,144,333, published March 12, 1979. Preferred protected carboxyl groups are benzyl esters. benzyhydryl, t-butyl, and / i-nitrobenzyl.
Le terme «phényl substitué» se rapporte à un groupe phényl substitué avec 1, 2 ou 3 groupes amino( —NH2), halogène, hydroxyl, trifluorométhyl, alkyl (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), ou carboxyl. The term "substituted phenyl" refers to a phenyl group substituted with 1, 2 or 3 amino groups (—NH2), halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, alkyl (from 1 to 4 carbon atoms), alkoxy (from 1 to 4 atoms carbon), or carboxyl.
L'expression «un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres» (défini par «R7») concerne des groupes substitués et non substitués, aromatiques et non aromatiques contenant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de substituants sont les groupes oxo( = 0), halogène, hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyl, alkyl de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyl, phényl, phényl substitué, 2-furylimino The expression “a heterocycle with 4, 5, 6 or 7 members” (defined by “R7”) relates to substituted and unsubstituted, aromatic and non-aromatic groups containing one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms . Examples of substituents are the oxo (= 0), halogen, hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluoromethyl, alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups of 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl, phenyl, substituted phenyl, 2-furylimino
/Ov, CH=N- / Ov, CH = N-
(lj ) . (lj).
benzylimino et alkyl substitué (où le groupe alkyl possède de 1 à 4 atomes de carbone). Un type d'« hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres» est le groupe «hétéroaryl». Le terme «hétéroaryl» concerne les hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 membres qui sont aromatiques. Des exemples de groupes hétéroaryl sont les groupes, substitué et non substitué, pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, thiényl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl, oxa-zolyl, triazinyl, et tétrazolyl. Les exemples d'hétérocycles non aromatiques (c'est-à-dire des groupes hétérocycliques entièrement ou partiellement saturés) sont les groupes substitués et non substitués azétinyl, oxéthanyl, thiéthanyl, pipéridinyl, pipérazinyl, imidazolidi-nyl, oxazolidinyl, pyrrolidinyl, tétrahydropyrimidinyl, dihydrothia-zolyl et hexahydroazépinyl. Des exemples d'hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 membres substitués sont l-alkyl-3-azétinyl, 2-oxo-l-imidazolidi-nyl, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3-benzylimino-2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3-alkyl-2-oxo-l-imidazolidinyl, 3-phényl (ou phényl substitué)-2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3-benzyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl. benzylimino and substituted alkyl (where the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms). One type of "heterocycle with 4, 5, 6 or 7 members" is the group "heteroaryl". The term "heteroaryl" relates to heterocycles with 4, 5, 6 or 7 members which are aromatic. Examples of heteroaryl groups are, substituted and unsubstituted, pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl, oxa-zolyl, triazinyl, and tetrazolyl. Examples of non-aromatic heterocycles (i.e. fully or partially saturated heterocyclic groups) are the substituted and unsubstituted groups azetinyl, oxethanyl, thiethanyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolidi-nyl, oxazolidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyrimidinyl, dihydrothia-zolyl and hexahydroazepinyl. Examples of heterocycles with 4, 5, 6 or 7 substituted members are 1-alkyl-3-azetinyl, 2-oxo-1-imidazolidi-nyl, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazolidinyl, 3-benzylimino- 2-oxo-1-imidazolidinyl, 3-alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyl, 3-phenyl (or substituted phenyl) -2-oxo-1-imidazolidinyl, 3-benzyl-2-oxo-1 -imidazolidinyl.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
658 858 658,858
4 4
3-(2-aminoéthyl)-2-oxo-l -imidazolidinyl, 3-amino-2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3-[(alcoxycarbonyl)amino]-2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3-[2-[(al-coxycarbonyl)-amino]éthyl]-2-oxo-l-imidazolidinyl, 2-oxo-l-pyrroli-dinyl, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyl, 2-oxo-1 -hexahydroazépinyl, 2-oxo-3-pyrrolidinyl, 2-oxo-3-furanyl, 2,3-dioxo-l -pipérazinyl, 2,5-dioxo-l -pipêrazinyl, 4-alkyl-2,3-dioxo-1-pipérazinyl, et 4-phênyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl. 3- (2-aminoethyl) -2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3-amino-2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3 - [(alkoxycarbonyl) amino] -2-oxo-1 -imidazolidinyl, 3- [2- [(al-coxycarbonyl) -amino] ethyl] -2-oxo-l-imidazolidinyl, 2-oxo-l-pyrroli-dinyl, 2-oxo-3-oxazolidinyl, 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl, 2-oxo-1 -hexahydroazepinyl, 2-oxo-3-pyrrolidinyl, 2-oxo-3-furanyl, 2,3-dioxo-1-piperazinyl, 2,5-dioxo-1-piperazinyl, 4-alkyl-2, 3-dioxo-1-piperazinyl, and 4-phenyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl.
Le terme «amino substitué» se rapporte à un groupe ayant la formule — NY,,Y2 dans laquelle Yt représente l'hydrogène, un alkyl, phényl, phényl substitué, phénylalkyl ou (phényl substitué)al-kyl, et Y2 représente un alkyl, phényl, phényl substitué, phénylalkyl, (phényl substitué)alkyl, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy, ou amino (—NH2). The term "substituted amino" refers to a group having the formula - NY ,, Y2 in which Yt represents hydrogen, alkyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl or (substituted phenyl) al-kyl, and Y2 represents alkyl , phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl, (substituted phenyl) alkyl, hydroxy, cyano, alkoxy, phenylalkoxy, or amino (—NH2).
Le terme «alcanoyl substitué» comprend dans sa portée des composés ayant la formule (alkyl substitué) The term "substituted alkanoyl" includes within its scope compounds having the formula (substituted alkyl)
O I! O I!
-C- -VS-
(dans laquelle «alkyl substitué» a été défini ci-dessus) et le phénylal-canoyl. (in which "substituted alkyl" has been defined above) and phenylal-canoyl.
Le terme «acyl» se rapporte à tous les radicaux organiques dérivés d'un acide organique (c'est-à-dire un acide carboxylique) par extraction du groupe hydroxyl. Certains groupes acyl sont, évidemment, préférés, mais cette préférence ne devrait pas être considérée comme limitant la portée de cette invention. Des exemples de groupe acyl sont les groupes acyl qui ont été utilisés dans le passé pour acyler des antibiotiques ß-lactames, y compris l'acide 6-aminophéni-cillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; voir, par exemple, Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press (1972), German Offenlegungsschrift 2.716.677, publié le 10 octobre 1978, le brevet belge 867.994, publié le 11 décembre 1978, le brevet U.S. 4.152.432, publié le 1er mai 1979, le brevet U.S. 3.971.778, publié le 27 juillet 1976, le brevet U.S. 4.172.199 publié le 23 octobre 1979 et le brevet U.K. 1.348.894 publié le 27 mars 1974. Des parties de ces références décrivant les groupes acyl sont incorporées dans cette demande par référence. La liste suivante des groupes acyl est présentée pour mieux expliquer à l'aide d'exemples le terme «acyl»; cette liste ne doit pas être considérée comme limitant ce terme. Des exemples de groupes acyl sont: The term "acyl" refers to all organic radicals derived from an organic acid (i.e., a carboxylic acid) by extraction from the hydroxyl group. Certain acyl groups are, of course, preferred, but this preference should not be considered as limiting the scope of this invention. Examples of an acyl group are the acyl groups which have been used in the past to acylate β-lactam antibiotics, including 6-aminophenicillinic acid and its derivatives and 7-amincephalosporanic acid and its derivatives; see, for example, Cephalosporins and Penicillins, edited by Flynn, Academic Press (1972), German Offenlegungsschrift 2,716,677, published October 10, 1978, Belgian patent 867.994, published December 11, 1978, US patent 4,152,432, published on May 1, 1979, US Patent 3,971,778, issued July 27, 1976, US Patent 4,172,199 issued October 23, 1979 and UK Patent 1,348,894 issued March 27, 1974. Parts of these references describe the groups acyl are incorporated into this application by reference. The following list of acyl groups is presented to better illustrate with examples the term "acyl"; this list should not be considered as limiting this term. Examples of acyl groups are:
(a) Des groupes aliphatiques ayant la formule (a) Aliphatic groups having the formula
O O
II II
Ra—C— Ra — C—
dans laquelle Ra représente un alkyl; cycloalkyl; alcoxy; alkényl; cycloalkényl; cyclohexadiényl; ou alkyl ou alkényl substitué avec un ou plusieurs groupes halogène, cyano, nitro, amino, mercapto, al-kylthio, ou cyanométhylthio. wherein Ra represents an alkyl; cycloalkyl; alkoxy; alkenyl; cycloalkenyl; cyclohexadienyl; or alkyl or alkenyl substituted with one or more halogen, cyano, nitro, amino, mercapto, al-kylthio, or cyanomethylthio groups.
(b) Des groupes carbocycliques aromatiques ayant la formule (b) Aromatic carbocyclic groups having the formula
"&rl ■ "& rl ■
R. R.
"b "b
CH_—O-C— SHOCK-
RbÄ!do-c„2X. RbÄ! Do-c „2X.
r. r.
"b "b
S-CH. S-CH.
R R
dans laquelle n est égal à 0,1, 2 ou 3; Rb, Rc et Rd représentent chacun indépendamment un hydrogène, halogène, hydroxyl, nitro, wherein n is 0.1, 2 or 3; Rb, Rc and Rd each independently represent hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro,
amino, cyano, trifluorométhyl, alkyl de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyl; et Re représente un amino, hydroxyl, un sel carboxyl, un carboxyl protégé, formyl-oxy, un sel sulfo, un sel sulfoamino, un azido, halogène, hydrazino, alkylhydrazino, phénylhydrazino, ou [(alkylthio)thioxométhyl]thio. amino, cyano, trifluoromethyl, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms or aminomethyl; and Re represents an amino, hydroxyl, a carboxyl salt, a protected carboxyl, formyl-oxy, a sulfo salt, a sulfoamino salt, an azido, halogen, hydrazino, alkylhydrazino, phenylhydrazino, or [(alkylthio) thioxomethyl] thio.
