LT4921B - Bifeniliniai heterocikliniai ap2 inhibitoriai ir jų panaudojimas - Google Patents

Bifeniliniai heterocikliniai ap2 inhibitoriai ir jų panaudojimas Download PDF

Info

Publication number
LT4921B
LT4921B LT2001092A LT2001092A LT4921B LT 4921 B LT4921 B LT 4921B LT 2001092 A LT2001092 A LT 2001092A LT 2001092 A LT2001092 A LT 2001092A LT 4921 B LT4921 B LT 4921B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
mmol
compound
solution
ethyl acetate
alkyl
Prior art date
Application number
LT2001092A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2001092A (lt
Inventor
Jeffrey A. Robl
Richard B. Sulsky
David R. Magnin
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of LT2001092A publication Critical patent/LT2001092A/lt
Publication of LT4921B publication Critical patent/LT4921B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Pateikti aP2 inhibuojantys bifeniliniai heterociklai, skirti panaudoti diabeto ir giminingų ligų, ypatingai II tipo diabeto, gydymui, panaudojant tokį aP2 inhibitorių arba tokio aP2 inhibitoriaus ir kito priešdiabetinio agento, tokio kaip metforminas, gliburidas, troglitazonas ir/arba insulinas, derinį.ą

Description

| Išradimo sritis y*'
Šis išradimas yra susijęs su bifenilus turinčiais heterociklais, kurie yra aP2 inhibitoriai, ir tokius bifenilus turinčių heterociklų, vienų arba derinyje su vieno arba daugiau tipų priešdiabetinių agentų, panaudojimu diabeto, ypatingai II tipo diabeto, bei hiperglikemijos, hiperinsulinemijos, nutukimo, X sindromo, diabetinių komplikacijų, aterosklerozės ir giminingų ligų bei kitų
i.
chroniškų uždegiminių ir autoimuninių/uždegiminių ligų gydymui.
Išradimo prielaidos
Riebalų rūgštis rišantys baltymai (FABPs) yra maži citoplazminiai baltymai, kurie jungiasi su riebalų rūgštimis, tokiomis kaip oleino rūgštys, kurios yra svarbūs metaboliniai “degalai ir ląsteliniai reguliatoriai. Riebalų rūgščių metabolizmo reguliavimo sutrikimas riebaliniame audinyje yra svarbi rezistentiškumo insulinui ir perėjimo iš nutukimo į nepriklausantį nuo insulino cukrinį diabetą (NIDDM arba ii tipo diabetas) ypatybė.
aP2 (adipocitų riebalus rišantis baltymas) - apstus 14,6 kDa citozolinis adipocitų baltymas ir vienas iš homologinių viduląstelinių riebalų rūgštis rišančių baltymų (FABPs) šeimos - dalyvauja riebalų rūgščių transporto adipocituose reguliavime ir yra riebalų rūgščių fliuksų riebaliniame audinyje mediatorius. G.S. Hotamisligil et ai. “Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance Through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binding Protein”, Science, Vol. 274, Nov. 22, 1996, pp. 1377-1379 praneša, kad aP2 deficitą turinčios pelės, laikomos labai daug riebalų turinčios dietos sąlygomis, įgauna dietinį nutukimą bet, skirtingai nuo panašią dietą gavusių kontrolinių pelių, joms neatsiranda rezistentiškumo insulinui arba diabeto. Hotamisligil et ai. daro išvadą “ap2 yra pagrindinis faktorius kelyje, kuris riša nutukimą su rezistentiškumu insulinui” (Abstract, page 1377).
L 4921 B
DIALOG ALERT DBDR928, datuotame 1997 m. sausio 2 d., Pharmaprojects No. 5149 (Knight-Ridder Information) rašoma, kad svarbi vaistų kompanija “naudoja virtualias skryningo metodikas naujiems priešdiabetiniams vaistams identifikuoti. Skelbiama, kad “ši kompanija vykdo skryningą naudodama aP2 - baltymą susijusį su adipocitų riebalų rūgštis rišančiu baltymu”.
JAV paraiškoje ser. Nr. 60/100,677, užregistruotoje 1998 m rugsėjo 17 d. (patikėtinio byla LA24*) aprašomas diabeto gydymo būdas, naudojant aP2 inhibitorių.
Išradimo aprašymas
Šiame išradime yra pateikiami bifenilą turintys heterocikliniai junginiai, kurie turi struktūrą
halogenalkilo, aminogrupės,
I kurioje
R1 ir R2 yra tokie patys arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš H, alkilo, cikloalkilo, cikloalkenilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, aralkilo, cikloheteroalkilo ir cikloheteroalkilalkilo;
R3 yra pasirinktas iš vandenilio, halogeno, alkilo, alkenilo, alkinilo, alkoksigrupės, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, cikloalkenilo, alkilkarbonilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, cikloalkenilalkilo, polihalogenalkilo, cianogrupės, nitrogrupės, hidroksilo, alkanoilo, alkiltiogrupės, alkilsulfonilo, alkoksikarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkilkarbonilaminogrupės, alkilkarboniloksigrupės, alkilaminosulfonilo, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, ir visose šiose grupėse, kaip pakaitai prie prieinamų anglies atomų, gali būti 1, 2, 3, 4 arba 5 grupės, pasirinktos iš vandenilio, halogeno, alkilo, polihalogenalkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, polihalogenalkoksigrupės, alkoksikarbonilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo,
L 4921 B hidroksilo, hidroksialkilo, nitrogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakeistos aminogrupės, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, tiolinės grupės, alkiltiogrupės, alkilkarbonilo, acilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkinilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkenilaminokarbonilo, alkilkarboniloksigrupės, alkilkarbonilaminogrupės, alkoksikarbonilaminogrupės, alkilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alkilsulfinilo, sulfonamidogrupės arba sulfonilo;
R4 yra pasirinktas iš vandenilio, halogeno, alkilo, alkenilo, alkinilo, alkoksigrupės, arilo, heteroarilo, arilalkilo, heteroarilalkilo, arilalkenilo, arilalkinilo, cikldalkilo, cikloalkilalkilo, policikloalkilo, policikloalkilalkilo, cikloalkenilo, cikloalkinilo, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, cikloalkenilalkilo, policikloalkenilo, policikloalkenilalkilo, policikloalkinilo, policikloalkinilalkilo, halogenalkilo, polihalogenalkilo, cianogrupės, nitrogrupės, hidroksilo, aminogrupės, alkanoilo, aroilo, alkiltiogrupės, alkilsulfonilo, arilsulfonilo, alkoksikarbonilo, ariloksikarbonilo, alkilaminokarbonilo, arilaminokarbonilo, alkilkarbonilaminogrupės, alkilkarboniloksigrupės, alkilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, ir visose šiose grupėse, kaip pakaitai prie prieinamų anglies atomų gali būti 1, 2, 3, 4 arba 5 grupės, pasirinktos iš vandenilio, halogeno, alkilo, halogenalkilo, polihalogenalkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, polihalogenalkoksigrupės, alkoksikarbonilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, arilcikloalkilo, arilalkenilo, arilalkinilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksigrupės, arilazogrupės, heteroariloksogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroariloksigrupės, hidroksilo, hidroksialkilo, nitrogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakeistos aminogrupės, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, tiolinės grupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, acilo, arilaminokarbonilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkinilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkenilaminokarbonilo, alkilkarboniloksigrupės, arilkarboniloksigrupės, alkilkarbonilaminogrupės, arilkarbonilaminogrupės, alkoksikarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilo, alkilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, arilsulfonilaminogrupės, heteroarilkarbonilaminogrupės, heteroarilsulfinilo,
L 4921 B heteroariltiogrupės, heteroarilsulfonilo, alkilsulfinilo, sulfonamidogrupės arba sulfonilo;
X yra jungtis arba jungianti grupė, pasirinkta iš (CH2)n, O(CH2)n, S(CH2)n, NHCO, CH=CH, cikloalkileno arba N(R5)(CH2)n, (kur n = 0-5, o R5 yra H, alkilas arba alkanoilas;
H , _Λν
S (\
S V M
Z yra CO2H arba N' formulės tetrazolas arba jo tautomeras, o
ΑΛgrupė reiškia heterociklinę grupę (įskaitant heteroarilo ir cikloheteroalkilo grupes), geriausia turinčią 5-narį žiedą ir geriausia turinčią 13 heteroatomus žiede, ir joje taip pat gali būti vienas arba du pakaitai, kurie yra alkilas, alkenilas, hidroksialkilas, ketogrupė, karboksialkilas, karboksigrupė, cikloalkilas, alkoksigrupė, formilas, alkanoilas, alkoksialkilas arba alkoksikarboksilas;
su išlygomis, kad (1) n * 0, kai Z yra CO2H ir X yra O(CH2)n, S(CH2)n arba N(R5)(CH2)n; ir
θγΝ (2) kai yra -L , tada Χ-Z negali būti -O-žemesnysis alkilenas-CO2H arba -O-žemesnysis alkilenas-CO2alkilas, kai ir R1, ir R2 yra alkilas arba pakaitų turintis arilas, o ir R3, ir R4 yra vandenilis;
įskatant jų farmaciškai primitinas druskas, jų provaisinius esterius ir visus jų stereoizomerus.
Be to, šiame išradime yra pateikiamas I struktūros junginys (kuris inhibuoja aP2), kurio terapiškai efektyvus kiekis skirtas panaudoti paciento (žmogaus), sergančio diabetu, ypatingai II tipo diabetu, ir giminingomis ligomis, tokiomis kaip rezistentiškumas insulinui, hiperglikemija, hiperinsulinemija, padidintas riebalų rūgščių ir glicerolio kiekis kraujyje, nutukimas, hipertrigliceridemija, X sindromas, diabetinės komplikacijos,
L 4921 B aterosklerozė ir kitos chroniškos uždegiminės ir autoimuninės/uždegiminės ligos, gydymui.
Aukščiau minėtas terminas “chroniškos uždegiminės ir autoimuninės/uždegiminės ligos” apima uždegimines žarnyno ligas, tokias kaip Krono liga ir opinis kolitas, reumatinį artritą chronišką obstrukcinę plaučių ligą emfizemą sisteminę raudonąją vilkligę ir kitas ligų būkles, įskaitant pažeidimo, nekrozės ir/arba infekcijos sukeltą nesubalansuotą uždegimą susijusį su perdidele makrofagų ir leukocitų stimuliacija ir perdideliu arba nesureguliuotu ląstelinių mediatorių išlaisvinimu.
Be to, šiame išradime yra pateikiamas aP2 inhibitorius, kurio terapiškai efektyvus kiekis1 yra skirtas panaudoti paciento (žmogaus), sergančio x chroniškomis ir autoimuninėmis/uždegiminėmis ligomis, įskaitant uždegimines žarnyno ligas, tokias kaip Krono liga ir opinis kolitas, reumatinį artritą chronišką obstrukcinę plaučių ligą emfizemą sisteminę raudonąją vilkligę ir kitas ligų būkles, įskaitant pažeidimo, nekrozės ir/arba infekcijos sukeltą nesubalansuotą uždegimą susijusį su per didele makrofagų ir leukocitų stimuliacija ir per dideliu arba nesureguliuotu ląstelinių mediatorių išlaisvinimu,
X gydymui.
Apart I formulės junginių gydant chroniškas uždegimines ir autoimunines/uždegimines ligas aukščiau minėtu būdu, yra tinkami ir kiti aP2 inhibitoriai, aprašyti JAV paraiškoje, ser. Nr. 09/390,275, užregistruotoje 1999 m. rugsėjo 7 d. (byla l_A24a), kuri čia duodama kaip literatūros šaltinis.
Būklės, ligos ir susirgimai, kolektyviai pavadinti “X sindromas” (taip pat žinomas kaip metabolinis sindromas) yra detalizuoti Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).
Būklės, ligos ir susirgimai, kolektyviai pavadinti “diabeto komplikacijos”, apima retinopatiją neuropatiją ir nefropatiją ir kitas žinomas diabeto komplikacijas.
Be to, šiame išradime yra pateikiamas I stuktūrinės formulės junginys ir 1, 2, 3 arba daugiau kitų tipų terapinių agentų derinys, kurių terapiškai efektyvus kiekis yra skirtas panaudoti paciento (žmogaus), sergančio diabetu ir giminingomis ligomis, apibūdintomis aukščiau ir toliau, o taip pat nutukimu, hipertrigliceridemija, X sindromu, diabetinėmis komplikacijomis ir kitomis chroniškomis bei autoimuninėmis/uždegiminėmis ligomis, gydymui.
L 4921 B
Čia naudojamas terminas “kiti terapinių agentų tipai” reiškia vieną arba daugiau priešdiabetinių agentų (kitokių nei I formulės aP2 inhibitoriai), vieną arba daugiau agentų nuo nutukimo, vieną arba daugiau lipidų kiekį mažinančių agentų (įskaitant priešaterosklerozinius agentus), vieną arba daugiau priešhipertenzinių agentų, vieną arba daugiau prieštrombocitiniu agentų ir/arba vieną arba daugiau priešinfekcinių agentų.
Aukščiau minėtame šio išradimo būde naudojamas I struktūros junginių ir kito tipo terapinių agentų masių santykis (priklausomai nuo jo vartojimo būdo) bus nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 500:1, geriausia nuo maždaug 0,1:1 iki maždaug 100:1.
A_Λ' grupės pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) čia apibūdintos heteroarilo grupės ir cikloheteroalkilo grupės, bet geriausia, kai jos apima tokias grupes:.
°γΝ Ri •VW*
ίΑ
R9A^NR8 *wv* ΝγΟ
•v
•wv»
°^·ι2
• N R9'
Αν_Λ A A A )^n-n oĄ?n.r. κΆν arba X X X
I *vw» kuriose
R8 yra pasirinktas iš H, alkilo, halogenalkilo, hidroksialkilo, alkoksialkilo arba alkenilo, o
R9 ir R9 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš H, alkilo, alkoksigrupės, alkenilo, formilo, CO2H, CO2(žemesnysis alkilas), hidroksialkilo, alkoksialkilo, CO(alkilas), karboksialkilo, halogenalkilo, alkenilo arba cikloalkilo.
L 4921 B
Kai dėl R8, R9 ir R9' grupių, geriausia, kad atskiras alkilas arba kaip kitos grupės dalis turėtų 1-6 anglies atomus.
Χ-Z liekanų pavyzdžiai apima (bet neapsiriboja):
HN-N °xX0H'
COOH, χ
H HN-N
A4’N
OH
H /'N
-Λ ’ύ 'COOH
NI 0
ΝχΛ
OH
OH
OH ,
Δ-cooh , z°Xn'n , zn^N'„n , \Xf°H
N-N N-N o
HN-N
HN-N ζ°\Λν.ν , Λ/y art,a
OH
Tinkamiausi yra I formulės junginiai, kuriuose
*vw»
ZHE
(kur R8 yra vandenilis, alkilas, fluoralkilas arba alkoksialkilas ir kur R9 yra vandenilis, alkilas, fluoralkilas, alkoksigrupė arba hidroksialkilas);
kiekvienas iš R1 ir R2 yra fenilas, pakaitų turintis fenilas arba cikloalkilas; R3 ir R4 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš H, halogeno, alkilo arba alkoksigrupės; X yra OCH2, NHCH2, CH2 arba CH2CH2; ir Z yra CO2H arba tetrazolas.
L 4921 B
H'
Patys tinkamiausi yra I formulės junginiai, kuriuose
Λ X
M βδ-Ν^Ν arba (kur R8 yra vandenilis, alkilas arba fluoralkilas) yra:
5?
R N I *WV» (kur R9 yra vandenilis, alkilas, fluoralkilas arba alkoksigrupė) kiekvienas iš R1 ir R2 yra fenilas; kiekvienas iš R3 ir R4 yra H; X yra OCH2, CH2 arba NHCH2, o Z yra CO2H arba tetrazolas.
Smulkus išradimo aprašymas
Šio išradimo I bendrosios struktūrinės formulės junginiai gali būti susintetinti iš tarpinio junginio II, kaip parodyta toliau duodamose schemose. R1, R2, R3 ir R4 grupės tarpiniame junginyje II yra tokios pačios kaip aprašytos aukščiau šio išradimo I formulės junginių atveju, o A yra pirmtakas Χ-Ζ ir jis yra detalizuotas toliau.
II (kur A yra OH,
1. O LGwA bazė
OR
NH(R ), SH) 2. vand. bazė arba rūgštis
L 4921 B
4/
II (kur A yra OH, SH)
1. BrCN
2. NH4CI, NaN3, DMF
IC
II (kur A yra CHO)
Oksidinimas
-►
1. Redukcija
II (kur A yra CHO)
4. (a) Me3SnN3, po to MeOH arba (b) NH4CI, NaN3l DMF arba (c) AICI3, NaN3, toluenas
IE
L 4921 B
R1 R2 (MeO)2POCH2CO2R10
IF kur R10 yra žemesnysis alkilas arba benzilas.
Molekulės bifenilo dalis gali būti pagaminama veikiant junginį III pakaitų turinčiu arilu IV Stille arba Suzuki tipo kopuliacijos metodu, ir gaunami V tipo junginiai.
Pd katalizatorius arba
Ni katalizatorius
kur W yra B(OH)2, SnBu3 arba ZnBr, arba ZnCI, o G yra Cl, Br, I arba OTf, arba G yra B(OH)2 arba SnBu3, o W yra Cl, Br, I arba OTf, ir E gali būti CHO, CN, CO2R10, OH, N(R5)H, NO2i SR1°, OR10, OSi(R10)3, arba geriausia, kai ji yra Χ-Z arba blokuotas jos variantas ir kur R11 yra CO2R10, CHO, CN, -NH-N=C(R2)(CH2R1), NH2 arba -CONH-N=CH(R2), su išlyga, kad kai W arba G yra ZnBr arba ZnCI, E arba R11 negali būti reaktinga grupė, tokia kaip CHO.
Žemiau parodytas V junginys, kuriame Y yra 5 naudojami pagaminti VIA-VIN tipo heterociklams standartiniais aprašytais metodais, pavyzdžiui, tokiais, kaip parodyta žemiau.
, gali būti literatūroje
L 4921 B
R2 R1 •X
O OH karbodiimidas, bazė,
2. NH4OAc, HOAc
R2 R1
1. . bazė
O Br
R1 R2
X
grupe
HO OH rūgštinis katalizatorius
R1 R2
X
R8-NH2, kai E = N-R8 BFą.OEt?, kai E = O kai E = S
Lawesson'o reagentas arba P2S5
V
kur E yra O, Y arba N-R cn
VIF
L 4921 B
H2N OH
R1 R2
N karbodiimidas, bazėr
2. DIAD arba DEAD, PPh3
VIK
fosgenas arba trifosgenas^ bazė
VIL
L 4921 B
Kitu atveju, kai kuriais atvejais yra geriau VII tipo junginius paversti norimais pagal paminėtas metodologijas ir po to paversti II tipo junginais panaudojant bifenilo kopuliavimo reakcijas.
kur R11a yra CO2R10, kur W yra SnBu3 arba ZnBr arba ZnCI,
CHO, CN, CO2H, NH2, θ E 9θϋ būti CHO, CN, CO2R, OH, OR10,
NH-NH2 ir kur G yra OSi(R10)3, N(RS)H, NO2, SR10 arba geriau, kai
Cl, Br, I arba OTf ji yra Χ-Z arba jos blokuotas variantas su išlyga, kad kai W yra ZnCI arba ZnBr, E negali būti reaktinga grupė, tokia kaip CHO.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “žemesnysis alkilas”, “alkilas” arba “alk”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, apima ir tiesiosios, ir šakotosios grandinės angliavandenilius, turinčius 1-20 anglies atomų, geriau 1-10 anglies atomų, dar geriau - 1-8 anglies atomus normalioje grandinėje, tokius kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, t-butilas, izobutilas, pentilas, heksilas, izoheksilas, heptilas, 4,4-dimetilpentilas, oktilas, 2,2,4trimetilpentilas, nonilas, decilas, undecilas, dodecilas, įvairius jų šakotosios
L 4921 B grandinės izomerus ir panašius, o taip pat tokias grupes, turinčias 1-4 pakaitus, tokius kaip halogenas, pavyzdžiui, F, Br, Cl arba I arba CF3, alkoksigrupė, arilas, ariloksigrupė, aril(arilas) arba diarilas, arilalkilas, arilalkiloksigrupė, alkenilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, cikloalkilalkiloksigrupė, aminogrupė, hidroksilas, hidroksialkilas, acilas, heteroarilas, heteroariloksigrupė, heteroarilalkilas, heteroarilalkoksigrupė, ariloksialkilas, ariloksiarilas, alkilamidogrupė, alkanoilaminogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupę, tiolinė grupė, halogenalkilas, trihalogenalkilas ir/arba alkiltiogrupė, ir/arba bet kuri iš R3 grupių arba R3 grupėje esančių pakaitų.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “cikloalkilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, apima sočiąsias arba dalinai nesočias (turinčias 1 arba 2 dvigubuosius ryšius) ciklinių angliavandenilių grupes, turinčias 1-3 žiedus, įskaitant monociklinį alkilą biciklinį alkilą ir triciklinį alkilą turinčius iš viso 3-20 žiedus sudarančių anglies atomų, geriau 3-10 žiedą sudarančių anglies atomų, ir jos gali būti kondensuotos su 1-2 aromatiniais žiedais, kurie yra aprašyti apibūdinant arilą šios grupės apima ciklopropilą ciklobutilą ciklopentilą cikloheksilą cikloheptilą ciklooktilą ciklodecilą ir ciklododecilą cikloheksenilą
ir kiekvienoje iš šių grupių gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip halogenas, alkilas, alkoksigrupė, hidroksilas, arilas, ariloksigrupė, arilalkilas, cikloalkilas, alkilamidogrupė, alkanoilaminogrupė, oksogrupė, acilas, arilkarbonilaminogrupė, aminogrupė, nitrogrupė, cianogrupę, tiolinė grupė ir/atba alkiltiogrupė ir/arba bet kuri iš R4 grupių arba R4 grupėje esančių pakaitų.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “cikloalkenilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia ciklinius angliavandenilius, turinčius 3-12 anglies atomų, geriau 5-10 anglies atomų, ir 1 arba 2 dvigubuosius ryšius. Cikloalkenilinių grupių pavyzdžiais yra ciklopentenilas, cikloheksenilas, cikloheptenilas, ciklooktenilas, cikloheksadienilas ir
L 4921 B cikloheptadienilas, kurios gali turėti pakaitų tokių kaip apibūdinta cikloalkilo atveju.
Čia naudojamas terminas “cikloalkilenas” reiškia “cikloalkilo“ grupę, kuri turi laisvus ryšius ir todėl yra jungianti grupė, kaip antai
ir panašias, ir taip pat gali turėti pakaitų kaip apibūdinta aukščiau “cikloalkilo” atveju.
Čia naudojamas terminas “alkanoilas”, vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia alkilą prijungtą prie karbonilo grupės.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “žemesnysis alkenilas”, “alkerwlas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės radikalus, turinčius 2-20 anglies atomų geriau 212 anglies atomų dar geriau - 1-8 anglies atomus normalioje grandinėje, kuriuose yra nuo vienos iki šešių dvigubųjų ryšių normalioje grandinėje, tokius kaip vinilas, 2-propenilas, 3-butenilas, 2-butenilas, 4-pentenilas, 3-pentenilas, 2-heksenilas, 3-heksenilas, 2-heptenilas, 3-heptenilas, 4-heptenilas, 3oktenilas, 3-nonenilas, 4-decenilas, 3-undecenilas, 4-dodecenilas, 4,8,12tetradekatrienilas ir panašius, kuriuose gali būti 1-4 pakaitai, būtent, haiogenas, halogenalkilas, alkilas, alkoksigrupė, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, cikloalkilas, aminogrupė, hidroksilas, heteroarilas, cikloheteroalkilas, alkanoilaminogrupė, alkilamidogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė, alkiltiogrupė, ir/arba bet kuri iš R3 grupių arba R3 grupėje esančių čia nurodytų pakaitų.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “žemesnysis alkinilas”, “alkinilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės radikalus, turinčius 2-20 anglies atomų, geriau 212 anglies atomų dar geriau - 2-8 anglies atomus normalioje grandinėje, kuriuose yra vienas trigubasis ryšys normalioje grandinėje, tokius kaip 2propinilas, 3-butinilas, 2-butinilas, 4-pentinilas, 3-pentinilas, 2-heksinilas, 3beksinilas, 2-heptinilas, 3-heptinilas, 4-heptinilas, 3-oktinilas, 3-noninilas, 4decinilas, 3-undecinilas, 4-dodecinilas ir panašius, kuriuose gali būti 1-4 pakaitai, būtent, haiogenas, halogenalkilas, alkilas, alkoksigrupė, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, cikloalkilas, aminogrupė, heteroarilas,
L 4921 B cikloheteroalkilas, hidroksilas, alkanoilaminogrupė, alkilamidogrupė, arilkarbonilaminogrupę, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė, alkiltiogrupė, ir/arba bet kuri iš R3 grupių arba R3 grupėje esančių čia nurodytų pakaitų.
Čia naudojami terminai “arilalkenilas”, “arilalkinilas”, atskiri arba kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau aprašytas alkenilo ir alkinilo grupes, turinčias arilo pakaitą.
Kai aukščiau apibūdintos alkilo grupės turi viengubuosius ryšius kitoms grupėms prijungti prie dviejų skirtingų anglies atomų, jos yra vadinamos “alkileno” grupėmis ir gali turėti pakaitų, apibūdintų aukščiau aprašant “alkilą”.
Kai aukščiau apibūdintos atitinkamai alkenilo grupės ir aukščiau apibūdintos alkinilo grupės turi viengubuosius ryšius kitoms grupėms prijungti prie dviejų skirtingų anglies atomų, jos yra atitinkamai vadinamos “alkenileno grupėmis” ir “alkinileno grupėmis” ir gali turėti pakaitų, apibūdintų aukščiau aprašant “alkenilą” ir “alkinilą”.
Tinkamose alkileno, alkenileno arba alkinileno grupėse (CH2)n arba (CH2)p (kur p yra 1-8, geriau 1-5, o n yra 1-5, geriau 1-3), kurios apima alkileno, alkenileno arba alkinileno grupes, kaip čia apibrėžiama, taip pat gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, kurie apima alkilą alkenilą halogeną cianogrupę, hidroksilą alkoksigrupę, aminogrupę, tioalkilą ketogrupę, C3-C6-cikloalkilą alkifkarbonilaminogrupę arba alkilkarboniloksigrupę.
(CH2)f, arba (CH2)P, alkileno, alkenileno ir alkinileno pavyzdžiais yra:
-ch=ch-ch2-, -ch2ch=ch-, -oc-ch2-, -ch2-c-, -ch2-ch2-ch2-c- , ch3
I 3
-ch2cscch2-, -c=ch-ch2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-,
<fH3
(CH2)2-C-CH2CH2-, -ch2ch- , I -ch2chch2- , | -chch2- , -chch2ch2- 1
ch3 1 ch3 c2h5 ch3 c2h5
ch3 F ci
-CHCHCH2-, -CH2-ę-CH2-, -(CH2)5-, -(CH2)2-C-CH2-, -ch2-ch-ch2-, ch3 CH3 f ch3
L 4921 B
-(CH2)2-CH-, <ρΗ3ΟΗ3 -CH2-CH—C— : . -CH2 -CH - CH -CH2 -, -CH2-CH-CH2-CH- II i
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 och3
-ch-ch2ch2., | -οη-οη2οη2., -ch2och2- -och2ch2- , -ch2nhch2-
-nhch2ch2- , -(CH2)3-CF2-, ch3 -n-ch2ch2- . -CH2-I^-CH2 arba ch3
Čia naudojamas terminas “halogenas” arba “hal, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia chlorą bromą fluorą ir jodą bei CF3, tinkamiausi yra chloras arba Jluoras.
