KR960013434B1 - 서방성 제제 - Google Patents

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필립 죤스 해리
져슨 맥키 로버트
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더 웰컴 화운데이션 리미티드
마이클 피터 잭슨
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Abstract

내용 없음.

Description

서방성 제제
본 발명은 3'-아지도-3'-데옥시티미딘을 함유하는 서방성(controlled release) 약학적 제제 및 특정 비루스 감염질환의 예방 또는 치료, 구체적으로는 후천성 면역 결핍증(AIDS)과 같은 인체 레트로비루스성 질환의 예방 및 치료에 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
AIDS는 치명적인 기회감염질환에 걸리게 하는 면역 억제성 또는 면역 파괴성 질환이다. AIDS는 T-세포의 점진적 감소를 동반하는 특징을 갖으며, 특히 OKT4표면 마커를 함유하는 헬퍼-유도자 아형의 감소를 초래한다.
인체면역 결핍증 비루스(HIV)는 AIDS 환자 또는 AIDS로 진행될 가능성이 있는 증세를 보유한 자로부터 재현성 있게 분리된다. HIV는 세포병변 효과를 나타내며 OKT4-함유 T세포를 우선적으로 감염시켜 파괴하는 것으로 보이며, HIV는 AIDS의 병원체인 것으로 간주된다.
AIDS의 추정병원체로서 HIV가 발견된 이래. AIDS의 치료에 유효한 항-HIV 화학치료제 제조에 관한 많은 제안이 있어왔다. 예를 들면 유럽 특허 명세서 제196185호는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(일반명, 지도부딘=zidovudine) 및 그것의 약학적 허용 유도체 그리고 AUDS를 비롯한 인체 레트로비루스 감염증의 치료에 이들을 사용하는 방법을 설명하고 있다. 지도부딘은 AIDS 및 관련 질환의 치료에 현저한 치료효과를 보이는 것으로 밝혀졌다.
AIDS 및 관련증상의 치료에는, 황-HIV 화학치료제를 지속적으로 일정한 기준하에 투여하여 환자에게 충분히 높은 항비루스성을 갖는 약물의 농도를 유지할 수 있도록 하는 것이 필수적이다. 약물을 항비루스적 유효량의 수준으로 유지하는 것과 관련된 문제점은 예를 들면 일일 6회 정도로 매우 빈번하게 투약해야 한다는 점이며, 특히 지도부딘의 경우 그 반감기는 혈장중에서 약 1시간 이란점에 문제가 있다. 이러한 비번한 투약은 매우 불편하며 환자가 안정을 유지하는데 영향을 미칠 우려도 있다.
본 발명의 목적은 활성성분으로 3'-아지도-3'-데옥시티미딘을 함유하는 서방형 약학적 제제를 제공하려는 것이며, 이때 활성성분의 방출은 빈번한 투약 행위를 줄이기 위해 억제 및 제어된다.
본 발명의 특징에 의하면, 지도부딘을 함유하는 단위제제로 구성되고 ; 개개의 단위제제는 (a) 아크릴산 알킬 에스테르 및 메타크릴산의 알킬 에스테르에서 선택된 1종 이상의 단량체로 구성된 비이온계 중합체와 (b) 에틸 셀룰로오즈의 혼합물로 구성된 서방형 피막을 구비하고, 경구 투약용으로 적합한 약학적 제제를 제공하며, 이때, 상기 피막내에 각각의 성분(a) 및 (b)는 1 : 3 내지 3 : 1의 중량비로 존재한다.
상술한 피막에 있어서, 성분(a)는 아크릴산의 C1-4알킬 에스테르 및 메타크릴산의 C1-4알킬 에스테르(예를 들면, 메틸 아크릴레이트 또는 에틸 아크릴레이트)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 단독중합체가 바람직한다. 그와 같은 중합체로는 Rohm Pharma GmbH(Darmstadt, West Germany) 제품인 상표명 Eudragit NE30D가 있다. 이러한 중합체가 단독으로 사용되면, 이 피막은 위장계의 pH 범위에서 거의 불용성이지만 이들 소화기관내의 액체로 소량의 약을 방출할 수 있을 정도로 침투성이 있다.
상기 피막내의 성분(b)는 예를 들면 FMC Corporation사 제품으로 상품명 Aquacoat로 시판되고 있는 30% 분산액 또는 Colorcon Ltd 제품으로 상품명 Surelease로 시판되고 있는 30% 분산액을 사용하여 수성 분산액의 형태로 지도부딘의 코오에 바람직하게 적용된다.
