LU84146A1 - Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique,leur preparation leur application comme medicaments,les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
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Description
* MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION au
GRAND DUCHE DE LUXEMBOURG
Inventeurs :
René HEYÎ1ES Alain BONNET Didier PRONINE.
- —-------------— Nouveaux produits dérivés de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acétamido bicyclo-octène carboxylique,
Conv. Int. Priorité . , . . .
â'-üne"demande de brevet leur Préparation, leur application déposée en France le comme médicaments,, les compositions 13 mai 1981 sous le , „ n* 81“09515 les ren^errnan'i::: les nouveaux ——»--------—------*— ---- intermédiaires obtenus.
Société Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF
La présente invention concerne de nouveaux produits dérivés de l'acide 2-aminothiazolyl 2-oxyiminoacétamido bicyclooctène carboxylique, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les 5 nouveaux intermédiaires obtenus.
- L'invention a pour objet, les produits de formule générale I :
H H
τι i i 5
\ / COHH a I
- Il >» 1
CO, A
isomères syn, racémiques ou optiquement actifs dans laquelle E représente : 10 - un atome d’hydrogène - un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, Εη représente un atome d’hydrogène, un radical méthyle, halo-méthyle, hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle,
, S
2 X représente nn atome d'oxygène on nn atome de soufre éventuellement oxydé, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une - 5 "base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable,ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques.
Parmi les valeurs de E on peut citer ; . 10 a) les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, iso-pentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso-hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle; b) les radicaux vinyle, allyle, 1-propenyle, butényle, pente-15 nyle, hexenyle; c) les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle;
Les radicaux indiqués ci-dessus aux paragraphes a) à c) peuvent eux-mêmes être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que les radicaux carboxy éventuellement salifiés ou es-20 térifiés, alkoxycarbonyle teir~qïïë méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, carbamoyle, diméthyl-carbamoyle, amino,’ di_*alky-lamino tel que diméthyl amino, diéthylamino, alkylamino tel que méthylamino, halogène tel que chlore, brome, iode, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, alkylthio tel que méthyl-25 thio, éthylthio, aryle tel que phényle, ou aryle hétérocyclique tel que tétrazolyle, arylthio tel que phénylthio éventuellement substitué, aryle hétérocyclique-thio tel que tétra-zolylthioouthiadiazolylthio^éventuellement substitué par un * - alkyle tel que méthyle.
30 Parmi les valeurs de on peut citer : - un atome d'hydrogène, les radicaux chlorométhyle, brcmo- , méthyle, acétoxyméthyle, propionyloxymêthyle
Parmi les valeurs de X on peut citer : - un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupement a- 35 sulfoxyde, un groupement 8-sulfoxyde ou un groupement sulfone.
Parmi les valeurs de A on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthyla- 3 ' , * raine, la triéthylamine, la Ν,Ν-diméthyléthanolamine, le tris Chydroxyméthyl) amino méthane, 1'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzy-lamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la . ;_5 ÏF-méthylglucamine.
On peut citer entre autres groupements ester facilement clivables que peut représenter A, les groupements mé-thoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, a-métho-xyéthyle, α-éthoxyéthyle, méthylthiométhyle, éthylthiomé-'lO thyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobuty-ryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-acétoxypropylejl-acétoxyhexyle, 1-acétoxyheptyle, phta-15 lidyle ou 5,6-diméthoxy phtalidyle, méthoxy-carbonyloxy-méthyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, 1-éthoxycarbonyloxy-éthyle.
Les produits de formule (I) peuvent également se présenter sous jforme de selsd’acides organiques eu minéraux.
20 Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino des produits I, on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzène sulfonique, p-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhy-25 drique.
Les produits peuvent également se présenter sous forme de sels internes.
L’invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus 30 dans laquelle H représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxylique libre, estérifié ou salifié^ou par un radical amino, Z représente un atome de soufre et représente un atome d'hydrogène, ainsi 35 que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits suivants : * i 4 - l'acide'7 #2(_2-amno Aki-4.^ol“^”ylK2^ïπët!iöxy:imino)-aeétyl _ amino/8-oxo 4-thia 1-azabicyclo A,2,0/ oct-2-en 2-carboxy-•lique isomère syn.sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le ma-5 gnésium,, l’ammoniaque, les "bases organiques aminéesetles acides et ses esters avec les groupements facilement clivables; - l'acide 7 // 2-(2-amino thiazol-4—yl) 2-(hydroxyimino) acé-s‘V tyl /amino/ 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo A, 2, 0/ oct-2-en 2- carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optique-10 ment active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques a-minéesetles acides et ses esters avec les groupements facilement clivables ; - l'acide 7 //2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxy méthoxyimino) 15 acétyl/amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,O/oct-2-en 2- carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées'et les acides et ses esters avec les groupements facilement 20 clivables.
Il est entendu que les produits de formule I précités peuvent se présenter
- soit sous la forme indiquée par ladite formule I
“ soit sous la forme de produits de formule Iz - H
S
r% ? h iz
25 \=O,C0MH
:0 vR (jo2 A
dans laquelle E, Hp A et X ont la signification précédente.