Terminas “metalo jonas” reiškia šarminių metalų jonus, kaip antai natrio, kalio arba ličio, ir žemės šarminių metalų jonus, kaip antai magnio ir kalcio, o taip pat cinko ir aliuminio jonus.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “arilas, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia monociklines ir biciklines aromatines grupes, turinčias 6-10 anglies atomų žiedo dalyje (tokias kaip fenilas arba naftilas, įskaitant 1 -naftilą ir 2-naftilą) ir taip pat gali turėti nuo vieno iki trijų papildomų žiedų, kondensuotų su karbociklinių žiedu arba heterociklinių žiedu (tokiais kaip arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedais, pavyzdžiui
ir jose prie prieinamų anglies atomų gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, pasirinkti iš vandenilio, halogeno, halogenalkilo, alkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, alkenilo, trifluormetilo, trifluormetoksigrupės, alkinilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksiksigrupės, ariltiogrupės, arilazogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroarilheteroarilo,
L 4921 B heteroariloksigrupės, hidroksilo, nitrogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakeistos aminogrupės, kurioje yra 1 arba 2 pakaitai (kurie yra alkilas, arilas arba bet kuri iš apibūdintų kitų arilinių junginių), tiolinės grupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkoksiariltiogrupės, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, alkilaminokarbonilo, arilaminokarbonilo, v
alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkilkarboniloksigrupės, arilkarboniloksigrupės, alkilkarbonilaminogrupės, arilkarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilaminogrupės arba arilsulfonaminokarbonilo ir/arba bet kurios iš R4 grupių arba R4 grupėje esančių pakaitų.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “žemesnioji alkoksigrupė”, “alkoksigrupė”, “ariloksigrupė” arba “aralkoksigrupė”, atskira arba kaip kitos grupės dalis, apima bet kurią iš aukščiau minėtų alkilo, aralkilo arba arilo grupių, prijungtų prie deguonies atomo.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “pakeista aminogrupė”, atskira arba kaip kitos grupės dalis, reiškia aminogrupę, turinčią vieną arba du pakaitus, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, tokius kaip alkilas, arilas, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas, cikloheteroalkilalkilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, halogenalkilas, hidroksialkilas, alkoksialkilas arba tioalkilas. Šiuose pakaituose kaip pakaitas dar gali būti karboksirūgštis ir/arba bet kuri ir R4 grupių arba aukščiau paminėtų pakaitų R4 grupėje. Be to, aminogrupės pakaitai, paėmus kartu su azoto atomu, prie kurio jie yra prijungti, gali sudaryti 1-pirolidinilą 1piperidinilą 1-azepinilą 4-morfolinilą 4-tiamorfolinilą 1-piperazinilą 4-alkil-1piperazinilą 4-arilalkil-1 -piperazinilą 4-diarilalkil-1 -piperazinilą 1-pirolidinilą 1-piperidinilą arba 1-azepinilą kuriuose kaip pakaitai gali būti alkilas, alkoksigrupė, alkiltiogrupė, halogenas, trifluormetilas arba hidroksilas.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “žemesnioji alkiltiogrupė”, “alkiltiogrupė”, “ariltiogrupė” arba “aralkiltiogrupė”, atskira arba kaip kitos grupės dalis, apima bet kurią iš aukščiau minėtų alkilo, aralkilo arba arilo grupių, prijungtų prie sieros atomo.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “žemesnioji alkilaminogrupė”, “alkilaminogrupė”, “arilaminogrupė” arba
L 4921 B “aralkilaminogrupė”, atskira arba kaip kitos grupės dalis, apima bet kurią iš aukščiau minėtų alkilo, aralkilo arba arilo grupių prijungtų prie azoto atomo.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “acilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia bet kokį organinį radikalą prijungtą prie karbonilo (C=O) grupės; acilo grupių pavyzdžiais yra bet kuri iš R3 grupių, prijungtų prie karbonilo, tokios kaip alkanoilas, alkenoilas, aroilas, aralkanoilas, heteroaroilas, cikloalkanoilas, cikloheteroalkanoilas ir panašios.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “cikloheteroalkilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia 5-, 6- arba 7-narį sotų arba dalinai nesotų žiedą kuriame yra 1-2 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis ir/arba^ siera, prijungti per anglies atomą arba, jeigu galima, per heteroatomą arba per galimą jungę (CH2)P (kur p yra 1, 2 arba 3), tokį kaip
ir panašias. Aukščiau paminėtose grupėse gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip alkilas, halogenas, okso ir/arba bet kuri iš R4 grupių ir R4 grupėje esančių čia nurodytų pakaitų. Be to, bet kuris iš cikloheteroalkio žiedų gali būti kondensuotas su cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedu.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “heteroarilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia 5- arba 6-narį aromatinį žiedą kuriame yra 1, 2, 3 arba 4 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis arba siera, ir tokie žiedai yra kondensuoti su arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedu (pvz., benzotiofenilo, indolilo) ir apima galimus Noksidus. Heteroarilo grupėje gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip bet kuri iš R4 grupių arba čia nurodytų R4 grupės pakaitų. Heteroarilo grupių pavyzdžiais yra tokios grupės:
L 4921 B
ir panašios.
Čia naudojamas terminas “cikloheteroalkilalkilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau apibūdintas cikloheteroalkilo grupes, prijungtas per C atomą arba heteroatomą prie (CH2)P grandinės.
Čia naudojamas terminas “heteroarilalkilas” arba “heteroarilalkenilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau apibūdintas heteroarilo grupes, prijungtas per C atomą arba heteroatomą prie (CH2)P grandinės, aukščiau apibūdintų alkileno arba alkenileno.
Čia naudojamas terminas polihalogenalkilas” reiškia aukščiau apibūdintą “alkilo” grupę, kurioje yra 2-9, geriau 2-5, halogeniniai pakaitai, tokie kaip F arba Cl, geriau F, kaip antai CF3CH2, CF3 arba CF3CF2CH2.
Čia naudojamas terminas polihalogenalkiloksigrupė” reiškia aukščiau apibūdintą “alkoksigrupę” arba 'alkiloksigrupę”, kurioje yra 2-9, geriau 2-5, halogeniniai pakaitai, tokie kaip F arba Cl, geriau F, kaip antai CF3CH2O, CF3O arba CF3CF2CH2O.
Čia naudojamas terminas “provaistiniai esteriai” apima specialistams žinomus karboksirūgščių provaistinius esterius, tokius kaip įprasti karboksirūgščių esteriai, tokie kaip metilo, etilo, benzilo ir pan. Kiti pavyzdžiai apima tokias grupes: (l-alkanoiloksi)alkilo, tokias kaip
L 4921 B kuriose Ra, Rb ir Rc yra H, alkilas, arilas arba arilalkilas; tačiau RaO negali būti HO, ir kuriose Z1 yra
O
II —c-c-x
Nχ—
N'N arba
N (kuriose X yra toks, kaip apibūdinta anksčiau). Tokių provaistinių esterių pavyzdžiais yra
O
CH3CO2CH2-, CH3CO2CH-, t-C4H9CO2CH2- arba C2H5OCOCH2-. ” <^H (Ah3)2
Kitais tinkamų provaistinių esterių pavyzdžiais yra:
kuriuose Ra gali būti H, alkilas (kaip antai metilas arba t-butilas), arilalkilas (kaip antai benzilas) arba arilas (kaip antai fenilas); Rd yra H, alkilas, halogenas arba alkoksigrupė, R® yra alkilas, arilas, arilalkilas arba alkoksilas, o m yra 0,1 arba 2.
Kai I struktūrinės formulės junginys yra rūgšties formos, jis gali sudaryti farmaciškai priimtiną druską tokią kaip šarminių metalų druskos, kaip antai ličio, natrio arba kalio, žemės šarminių metalų druskos, kaip antai kalcio arba magnio, o taip pat cinko ir aliuminio arba kitų katijonų, tokių kaip amonio, cholino, dietanolamino, etilendiamino, t-butilamino, t-oktilamino, dehidroabietilamino druskos.
Turima omenyje visi šio išradimo junginių stereoizomerai, tiek mišiniai, tiek ir grynos arba iš esmės grynos jų formos. Šio išradimo junginiai gali turėti asimetrinius centrus prie bet kurio anglies atomo, įskaitant bet kurį iš R pakaitų. Tokiu būdu, I formulės junginiai gali egzistuoti enantiomerinėse arba
L 4921 B diastereomerinėse formose arba gali būti šių formų mišiniai. Gavimo būduose pradinėmis medžiagomis gali būti naudojami racematai, enantiomerai arba diastereomerai. Kai yra pagaminami diasteromeriniai arba enantiomeriniai produktai, jie gali būti išskirstomi įprastais metodais, pavyzdžiui, chromatografija arba frakciniu kristalinimu.
Jeigu pageidaujama, I struktūros junginiai gali būti naudojami derinyje su vienu arba daugiau kitų tipų terapinių agentų, kurie gali būti vartojami peroraliniu būdu toje pačioje dozuotoje formoje, atskira peroraline dozuota forma arba injekcijų būdu.
Kito tipo terapinis agentas, kuris gali būti naudojamas derinyje su I formulės aP2 inhibitoriumi, gali būti 1, 2, 3 arba daugiau priešdiabetinių agentų arba antihiperglikeminių agentų, įskaitant insulino sekreciją skatinančius vaistus arba jautrumą insulinui didinančius vaistus, arba kitus priešdiabetinius agentus, geriausia turinčius skirtingą nuo aP2 inhibitoriaus veikimo mechanizmą jais gali būti biguanidai, sulfonilkarbamidai, gliukozidazės inhibitoriai, PPAR γ agonistai, tokie kaip tiazolidindionai, SGLT2 inhibitoriai, PPAR α/γ dvigubi agonistai, dipeptidilpeptidazės IV (DP4) inhibitoriai ir/arba meglitinidai; o taip pat insulinas ir/arba panašus į gliukagoną peptidas-1 (GLP-1).
' Manoma, kad I struktūros junginių panaudojimas derinyje su 1, 2, 3 arba daugiau kitų priešdiabetinių agentų duoda didesnius antihiperglikeminius rezultatus, nei būtų galima gauti naudojant kiekvieną iš šių vaistų atskirai, ir didesnius nei sudėti šių vaistų sukelti adityviniai antihiperglikeminiai efektai.
Kitas priešdiabetinis agentas gali būti peroralinis antihiperglikeminis agentas, geriausia biguanidas, toks kaip metforminas arba fenforminas arba jų druskos, geriausia metformino HCI.
Kai kitas priešdiabetinis agentas yra biguanidas, naudojamas I struktūros junginių ir biguanido masių santykis bus nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,1:1 iki maždaug 5:1.
Kitas iš tinkamiausių priešdiabetinių agentų taip pat gali būti sulfonilkarbamidas, toks kaip glibuburidas (taip pat žinomas kaip glibenklamidas), glimepiridas (aprašytas JAV patente No. 4,379,785), glipizidas, gliklazidas arba chlorpropamidas, kiti žinomi sulfonilkarbamidai
L 4921 B arba kiti antihiperglikeminiai agentai, kurie veikia į β-ląstelių nuo ATP priklausomus kanalus; tinkamiausi iš jų yra gliburidas ir glipizidas, kurie gali būti vartojami toje pačioje arba atskirose peroralinėse dozuotose formose.
Naudojamas I struktūros junginių ir sulfonilkarbamidų masių santykis bus nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1,^geriau nuo maždaug 0,2:1 iki maždaug 10:1.
Peroralinis priešdiabetinis agentas taip pat gali būti gliukozidazės inhibitorius, toks kaip akarbozė (aprašytas JAV patente Nr. 4,904,769) arba miglitolis (aprašytas JAV patente Nr. 4,639,436), kurie gali būti vartojami toje pačioje arba atskirose peroralinėse dozuotose formose.
Naudojamas I struktūros junginių ir gliukozidazės inhibitoriaus masių santykis bus nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,5:1 iki maždaug 50:1.
I struktūros junginiai gali būti naudojami derinyje su PPAR γ agonistų, tokiu kaip tiazolidinoninis peroralinis priešdiabetinis agentas, arba kitais jautrumą insulinui didinančiais vaistais (kurie turi jautrumą insulinui didinantį efektą NIDDM pacientams), tokiais kaip troglitazonas (Wamer-Lambert’o Rezulin®, aprašytas JAV patente No. 4,572,912), rosiglitazonas (SKB), pioglitazonas (Takeda), Mitsubish'io MCC-555 (aprašytas JAV patente Nr. 5,594,016), Glaxo-Welcome’o GL-262570, englitazonas (CP-68722, Pfizer) arba darglitazonas (CP-86325, Pfizer), izaglitazonas (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) arba YM-440 (Yamanouchi); tinkamiausi yra roziglitazonas ir pioglitazonas.
Naudojamas I struktūros junginių ir šio tiazolidindiono masių santykis bus nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,2:1 iki maždaug 10:1.
Sulfonilkarbamidas ir tiazolidindionas, mažesniais nei 150 mg peroralinio priešdiabetinio agento kiekiais, gali būti įterpiami į tą pačią tabletę su I struktūros junginiu.
I struktūros junginiai taip pat gali būti naudojami derinyje su antihiperglikeminiu agentu, tokiu kaip insulinas, arba su panašiu į gliukagoną peptidu-1 (GLP-1), tokiu kaip GLP-1 (1-36) amidas, GLP-1 (7-36) amidas,
L 4921 B
GLP-1 (7-37) (kaip aprašė Habener JAV patente Nr. 5,614,492, kurio aprašymas duodamas kaip literatūros šaltinis) bei AC2993 (Amylen) ir LY315902 (Lilly), kurie gali būti vartojami injekcijų būdu, į nosį arba transderminiais arba žandiniais įtaisais.
Jeigu yra, metforminas, sulfonilkarbamidai, tokie kaip gliburidas, glimepiridas, glipiridas, glipizidas, chlorpropamidas ir gliklazidas, ir gliukozidazės inhibitoriai, akarbozė arba miglitolis, arba insulinas (injekciniai, plautiniai, žandiniai arba peroraliniai) gali būti naudojami aukščiau aprašytose kompozicijose Physician’s Desk Reference (PDR) nurodytais kiekiais ir dozavimo būdu.
Jeigu yra,1 metforminas arba jo druskos gali būti naudojamos kiekiais nuo maždaug 500 iki maždaug 2000 mg per dieną skiriant kaip vienkartinę dozę arba padalintomis dozėmis nuo vieno iki keturių kartų per dieną ,
Jeigu yra, tiazolidinoninis priešdiabetinis agentas gali būti naudojamas kiekiais nuo maždaug 0,01 iki maždaug 2000 mg per dieną skiriant kaip vienkartinę dozę arba padalintomis dozėmis nuo vieno iki keturių kartų per dieną. ,
Jeigu yra, insulinas gali būti naudojamas kompozicijomis, kiekiais ir dozavimo būdu, nurodytais Physician’s Desk Reference.
Jeigu yra, GLP-1 peptidai gali būti vartojami peroralinėmis žandinėmis kompozicijomis, nosiniu būdu arba parenteriniu būdu, kaip aprašyta JAV patentuose NrNr. 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 ir 5,631,224, kurie yra duodami kaip literatūros šaltiniai.
Kitas priešdiabetinis agentas taip pat gali būti PPAR α/γ dvigubasis agonistas, toks kaip AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GVV-409544 (GlaxoWellcome), KRP297 (Kyorin Merck), bei kiti, aprašyti Murakami et al., “A Novel Insulin Sensitizer Acts as a Coligand for Peroxisome Proliferation Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”, Diabetes, 47, 1841-1847 (1998) ir JAV atskirtoji paraiška Nr. 60/155,400, užregistruota 1999 m. rugsėjo 22 d. (patikėtinio byla LA29), kurios aprašymas duodamas kaip literatūros šaltinis, naudojant ten nurodytas dozes, ir ten nurodyti tinkamiausi junginiai yra tinkamiausi ir šiame išradime.
L 4921 B
Kitas priešdiabetinis agentas gali būti SGLT2 inhibitorius, toks kaip aprašytas JAV atskirtojoje paraiškoje Nr. 60/158,773 užregistruotoje 1999 m. spalio 12 d. (patikėtinio byla LA49), naudojant ten nurodytas dozes. Tinkamiausi junginiai yra tie, kurie yra nurodyti aukščiau minėtoje paraiškoje.
Kitas priešdiabetinis agentas gali būti DP4 inhibitorius, toks kaip r' aprašytas VVO99/388501, VVO99/46272, VVO99/67279 (PROBIODRUG), VVO99/67278 (PROBIODRUG), VVO99/61431 (PROBIODRUG), NVPDPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)pirolidinas (Novartis) (tinkamiausias), aprašytas Hughes et ai. Biochemistry, 38(36) 11597-11603, 1999, TSL-225 (tryptofil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3karboksirūgštis (aprašyta Yamada et ai., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirolididai ir 4-cianopirolididai, aprašyti Ashworth et ai, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166 ir 2745-2748 (1996), naudojant aukščiau paminėtuose šaltiniuose nurodytas dozes.
Meglitinidu, kuris, esant reikalui, taip pat gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti repaglinidas, nateglinidas (Novartis) arba KAD1229 (PF/Kissei); tinkamiausias yra repaglinidas.
I formulės aP2 inhibitoriaus ir šio meglitinido, PPAR γ agonisto, PPAR α/γ dvigubojo agonisto, SGLT2 inhibitoriaus arba DP4 inhibitoriaus masių santykis bus nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,2:1 iki maždaug 10:1.
Hipolipideminis agentas arba lipidų kiekį mažinantis agentas, kuris, esant reikalui, taip pat gali būti naudojamas derinyje su šio išradimo I formulės junginiais, gali apimti 1, 2, 3 arba daugiau MTP inhibitorių HMG CoA reduktazės inhibitorius, skvaleno sintetazės inhibitorius, fibrino rūgšties darinius, ACAT inhibitorius, lipoksigenazės inhibitorius, cholesterolio sugerties inhibitorius, klubinės žarnos Na+/tulžies rūgšties kotransporto inhibitorius, LDL receptoriaus aktyvumo pozityviuosius reguliatorius, tulžies rūgšties sekvestrantus ir/arba nikotino rūgštį ir jos darinius.
Čia naudojami MTP inhibitoriai apima JAV patente Nr. 5,595,872, JAV patente Nr. 5,739,135, JAV patente Nr. 5,712,279, JAV patente Nr. 5,760,246, JAV patente Nr. 5,827,875, JAV patente Nr. 5,885,983 ir JAV paraiškoje ser. Nr. 09/175,180, užregistruotoje 1998 m. spalio 20 d., dabar
L 4921 B
JAV patentas Nr. 5,962,440 aprašytus MTP inhibitorius. Tinkamiausiais iš jų yra kiekviename iš aukščiau pateiktų patentų ir paraiškų nurodyti tinkamiausi MTP inhibitoriai.
Visi aukščiau nurodyti JAV patentai ir paraiškos yra duodami kaip literatūros šaltiniai.
Patys tinkamiausi MTP inhibitoriai, kurie turėtų būti naudojami pagal šį išradimą yra JAV patentuose NrNr. 5,739,135 ir 5,712,279 ir JAV patente Nr. 5,760,246 nurodyti tinkamiausi MTP inhibitoriai.
Visų geriausias MTP inhibitorius yra 9-[4-[4-[[2-(2,2,2trifluoretoksi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren>1
9-karboksamidas
Hipolipideminiu agentu gali būti HMG CoA reduktazės inhibitorius, kuris apima (bet neapsiriboja) mevastatiną ir giminingus junginius, kaip aprašyta JAV patente-Nr. 3,983,140, lovastatiną (mevinoliną) ir giminingus junginius, kaip aprašyta JAV patente Nr. 4,231,938, pravastatiną ir giminingus junginius, tokius kaip aprašyti JAV patente Nr. 4,346,227, simvastatiną ir giminingus junginius, kaip aprašyta JAV patentuose NrNr. 4,448,784 ir 4,450,171. Kitais HMG CoA reduktazės inhibitoriais, kurie gali būti naudojami šiame išradime, yra (bet jais neapsiribojama) fluvastatinas, aprašytas JAV patente Nr. 5,354,772, cerivastatinas, aprašytas JAV patentuose NrNr. 5,006,530 ir 5,177,080, atorvastatinas, aprašytas JAV patentuose NrNr. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 ir 5,686,104, atavastatinas (Nissan/Sankyo’s nisvastatinas (NK-104)), aprašytas JAV patente Nr. 5,011,930, ShionogiAstra/Zeneca vizastatinas (ZD-4522), aprašytas JAV patente Nr. 5,260,440 ir giminingi statinui junginiai, aprašyti JAV patente Nr. 5,753,675, mevalonolaktono darinių pirazoliniai analogai, kaip aprašyta JAV patente Nr. 4,613,610, mevalonolaktono darinių indeniniai analogai, kaip aprašyta PCT
L 4921 B paraiškoje WO 86/03488, 6-[2-(pakeistas-pirol-1-il)alkil)piran-2-onai ir jų dariniai, kaip aprašyta JAV patente No. 4,647,576, Searle’o SC-45355 (3pakeisto pentandikarboksirūšties darinio) dichloracetatas, mevaionolaktono imidazoliniai analogai, kaip aprašyta PCT paraiškoje WO 86/07054, 3karboksi-2-hidroksi-propanfosfonio rūgšties dariniai, kaip aprašyta Prancūzijos r' patente Nr. 2596393, 2,3-dipakeisti pirolo, furano ir tiofeno dariniai, kaip aprašyta Europos patentinėje paraiškoje Nr. 0221025, mevaionolaktono naftiliniai analogai, kaip aprašyta JAV patente Nr. 4,686,237, oktahidronaftalenai, tokie kaip aprašyta JAV patente Nr. 4,499,289, mevinolino (lovastatino) ketoanalogai, kaip aprašyta Europos patentinėje paraiškoje Nr. 0142146 A2 ir chinolino ir piridino dariniai, aprašyti JAV patentuose Nr. 5,506,219 ir 5,691,322.
Be to, HMG CoA reduktazei inhibuoti tinkami fosfino rūgšties dariniai, kurie gali būti naudojami šiame išradime, yra aprašyti GB 2205837.
Skvaleno sintetazės inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, apima (bet jais neapsiribojama) α-fosfonosulfonatus, aprašytus JAV patente Nr. 5,712,396, aprašytus Biller et ai, J. Med. Chem., 1988, vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871, įskaitant izopreninius (fosfinilmetil)fosfonatus, o taip pat ir kitus skvaleno sintetazės inhibitorius, pavyzdžiui, aprašytus JAV patente Nr. 4,871,721 ir 4,924,024 ir Biller, S.A., Neuenschvvander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter.O.D., Current Pharmaceutical Design, 2,1-40 (1996).
Be to, kitais tinkamais čia naudoti skvaleno sintetazės inhibitoriais yra terpeniniai pirofosfatai, aprašyti P. Ortiz de Montellano et ai, J. Med. Chem., 1977, 2Q, 243-249, farnezildifosfato analogas A ir preskvaleno pirofosfatas (PSQ-PP) analogai, aprašyti Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatai, aprašyti McClard, R.W. et ai, J.A. C. S., 1987, 109, 5544, ir ciklopropanai, aprašyti Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp.16, 17, 40-43, 48-51, Summary.
Kitais tinkamais čia naudoti hipolipideminiais agentais yra (bet jais neapsiribojama) fibrino rūgšties dariniai, tokie kaip fenofibratas, gemfibrozilas, klofibratas, bezafibratas, ciprofibratas, klinofibratas ir panašūs, probukolis ir giminingi junginiai, aprašyti JAV patente Nr. 3,674,836, o tinkamiausi yra
L 4921 B probukolis ir gemfibrozilas, tulžies rūgšties sekvestrantai, tokie kaip cholestiraminas, kolestipolis ir DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®, o taip pat lipostabilas (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-pakeistas etanolamino darinys), imaniksilas (HOE-402), tetrahidrolipstatinas (THL), istigmastanilfosforilcholinas (SPC, Roche), aminociklodekstrinas (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azuleno darinys), melinamidas (sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 ir CL-283,546 (dipakeisti karbamido dariniai), nikotino rūgštis, acipimoksas, acifranas, neomicinas, paminosalicilo rūgštis, aspirinas, poli(dialilmetilamino) dariniai, tokie kaip aprašyti JAV patente Nr. 4,759,923, ketvirtinis aminas poli(dialildimetilamonio chloridas) ir jonenai, tokie kaip aprašyti JAV patente Nr. 4,027,009, ir kiti žinomi cholesterolio kiekį serume mažinantys agentai.
Kitas hipolipideminis agentas gali būti ACAT inhibitorius, toks kaip aprašyta Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); “The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsterš”, Nicolosi et ai, Atherosclerosis (Shannon, Irel), (1998), 137(1), 77-85; “The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective supression of the hepatic secretion of ApoBIOO-containing lipoprotein”, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. drug Rev. (1988), 16(1), 16-30; “RP 73163; a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”, Smith, C., et ai, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; “ACAT inhibitors:physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”, Krause et ai, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflamation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; “ACAT inhibitors:potential antiatherosclerotic agents”, Sliskovic et ai, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 20425; “Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of subsituted N-phenyl-n’—[(1phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Stout et ai, Chemtracts:Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62 arba TS-962 (Taisho Pharmaceutical co. Ltd).
L 4921 B
Hipolipideminiu agentu gali būti LD2 receptoriaus aktyvumo pozityvusis reguliatorius, toks kaip MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) ir LY295427 (Eli Lilly).
Hipolipideminiu agentu gali būti cholesterolio sugerties inhibitorius, geriausia Schering-Plough’o SCH48461, bei kiti, aprašyti Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) ir J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Hipolipideminiu agentu gali būti klubinės žarnos Na+/tulžies rūgšties kotransporto inhibitorius, toks kaip aprašytas Drugs ofthe Future, 24, 425-430 (1999).
i'
Tinkamiausiais hipolipideminiais agentais yra pravastatinas, lovastatinas, simvastatinas, atorvastatinas, fluvastatinas, cerivastatinas, atavastatinas ir ZD-4522.
Aukščiau minėti JAV patentai yra duodami kaip literatūros šaltiniai. Naudojami kiekiai ir dozės yra nurodytos Physician’s Desk Reference ir/arba aukščiau duotuose patentuose.
Šio išradimo I formulės junginių ir hipolipideminio agento (kai jis yra) masių santykis turėtų būti nuą maždaug 500:1 iki maždaug 1:500, geriau nuo maždaug 100:1 iki maždaug 1:100.
Skiriamos dozės turėtų būti rūpestingai parinktos pagal paciento amžių, masę ir būklę, o taip pat priklausomai nuo vartojimo būdo, dozuotos formos ir režimo, bei norimo pasiekti rezultato.
Kitų hipolipideminiu agentų dozės ir vaisto formos, jeigu jie yra naudojami, bus nurodytos paskutiniame Physician’s Desk Reference leidinyje.
Peroralinio vartojimo atveju patenkinamas rezultatas gali būti gaunamas vartojant MTP inhibitoriaus kiekį, esantį nuo maždaug 0,01 mg/kg iki maždaug 500 mg, geriau nuo maždaug 0,1 mg iki maždaug 100 mg, ribose nuo vieno iki keturių kartų per dieną.
Tinkamiausioje peroralinėje dozuotoje formoje, tokioje kaip tabletės arba kapsulės, bus nuo maždaug 1 iki maždaug 500 mg, geriau - nuo maždaug 2 iki maždaug 400 mg, o dar geriau - nuo maždaug 5 iki maždaug 250 mg, MTP inhibitoriaus, vartojant jį nuo vieno iki keturių kartų per dieną.
Peroralinio vartojimo atveju patenkinamas rezultatas gali būti gaunamas vartojant HMG CoA reduktazės inhibitorių, pavyzdžiui, pravastatiną lovastatiną simvastatiną atorvastatiną fluvastatiną arba
L 4921 B cerivastatiną dozėmis, kurios yra nurodytos Physician’s Desk Reference, kaip antai nuo maždaug 1 iki 2000 mg, geriau nuo maždaug 4 iki maždaug 200 mg.
Skvaleno sintetazės inhibitorius gali būti vartojamas dozėmis nuo maždaug 10 mg iki maždaug 2000 mg, geriau nuo maždaug 25 mg iki maždaug 200 mg.
Tinkamiausioje peroralinėje dozuotoje formoje, tokioje kaip tabletės arba kapsulės, bus nuo maždaug 0,1 iki maždaug 100 mg, geriau - nuo maždaug 5 iki maždaug 80 mg, o dar geriau - nuo maždaug 10 iki maždaug 40 mg, HMG CoA reduktazės inhibitoriaus.
Tinkamiausioje peroralinėje dozuotoje formoje, tokioje kaip tabletės arba kapsulės, bus nuo maždaug 10 iki maždaug 500 mg, geriau - nuo maždaug 25 iki maždaug 200 mg, skvaleno sintetazės inhibitoriaus.