Des groupes acyl carbocycliques aromatiques préférés comprennent ceux ayant la formule Preferred aromatic acyl carbocyclic groups include those having the formula
HO HO
CH CH
-C- -VS-
HO' HO '
H-C- H-C-
(Re est de préférence un sel carboxyl ou un sel sulfo) et (Re is preferably a carboxyl salt or a sulfo salt) and
CH—i CH — i
(Re est de préférence un sel carboxyl ou un sel sulfo). (c) Des groupes hétéroaromatiques ayant la formule (Re is preferably a carboxyl salt or a sulfo salt). (c) Heteroaromatic groups having the formula
O O
II II
rf—(ch2)„—c—, rf— (ch2) „- c—,
O O
II II
rf-ch-c-, rf-ch-c-,
I I
R« R "
O O
II II
rf—o —ch2—c— rf — o —ch2 — c—
O O
II II
rf—s—ch2—c—, rf — s — ch2 — c—,
O O O O
ii ii rf-c-c-, ii ii rf-c-c-,
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
658 858 658,858
dans laquelle n vaut 0, 1, 2 ou 3 ; Re a la même définition que ci-dessus; Rr est un anneau hétérocyclique substitué ou non substitué à 5, 6 ou 7 membres contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. Des exemples d'anneaux hê-térocycliques sont le thiényl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, py-razinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl et tétrazolyl. Des exemples de substituants sont: halogène, hydroxyl, nitro, amino, amino protégé, cyano, trifluorométhyl, alkyl de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou in which n is 0, 1, 2 or 3; Re has the same definition as above; Rr is a substituted, unsubstituted heterocyclic ring with 5, 6 or 7 members containing 1, 2, 3 or 4 (preferably 1 or 2) nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Examples of heterocyclic rings are thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, py-razinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl and tetrazolyl. Examples of substituents are: halogen, hydroxyl, nitro, amino, protected amino, cyano, trifluoromethyl, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, or
O O
II II
hooc—ch—ch,-0 —c—nh — hooc — ch — ch, -0 —c — nh -
I I
nh2 nh2
Des groupes acyl hétéroaromatiques préférés comprennent les groupes ayant les formules ci-dessus dans lesquelles Rf représente 2-amino-4-thiazolyl, 2-amino-5-halo-4-thiazolyl, 4-aminopyrimidine-2-yl, 5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl, 2-thiényl, 2-furanyl, ou 6-ami-nopyridine-2-yl. Preferred heteroaromatic acyl groups include groups having the above formulas wherein Rf represents 2-amino-4-thiazolyl, 2-amino-5-halo-4-thiazolyl, 4-aminopyrimidine-2-yl, 5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 2-thienyl, 2-furanyl, or 6-ami-nopyridine-2-yl.
(d) Les groupes [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbo-nyl]amino]arylacétyI ayant la formule: (d) The [[(4-substituted-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbo-nyl] amino] arylacety groups having the formula:
0 î / ^ 0 î / ^
-d-CH-NH-C-N N-R, -d-CH-NH-C-N N-R,
ì ì
g oo dans laquelle RE est un groupe aromatique (comprenant des aromatiques carbocycliques tels que ceux de la formule et des hétéroaromatiques tels que ceux inclus dans la définition de rf); et rh est un alkyl, alkyl substitué (où le groupe alkyl est substitué avec un ou plusieurs groupes halogène, cyano, nitro, amino ou mercapto), arylméthylène-amino (c'est-à-dire — n = ch —rg où rg a la même définition que ci-dessus), arylcarbonylamino (c'est-à-dire g oo in which RE is an aromatic group (comprising carbocyclic aromatics such as those of the formula and heteroaromatics such as those included in the definition of rf); and rh is alkyl, substituted alkyl (where the alkyl group is substituted with one or more halogen, cyano, nitro, amino or mercapto groups), arylmethylene-amino (i.e. - n = ch —rg where rg has the same definition as above), arylcarbonylamino (i.e.
O O
II II
-nh-c-re dans laquelle rgÎTîa même définition que ci-dessus) ou alkylcarbo-nylamino. -nh-c-re in which rgÎTîa same definition as above) or alkylcarbo-nylamino.
Les groupes [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]ami-no]arylacétyl préférés comprennent ceux dans lesquels rh représente l'éthyl, le phénylméthylène-amino ou 2-furylméthylène-amino. (e) Les groupes (oxyimino substitué)arylacétyl ayant la formule Preferred [[(4-substituted-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] ami-no] arylacetyl groups include those in which rh represents ethyl, phenylmethylene-amino or 2-furylmethylene-amino. (e) Arylacetyl (substituted oxyimino) groups having the formula
O O
II II
—c—c=n—o —r| —C — c = n — o —r |
I I
Re dans laquelle rg a la même définition que ci-dessus et ri représente l'hydrogène, rc, alkyl, cycloalkyl, alkylaminocarbonyl, arylamino-carbonyl (c'est-à-dire Re in which rg has the same definition as above and ri represents hydrogen, rc, alkyl, cycloalkyl, alkylaminocarbonyl, arylamino-carbonyl (i.e.
O O
— C—HN —Rg où rg a la même définition que ci-dessus) ou alkyl substitué (où le groupe alkyl est substitué avec un ou plusieurs substituants halogène, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, groupe aromatique (tel que défini par Rg), carboxyl (y compris ses sels), amido, alcoxycarbonyl, phénylméthoxycarbonyl, diphénylméthoxycarbonyl, hy-droxyalcoxyphosphinyl, dihydroxyphosphinyl, hydroxy (phénylmé-thoxy)phosphinyl, ou dialcoxyphosphinyl). - C — HN —Rg where rg has the same definition as above) or substituted alkyl (where the alkyl group is substituted with one or more substituents halogen, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, aromatic group (as defined by Rg), carboxyl (including its salts), amido, alkoxycarbonyl, phenylmethoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, hy-droxyalkoxyphosphinyl, dihydroxyphosphinyl, hydroxy (phenylmé-thoxy) phosphinyl, or dialcoxyphosphinyl).
Les groupes (oxyimino substitué)arylacétyl préférés comprennent ceux dans lesquels Rg est 2-amino-4-thiazolyl. Les groupes dans lesquels Rj représente le méthyl, éthyl, carboxyméthyl, 1-carboxy-l-méthyléthyl, 2,2,2-trifiuoroéthyl ou 1-carboxycyclopropyl sont également préférés. Preferred (substituted oxyimino) arylacetyl groups include those in which Rg is 2-amino-4-thiazolyl. The groups in which R 1 represents methyl, ethyl, carboxymethyl, 1-carboxy-1-methylethyl, 2,2,2-trifiuoroethyl or 1-carboxycyclopropyl are also preferred.
(0 Les groupes (acyiamino)arylacétyl ayant la formule (0 (acyiamino) arylacetyl groups having the formula
O O O O
Il II He II
-C-CH-NH-C-R, -C-CH-NH-C-R,
I I
dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Rj représente amino, alkylamino, (cyanoalkyl)amino, amido, alkylamido, (cya-noalkyl)amido, in which Rg has the same definition as above and Rj represents amino, alkylamino, (cyanoalkyl) amino, amido, alkylamido, (cya-noalkyl) amido,
iï\r^ f2 î iï \ r ^ f2 î
-CH2-NH-C—-CH-CH2-C-NK-CH3, -CH2-NH-C —- CH-CH2-C-NK-CH3,
SO_-N(CH_-CH_-OH) SO_-N (CH_-CH_-OH)
HO. HO.
OH OH
OH OH
CH CH
OH OH
HO HO
C-. VS-.
HO HO
Les groupes (acylamino)arylacétyl préférés de la formule précédente comprennent les groupes dans lesquels Rj représente un amino ou un amido. Les groupes dans lesquels Rg représente le phényl ou 2-thiényl sont également préférés. Preferred (acylamino) arylacetyl groups of the above formula include groups in which Rj represents an amino or an amido. Groups in which Rg represents phenyl or 2-thienyl are also preferred.
(g) Les groupes [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]-amino]arylacétyl ayant la formule: (g) The [[[3-substituted-2-oxo-1-imidazolidinyl] carbonyl] -amino] arylacetyl groups having the formula:
O II O II
o oc o oc
Il H ^ He H ^
-C-CH-NH-C-N N-R, I 1 I K -C-CH-NH-C-N N-R, I 1 I K
R CH2 CH2 R CH2 CH2
g dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Rk représente un hydrogène, un alkylsulfonyl, arylméthylène-amino (c'est-à-dire — N = CH — Rg dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus), g in which Rg has the same definition as above and Rk represents a hydrogen, an alkylsulfonyl, arylmethylene-amino (that is to say - N = CH - Rg in which Rg has the same definition as above) ,
O O
— C —Rm - C —Rm
(où Rm représente un hydrogène, un alkyl ou un alkyl substitué par un halogène), un groupe aromatique (tel que défini par Rg ci-dessus), un alkyl ou un alkyl substitué (où le groupe alkyl est substitué avec un ou plusieurs groupes hydrogène, cyano, nitro, amino ou mercapto). (where Rm represents hydrogen, alkyl or halogen-substituted alkyl), an aromatic group (as defined by Rg above), alkyl or substituted alkyl (where the alkyl group is substituted with one or more groups hydrogen, cyano, nitro, amino or mercapto).
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
658 858 658,858
6 6
Des groupes [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]ami-no]arylacétyle préféré ayant la formule ci-dessus comprennent les groupes dans lesquels Rg est le phényl ou 2-thiényl. Les groupes également préférés sont ceux dans lesquels Rk représente l'hydrogène, le méthylsulfonyl, le phénylméthylène-amino ou 2-furylméthylène-amino. Preferred [[[3-substituted-2-oxo-1-imidazolidinyl] carbonyl] ami-no] arylacetyl groups having the above formula include groups wherein Rg is phenyl or 2-thienyl. The groups also preferred are those in which Rk represents hydrogen, methylsulfonyl, phenylmethylene-amino or 2-furylmethylene-amino.
Les termes «sel» et «sels» concernent des sels basiques formés avec des bases inorganiques et organiques. De tels sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métal alcalin tels que les sels de sodium et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcali-no-terreux tels que les sels de calcium et de magnésium, les sels avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, les sels avec des acides aminés tels que l'arginine, la lysine et autres. Les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont préférés, bien que d'autres sels soient également utiles, par exemple en isolant ou en purifiant le produit. The terms "salt" and "salts" relate to basic salts formed with inorganic and organic bases. Such salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts (which are preferred), alkali-no-earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases, for example the dicyclohexylamine salt, the benzathine, N-methyl-D-glucamine, hydrabamine salts, the salts with amino acids such as arginine, lysine and others. Pharmaceutically acceptable non-toxic salts are preferred, although other salts are also useful, for example in isolating or purifying the product.