Enfin, on doit indiquer que les produits de formule I comportent toujours l'isomérie cis et sont numérotés selon la nomenclature suivante : 7 5 I—\ m 3 °r^8 1 |2 } rapportée par exemple dans le brevet américain ÜSP 4.166.816. les produits racémiques sont donc appelés 6RS, 7ΉΕ.
L'invention concerne également un procédé de prépara-* 5 tion des produits de formule I telle que définie ci-dessus/ caractérisé en ce que l’on traite un.produit de formule II, ràcémique ou optiquement actif:
C02 A
dans laquelle X, et A ont la signification indiquée ci-dessus, 10 par un acide de formule III : ^HR'
III
0^R" ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R" représente un groupement 15 protecteur du radical hydroxyle ou R" représente R, pour obtenir un produit de formule IV ràcémique ou optiquement actif : NHR'
Q
rC0N^i iv ; R" co2a 6 dans laquelle R’, R", R/) et A ont la signification précédente, produit que l’on soumet si nécessaire ou si désiré à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la 5 thiourée de tout ou partie du ou des groupements esters ou du ou des groupements protecteurs; h) estérification ou salification par une hase du ou des radicaux carboxyliques; c) salification par un acide du ou des radicaux amino; ^ 10 d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit opti quement actif.
En plus des groupements cités ci-dessus, le groupement ester facilement éliminable que peut représenter A peut être par exemple l’ester formé avec les radicaux butyle, isobutyle, 15 tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxyméthyle, propionyloxy-méthyle, butyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, pivaloyloxy-méthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propionyloxyéthyle, 2-butyryloxy-éthyle.
On peut également citer les radicaux 2-iodoéthyle, 20 βββ-trichloroéthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, benzyle, 4—méthoxybenzyle, 4—nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3,4—diméthoxyphényle.
On peut également citer les radicaux phényle, 4— chlorophényle, tolyle, tert-butylphényle.
25 Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R’ peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que, préférentiellement, tert-butyle ou tert-amyle. R' peut également représenter un groupement acyle, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou 30 'un groupe carbamoyle. On peut citer les groupements alcanoyle inférieurs tels que par exemple formyle, acétyle, propionyle, < butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succi- nyle, pivaloyle. R' peut également représenter un groupe alkoxy oucyclo-alkoxycarbonyle inférieur tel que par'exemple, méthoxycarbo-35 nyle, éthoxycarbonyle, propcxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxy-carbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyleouun groupe aralcoxycar-40 bonyle, tel que benzyloxycarbonyle. ... - 7
Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle.
5 R' peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle, phényléthyle, trityle, 3,4-di-méthoxybenzyle ou benzhydryle.
R' peut également représenter un groupe haloalkyle tel que . trichloroéthyle.
10 R' peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, f para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxycarbonyle.
R' peut également représenter un groupement méthyl-carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les 15thiocarbamoyles correspondants.
La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés.
20 Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter R", peut être choisi dans la liste ci-dessous : R" peut représenter un groupe acyle tel que par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxy-25acétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, βββ-trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo propyléthoxycarbonyle, tétrahydro-pyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, 30trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle.
On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle.
35 On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mesyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthyl-carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite 40 le produit de formule (II) par un dérivé fonctionnel 8 % 1 i d'un'produit de formule (III). Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.
Comme exemple d’anhydride mixte, on peut citer par exemple 5 celui formé avec le chloroformiate d’isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique-sulfonique formés par exemple avec le chlorure de para-toluène sulfonyle. Comme exemple d’ester activé, on peut mentionner l’ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui 10 formé avec 1’hydroxybenzothiazole.
Comme exemple d’halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure.
On peut citer également l’azide d’acide ou 1’amide d’acide.
L’anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide 15 NN’di substitué, par exemple, la Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimide.
La réaction d’acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
On peut cependant utiliser d’autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme, l’acétone ou le diméthyl-20 formamide.
Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et 25 carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine.
La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.
30 Lorsque R' représente un atome d'hydrogène, on utilise de préférence un anhydride mixte carboxylique sulfonique. r Selon les valeurs de R', R" et A, les produits de for- ' mule (IV) peuvent ou non constituer des produits de formule (I).
Les produits de formule (IV) cortstituent des produits de for- 35mule (I) lorsque R' représente un atome d'hydrogène, lorsque R" ne représente pas un groupement protecteur du radical hydroxyle que l'on désire éliminer7par exemple,1-méthoxyéthyle^et lorsque A ne représente pas, parmi les groupements esters facilement clivables, l'un de ceux que l'on désire éliminer.
9
Dans les autres cas l’action sur le produit de formule (IY) d’un ou plusieurs agents d’hydrolyse, d’hydrogénolyse ou ' > de la thiourée a pour "but d’éliminer le radical R' lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, 5 d'éliminer le radical R” lorsque celui-ci est différent de R et/ou d'éliminer le radical A lorsque celui-ci représente, parmi les groupements ester facilement clivables, l'un de ceux que • l’on désire éliminer.