Kitu hipolipideminiu agentu taip pat gali būti lipoksigenazės inhibitorius, įskaitant 15-lipoksigenazės (15-LO) inhibitorių, tokį kaip benzimidazolo dariniai, aprašyti WO 97/12615, LO-15 inhibitoriai, aprašyti WO 97/12613, izotiazolonai, aprašyti WO 96/38144, ir 15-LO inhibitoriai, aprašyti Sendobry
X et ai. “Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, ir Comicelli et ai, “15Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5,11-20.
I formulės junginiai ir hipolipideminis agentas gali būti naudojami kartu toje pačioje peroralinėje dozuotoje formoje arba atskiroses dozuotose formose, priimamose tuo pačiu metu.
Aukščiau aprašytos kompozicijos gali būti vartojamos aukščiau aprašytomis dozuotomis formomis, kaip vienkartinės dozės arba padalintos dozės, nuo vieno iki keturių kartų per dieną. Gali būti patartina pacientui pradėti nuo nuo mažų dozių derinio ir laipsniškai pasiekti didelių dozių derinį.
Tinkamiausias hipolipideminis agentas yra pravastatinas, simvastatinas, lovastatinas, atorvastatinas, fluvastatinas arba cerivastatinas.
Kito tipo terapinis agentas, kuris gali būti naudojamas su I formulės aP2 inhibitoriumi, gali būti 1,2,3 arba daugiau agentų nuo nutukimo, įskaitant
L 4921 B beta 3 adrenerginį agonistą lipazės inhibitorių, tiroidinio receptoriaus beta vaistą ir/arba anorektinį agentą.
Beta 3 adrenerginis agonistas, kurį, esant reikalui, galima naudoti derinyje su I formulės junginiu, gali būti AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) arba CP331648 (Pfizer) arba kiti žinomi beta 3 agonistai, tokie kaip z
aprašyti JAV patentuose NrNr. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 ir 5,488,064; tinkamiausi iš jų yra AJ9677, L750355 ir CP331648.
Lipazės inhibitorius, kurį, esant reikalui, galima naudoti derinyje su I formulės junginiu, gali būti orlistatas arba ATL-962 (Alizyme); tinkamiausias yra orlistatas.
Serotonino (ir dopamino) sugėrimo inhibitorius, kurį, esant reikalui, galima naudoti derinyje su I formulės junginiu, gali būti sibutraminas, topiramatas (Johnson & Johnson) arba aksokinas (Regeneration); tinkamiausi yra sibutraminas ir topiramatas.
Tiroidinio receptoriaus beta junginys, kurį, esant reikalui, galima naudoti derinyje su I formulės junginiu, gali būti tiroidinio receptoriaus ligandas, aprašytas VVO97/21993 (U. Cal SF), VV099/00353 (KaroBio) ir GB98/284425 (KaroBio); tinkamiausi yra KaroBio paraiškų junginiai.
Anorektinis agentas, kurį, esant reikalui, galima naudoti derinyje su I formulės junginiu, gali būti deksamfetaminas, fenterminas, fenilpropanolaminas arba mazindolis; tinkamiausias yra deksamfetaminas.
įvairūs aukščiau aprašyti agentai nuo nutukimo gali būti naudojami toje pačioje dozuotoje formoje su I formulės junginiu arba skirtingose dozuotose formose, taikant specialistams paprastai žinomas arba PDR aprašytas dozes ir gydymo režimą.
Kito tipo terapinis agentas, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas su I formulės aP2 inhibitoriumi, gali būti 1, 2, 3 arba daugiau priešhipertenzinių agentų, įskaitant ACE inhibitorių, vazopeptidazės inhibitorių, angiotenzino II antagonistą kalcio kanalo blokatorių, kalio kanalo atvėriklį, alfa-blokatorių, beta-blokatorių, centriškai veikiantį alfa-agonistą ir/arba diuretiką.
ACE inhibitorius, kurį, esant reikalui, galima naudoti derinyje su I formulės junginiu, gali būti lizinaprilas, enalaprilas, chinaprilas, benazeprilas,
L 4921 B fosfinoprilas, fentiaprilas, ramiprilas, kaptoprilas, enalaprilatas, moeksiprilas, tranolaprilas, perindoprilas, ceranoprilas, zofenoprilas arba cetaprilas.
Tinkamiausiais ACE inhibitoriais yra kaptoprilas bei fosfinoprilas, enalaprilas, lizinoprilas, chinaprilas, benazeprilas, fentiaprilas, ramiprilas ir moeksiprilas.
Vazopeptidazės inhibitorius (taip pat žinomas kaip NEP/ACE inhibitoriai), kurį, esant reikalui, galima naudoti su I formulės aP2 inhibitoriumi, gali būti omapatrilatas (tinkamiausias) ir [S-(R*,R*)]-heksahidro-6-[(2merkapto-1 -okso-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-okso-1 H-azepin-1 -acto rūgštis (BMS 1Ų9921, taip pat tinkamiausias) bei inhibitoriai, aprašyti JAV patentuose NrNr. 5,362,727, 5,366,973, 5,225,401, 4,722,810, 5,223,516, 4,749,688, JAV patente Nr. 5,504,080, JAV patente Nr. 5,552,397, JAV patente Nr. 5,612,359, JAV patente Nr. 5,525,723, Europos patentinėse paraiškose 0599444, 0481522, 0599444, 0595610, Europos patentinėse paraiškose 0534362.A2, 534396 ir 534492 ir Europos patentinėje paraiškoje 0629627.A2.
Tinkamiausi yra tie NEP/ACE inhibitoriai, kurie yra nurodyti kaip tinkamiausi aukščiau paminėtuose patentuose/paraiškose; čia JAV patentai/paraiškos yra duodami kaip literatūros šaltiniai.
. Angiotenzino II receptoriaus antagonistu (taip pat čia vadinamas angiotenzino II antagonistu arba Ali antagonistu), kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti irbesartanas, lozartanas, valsartanas, kandesartanas, telmisartanas, tazosartanas ir/arba eprosartanas; tinkamiausi yra irbesartanas arba lozartanas.
Kalcio kanalų blokatoriumi (taip pat vadinami kalcio antagonistu), kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti amlodipinas, diltiazemas, nifedipinas, verapamilas, feldodipinas, nizoldipinas, izradipinas ir/arba nikardipinas; tinkamiausi yra amlodipinas, diltiazemas, verapamilas ir nifedipinas.
Alfa-blokatoriumi, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti terazosinas, doksazosinas arba prazosinas; visi jie yra labai tinkami.
L 4921 B
Beta-blokatoriumi, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti nadololis, atenololis, propanololis, metoprololis, karvediolis arba sotalolis; tinkamiausi yra atenololis ir nadololis.
Kalio kanalų atvėrikliu, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti minoksįdilas.
Centriškai veikiančiu a agonistiniu priešhipertenziniu agentu, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti klonidinas arba guanfacinas; tinkamiausias yra klonidinas.
Diuretiku, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti hidrochlortiazidas, torazemidas, furozemidas, spironolaktonas 'ir/arba indapamidas; tinkamiausi yra hidrochlortiazidas ir furozemidas.
Prieštrombocitiniu agentu (taip pat žinomu kaip trombocitų agregacijos inhibitorius), kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti aspirinas, klopidogrelis, tikiopidinas,. dipiridamolis, abciksimabas, tirofibanas, eftifibatidas, anagrelidas ir/arba ifetrobanas; tinkamiausi yra aspirinas ir klopidogrelis.
Priešinfekciniu agentu, kuris, esant reikalui, gali būti naudojamas derinyje su I formulės junginiu, gali būti priešinfekcinis agentas, kuris yra efektyvus prieš chlamidines infekcijas, toks kaip azitromicinas, gatifloksacinas, cifrofloksacinas, levofloksacinas ir trovafloksacinas; tinkamiausi yra azitromicinas ir gatifloksacinas.
Įvairūs aukščiau aprašyti priešhipertenziniai agentai, prieštrombocitiniai agentai ir priešinfekciniai agentai gali būti naudojami toje pačioje dozuotoje formoje su I formulės junginiu arba skirtingose dozuotose formose, taikant specialistams paprastai žinomas arba PDR aprašytas dozes ir gydymo režimą.
įgyvendinant šio išradimo būdą turėtų būti naudojama farmacinė kompozicija, turinti I struktūros junginio, su kitu terapiniu agentu arba be jo, kartu su farmaciniu tirpikliu arba skiedikliu. Ši farmacinė kompozicija gali būti sukomponuojama naudojant įprastus kietus arba skystus tirpikliu arba skiediklius ir farmacinius priedus, pritaikytus norimam vartojimo būdui. Junginiai gali būti įvedami žinduoliams, įskaitant žmones, beždžiones, šunis ir
L 4921 B
t.t., peroraliniu būdu, pavyzdžiui, tablečių, kapsulių, granulių arba miltelių forma, arba jie gali būti įvedami parenteriniu būdu injekcijoms pritaikytų preparatų forma. Tinkamiausios dozės suaugusiems yra tarp 20 ir 2000 mg per dieną kurios gali būti skiriamos kaip vienkartinė dozė arba kaip individualios dozės, duodamos 1-4 kartus per dieną.
Tipiškoje peroralinio vartojimo kapsulėje yra I struktūros junginio (250 mg), laktozės (75 mg) ir magnio stearato (15 mg). Mišinys yra perleidžiamas per 60 mešų sietą ir supilstomas į Nr.1 želatinines kapsules.
Tipiškas preparatas injekcijoms yra pagaminamas aseptiškai įdedant 250 mg I struktūros junginio į ampulę, aseptiškai liofilizuojant ir užlydant. Naudojimo metu,t ampulės turinys sumaišomas su 2 ml fiziologinio druskos tirpalo ir gaunamas injekcijoms skirtas preparatas.
Šio išradimo junginių aP2 inhibitorinis aktyvumas gali būti nustatytas naudojant in vitro testavimo sistemą kurioje matuojama aP2 inhibavimo geba pagal fluorescencinio substrato išstūmimą iš aP2 šio inhibitoriaus pagalba. Šio išradimo aP2 inhibitorių inhibicijos konstantos (Kj reikšmės) gali būti nustatytos žemiau aprašytu metodu.
Išgryninto rekombinantinio žmogaus aP2 baltymo gavimas.
Rekombinantinis žmogaus aP2 baltymas yra pagaminamas panaudojant standartinę rekombinantinę DNR technologiją. Tipišku atveju aP2 yra pagaminamas panaudojant heterologinę ekspresiją E. coli kamiene BL21 (D53), transformuotame pET11a vektoriumi, turinčiu pilno ilgio žmogaus aP2 kDNR (Baxa, C.A., Sha, R.S., Buelt, M.K., Smith, A.J., Matarese, V., Chinander, L.L., Boundy, K.L., and Bemlohr, D.A. (1989), Human adipocyte lipid-binding protein: purification of the protein and cloning of its complementary DNA, Biochemistry 28: 8683-8690 ir Xu, Z., Buelt, M.K., Banaszak, L.J., and Bernlohr, D.A. (1991), Expression, purificationa and crystallization of the adypocyte lipid binding protein, J. Biol. Chem. 266:14367-14370). aP2 išskyrimas iš E. coli buvo vykdomas pagal Xu aprašymą gaunant iš esmės homogeninį aP2 baltymą kurio molekulinė masė -14600 daltonų ir jis neturi endogeninių riebalų rūgščių. Išgrynintas aP2 gali prijungti iki vieno molio laisvos riebalų rūgšties moliui baltymo. Anksčiau buvo
L 4921 B parodyta, kad rekombinantinio aP2 baltymo surišimas ir struktūrinės savybės yra identiškos aP2 baltymui, išskirtam iš riebalinio audinio.
aP2 inhibitorių in vitro testas. aP2 inhibitoriai buvo įvertinami pagal homogeninį, paremtą fluorescencija konkurencijos testą naudojant χ· rekombinantinį aP2 baltymą ir 1,8-anilinonaftalensulfonrūgštį (1,8 ANS), kaip testo substratą. Šis konkuencinis testas buvo pritaikytas išeinant iš anksčiau aprašytų bendrųjų metodikų (Kane, C.D. and Bernlohr, D.A. (1996). A simple assay for intracellular lipid-binding proteins using displacement of 1 -anilino-8sulfonic acid. (1996) Anai. Biochem. 233:197-204 ir Kurian E., Kirk, W.R. and Prendergast, F.Q. (1996). Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acid binding protein. Biochemistry, 35, 3865-3874). Metodas remiasi 1,8 ANS fluorescencijos kvantinės išeigos padidėjimu susijungus jai su aP2 riebalų rūgšties susirišimo vieta. Testuojama naudojant atitinkamas inhibitoriaus, 1,8ANS ir aP2 baltymo koncentracijas, kad būtų galima apskaičiuoti inhibitoriaus susirišimo konstantą (K) įvertinamam junginiui. K skaičiavimai remiasi anksčiau Kurian’o aprašyta metodika disociacijos konstantoms apskaičiuoti. Mažesnės K reikšmės rodo, kad junginių susirišimo su aP2 afiniškumai yra didesni.
- Čia aprašytų inhibitorių tyrimo teste eilė aP2 alikvotų (5 μΜ) 10 mM kalio fosfatinio buferio (pH 7,0) tirpale sumaišoma su ekvimoline tiriamojo junginio koncentracija, po to pridedama eilė didėjančių 1,8-ANS koncentracijų tirpalų (nuo 0 iki 5 μΜ). Testuojama paprastai 96 duobučių formato plokštelėse, reagentams supilti naudojant prietaisus-robotus (Packard Multiprobe 104). Kiekvieno testo fluorescencijos reikšmė yra nustatoma naudojant Cytofluor-4000 daugiakanalį fluorescencijos plokštelių skaitikį (Perceptive Biosystems), naudojant 360 nm sužadinimo bangos ilgį ir 460 nm emisijos bangos ilgį, arba naudojant kitą tinkamą spektrofluorimetrą. Pasiruošiant bandymui, iš pradžių pagaminami tiriamųjų junginių 10 mM tirpalai dimetilsulfokside. Visi kiti praskiedimai atliekami ir testo metu pridedamos medžiagos yra tirpinamos 10 mM kalio fosfato buferyje, pH 7,0.
lnhibitoriaus-aP2 komplekso Rentgeno spindulių kristalografiją gali atlikti šios srities specialistas, naudodamas šiuolaikines biofizikines metodikas
L 4921 B ir komercinius prietaisus. Tokie kristalografiniai duomenys gali būti naudojami galutiniam nustatymui, ar šiame išradime naudojamas junginys patenkina struktūrinius reikalavimus, būtinus aP2 inhibicijai. Tokio Rentgeno spindulių kristalografinio tyrimo pavyzdys yra duotas žemiau:
Kompleksuoto su inhibitoriais aP2 kristalai paprastai buvo auginami kabančio lašo metodu. Iš pradžių 8,3 mg/ml aP2 buvo pusiausvyrinama su 15 mM inhibitoriaus tirpalu 0,1 M Tris-HCI pH 8,0, 1 % m/t DMSO keturias valandas. Ant plastiku uždengtų ilgų siaurų juostelių buvo pakabinami 2 μΙ lašai, turintys pusiausvyrą pasiekusio baltymo ir rezervuaro tirpalo 1:1 santykiu, ir pusiausvyrinami prieš 1 ml rezervuarą kuriame yra 2,6-3,0 M amonio sulfatas1 0,1 M Tris-HCI buferyje, pH 8,0. Paprastai po 2-3 dienų pasirodo kristalai ir per 2 savaites jie pasiekia maksimalų dydį. Duomenys paprastai gaunami imant atskirą staigiai užšaldytą kristalą (Oxford Cryosystems), naudojant Rigaku besisukantį anodą ir Brukerio daugialaidžio ploto R-ašies II vaizdo plokštės detektorių. Difrakcija nuo aR2 kristalų buvo puiki. Difrakcija buvo pastoviai stebima, esant geresnei nei 2 A skiriamajai gebai, dažnai mažesnei nei 1,5 A skiriamajai gebai. Duomenys buvo apdorojami arba DENZO/SCALEPACK (R-ašies II duomenys) arba Xengen (Bruker duomenys). Struktūros priderinimui buvo naudota XPLOR, o modelis sukurtas naudojant modeliavimo programų paketą CHAIN. Po pirmojo derinimo ciklo F0-Fc žemėlapio studijavimas paprastai leido lengvai įstatyti inhibitorių į aP2 surišimo ertmę. Iteracinis derinimas ir tobulinimas buvo tęsiamas tol, kol nebesimatė pagerėjimo elektronų tankio žemėlapyje arba laisvame R.
Toliau duodami pavyzdžiai atstovauja tinkamiausius šio išradimo variantus.
pavyzdys
L 4921 B
A.
2-Brombenzenkarboksirūgšties (21,8/ g, 108 mmol), 4dimetilaminopiridino (1 g, 8,19 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilkarbodiimido hidrochlorido (22,6 g, 118 mmol) ir benzoino (20 g, 94,2 mmol) tirpalas dichlormetane (200 ml) maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Reakcijos mifinys plaunamas vandeniu (2 x 50 ml), sočiu NaCI tirpalu (50 ml), džiovinamas bevandeniu MgSIO4 ir sukoncentravus gaunamas t
ketoesteris, kuris yra bespalvė alyva (36 g).
Ketoesterio (36 g, 94,2 mmol) ir amonio acetato (36 g, 471 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje (350 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu maišant 1,5 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 300 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (2 x 100 ml), sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (2 x 100 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (100 ml), džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami iki geltonai oranžinės alyvos. Negrynas produktas perkristalinamas iš karšto metanolio, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (21,6 g, 61 %).
B.
CHO
Per A dalies junginio (1,48 g, 3,93 mmol), 3-formilfenilboro rūgšties (766 mg, 5,11 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (3,2 ml, 2M, 6,4 mmol) tirpalą toluene (10 ml) ir etanolyje (4,2 ml) kambario temperatūroje 30 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenil)fosfin)paladžio(0) (150 mg, 0,13 mmol), ir mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 14 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu (100 ml), džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami.
L 4921 B
Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:9 iki 2:8 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (800 mg, 51 %).
Į B dalies junginio (494 mg, 1,23 mmol) tirpalą bevandeniame metanolyje (2 ml) 0 °C temperatūroje lėtai pridedama natrio borhidrido (19 mg, 0,5 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. 0 °C temperatūroje, po to sušildomas iki kambario temperatūros. Kone. HCI parūgštinama iki pH 2 ir sukoncentruojama. Liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (360 mg, 89 %).
I maišomą C dalies junginio (7,5 g, 18,6 mmol) tirpalą dioksane (62 ml) kambario temperatūroje pridedama cinko chlorido (78 mg, 0,54 mmol), o po to tionilo chlorido (2,74 ml, 37,5 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama etilacetate, plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama bevandeniu MgSOą ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra klampi alyva (8,0 g, 100 %).
E.
L 4921 B
D dalies junginio (8,0 g, 18,6 mmol) ir natrio cianido (1,39 g, 28,2 mmol) tirpalas acetonitrile (75 ml) ir vandenyje (7 ml) maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 14 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas. Liekana paskirstoma tarp dichlormetano ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas.
y
Negrynas produktas gryninamas sparčiosios'chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 5:95 iki 15:85 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (6,4 g, 83,6 %).
F.
E dalies junginio (6,18 g, 15,0 mmol) ir azidotrimetilalavo (4,32 g, 21,0 mmol) tirpalas ksilene (50 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (150 ml), mišinys maišomas 30 min. ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 3:7 iki 5:5 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (5,96 g, 87 %). Šis junginys gali būti perkristalintas iš karšto etanolio.
A.
pavyzdys
CN
L 4921 B
Į silicio tetrachlorido (170 mg, 115 μΙ, 1 mmol) ir natrio azido (195 mg, 3 mmol) tirpalą bevandeniame acetonitrile (3 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 1 pavyzdžio B dalies junginio (401 mg, 1 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros, po to iki 50 °C temperatūros ir maišomas 24 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir supilamas į vandeninį sotų natrio karbonato 'tirpalą. Natrio karbonato tirpalu mišinio pH sureguliuojamas iki 9-10 ir ekstrahuojama chloroformu (3x10 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu, džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos1^ per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 3:97 iki 5:95 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (200 mg, 50 %).
B.
A dalies junginio (199 mg, 0,5 mmol) ir azidotrimetilalavo (145 mg, 0,7 mmol) tirpalas ksilene (5 ml) kaitinamas 100 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (8 ml), mišinys maišomas 30 min., nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Po sparčiosios chromatografijos per silikagelį, eliuuojant 1:4 etilacetetu/heksanu ir po to 95:5:0,15 dichlormetanu/metanoliu/acto rūgštimi, gautas negrynas produktas. Papildomas gryninimas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:4 iki 1:1 etilacetato/heksano ir po to nuo 95:5 iki 90:10 dichlormetano/metanolio davė norimąjunginį, kuris yra putų pavidalo medžiaga (70 mg, 32 %).
pavyzdys
L 4921 B
Per 1 pavyzdžio A dalies junginio (5 g, 13,29 mmol), 3-aminofenilboro rūgšties (2,37 g, 17,29 mmol) ir natrio karbonato (11 ml, 2M, 22 mmol) tirpalą toluene (40 ml) ir etanolyje (15 ml) kambario temperatūroje 30 min. leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (508 mg, 0,43 mmol) ir reakcijos mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir paskirstomas tarp dietilo eterio ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgS04 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos metodu, eliuuojant 1:3 etilacetatu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsva putų pavidalo medžiaga (2,56 g, 49 %).
į A dalies junginio (2,56 g, 6,60 mmol) ir kalio karbonato (918 mg, 6,60 mmol) suspensiją bevandeniame dimetilformamide (20 ml) pridedama tretbutilbromacetato (150 μΙ, 1,01 mmol) ir mišinys maišomas 7 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp dietilo eterio ir vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos metodu,
L 4921 B eliuuojant 15:85 etilacetatu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (2,230 g, 67 %).
B dalies junginio (2,230 g, 4,4 mmol) tirpalas trifluoracto rūgštyje (15 ml) ir dichlormetane (40 ml) maišomas kambario temperatūroje 18 vai.
L
Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Vandeninis sluoksnis pašarminamas 1N NaOH o po to 10 % citrinų rūgšties tirpalu parūgštinama iki pH 3-4. Organinis sluoksnis atskiriamas ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos metodu, eliuuojant 7:93 metanoliu/dichlormetanu; gaunamos alyvingos putos, kurios trinamos etilacetate/heksane ir gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona putų pavidalo medžiaga (1,692 g, 86 %).
Į 3 pavyzdžio A dalies junginio (149 mg, 0,38 mmol) tirpalą dichlormetane (2 ml) pridedama diizopropiletilamino (100 μΙ), po to etiloksalilo chlorido (147 μΙ, 0,42 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai., paskirstomas tarp etilacetato ir vandeninio HCI (1N). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentravus gaunamas negrynas esteris, kuris yra geltonai ruda putų pavidalo medžiaga (189 mg). Į negryno esterio tirpalą metanolyje (3 ml) lašinamas vandeninis NaOH (-800
L 4921 B μΙ, 1N) tol, kol tirpalas pasidaro drumstas. Pamaišius tirpalą per naktį, susidaro nuosėdos. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandeninio HCI (1N). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas trinamas su etilacetatu ir heksanu ,ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (118 mg, 67 %).
Benzilo (10 g, 47,6 mmol) ir amonio acetato (44 g, 564 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje '(260 ml) veikiamas 2-brombenzaldehidu (5,5 ml, 47,6 mmol) ir maišomas 105 °C temperatūroje 3 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, praskiedžiamas vandeniu ir nuosėdos nufiltruojamos. Kieta medžiaga ištirpinama šiltame etilacetete. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas trinamas su etilacetatu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (16,55 g, 93 %).
Į A dalies junginio (2,5 g, 6,67 mmol) ir etilo jodido (1,15 g, 7,3 mmol) tirpalą bevandeniame dimetilformamide (17 ml) pridedama kalio karbonato (922 mg, 6,67 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje
L 4921 B per naktį ir paskirstomas tarp etilacetato/vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra pusiau kieta medžiaga (5,5 g, 94 %).
Per B dalies junginio (2,0 g, 4,96 mmol), 3-formilfenilboro rūgšties (966 mg, 6,44 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (4 ml, 2M, 8 mmol) tirpalą toluene (15 ml) ir etanolyje (8 ml) kambario temperatūroje 30 min. leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (190 mg, 0,16 mmol) ir reakcijos mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 36 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetetu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:9 iki 2:8 etilacetato/heksano ir gaunamas norimas junginys, kuris yra alyva (1,7 g, 80 %).
į C dalies junginio (900 mg, 2,1 mmol) tirpalą bevandeniame metanolyje (5 ml) 0 °C temperatūroje lėtai pridedama natrio borhidrido (57 mg, 1,51 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. 0 °C temperatūroje. Dar pridedama natrio borhidrido (57 mg, 1,51 mmol) ir maišymas tęsiamas 2 vai.; po to reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros. Mišinys paskirstomas tarp etilacetato/chloroformo ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (650 mg, 72 %).
L 4921 B
E.
Cl
Į maišomą D dalies junginio (645 mg, 1,-5 mmol) tirpalą dioksane (8 ml) kambario temperatūroje pridedama cinko chlorido (6 mg, 0,045 mmol), o po to tionilo chlorido (220 μΙ, 3,0 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama etilacetate, plaunama sočiu NaCI tirpalu ir 5 % vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu, džiovinama bevandeniu MgSC>4 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (650 mg, 95 %).
F.
CN
E dalies junginio (600 mg, 1,34 mmol) ir natrio cianido (92 mg, 1,88 mmol) tirpalas acetonitrile (6 ml) ir vandenyje (400 μΙ) maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Dar pridedama natrio cianido (92 mg, 1,88 mmol) vandenyje (400 μΙ) ir virinimas tęsiamas 6 vai. Vėl pridedama natrio cianido (50 mg, 1,01 mmol) vandenyje (400 μΙ) ir virinimas tęsiamas 2 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas. Liekana paskirstoma tarp dichlormetano ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 10:90 iki 30:70 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (300 mg, 51 %).
G.
L 4921 B
F dalies junginio (255 mg, 0,58 mmol) ir azidotrimetilalavo (167 mg, 0,81 mmol) tirpalas ksilene (2 ml) kaitinamas 130 °C temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (8 ml), ir mišinys maišomas 30 min. Pieno pavidalo baltos nuosėdos nufiltruojamos ir sukoncentruojama^ filtratas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu 1:1 etilacetato/heksano ir po to 95:5 dichlormetano/metanolio, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (216 mg, 77 %).
pavyzdys
Per 5 pavyzdžio B dalies junginio (1,0 g, 2,48 mmol), 3-aminofenilboro rūgšties (442 mg, 3,22 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (2 ml, 2M, 4 mmol) tirpalą toluene (7 ml) ir etanolyje (4 ml) kambario temperatūroje 30 min. leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (95 mg, 0,08 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje per naktį argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSCU ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 2:8 iki 3:7 etilacetato/heksano ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (400 mg, 39 %).
L 4921 B
B.
H S Nx/^oc2h5
A dalies junginio (400 mg, 0,96 mmol), diizopropiletilamino (333 μΙ, 1,92 mmol) ir etilbromacetato (95 μΙ, 0,86 mmol) tirpalas dimetilformamide (3 ml) maišomas kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 2:8 iki 3:7 etilacetato/heksano ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (400 mg, 83 %).
C.
‘OH
B junginio (400 mg, 0,77 mmol) tirpalas vandeniniame natrio hidrokside (2,3 ml, 1N, 2,3 mmol) ir metanolyje (15 ml) maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Vandens vonioje 30 °C temperatūroje reakcijos mišinys sukoncentruojamas iki baltos suspensijos. Ši suspensija ištirpinama distiliuotame vandenyje. Vandeniniu citrinos rūgšties tirpalu (1N) tirpalas parūgštinamas iki pH 4. Baltos nuosėdos ištirpinamos etilacetate. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (350 mg, 96 %).
pavyzdys
L 4921 B
Į silicio tetrachlorido (58 μΙ, 0,5 mmol) ir natrio azido (98 mg, 1,5 mmol) tirpalą bevandeniame acetonitrile (3 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 5 pavyzdžio C dalies junginio (214 mg, 0,5 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros, po to 50 °C ir maišomas 48 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir supilamas į vandeninį sotų natrio karbonato tirpalą Natrio karbonato tirpalu sureguliuojamas mišinio pH iki 9-10 ir mišinys ekstrahuojamas chloroformu du kartus. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu, džiovinami bevandeniu MgS04 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 15:58 iki 20:80 etilacetato/heksano ir gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (56 mg, 26 %).