Les sels sont formés de manière conventionnelle en faisant réagir la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée, produisant le cation désiré dans un solvant ou milieu dans lequel le sel est insoluble, ou dans de l'eau et en extrayant l'eau par lyophilisation. En neutralisant le sel avec un acide insoluble tel qu'une résine à échange cationique dans la forme hydrogène (par exemple une résine polystyrène d'acide sulfonique telle que Dowex 50) ou avec un acide aqueux et extraction avec un solvant organique, par exemple l'acétate d'éthyl, le dichlorométane ou autre, la forme acide libre peut être obtenue et, si on le désire, un autre sel peut être formé. The salts are formed in a conventional manner by reacting the free acid form of the product with one or more equivalents of the appropriate base, producing the desired cation in a solvent or medium in which the salt is insoluble, or in water and in extracting water by lyophilization. By neutralizing the salt with an insoluble acid such as a cation exchange resin in the hydrogen form (for example a polystyrene resin of sulfonic acid such as Dowex 50) or with an aqueous acid and extraction with an organic solvent, for example l ethyl acetate, dichlorometane or the like, the free acid form can be obtained and, if desired, another salt can be formed.
Les ß-lactames ayant un substituant Ss-lactams having a substituent
Rs RÔ Rs RO
\/ \ /
—O—C—SO,H —O — C — SO, H
Les composés de cette invention peuvent être utilisés en tant qu'agents pour combattre les infections bactériennes (y compris des infections des voies urinaires et des infections de l'appareil respiratoire) chez les mammifères tels que les animaux domestiques (par 5 exemple les chiens, les chats, les vaches, les chevaux et autres) et chez l'homme. The compounds of this invention can be used as agents to combat bacterial infections (including urinary tract infections and respiratory tract infections) in mammals such as pets (e.g. dogs, cats, cows, horses and others) and in humans.
Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, un composé de cette invention peut être administré à un mammifère qui en a besoin, suivant une dose d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ io 350 mg/kg/jour, de préférence de 14 mg/kg/jour environ à 100 mg/ kg/jour environ. Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour administrer des pénicillines et des cêphalospori-nes à l'endroit de l'infection sont également retenus pour être utilisés avec la nouvelle famille de ß-lactames de cette invention. De tels 15 procédés d'administration comprennent les procédés par voie orale, intraveineuse, intramusculaire et sous forme de suppositoire. To combat bacterial infections in mammals, a compound of this invention can be administered to a mammal in need thereof, at a dose of from about 1.4 mg / kg / day to about 350 mg / kg / day, from preferably from about 14 mg / kg / day to about 100 mg / kg / day. All of the modes of administration which have been used in the past to administer penicillins and cephalosporias at the site of infection are also retained for use with the new family of β-lactams of this invention. Such methods of administration include oral, intravenous, intramuscular and suppository methods.
Les ß-lactames de cette invention peuvent être préparés à partir d'un acide aminé ayant la formule: The ß-lactams of this invention can be prepared from an amino acid having the formula:
nh2-ch- nh2-ch-
0H R 0H R
IV\\R4 -C—R* IV \\ R4 -C — R *
(ii) (ii)
-OH -OH
Le groupe aminé est d'abord protégé avec un groupe de protection conventionnel (par exemple, i'-butoxycarbonyl, benzyloxycarbo-nyl, o-nitrophénylsulfényl, etc.), produisant un composé ayant la formule: The amino group is first protected with a conventional protective group (for example, i'-butoxycarbonyl, benzyloxycarbo-nyl, o-nitrophenylsulfenyl, etc.), producing a compound having the formula:
30 30
a1-nh-ch- a1-nh-ch-
0h r 0h r
I \\N 4 -c—r3 I \\ N 4 -c — r3
-oh -Oh
(III) (III)
(ou son sel) dans la position 1 un substituant amino ou acylamino dans la position 3 contiennent au moins un centre de pouvoir rota-toire, à savoir l'atome de carbone (dans la position 3 du noyau ß-lactame) auquel le substituant amino ou acylamino est rattaché. L'invention concerne les ß-lactames qui ont été décrits ci-dessus dans lesquels la stéréochimie au niveau du centre de pouvoir rota-toire dans la position 3 du noyau de ß-lactame est la même que la configuration au niveau de l'atome de carbone dans la position 6 de pénicillines se produisant naturellement (par exemple, la pénicilline G) et que la configuration au niveau de l'atome de carbone dans la position 7 de céphamycines se produisant (par exemple, la céphamy-cine C). (or its salt) in position 1 an amino or acylamino substituent in position 3 contains at least one center of rotatory power, namely the carbon atom (in position 3 of the ß-lactam nucleus) to which the substituent amino or acylamino is attached. The invention relates to the ß-lactams which have been described above in which the stereochemistry at the center of rotatory power in position 3 of the ß-lactam nucleus is the same as the configuration at the atomic level. of carbon in position 6 of naturally occurring penicillins (eg, penicillin G) and that configuration at the carbon atom in position 7 of cephamycins occurring (eg, cephamy-cine C).
En ce qui concerne les ß-lactames préférés de formule I, les formules structurales ont été dessinées pour illustrer la stéréochimie au niveau du centre de pouvoir rotatoire dans la position 3. With regard to the preferred β-lactams of formula I, the structural formulas have been drawn to illustrate the stereochemistry at the center of rotary power in position 3.
Sont également inclus dans la portée de cette invention les mélanges racémiques qui contiennent les ß-lactames décrits ci-dessus. Also included within the scope of this invention are racemic mixtures which contain the β-lactams described above.
Les ß-lactames ayant un substituant Ss-lactams having a substituent
\/ \ /
—O—C—SO,H —O — C — SO, H
Dans la formule III, et dans toute la présente description de brevet, le symbole «Aj» concerne un groupe de protection azote. In formula III, and throughout this patent description, the symbol "Aj" relates to a nitrogen protection group.
On fait ensuite réagir le groupe carboxyl d'un acide aminé protégé de formule III avec une amine ayant la formule: The carboxyl group of a protected amino acid of formula III is then reacted with an amine having the formula:
NH®-0—C—lo© NH®-0 — C — lo ©
(IV) (IV)
La réaction se poursuit en présence d'un agent de couplage tel 45 l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide ou dicyclohexyl-carbodiimide, et donne un sel de composé ayant la formule: The reaction continues in the presence of a coupling agent such as 45 l-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide or dicyclohexyl-carbodiimide, and gives a salt of compound having the formula:
a1-nh-ch- a1-nh-ch-
-X" -X "
OH R, OH R,
-C—r3 -C — r3
R5V sR6 -NH-O—C—S03H R5V sR6 -NH-O — C — S03H
(v) (v)
Le groupe hydroxyl d'un composé de formule V (ou un sel de celui-ci) est converti en un groupe sortant en utilisant par exemple 55 un réactif conventionnel tel que le chlorure de mêthanesulfonyl (mê-thanesulfonyl est désigné ci-après par «Ms»). The hydroxyl group of a compound of formula V (or a salt thereof) is converted to an leaving group using, for example, 55 a conventional reagent such as methanesulfonyl chloride (methanesulfonyl is hereinafter referred to as " Ms ").
Le composé entièrement protégé ayant la formule: The fully protected compound having the formula:
(ou son sel) dans la position 1 du noyau de ß-lactame et d'un substituant acylamino dans la position 3 du noyau de ß-lactame ont une activité contre une série d'organismes qui prennent le gram et qui ne prennent pas le gram. Le substituant (or its salt) in position 1 of the ß-lactam nucleus and an acylamino substituent in position 3 of the ß-lactam nucleus have activity against a series of organisms which take up gram and which do not take up gram. The substitute
\/6 \ / 6
-O-C-SO3H -O-C-SO3H
(ou son sel) est essentiel à l'activité des composés de cette invention. (or its salt) is essential for the activity of the compounds of this invention.
A1-NH-CH- A1-NH-CH-
OMs R. OMs R.
I 4 -C—R3 I 4 -C — R3
-NH-O—C—S03H -NH-O — C — S03H
(VI) (VI)
65 ou un sel de celui-ci est cyclisé par traitement avec une base, par exemple du carbonate de potassium. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant organique tel que l'acétone, dans des conditions de reflux, et donne un composé ayant la formule: 65 or a salt thereof is cyclized by treatment with a base, for example potassium carbonate. The reaction is preferably carried out in an organic solvent such as acetone, under reflux conditions, and gives a compound having the formula:
7 7
658 858 658,858
a1-nh-ch- a1-nh-ch-
=4 = 4
-c-r, -c-r,
I zR6 I zR6
-n-0—c—s03h -n-0 — c — s03h
(vii) (vii)
ou un sel de celui-ci. or a salt thereof.
Comme variante, la cyclisation d'un composé de formule V peut s'effectuer sans convertir d'abord le groupe hydroxyl en un groupe sortant. Le traitement d'un composé de formule V (ou un sel de celui-ci) avec la triphénylphosphine et le diéthylazodicarboxylate ou du tétrachlorure de carbone et la triéthylamine donne un composé de formule VII. As a variant, the cyclization of a compound of formula V can be carried out without first converting the hydroxyl group into an leaving group. Treatment of a compound of formula V (or a salt thereof) with triphenylphosphine and diethylazodicarboxylate or carbon tetrachloride and triethylamine gives a compound of formula VII.
Les deux procédés décrits ci-dessus pour la fermeture de l'anneau d'un composé de formule V donnent comme résultat l'inversion de la stéréochimie au niveau de l'atome de carbone lié aux substituants R3 et R4. The two methods described above for closing the ring of a compound of formula V give as a result the reversal of the stereochemistry at the level of the carbon atom bonded to the substituents R3 and R4.
La déprotection du substituant 3-amino d'un composé de formule VII peut s'effectuer en utilisant des techniques connues dans l'art. Si, par exemple, le groupe de protection est ï-butoxycarbonyl, on peut utiliser l'acide trifluoroacétique pour déprotéger le groupe amino. Si le groupe de protection est benzyloxycarbonyl, on peut utiliser une hydrogénation catalytique (par exemple, palladium sur charbon). Si le groupe de protection est o-nitrophénylsulfényl, on peut utiliser l'acide /)-toluènesulfonique en combinaison avec p-thio-crésol. Le composé déprotégé possède la formule: The deprotection of the 3-amino substituent of a compound of formula VII can be accomplished using techniques known in the art. If, for example, the protecting group is ï-butoxycarbonyl, trifluoroacetic acid can be used to deprotect the amino group. If the protecting group is benzyloxycarbonyl, catalytic hydrogenation (for example, palladium on carbon) can be used. If the protecting group is o-nitrophenylsulfenyl, /) - toluenesulfonic acid can be used in combination with p-thio-cresol. The deprotected compound has the formula:
nh2-ch- nh2-ch-
§4 §4
-c-r. -c-r.
-n- -not-
-o—c—so3h ou un sel de celui-ci, et est un intermédiaire clé pour préparer les composés de cette invention. Les composés de formule VIII forment une partie intégrante de cette invention. -o-c-so3h or a salt thereof, and is a key intermediate for preparing the compounds of this invention. The compounds of formula VIII form an integral part of this invention.