Cependant il est bien entendu possible d'éliminer R’ 10 sans toucher aux substituants R” et A lorsque ceux-ci doivent être conservés. Il en est ainsi par exemple lorsque A représente un groupement ester que l’on souhaite conserver tel qu'un groupement propionyloxyméthyle.
la nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces 15 cas est bien connue de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale .
On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour éliminer les diffé-20 rents groupements.
L'élimination du groupe R' peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hy-drazine.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour 25 éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxy-30 benzyle.
L'acide que l'on utilise de préférence peut être , choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres aci-35des minéraux ou organiques.
L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacé-tyle.
10
La Lase que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbo-; " * nate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les car- :· 5 bonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d’autres bases.
On peut également utiliser l’acétate de sodium ou de potassium.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de 10 préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Le groupement S' peut également être éliminé par le système zinc-acide acétique (pour le groupement trichloro-éthyle), les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un ca- • 15 talyseur.
Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI J.A.C.S., 4-508, (1968).
On peut également utiliser d’autres méthodes de dé-20 protection connues dans la littérature.
Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, triflu-oroacétyle, chloroacétyle, trityle. On préféré particulièrement les radicaux trityle et chloroacétyle.
25 L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique.
L'élimination du radical A ou R", lorsque celle-ci est nécessaire, est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R'.
* 30 On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuellement substitués.
On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, trifluoro-35 acétique et para-tolène sulfonique.
Les autres valeurs des radicaux A ou R'f sont, lorsque cela est désiré, éliminées selon les procédés connus de l'homme de métier. On opère de préférence dans des conditions | modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en 11 chauffant légèrement.
Naturellement, on peut lorsque par exemple R' et A ou R" sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs agents 5 envisagés dans les énumérations précédentes.
La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles.
La salification peut, par exemple, être obtenue par * action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par 10 exemple le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, ' d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate tri-sodique. On peut également 15 faire appel à des sels d'acides organiques.
Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces 20 radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substitués par des radicaux aryle, comme, par exemple : phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que 25 fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy.
30 De plus, on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoïques substitués, de préférence, par des radicaux alkyles inférieurs.
Comme exemples de tels acides organiques, on peut 35 mentionner : les acides formique , acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaproïque, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2-thiényl-acétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutari-que, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les 40 acides hexanoïque, heptanoïque, décanoxque, oléïque, stéarique, 12 palmitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoïque, 1-propylbenzoïque.
On utilise cependant de préférence comme sels de sodium 51'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium.
La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la Ν,Ν-diméthyl-éthanolamine, •10le tris(hydroxyméthyl)amino méthane, la méthylamine, 1'éthanolamine la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine et la benzylamine.
Elle peut également être obtenue par action de l'arginine, de la lysine, de la procaïne, de l'histidine, de la N-méthyl 15 glucamine.
Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon 20les conditions réactionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium.
25 La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles.
L'estérification éventuelle des produits est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule (I) avec un dérivé de * jo formule : Z-Re dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Re désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste 35 non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine est bloquée avant d'enlever le groupement _ protecteur de l'amine.
13 L'éventuel dédoublement des composés de formule générale II ou des composés de formule’ générale IV peut être effectué ; au moyen d'un acide organique carboxylique ou sul-fonique optiquement actif comme lr acide tartrique *, di-5 benzoyltartrique, camphosuifonique ou glutamique, la décomposition du sel ainsi obtenu étant effectuée au moyen d’une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthy-lamine. De plus, on peut éventuellement utiliser une base 10 optiquement active.
V
La présente invention concerne spécialement un procédé, tel que décrit ci-dessus, pour la préparation des produits de formule (I) telle que décrite précédemment,caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé un 15 produit de formule III dans laquelle R” représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carboneyéventuellement substitué par un radical carboxy-lique libre,estérifié ou salifié, ou par un radical amino pro-20 tégé et un produit de formule II dans laquelle X représente un atome de soufre et R^ représente un atome d'hydrogène.
La présente invention concerne, plus spécialement, un procédé, tel que décrit ci-dessus, pour la préparation des produits de formule (I) telle que décrite précédemment, 25 caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé,un produit de formule III dans laquelle R' représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide de formule III est un anhydride symétrique ou un anhydride mixte carboxylique-suifonique.
30 L'anhydride carboxylique sulfonique utilisé est de préférence formé avec l'acide para-toluène sulfonique.
5 Le groupement protecteur que représente R' est de préférence le groupement trityle.
Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne 35 activité antibiotique sur les bactéries gram (-), notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus.
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Ces produits peuvent notamment être utilisés comme médicamments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à kleb-siella et à Salmonella et dans d'autres affections provo-5 quées par des bactéries à gram (-).
La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement 10 acceptables.
* L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 15 de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxylique libre estérifié ou salifié ou par un radical amino, X représente un atome de soufre et R, représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
20 L'invention a également plus particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits décrits dans les exemples, c'est-à-dire : - l'acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl)2-(méthoxyimino) acétyl/amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/oct-2-èn 25 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables ; 30 - l'acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl)2-(hydroxyimino) acétyl/amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/oct-2-èn 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, 35 l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables ; - l'acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxyméthoxyimino) acétyl/amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/oct-2-èn 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou 15 optiquement active, ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables.