A dalies junginio (50 mg, 0,11 mmol) ir azidotrimetilalavo (34 mg, 0,16 mmol) tirpalas ksilene (3 ml) kaitinamas 100 °C temperatūroje 48 vai. Reakcijos mišinys koncentruojamas, kad būtų pašalintas visas ksilenas. Pridedama šviežio ksileno (250 μΙ) ir azidotrimetilalavo (34 mg, 0,16 mmol) ir mišinys kaitinamas 130 °C temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys
L 4921 B atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (8 ml), maišoma 30 min., nufiltruojama ir sukoncentruojama. Po sparčiosios chromatografijos per silikagelį eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:4 iki 1:1 etilacetato/heksano, po to nuo 95:5 iki 90:10 dichlormetano/metanolio, gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (45 mg, 87 %).
pavyzdys
A.
OMe
Per 5 pavyzdžio B dalies junginio (4,925 g, 17,2 mmol), 3metoksifenilboro rūgšties (3,50 g, 23,0 mmol) ir 2M vandeninio natrio karbonato (14 ml) tirpalą toluene (50 ml) ir absoliučiame etanolyje (20 ml) kambario temperatūroje 30 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (795 mg, 0,68 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 18 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir paskirstomas tarp etilacetato/dietilo eterio ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos per silikagelį metodu, eliuuojant 3:1 etilacetatu/heksano ir gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsva putų pavidalo medžiaga (7,34 g, 99 %).
B.
L 4921 B į A dalies junginio (7,341 g, 17,07 mmol) tirpalą bevandeniame dichlormetane (100 ml) 0 °C temperatūroje pridedama boro tribromido dichlormetane (38 ml, 1M, 38 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1,5 vai., skaldomas vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, po to džiovinamas bevandeniu MgSO4, greitai nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Kieta medžiaga trinama su eteriu/etilacetatu/metanoliu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (3,156 g, 91 % grynumo). Pokristalizacinis tirpalas sukoncentruojamas ir gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 15:85 etilacetatu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kurį ištrynus su eteriu/dichlormetanu, gaunama balta kieta medžiaga (626 mg, >95 % grynumo).
B junginio (91 % grynumas, 3,15 g) suspensija dimetilformamide (35 ml) šildoma; kol dalinai ištirpsta fenolis. Mišinys atvėsinamas iki 30 °C, pridedama kalio karbonato (920 mg, 6,6 mmol), o po to etilo bromacetato (1,35 ml, 12,12 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Vėl pridedama kalio karbonato (920 mg, 6,6 mmol) ir etilo bromacetato (1,35 ml, 12,12 mmol) ir maišymas tęsiamas 40 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, po to džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:9 etilacetatu/dichlormetanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (2,678 g, 77 %).
L 4921 B
C dalies junginio 2,670 g, 5,31 mmol) tirpalas 1,4-dioksane (15 ml) veikiamas natrio hidroksido tirpalu (13 ml, 1N, 13 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 50 °C temperatūroje 45 min. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir parūgštinamas vandeniniu citrinų rūgšties tirpalu (25 ml, 10 %). Mišinys praskiedžiamas vandeniu (120 ml) ir intensyviai maišomas 30 min. Nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos vandeniu, ir išdžiovinus gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (2,533 g, 100 %).
Į maišomą natrio hidrido (52 mg, 1,28 mmol) suspensiją bevandeniame tetrahidrofurane (2 ml) įlašinama gryno trietilfosfonato (201 μΙ, 1,28 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai., po to lėtai pridedama 5 pavyzdžio C dalies junginio (500 mg, 1,16 mmol) bevandeniame tetrahidrofurane (2 ml). Reakcijos mišinys maišomas 5 vai. Vėl pridedama natrio hidrido (20 mg, 0,50 mmol) ir maišoma dar 1 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp dietilo eterio ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 3:7 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas 9 pavyzdžio etilo esteris (167 mg, 29 %).
Dalis šio esterio hidrolizuojama apdirbimo metu. Aukščiau minėti vandeninai sluoksniai parūgštinami vandeniniu citrinų rūgšties tirpalu iki pH 2. Išsiskyrusi kieta medžiaga ekstrahuojama eteriu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas.
L 4921 B
Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 2:98 iki 1:9 metanolio/dichlormetano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (30 mg, 6 %). Šis junginys taip pat yra lengvai gaunamas, panaudojant tarpinio esterio bazinę hidrolizę. *· pavyzdys
COOH pavyzdžio F dalies junginio (44 mg, 0,1 mmol) tirpalas vandeniniame natrio hidrokside (250 μΙ, 10N, 2,5 mmol) ir etanolyje (2 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai, po to maišomas kambario temperatūroje 14 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir liekana ištirpinama vandenyje. Acto rūgštimi parūgštinama iki pH 4. Nuosėdos nufiltruojamos ir ištirpinamos chloroforme. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSOą ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 2:8 etilacetato/heksano, po to nuo 95:5 iki 90:10 dichlormetano/metanolio, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (34 mg, 62 %).
pavyzdys
OH
L 4921 B
A.
oc2h5 pavyzdyje aprašyto esterio (100 mg, 0,20 mmol) ir 10 % paladžio ant anglies (20 mg) suspensija metanolyje (3 ml) maišoma Parr’o purtyklėje vandenilio (275,8 kPa) atmosferoje 2 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per Celito 525 sluoksnelį, ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (100 mg, 98 %).
B.
o
OH
A dalies junginio (100 mg, 0,2 mmol) tirpalas vandeniniame kalio hidrokside (600 μΙ, 2N, 1,2 mmol) ir tetrahidrofurane (2 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir liekana ištirpinama vandenyje. Vandeniniu HCI (1N) parūgštinama iki pH 2. Baltos nuosėdos išekstrahuojamos etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentravus gaunama putų pavidalo medžiaga. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per siiikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 98:2 iki 95:5 dichlormetano/metanolio, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (32 mg, 34 %).
pavyzdys
L 4921 B
Per 1 pavyzdžio A dalies junginio (10 g>26,57 mmol), 1-formilfenilboro rūgšties (5,18 g, 34,55 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (21,25 ml), 2M, 42,5 mmol) tirpalą toluene (70 ml) ir etanolyje (27 ml) kambario temperatūroje 30 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(O) (1 g, 0,86 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C θ' temperatūroje 14 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir praskiedžiamas etilacetatu/vandeniu. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu (2x200 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos per silikagelj metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:19 iki 2:8 etilacetato/heksano ir gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona kieta medžiaga (6,11 g, 57,3 %). Taip pat buvo surinktos mažiau grynos frakcijos 2,84 g.
Į silicio tetrachlorido (285 μΙ, 2,49 mmol) ir natrio azido (0,486 mg, 7,47 mmol) tirpalą bevandeniame acetonitrile (10 ml) 0 °C temperatūroje pridedama A dalies junginio (1 g, 2,49 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros, po to iki 50 °C ir maišomas 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir supilamas į etilacetato ir vandeninio sotaus natrio karbonato tirpalo mišinj. Natrio karbonato tirpalu sureguliuojamas mišinio pH iki 9-10 ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu (3x100 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona alyva (1,06 g, 107 %).
L 4921 B
B dalies junginio (0,20 g, 0,50 mmol) ir azidotrimetilalavo (0,140 g, 0,70 mmol) tirpalas p-ksilene (2 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (10 ml), mišinys maišomas 30 min. ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį
Λ metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 8:2 etilacetato/heksano iki 9:1:0,5 dichlormetano/metanolio/acto rūgšties ir gaunamas norimas junginys, kuris yra kieta medžiaga (0,107 g, 48,6 %).
pavyzdys
į 1 pavyzdžio A dalies junginio (7,52 g, 20 mmol) tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane (100 ml) -78 °C temperatūroje įlašinama n-butilličio heksane (9,3 ml, 2,5 N, 23,25 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 15 min., po to pridedama sublimuota cinko bromido (5,2 g, 23,1 mmol) bevandeniame tetrahidrofurane (40 ml). Į šį mėlyną tirpalą pridedama O-t-butildimetilsilil-3jodfenolio (6,7 g, 21,1 mmol) tetrahidrofurane (40 ml), o po to tetrakis(trifeniltasfin)paladžio(0) (1,2 g, 0,96 mmol). Reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 30 min. ir po to kambario temperatūroje 20 vai. Reakcijos mišinys skaldomas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu ir
L 4921 B ekstrahuojamas tris kartus dietilo eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentravus gaunama negryna gintaro spalvos alyva.
Į šios negrynos gintaro spalvos alyvos tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane (100 ml) sulašinamas' tetrabutilamonio fluoridas tetrahidrofurane (25 ml, 1 M, 25 mmol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 vai., skaldomas sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu ir ekstrahuojamas tris kartus dietilo eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 2:8 etilacetatu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona putų pavidalo medžiaga (4,6 g, 59 %).
į A dalies junginio (200 mg, 0,51 mmol) ir cezio karbonato (217 mg, 0,57 mmol) suspensiją bevandeniame dimetilformamide (10 ml) pridedama etilo 2-brompropionato (121 mg, 0,67 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., praskiedžiamas vandeniu (20 ml), ekstrahuojamas etilacetatu (3x20 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentravus gaunamas negrynas esteris, kuris yra geltona alyva.
Negryno esterio tirpalas vandeniniame natrio hidroksido tirpale (5 ml, 1N) ir dioksane (5 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 min. Reakcijos mišinys atšaldomas, sukoncentruojamas, praskiedžiamas vandeniu ir HCI (1N) parūgštinamas iki pH 1. Šis mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3x20 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant
L 4921 B
75:25 etilacetatu/metanoliu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balti milteliai (208 mg, 88 %).
pavyzdžio E dalies junginio (165 mg, 0,4 mmol) tirpalas vandeniniame natrio hidrokside (1 ml, 10N, 10 mmol) ir etanolyje (3 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai., po to maišomas kambario temperatūroje 14 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir liekana ištirpinama vandenyje. Acto rūgštimi parūgštinama iki pH 4. Nuosėdos nufiltruojamos ir ištirpinamos chloroforme. Organinis tirpalas nufiltruojamas ir sukoncentravus filtratą gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (95 mg, 55 %).
Į 1 pavyzdžio C dalies junginio (75 mg, 0,18 mmol) tirpalą tetrahidrofurane (4 ml) 0 °C temperatūroje pridedama kietos sulfamo rūgšties (19 mg, 0,18 mmol). į šį šaltą tirpalą per 10 min. sulašinamas natrio chlorito (20 mg, 0,18 mmol) tirpalas vandenyje (2 ml). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to paskirstomas tarp eterio ir sotaus NaCi tirpalo. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 2:8 etilacetato/heksano iki 5:95 metanolio/dichlormetano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (53 mg, 71 %).
L 4921 B pavyzdys
,co2h
A.
•O-SO2CF 3
Į13 pavyzdžio A dalies junginio (389 mg, 1 mmol) ir trietilamino (420 μΙ, 3 mmol) tirpalą dichlormetane (25 ml) 0 °C temperatūroje lėtai pridedama triflo rūgšties anhidrido (185 μΙ, 1,1 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros per 2 vai., plaunamas vandeniu, džiovinamas bevandeniu MgSG» ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:4 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra ruda alyva.
B.
,CO2Me
A dalies junginio (485 mg, 0,93 mmol), trietilamino (142 μΙ, 1,02 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (11 mg, 0,02 nimol), metilakrilato (167 μΙ, 1,86 mmol) ir paladžio acetato (5,2 mg, 0,02 mmol) mišinys dimetilformamide (10 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį 100 °C temperatūroje. Šis reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas dichlormetanu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniniu 1N HCI, vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovimnamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 15:85 etilacetato/heksano ir gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balti milteliai (234 mg, 55 %).
L 4921 B
c.
B dalies junginio (234 mg, 0,51 mmol) tirpalas 1,4-dioksane (5 ml) ir natrio hidrokside (5 ml, 1M, 5 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 0,5 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, HCI tirpalu (1M) parūgštinama iki pH 2 ir tada ekstrahuojama etilacetatu (2 x 20 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (198 mg, 87 %); lyd. temp. 190-192 °C.
pavyzdžio C dalies junginio (136 mg, 0,31 mmol) ir 10 % paladžio ant anglies (100 mg) suspensija tetrahidrofurane (20 ml) maišoma vandenilio atmosferoje per naktį. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama etiiacetate, plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama bevandeniu MgSOą ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (124 mg, 90 %); lyd. temp. 91-93 °C.
pavyzdys
L 4921 B
&
Į eterio ir vandeninio kalio hidroksido tirpalo mišinį 0 °C temperatūroje pridedama 1-metil-3-nitro-1-nitrozoguanidino. Geltonas eterinis sluoksnis nupilamas į kolbą kurioje yra atšaldyto iki 0 °C temperatūros kieto kalio hidroksido. Šis eteris 0 °C temperatūroje nupilamas į 16 pavyzdžio B dalies junginio tirpalą dichlormetane. Į šį mišinį pridedama paladžio acetato ir reakcijos mišinys maišomas 12 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per Celito 525 sluoksnelį, ir sukoncentravus filtratą gaunama ruda alyva. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:4 etilacetatu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona alyva (90 mg, 92 %).
A dalies junginio (90 mg, 0,203 mmol) ir ličio hidroksido (9 mg, 0,223 mmol) tirpalas tetrahidrofurane (5 ml) ir vandenyje (5 ml) maišomas kambario temperatūroje per naktį. Parūgštinama koncentruotu HCI iki pH < 7 ir ekstrahuojama etilacetatu (3 x 20 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinami MgSGt ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 4:6 etilacetatu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (82 mg, 88 %).
pavyzdys
L 4921 B
Į 2’-bromacetofenono (6,7 ml, 50 mmol) ir kalio hidroksido (14,03 g, 150 mmol) tirpalą metanolyje (100 ml) kambario temperatūroje pridedama benzaldehido (15,3 ml, 150 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 30 min. ir 0 °C temperatūroje supilamas į acto rūgšties ir vandens (1:2, 300 ml) mišinį. Mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu (3 x 100 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu vandeniniu amonio chlorido tirpalu, sočiu NaCi tirpalu, po to džiovinami bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojami. Benzaldehidui pašalinti negrynas produktas nudistiliuojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 9:11 dichlormetanu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona alyva.
A dalies junginio (9,18 g, 31,9 mmol), benzaldehido (3,4 ml, 33,5 mmol), trietilamino (2,6 ml, 18,5 mmol) ir 3,4-dimetil-5-(2-hidroksietil)tiazolio jodido (1,82 g, 6,4 mmol) tirpalas etanolyje (45 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 40 vai. Raudonai oranžinis tirpalas nugarinamas sumažintame slėgyje etanoliui pašalinti. Liekana ištirpinama dichlormetane (200 ml). Organinis sluoksnis plaunamas praskiesta HCI (1 M, 200 ml), sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (200 ml), vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, tada džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Raudonai oranžinė liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant laipsnišku
L 4921 B gradientu nuo 50 % iki 66 % dichlormetano heksane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (9,80 g, 78 %).
B dalies junginio (1,31 g, 3,34 mmol) ir boro trifluorido dietilo eterato (0,42 ml, 3,34 mmol) tirpalas toluene (15 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas heksanu (250 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (200 ml), vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, po to džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Šviesiai geltona alyva gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 1:9 dichlormetanu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (1,10 g, 88 %).
Per C dalies junginio (1,0 g, 2,66 mmol), 3-metoksifenilboro rūgšties (526 mg, 3,46 mmol) ir natrio karbonato (9,3 ml), 2M, 18,6 mmol) tirpalą toluene (7 ml) ir etanolyje (2,8 ml) kambario temperatūroje 30 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)-paladžio(0) (100 mg, 0,086 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas 90 °C temperatūroje 16 vai. azoto atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCi tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:3 dichlormetanu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (1,01 g, 94 %).
L 4921 B
Į D dalies junginio (791 mg, 1,97 mmol) ir ličio jodido (3,95 g, 29,5 mmol) mišinį kambario temperatūroje pridedama dimetilformamido (7 ml). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 170 °C temperatūroje per naktį argono atmosferoje, atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas eteriu (3 x 35 ml). Sumaišyti *-ς organiniai sluoksniai plaunami sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (80 ml), vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 1:3 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (651 mg, 85 %).
Į E dalies junginio (368 mg, 0,95 mmol) bevandeniame dimetilformamide (2,5 ml) pridedama natrio hidrido (38 mg, 60 %, 0,95 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 min., po to pridedama bromacetonitrilo (0,10 ml, 1,44 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 50 °C temperatūroje per naktį, atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas eteriu (3 x 40 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (80 ml), vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinami bevandeniu MgSdt ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 1:9 dichlormetanu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (306 mg, 75 %).
L 4921 B
G.
F dalies junginio (174 mg, 0,41 mmol) ir azidotrimetilalavo (126 mg, 0,61 mmol) tirpalas toluene (2 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (5 ml), pamaišoma 30 min. ir sukoncentruojama. Liekana ištirpinama dichlormetane (100 ml), plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, •Λ.
po to džiovinama bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojama. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 1:9 metanoliu/etilacetau, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (110 mg, 57 %).
pavyzdys
A.
Apsaugotas džiovinimo vamzdeliu 19 pavyzdžio B dalies junginio (787 mg, 2,0 mmol) ir amonio acetato (800 mg, 10,4 mmol) tirpalas acto rūgštyje (5 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir lėtai supilamas į vandeninį sotų natrio rūgščiojo karbonato tirpalą ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO,») ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 11:39
L 4921 B dichlormetanu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (508 mg, 68 %).
Per A dalies junginio (775 mg, 2,07 mmol), 3-formilfenilboro rūgšties (405 mg, 2,7 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (3,3 ml, 2M, 6,6 mmol) tirpalą toluene (5,5 ml) ir etanolyje (2,2 ml) kambario temperatūroje 30 min.
Λ burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)-paladžio(0) (80 mg, 0,07 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 14 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu du kartus. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ~ (MgSCU) ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 2:1 dichlormetanu/heksanu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (598 mg, 72 %).
Į B dalies junginio (495 mg, 1,24 mmol) tirpalą tetrahidrofurane (3 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje lėtai pridedama ličio borhidrido tetrahidrofurane (0,5 ml, 2M, 1 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 30 min., atsargiai skaldomas vandeniniu sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu, maišomas 10 min. ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas. Liekana ištirpinama dichlormetane ir nufiltruojama per silikagelio sluoksnelį (25 g). Šis sluoksnelis plaunamas dichlormetanu (200 ml). Filtratas džiovinamas (MgSCU) ir sukoncentravus
L 4921 B gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (490 mg,
%).
Į C dalies junginio (214 mg, 0,53 mmol) ir anglies tetrabromido (200 mg, 0,60 mmol) tirpalą dichlormetane (2 ml) kambario temperatūroje pridedama trifenilfosfino (158 mg, 0,53 mmol). Tirpalas maišomas 1 vai., nugarinamas ant silikagelio ir gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 3:7 dichlormetanu/heksanu; gaunamas norimas junginys (180 mg, 73 %), kuris yra gelsva putų pavidalo medžiaga.
- D dalies junginio (175 mg, 0,37 mmol) ir natrio cianido (200 mg, 0,60 mmol) tirpalas dimetilsulfokside (1 ml) maišomas 3 vai. 50 °C temperatūroje argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas vandeniu ir nufiltruojamas. Kieta medžiaga perplaunama vandeniu, ir išdžiovinus gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (140 mg, 91 %)..
E dalies junginio (135 mg, 0,33 mmol) ir azidotrimetilalavo (100 mg, 0,49 mmol) tirpalas toluene (2 ml) kaitinamas 140 °C temperatūroje 18 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario
L 4921 B temperatūros. Pridėjus metanolio (5 ml), reakcijos mišinys pamaišomas 30 min. ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:5 metanoliu/dichlormetanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga (105 mg, 70 %).
pavyzdžio B dalies junginio (1,164 g, 2,96 mmol), eti lamino hidrochlorido (1,22 g, 15 mmol) ir natrio acetato (1,23 g, 15 mmol) tirpalas acto rūgštyje (10 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu argono atmosferoje 52 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir lėtai supilamas į sotų vandeninį natrio rūgščiojo karbonato tirpalą (100 ml). Šis mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu (2 x 100 ml), sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami, džiovinami (MgSO4) ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 1:7 dichlormetanu/heksanais, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (556 mg, 47 %).
L 4921 B
Per A dalies junginio (547 mg, 1,35 mmol), 3-aminofenilboro rūgšties (327 mg, 2,4 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (3,0 ml, 2M, 6 mmol) tirpalą toluene (5 ml) ir etanolyje (2 ml) kambario temperatūroje 30 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)-paladžio(0) (50 mg, 0,05 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 14 vai. argono ZX· atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu du kartus. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCi tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatoghrafijos per silikagelį metodu, eliuuojant 11:9 dichlormetanu/heksanais, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (379 mg, 68 %).
į B dalies junginio (373 mg, 0,90 mmol) ir kalio karbonato (200 mg, 1,4 mmol) suspensiją bevandeniame DMF (2 ml) pridedama bromacetonitrilo (70 μΙ, 1,0 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 50 °C temperatūroje per naktį, atvėsinamas, iki kambario temperatūros, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas eteriu (3 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, po to džiovinami (MgSO4) ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 3:7 dichlormetanu/heksanais, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (174 mg, 43 %).
D.
L 4921 B
C dalies junginio (120 mg, 0,38 mmol) ir azidotrimetilalavo (100 mg, 0,5 mmol) tirpalas toluene (2 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (5 ml), pamaišoma 1 vai. ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona alyva. Dalis šio negryno produkto (85 mg) gryninama preparatinės HPLC metodu (C-18 atvirkštinė fazė, eliuuojant metanoliu/0,1 % vandeninės TFA), ir gaunamas norimas junginys (47 mg, 34 %), kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 109-111 °C.
pavyzdžio B dalies junginio (3,26 g, 8,3 mmol) ir Lawesson’o reagento (7 g, 17 mmol) tirpalas toluene (15 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 vai. argono atmosferoje. Vėl pridedama Lawesson’o reagento (2 g, 4,94 mmol) ir tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu dar 24 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas eteriu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu, vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, po to džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 1:24 dichlormetanu/heksanais, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (2,65 g), turinti atitinkamo furano priemaišų (20 %). Mišinys perkristalinamas iš heksanu ir gaunamas produktas, kuris yra balta kieta medžiaga (850 mg, 93 % grynumo, 28 % išeiga).
L 4921 B
B.
nh2
Per A dalies junginio (663 mg, 1,69 mmol), 3-aminofenilboro rūgšties (410 mg, 2,20 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (3,7 mi, 2M, 7,4 mmol) tirpalą toluene (6 ml) ir etanolyje (2,5 ml) kambario temperatūroje 30 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (67 mg, 0,06 mmol) ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 16 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas sočiu NaCI tirpalu (10 ml) ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 3:1 dichlormetanu/heksanais, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (680 mg, 100 %).
C.
Į B dalies junginio (354 mg, 0,878 mmol) ir kalio karbonato (250 mg, 1,8 mmol) suspensiją bevandeniame DMF (3 ml) pridedama tretbutilbromacetato (130 μΙ, 0,88 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 50 °C temperatūroje argono atmosferoje per naktį, atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas eteriu (3 x 20 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinami (MgSO4) ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 2:3 dichlormetanu/heksanais, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (118 mg, 26 %).
L 4921 B
C dalies junginio (115 mg, 0,222 mmol) tirpalas trifluoracto rūgštyje (1 ml) ir dichlormetane (1 ml) maišomas kambario temperatūroje 14 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys nugarinamas iš etanolio (4 ml) du kartus. Liekana ištirpinama etilacetate ir pridėjus heksano, gaunamas alyvos pavidalo produktas. Tirpiklis nupilamas, o produktas džiovinamas vakuume 60 °C temperatūroje ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (47 mg, 62 %), 87 % grynumo, turinti 7,8 % analogiško furano.
Per 19 pavyzdžio C dalies junginio (1,0 g, 2,66 mmol), 3-formilfenilboro rūgšties (520 mg, 3,5 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (9,3 ml, 2M, 18,6 mmol) tirpalą toluene (7 ml) ir etanolyje (2,8 ml) kambario temperatūroje 30 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(O) (100 mg, 0,09 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 14 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu (2 x 30 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSOt) ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:3
L 4921 B dichlormetanu/heksanais, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (525 mg, 49 %).
Į A dalies junginio (494 mg, 1,23 mmol) tirpalą tetrahidrofurane (3 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje lėtai pridedama ličio aliuminio hidrido tetrahidrofurane (0,7 ml, 1M, 0,7 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 15 min., atsargiai skaldomas vandeniniu kalio hidrosulfato tirpalu (5 %) ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (471 mg, 95 %).
Į B dalies junginio (465 mg, 1,15 mmol), trifenilfosfino (303 mg, 1,16 mmol) ir imidazolo (172 mg, 2,5 mmol) tirpalą tetrahidrofurane (5 ml) argono atmosferoje per 5 min. pridedama jodo tirpalo (293 mg, 1,15 mmol) THF (1 ml). Reakcijos mišinys pamaišomas 10 min. ir po to praskiedžiamas etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas natrio rūgščiojo sulfito tirpalu (5 %), džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per siiikagelį metodu, eliuuojant heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (304 mg, 51 %).
L 4921 B
D.
CN
C dalies junginio (299 mg, 0,584 mmol) ir kalio cianido (300 mg, 4,6 mmol) tirpalas DMSO (3 ml) maišomas 50 °C temperatūroje 13 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas dietilo eteriu (3 x 20 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona alyva (193 mg, 80 %).
E.
D dalies junginio (190 mg, 0,46 mmol) ir azidotrimetilalavo (140 mg, 0,68 mmol) tirpalas toluene (3 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, pridedama metanolio (5 ml), ir mišinys maišomas 30 min. Nugarinus tirpiklius, negrynas produktas perkristalinamas iš etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (77 mg, 37 %); lyd. temp. 188-190 °C.
pavyzdys
ΌΗ
L 4921 B
Į 2-brom-3-metilbenzenkarboksirūgšties (2,15 g, 10 mmol), 4dimetilaminopiridino (211 mg, 1,73 mmol) ir benzoino (2,07 g, 9,56 mmol) tirpalą dichlormetane (30 ml) kambario temperatūroje pridedama 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido (2,09 g, 10,6 mmol). Gautas gelsvas tirpalas maišomas 48 vai., veikiamas HCI (20 ml, 0,5 N) ir ekstrahuojamas etilacetatu (2 x 150 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami HCI (20 ml, 0,5 N), sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (20 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (20 ml), džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 5:95 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas ketoesteris, kuris yra bespalvė alyva (2,83 g, 67 %).'
Negryno ketoesterio (2,81 g, 6,9 mmol) ir amonio acetato (2,63 g, mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje’(25 ml) maišomas 110 °C temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas iki pusės tūrio, atšaldomas iki 0 °C ir praskiedžiamas vandeniu. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (2 x 150 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (3 x 30 ml), sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (2 x 30 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (30 ml), džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 5:95 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (2,46 g, 91 %); lyd. temp. 83-85 °C.
Į A dalies junginio (500 mg, 1,28 mmol) tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane (7 ml) -78 °C temperatūroje įlašinama n-butilličio heksane
L 4921 B (600 μΙ, 2,5 N, 1,47 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 15 min., po to pridedama cinko bromido (330 mg, 1,47 mmol) bevandeniame tetrahidrofurane (3,3 ml). Į šį šviesiai žalią tirpalą pridedama 1-(tbutildimetilsililoksi)-3-jodbenzeno (428 mg, 1,37 mmol) tetrahidrofurane (1 ml), o po to tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (7< mg, 0,06 mmol). Reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 30 min., po to kambario temperatūroje 20 vai. Reakcija stabdoma vandeniniu amonio chlorido tirpalu (5 ml, 25 %) ir mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu (2 x 25 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniniu amonio chlorido tirpalu (5 ml, 25 %), sočiu NaCI tirpalu (5 ml), džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 2:98 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra sirupo pavidalo medžiaga (229 mg, 34,6 %).