Des techniques d'acylation bien connues peuvent être utilisées pour convertir un composé de formule VIII au composé correspondant ayant la formule: Well-known acylation techniques can be used to convert a compound of formula VIII to the corresponding compound having the formula:
r1-nh-ch- r1-nh-ch-
§4 §4
-c-r. -c-r.
R R
-n- -not-
5"v 5 "v
—c—so3H —C — so3H
O Cl Il I O Cl Il I
ch--0-c-n-ch- ch - 0-c-n-ch-
2 I 2 I
Ì4 Ì4
-c-r, -c-r,
I R5v m I R5v m
-n—o—c " -n — o — c "
so3H so3h
Des agents de réaction et des procédés de N-chloruration d'amides sont connus dans l'art. Des exemples d'agents de réaction sont l'hypochloride tert.-butyl, l'hypochlorite de sodium et le chlore. La réaction peut s'effectuer dans un solvant organique (par exemple 5 un alcanol inférieur tel que le méthanol) ou dans un système solvant à deux phases (par exemple eau/chlorure de méthylène) en présence d'une base telle que le décahydrate de borate de sodium. La réaction a lieu de préférence à une température réduite. Reactants and methods of N-chlorination of amides are known in the art. Examples of reaction agents are tert.-butyl hypochloride, sodium hypochlorite and chlorine. The reaction can be carried out in an organic solvent (for example a lower alkanol such as methanol) or in a two-phase solvent system (for example water / methylene chloride) in the presence of a base such as sodium decahydrate sodium borate. The reaction preferably takes place at a reduced temperature.
La réaction d'un composé de formule X avec un agent de mé-îo thoxylation, par exemple un méthoxyde de métal alcalin, produit un composé (en combinaison avec son énantiomère si R3 et R4 sont identiques ou si X est un mélange racémique) ayant la formule: The reaction of a compound of formula X with a methoxylating agent, for example an alkali metal methoxide, produces a compound (in combination with its enantiomer if R3 and R4 are identical or if X is a racemic mixture) having the formula:
(VIII) (VIII)
(IX) (IX)
ou un sel de celui-ci. or a salt thereof.
Des exemples de techniques comprennent une réaction avec un acide carboxylique (Rt—OH) ou un halogénure d'acide carboxyli-que ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant. Les réactions avec un acide carboxylique sont facilitées en présence d'un car-bodiimide tel que dicyclohexylcarbodiimide et une substance capable de former un intermédiaire réactif in situ tel que N-hydroxy-benzotriazole ou 4-diméthylaminopyridine. Dans le cas où le groupe acyl (RJ contient une fonctionnalité réactive (comme les groupes amino ou carboxyl), il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupes fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et finalement de déprotéger le produit résultant. Examples of techniques include reaction with a carboxylic acid (Rt-OH) or a carboxylic acid halide or a corresponding carboxylic acid anhydride. Reactions with a carboxylic acid are facilitated in the presence of a car-bodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide and a substance capable of forming a reactive intermediate in situ such as N-hydroxy-benzotriazole or 4-dimethylaminopyridine. In the case where the acyl group (RJ contains a reactive functionality (such as amino or carboxyl groups), it may be necessary to protect these functional groups first, then to carry out the acylation reaction, and finally to deprotect the resulting product.
Les produits de formule I dans lesquels R2 représente un méthoxy peuvent être préparés à partir du composé correspondant de formule VII dans laquelle At représente le benzyloxycarbonyl. L'halogénation (de préférence la chloruration) de l'azote amidique d'un composé de formule VII (Ax représente le benzyloxycarbonyl) produit un composé ayant la formule: The products of formula I in which R2 represents a methoxy can be prepared from the corresponding compound of formula VII in which At represents benzyloxycarbonyl. The halogenation (preferably chlorination) of the amide nitrogen of a compound of formula VII (Ax represents benzyloxycarbonyl) produces a compound having the formula:
O II O II
ch -o-c-nh-c ch -o-c-nh-c
I I
S S
2CH3 §4 c-r 2CH3 §4 c-r
I 3R5w*6 I 3R5w * 6
N—O—C—S03H N — O — C — S03H
(xi) (xi)
30 30
(x) (x)
ou un sel de celui-ci. or a salt thereof.
ou un sel de celui-ci. or a salt thereof.
La réaction peut être effectuée dans un solvant organique, par exemple un solvant organique polaire tel que le tétrahydrofuranne, à une température réduite. The reaction can be carried out in an organic solvent, for example a polar organic solvent such as tetrahydrofuran, at a reduced temperature.
Comme variante, un composé de formule VII, dans laquelle A, représente un benzyloxycarbonyl, peut être converti en un composé de formule XI en utilisant un procédé à une seule étape. L'agent de méthoxylation peut d'abord être mélangé avec un composé de formule VII (Aj représente un benzyloxycarbonyl) et le réactif de N-chloruration est ensuite ajouté au mélange de la réaction. Alternatively, a compound of formula VII, in which A represents a benzyloxycarbonyl, can be converted into a compound of formula XI using a one-step process. The methoxylating agent can first be mixed with a compound of formula VII (Aj represents a benzyloxycarbonyl) and the N-chlorination reagent is then added to the reaction mixture.
La conversion d'un composé de formule XI en produit désiré de formule I peut s'effectuer en utilisant les procédés décrits ci-dessus pour la conversion d'un intermédiaire de formule VII en un produit de cette invention. The conversion of a compound of formula XI into the desired product of formula I can be carried out using the methods described above for the conversion of an intermediate of formula VII into a product of this invention.
Les matériaux de départ de formule II peuvent être facilement 35 obtenus en utilisant des procédés connus dans l'art; voir par exemple Synthesis, p. 216 (1979) et J. Org. Chem., 44\3967 (1979). The starting materials of formula II can be readily obtained using methods known in the art; see for example Synthesis, p. 216 (1979) and J. Org. Chem., 44 \ 3967 (1979).
Les exemples suivants sont des modes spécifiques de réalisation de cette invention. The following examples are specific embodiments of this invention.
40 Exemple 1 40 Example 1
Sel de dipotassìum de l'acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[ [4-méthyl-2-oxo-l-( sulfomèthoxy )-3-a:étidinvl]-amino J-2-oxoéthylidène ] amino Joxy J-2-méthylpropanoïque [3S- [3a (Z), 4ß]] - 2 - [[[1- (2-amino-4-thiazolyl) -2- [[4-methyl-2-oxo-1] acid dipotassium salt - (sulfomethoxy) -3-a: etidinvl] -amino J-2-oxoethylidene] amino Joxy J-2-methylpropanoic
A) Acide aminoxyméthanesulfonique A) Aminoxymethanesulfonic acid
45 45
De l'oxime d'acétone (1,46 g, 20 mmoles) a été ajoutée à une suspension d'une dispersion d'une huile minérale à 60% d'hydrure de sodium (0,8 g, 20 mmoles) dans 16 ml de diméthylsulfoxyde sec. On a ajouté ensuite par portions du sulfonate de bromométhane de 50 sodium, (3,94 g, 20 mmoles). On a chauffé la réaction à 90-95 C pendant 4 heures sous azote, puis on a refroidi et lavé deux fois avec 250 ml d'éther. Le produit solidifia et fut lavé avec 100 ml de dichlo-rométhane, filtré et séché sur P2Os pour donner 15,3 g de matériau brut. Ce matériau fut dissous dans 20 ml d'eau, et on ajouta du 5J sulfate hydrogéné de tétrabutylammonium (7,5 g, 22 mmoles). Le produit résultant à paires d'ions fut extrait deux fois avec 200 ml de dichlorométhane. La solution de dichlorométhane fut séchée (Na2S04) et concentrée sous vide. L'hydrolyse de l'oxime d'acétone s'effectua en chauffant dans 120 ml d'acide chlorhydrique à 2N à 60 130° C pendant 4 heures. Cette solution fut concentrée sous vide à partir de l'eau deux fois, puis à partir d'acétonitrile. Le produit se solidifia en ajoutant du dichlorométhane, et fut filtré et séché sous vide pour produire 2,5 g du composé du titre. Acetone oxime (1.46 g, 20 mmol) was added to a suspension of a dispersion of a mineral oil with 60% sodium hydride (0.8 g, 20 mmol) in 16 ml of dry dimethyl sulfoxide. Then 50 sodium bromomethane sulfonate (3.94 g, 20 mmol) was added in portions. The reaction was heated to 90-95 C for 4 hours under nitrogen, then cooled and washed twice with 250 ml of ether. The product solidified and was washed with 100 ml of dichlo-romethane, filtered and dried over P2Os to give 15.3 g of crude material. This material was dissolved in 20 ml of water, and 5J hydrogenated tetrabutylammonium sulfate (7.5 g, 22 mmol) was added. The resulting ion pair product was extracted twice with 200 ml of dichloromethane. The dichloromethane solution was dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The hydrolysis of acetone oxime was carried out by heating in 120 ml of 2N hydrochloric acid at 60 130 ° C for 4 hours. This solution was concentrated in vacuo from water twice, then from acetonitrile. The product solidified by adding dichloromethane, and was filtered and dried in vacuo to produce 2.5 g of the title compound.
b) Sel de potassium d'hydroxamate d'O-sulfométhyl-a-N-t-butoxy-65 carbonyl-L-thrèonine b) Potassium salt of O-sulfomethyl-a-N-t-butoxy-65 carbonyl-L-threonine hydroxamate
On a ajouté de l'acide aminoxyméthanesulfonique (1,14 g, 8,9 mmoles) à une solution de r-butoxycarbonyl-L-thréonine (1,96 g, 8,9 mmoles) dans 16 ml d'eau et 4 ml de tétrahydrofuranne à 0 C. Aminoxymethanesulfonic acid (1.14 g, 8.9 mmol) was added to a solution of r-butoxycarbonyl-L-threonine (1.96 g, 8.9 mmol) in 16 ml of water and 4 ml of tetrahydrofuran at 0 C.
658 858 658,858
8 8
Le pH fut ajusté à 4,5 avec KOH à IN, et du chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (1,87 g, 9,7 mmoles) dans 8 ml d'eau fut ajouté goutte à goutte. On a remué le mélange de la réaction à température ambiante pendant 2 heures et, pendant ce temps, le pH a été maintenu entre 4 et 4,5 par addition occasionnelle de H2S04 à IN. On effectua le couplage ionique du produit avec du sulfate hydrogéné de tétrabutylammonium (3,05 g, 8 mmoles) à un pH de 2,8 et il fut extrait de la solution aqueuse avec quatre portions de 100 ml de dichlorométhane. La solution de dichlorométhane fut séchée (Na2S04) et concentrée sous vide pour donner 4,5 g de produit sous la forme du sel de tétrabutylammonium. Celui-ci fut converti en sel de potassium par échange ionique sur 150 ml de Dowex 50X (0,7 mEq K®/ml) et, après lyophilisation, on a obtenu 2,63 g du composé du titre. The pH was adjusted to 4.5 with KOH at IN, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.87 g, 9.7 mmol) in 8 ml of water was added dropwise. drop. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and, during this time, the pH was maintained between 4 and 4.5 by occasional addition of H2SO4 at IN. The product was ionically coupled with hydrogenated tetrabutylammonium sulfate (3.05 g, 8 mmol) at pH 2.8 and was extracted from the aqueous solution with four 100 ml portions of dichloromethane. The dichloromethane solution was dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo to give 4.5 g of product as the tetrabutylammonium salt. This was converted to potassium salt by ion exchange on 150 ml of Dowex 50X (0.7 mEq K® / ml) and, after lyophilization, 2.63 g of the title compound were obtained.