5 L’invention's'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, rectale, parentérale (intramusculaire) ou par voie . 10 locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
En particulier les produits de formule (I) dans laquelle A représente un ester clivable tel que l'ester de propionyloxyméthyle . peuvent être administrés par voie orale.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter 15 sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; \ elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les 20 principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules acqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, 25 les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apy-• . 30 rogène.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250g et 4g par jour, par voie orale chez l'homme, 35 avec le produit décrit à l'exemple 1, ou encore comprise entre 0,500g et 1g trois fois par jour, par voie intramusculaire .
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux.
16 L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et, notamment, à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I) telle que définie' ci-dessus, les produits de 5 formule générale KHE'x, w/. COM ^ \ /Τ'*'
ο C02 A
isomères sy^racémiques ou optiquement actifs, dans laquelle R^, A et X ont la signification indiquée ci-dessus et R' et R"^ sont tels que: 10 -soit R'^ représente un groupement protecteur du radical amino et R”/] représente R", R" ayant la signification indiquée ci-dessus^, -soit R'x] représente un atome d'hydrogène et R”^ représente un groupement protecteur du radical hydroxyle.
15 En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter,les produits suivant constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention; les substituants X, R, A et R/] sont ceux indiqués dans la formule (I) 17 [ x ; R I Â j Z [ C..... :_s_: . 1 ) (Ï r: Ï : ) ( : Ch : : ) ( S : Ç-C09H : H : H ) [ ; cg3 2 ; ; ) ( S : CH3 : CH2-0-g-CH3 : H ) (S ! CH, ! CH9-0-C-CHq-CH, : H ) ( : 3 : 2 0 2 3 : ) ( S : απ3 = cl™3 : H ) i = 3 : ) ( S : CH^ : CH2-0-g-0CH3 : H ) (S : H : CH2-0-^-CH3 : H ) | S : H : CH2-0-C-C2H5 : H ) j S : H : ^î-o-g-CH3 : H ) ; · c 3 ; Ï j S : H : H ! CH2~0-g-CH3 j ( S : H : H ! CH, ) ( : : : 3 ) ( s : CH, : H : CH9-0-Ç-CH, ) ( : 3 : : 2 Ö 3 ) ( s : CHj : H : CHj ) ( S : CH9-C09H : H ! CH0-0-Ç-CH, ) ( : 2 2 : : 2 8 3 ( S : CH9-C09H : H : CH, ) ( : 2 2 : : 3 ) (s : H : CH2-a-g-C2H3 : CH2-0-g-CH3 ) (S : H : CH2-0-g-C2H5 : CH3 ) [ 3 : H : : ch2-<>c-ch3 j ( ! ! 3 i ) (S : H : CH-O-Ç-CH, : CH, ) ( : : CH, 0 3 : 3 ) ( : 3 : ) (S : H : CH2-0-g-0CH3 : CH2-0-g-CH3 ) î S î H CH2-0-g-0CH3 CH3 j i i i i ) ( S-JO : H : H : H ) ( : : ) : : : ) ( S->0 : CH, : H : H ) ( : 5 : : ) ( _ :_:_i_) i 18 -- - ' ” j R^j ) H—i-i-s ( S->0 CHp-CO'pH : H : H ) ( : CH, : : ) ( S—>0 : Ç~—-COoH : H : H ) ( : CH3 2 : ï j ( S·—X) : H ! H ;CH2-0-g-CH5 j ί ‘I ! ) ( S—>0 s CH, : H : CH* ) i : ; ; ! ( S->0 : H : H : CH-, )
| ; ; ; 5 J
£ S—>0 : CHt; : H : Cïïp-O-C-CH^ j ( : : : ) ( S—X) : CH2-C02H : H : CHp-O-g-CH^ ) ( i i ] ( S—>0 : CH2-C02H : H : CH3 ) ( : CH* : : ) ( S-X) : G——CO2H : H : CH^-O-C-CH^ ) S : h : : J ] : f? : > ; p—co2h * h ch3 j ! ^ i H i j ( S-X) : H : CÏÏ^O-J-^ &5 : H ) £ S-X) : CH3 : CH^O-jj-C^, ! H ) ( S->0 ! H i CH—O-C-CH* i H ) . ί : i £ S->0 : CH3 : 0-jj-CÏÏ^ : H ) i S<-X) : H ! CH^-O—C-G—CH^ ! H ) ( ! î ° : ) ^ S-X) : CH5 : CÏÏ^-O-g-O-CH^ : H ) ( i_I_I_) 19 X : S \ ) ( X : R : A : IL, ) ( :_2_:..... . . ) C! : j ) ( S-K) : H : CHP-0-C-Co Ης \ CH, ] i ; : * : ! l ; i°s3°3 i 5 ] ( S->0 : H : CH^-O-C-O-CE, : CH, ) 1 ; ; E 5 ; 5 ] ( S—>0 : GH3 i CHg-O-C-C^ .. : CH2-0-C-CH3 ) ( ; ; ° ° ) £ S—X) : CH3 : gH-0-g-CH3 : CHg-O-jjW^ ) ( S—>0 : CH3 : CH^-O-C-0-CH3 : CH2-0-C-CH3 ) c ; ; ° ° ) (. 0 : H : H : H ) ( : : : ) ( : : : ) ( 0 : CH, : H : H )