Į B dalies junginio (229 mg, 0,44 mmol) tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane (4 ml) įlašinama tetrabutilamonio fluorido tetrahidrofurane (400 μΙ, 1 M, 0,4 mmol). Geltonas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 72 vai., skaldomas vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 ml, 25 %) ir ekstrahuojamas dietilo eteriu (2 x 25 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniniu amonio chlorido tirpalu (2 ml, 25 %), džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 2:98 iki 5:95 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra sirupo pavidalo medžiaga (163 mg, 92 %).
L 4921 B
Į C junginio (41 mg, 0,10 mmol) ir kalio karbonato (25 mg, 0,18 mmol) suspensiją bevandeniame dimetilformamide (0,5 ml) pridedama etilo bromacetato (15 μΙ, 0,14 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai. ir praskiedžiamas etilacetatu (20 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (3x1 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 ml), po to džiovinamas beVandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Tolimesnėje stadijoje naudojamas negrynintas esteris.
D dalies junginio (41 mg, 0,084 mmol) ir natrio hidroksido tirpalas (250 μΙ, 1N, 0,25 mmol) metanolyje (1 ml) ir vandenyje (1 ml) maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, praskiedžiamas vandeniu ir HCI (200 μΙ, 1N) ir ekstrahuojamas etilacetatu (2 x 10 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (2x1 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (1 ml), džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra smėlio spalvos putų pavidalo medžiaga (41 mg, 100%).
pavyzdys
I ° ^n-Aoh
L 4921 B
pavyzdžio A dalies junginio ^(1,25 g, 3,22 mmol) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (117 mg, 0,10 mmol) tirpalas toluene (7,5 ml) maišomas 10 min. Į šį tirpalą pridedama 3-aminofenilboro rūgšties (637 mg, 3,96 mmol), o po to vandeninio natrio karbonato (3,3 ml, 2M, 6,6 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 80 °C temperatūroje argono atmosferoje 20 vai., atvėsinamas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas. Liekana ΐΛ paskirstoma tarp etilacetato (2 x 90 ml) ir vandens (9 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:9 iki 1:4 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra alyva (1,445 g, 100%).
A dalies junginio (1,445 g, 3,22 mmol), diizopropiletilamino (1,12 ml, 6,44 mmol) ir benzilbromacetato (610 μΙ, 3,7 mmol) mišinys bevandeniame dimetilformamide (15 ml) maišomas kambario temperatūroje 17 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu (250 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (3 x 40 ml), sočiu NaCI tirpalu (40 ml), džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:9 iki 1:4 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra alyva (1,57 g, 91 %).
L 4921 B
c.
N^A0-Bn
Į B dalies junginio (100 mg, 0,19 mmol) Ir kalio karbonato (26 mg, 0,19 mmol) suspensiją bevandeniame dimetilformamide (1 ml) pridedama metilo jodido (17 μΙ, 0,28 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Vėl pridedama metilo jodido (60 μΙ, 0,99 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 24 vai. Dar kartą pridedama metilo jodido (40 μΙ, 0,66 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 20 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu (25 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (3x2 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (2 ml), po to džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Aukso spalvos alyva gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:9 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (73 mg, 70 %).
D.
o
ΌΗ
C dalies junginio (73,5 mg, 0,13 mmol) ir 20 % paladžio hidroksido ant anglies (12,9 mg) suspensija etilacetate (3 ml) maišoma vandenilio atmosferoje (1 atm.) 5 vai. Dar pridedama katalizatoriaus (12 mg), ir reakcijos mišinys maišomas 5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per Celite® 525 sluoksnelį. Kietos medžiagos perplaunamos etilacetatu (2 x 10 ml) ir sukoncentruojama. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:4 etilacetato/heksano iki 95:5 dichlormetano/metanolio, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (14 mg, 24 %).
pavyzdys
L 4921 B
A.
nh2 pavyzdžio A dalies junginio (700 mg, 1,79 mmol) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (63 mg, 0,055 mmol) tirpalas toluene (4 ml) maišomas 10 min. Į šį tirpalą pridedama 3-aminofenilboro rūgšties (344 mg, 2,15 mmol), o po to vandeninio natrio karbonato (1,8 ml, 2M, 3,6 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 80 °C temperatūroje argono atmosferoje 20 vai., atvėsinamas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas. Liekana paskirstoma tarp etilacetato (2 x 50 ml) ir vandens (5 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:9 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (623 mg, 86 %).
B.
Bn
A dalies junginio (300 mg, 0,72 mmol), diizopropiletilamino (0,25 ml, 1,44 mmol) ir benzilbromacetato (130 μΙ, 0,79 mmol) mišinys bevandeniame dimetilformamide (3 ml) maišomas kambario temperatūroje 20 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu (100 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (2 x 10 ml), sočiu NaCI tirpalu (10 ml), džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios
L 4921 B chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 5:95 iki 1:9 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (341 mg, 86 %).
B dalies junginio (311 mg, 0,56 mmol) ir 20 % paladžio hidroksido ant anglies (50 mg) suspensija etilacetate (10 ml) maišoma vandenilio atmosferoje (1 atm.) 5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per Celite® 525 sluoksnelį. Kietos medžiagos perplaunamos etilacetatu (3 x 10 ml) ir sukoncentruojama. Negrynas produktas trinamas su 1:5 dichlormetanu/pentanu (25 ml), ir gaunamas norimas jungjnys, kuris yra nevisai baltos nuosėdos, kurios perplaunamos pentanu ir išdžiovinamos (222 mg, 86 %); lyd. temp. 175-177 °C.
pavyzdys
Į 2-(3-nitro-p-toluil)benzenkarboksirūgšties (325 mg, 1,26 mmol), 4dimetilaminopiridino (41 mg, 0,34 mmol) ir benzoino (404 mg, 1,90 mmol) tirpalą dichlormetane (6 ml) kambario temperatūroje pridedama 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido (408 mg, 2,09 mmol).
L 4921 B
Gautas gelsvas tirpalas maišomas 16 vai., veikiamas HCI (4 ml, 0,5 N) ir ekstrahuojamas etiiacetatu (2 x 30 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami HCI (4 ml, 0,5 N), sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (4 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (4 ml), džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentravus gaunama gelsva alyva.
Negryno ketoesterio ir amonio acetato (500 mg, 6,48 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje (5 ml) maišomas 105 °C temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir ekstrahuojamas etiiacetatu (2 x 50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (3 x 12 ml), sočiu vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (2x12 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (7 ml), džiovinami bevandeniu MgSO4 tirpalu ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 5:95 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (265 mg, 48 %); lyd. temp. 108-110 °C.
A dalies junginio (265 mg, 0,61 mmol) ir 20 % paladžio hidroksido ant anglies (50 mg) suspensija etilacetate (10 ml) maišoma vandenilio atmosferoje (1 atm.) 41 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per Celite® 525 sluoksnelį. Kietos medžiagos perplaunamos etiiacetatu (3 x 10 ml) ir sukoncentruojama. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 5:95 iki 1:9 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (259 mg, 100 %).
L 4921 B
c.
B dalies junginio (255 mg, 0,63 mmol), diizopropiletilamino (0,22 ml, 1,26 mmol) ir benzilbromacetato (120 μΙ, 0,72 mmol) mišinys bevandeniame dimetilformamide (3 ml) maišomas kambario temperatūroje 20 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu (250 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (3 x 8 ml), sočiu NaCI tirpalu (8 ml), džiovinamas bevandeniu MgSOą ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:9 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (226 mg, 65 %).
OH
D.
C dalies junginio (226 mg, 0,41 mmol) ir 20 % paladžio hidroksido ant anglies (37 mg) suspensija etilacetate (7,5 ml) maišoma vandenilio atmosferoje (1 atm.) 5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per Celite® 525 sluoksnelį. Kietos medžiagos perplaunamos etilacetatu (3 x 10 ml) ir sukoncentruojama. Negrynas produktas trinamas su 1:4 dichlormetanu/heksanu (25 ml), ir gaunamas norimas junginys, kuris yra kreminės spalvos nuosėdos, kurios perplaunamos heksanu ir išdžiovinamos (188 mg, 100 %); lyd. temp. 182-184 °C.
pavyzdys
L 4921 B
Į maišomą fenilhidrazino (11,6 ml, 0,118 mol) ir trietilamino (16,0 ml, 0,115 mol) tirpalą eteryje (400 ml) 0 °C temperatūroje per 30 min. sulašinamas 2-brombenzoilchloridas (15,2 ml, 0,118 mol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros. Susidariusios kietos medžiagos nufiltruojamos ir tris kartus perplaunamos eteriu. Kietos medžiagos ištirpinamos dichlormetane, perplaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, išdžiovinama bevandeniu MgSC>4 ir sukoncentruojama. Negryna medžiaga perkristalinama iš etilacetato ir gaunamas norimas junginys (12,1 g, 35 %).
A dalies junginio (5 g, 17,2 mmol) ir fosforo pentachlorido (4,22 g, 19,3 mmol) tirpalas eteryje (100 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 19 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir veikiamas fenolio (7,38 g, 78,4 mmol) tirpalu eteryje (10 ml). Po 10 min. pridedama metanolio (7,3 ml), mišinys pamaišomas 5 min. ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 10 % EtOAc heksane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra rusva alyva (2,07 g, 39 %).
L 4921 B
Į etilbenzoilacetato (1,26 ml, 6,55 mmol) ir 21 % natrio etoksido etanolyje (2,09 ml, 6,44 mmol) tirpalą absoliučiame etanolyje (12,6 ml) supilamas B dalies junginio (2,0 g, 6,46 mmol) tirpalas absoliučiame etanolyje (9,4 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai., skaldomas 2N HCI (7,5 ml) ir sukoncentruojamas. Liekana trinama su eteriu. Organinis sluokąnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 5% iki 10 % EtOAc heksane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra tiršta alyva (1,1 g, 38%).
Per C dalies junginio (1,145 g, 2,56 mmol), 3-metoksifenilboro rūgšties (478 mg, 3,15 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (2,6 ml, 2M, 5,2 mmol) tirpalą toluene (6 ml) ir etanolyje (2,6 ml) kambario temperatūroje 15 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)-paladžio(0) (93 mg, 0,08 mmol) ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 20 vai. argono atmosferoje. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelj metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 5 % iki 10 % etilacetato heksane, ir gaunamas norimas junginys (1,215 g, 100 %).
L 4921 B
Į D dalies junginio (948 mg, 1,99 mmol) tirpalą sausame dichlormetane (10 ml) 0 °C temperatūroje pridedama boro tribromido dichlormetane (1M, 4,1 ml, 4,1 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 3 vai. ir kambario temperatūroje - per naktį. Mišinys praskiedžiamas vandeniu, po to 1N HCI ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCi tirpalu, džiovinami bevandeniu MgS04 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 10 % iki 50 % etilacetato heksane, ir gaunamas norimas junginys (688 mg, 75 %)·
Į ličio aliuminio hidrido (114 mg, 2,85 mmol) suspensiją bevandeniame eteryje (6 ml) 0 °C temperatūroje supilamas E dalies junginio (670 mg, 1,45 mmol) tirpalas bevandeniame eteryje (3,6 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 3 vai. ir kambario temperatūroje 4 vai. Į reakcijos mišinį pridedama bevandenio THF (10 ml) ir maišoma 4 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C, skaldomas 10 % HCI ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 10 % iki 20 % iki 50 % etilacetato heksane, ir gaunamas norimas junginys (474 mg, 78 %).
L 4921 B
Į F dalies junginio (472 mg, 1,13 mmoiyir kalio karbonato (180 mg, 1,3 mmol) suspensiją bevandeniame dimetilformamide (5 ml) pridedama etilo bromacetato (150 μΙ, 1,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 48 vai., praskiedžiamas etilacetatu ir vandeniu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį meodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 25 % iki 33 % etilacetato heksane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra alyva (410 mg, 74 %).
G dalies junginio (60 mg, 0,12 mmol) tirpalas vandeniniame natrio hidrokside (350 μΙ, 1N, 3,5 mmol) ir metanolyje (1,4 ml) šildomas 50 °C temperatūroje 3 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir liekana praskiedžiama vandeniu. Tirpalas parūgštinamas 1N HCI iki pH 1. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (63,8 mg, 100 %).
pavyzdys
L 4921 B
A.
Į anilino (650 μ|, 7,13 mmol) ir trietilamino (970 μΙ, 6,96 mmol) tirpalą bevandeniame benzene (10,8 ml) 50 °C temperatūroje supilamas cr x N Br (2 g, 6,46 mmol), gauto pagal analogišką aprašytai 28 pavyzdžio B dalyje metodiką tirpalas bevandeniame benzene (10 ml). Reakcijos mišinys pamaišomas 50 °C temperatūroje 3 vai. ir sukoncentruojamas. Liekana paskirstoma tarp vandens ir etilacetato. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 5 % etilacetatu heksane, ir gaunamas norimas junginys (1,328 g, 57 %).
Užlydytame vamzdelyje 160 °C temperatūroje 1 min. kaitinamas A dalies junginio (200 mg, 0,55 mmol) ir tiofosgeno (248 mg, 0,82 mmol) tirpalas piridine (600 μΙ). Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir paskirstomas tarp vandens ir etilacetato. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 25 % etilacetatu heksane, ir gaunamas norimas junginys (203 mg, 94 %).
L 4921 B
Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio D dalyje, kopuliuojant B dalies junginį su 3-aminofenilboro rūgštimi, gaunamas norimas junginys (99 % išeiga).
Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio G dalyje, alkilinant C dalies junginį etilo bromacetatu, gaunamas norimas junginys (34 % išeiga).
Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio H dalyje, hidrolizuojant D dalies junginį, gaunamas norimas junginys (90 % išeiga).
L 4921 B
Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio D dalyje, 29 pavyzdžio B dalies junginio Suzuki kopuliavimas su 3metoksifenilboro rūgštimi davė norimą junginį (87 % išeiga).
Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio E dalyje, A dalies junginys veikiamas boro tribromidu ir gaunamas norimas junginys (73 % išeiga).
C.
Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio G dalyje, alkilinant B dalies junginį etilo bromacetatu, gaunamas norimas junginys (96 % išeiga).
D.
Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 28 pavyzdžio H dalyje, hidrolizuojant C dalies junginį, gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (98 % išeiga).
L 4921 B pavyzdys
A.
pavyzdžio A dalies junginys kopuliuojamas su 2-formilfenilboro rūgštimi pagal 1 pavyzdžio B dalyje aprašytą Suzuki kopuliavimo metodiką ir 84 % išeiga gaunamas norimas junginys.
Į maišomą natrio hidrido (33 mg, 1,37 mmol) suspensiją THF (2 ml) įlašinama trietilfosfonacetato (0,27 ml, 1,37 mmol). Mišinys maišomas 1 vai., po to sulašinamas B dalies junginio (500 mg, 1,24 mmol) tirpalas THF (2 ml). Gautas geltonas tirpalas maišomas kanbario temperatūroje per naktį. Vėl pridedama natrio hidrido (20 mg, 0,83 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 1 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu (50 ml) ir eteriu (30 ml). Vandeninis sluoksnis du kartus ekstrahuojamas eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgSO4 ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys (528 mg, 90 %), kuris tolimesnėje stadijoje naudojamas negrynintas.
L 4921 B
B dalies junginio (100 mg, 0,212 mmol) mišinys THF (1 ml) veikiamas 1N NaOH tirpalu (0,424 ml, 0,424 mmol). Pavirinus su grįžtamu šaldytuvu per naktį, mišinys sukoncentruojamas ir praskiedžiamas etilacetatu/vandeniu. Reakcijos mišinys parūgštinamas 1N HCI iki pH 1. Susidariusios gelsvos nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos heksanų ir vandeniu. Kieta medžiaga gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 1:1 heksanu:etilacetatu, ir gaunamas norimas junginys (42 mg, 45 ' %).
pavyzdžio B dalies junginio (100 mg, 0,212 mmol) ir 20 % paladžio ant anglies (20 mg) suspensija metanolyje maišoma vandenilio atmosferoje (1 atm.) per naktį. Reakcijos mišinys nufiltruojamas Celite® 545 sluoksnelį ir filtratas sukoncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 5 % iki 10 % EtOAc heksane, ir gaunamas norimas junginys (92 mg, 92 %).
A dalies junginio (90 mg, 0,190 mmol) mišinys THF (0,5 ml) veikiamas 1N NaOH tirpalu (0,380 ml, 0,380 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje per naktį, mišinys sukoncentruojamas ir praskiedžiamas vandeniu. Reakcijos
L 4921 B mišinys parūgštinamas 1N HCI iki pH 1. Gelsvai rudos nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos heksanu ir vandeniu. Išdžiovinus šią kietą medžiagą gaunamas norimas junginys (60 mg, 71 %).
Į 31 pavyzdžio A dalies junginio (200 mg, 0,49 mmol) tirpalą THF (1,5 ml) ir vandenyje (0,5 ml) 0 °C temperatūroje pridedama sulfamo rūgšties (48 mg, 0,49 mmol) ir natrio chlorito (45 mg, 0,49 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1,5 vai. ir praskiedžiamas eteriu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negryna medžiaga gryninama preparatinės atvirkštinių fazių HPLC metodu, ir gaunamas norimas junginys (65 mg, 31 %).
pavyzdys
3-Bromfenolio (20 g, 116 mmol), K2CO3 (31,95 g, 231,2 mmol) ir DMF (120 ml) mišinys veikiamas tret-butilo bromacetatu (20 ml, 231 mmol), ir mišinys maišomas 16 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir liekana ištirpinama etilacetate. Organinė frakcija plaunama vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO4) ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 5 % etilacetatu
L 4921 B heksane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (30 g, 100 %).
CHO
B.
A dalies junginys kopuliuojamas su 2-formilfenilboro rūgštimi pagal 5 pavyzdžio C dalyje aprašytą Suzuki kopuliavimo metodiką ir 69 % išeiga gaunamas norimas junginys.
C.
Benzilo (5,5 g, 26,4 mmol) ir amonio acetato (12,94 g, 168 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje (120 ml) veikiamas B dalies junginiu (7,5 g, 24,0 mmol) ir maišomas 120 °C temperatūroje 15 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, supilamas į vandenį (300 ml) ir nufiltruojamos nuosėdos. Ši kieta medžiaga perplaunama heksanu, ir išdžiovinus gaunamas norimas junginys, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga (12 g, 100 %).
pavyzdys
OH
L 4921 B
A.
pavyzdžio junginio (11,5 g, 22,8 mmol) tirpalas etanolyje (300 ml) ir sulfato rūgštis (3 ml) maišomi kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, praskiedžiamas etilacetatu ir neutralizuojamas vandeniniu natrio karbonato tirpalu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, vandeniniu natrio karbonatu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas trinamas su heksanu ir eteriu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsva kieta medžiaga (9,13 g, 84 %).
B.
OEt
A dalies junginio (0,100 g, 0,210 mmol), K2CO3 ir DMF (1 ml) mišinys veikiamas alilo bromidu (20 μΙ, 0,231 mmol), ir mišinys maišomas 16 vai. Dar pridedama alilo bromido (20 μΙ, 0,023 mmol). Mišinys maišomas 2 vai. Mišinys praskiedžiamas vienodais kiekiais etilacetato ir vandens. Organinė frakcija plaunama vandeniu, sočiu NaCi tirpalu, džiovinama (MgSO4) ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 10 % iki 20 % etilacetato heksane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (0,095 g, 88 %).
L 4921 B
c.
B dalies junginio (0,095 g, 0,184 mmol) metanolyje ir THF (0,5 ml) mišinys veikiamas 1N NaOH tirpalu (0,276 ml, 0,276 mmol). Pamaišius per naktį kambario temperatūroje, mišinys sukoncentruojamas ir praskiedžiamas etilacetatu. Reakcijos mišinys parūgštinamas 1N HCI iki pH 1. Sluoksniai suplakami ir atskiriami. Organinė frakcija plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama MgSO4 ir sukoncentruojama. Negrynas produktas perkristalinamas iš etilcetato/heksano/dichlormetano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (0,032 g, 36 %).
pavyzdys
A.
pavyzdžio A dalies junginio (3,78 g, 10,0 mmol) ir natrio hidrido (0,24 g, 10,0 mmol) mišinys 35 ml THF maišomas kambario temperatūroje 15 min. Anijonas lėtai veikiamas metilo jodidu (1,42 g, 10,0 mmol) ir maišomas per naktį. Mišinys praskiedžiamas vienodais kiekiais vandens ir etilacetato. Suplakami sluoksniai. Organinė frakcija plaunama vandeniu (2 x 20 ml), sočiu NaCI tirpalu, džiovinama MgSO4l ir sukoncentravus vakuume gaunama balta kieta medžiaga. Perkristalinus šią medžiagą iš metanolio, gaunama 2 g produkto. Pokristalizacinis skystis sukoncentruojamas ir perkristalinus iš
L 4921 B metanolio ir pėdsakų vandens, gaunama dar 1 g medžiagos. Šios baltos kietos medžiagos sumaišomos ir tai yra norimas junginys (3 g, 77 %).
B.
3-Bromfenolio (5 g, 29,0 mmol), kalio karbonato (4,0 g, 29,0 mmol) ir benzilo bromido (4,87 g, 28,5 mmol) mišinys 40 ml DMF maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Mišinys praskiedžiamas vandeniu, KOH (plokštelės) pašarminama iki pH 12, ir susidaro balta kieta medžiaga. Ši kieta medžiaga trinama su vandeniu, nufiltruojama, perplaunama vandeniu, ir gaunamas norimas junginys (7,20 g, 96 %).
C.
B dalies junginio (3,20 g, 12r16 mmol) ir 24 ml THF mišinys -78 °C temperatūroje veikiamas n-butilličiu (5,8 ml, 14,6 mmol). Po 1 vai. -78 °C temperatūroje anijonas lėtai veikiamas triizopropilboratu (2,28 g, 12,18 mmol), ir mišinys sušildomas iki kambario temperatūros. Šis mišinys praskiedžiamas 3 % acto rūgšties vandeniniu tirpalu (60 ml). Mišinys pamaišomas 40 min. ir nufiltruojama susidariusi kieta medžiaga. Ši kieta medžiaga trinama su nedideliu kiekiu 5 % etilacetato heksane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balti milteliai (0,5 g, 18 %).
Pagal 8 pavyzdžio A dalyje aprašytą bendrąą metodiką A dalies ir C dalies junginių Suzuki kopuliavimas duoda norimąjunginį (60 % išeiga).
L 4921 B
D dalies junginio (0,50 g, 1,0 mmol·) ir etanolio (7 ml) mišinys degazuojamas ir veikiamas 100 mg 10 % Pd ant anglies. Mišinys įdedamas į dujinio vandenilio atmosferą (baliono slėgis) ir maišomas per naktį. Mišinys nufiltruojamas, bespalvis tirpalas sumaišomas su 100 mg Pearlman’o katalizatoriaus ir įdedamas į vandenilio atmosferą 4 vai. Mišinys i
nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas iki alyvos. Ši alyva naudojama negryninta.
Negryninto E dalies junginio (1 mmol), K2CO3 (0,138 g, 1,0 mmol) ir etilo bromacetato (0,14 g, 0,8 mmol) mišinys dimetilformamide (3 ml) maišomas kambario temperatūroje per naktį. Turinys praskiedžiamas vienodais kiekiais vandens ir etilacetato. Organinė frakcija džiovinama (MgSŪ4) ir sukoncentravus gaunama tiršta alyva. Ši alyva gryninama kolonėlių chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 15 % etilacetatu heksanuose, ir gaunama 0,28 g negrynos medžiagos. Ši medžiaga vėl chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 7 % etilacetatu dichlormetane, ir gaunamas norimas junginys (0,18 g, 36 %).
F dalies junginys (0,18 g, 0,36 mmol) ištirpinamas etanolyje (2 ml) ir veikiamas 1N NaOH (2 ml, 2 mmol). Po 18 vai. kambario temperatūroje
L 4921 B mišinys rūgštinamas citrinų rūgštimi iki gaunamas pH 3. Šis mišinys praskiedžiamas vienodais tūriais etilacetato ir vandens. Suplakami sluoksniai, organinė frakcija džiovinama (Na2SO4), ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys (0,17 g, 100 %).
pavyzdžio A dalies junginio (0,75 g, 2 mmol) ir 5 ml DMF mišinys kambario temperatūroje veikiamas K2CC>3 (0,28 g, 2 mmol) ir n-propilo jodidu (0,3 ml, 3 mmol). Mišinys maišomas 18 vai. ir supilamas į vandenį. Vandeninė frakcija nupilama nuo tirštos liekanos. Liekana trinama su EtOH/vandeniu, ir išdžiovinus likusią dalį vakuume gaunamas norimas junginys, kuris yra balta
putų pavidalo medžiaga (380 mg, 50 %).
<ii r! x^NH2
M* y M
fTV 7 ii
II
B. \
Per A dalies junginio (350 mg, 0,84 mmol), 3-aminofenilboro rūgšties (172 mg, 1,26 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (840 μΙ, 2M, 1,68 mmol) tirpalą toluene (1,3 ml) ir etanolyje (700 μΙ) kambario temperatūroje 15 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (50 mg, 0,04 mmol), ir mišinys maišomas 80 °C temperatūroje argono
L 4921 B atmosferoje 36 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCi tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSC>4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 35:65 etilacetatu/heksanu, ir gaunafnas norimas junginys (310 mg, 88 %).
j B dalies junginio (680 mg, 1,57 mmol) ir kalio karbonato (420 mg, 3 mmol) suspensiją bevandeniame dimetilformamide (3 ml) pridedama etilo bromacetato (250 mg, 1,50 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp dietilo eterio ir vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, po to džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 3:7 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys (450 mg, 55 %).
C dalies junginio (0,35 g, 0,67 mmol) ir metanolio (3 ml) mišinys veikiamas 1M NaOH tirpalu (2 ml, 2 mmol). Pamaišius 3 vai. kambario temperatūroje, mišinys praskiedžiamas eteriu ir dedama citrinų rūgšties tol, kol vandeninės frakcijos pH laikosi lygus 3. Suplakama ir atskiriami sluoksniai. Organinė frakcija džiovinama MgSO4, ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys (0,33 g, 100 %).
100
L 4921 B pavyzdys
Pagal tą pačią eksperimentinę metodiką kaip aprašyta 37 pavyzdžio B dalyje, naudojant 5 pavyzdžio A dalies junginį ir 3-aminofenilboro rūgštį, gaunamas norimas junginys (50 % išeiga).
Reakcija vykdoma pagal 37 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytos A dalies junginį, ir gaunamas norimas junginys (55 % išeiga).
C.
Reakcija vykdoma pagal 37 pavyzdžio D dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytos B dalies junginį, ir gaunamas norimas junginys (75 % išeiga).
pavyzdys
101
L 4921 B
A.
Pagal 37 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką vykdomas Suzuki kopuliavimas tarp 36 pavyzdžio A dalies junginio ir 3-aminofenilboro rūgšties, ir gaunamas norimas junginys (76 % išeiga).
Reakcija vykdoma pagal 37 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytos A dalies junginį, ir gaunamas norimas junginys (75 % išeiga).
Reakcija vykdoma pagal 37 pavyzdžio D dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytos B dalies junginį, ir gaunamas norimas junginys (60 % išeiga).
pavyzdys
102
L 4921 B
A.
O^COOH
HO
O. .COOtBu
Ledo vonioje 34 pavyzdžio junginio (1,20 g, 3,84 mmol) ir 10 ml 3:1 THF:vandens tirpalo mišinys veikiamas iš pradžių sulfamo rūgštimi (1,31 g, 13,6 mmol), o po to natrio chloritu (1,22 g, 13,6 mmol). Po 15 min. mišinys sušildomas iki kambario temperatūros, palaikomas 1 vai. ir praskiedžiamas vienodais tūriais vandens ir eterio. Suplakami sluoksniai ir organinė frakcija plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO4), ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys (1,20 g, 95 %).
B.
COOtBu
A dalies junginio (0,53 g, 1,61 mmol), kalio karbonato (0,23 g, 1,70 mmol) ir a-bromacetofenono (0,29 g, 1,70 mmol) mišinys 4 ml DMF maišomas kambario temperatūroje per naktį. Mišinys praskiedžiamas vienodais kiekiais vandens ir eterio. Sluoksniai suplakami. Organinė frakcija plaunama vandeniu (2 x 20 ml), sočiu NaCI tirpalu, džiovinama MgSO4 ir sukoncentruojama vakuume. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 15:85 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys (590 mg, 82 %).