C) Sel de tétrabutylammonium d'O-sulfomêthyl-a-N-t-butoxycarbo-nyl-L- ( O-méthanesulfonylthréonine ) hydroxamate C) O-sulfomethyl-a-N-t-butoxycarbo-nyl-L- (O-methanesulfonylthreonine) hydroxamate tetrabutylammonium salt
A une solution partielle du sel de potassium d'O-sulfométhyl-a-N-r-butoxycarbonyl-L-thréonine hydroxamate (2,37 g, 6,5 mmoles) dans 50 ml de pyridine sèche à 0-5° C sous azote on a ajouté goutte à goutte 0,8 ml (en excès) de chlorure de méthanesulfonyl. On remua la réaction à température ambiante pendant 4 heures, puis elle fut concentrée sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml d'eau, et on ajouta 2,0 g (6 mmoles) d'hydrogène sulfate de tétrabutylammonium à un pH de 2,8. Le matériau couplé ioniquement fut extrait avec du chloroforme. Le chloroforme fut séché et concentré sous vide pour donner 2,6 g de produit brut. To a partial solution of the potassium salt of O-sulfomethyl-aNr-butoxycarbonyl-L-threonine hydroxamate (2.37 g, 6.5 mmol) in 50 ml of dry pyridine at 0-5 ° C under nitrogen was added dropwise 0.8 ml (in excess) of methanesulfonyl chloride. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours, then it was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 10 ml of water, and 2.0 g (6 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate at a pH of 2.8 was added. The ionically coupled material was extracted with chloroform. The chloroform was dried and concentrated in vacuo to give 2.6 g of crude product.
D) Sel de potassium de [3S-(3a,4ß)]-3-[[( 1,1-diméthyléthoxy)-carbonyl] amino J-4-méthyl-2-oxo-l-(sulfomèthoxy )-azétidine D) Potassium salt of [3S- (3a, 4ß)] - 3 - [[(1,1-dimethylethoxy) -carbonyl] amino J-4-methyl-2-oxo-1- (sulfomethoxy) -azetidine
2,6 g (4,0 mmoles) du sel de tétrabutylammonium d'O-sulfomé-thyl-a-N-?-butoxycarbonyl-L-(0-méthanesulfonylthréonine)hy-droxamate furent dissous dans 5 ml d'acétone et ajoutés goutte à goutte à une suspension de reflux de 2,2 g de carbonate de potassium dans 65 ml d'acétone. Le reflux se poursuit pendant 3,5 heures et la réaction fut refroidie, filtrée, et concentrée sous vide. Le résidu fut dissous dans 10 ml de KH2P04 à 0,5M à un pH de 5,5, puis le pH fut ajusté à 2,8. Le produit fut extrait quatre fois avec des portions de 100 ml de dichlorométhane, et l'extrait combiné fut séché et concentré sous vide pour donner 1,52 du sel de ß-lactame couplé ioniquement de tétrabutylammonium brut. Le sel de potassium fut obtenu par échange ionique au travers de 50 ml de Dowex 50X (0,7 mEq K®/ml) pour donner, par lyophilisation, 0,53 g de matériau brut, qui fut ensuite purifié par Chromatographie au travers de 100 ml de HP-20 en utilisant de l'eau. Les fractions appropriées furent combinées et lyophilisées pour donner 0,245 g de produit. 2.6 g (4.0 mmol) of the tetrabutylammonium salt of O-sulfome-thyl-aN -? - butoxycarbonyl-L- (0-methanesulfonylthreonine) hy-droxamate were dissolved in 5 ml of acetone and added dropwise drop to a reflux suspension of 2.2 g of potassium carbonate in 65 ml of acetone. The reflux continued for 3.5 hours and the reaction was cooled, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 10 ml of 0.5 M KH2PO4 at pH 5.5, then the pH was adjusted to 2.8. The product was extracted four times with 100 ml portions of dichloromethane, and the combined extract was dried and concentrated in vacuo to give 1.52 of the ionically coupled ß-lactam salt of crude tetrabutylammonium. The potassium salt was obtained by ion exchange through 50 ml of Dowex 50X (0.7 mEq K® / ml) to give, by lyophilization, 0.53 g of crude material, which was then purified by chromatography through 100 ml of HP-20 using water. The appropriate fractions were combined and lyophilized to give 0.245 g of product.
Analyse pour C10H17N2O7SK- l,2HzO: Analysis for C10H17N2O7SK- l, 2HzO:
Calculé: C 32,46 H 5,28 N 7,57 S 8,66% Calculated: C 32.46 H 5.28 N 7.57 S 8.66%
Trouvé: C 32,52 H 4,76 N7,43 S 8,30% Found: C 32.52 H 4.76 N 7.43 S 8.30%
E) [3S-(3a,4ß)]-l-Sulfomêthyl-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azètidine E) [3S- (3a, 4ß)] - 1-Sulfomethyl-3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidine
Du sel de potassium de [3S-(3a^)]-3-[[(l,l-diméthyléthoxy)car-bonyl]-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-(sulfométhoxy)azétidine (0,245 g, 0,68 mmoles) fut mis en suspension dans 0,5 ml de dichlorométhane et 0,5 ml d'anisole. Le mélange de la réaction fut refroidi jusqu'à 0° C, et de l'acide trifluoroacétique (1,0 ml) fut ajouté sous azote. Le mélange de la réaction fut remué pendant 1 heure puis concentré sous vide jusqu'à obtenir un résidu qui fut évaporé deux fois à partir du benzène. Ce résidu fut trituré avec de l'éther, et on laissa l'éther décanter pour donner le produit désiré sous la forme d'un solide blanc. Potassium salt of [3S- (3a ^)] - 3 - [[(1,1-dimethylethoxy) car-bonyl] -amino] -4-methyl-2-oxo-l- (sulfomethoxy) azetidine (0.245 g , 0.68 mmol) was suspended in 0.5 ml of dichloromethane and 0.5 ml of anisole. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, and trifluoroacetic acid (1.0 ml) was added under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 1 hour then concentrated in vacuo until a residue was obtained which was evaporated twice from benzene. This residue was triturated with ether, and the ether was allowed to settle to give the desired product as a white solid.
F) Sel de potassium de l'ester diphénylméthyl de l'acide [3S-[3a(Zj ,4ß]]-2-[ [[ 1- (2-amino-4-thiazolyl) -2-[ [4-mèthyl-2-oxo-l- F) Potassium salt of [3S- [3a (Zj, 4ß]] diphenylmethyl ester of acid - 2- [[[1- (2-amino-4-thiazolyl) -2- [[4-methyl -2-oxo-l-
( sulfomèthoxy )-3-azétidinyl]-amino ]-2-oxoèthylidène] amino ]oxy ]-2-mêthylpropionique (sulfomethoxy) -3-azetidinyl] -amino] -2-oxoethylidene] amino] oxy] -2-methylpropionic
De l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]-imino]-4-thiazole-acétique (0,30 g, 0,68 mmole) et de l'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (0,10 g, 0,68 mmole) furent dissous dans 4 ml de diméthylformamide sec sous azote. La réaction fut refroidie jusqu'à 0° C, et on ajoute N,N'-dicyclohexylcarbodii-mide (0,14 g, 0,68 mmole), par portions. Après addition, la réaction 5 fut remuée à 0° C pendant 1 heure. On y a ajouté une solution de (Z) -2-amino-a - [[2- (diphenylmethoxy) -1, l-dimethyl-2-oxoethoxy] -imino] -4-thiazole-acetic acid (0.30 g, 0.68 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.10 g, 0.68 mmol) were dissolved in 4 ml of dry dimethylformamide under nitrogen. The reaction was cooled to 0 ° C, and N, N'-dicyclohexylcarbodii-mide (0.14 g, 0.68 mmol) was added in portions. After addition, reaction 5 was stirred at 0 ° C for 1 hour. A solution of
3-amino-l-(sulfométhoxy)azétidine brut (environ 0,68 mmole) dans 10 ml de diméthylformamide et 0,5 ml de N,N-diisopropyléthyl-amine à 0° C. La réaction fut remuée à 0° C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant toute la nuit. La solution fut filtrée, Crude 3-amino-1- (sulfomethoxy) azetidine (about 0.68 mmol) in 10 ml of dimethylformamide and 0.5 ml of N, N-diisopropylethylamine at 0 ° C. The reaction was stirred at 0 ° C for 1 hour then at room temperature overnight. The solution was filtered,
io et le filtrat fut concentré sous vide. Le résidu fut dissous dans 50 ml de dichlorométhane et lavé avec 2 ml d'eau. Par évaporation du dichlorométhane, on a obtenu 0,372 g de produit brut. On passa ce produit au travers de 30 ml de Dowex 50 (0,7 mEq K®/ml) en utilisant de l'eau pour donner, par lyophilisation, 0,211 g de produit 15 brut contaminé avec de l'hydroxybenzotriazole. and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of dichloromethane and washed with 2 ml of water. By evaporation of the dichloromethane, 0.372 g of crude product was obtained. This product was passed through 30 ml of Dowex 50 (0.7 mEq K® / ml) using water to give, by lyophilization, 0.211 g of crude product contaminated with hydroxybenzotriazole.