> ; ; ; I
( ;P3 ; ; j ( ο : P—COpH : H : H ) ( : L : : ) ( : CH3 : : ) ( 0 : H : H : CHp-0-Ç-CH, )
Si ; ; Γ’i
r ; . ; », I
( 0 : H : H : CH, ) i S ; ; \ ( 0 : CH3 : H : CH^ 0-jj|-CH3 ) ( 0 i CHp-^OpH ! H : CH^O-J-C^ ) ( 0 ! ch^-co2h 1 H : ch3 ) i · P1? ; ; ) ? 0 : C-CO2H : H : CH^-O-C-CHj ) (_: CH^ :_!_) 20 T-:-:-:-) ( X : R : A : IL, ) C _:_: ) ; fHî ; ; ] ( 0 : G-COpH : H : CHZ ) ( : Cïï3 : : ) ( : : : ) ( 0 : H : CH-o-O-cA : H ) ( : : K : ) ( : : ° : ) ( 0 : CH3 : CHg-O-C-C^ : H ) ; ; ° : ) ( 0 : H : pH-O-G-CH^ : H ) c ; ; CHa * ; ] ( 0 : CH3 : CH-0-G-GH3 ; H ) ( ; ; h « ; } ( 0 : H : CE^O-jjUOCHj : H ) c ! ; 0 ; ) (0 : Cïï3 : GÏÏ2-0-<J-0GH3 : H ) ( : ; 0 ; ) ( 0 : H : GH2-0-C-Cÿ5 : CH^ ) i ' ; * ; ) ( 0 : H : CH-O-C-CH, : CHZ ) { = : H2 ! ) ( 0 : H : CH-r-O-p-OCH, : OH, )
l ; ; r ; 3 I
( 0 : CH3 : CH2-0-g-C^ : CH^-0-(j:-CH3 ) ( 0 : Cïï3 : CH-0-C-<;H3 : CE^-O-C-CR^ ) [ ; ; ^3 8 ; a ) f ; ? :8:¾3) 21
Les produits d.e formule II utilisés au départ du procédé sont décrits dans la littérature ou peuvent facilement être obtenus à partir des produits décrits.
Les produits de formule II dans lesquels X représente un 5 atome de soufre sont décrits par exemple dans le brevet américain USP 4.166.816.
Les produits de formule II dans lesquels X représente un atome de soufre oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone sont décrits dans la publication CAÏf. J. CHEM. 55 "H0- 15, 2873-84-, 1977. 10 _ Les produits dans lesquels X représente un atome d’oxy gène sont décrits par exemple dans les publications CM. J. CHEM j56 p 2879, 1978 CM. J. CHEM £5 P 1335-41, 1978 ou dans le brevet belge 837*265· 15' Les produits de formule III sont décrits dans la litté rature .
On peut par exemple citer les brevets belges 850.662 865.298 20 875.217
Certains anhydrides mixtes carboxyliques sulfoniques obtenus à partir des produits de formule III sont décrits dans le brevet européen EP 0 023 453.
Les exemples suivants illustrent l’invention sans tou-25 tefois la limiter.
Exemple 1 : Acide 7 // 2-(2-amino thiaz01-4-71) '2-(méthoxy-imino) acétyl/amino/8-0x0 4-thia 1-aza bicyclo /4« 2. 0/oct-2-en 2-carboxylique (6RS, 7ES) isomère syn.
Stade A : Sel de sodium de 1.’acide 7 // 27f2-tritylamino thia-30 zol-4-yl)^2-(méthoxyimino).„gçétyl /amino/S-oxo_^thia_1-s.za bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-en 2-carboxylique (6RS, 7^)_4§glÊge syn.
»
On introduit sous atmosphère inerte 540 mg du sel de triéthylamine de l’acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(mé-35 thoxyimino) acétique isomère syn et 188 mg de chlorure de to-syle dans 6,4 cm3 d’acétone. On agite une heure (solution A).
On prépare extemporanément une solution de 180 mg d’acide 7 amino 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-ène 2-carboxylique dans 2 cm3 de solution molaire de carbonate 22 acide de sodium dans l'eau et 1 cm3 d'eau. On .refroidit cette solution dans l'eau glacée et ajoute goutte à goutte la solution A précédente.
On rince à l'acétone, enlève le bain d'eau glacée et 5 agite à température ambiante.
Après 80 minutes d'agitation on essore, rince à l'acétone, sèche et obtient 297 mg de produit attendu. Stade_B_£_Açide_7_//_2-(2-amino_thiaz01^4-21).2-(méthoxjimino) E2lÏ2l-ZE5i52Z§l222_~Ëiii_ll~~-i£2£i2_Zl.i~.i-.2Z.-2£Î:zi:-en 10 2-carboxylique (6BS, 7RS) isomère_syrt.