103
L 4921 B
B dalies junginio (0,59 g, 1,33 mmol),' 4 ml acto rūgšties ir amonio chlorido (0,60 g, 7,8 mmol) mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Mišinys praskiedžiamas vienodais kiekiais vandens ir etilacetato. Organinė frakcija plaunama vandeniu, džiovinama (MgSO4) ir sukoncentruojama. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 3:97:0,1 THF:dichlormetanu:acto rūgštimi, gaunamas norimas junginys (70 mg, 14 %).
pavyzdys
pavyzdžio A dalies junginio (0,32 g, 1 mmol), 4-dimetilaminopiridino (0,04 g, 0,3 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido (0,23 g, 1,20 mmol) ir 2-piridoino (0,21 g, 1,0 mmol) tirpalas dichlormetane (3 ml) maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 3:7 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys (0,096 g, 20 %).
104
L 4921 B
A dalies junginio (0,096 g, 0,18 mmol>f 2 ml acto rūgšties ir amonio chlorido (0,096 g, 1,2 mmol) mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Mišinys nugarinamas sumažintame slėgyje iki alyvos. Ši alyva gryninama atvirkštinių fazių kolonėlių chromatografijos metodu. Grynos frakcijos sumaišomos, ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys (10 mg, 13 %).
pavyzdys
2-Jod-4-chlorbenzenkarboksirūgšties (3,5 g, 12,4 mmol), 4dimetilaminopiridino (1,65 g, 13,5 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilkarbodiimido hidrochlorido (2,6 g, 13,5 mmol) ir benzoino (2,63 g, 12,4 mmol) tirpalas dichlormetane (20 ml) maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys plaunamas HCI (1N), NaOH (0,1 N), sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas bevandeniu MgSOą, ir sukoncentravus gaunamas negrynas ketoesteris (5,9 g, 99 %).
Ketoesterio (5,9 g, 12 mmol) ir amonio chlorido (5,50 g, 71 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje (45 ml) maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir supilamas į ledą. Dervos pavidalo kieta medžiaga veikiama karštu etanoliu (25 ml). Susidariusi smėlio spalvos kieta medžiaga nufiltruojama, ir gaunamas norimas junginys (4,5 g, 88 %).
105
L 4921 B
Reakcija vykdoma pagal 37 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytos A dalies junginį, ir gaunamas norimas junginys (92 % išeiga).
Reakcija vykdoma pagal 37 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytos B dalies junginį, ir gaunamas norimas junginys (80 % išeiga).
C dalies junginys (0,48 g, 0,94 mmol) praskiedžiamas etanoliu (8 ml) ir veikiamas NaOH (0,40 g, 10 mmol) ir 3 mi vandens. Po 18 vai. kambario temperatūroje mišinys parūgštinamas citrinų rūgštimi iki pH 3. Mišinys praskiedžiamas vienodais tūriais etilacetato ir vandens. Sluoksniai suplakami, organinė frakcija džiovinama (Na2SO4) ir sukoncentruojama. Liekana gryninama preparatinės atvirkštinių fazių kolonėlių chromatografijos metodu. Išskirta medžiaga vėl gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, naudojant gradientinį eliuavimą nuo 4 % etanolio dichlormetane iki 10 % etanolio dichlormetane su acto rūgšties pėdsakais, ir gaunamas norimas junginys (90 mg, 20 %).
L 4921 B
106
O^/COOH pavyzdys
A.
TMSO CN
Cikloheksano karboksaldehido (2,800 g, 25 mmol) ir trimetilsililcianido (2,475 g, 25 mmol) mišinys veikiamas cinko jodidu (2 mg, 0,006 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Gautas junginys naudojamas negrynintas; išeiga 100 %.
HO.
B.
A dalies junginio (2,00 g, 9,45 mmol) ir THF (20 ml) mišinys kambario temperatūroje veikiamas fenilmagnio chloridu (3 M THF, 6,6 ml, 20 mmol). Mišinys maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, po to virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir maišomas su 1 N HCI tirpalo pertelkiumi 18 vai. Mišinys paskirstomas tarp eterio ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas MgSOz», sukoncentruojamas ir liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:9 iki 3:7 etilacetato/heksano; gaunamas norimas junginys (750 mg, 34 %).
C.
CL .COOtBu
107
L 4921 B pavyzdžio A dalies junginio (330 mg, 1,0 mmol), 4dimetilaminopiridino (40 mg, 0,3 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilkarbodiimido hidrochlorido (230 mg, 1,2 mmol) ir B dalies junginio (220 mg, 1,0 mmol) tirpalas dichlormetane (2 ml) maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys plaunamas vandeniu (2-x 50 ml), sočiu NaCi tirpalu (50 ml), džiovinamas bevandeniu MgSCU ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant
laipsnišku gradientu nuo 5:95 iki norimas junginys (400 mg, 75 %). s) 10:90 etilacetato/heksano, ir gaunamas
Q (Γ -N X ^.O^COOH s?
Ji ° h
D. M* H
C dalies junginio (400 mg, 0,75 mmol) ir amonio acetato (580 mg, 3,1 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje (4 ml) maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir sukoncentruojamas. Negryna alyva gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 3:97:0,5 metanoliu/dichlormetanu/acto rūgštimi, ir gaunamas norimas junginys (270 mg, 78 %).
pavyzdys
pavyzdžio A dalies junginio (2,11 g, 10 mmol) ir THF (10 ml) mišinys kambario temperatūroje veikiamas cikloheksilmagnio chloridu (2 M eteryje, 8 ml, 16 mmol). Mišinys maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, po to
108
L 4921 B virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir maišomas su 1 N HCI tirpalo pertekliumi 4 vai. Mišinys paskirstomas tarp eterio ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas MgSOą, sukoncentruojamas, liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos per silikagelj metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 1:9 iki 4:6 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra putų pavidalo medžiaga (750 mg, 33 %).
B.
A dalies junginys kopuliuojamas su 40 pavyzdžio A dalies junginiu, naudojant 43 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką ir 18 % išeiga gaunamas norimas junginys.
B dalies junginio (240 mg, 0,45 mmol) ir amonio acetato (240 mg, 3,1 mmol) mišinys ledinėje acto rūgštyje (4 ml) maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 24 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, supilamas į vandenj ir nufiltruojamas. Negryna smėlio spalvos kieta medžiaga trinama su vandeniu ir gaunamas norimas junginys.
pavyzdys ,COOH
109
L 4921 B
pavyzdžio A dalies junginio (0,75 g, 2 mmol) ir 5 ml DMF mišinys kambario temperatūroje veikiamas K2CO3 (0,28 g, 2 mmol) ir brometilo acetatu (1 ml, 6 mmol). Mišinys kaitinamas 100 °C temperatūroje hermetiškame vamzdelyje maišant 72 vai. Mišinys atvėsinamas iki kambario i
temperatūros ir supilamas į vandenį. Organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu, džiovinama Na2SO4 ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 15:85 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys (0,40 g, 46 %).
Per A dalies junginio (300 mg, 0,69 mmol), 3-aminofenilboro rūgšties (158 mg, 1,00 mmol) ir vandeninio natrio karbonato (1 ml, 2M, 2 mmol) tirpalą toluene (2 ml) ir etanolyje (1 ml) kambario temperatūroje 15 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (550 mg, 0,04 mmol), ir mišinys maišomas 80 °C temperatūroje argono atmosferoje 36 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos per siiikagelį metodu, eliuuojant 4:6 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys (150 mg, 46 %).
110
L 4921 B
c.
OAc
COOEt l B dalies junginio (120 mg, 0,28 mmol) ir kalio karbonato (40 mg, 0,28 mmol) suspensiją bevandeniame dimetilformamide (3 ml) pridedama etilo bromacetato (50 mg, 0,28 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp dietilo eterio ir vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas bevandeniu MgSŪ4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios
chromatografijos metodu, eliuuojant 3:7 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys (95 mg, 60 %).
H
A ^^N^COOH
K?
- i iii
įl š u
D. OH
C dalies junginio (90 mg, 0,16 mmol) ir metanolio (3 ml) mišinys veikiamas 1M NaOH tirpalu (1 ml, 1 mmol). Pamaišius 3 vai. virinant su grįžtamu šaldytuvu, mišinys atvėsinamas ir praskiedžiamas eteriu. Dedama citrinų rūgšties tol, kol vandeninės frakcijos pH laikosi lygus 3. Suplakama ir atskiriami sluoksniai. Organinė frakcija džiovinama MgSO^ ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys (80 mg, 100 %).
pavyzdys
COOH
111
L 4921 B pavyzdžio B dalies junginio (0,59 g, 1,33 mmol) mišinys su amonio chloridu (0,60 g, 7,8 mmol) 4-se ml acto rūgšties virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Mišinys praskiedžiamas vienodais tūriais vandens ir etilacetato. Organinė frakcija plaunama vandeniu, džiovinama (MgSO4) ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 3:97:0,1 THF.dichlormetanu.acto rūgštimi, ir gaunama 15 mg (3 %) norimo junginio.
pavyzdžio A dalies junginio (0,75 g, 2 mmol) ir 5 ml DMF mišinys kambario temperatūroje veikiamas K2CO3 (420 mg, 4 mmol) ir izobutilo jodidu (740 mg, 4 mmol). Mišinys kaitinamas 60 °C temperatūroje hermetiškame vamzdelyje 18 vai. Vamzdelis atvėsinamas ir jo turinys praskiedžiamas vienodais kiekiais vandens ir eterio. Organinė frakcija džiovinama MgSO4 ir sukoncentruojama iki tirštos alyvos. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 2:98 iki 7:93 etilacetato/heksano, ir gaunamas norimas junginys (250 mg, 30 %).
112
L 4921 B
Pagal 37 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytą A dalies junginį, gaunamas norimas junginys (62 % išeiga).
Pagal 37 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytą B dalies junginį, gaunamas norimas junginys (72 % išeiga).
Pagal 37 pavyzdžio D dalyje aprašytą metodiką naudojant aukščiau aprašytą C dalies junginį, gaunamas norimas junginys (61 % išeiga).
pavyzdys
113
L 4921 B
A.
pavyzdžio A dalies junginio (0,49 g, 1,18 mmol) tirpalas DMF (2 ml) kambario temperatūroje veikiamas K2CO3 (0,28 g, 2 mmol) ir bromacetonitrilu (0.14 g, 1,20 mmol). Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje ir po to kaitinamas 60 °C temperatūroje 4 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir supilamas į vandenį. Kieta medžiaga nufiltruojama, ir išdžiovinus per naktį gaunamas norimas junginys (0,45 g, 85 %).
B.
A dalies junginio (0,40 g, 0,88 mmol) tirpalas ksilene (2 ml) veikiamas azidotrimetilalavu (0,23 g, 1,14 mmol), ir mišinys kaitinamas N2 atmosferoje 135 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys skaldomas metanoliu ir mišinys sukoncentruojamas iki alyvos. Ši alyva gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant laipsnišku gradientu, naudojant 15/85 etilacetatą/heksaną po to 5/95 metanolį dichlormetaną gaunama 0,30 g norimo junginio, kuris yra balta putų pavidalo medžiaga (68 %).
pavyzdys
COOH pavyzdžio B dalies junginio (0,20 g, 0,64 mmol), piridinio ptoluensulfonato (40 mg) ir mezo-1,2-dihidroksi-1,2-difeniletano (0,14 g, 0,64
114
L 4921 B mmol) mišinys toluene (5 ml) kaitinamas 80 °C temperatūroje 36 vai., po to virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas vandeniu ir etilacetatu. Organinės medžiagos džiovinamos (MgSO4) ir leidžiamos į tolimesnę stadiją necharakterizuotos.
Šis negrynas esteris (~ 0,64 mmol) metanolyje (4 ml) veikiamas 1M NaOH (1 ml, 1 mmol) ir maišoma per naktį. Mišinys sukoncentruojamas ir liekana gryninama chromatografuojant per SP207 silikagelį, naudojant laipsnišką gradientą nuo vandens iki 80 % metanolio vandenyje 20 % inkrementais (70 ml porcijos). Grynos frakcijos sumaišomos ir po liofilizavimo gaunamas norimas junginys balto liofilizato pavidalu (130 mg, 45 %).
pavyzdžio B dalies junginio (0,20 g, 0,64 mmol), piridinio ptoluensulfonato (40 mg) ir (R,R)-1,2-dihidroksi-1,2-difeniletano (0,14 g, 0,64 mmol) mišinys toluene (5 ml) kaitinamas 80 °C temperatūroje 36 vai., po to virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas vandeniu ir etilacetatu. Organinės medžiagos džiovinamos (MgSO4) ir leidžiamos į tolimesnę stadiją necharakterizuotos.
Šis negrynas esteris (~ 0,64 mmol) metanolyje (4 ml) veikiamas 1M NaOH (1 ml, 1 mmol) ir maišoma per naktį. Mišinys sukoncentruojamas ir liekana gryninama chromatografuojant per SP207 silikagelį, naudojant laipsnišką gradientą nuo vandens iki 80 % metanolio vandenyje 20 % inkrementais (70 ml porcijos). Grynos frakcijos sumaišomos ir po liofilizavimo gaunamas norimas junginys balto liofilizato pavidalu (200 mg, 65 %).
pavyzdys
115
L 4921 B
A.
Pagal 37 pavyzdžio A dalyje aprašytą eksperimentinę metodiką alkilinančiu agentu naudojant tret-butilo bromacetatą gaunamas norimas junginys (92 % išeiga).
Pagal 37 pavyzdžio B dalyje aprašytą eksperimentinę metodiką naudojant aukščiau aprašytą A dalies junginį, gaunamas norimas junginys (76 % išeiga).
Pagal 37 pavyzdžio C dalyje aprašytą eksperimentinę metodiką naudojant aukščiau aprašytą B dalies junginį, o po to tret-butilo bromacetatą gaunamas norimas junginys (75 % išeiga).
116
L 4921 B
y
C dalies junginys (0,16 g, 0,26 mmol) 1:1 trifluoracto rūgšties ir dichlormetano mišinyje (4 ml) maišomas kambario temperatūroje per naktį. Mišinys sukoncentruojamas ir liekana 1N NaOH pašarminama iki pH 13. Tirpalas gryninamas chromatografuojant per SP207 gelį, eliuuojant laipsnišku gradientu nuo vandens iki 60 % metanolio vandenyje 20 % inkrementais (80 ml porcijos). Grynos frakcijos sumaišomos, sumaišytų frakcijų pH 0,1 N NaOH sureguliuojamas iki 6,5 reikšmės, ir po liofilizavimo gaunama 83 mg (62 %) norimo junginio, kuris yra baltas liofilizatas.
pavyzdys
A.
pavyzdžio B dalies junginio (0,25 g, 0,6 mmol), K2CO3 (0,12 g, 0,9 mmol) ir DMF (3 ml) mišinys veikiamas bromacetonitrilu (0,11 g, 0,9 mmol) ir mišinys maišomas 72 vai. TLC parodė, kad reakcija įvyko nepilnai, ir todėl dar pridedama bromacetonitrilo (0,11 g, 0,9 mmol) ir K2CO3 (0,12 g, 0,9 mmol). Mišinys maišomas 18 vai. Mišinys praskiedžiamas vienodais kiekiais etilacetato ir vandens. Organinė frakcija plaunama vandeniu, džiovinama (MgSO4) ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 20 % etilacetatu heksane, ir gaunama 0,22 g (80 %) norimo junginio.
117
L 4921 B
A dalies junginio (0,20 g, 0,44 mmol) ir ksilenų (2 ml) mišinys veikiamas azidotrimetilalavu (0,11 g, 0,53 mmol) ir šildomas 135 °C temperatūroje (vonios temp.) 18 vai. Mišinys sukoncentruojamas ir maišomas su metanoliu 45 min. Metanolinis tirpalas sukoncentruojamas ir liekana
K gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant eliuavimą laipsnišku gradientu dichlormetanas (80 ml), 1 % metanolis/dichlormetane (200 ml) ir 2 % metanolis/dichlormetane (200 ml), ir gaunama 36 mg (16 %) norimo junginio.
1,3-Difenil-1,3-propandiono (4,50 g, 20 mmol) tirpalas 150 ml dichlormetano sumaišomas su trietilaminu (2,07 g, 20 mmol) ir atšaldomas iki -5 °C (vidinė temperatūra). Po to mišinys veikiamas 4-acetamidobenzensulfonilazidu (4,80 g, 21 mmol). Reakcijos mišinys palaikomas -4 °C temperatūroje 4 vai., po to sušildomas iki kambario temperatūros ir laikomas per naktį. Šis mišinys praskiedžiamas vandeniu, organinė frakcija plaunama 1N NaOH tirpalu (4 x 125 ml), vandeniu (2 x 50 ml), džiovinama (Na2SO4) ir sukoncentruojama iki alyvos. Alyva praskiedžiama nedideliu kiekiu (15 ml)
118
L 4921 B metanolio ir 3 lašais vandens. Gauta kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinus gaunama 1,50 g (30 %) norimo junginio.
(Pagal Meier, H. Chem. Ber. 119, 3382-3393, 1986).
A dalies junginio (1,5 g, 6 mmol) ir 50 ml etanolio mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Etanolis nugarinamas sumažintame slėgyje ir lieka tiršta alyva. Ši alyva sukietėja maišant su heksanų (10 ml) ir sukoncentruojant sumažintame slėgyje. Išdžiovinus, gaunama 1,6 g (100 %) norimo junginio, kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga.
B dalies junginio (0,1 g, 0,37 mmol) ir 3 ml etanolio mišinys veikiamas 2-b'romfenilhidrazino hidrochloridu (84 mg, 0,37 mmol) ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Etanolis nugarinamas ir liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 65:35 etilacetatu:heksanu, ir gaunama 90 mg (62 %) norimo junginio.
C dalies junginio (0,13 g, 0,33 mmol), K2CO3 (0,10 g, 0,73 mmol) ir DMF (3 ml) mišinys veikiamas metilo jodidų (0,10 g, 0,70 mmol), ir mišinys maišomas 18 vai. Mišinys praskiedžiamas vienodais kiekiais etilacetato ir vandens. Organinė frakcija plaunama vandeniu, džiovinama (MgSO4) ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos
119
L 4921 B metodu, eliuuojant 10 % etilacetatu heksane, ir gaunama 80 mg (60 %) norimo junginio.
D dalies junginio (80 mg, 0,19 mmol), tolueno (1 ml), etanolio (0,5 ml), 3-aminofenilboro «rūgšties (35 mg, 0,25 mmol) ir 2N Na2CO3 tirpalo (0,125 μΙ, 0,25 mmol) mišinys degazuojamas silpna N2 srove 10 min. Mišinys veikiamas tetrakis(trifenilfosfin)paladžiiu(0) (10 mg) ir šis mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 18 vai. Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas vienodomis dalimis vandens ir etilacetato. Organinė frakcija džiovinama MgSO4 ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, mobilia faze naudojant 65:35 etilacetatąheksaną ir gaunama 66 mg (80 %) norimo junginio.
DMF (0,5 ml), kalio karbonato (30 mg, 0,21 mmol) ir E dalies junginio (60 mg, 0,15 mmol) mišinys veikiamas etilo bromacetatu (17 μΙ, 0,15 mmol). Mišinys maišomas per naktį ir praskiedžiamas vienodomis dalimis etilacetato ir vandens. Suplakami sluoksniai, organinė frakcija džiovinama (MgSO4) ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, mobilia faze naudojant 20:80 etilacetatąheksaną ir gaunama 60 mg (80 %) norimo junginio.
120
L 4921 B
F dalies junginio (60 mg, 0,12 mmol) ir metanolio (3 ml) tirpalas veikiamas 1N NaOH tirpalu (1 ml, 1 mmol) ir maišomas per naktį. Mišinys parūgštinamas citrinų rūgštimi, kol laikosi pH 3. Gauta suspensija praskiedžiama lygiomis dalimis etilacetato ir vandens, ir suplakami sluoksniai. Organinė frakcija džiovinama NažSOą ir sukoncentruojama. Po vakuumavimo per naktį gaunama 50 mg (88 %) norimo junginio.
Šis junginys buvo pagamintas pagal 19 pavyzdyje aprašytą metodiką išeinant iš 13 pavyzdžio A junginio.
pavyzdys
Šis junginys buvo pagamintas pagal 34 pavyzdyje aprašytą metodiką naudojant 4,4’-difluorbenzilą pavyzdys
121
L 4921 B
Šis junginys buvo pagamintas iš 55 pavyzdžio junginio pagal 35 pavyzdyje aprašytą metodiką.
pavyzdys
Pagal 35 pavyzdyje aprašytą metodiką 35 pavyzdžio A junginys alkilinamas chlormetilmetiieteriu ir po hidrolizės gaunamas norimas junginys.
Pagal 35 pavyzdyje aprašytą metodiką 35 pavyzdžio A junginys alkilinamas 1 -brom-2-fluoretanu ir po hidrolizės gaunamas norimas junginys.
pavyzdys
122
L 4921 B
Šis junginys buvo gautas pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką išeinant iš 19 pavyzdžio E dalies junginio.
Šis junginys buvo gautas pagal 23 pavyzdyje aprašytą metodiką išeinant iš 21 pavyzdžio A dalies junginio.
pavyzdys
A.
Į maišomą 2-brombenzoilo chlorido (1,31 ml, 10,0 mmol) tirpaląTHF (10 ml) argono atmosferoje -22 °C temperatūroje per 10 min. pridedama tributilfosfino (2,74 ml, 11,0 mmol). Temperatūrai neleidžiama pakilti aukščiau -15 °C. Po 20 min. iš karto supilamas n-propilmagnio chlorido tirpalas (5,0 ml, 10,0 mmol, 2M eteryje). Staiga pakyla reakcijos temperatūra beveik iki 34 °C ir per 10 min. nukrenta iki -20 °C. Palaikius dar 10 min., pridedama 1M vandeninio HCI (18 ml), ir mišinys ekstrahuojamas eteriu (100 ml). Eterinis
123
L 4921 B ekstraktas plaunamas vieną kartą sočiu NaCI tirpalu, vieną kartą sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu, džiovinamas (MgSO? ir nugarinamas. Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5x25 cm kolonėlė, 38:62 CH2CI2/heksanai), gaunamas norimas junginys, kuris yra geltona alyva, 2,28 g, 100 % išeiga.
Į maišomą kalio hidroksido (1,23 g, 22 mmol) tirpalą metanolyje (10 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama A dalies junginio (1,00 g, 4,40 mmol). Po 5 min. iš karto pridedama benzaldehido (1,34 ml, 13,2 mmol). Po 4 vai. reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C, veikiamas 1M vandeniniu HCI, kad tirpalo pH pasidarytų 7,5, ir po to nugarinamas < 30 °C temperatūroje. Liekana paskirstoma tarp CH2CI2 ir sotaus NaCI tirpalo. Vandeninė fazė ekstrahuojąma du kartus CH2CI2, ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5x15 cm kolonėlė, 2:3 CH2Cl2/heksanai), gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsva alyva, 1,29 g, 95 % išeiga.
Į maišomą benzaldehido (5,1 ml, 50,0 mmol), kalio cianido (13 g, 200 mmol) ir t-butifdimetilsililchlorido (9,0 g, 60 mmol) suspensiją acetonitrile (100 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama cinko jodido (250 mg, 0,8 mmol). Po 14 vai. reakcijos mišinys nufiltruojamas ir filtratas nugarinamas. Liekana po nugarinimo suspenduojama heksanuose, palaikoma 1 vai. azoto atmosferoje, vėl nufiltruojama ir filtratas nugarinamas. Nudistiliavus alyvos pavidalo liekaną (80-83 °C, 107 Pa), gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva, 7,68 g, 62 % išeiga.
124
L 4921 B
Argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pagaminamas ličio diizopropilamido tirpalas iš diizopropilamino (1,2 ml, 8,1 mmol) ir n-butilličio (3,2 ml, 8,0 mmol, 2,5 M heksanuose) eteryje (20 ml). Į šį tirpalą -72 °C temperatūroje supilamas C dalies junginio (1,80 g, 7,30 mmol) tirpalas eteryje (5 ml). Temperatūrai neleidžiama pakilti virš -67 °C. Po 1 vai. per 10 min. supilamas B dalies junginio (2,30 g, 7,30 mmol) tirpalas. Reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 2 vai. po to laikomas -40 °C temperatūroje 14 vai. Po to reakcijos mišinys sušildomas iki 0 °C, palaikomas 30 min. ir skaldomas sočiu amonio chlorido tirpalu. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas eteriu (100 ml). Ekstraktas džiovinamas (MgSO4) ir nugarinamas. Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5x25 cm kolonėlė, 1:1 CH2CI2/heksanai), gaunamas^norimas junginys, kuris yra balta amorfinė kieta medžiaga, 1,88 g, 46 % išeiga.
į D dalies junginio (1,65 g, 2,93 mmol) tirpalą THF (5 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama tetrabutilamonio fluorido tirpalo (3,6 ml, 3,6 mmol, 1M THF). Po 1 vai. reakcijos mišinys skaldomas sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu ir ekstrahuojamas du kartus CH2CI2 (50 ml). Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5x25 cm kolonėlė, 1:1 CH2CI2/heksanai), gaunamas norimas junginys (kaip diastereomerų mišinys), kuris yra bespalvė alyva, 1,05 g, 85 % išeiga.
L 4921 B
125
Pagal 19 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką iš E junginio (600 mg, 1,42 mmol) gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva, 557 mg, 97 % išeiga.
Pagal 8 pavyzdyje aprašytas metodikas iš F dalies junginio gaunamas norimas junginys.
Pagal 19 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 21 pavyzdžio A dalies junginio gaunamas norimas junginys.
pavyzdys
126
L 4921 B
Pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 21 pavyzdžio A dalies junginio gaunamas norimas junginys.
pavyzdys
Pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 20 pavyzdžio A dalies junginio gaunamas norimas junginys.
pavyzdys
Pagal 23 pavyzdyje aprašytą metodiką iš 61 pavyzdžio F dalies junginio gaunamas norimas junginys.
pavyzdys
Į maišomą NaH (60 % dispersija alyvoje, 10,0 g, 250 mmol) suspensiją dietilkarbonate (40 ml) ir toluene (15 ml) kambario temperatūroje argono
L 4921 B
127 atmosferoje pridedama absoliutaus etanolio (150 μΙ) ir po to per 20 min. supilamas 2-bromacetofenono (24,88 g, 125 mmol) tirpalas toluene (20 ml). Reakcijos temperatūra savaime pakyla iki 80 °C ir ši temperatūra palaikoma 2 vai. Mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir pridedama acto rūgšties (15 ml). Susidariusi puri kieta medžiaga veikiama lediniu vandeniu (100 ml) ir po to ekstrahuojama du kartus eteriu (250 ml). Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4) ir nugarinus gaunamas negrynas ketoesteris, kuris yra geltona alyva, 29,75 g. Išgryninus dalį šio negryno produkto (10 g) sparčiosios chromatografijos per siiikagelį metodu (5 x 25 cm kolonėlė, 9:1 CHžCb/heksanai), gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsva alyva, 7,83 g, apskaičiuota išeiga - 70 %.
A dalies junginio (5,42 g, 20,0 mmol), benzaldehido (2,24 ml, 22 mmol), 6-aminoheksano rūgšties (100 mg, 0,76 mmol) ir acto rūgšties (3 ml) tirpalas benzene (10 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. prijungus Dino-Štarko gaudyklę. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas etilacetatu ir plaunamas keturis kartus sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu, kol plovimo skysčio pH tampa lygus 8. Organinė fazė džiovinama (MgSO4) ir nugarinama. Išgryninus negryną produktą sparčiosios chromatografijos per siiikagelį metodu (5 x 25 cm kolonėlė, 7:3 ChhCh/heksanai), gaunamas norimas junginys (55:45 geometrinių izomerų mišinys), kuris yra balta amorfinė kieta medžiaga, 4,38 g, 61 % išeiga.