G) Sel de dipotassium de l'acide [3S-[3a (Z),4ß]]-2-[[[l-(2-amino- G) Dipotassium salt of [3S- [3a (Z), 4ß]] - 2 - [[[1- (2-amino-
4-thiazolyl) -2-[[4-méthyl-2-oxo-l-( sulfomëthyl) -3-azêtidinyl]-amino ]-2-oxoêthylidène] amino ]oxy]-2-mèthylpropanoïque 4-thiazolyl) -2 - [[4-methyl-2-oxo-1- (sulfomethyl) -3-azetidinyl] -amino] -2-oxoethylidene] amino] oxy] -2-methylpropanoic acid
20 Le sel de potassium de l'ester diphénylméthyl de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[4-nwthyl-2-oxo-l-(sulfo-méthoxy)-3-azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropionique (0,211 g) fut dissous dans 1,8 ml de dichlorométhane, 0,5 ml d'anisole et 1,5 ml d'acide trifluoroacétique, et on 25 remua sous azote à 0° C pendant 2 heures. Le mélange de la réaction fut concentré sous vide et évaporé à partir du benzène deux fois. Le résidu fut lavé avec de l'éther :acétate éthylique (1:1) et avec de l'éther :acétonitrile (1:1) pour donner un solide blanc. Celui-ci fut dissous dans 1,0 ml de KH2P04 à 0,5M et à un pH de 5,5, puis on 30 ajusta le pH à 6,5 avec KOH à IN, et on effectua une Chromatographie par l'intermédiaire de 40 ml de HP-20 avec de l'eau pour donner 53 mg du composé du titre; point de fusion 200° C, déc. 20 The potassium salt of the diphenylmethyl ester of [3S- [3a (Z), 4ß]] - 2 - [[[1- (2-amino-4-thiazolyl) -2 - [[4- nwthyl-2-oxo-l- (sulfo-methoxy) -3-azetidinyl] -amino] -2-oxoethylidene] amino] oxy] -2-methylpropionic (0.211 g) was dissolved in 1.8 ml of dichloromethane, 0, 5 ml of anisole and 1.5 ml of trifluoroacetic acid, and stirred under nitrogen at 0 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and evaporated from benzene twice. The residue was washed with ether: ethyl acetate (1: 1) and with ether: acetonitrile (1: 1) to give a white solid. This was dissolved in 1.0 ml of 0.5 M KH2PO4 and pH 5.5, then the pH was adjusted to 6.5 with KOH at IN, and chromatography was carried out by 40 ml HP-20 with water to give 53 mg of the title compound; melting point 200 ° C, dec.
Analyse pour Ci4H17N5OgS2K2 -2,75H20": Analysis for Ci4H17N5OgS2K2 -2.75H20 ":
35 Calculé: C 28,44 H 3,84 N 11,85 S 10,84% 35 Calculated: C 28.44 H 3.84 N 11.85 S 10.84%
Trouvé: C 28,32 H 3,36 N 11,90 S 10,37% Found: C 28.32 H 3.36 N 11.90 S 10.37%
Exemple 2 Example 2
Acide [2S-[2a,3ß(Z)]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(mêthoxy-40 imino)acétyl]amino]-2-mêthyl-4-oxo-l-azêtidinyl]oxy]méthanesulfo-nique [2S- [2a, 3ß (Z)]] - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxy-40 imino) acetyl] amino] -2-methyl-4-oxo-1 -azetidinyl] oxy] methanesulfonic
En suivant le procédé de l'exemple 1, et en substituant une quantité équimolaire d'acide (2)-2-amino-a-[(méthoxy)-imino]-4-thiazole-acétique à l'acide thiazole-acétique utilisé dans la partie (F) de 45 l'exemple 1, le composé du titre est préparé comme le sel de monopotassium sous la forme d'un solide hygroscopique après dissolution dans de l'acétonitrile et extraction de l'acétonitrile sous vide plusieurs fois. Following the method of Example 1, and substituting an equimolar amount of (2) -2-amino-a - [(methoxy) -imino] -4-thiazole-acetic acid for the thiazole-acetic acid used in part (F) of Example 1, the title compound is prepared as the monopotassium salt in the form of a hygroscopic solid after dissolution in acetonitrile and extraction of acetonitrile under vacuum several times.
IR - S03- (1030 cm-1); ß-lactame (1778 cm-1) IR - S03- (1030 cm-1); ß-lactam (1778 cm-1)
50 50
Analyse pour CuH14N507S2K-0- 1CH3CN: Analysis for CuH14N507S2K-0- 1CH3CN:
Calculé: C 38,11 H 4,82 N 15,92 S 12,56% Calculated: C 38.11 H 4.82 N 15.92 S 12.56%
Trouvé: C 37,94 H 5,36 N 15,92 S 12,56% Found: C 37.94 H 5.36 N 15.92 S 12.56%
55 Exemple 3 55 Example 3
Acide [2S-[2a,3ß(R)]]-[[3-[[[[4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)car-bonyl] amino Jphénylacétyl] amino J-2-méthyl-4-oxo-l-azétidinyl]-oxo-méthanesulfonique [2S- [2a, 3ß (R)]] - [[3 - [[[[4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) car-bonyl] amino Jphenylacetyl] amino J-2-methyl- 4-oxo-1-azetidinyl] -oxo-methanesulfonic
En suivant le procédé de l'exemple 1 et en substituant l'acide a-60 [[(4-éthyl-2,3-dioxo-1 -pipêrazinyl)carbonyl]amino]-phénylacétique à l'acide thiazole-acétique utilisé dans la partie (F) de l'exemple 1, le composé du titre est obtenu comme le sel de monopotassium sous la forme d'un solide hygroscopique. Following the method of Example 1 and substituting a-60 [[(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] amino] -phenylacetic acid for the thiazole-acetic acid used in part (F) of Example 1, the title compound is obtained as the monopotassium salt in the form of a hygroscopic solid.
IR - S03~ (1038 cm-'); ß-lactame (1775 cm-1) IR - S03 ~ (1038 cm- '); ß-lactam (1775 cm-1)
65 65
Analyse pour C20H24N5OQSK- 1,6H20: Analysis for C20H24N5OQSK- 1,6H20:
Calculé: C 41,53 H 4,74 N12.il S 5,54% Calculated: C 41.53 H 4.74 N12. It S 5.54%
Trouvé: C41,53 H4,46 N 11,13 S 5,61% Found: C41.53 H4.46 N 11.13 S 5.61%
9 9
658 858 658,858
Exemple 4 Example 4
( S)-3-Benzyloxycarbonylamino)-4-méthyl-2-oxo-l-(sulfomèthoxy )-azétidine (S) -3-Benzyloxycarbonylamino) -4-methyl-2-oxo-1- (sulfomethoxy) -azetidine
En suivant le procédé des parties de (A) à (D) de l'exemple 1 et en substituant la benzyloxycarbonylsérine à t-butoxycarbonyl-L-thréonine utilisée dans la partie (B), le composé du titre est préparé comme un sel de potassium. Following the procedure of parts of (A) to (D) of Example 1 and substituting the benzyloxycarbonylserine for t-butoxycarbonyl-L-threonine used in part (B), the title compound is prepared as a salt of potassium.
IR - S03- (1025 cm-1); ß-lactame (1775 cm-1). IR - S03- (1025 cm-1); ß-lactam (1775 cm-1).
Exemple 5 Example 5
(2a,3ß)-l-Sulfomithoxy-2-(aminocarbonyl)-3-( ( ( 1,1-diméthyl-éthoxy ) carbonyl) amino )-4-oxoazétidine a. Acide érythro-3-hydroxy-dl-aspartique (2a, 3ß) -1-Sulfomithoxy-2- (aminocarbonyl) -3- (((1,1-dimethyl-ethoxy) carbonyl) amino) -4-oxoazetidine a. Erythro-3-hydroxy-dl-aspartic acid
L'acide êrythro-3-hydroxy-dl-aspartique fut préparé à partir de l'acide trans-époxysuccinique comme cela a été décrit par C.W. Erythro-3-hydroxy-dl-aspartic acid was prepared from trans-epoxysuccinic acid as described by C.W.
Jones et al. [Can. J. Chem. 47, 4363 (1969)]. L'acide trans-époxysuc-cinique fut préparé à partir de l'acide fumarique comme cela a été décrit par G.B. Payne et al. [J. Org. Chem. 24, 54 (1959)]. Jones et al. [Can. J. Chem. 47, 4363 (1969)]. Trans-epoxysuc-cinic acid was prepared from fumaric acid as described by G.B. Payne et al. [J. Org. Chem. 24, 54 (1959)].
b. ß-Mäthyl-erythro-3-hydroxy-dl-aspartate b. ß-Mäthyl-erythro-3-hydroxy-dl-aspartate
A une suspension de 5,0 g (33,5 mmoles) d'acide érythro-3-hydroxy-dl-aspartique dans 50 ml de méthanol sec on a ajouté 6 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange fut reflué pendant 3 heures, refroidi à température ambiante et évaporé sous vide. Le résidu fut repris dans 95% d'éthanol, et le pH fut ajusté à 0,8 par addition de pyridine. Le solide blanc obtenu fut filtré et séché pour donner 5,2 g (95% de rendement) de l'ester de méthyl désiré ayant un point de fusion de 210° C, déc. To a suspension of 5.0 g (33.5 mmol) of erythro-3-hydroxy-dl-aspartic acid in 50 ml of dry methanol was added 6 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture was refluxed for 3 hours, cooled to room temperature and evaporated in vacuo. The residue was taken up in 95% ethanol, and the pH was adjusted to 0.8 by addition of pyridine. The white solid obtained was filtered and dried to give 5.2 g (95% yield) of the desired methyl ester having a melting point of 210 ° C, dec.
c. Erythro-3-hydroxy-dl-asparagine vs. Erythro-3-hydroxy-dl-asparagine
Le ß-iMthyl aspartate ci-dessus (4,0 g, 24,5 mmoles) fut dissous dans 40 ml d'ammoniaque concentré et remué pendant toute la nuit à température ambiante. Le mélange de la réaction fut évaporé sous vide pour donner un solide qui fut dissous dans de l'eau chaude. Le pH fut ajusté à 5,0 en utilisant de l'acide chlorhydrique à 6N, et la solution fut concentrée sous vide jusqu'à environ 20 ml, puis on la laissa toute la nuit à une température de 5° C. La masse cristalline blanche fut récupérée et séchée pour donner 3,4 g (rendement 95%) du produit désiré ayant un point de fusion de 233° C, déc. The above β-methyl aspartate (4.0 g, 24.5 mmol) was dissolved in 40 ml of concentrated ammonia and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was evaporated in vacuo to give a solid which was dissolved in hot water. The pH was adjusted to 5.0 using 6N hydrochloric acid, and the solution was concentrated in vacuo to about 20 ml, then left overnight at 5 ° C. The crystal mass white was collected and dried to give 3.4 g (95% yield) of the desired product having a melting point of 233 ° C, dec.