On met en suspension les 297 mg de produit obtenu au stade A dans 1,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide formique à 66%. On agite 15 minutes à 50°C, refroidit à température ambiante, ajoute 0,66 cm3 d'eau, filtre, rince à l'eau. On ajoute un peu d'éthanol au filtrat et concentre à sec sous pression réduite.
On reprend l'huile obtenue avec de l'eau et de l'éthanol, chasse de nouveau les solvants. On ajoute au résidu, 2cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium et 1,65 cm3 2q d'eau. Après dissolution on élimine l'insoluble par filtration, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat (jusqu'à PH 3), ajoute un peu d'éthanol. On filtre le produit cristallisé, rince à l'eau puis à l'éther, sèche et obtient 102 mg de produit attendu.
25 - Bffl (DMSO) ppm 3,88 = ÎT-0-0H3 5,69 (dd) proton en 7* (J = 5 H^) .
6,85 : proton en 5 du thiazole (isomère syn)
Exemple 2 : Acide 7 // 2-(2-amino thiazol-4—yl) 2-(hvdroxyi-^mino) acétyl /amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo A. 2, O/oct- 2-èn 2-carboxvlique (6BS. 75S) isomère svn.
Stade_A£jEster_tert-but2ligue_de_l^acide__7_//_2-(2-trit2lami- 52_^î222lrii:i2l2.i/ilzlilÎ^2l-lr5êî^222_lï^2?22_iBi22ZS2lÎ2i/ amino/8-oxo_4;-thia_1-aza_bic2çlo_/4;A_2A_0/_oct-2;;en_2-carbo- 3 5 22ÎÎ2BÊ..Î j.-.2E§2_i§25ài ê-522 ·
On dissout sous atmosphère inerte 230 mg de l'ester tert-butylique de l'acide 7-amino 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo A, 2, 0/ oct-2-en 2-carboxylique (6ES, 7^8) dans 2,5 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 0,135 cm 3 âe triéthylanine 4ûpuis aussitôt 814- mg d'anhydride paratoluène sulfonique -2- 23 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy) imino/acétique isomère syn contenant un équivalent de chlorhydrate de triéthylamine. on agite 45 minutes puis ajoute deux gouttes d’acide acétique, ajoute de l’eau, agite,décante, ré-5 extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec et obtient le produit attendu sous forme de résine. §ÎË.â§_S_i_^£i^ê_2_/Z_2zi2-amino_thiazol-:4:;yl)_2(h2droxyimino) acétyl/amino/S-oxo_^-thia_1-aza_biC2Clo_/4_î__2_1_0/_f>Çt-2-en^2- £££^°:5ZiÎ3£ê_i§§§a_2?§}_i£2'£lî!ê_£2£·
On dissout la résine obtenue au stade. A dans 3>2 cm3 d’acide trifluoroacétique et abandonne au repos 25 minutes puis dilue avec 32 cm3 d’éther isopropylique, filtre le précipite, rince à l’éther isopropyliqueet sèchePn ajoute à l’insoluble 2 cm3 d’une solution aqueuse de carbonate acide de so-15-dium à 10%, agite, filtre l’insoluble, rince à l’eau puis ajoute au filtrat de l’acide chlorhydrique 2H jusqu'à ïïï 4,5.
On obtient un précipite jaune, agite 10 minutes, essore, rince à l'eau et obtient un premier jet de 64 mg de produit.
On ajuste ie pH du filtrat à 4, amorce la cristallisa-2otion et agite environ 10 minutes. On filtre,rince à l'eau, sèche et obtient encore 61 mg de produit attendu .
- EM (DMSO) ppm : 3,16 : CH2 - S - 5,66 (dd) proton en 7a (J = 5 Hz ) 25 6,76 : proton en 5 du thiazole (isomère syn)
Exemple 3 : Acide 7 // 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxy-méthoxyimino) acétyl/amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-en 2-carboxyligue (6RS, 7ES) isomère syn.
: - Ë5§^§^«i_?£ter_tert-butyligue_de_l^acide_7_//_2-(2-trit2l- 30 £5i£2«î^i§£23:zii:r2i2_2-£tert-butox2carbon2lméthox2imino)acétyl /amino/8-oxo_4-thia_1-aza_bicyclo_/4i_>2jl_0/_oçt-2-en^2_çarbo- SZiî3BÊ_i§?§u_21§}_i§2làïê_®25·
On introduit sous atmosphère inerte 957 mg d’acide 2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(tert-butoxy carbonyl méthoxy-35 imino) acétique isomère syn et 21? mg de dicyclohexyl carbodi-imide dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. On agite une demi-heure puis ajoute 225 mg de l'ester tert-butylique de l’acide 7-amino 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-en 2-carbo-xylique (6ES, 7RS).
40 On laisse une heure à température ambiante^ élimine par 24 filtration la dicyclohexylurée, concentre a sec le filtrat sous pression réduite, ajoute de l'acétate d'éthyle et 4 cm3 de solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 10%, agite, essore l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyle, empâte au 5 chlorure de méthylène^filtre deux fois, chasse le solvant, ajoute de l'acétate d'éthyle, réunit les phases d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, réextrait l'eau de lavage à l'acétate d'éthyle, sèche les phases organiques réunies, concentre à sec et obtient 838 mg de produit attendu sous forme de résine.