Br
128
L 4921 B
Pagal 19 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką B dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
2'
Pagal 19 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką C dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
Pagal 8 pavyzdžio A dalyje aprašytą metodiką D dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
Pagal 8 pavyzdžio B dalyje aprašytą metodiką E dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
129
L 4921 B
Į maišomą 66 pavyzdžio F dalies junginio (497 mg, 1,08 mmol) tirpalą THF (2 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje per 30 sek. supilamas ličio aliuminio hidrido tirpalas (1,5 ml, 1,5 mmol, 1M THF). Gautas gelsvas tirpalas maišomas 15 min., ir per šį laiką susidaro drebučių pavidalo mišinys. Šis mišinys atsargiai skaldomas 5 % kalio hidrosulfato tirpalu ir ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu (20 ml). Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO4) ir nugarinus gaunama šviesiai rožinės spalvos kieta medžiaga, 440 mg, 97 % išeiga.
Pagal 8 pavyzdžio C dalyje aprašytą metodiką G dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
Pagal 8 pavyzdžio D dalyje aprašytą metodiką H dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
130
L 4921 B pavyzdys
Į maišomą 66 pavyzdžio H dalies junginio (112 mg, 0,222 mmol) tirpalą metanolyje (5 ml) pridedama koncentruotos sulfato rūgšties (2 lašai). Mišinys kaitinamas hermetiškame vamzdelyje 100 °C temperatūroje 9 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, veikiamas sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu ir nugarinamas iki sausos liekanos. Ši liekana ištirpinama CH2CI2, džiovinama (MgSO4), ir nugarinus gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva, 98 mg, 88 % išeiga.
Pagal 8 pavyzdžio D dalyje aprašytą metodiką A dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
pavyzdys
131
L 4921 B
Pagal 67 pavyzdyje aprašytą metodiką 66 pavyzdžio H dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti, metodikoje metanolį pakeitus etanoliu.
Pagal 20 pavyzdyje aprašytą metodiką 61 pavyzdžio E dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
Pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką 69 pavyzdžio A dalies junginys buvo panaudotas norimam junginiui gauti.
132
L 4921 B pavyzdys
A.
O
Į maišomą suspensiją susidedančią iš 66 pavyzdžio H dalies junginio (504 mg, 1,0 mmol), miltelių pavidalo 4 A molekulinių tinklelių (200 mg) ir tetrapropilamonio perrutenato (30 mg, 0,085 mmol), toluene (3,5 ml) leidžiama nepertraukiama sauso oro srovė, reakcijos mišinį šildant iki 65 °C. Po 1 vai. reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas CH2CI2 ir nufiltruojamas per silikagelį (~20 g). Nugarinus gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva, 490 mg, 97 % išeiga.
A.
O
Į A dalies junginio (125 mg, 0,25 mmol) tirpalą CH2CI2 kambario temperatūroje argono atmosferoje per 5 min. sulašinamas trimetilaliuminio tirpalas (0,25 ml, 0,5 mmol, 2M CH2CI2). Po 1 vai. reakcijos mišinys atsargiai skaldomas 10 % citrinų rūgšties tirpalu ir ekstrahuojamas vieną kartą CH2CI2. Organinė fazė džiovinama (MgSO4) ir nugarinama. Negryną produktą išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, 3:97 eteris/ChhCh), gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva, 124 mg, 96 % išeiga.
133
L 4921 B
Pagal 8 pavyzdžio D dalyje aprašytą metodiką hidrolizuojamas B dalies junginys ir gaunamas norimas junginys.
Pagal 23 pavyzdyje aprašytą metodiką buvo panaudotas 69 pavyzdžio A dalies junginys norimam junginiui gauti.
Pagal 3 pavyzdyje aprašytą metodiką buvo panaudotas 61 pavyzdžio F dalies junginys norimam junginiui gauti.
pavyzdys
L 4921 B
134
A.
Į maišomą 2-bromfenilhidrazino hidrochlorido (31,02 g, 0,139 mol) suspensiją 95 % etanolyje (500 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama natrio acetato trihidrato (18,87 g, 0,139 mol) ir deoksibenzoino (30,96 g, 0,139 mol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to dalinai atšaldomas ir nugarinamas. Liekana suspenduojama sočiame natrio rūgščiojo karbonato tirpale (300 ml), nufiltruojama, perplaunama vandeniu ir džiovinama vakuume 60 °C temperatūroje 16 vai. Gautos kietos medžiagos trinamos karštame metanolyje (200 ml), nufiltruojama ir išdžiovinus gaunamas norimas junginys (Z/E izomerų 96:4 mišinys), kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 126-128 °C, 36,84 g, 76 % išeiga.
B.
Į maišomą natrio hidrido (60 % dispersija, 1,43 g, 35,8 mmol) suspensiją N-metilpirolidone (NMP, 25 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje per 5 minutes supilamas A dalies junginio (10,0 g, 27,4 mmol) tirpalas NMAP (15 ml). Temperatūra savaime pakyla iki 54 °C, išsiskiria dujos ir susidaro ryškiai raudonas tirpalas. Reakcijos mišinys kaitinamas 60 °C temperatūroje 3 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Į šį tirpalą dedamas šviežiai nudistiliuotas propiono rūgšties anhidridas (4,6 ml, 35,9 mol) tokiu greičiu, kad reakcijos temperatūra būtų žemiau 35 °C. Reakcijos
L 4921 B
135 mišinys maišomas 2 vai., po to skaldomas 5 % kalio hidrosulfato tirpalu ir ekstrahuojamas keturis kartus eteriu (100 ml). Eteriniai ekstraktai sumaišomi, perplaunami du kartus vandeniu, vieną kartą sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSCM ir nugarinus gaunama oranžinė alyva, 12,9 g. Išgryninus negryną produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (12x30 cm kolonėlė, 1:4 etilacetatas/heksanai), gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsva alyva, 8,15 g, 71 % išeiga.
Į B dalies junginio (2,33 g, 5,53 mmol) tirpalą DMF (15 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje keliomis dalimis per 1 min. pridedama natrio hidrido (60 % dispersija, 550 mg, 13,8 mmol). Reakcijos mišinys savaime sušyla iki 38 °C ir po to šildomas 50 °C temperatūroje 20 min. Ryškiai raudonas reakcijos mišinys atšaldomas vandens-ledo vonioje ir skaldomas per 10 min. sulašinant 5 % kalio hidrosulfato tirpalą (10 ml). Po to mišinys parūgštinamas 1N hidrochlorido rūgštimi iki pH 2 ir ekstrahuojama tris kartus eteriu (50 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami du kartus vandeniu ir vieną kartą sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Išgryninus negryną produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5x25 cm kolonėlė, 1:3 etilacetatas/heksanai), gaunamas norimas junginys, kuris yra gelsva amorfinė kieta medžiaga, 1,63 g, 73 % išeiga.
Šis junginys buvo gautas pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant 73 pavyzdžio C junginį.
L 4921 B
136
Šis junginys buvo gautas pagal 23 pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant 73 pavyzdžio C junginį.
Šis junginys buvo gautas pagal 3 pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant 73 pavyzdžio C junginį.
pavyzdys
O
Maišoma natrio hidrido (60 % dispersija, 1,64 g, 41,1 mmol) suspensija N-metilpirolidone (NMP, 13 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje
137
L 4921 B pašildoma iki 40 °C 30 min. Į Šį mišinį iš karto supilamas 73 pavyzdžio A dalies junginio (5,00 g, 13,7 mmol) tirpalas NMP (30 ml). Reakcijos mišinys kaitinamas 60 °C temperatūroje 4 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Į šį tirpalą dedamas šviežiai nudistiliuotas acetilo chloridas (4,3 ml, 57,5 mmol) NMP (5 ml) tokiu greičiu, kad reakcijos temperatūra būtų žemiau 50 °C. Reakcijos mišinys maišomas 30 min., po to skaldomas vandeniu (300 ml), ekstrahuojamas du kartus eteriu (100 ml) ir du kartus etilacetatu. Organiniai ekstraktai sumaišomi, perplaunami natrio rūgščiojo karbonato tirpalu, vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Išgryninus negryną produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodo (5x20 cm kolonėlė, 1:2 heksanai/ChkCh), gaunamas norimas junginys, kuris yra amorfinė kieta medžiaga, 1,20 g, 23 % išeiga.
B.
Šis junginys buvo gautas pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant A dalies junginį.
Šis junginys buvo gautas pagal 23 pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant 76 pavyzdžio A dalies junginį.
pavyzdys
138
L 4921 B
A.
2-Bromanilino (2,18 g, 12,7 mmol) ir 2,3-difenilmaleino rūgšties anhidrido (3,17 g, 12,7 mmol) mišinys maišomas ir kaitinamas argono atmosferoje iki 200 °C temperatūros 6 vai. Šis mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, ištirpinamas CH2CI2 (50 ml), džiovinamas (MgSCU) ir nugarinamas. Išgryninus negryną produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5x25 cm kolonėlė, 2 I 3:7 heksanų/CH2CI2, po to CH2CI2), gautas iš pradžių 4-(2-bromanilino)-2,3-difenil-4-hidroksibutirolaktonas (2,16 g, 40 % išeiga), kuris yra geltona kieta medžiaga, lyd. temp. 162-164 °C, o po to norimas junginys, kuris yra ryškia geltona kieta medžiaga, lyd. temp. 178180 °C, 2,00 g, 39 % išeiga.
B.
O
ΌΗ
Šis junginys buvo gautas pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant 78 pavyzdžio A dalies junginį.
pavyzdys
139
L 4921 B
ΌΗ
A.
“O
Pagal metodiką analogišką aprašytai 23 pavyzdžio A dalyje, 73 pavyzdžio C dalies junginys buvo naudojamas norimam junginiui pagaminti.
B.
O
Į maišomą trietilfosfonacetato (0,50 ml, 2,5 mmol) tirpalą THF (2,5 ml) azoto atmosferoje kambario temperatūroje pridedama natrio hidrido (60 % dispersija, 100 mg, 2,5 mmol). Po 10 min. reakcijos mišinys kaitinamas 50 °C temperatūroje. Praėjus dar 20 min., iš karto supilamas 73 pavyzdžio C dalies junginio (775 mg, 1,80 mmol) tirpalas THF (2 ml). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai., atvėsinamas iki kambario temperatūros ir paskirstomas tarp etilacetato (50 ml) ir 5 % kalio hidrosulfato tirpalo. Organinė fazė džiovinama (MgSO4) ir nugarinama. Išgryninus negryną produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5x15 cm kolonėlė, 1:49 eteris/C^Ch), gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva, 785 mg, 88 % išeiga.
140
L 4921 B
c.
Pagal metodiką analogišką aprašytai 8 pavyzdžio D dalyje, B dalies junginys buvo naudojamas norimam junginiui pagaminti.
pavyzdys
A.
pavyzdžio B dalies junginio (765 mg, 1,53 mmol) hidrinimas buvo atliekamas kambario temperatūroje ir atmosferos slėgyje etanolyje (10 ml), naudojant 10 % paladį ant aktyvuotos anglies (100 mg). Po 4 vai. reakcijos mišinys prapučiamas azotu, nufiltruojamas (0,45 μ nailono filtras), ir nugarinus filtratą gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva, 770 mg, 100 % išeiga.
B.
141
L 4921 B
Pagal metodiką analogišką aprašytai 8 pavyzdžio D dalyje, A dalies junginys buvo naudojamas norimam junginiui pagaminti.
Šis junginys buvo gautas pagal metodikas, analogiškas aprašytoms 5, 9 ir 11 pavyzdžiuose.
Šis junginys buvo gautas pagal metodikas, analogiškas aprašytoms 5, ir 6.
pavyzdys
Vykdant reakciją pagal analogišką aprašytai 15 pavyzdyje metodiką 5 pavyzdžio C dalies junginio oksidinimas duoda norimą junginį.
pavyzdys
142
L 4921 B
A.
pavyzdžio C dalies junginio (50 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (26 mg, 0,19 mmol) ir DMF (3 ml) mišinys veikiamas etilo jodidu (60 mg, 0,38 mmol), ir mišinys maišomas 18 vai. Mišinys praskiedžiamas vienodais kiekiais etilacetato ir vandens. Organinė frakcija plaunama vandeniu, džiovinama (MgSOą) ir sukoncentruojama. Liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 20 % etilacetatu heksane, ir gaunama 48 mg (94 %) norimo junginio. .
B.
Buvo vykdomas A dalies junginio Suzuki kopuliavimas su 3aminofenilboro rūgštimi pagal 53 pavyzdžio E dalyje aprašytą eksperimento metodiką ir gautas norimas junginys (91 % išeiga).
H
N. .COOEt
143
L 4921 B
Naudojant B dalies junginį ir reakciją vykdant pagal 53 pavyzdžio F dalyje aprašytą metodiką gaunamas norimas junginys (68 % išeiga).
Naudojant C dalies junginį ir reakciją vykdant pagal 53 pavyzdžio G dalyje aprašytą metodiką gaunamas norimas junginys (92 % išeiga).
L
Toliau einančiose lentelėse yra duotos 1-84 pavyzdžiuose pagamintų junginių molekulinės masės ir masių spektrų duomenys.
lentelė. Oksazolo serijos junginių jungės variacijos
Pvz. X Z MM MS (stebimas) (M+H)+
13 -OCH(Me)- CO2H 461,52 462
54 -o-ch2- tetrazolas 471,52 472
16 -CH=CH- CO2H 443,51 441
17 -CH2CH2- CO2H 445,52 446
3 -NHCH2- CO2H 446,51 447
4 -NHCO- CO2H 460,49 461
18 ciklopropilas CO2H 457,53 458
25 -N(Me)CH2- CO2H 460,54 461
15 jungtis CO2H 417,47 418
14 -ch2- CO2H 431,5 432
2 jungtis tetrazolas 441,5 442
1 -ch2- tetrazolas 455,52 456
L 4921 B
144
lentelė. Žiedų pakaitai
V °yN
ΑΛΛ?
Pvz. HET R1 Rz R3 R4
26 A fenilas fenilas 3-Me H
27 A fenilas fenilas H 4’-Me
24 A fenilas fenilas 3-Me H
42 A fenilas fenilas 4-CI H
41 A 2-piridilas 2-piridilas H H
44 A c-CgHn c-CeHn H H
40 A H fenilas H H
43 A οΌθΗιι fenilas H H
46 B Ph H H H
55 B 4-F-Ph 4-F-Ph H ' H
56 C 4-F-Ph 4-F-Ph H H
Pvz. Χ-Ζ MM MS (stebimas) (M+H)+
26 -NHCH2CO2H 460,54 461
27 -NHCH2CO2H 460,54 461
24 -OCH2CO2H 461,52 462
42 -NHCH2CO2H 480,96 481
41 -OCH2CO2H 449,47 449 (M)+
44 -OCH2CO2H 459,59 460
40 -OCH2CO2H 371,4 372
43 -OCH2CO2H 453,54 454
46 -OCH2CO2H 370,41 371
55 -OCH2CO2H 482,49 483
56 -OCH2CO2H 510,54 511
L 4921 B
145 lentelė. Χ-Ζ variacijos orto padėtyje
Pvz. X Z MM MS (stebimas) (M+H)+
31 -CH=CH- CO2H 443,51 444
32 -CH2CH2- CO2H 445,5 446
33 jungtis CO2H 417,47 418
12 jungtis tetrazolas 441,5 442
lentelė. Analogai imidazolo pagrindu
Pvz. R8 X Z MM MS (stebimas) (M+Hf
36 Me -OCH2- CO2H 460,54 461
38 H -NHCH2- CO2H 445,53 446
39 Me -NHCH2- co2h 459,55 460
6 Et -nhch2- co2h 473,58 474
37 propilas -nhch2- CO2H 487,61 488
45 -CH2CH2OH -nhch2- CO2H 489,58 490
9 Et -CH=CH- CO2H 470,58 471
47 -CH2CH(Me)2 -NHCH2- co2h 501,63 502
48 Et -NHCH2- tetrazolas 497,61 498
11 Et -CH2CH2- CO2H 472,59 473
7 Et jungtis tetrazolas 468,57 469
8 Et -OCH2- CO2H 474,56 475
51 -CH2CO2H -NHCH2- CO2H 503,56 504
5 Et -ch2- tetrazolas 482,59 483
10 Et -ch2- CO2H 458,57 459
L 4921 B
146
83 Et jungtis co2h 444,54 445
52 Et -och2- tetrazolas 498,59 499
34 H -och2- CO2H 446,51 447
35 alilas -och2- co2h 486,58 487
57 -CH2OMe -och2- co2h 490,56 491
58 -CH2CH2F -och2- co2h 492,55 493
81 -ch2ch2f -nhch2- ėO2H 491,57 492
82 -ch2ch2f -ch2ch2- co2h 490,58 491
lentelė. Furano, tiofeno ir pirolo dariniai
Pvz. W R9 X z MM MS (stebimas) (M+Hf
23 O H -ch2- tetrazolas 454,54 455
21 N-Et H -nhch2- tetrazolas 496,62 497
22 S H -nhch2- co2h 461,59 462
20 NH H -ch2- tetrazolas 453,55 454
19 O H -och2- tetrazolas 470,54 471 .
59 O H -och2- co2h 446,51 447
60 N-Et H -ch2- tetrazolas 481,61 482
61 O Et -och2- co2h 474,56 475
62 N-Et H -och2- tetrazolas 497,6 498
63 N-Et H -och2- co2h 473,58 474
64 NH H -och2- co2h 445,52 446
65 O Et -ch2- tetrazolas 482,59 483
66 O -CH2OH -och2- co2h 476,53 477
68 O -CH2OEt -och2- co2h 504,59 505
69 NH Et -och2- co2h 473,58 474
70 O -CH(OH)Me -och2- co2h 490,56 491
67 O -CH20Me -och2- co2h 490,56 .491
71 NH Et -ch2- tetrazolas 481,61 482
72 O Et -nhch2- co2h 473,58 474
147
L 4921 B lentelė. Analogai pirazolo pagrindu
Pvz. R9 X z MM MS (stebimas) (M+H)+
73 Et -och2- co2h 474,56 475
74 Et -ch2- tetrazolas 482,59 483
84 OEt -nhch2- CO2H 489,58 490
75 Et -nhch2- co2h 473,58 474
76 Me -och2- co2h 460,54 461
77 Me -ch2- tetrazolas 468,57 469
80 Et -ch2ch2- co2h 472,59 473
79 Et -CH=CH- co2h 470,58 471
lentelė. Analogai įvairių heterociklų pagrindu
Pvz. HET Χ-Ζ MM MS (stebimas) (M+Hf
49 y Y λλ/v* -OCH2CO2H 452,51 475 (M+Naf
50 T •vvv' -och2co2h 452,51 475 (M+Naf
148
L 4921 B
28 X OH± -och2co2h 476,54 477
30 A X οΛν-ν I wv* -och2co2h X X 463,5 464
29 A X °Λν-ν > I •wv» -NHCH2CO2H 462,51 463
78 V O^n^° I «wv· -och2co2h 475,51 476
53 y? O^N'N'Me I ΛΛΑΛ -nhch2co2h 475,55 476
149
L 4921 B
A.
pavyzdys
OMe
4-Metoksibenzonitrilo (1,33 g, 10,0 mmol) mišinys THF -78 °C temperatūroje yra veikiamas benzilmagnio chloridu THF (5,1 ml, 10,2 mmol) per 5 min. Mišinys sušildomas iki 45 °C ir palaikomas 2 vai. po to atšaldomas iki ledo vonios temperatūros. Tada šis mišinys lėtai veikiamas 5 ml 3N HCI ir maišomas 2 vai. Išekstrahavus etilacetatu (3x30 ml), išdžiovinus (MgSO4) ir sukoncentravus, gaunama geltona alyva. Ši alyva gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 4:6 heksanu:dichlormetanu, ir gaunama 1,54 g (68 %) norimo junginio, kuris yra gelsva kieta medžiaga.
Pagal metodiką analogišką aprašytai 73 pavyzdžio A dalyje, buvo naudojamas A dalies junginys ir kalio acetatas ir 82 % išeiga gautas norimas junginys.
150
L 4921 B
Į maišomą B dalies junginio (1,00 g, 2,53 mmol) tirpalą Nmetilpirolidone (NMP, 2 ml), 4-dimetilamino-piridiną (DMAP, 0,31 g, 2,53 mmol) ir N.N’-diizopropiletilaminą (0,89 ml, 5,10 mmol) pridedama šviežiai i!
perdistiliuoto propiono rūgšties anhidrido (0,64 ml, 5,10 mmol), ir reakcijos mišinys kaitinanias 90 °C temperatūroje 2 vai. Po to šis mišinys kas 24 valandas (iš viso 72 vai.) veikiamas trimis papildomais kiekiais DMAP (0,31 g, 2,53 mmol), N.N’-diizopropiletilamino (0,89 ml, 5,10 mmol) ir propiono rūgšties anhidrido (0,64 ml, 5,10 mmol). Po paskutiniojo pridėjimo mišinys maišomas per naktį 90 °C temperatūroje ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. Šis mišinys praskiedžiamas vienodomis dalimis (50 ml) 4N HCI ir etilacetato ir gerai suplakamas. Organinė frakcija plaunama sočiu NaCI tirpalu, sočiu NaHCO3 ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO4), ir sukoncentravus gaunama 1,49 g norimo junginio, kuris yra ruda alyva.
Pagal metodiką analogišką aprašytai 73 pavyzdžio C dalyje, buvo naudojamas C dalies junginys ir 50 % išeiga gautas norimas junginys.
151
L 4921 B
OMe
D dalies junginio (1,00 g, 2,3 mmol) ir tris(dibenzilidenacetono)dipaladžio(O) (0,13 g, 0,14 mmol) tirpalas THF:DME:vandens 1:3:1 mišinyje (10 ml) yeikiamas 3-hidroksifenilboro rūgštimi (0,45 g, 3,24 mmol), o po to pridedama vandeninio Na2CC>3 (6,4 ml, 1,5 M, 9,63 mmol). Mišinys u
šildomas 50 °C temperatūroje 2 vai., atvėsinamas iki kambario temperatūros ir parūgštinamas 2N HCI iki pH = 3. Šis mišinys praskiedžiamas vienodomis dalimis etilacetato ir sotaus NaCI tirpalo (50 ml) ir gerai suplakamas. Organinė frakcija plaunama sočiu NaCI tirpalu ir 1N HCI, džiovinama Na2SO4 ir sukoncentruojama iki kietos medžiagos. Ši kieta medžiaga perkristalinama iš karšto etilacetato ir gaunama 700 mg (68 %) norimo junginio.
OMe
E dalies junginio (0,70 g, 1,57 mmol) suspensija DMF (6 ml) veikiama t-butilbromacetatu (0,25 ml, 1,72 mmol) ir cezio karbonatu (0,51 g, 1,57 mmol) ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSŪ4 ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios kolonėlių chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 3:7 etilacetatu/heksanu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (0,70 g, 80 %).
L 4921 B
152
OMe
G.
Į F dalies junginio (0,33 g, 0,6 mmol) tirpalą sausame dichlormetane (2 ml) 0 °C temperatūroje pridedama boro tribromido dichlormetane (1M, 2,7 ml, 2,7 mmol). Tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 3 vai. ir kambario temperatūroje per naktį. Mišinys praskiedžiamas vandeniu, po to 1N HCI ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgSO4 ir sukoncentruojami. Negrynas produktas gryninamas preparatinės atvirkštinių fazių chromatografijos metodu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (0,05 g, 15 %) ir 86 pavyzdžio A junginys (0,18 g, 55 %). MS (norimo junginio) [M+H] = 505.
A.
pavyzdys
OH
Pagal 85 pavyzdžio F dalyje aprašytą metodiką gaunamas norimas junginys (55 % išeiga).
153
L 4921 B
OH
Pagal 28 pavyzdžio G dalies metodiką alkilinant A dalies junginį etilo ί
bromacetatu ir cezio karbonatu, gaunamas norimas junginys (15 %).
C.
Pagal 28 pavyzdžio H dalyje aprašytą eksperimento metodiką hidrolizuojant B dalies junginį gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (85 %). MS [M+H] = 491.

Claims (34)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, turintis struktūrą kurioje
    R1 ir R2 yrė tokie patys arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, alkilo, cikloalkilo, cikloalkenilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, aralkilo, cikloheteroalkilo ir cikloheteroalkilalkilo;
    R3 yra pasirinktas iš vandenilio, halogeno, alkilo, alkenilo, alkinilo, alkoksigrupės, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, cikloalkenilo, alkilkarbonilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, cikloalkenilalkilo, halogenalkilo, polihalogenalkilo, cianogrupės, nitrogrupės, hidroksilo, aminogrupės, alkanoilo, alkiltiogrupės, alkilsulfonilo, alkoksikarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkilkarbonilaminogrupės, alkilkarboniloksigrupės, alkilaminosulfonilo, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, ir visose šiose grupėse, kaip pakaitai prie prieinamų anglies atomų, gali būti 1, 2, 3, 4 arba 5 grupės, pasirinktos iš vandenilio, - halogeno, alkilo, polihalogenalkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, polihalogenalkoksigrupės, alkoksikarbonilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, hidroksilo, hidroksialkilo, nitrogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakeistos aminogrupės, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, tiolinės grupės, alkiltiogrupės, alkilkarbonilo, acilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkinilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkenilaminokarbonilo, alkilkarboniloksigrupės, alkilkarbonilaminogrupės, arilkarbonilaminogrupės, alkoksikarbonilaminogrupės, alkilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, alkilsulfinilo, sulfonamidogrupės arba sulfonilo;
    R4 yra pasirinktas iš vandenilio, halogeno, alkilo, alkenilo, alkinilo, alkoksigrupės, arilo, heteroarilo, arilalkilo, heteroarilalkilo, arilalkenilo, arilalkinilo, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, policikloalkilo, policikloalkilalkilo, cikloalkenilo, cikloalkinilo, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, cikloheteroalkilo,
    155
    L 4921 B cikloheteroalkilalkilo, cikloalkenilalkilo, policikloalkenilo, policikloalkenilalkilo, policikloalkinilo, policikloalkinilalkilo, halogenalkilo, polihalogenalkilo, cianogrupės, nitrogrupės, hidroksilo, aminogrupės, alkanoilo, aroilo, » alkilsulfonilo, arilsulfonilo, alkoksikarbonilo, ariloksikarbonilo, alkilaminokarbonilo, arilaminokarbonilo, > alkilkarbonilaminogrupės, alkoksikarboniloksigrupės, alkilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, ir visose šiose grupėse, kaip pakaitai prie prieinamų anglies atomų, gali būti 1, 2, 3, 4 arba 5 grupės, pasirinktos iš vandenilio, halogeno, alkilo, halogenalkilo, polihalogenalkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, polihalogenalkoksigrupės, alkoksikarbonilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilb, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, arilcikloalkilo, arilalkenilo, arilalkinilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksigrupės, arilazogrupės, heteroariloksogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroariloksigrupės, hidroksilo, hidroksialkilo, nitrogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakeistos aminogrupės, alkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, tiolinės grupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkilkarbonilo,
    X arilkarbonilo, acilo, arilaminokarbonilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkinilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkenilaminokarbonilo, alkilkarboniloksigrupės, arilkarboniloksigrupės, alkilkarbonilaminogrupės, arilkarbonilaminogrupės, alkoksikarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilo, alkilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, arilsulfonilaminogrupės, heteroarilkarbonilaminogrupės, heteroarilsulfinilo, heteroariltiogrupės, heteroarilsulfonilo, alkilsulfinilo, sulfonamidogrupės arba sulfonilo;
    X yra jungtis arba jungianti grupė, pasirinkta iš (CH2)n, O(CH2)n, S(CH2)n, cikloalkileno, N(R5)(CH2)n, NHCO arba CH=CH, kur n = 0-5, o R5 yra vandenilis, alkilas arba alkanoilas;
    H
    5 \\ 11
    5 V M
    Z yra CO2H arba N formulės tetrazolas arba jo tautomeras; o
    156
    L 4921 B
    ΉΕ grupė reiškia heteroarilo grupę arba cikloheteroalkilo grupę, kur taip pat gali būti vienas arba du pakaitai, kurie galį būti vienodi arba skirtingi ir yra z' nepriklausomai pasirinkti iš alkilo, alkenilo, hidroksialkilo, ketogrupės, karboksialkilo, karboksigrupės, cikloalkilo, alkoksigrupės, formilo, alkanoilo, alkoksialkilo arba alkoksikarbonilo, įskaitant visus jo stereomerus;
    ir jo farmaciškai priimtinas druskas arba jo provaistinius esterius; su išlygomis, kad (1) n φ 0, kai Z yra CO2H ir X yra O(CH2)n, S(CH2)n arba N(R5)(CH2)n; ir v v (2) kai -L· yra X· tada Χ-Z negali būti -O-žemesnysis alkilenas-CO2H arba -O-žemesnysis alkilenas-CO2alkilas, kai ir R1, ir R2 yra alkilas arba pakaitų turintis arilas, o ir R3, ir R4 yra vandenilis.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą kuriame R3 ir R4 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, halogeno, alkilo, alkoksigrupės, alkiltiogrupės, halogenalkilo, CF3, cianogrupės, hidroksilo arba nitrogrupės.