d. Sel de potassium de n-t-butoxycarbonyl-érythro-3-hydroxy-dl-asparagine d. Potassium salt of n-t-butoxycarbonyl-erythro-3-hydroxy-dl-asparagine
7,0 g (47 mmoles) d'érythro-3-hydroxy-dl-asparagine furent mis en suspension dans 50 ml d'eau et solubilisés par addition de KOH à 3N. Cette solution fut ajustée à un pH de 10,0 et maintenue à ce pH tout en ajoutant goutte à goutte une solution de di-t-butylbicarbo-nate (15,5 g, 71 mmoles) dans 20 ml de t-butanol. Le mélange de la réaction fut remué à un pH de 10,0 pendant toute la nuit à température ambiante. Le t-butanol fut extrait sous vide, et le pH du résidu aqueux fut ajusté à 5,0 en utilisant HCl à 6N. La solution fut concentrée sous vide jusqu'à obtenir un petit volume, puis le pH fut ajusté à 3,0 (HCl à 6N). L'extraction du solvant sous vide donna un solide (20 g) contenant le produit désiré sous la forme d'acide libre et approximativement avec le rendement quantitatif, ainsi que des sels inorganiques. Une partie (2,9 g) de ce solide fut reprise dans de l'eau et du KOH dilué à un pH de 6,5 et chromatographié au travers de 100 ml d'une résine HP 20 en utilisant de l'eau puis un mélange acétone-eau (1:9) pour donner le sel de potassium désiré sous la forme d'un résidu (1,8 g). 7.0 g (47 mmol) of erythro-3-hydroxy-dl-asparagine were suspended in 50 ml of water and solubilized by addition of 3N KOH. This solution was adjusted to a pH of 10.0 and maintained at this pH while adding dropwise a solution of di-t-butylbicarbonate (15.5 g, 71 mmol) in 20 ml of t-butanol. The reaction mixture was stirred at pH 10.0 overnight at room temperature. The t-butanol was extracted in vacuo, and the pH of the aqueous residue was adjusted to 5.0 using 6N HCl. The solution was concentrated in vacuo until a small volume was obtained, then the pH was adjusted to 3.0 (6N HCl). Extraction of the solvent in vacuo gave a solid (20 g) containing the desired product as free acid and approximately in quantitative yield, as well as inorganic salts. A portion (2.9 g) of this solid was taken up in water and KOH diluted to a pH of 6.5 and chromatographed through 100 ml of an HP 20 resin using water and then a acetone-water mixture (1: 9) to give the desired potassium salt as a residue (1.8 g).
e. Sel de tétrabutylammonium de l'acide aminoxyméthanesulfonique e. Tetrabutylammonium salt of aminoxymethanesulfonic acid
Du sulfate d'hydrogène de tétrabutylammonium (1,02 g, 3 mmoles) fut ajouté à une solution de 0,635 g (5 mmoles) de l'acide aminoxyméthanesulfonique dans 2 ml d'eau, et le pH fut ajusté à 10,0 en utilisant KOH dilué. L'eau fut extraite sous vide, et le résidu fut trituré avec du chlorure de méthylène. Après filtration, le filtrat fut séché sur du sulfate de sodium et évaporé pour donner le produit désiré sous la forme d'un résidu (1,06 g, 2,88 mmoles). Tetrabutylammonium hydrogen sulfate (1.02 g, 3 mmol) was added to a solution of 0.635 g (5 mmol) of aminoxymethanesulfonic acid in 2 ml of water, and the pH was adjusted to 10.0 in using diluted KOH. The water was removed in vacuo, and the residue was triturated with methylene chloride. After filtration, the filtrate was dried over sodium sulfate and evaporated to give the desired product as a residue (1.06 g, 2.88 mmol).
f. Sel de potassium d'hydroxamate d'O-sulfomèthyl-a-n-t-butoxycar-bonyl-érythro-3-hydroxy-dl-asparagine f. Potassium salt of O-sulfomethyl-a-n-t-butoxycar-bonyl-erythro-3-hydroxy-dl-asparagine hydroxamate
Du sel de potassium (0,792 g, 2,77 mmoles) fut dissous dans de l'eau (3 ml) et le pH ajusté à 2,4 (H2S04 dilué). La solution fut concentrée sous vide pour obtenir un résidu qui fut concentré à partir de l'eau (2 fois), puis à partir du benzène (2 fois). Ce résidu fut dissous dans de l'acétonitrile sec (4 ml) et dans du tétrahydrofuranne sec (8 ml) et refroidi jusqu'à atteindre la température de 0" C. On ajouta, à cette solution remuée, 0,424 g (2,77 mmoles) de monohydrate de 1-hydroxybenzotriazole, suivi de l'addition de 0,572 g (2,77 mmoles) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange fut remué à 0: C pendant 2 heures, puis on ajouta goutte à goutte le sel de tétrabutylammonium de l'acide aminoxyméthanesulfonique précédent (1,06 g, 2,88 mmoles) dans 5 ml d'acétonitrile. Après cette addition, la réaction fut remuée à 0° C pendant 4 heures. La solution de la réaction fut filtrée et concentrée sous vide jusqu'à obtenir un résidu. On ajouta de l'eau (10 ml), et le résidu fut trituré à 0 C jusqu'à se solidifier. Le solide fut extrait par filtration, et le filtrat aqueux fut concentré jusqu'à 3 ml environ. Le pH fut ajusté à 4,0 et le fractionnement fut effectué sur 80 ml d'une résine à échange ionique Dowex 50 (K). Des fractions appropriées furent récupérées et concentrées jusqu'à obtenir un petit volume. Le pH fut ajusté à 3,4, et la solution fut chromatographiée sur une résine HP-20 pour donner, après lyophilisation, 502 mg (46%) de produit désiré sous la forme d'un solide ayant un point de fusion de 145 : C, déc. Potassium salt (0.792 g, 2.77 mmol) was dissolved in water (3 ml) and the pH adjusted to 2.4 (diluted H2SO4). The solution was concentrated in vacuo to obtain a residue which was concentrated from water (2 times), then from benzene (2 times). This residue was dissolved in dry acetonitrile (4 ml) and in dry tetrahydrofuran (8 ml) and cooled until reaching the temperature of 0 "C. To this stirred solution was added 0.424 g (2.77 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, followed by the addition of 0.572 g (2.77 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide The mixture was stirred at 0: C for 2 hours, then the drop was added dropwise tetrabutylammonium salt of the above aminoxymethanesulfonic acid (1.06 g, 2.88 mmol) in 5 ml acetonitrile After this addition the reaction was stirred at 0 ° C for 4 hours The reaction solution was filtered and concentrated in vacuo until a residue is obtained. Water (10 ml) is added, and the residue is triturated at 0 ° C. until it solidifies. The solid was extracted by filtration, and the aqueous filtrate was concentrated until to about 3 ml. The pH was adjusted to 4.0 and the fractionation was carried out on 80 ml of a Dowex 50 (K) ion exchange resin. These were collected and concentrated until a small volume was obtained. The pH was adjusted to 3.4, and the solution was chromatographed on an HP-20 resin to give, after lyophilization, 502 mg (46%) of the desired product in the form of a solid having a melting point of 145: C, Dec
Analyse pour C10H18N3O9SK • 0,71H20: Analysis for C10H18N3O9SK • 0.71H20:
Calculé: C 29,42 H 4,80 N 10,29 S 7,85% Calculated: C 29.42 H 4.80 N 10.29 S 7.85%
Trouvé: C 29,42 H 4,73 N 10,04 S 7,45% Found: C 29.42 H 4.73 N 10.04 S 7.45%
f'. Sel de tétrabutylammonium d'hydroxamate d'O-sulfométhyl-a-n-t-butoxycarbonyl-érythro-3-hydroxy-dl-asparagine" f '. O-sulfomethyl-a-n-t-butoxycarbonyl-erythro-3-hydroxy-dl-asparagine tetrabutylammonium salt
A une solution du sel de potassium d'hydroxamate d'asparagine précédent (104 mg, 0,263 mmole) dans 1 ml d'eau, on a ajouté 2,63 ml de sulfate d'hydrogène de tétrabutylammonium dans une solution tampon de KH2P04 à 0,5M ayant un pH de 5,5. La solution fut concentrée jusqu'à siccité, et le résidu fut trituré avec du chlorure de méthylène. La filtration et l'évaporation du chlorure de méthylène ont donné le produit désiré sous la forme d'un résidu (156 mg, hz 0,26 mmole). To a solution of the potassium salt of the preceding asparagine hydroxamate (104 mg, 0.263 mmol) in 1 ml of water, 2.63 ml of tetrabutylammonium hydrogen sulphate was added in a buffer solution of KH2PO4 at 0 , 5M having a pH of 5.5. The solution was concentrated to dryness, and the residue was triturated with methylene chloride. Filtration and evaporation of methylene chloride gave the desired product as a residue (156 mg, hz 0.26 mmol).
g. Sel de potassium de (2a,3ß)-l-sulfométhoxy-2-(aminocarbonyl 1-3-((( 1 ,l-diméthyléthoxy)carbonyl)amino)-4-oxoazétidine g. Potassium salt of (2a, 3ß) -l-sulfomethoxy-2- (aminocarbonyl 1-3 - (((1, l-dimethylethoxy) carbonyl) amino) -4-oxoazetidine
Le sel de tétrabutylammonium d'O-sulfométhyl hydroxamate précédent (140 mg, 0,234 mmole) fut dissous dans 1.6 ml de chlorure de méthylène sec et remué avec 1 g de tamis moléculaire (3 Â) pendant toute la nuit. La solution fut extraite à l'aide d'une seringue et diluée avec 0,8 ml de chlorure de méthylène sec. A cette solution remuée à — 50° C sous argon on a ajouté 0,12 ml (0,85 mmole) de triéthylamine, puis on procéda à une addition goutte à goutte de 0,08 ml (0,42 mmole) d'anhydride de trifluorométhanesulfonique. On laissa la réaction chauffer jusqu'à — 30: C pendant 1 heure, puis on ajouta 0,06 ml de triéthylamine. Après 5 minutes, la réaction fut concentrée sous vide et le résidu fut dissous dans 2 ml d'acétone. La solution fut refroidie à 0° C, et une solution de 79 mg de sulfonate de perfluorobutane de potassium dans 1 ml d'acétone fut ajoutée. On ajouta ensuite de l'éther, et les solides furent récupérés par centrifu-gation. Le traitement des solides en remuant avec 2 ml d'une résine Dowex 50 (K) dans de l'eau, filtration et extraction de l'eau sous vide donna le sel de potassium brut désiré ne contenant pas d'amines. Une Chromatographie de ce sel de potassium brut sur une résine HP-20 en utilisant de l'eau donna 15 mg (rendement 20%) du sel de potassium désiré, après lyophilisation, ayant un point de fusion de 149 C, déc. et IR(KBR) 1786 cm-1 (ß-lactame carbonyl) et 1696 cm-1 (large, amide et carbamate carbonyl). The preceding O-sulfomethyl hydroxamate tetrabutylammonium salt (140 mg, 0.234 mmol) was dissolved in 1.6 ml of dry methylene chloride and stirred with 1 g of molecular sieve (3 Å) overnight. The solution was extracted with a syringe and diluted with 0.8 ml of dry methylene chloride. To this solution, stirred at -50 ° C. under argon, 0.12 ml (0.85 mmol) of triethylamine was added, then 0.08 ml (0.42 mmol) of anhydride was added dropwise. of trifluoromethanesulfonic. The reaction was allowed to warm to -30: C for 1 hour, then 0.06 ml of triethylamine was added. After 5 minutes, the reaction was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in 2 ml of acetone. The solution was cooled to 0 ° C, and a solution of 79 mg of potassium perfluorobutane sulfonate in 1 ml of acetone was added. Ether was then added, and the solids were collected by centrifugation. Treatment of the solids by stirring with 2 ml of a Dowex 50 (K) resin in water, filtration and extraction of the water under vacuum gave the desired crude potassium salt containing no amines. Chromatography of this crude potassium salt on an HP-20 resin using water gave 15 mg (20% yield) of the desired potassium salt, after lyophilization, having a melting point of 149 C, dec. and IR (KBR) 1786 cm-1 (ß-lactam carbonyl) and 1696 cm-1 (broad, amide and carbamate carbonyl).