• io Suade B_: Acide_7_//_2-(2-amino thiazol-^4-yl)_2-(carbgxymétho- 2^imino2_acét2l/amino/8-oxo_4-thiae2iS2S_^i£2£i2_Z-i_-A-2/_22Ë" ^ZË£_2-carbox2ligue_(6ES>1_7RS)_isomère_syn.
On dissout la résine obtenue au stade A dans 4 cm3 d'acide trifluoroacétique et laisse en contact 20 minutes.
15 On dilue avec 40 cm3 d'éther isopropylique^, essore le précipité, rince, sèche sommairement et reprend dans 1,5 cm3 d'une solution molaire aqueuse de carbonate acide de sodium.
On ajoute du charbon actif, essore, rince à l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique 2Έ de façon à amener le pH à 3-4· On 20 obtient un précipité qu'on essore, rince à l'eau et sèche. On obtient 78 mg d'un premier jet. On ajoute une goutte d'acide chlorhydrique 2N aux liqueurs-mères, filtre un produit semi-cristallisé, lave, sèche et isole 30 mg d'un deuxième jet.
On réunit les deux jets, homogénéise et obtient finalement 25 108 mg de produit attendu.
- EM (33MSÖ) ppm i
4,63 « N-0-CH2 - C02H
5,71 (d,d) : proton en 7a ’ 6,88 : proton en 5 du thiazole (isomère syn).
30 Exemple 4 : On a réalisé une préparation pour injection de formule :
Acide 7 // 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino) acétyl /amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-en 2-carboxylique (6ES, 7RS) isomère syn---------------— 500ag 35 - excipient aqueux stérile---------------------------- 5cm3
Exemple 5 : On a réalisé une préparation pour injection de formule : 25
Acide 7//2-(2- amino thiazol-4-yl) 2-(carboxy méthoxyimi-no) acétyl /amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2- en 2-carboxylique (6BS, 7^S) isomère syn-------------- 500mg - excipient aqueux stérile---------------------------- 5cm3 5 Exemple 6 : On a réalisé des gélules répondant à la formule : Acide 7 // 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétyl /amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-en 2-carboxylique (6ES, 7ES) isomère syn------------------- 250mg 1 — -excipient q.s.p. une gélule terminée I.---------------- 400mg • 10 Etude pharmacologique des produits selon l1Invention.
Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide.
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit 15 à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l’étuve à 37°C, l’inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées 20 en jûg/cm3,
Les résultats suivants sont obtenus : I 26
J
4 ._ ' »fr. .. - * -^ * · — * —4 ( “ - ) ( ' :C* Μ;' I. ën Tig/ml ) ( SOUCHES :-------------------) ( : 24 H : 48 H ) ! , \ \ : ) ( Escherichia Coli Sensible Tetracyclineï : ) ( Escherichia Coli Résistant Tétracy- : : ) ( cline : : ) £ ATCC ' 11 303...... : 0,05 : 0,1 ^ ( . ; l ( Escherichia Coli Exp. QX^gBg..........: °»2 : 0,2 ) ! ( i i ) ( Escherichia Coli Résistant Gentamicine: : ) C Tobramycine R 55 Ί23 D................: 0,2 : 0,2 ) ( Klebsiella pneumoniae Exp. 52 14-5.....: 0,05 : 0,05 l ( 7" ;· = \ ( Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant : : ) ( Gentamycine...........................: 0,2 : 0,5 ) ( : : ) ( Proteus mirabilis (indol-) A 235......: / 0,02 : 0,05 )
(------------------------------------------------------------V
( Proteus vulgaris (indol +) A 232.....: 0,05 : 0,02 ) (......................................:-----------:-----------) ( : : ) ( Salmonella typhimurium 420...........: 0,5 : 0,5 ) (--------------------------------------;-----------;-----------) ( : : ) ( Providencia Du 48....................: 0,1 : 0,2 ) (--------------------------------------;-----------:-----------) ( ) ' ' ( Serratia Résistant Gentamicine : : ) C 2 532 ...............................: 1 : 2 )
(_;_I
27 ί Produit^_de_llexemBle_2 ! r-:-1-;-τ ( Escherichia Coli Sensible Têtracycli-: Τ' ) ! (ne 7624 .................. : 0,3 : 0,3 ) i.....:.........ί--------------------------------------;-----------;-----------1 s---------- ( Escherichia Coli Résistant Tétracy- : _ . :_____ ( cline ATCC il 303 ...................: 0,3 : 0,3 ) : ί--------------------------------------1-----------r~—i U---.—----- --( Escherichia Coli Résistant Gentami- : .1......... )______ " ( eine, Tobramycine R 55 123 D ........: 0,6 : 0,6 ) (--------------------------------------:------------ :-----------) ; ( : : ) ( Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 · · < : 0,6 : 0,6 ) (-------------------------------------:-----------: -------)- :( ::) ( Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant: : ) ( Gentamycine —......................: 1,25 : 1,25 ) (--------------------------------------:-----------;-----------) ; ( : : ) ( Proteus mirabilis (indol-) A 235 ----: 0,6 : 0,6 ) (......................................:-----------:-----------) ( : : ) ( Proteus vulgaris (indol+) A 232 .....: 0,3 : 0,3 ) (---------------------------------------;-----------;-----------) ( : : ) ( Providencia Du 48 ...................: 0,15 : 0,15 ) (_) % * J --- - 28