    Λ X
    HE
  3. 3. Junginys pagal 1 punktą kuriame — turi 1-3 heteroatomus.
    V
  4. 4. Junginys pagal 1 punktą kuriame grupė arba 5-narė cikloheteroalkilo grupė.
    yra 5-narė heteroarilo
    ΛΧ
  5. 5. Junginys pagal 1 punktą kuriame *vw* yra heteroarilo grupė.
    157
    L 4921 B
  6. 6. Junginys pagal 1 punktą kuriame ΟγΝ R8-N^N yra
    R R!
    R~
    Ay'1’ Jfl''
    R9^N^/NR8 N^O θ>γΌ sy^R9 r9^<*n
    Ά X X X JM )=\
    O^y'^R8 I y
    ’οΛ-ν y
    arba D9^-y ,N
    R m vLv* kur
    R8 yra pasirinktas iš H, alkilo, halogenalkilo, hidroksialkilo, alkoksialkilo, alkenilo, ir
    R9 yra pasirinktas iš H, alkilo, alkenilo, formilo, CO2H, CCbfžemesnysis alkilas), hidroksialkilo, alkoksialkilo, CO(alkilas), karboksialkilo, halogenalkilo, alkenilo arba cikloalkilo.
    y
  7. 7. Junginys pagal 6 punktą kuriame ** yra *wv» *\zw*
  8. 8. Junginys pagal 1 punktą kuriame R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba vandenilio.
    158
    L 4921 B
  9. 9. Junginys pagal 1 punktą kuriame R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš fenilo, cikloheksilo, vandenilio arba piridogrupės.
  10. 10. Junginys pagal 1 punktą kuriame R3 ir R4 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, alkilo arba halogeno.
  11. 11. Junginys pagal 1 punktą kuriame -Χ-Z yra 0 * i?
    χ°·^ΑΟη· A^cooh. ^^COOH ,
    COOH, /^~COOH , /°ΧΝ'„Ν , /ΝΧΝ'„Ν ,
    N-N N-N
    O
    H HN-N HN-N , M.
    HN-N n
    Z\z4n?N arba I
    OH·
  12. 12. Junginys pagal 1 punktą kuriame — yra *vw* *wv* νυν kur
    R8 yra H, žemesnysis alkilas, fluoralkilas arba alkoksialkilas, o R9 yra H, žemesnysis alkilas, fluoralkilas, alkoksigrupė arba hidroksialkilas;
    R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš fenilo arba pakaitų turinčio fenilo;
    159
    L 4921 B
    R3 ir R4 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš H, halogeno, alkilo arba alkoksigrupės;
    X yra OCH2, NHCH2, CH2 arba CH2CH2; ir Z yra CO2H arba tetrazolas.
  13. 13. Junginys pagal
    ΛΛΛΛ punktą kuriame kur
    R8 yra H, žemesnysis alkilas arba fluoralkilas, o R9 yra H, žemesnysis alkilas, fluoralkilas arba alkoksigrupė;
    kiekvienas iš R1 ir R2 yra fenilas; kiekvienas iš R3 ir R4 yra H;
    X yra OCH2i CH2 arba NHCH2; ir
    X
    Z yra CO2H arba tetrazolas.
  14. 14. Junginys pagal 1 punktą kuriame
    R3 yra H, R4 yra H, o Χ-Ζ yra
    HN-N
    I °
    -νΆ>η
    O /O^AOH , X^COOH, Χ^ΟΟΟΗ .
    L 4921 B
    160
    COOH, /A-cooh , κ°χΝ'„Ν , ζΝχΝ'Ν , ν^γ0Η N-N N-N o
    HN-N
    H HN-N HN-N HN-N 9 /N\An^N , /°\An?N , /ΧΛνΛ arba
  15. 15. Junginys pagal 1 punktą kuris yra
    OH
    HN'N
    COOH ,cooh
    161
    L 4921 B
    162
    L 4921 B
    163
    L 4921 B
    OH
    N. .COOH
    CR .COOH
    L 4921 B
    164
    165
    L 4921 B
    166
    L 4921 B
    167
    L 4921 B »
  16. 16. Junginys pagal 1 punktą kuris yra
    168
    L 4921 B o
    F
    O\xA
    OH
  17. 17. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina junginys pagal 1 punktą ir jo farmaciškai priimtinas nešiklis.
  18. 18. Farmącinis derinys, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina junginys-aP2 inhibitorius pagal 1 punktą ir priešdiabetinis agentas, kuris yra ne aP2 inhibitorius, agentas nuo nutukimo, lipidų kiekį mažinantis agentas, priešhipertenzinis agentas, prieštrombocitinis agentas ir/arba priešinfekcinis agentas.
  19. 19. Farmacinis derinys pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad į jį įeina minėtas junginys-aP2 inhibitorius ir priešdiabetinisagentas.
  20. 20. Derinys pagal 19 punktą besiskiriantis tuo, kad jame priešdiabetinis agentas yra t, 2, 3 arba daugiau tokių agentų: biguanidinas, sulfonilkarbamidas, gliukozidazės inhibitorius, PPAR γ agonistas, PPAR α/γ dvigubas agonistas, SGLT2 inhibitorius, DP4 inhibitorius, jautrumą insulinui didinantis agentas, panašus į gliukagoną peptidas (GLP-1), insulinas ir/arba meglitinidas.
  21. 21. Derinys pagal 20 punktą besiskiriantis tuo, kad jame priešdiabetinis agentas yra 1, 2, 3 arba daugiau tokių agentų: metforminas, gliburidas, glimepiridas, glipiridas, glipizidas, chlorpropamidas, gliklazidas, akarbozė, miglitolis, pioglitazonas, troglitazonas, roziglitazonas, insulinas, Gl262570, izaglitazonas, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinidas, nateglinidas, KAD1129, AR-HO39242, GVV-409544, KRP297, AC2993, LY315902 ir/arba NVP-DPP-728A.
  22. 22. Derinys pagal 19 punktą besiskiriantis tuo, kad jame šio junginio ir priešdiabetinio agento masių santykis yra nuo maždaug 0,01 iki maždaug 100:1.
  23. 23. Derinys pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad jame agentas nuo nutukimo yra beta 3 adrenerginis agonistas, lipazės inhibitorius,
    169
    L 4921 B serotonino (ir dopamino) sugėrimo inhibitorius, tiroidinio receptoriaus beta junginys ir/arba anorektinis agentas.
  24. 24. Derinys pagal 23 punktą besiskiriantis tuo, kad jame agentas nuo nutukimo yra orlistatas, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutraminas, topiramatas, aksokinas, dęksamfetaminas, fenterminas, fenilpropanolaminas ir/arba mazindolis.
  25. 25. Derinys pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad jame lipidų kiekį mažinantis agentas yra MTP inhibitorius, HMG CoA reduktazės inhibitorius, skvaleno sintetazės inhibitorius, fibrino rūgšties darinys, LDL receptoriaus aktyvumo pozityvusis reguliatorius, lipoksigenazės inhibitorius arba ACAT inhibitorius.
  26. 26. Derinys pagal 25 punktą besiskiriantis tuo, kad jame lipidų kiekį mažinantis agentas yra pravastatinas, lovastatinas, simvastatinas, atorvastatinas, cerivastatinas, fluvastatinas, nisvastatinas, visastatinas, fenofibratas, gemfibrozilas, klofibratas, avasimibas, TS-962, MD-700 ir/arba LY295427.
  27. 27. Derinys pagal 25 punktą b esiskiriantis tuo, kad jame aP2 inhibitoriaus ir lipidų kiekį mažinančio agento masių santykis yra nuo maždaug 0,01 iki maždaug 100:1.
  28. 28. Derinys pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad jame priešhipertenzinis agentas yra ACE inhibitorius, vazopeptidazės inhibitorius, angiotenzino-ll antagonistas, kalcio kanalų blokatorius, alfa-blokatorius, betablokatorius, kalio kanalų atvėriklis, centriškai veikiantis alfa agonistas ir/arba diuretikas.
  29. 29. Derinys pagal 28 punktą besiskiriantis tuo, kad jame priešhipertenzinis agentas yra omapatrilatas, [S-(R*,R*)]-heksahidro-6-[(2merkapto-1 -okso-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-okso-1 H-azepin-1 -acto rūgštis, lizinoprilas, enalaprilas, kvinaprilas, benazeprilas, fosinoprilas, ramiprilas, kaptoprilas, enalaprilatas, moeksiprilas, trandolaprilas, perindoprilas, lozartanas, valsartanas, irbesartanas, kandesartanas, telmisartanas, amlodipinas, diltiazemas, nifedipinas, verapamilas, felodipinas, nizoldipinas, izradipinas, nikardipinas, terazosinas, doksazosinas, prazosinas, nadololis, propanololis, metoprololis, atenololis, karvedilolis, sotalolis,
    170
    L 4921 B hidrochlortiazidas, torazemidas, furozemidas, spironolaktonas, indapamidas, klonidinas ir/arba guanfacinas.
  30. 30. Derinys pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad jame prieštrobocitinis agentas yra aspirinas, klopidogrelis, tiklopidinas, abciksimabas, tirofibanas, eptifibatidas, anagrelidas ir/arba dipiridamolis.
  31. 31. Derinys pagal 18 punktą besiskiriantis tuo, kad jame priešinfekcinis agentas yra azitromicinas, gatifoksacinas, ciprofloksacinas, levofloksacinas arba trovafloksacinas.
  32. 32. Farmacinė kompozicija pagal 17 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirta panaudoti žinduolių rezistentiškumo insulinui, hiperglikemijos, hiperinsulinemijos arba padidinto laisvųjų riebalų rūgščių arba glicerolio kiekio kraujyje, nutukimo, hipertrigliceridemijos, X sindromo, diabetinių komplikacijų arba aterosklerozės gydymui.
  33. 33. Junginys pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti paciento (žmogaus), sergančio Krono liga, opiniu kolitu, reumatiniu artritu, chroniška obstrukcine plaučių liga, emfizema arba sistemine raudonąja vilklige, gydymui. .
  34. 34. Junginys, kuris inhibuoja aP2, terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti paciento (žmogaus), sergančio Krono liga, opiniu kolitu, reumatiniu artritu, chroniška obstrukcine plaučių liga, emfizema arba sistemine raudonąja vilklige, gydymui.
LT2001092A 1999-04-05 2001-09-25 Bifeniliniai heterocikliniai ap2 inhibitoriai ir jų panaudojimas LT4921B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12774599P 1999-04-05 1999-04-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2001092A LT2001092A (lt) 2002-02-25
LT4921B true LT4921B (lt) 2002-06-25

Family

ID=22431728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2001092A LT4921B (lt) 1999-04-05 2001-09-25 Bifeniliniai heterocikliniai ap2 inhibitoriai ir jų panaudojimas

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6548529B1 (lt)
EP (1) EP1181014B1 (lt)
JP (1) JP2002541106A (lt)
KR (1) KR20010108457A (lt)
CN (1) CN1345239A (lt)
AR (1) AR023388A1 (lt)
AT (1) ATE362760T1 (lt)
AU (1) AU3903600A (lt)
BG (1) BG105968A (lt)
BR (1) BR0009563A (lt)
CA (1) CA2366871A1 (lt)
CO (1) CO5160302A1 (lt)
CZ (1) CZ20013542A3 (lt)
DE (1) DE60034945T2 (lt)
EE (1) EE200100504A (lt)
ES (1) ES2287003T3 (lt)
HK (1) HK1042848A1 (lt)
HU (1) HUP0202251A3 (lt)
ID (1) ID30322A (lt)
IL (1) IL144879A0 (lt)
LT (1) LT4921B (lt)
LV (1) LV12782B (lt)
MX (1) MXPA01009984A (lt)
NO (1) NO20014823L (lt)
NZ (1) NZ513493A (lt)
PE (1) PE20001646A1 (lt)
PL (1) PL350900A1 (lt)
SK (1) SK13152001A3 (lt)
TR (1) TR200102874T2 (lt)
UY (1) UY26093A1 (lt)
WO (1) WO2000059506A1 (lt)
ZA (1) ZA200106856B (lt)

Families Citing this family (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6979697B1 (en) * 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
EP1228067B1 (en) 1999-11-10 2004-07-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
MXPA03003870A (es) 2000-10-30 2004-08-12 Johnson & Johnson Terapia de combinacion que comprende agentes antidiabeticos y anticonvulsionantes.
AU2002237664A1 (en) 2000-11-20 2002-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone derivatives as AP2 inhibitors
CN100577175C (zh) 2001-04-04 2010-01-06 奥索-麦克尼尔药品公司 包括葡萄糖重吸收抑制剂和ppar调节剂的联合疗法
WO2003006023A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
EP1443919A4 (en) * 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
MXPA04009800A (es) 2002-04-08 2004-12-13 Glaxo Group Ltd Acido (2-((2-alcoxi)-fenil)-ciclopent-1-enil) carbociclico y heterociclico aromatico y derivados.
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US20040009972A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-15 Ding Charles Z. Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase
US6861553B2 (en) * 2002-07-03 2005-03-01 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Process for preparing nateglinide and intermediates thereof
US7148376B2 (en) * 2002-07-18 2006-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7358390B2 (en) * 2002-07-18 2008-04-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7534913B2 (en) * 2002-07-18 2009-05-19 Teva Pharmaceutica Industries Ltd. Crystalline form of nateglinide
US20050075400A1 (en) * 2002-07-18 2005-04-07 Ronit Yahalomi Polymorphic forms of nateglinide
US7420084B2 (en) * 2002-07-18 2008-09-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6967254B2 (en) 2002-09-09 2005-11-22 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
AU2003302084A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US7300639B2 (en) 2002-12-03 2007-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for removing metals from liquids
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
CN1738623A (zh) * 2003-01-23 2006-02-22 夏尔控股公司 治疗血小板增多症的制剂和方法
DE602004028907D1 (de) 2003-02-06 2010-10-14 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete verbindungen auf thiazolylbasis
CN1747936A (zh) * 2003-02-12 2006-03-15 特兰斯泰克制药公司 作为治疗试剂的取代吡咯衍生物
EP1608317B1 (en) * 2003-03-25 2012-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1620089A4 (en) * 2003-03-26 2008-12-24 Crc For Asthma Ltd Therapeutic and prophylactic compositions and their uses
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
WO2004099170A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Phenyl substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
ES2350837T3 (es) 2003-05-01 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas.
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN1867560A (zh) * 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7317032B2 (en) * 2003-09-02 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazolyl inhibitors of 15-lipoxygenase
EP1699777B1 (en) * 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP1743676A1 (en) 2003-11-12 2007-01-17 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid derivatives, dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005095381A1 (en) * 2004-03-15 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060084695A1 (en) * 2004-04-29 2006-04-20 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7163945B2 (en) * 2004-04-29 2007-01-16 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
WO2005105147A2 (en) * 2004-05-03 2005-11-10 Astellas Pharma Inc. Combination of prostaglandin e2 receptor antagonists and renin-angiotensin system inhibitors for treating renal diseases
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
AU2005249794A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
EP1753730A1 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20060030574A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors
US7700608B2 (en) * 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
US7754755B2 (en) * 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7429611B2 (en) * 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
WO2006068978A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DE602006020327D1 (de) 2005-01-19 2011-04-07 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3-aminder-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
WO2006117657A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Triazolone derivatives as anti-inflammatory agents
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE505468T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co N-gebundene heterocyclische antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
ES2360818T3 (es) 2005-06-27 2011-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Miméticos de urea lineal antagonistas del receptor p2y, útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
US7700620B2 (en) 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CN1903364B (zh) * 2005-07-26 2011-06-22 安徽省现代中药研究中心 含有血管紧张素转化酶抑制剂和苯氧酸类化合物的药物组合物
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
PT2425715E (pt) * 2005-08-31 2014-04-14 Univ Tennessee Res Foundation Tratamento dos sintomas da doença renal com moduladores seletivos de recetores de androgenios
EP1942898B2 (en) * 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
AU2006290908C1 (en) * 2005-09-14 2014-04-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
US20070060529A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CN102675221A (zh) * 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20100029941A1 (en) * 2006-03-28 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
US7803778B2 (en) 2006-05-23 2010-09-28 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US20080241869A1 (en) * 2006-06-02 2008-10-02 San Diego State University Research Foundation Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
US20090042835A1 (en) * 2006-06-02 2009-02-12 Davis Roger A Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US8318941B2 (en) 2006-07-06 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP1889617A1 (en) * 2006-07-11 2008-02-20 Freie Universität Berlin Triphenyl modified 5-membered heterocycles and their use as anticancer and antiflammatory agents
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
CN101528214B (zh) 2006-08-24 2013-06-05 田纳西大学研究基金会 取代的n-酰基苯胺及其使用方法
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
SI2073810T1 (sl) * 2006-09-13 2011-12-30 Takeda Pharmaceutical Uporaba 2-6(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin -1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za zdravljenje diabetesa, raka, avtoimunskih motenj in infekcije s HIV
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
US7910597B2 (en) * 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
WO2008144346A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
EP2155643B1 (en) 2007-06-08 2016-08-10 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
EP2170852A1 (en) 2007-06-11 2010-04-07 Bristol-Myers Squibb Company 1, 3 - dihydroxy substituted phenylamide glucokinase activators
EP2173717B9 (en) * 2007-07-27 2013-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
CA2697349C (en) 2007-08-23 2012-04-24 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
US8329663B2 (en) * 2008-01-31 2012-12-11 Paul Griffin Compositions and methods for the treatment of chronic infections
WO2009097596A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Paul Griffin Compositions and methods for the treatment of chronic infections
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
AU2012203026B2 (en) * 2008-03-21 2014-06-12 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses thereof
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AR072511A1 (es) 2008-07-15 2010-09-01 Theracos Inc Derivados deuterados de bencilbenceno y metodos de uso. composicion farmaceutica.
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
JP2010150200A (ja) * 2008-12-25 2010-07-08 Tosoh Corp イミダゾール化合物およびその製造方法
WO2010083532A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 The Research Foundaton Of State University Of New York Fatty acid binding proteins as drug targets for modulation of endocannabinoids
CN107141353A (zh) 2009-03-05 2017-09-08 哈佛学院董事会 分泌的aP2及其抑制方法
MX2011013080A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Pfizer Formas de dosis de apixaban.
RU2583920C2 (ru) 2009-11-13 2016-05-10 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки
MX2012005365A (es) 2009-11-13 2012-05-29 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones de tableta de liberacion inmediata.
JP5798123B2 (ja) 2009-11-13 2015-10-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 低質量のメトホルミン製剤
US8592396B2 (en) 2010-04-14 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
WO2012018950A1 (en) 2010-08-03 2012-02-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of metabolic disorders
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
AU2011342039B2 (en) 2010-12-17 2015-06-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Continuous arycyclic compound
CA2826391C (en) 2011-02-01 2017-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2862856B1 (en) 2012-06-15 2018-08-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Imidazole and triazole compounds as dgat-1 inhibitors
ES2691270T3 (es) * 2012-06-25 2018-11-26 Saniona A/S Derivados del tetrazol y su uso como moduladores de los canales de potasio
KR102238970B1 (ko) 2012-07-13 2021-04-09 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 조절자(sarms)를 이용한 안드로겐 수용체(ar) 양성 유방암의 치료 방법
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
KR102165224B1 (ko) 2012-11-20 2020-10-13 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 나트륨 글루코스 공동수송체 1의 억제제
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
EP3131897B8 (en) 2014-04-16 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC Factor ixa inhibitors
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2016176656A2 (en) 2015-04-30 2016-11-03 President And Fellows Of Harvard College Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
US11229624B2 (en) 2016-10-25 2022-01-25 Ticure Ltd. FABP4 as a therapeutic target in skin diseases
EP3634479A4 (en) 2017-06-09 2021-04-14 President and Fellows of Harvard College PROCESS FOR IDENTIFYING COMPOUNDS USEFUL FOR TREATING DEREGULATED LIPOGENESIS, DIABETES AND OTHER RELATED DISORDERS
US11498903B2 (en) 2017-08-17 2022-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases
EA202091761A1 (ru) 2018-01-31 2020-12-14 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия для лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей
MA53175A (fr) 2018-07-19 2021-05-26 Astrazeneca Ab Méthodes de traitement de hfpef au moyen de dapagliflozine et compositions comprenant celle-ci
AU2019387370A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
AU2020308017A1 (en) 2019-06-27 2022-02-10 Cytokinetics, Inc. Polymorphs of 1-(2-((((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
AU2020329956B2 (en) 2019-08-12 2023-11-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
AU2020417282B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
HRP20231699T1 (hr) 2019-12-30 2024-05-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primjene
AU2021255701A1 (en) 2020-04-17 2022-12-08 Honeybrains, Llc Compositions and methods for treating neuropsychiatric disorders
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
CN114853686B (zh) * 2021-08-23 2023-06-20 中国药科大学 三氮唑酮类化合物及其医药用途
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4379785A (en) 1979-12-19 1983-04-12 Hoechst Aktiengesellschaft Heterocyclic substituted sulfonyl ureas, and their use
US4572912A (en) 1983-08-30 1986-02-25 Sankyo Company Limited Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them
US4639436A (en) 1977-08-27 1987-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Antidiabetic 3,4,5-trihydroxypiperidines
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US5631224A (en) 1992-03-19 1997-05-20 Novo Nordisk A/S Use of a peptide
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1999038501A2 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
WO1999046272A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1999061431A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Neue effektoren von dipeptidylpeptidase iv
WO1999067278A1 (de) 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Prodrugs von dp iv-inhibitoren
WO1999067279A1 (de) 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Verbindungen von instabilen dp iv-inhibitoren
US9175180B2 (en) 2010-06-16 2015-11-03 Konica Minolta, Inc. Inkjet ink and inkjet image formation method using same
US9390275B1 (en) 2015-01-27 2016-07-12 Centurion Holdings I, Llc System and method for controlling hard drive data change

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3633840A1 (de) 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
US5348969A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors
FR2716882B1 (fr) 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
US5756527A (en) 1995-06-07 1998-05-26 Ontogen Corporation Imidazole derivatives useful as modulators of multi drug resistances
US6080870A (en) 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
CA2330557A1 (en) 1998-05-12 1999-11-18 Robert Emmett Mcdevitt Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
ID29247A (id) 1998-07-01 2001-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Bahan pengatur fungsi reseptor retinoid
WO2000001688A1 (fr) 1998-07-02 2000-01-13 Sankyo Company, Limited Composes heteroaryle a cinq elements
US6291505B1 (en) 1998-08-07 2001-09-18 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
SK3202001A3 (en) 1998-09-17 2002-04-04 Bristol Myers Squibb Co Drug and a pharmaceutical composition for treating diabetes, insulin resistance, obesity, hyperglycemia, hyperinsulinemia or increased level

Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4639436A (en) 1977-08-27 1987-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Antidiabetic 3,4,5-trihydroxypiperidines
US4379785A (en) 1979-12-19 1983-04-12 Hoechst Aktiengesellschaft Heterocyclic substituted sulfonyl ureas, and their use
US4572912A (en) 1983-08-30 1986-02-25 Sankyo Company Limited Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5631224A (en) 1992-03-19 1997-05-20 Novo Nordisk A/S Use of a peptide
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1999038501A2 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
WO1999046272A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
WO1999061431A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Neue effektoren von dipeptidylpeptidase iv
WO1999067278A1 (de) 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Prodrugs von dp iv-inhibitoren
WO1999067279A1 (de) 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Verbindungen von instabilen dp iv-inhibitoren
US9175180B2 (en) 2010-06-16 2015-11-03 Konica Minolta, Inc. Inkjet ink and inkjet image formation method using same
US9390275B1 (en) 2015-01-27 2016-07-12 Centurion Holdings I, Llc System and method for controlling hard drive data change

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DOREEN M. ASHWORTH ET AL.: "2-cyanopyrrolidides as potent, stable inhibitors of dipeptidyl peptidase IV", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 1996, pages 1163 - 1166, XP000953254, DOI: doi:10.1016/0960-894X(96)00190-4
G. S. HOTAMISLIGIL ET AL.: "Uncoupling of Obesity from Insulin Rrsistance through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binding Protein", SCIENCE, 1996, pages 1377 - 1379
JOHANNSSON G. ET AL.: "Growth hormone treatment of abdominally obese men reduces abdominal fat mass, improves glucose and lipoprotein metabolism, and reduces diastolic blood pressure", J CLIN ENDOCRINOL METAB., 1997, pages 727 - 734, XP002196897, DOI: doi:10.1210/jc.82.3.727
MASAKI YAMADA ET AL.: "A potent dipeptide inhibitor of dipeptidyl peptidase IV", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 1998, pages 1537 - 1540
MURAKAMI ET AL.: "A Novel Insulin Sensitizer Acts as a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", DIABETES, 1998, pages 1841 - 1847
T E HUGHES ET AL.: "NVP-DPP728 (1-[[[2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)- pyrrolidine), a slow-binding inhibitor of dipeptidyl peptidase IV", BIOCHEMISTRY, 1999, pages 11597 - 11603

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000059506A1 (en) 2000-10-12
PL350900A1 (en) 2003-02-10
LV12782A (en) 2002-01-20
ES2287003T3 (es) 2007-12-16
MXPA01009984A (es) 2002-04-24
NO20014823D0 (no) 2001-10-04
UY26093A1 (es) 2000-10-31
NO20014823L (no) 2001-10-04
CZ20013542A3 (cs) 2002-01-16
ID30322A (id) 2001-11-22
NZ513493A (en) 2004-02-27
US6548529B1 (en) 2003-04-15
PE20001646A1 (es) 2001-04-07
SK13152001A3 (sk) 2002-04-04
AU3903600A (en) 2000-10-23
IL144879A0 (en) 2002-06-30
HUP0202251A2 (hu) 2002-11-28
CA2366871A1 (en) 2000-10-12
HK1042848A1 (zh) 2002-08-30
BR0009563A (pt) 2002-01-15
CN1345239A (zh) 2002-04-17
DE60034945T2 (de) 2008-01-17
BG105968A (en) 2002-05-31
EE200100504A (et) 2002-12-16
US6927227B2 (en) 2005-08-09
EP1181014A4 (en) 2002-06-05
US20030199563A1 (en) 2003-10-23
EP1181014A1 (en) 2002-02-27
ATE362760T1 (de) 2007-06-15
AR023388A1 (es) 2002-09-04
JP2002541106A (ja) 2002-12-03
KR20010108457A (ko) 2001-12-07
WO2000059506A8 (en) 2001-03-08
CO5160302A1 (es) 2002-05-30
ZA200106856B (en) 2002-11-20
LV12782B (en) 2002-06-20
DE60034945D1 (de) 2007-07-05
EP1181014B1 (en) 2007-05-23
LT2001092A (lt) 2002-02-25
TR200102874T2 (tr) 2002-03-21
HUP0202251A3 (en) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4921B (lt) Bifeniliniai heterocikliniai ap2 inhibitoriai ir jų panaudojimas
US6670380B2 (en) Pyridone inhibitors of fatty acid binding protein and method
US6673815B2 (en) Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
RU2327692C2 (ru) Окса- и тиазолпроизводные в качестве антидиабетических агентов и агентов против ожирения
EP2044040B1 (en) 1,3-oxazole derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents
KR20020038818A (ko) 헤테로시클릭 나트륨/양성자 교환 억제제 및 방법
JP2004536047A (ja) 糖尿病処置用ｃ−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法
CZ304522B6 (cs) C-Arylglukosidový inhibitor SGLT2, farmaceutická kompozice s jeho obsahem, farmaceutická kompozice či kombinace s jeho obsahem a použití
US6649622B2 (en) Tetrahydropyrimidone inhibitors of fatty acid binding protein and method
AU2002259306B2 (en) Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6919323B2 (en) Pyridazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20040320