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
658 858 658,858
10 10
En suivant les procédés décrits précédemment, les composés suivants sont préparés: By following the methods described above, the following compounds are prepared:
Sel de monopotassium de l'acide (3S-Ow;.s)-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)(mêthoxyimino)acêtyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique Monopotassium salt of acid (3S-Ow; .s) - [[(2-amino-4-thiazo-lyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidinyl] - oxy] methanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide (3S-ïra«j)-[[(2-ammo-4-thiazo-lyl)[(2,2,2-trifluoroéthoxy)imino]acétyl]ammo]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique Monopotassium salt of (3S-ïra "j) acid - [[(2-ammo-4-thiazo-lyl) [(2,2,2-trifluoroethoxy) imino] acetyl] ammo] -4-methyl-2 -oxo-l-azetidinyl] oxy] methanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide (3S-?rans)-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)[(2-amino-2-oxoéthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique Monopotassium salt of (3S-? Rans) acid - [[(2-amino-4-thiazo-lyl) [(2-amino-2-oxoethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-2- oxo-l-azetidinyl] oxy] methanesulfonic
Sel de dipotassium de l'acide (3S-/rans)-[[(2-ammo-4-thiazolyl)-[(carboxyméthoxy)imino]acêtyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique (3S- / rans) acid dipotassium salt - [[(2-ammo-4-thiazolyl) - [(carboxymethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] - oxy] methanesulfonic
Sel de dipotassium de l'acide (3S-frans)-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[(l-carboxycyclopropyl)oxy]imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique (3S-frans) acid dipotassium salt - [[(2-amino-4-thiazolyl) - [[(l-carboxycyclopropyl) oxy] imino] acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l -azetidinyl] -oxy] methanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[(aminophö-nylacétyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfoni-que Monopotassium salt of [3S- [3a (R), 4ß]] - - [[3 - [(aminophö-nylacetyl) -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] methanesulfoni- than
Sel de monopotassium de l'acide (3S-trans)-[[3-[(phénylacêtyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique Monopotassium salt of (3S-trans) - [[3 - [(phenylacetyl) -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] methanesulfonic acid
Sel de monopotassium de l'acide (3S-trans)-[[3-[(2-thiénylacét-yl)amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique Monopotassium salt of (3S-trans) - [[3 - [(2-thienylacet-yl) amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] methanesulfonic acid
Sel de monopotassium de l'acide (3S-trans)-[[3-[(2,6-diméthoxy-phényl)acétyl]-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesul-fonique Monopotassium salt of (3S-trans) - [[3 - [(2,6-dimethoxy-phenyl) acetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] methanesulfonic acid
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[(amino-carbonyl)-amino]-2-thiénylacétyl-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi-nyl]-oxy]-méthanesulfonique Monopotassium salt of acid [3S- [3a (R), 4ß]] - [[3 - [[[[(amino-carbonyl) -amino] -2-thienylacetyl-amino] -4-methyl-2- oxo-l-azétidi-nyl] -oxy] -methanesulfonic
Sel de dipotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[(carboxyphönyl-acétyl)-amino]-4-mêthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique Sel de dipotassium de l'acide [3S-[3a(+),4ß]]-[[3-[(phenylsulfo-acétyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique [3S- [3a (R), 4ß]] - [[3 - [(carboxyphönyl-acetyl) -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] methanesulfonic acid dipotassium salt [3S- [3a (+), 4ß]] - [[3 - [(phenylsulfo-acetyl) -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] methanesulfonic acid dipotassium
Sel de monopotassium de l'acide (3S-trans)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-oxoacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]mêtha-nesulfonique (3S-trans) acid monopotassium salt] - [[3 - [[((2-amino-4-thiazolyl) -oxoacetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] -oxy] methanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[[2-oxo-3-[(phényl-méthylène)amino]-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino]-phén-ylacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]-méthanesulfonique Monopotassium salt of [3S- [3a (R), 4ß]] - - [[3 - [[[[[2-oxo-3 - [(phenyl-methylene) amino] -1-imidazolidinyl] carbonyl]] amino] -phen-ylacetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] -methanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[2-furanyl-(méthoxyimmo)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]mé-thanesulfonique Monopotassium salt of [3S- [3a (Z), 4ß]] - - [[3 - [[2-furanyl- (methoxyimmo) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] me-thanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthane-sulfonique Monopotassium salt of [3S (Z)] - - [[3 - [[(2-amino-4-thiazo-lyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -2-oxo-l-azetidinyl] oxy] methane -sulfonic
Sel de dipotassium de l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [3S (Z)] acid dipotassium salt - [[3 - [[(2-amino-4-thiazolyl) -
[(l-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidin-yl]oxy]méthanesulfonique [(l-carboxy-l-methylethoxy) imino] acetyl] amino] -2-oxo-l-azetidin-yl] oxy] methanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)[(2,2,2-trifluoroéthoxy)imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique Monopotassium salt of [3S (Z)] acid - - [[3 - [[(2-amino-4-thiazo-lyl) [(2,2,2-trifluoroethoxy) imino] acetyl] amino] -2- oxo-l-azetidinyl] -oxy] methanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)[(2-amino-2-oxoéthoxy)imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique Monopotassium salt of [3S (Z)] acid - - [[3 - [[(2-amino-4-thiazo-lyl) [(2-amino-2-oxoethoxy) imino] acetyl] amino] -2- oxo-l-azetidinyl] -oxy] methanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(S),4ß]]-[[3-[[[(aminocar-bonyl)amino]-2-thiénylacétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]-oxyjméthanesulfonique Monopotassium salt of [3S- [3a (S), 4ß]] - - [[3 - [[[(aminocar-bonyl) amino] -2-thienylacetyl] amino] -2-oxo-1-azetidinyl] -oxyjmethanesulfonic
Sel de dipotassium de l'acide [3S-[3a( ± ),4ß]]-[[3-[(ph6nylsulfo-acétyl)-amino]-2-oxo-l-azêtidinyl]oxy]méthanesulfonique [3S- [3a (±), 4ß]] - [[3 - [(ph6nylsulfo-acetyl) -amino] -2-oxo-1-azetidinyl] oxy] methanesulfonic acid dipotassium salt
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[(4-6thyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phênylacétyl]amino]-2-oxo-1 -azétidinyl]oxy]méthanesulfonique Monopotassium salt of [3S- [3a (R), 4ß]] - [[3 - [[[[(4-6thyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] amino] phenylacetyl] amino acid ] -2-oxo-1 -azetidinyl] oxy] methanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide [(3S(Z)]-[[3-[(phénoxyacétyl)-amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique Monopotassium salt of [(3S (Z)] - [[3 - [(phenoxyacetyl) -amino] -2-oxo-1-azetidinyl] oxy] methanesulfonic acid
Sel de monopotassium de l'acide (3S-cw)-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]mê-thanesulfonique Monopotassium salt of (3S-cw) acid - [[(2-amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] -oxy] even- thanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide (3S-râ)-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(2,2,2-trifluoroêthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azéti-dinyl]oxy]méthanesulfonique Monopotassium salt of (3S-râ) acid - [[(2-amino-4-thiazolyl) - [(2,2,2-trifluoroethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo- l-azeti-dinyl] oxy] methanesulfonic
Sel de dipotassium de l'acide (3S-cw)-[[(2-amino-4-thiazolyl)- -[(carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidin-yl]-oxy]méthanesulfonique (3S-cw) acid dipotassium salt - [[(2-amino-4-thiazolyl) - - [(carboxymethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidin-yl ] -oxy] methanesulfonic
Sel de dipotassium de l'acide (3S-cw)-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)]-(l-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acêtyl]amino]-2-oxo-4-méthyl-l-azétidinyl]oxy]mêthanesulfonique (3S-cw) acid dipotassium salt - [[3 - [[((2-amino-4-thiazolyl)] - (l-carboxy-l-methylethoxy) imino] acetyl] amino] -2-oxo- 4-methyl-1-azetidinyl] oxy] methanesulfonic
Sel de dipotassium de l'acide (3S-cw)-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[(l-carboxycyclopropyl)oxy]imino]acêtyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique (3S-cw) acid dipotassium salt - [[(2-amino-4-thiazolyl) [[(l-carboxycyclopropyl) oxy] imino] acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l- azetidinyl] -oxy] methanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide (3S-cw)-[[2-amino-4-thiazo-lyl)[(2-amino-2-oxoéthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfonique Monopotassium salt of (3S-cw) acid - [[2-amino-4-thiazo-lyl) [(2-amino-2-oxoethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo- l-azetidinyl] oxy] methanesulfonic
Sel de dipotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[(carboxyphönyl-acétyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfontique Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phénylacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-1 -azétidinyl]oxy]méthanesulfonique Dipotassium salt of [3S- [3a (R), 4ß]] - [[3 - [(carboxyphönyl-acetyl) -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] methanesulfontic salt [3S- [3a (R), 4ß]] monopotassium potassium - [[3 - [[[[((4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] amino] phenylacetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-1 -azetidinyl] oxy] methanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(S),4ß]]-[[3-[[[(aminocar-bonyl)-ammo]-2-thiénylacétyl]-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy]méthanesulfonique Monopotassium salt of [3S- [3a (S), 4ß]] - - [[3 - [[[(aminocar-bonyl) -ammo] -2-thienylacetyl] -amino] -4-methyl-2- oxo-l-azetidinyl] -oxy] methanesulfonic
Sel de monopotassium de l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[(aminophe-nylacêtyl)-amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthanesulfoni-que Monopotassium salt of [3S- [3a (R), 4ß]] - [[3 - [(aminophe-nylacetyl) -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] oxy] methanesulfoni- than
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