Produit . de l’exemple 3 : ( s : ) (Escherichia Coli Sensible Tétracycli- î : ) ( ne 7624 ..............................s 2,5 : 2,5 ) ( * s s ) ( Escherichia Coli Résistant -Tétracycli-: : ) ( ne ATCC 11 303 ......................ï 0,08 : 0,08 ) ; ( : :.....) ( Escherichia Coli Résistant Gentamicine: : ) . ( Tobramycine R 55 123 D.......2,5 . : 2,5____) ( : : ) ( Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,15 î 0,15 ) (---------------------------------------i----------;-----------) i ( : : ) | ( Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant : i ) | ( Gentamycine........ · 0,3 î 0,3 ) (-------------------------------------:----------:-----------) ( ! î ) ( Proteus mirabilis (indol-) A 235 .....: 0,08 : 0,08 ) (--------------------------------------;----------;-----------) I ( Proteus vulgaris (indol+) A 232 ......: 0,04 : 0,08 ) : i : : ) ( Salmonella typhimurium 420 ..... : 0,3 : 0,6 ) ( : : ) ( Providencia Du 48 ........... : 0,08 : 0t08 ) (__ )
Claims (13)
1 S représente un atome de soufre et IL] représente un atome d'hy-. drogène .ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques.
1. Les produits de formule I : X2 °Υ" ^ . \ Rl \r COj a isomères syn, racémiques ou optiquement actifsy dans laquelle R représente : 5. un atome d’hydrogène - un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, R/] représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, halométhyle, hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle,, 10. représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre éventuellement oxydé, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d’ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester fa-^ cilement clivable,ainsi que les sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques.
2. Les produits de formule I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes 2o de carbone,éventuellement substitué par un radical carboxy-lique libre, estérifié ou salifié, ou par un radical amino, X
3. L'acide 7 // 2-(2amino thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino) a-25 cétyl /amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4, 2, 0/ oct-2-en 2-carboxylique isomère syn,sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l’ammoniaque, les bases organiques aminéesetles acides et ses esters avec les groupements fa-30 cilement clivables.
4. L'acide 7 // 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) * e- acétyl /amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo A, 2, 0/ oct-2-en 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques 5 aminéesetles acides et ses esters avec les groupements facilement clivables.
5. L'acide 7 // 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxyméthoxyimi- s- no) acétyl /amino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo A, 2, 0/ oct-2- en 2-carboxylique isomère syn,sous la forme racémique ou opti-; 10 Q^ement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino- terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques a-minéesetles acides et ses esters avec les groupements facilement clivables.
6. Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II, racémique ou optiquement actif : ΑΝγΑκι C02A dans laquelle X, R^ et A ont la signification indiquée à la revendication Λ par un acide . de formule III : NHR ' A S N 20 '-\/C0 H T 2 in N\ * °\R" ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R” représente R, 25 pour obtenir un produit de formule IV racémique ou optiquement actif : , V NUR» 21 A S N CONH^^ f \r J IV \ '^ll CO2A dans laquelle R’, R", R^ et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire ou si désiré à l'une ou * plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: 5 a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse, ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements esters ou du ou des groupements protecteurs, h) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxylique s,, 10 c) salification par un acide du ou des radicaux amino^ d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.
7. Procédé selon la revendication 6 de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule III dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de Ί à 3 atomes de carbone,éventuellement substitué par un radi-20 cal carboxylique libre/estérifié ou salifié^ou par un radical amino protégé et un produit de formule II dans laquelle X représente un atome de soufre et R/] représente un atome d'hydrogène .
8. Procédé selon la, revendication 6 ou 7 de préparation des - : 25 produits de formule Ιχcaractérisé en ce que l'on utilise, * peur la mise en oeuvre du procédé un produit de' formule III dans laquelle R' représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide de formule III est un anhydride symétrique ou un anhydride mixte carboxylique suifonique.
9. A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. * -, r
10. A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à la revendication 2, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
11. A titre de médicaments, les produits tels que définis à la 5 revendication 3, 4 ou 5.
12. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un des médicaments selon l'une des revendications 9, 10 ou 11. U
13. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de A 10 formule générale : ' N ER' A '*==^Y' C0NH \ V R"l C02A isomères syn, racémiques ou optiquement actifs, dans laquelle , A et X ont la signification indiquée à la revendication 1 et et R"^ sont tels que : 1 cj soit R'^ représente un groupement protecteur du radical amino et R"^ représente R", R" ayant la signification indiquée à la revendication 6, soit R'^ représente un atome d'hydrogène et R'^ représente un groupement protecteur du radical hydroxyle. Λ
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