일반적으로 상기 피막은 성분(a) 및 (b)를 약 1:1의 중량비로 함유하는 것이 바람직하다. 상분(a) 및 (b) 이외에도, 상기 피복은 지도부딘의 방출을 조절하기 위한 다공 형성체(pore-forming agent)를 함유하는 것이 바람직한데, 이들의 예로는 염화나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 락토즈, 수크로즈, 또는 바람직하게는 만니톨 같은 수용성 물질을 들수 있다. 이같은 약제(agent)는 피막중에 15 내지 50%중량/중량, 유리하게는 약 40%중량/중량으로 존재하는 것이 바람직하다. 상기 피막은 상기 개개의 단위제제중에 1-1-%중량/중량, 바람직하게는 3-8%의 함량으로 존재하는 것이 좋다.
상술한 개개의 단위제제들은 일반적으로 지도부딘을 함유한 코어의 형태를 갖으며, 임의로 1종 이상의 약학적 담체 또는 부형제와 혼합될 수도 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 정제 및 과립제제에 관한 약학 기술분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면 결합체, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제가 해당된다. 이같은 코어들은, 예를 들어 지도부딘 및 다른 적절한 약학적 담체 또는 부형제를 혼합하고, 수득한 혼합물을 압착 또는 성형하는 방법으로 제조될 수 있다. 대안적으로 지도부딘은 비파레일(nonpareil) 또는 입상물(prill)같은 불활성 코어에 적용시킬 수 있으며, 임의로는 포릴비닐 피롤리딘 같은 결합제 용액중에서 1종 이상의 적당한 부형제와 혼합하여 적용시킨후 건조시킨다.
코어의 또다른 형태는 소위 0.5 내지 2mm의 직경을 갖는 구형입자를 생산하기 위해, 1종 이상의 적절한 부형제와 지도부딘을 배합한 제제이다. 이러한 구형의 지도부딘 입자는 특히 상술한 서방형 피막의 제공된 개개의 단위제제들에서 특히 바람직한다. 이 구형입자를 제조하에 있어서, 지도부딘 및 다른 필수 부형제들은 습윤 압출성 성형물을 형성하기 위해 액체와 혼합시킨다. 그후 이 성형물을 압출시키고, 이 압출물을 일반적으로 플레이트의 직경에 따라 150-2000rpm으로 회전하는 플레이트를 구비하는 구형제조기(spheroniser)로 옮긴다. 상기 플레이트의 표면은 일정한 패턴 또는 세극격자를 지니고 있어 거친편이다.
상기 압출물은 처음에는 상기 플레이트의 회전운동에 의해 잘게 나누어져 적은 단편이나 펠릿이 된다. 이 물질은 충분한 성형력을 갖고 있으므로 상기 펠릿들은 회전운동을 하는 상기 플레이트상의 마찰격 및 또는 회전하는 펠릿들간의 마찰력에 의해 구형화될 수 있다. 수득한 구형입자들을 프레이트로부터 회수하고 건조시킨후 피복시킨다.
압출물의 구성은 적당한 크기와 모양을 지닌 구형입자로 성형되기 위한 물질의 제제에 대해서 중요하다. 만족스런 구성을 갖는 압출물은 적절한 응집력을 나타내며 주로 매끄러운 표면을 갖는 일정 길이로 분쇄시킬 수 있다. 만일 구성이 부정확하다면, 압출물은 너무 약하거나 가소성이 너무 과하게되어 적절한 길이를 갖는 짧은 단편으로 분절되지 않아 거의 일정한 직경을 지닌 펠릿을 제조할 수 없게 된다.
상기의 압출물 및 결과적으로 상기에서 수득한 구형입자중에 투입시킬 수 있는 약물을 최대농도로 사용하는데 있어서 발생하는 제한요소는 구형입자의 제조시 압출물의 작업성(workabillity)을 부여하기 위해 부형제를 최소량만 사요해야 한다는 점이다. 테오필린 또는 퀴니딘 설페이트를 각각 80%중량/중량정도, 그리고 특정 압출보조제, 즉 Avicel RC581을 함유하는 구형입자가 제조될 수 있음이 보고된 바 있다. 그러나 다른 약물 및/또는 기타 공지의 압출 보조제를 사용하여 상기한 경우와 같이 활성성분을 고농도로 사용할 수 있는 예는 보고된바 없다. 일반적으로 압출물은 구형입자내에 최종적으로 최대 70% 농도의 약물을 제공하면서 30%(건조중량) 이상의 부형제를 요구한다. 그리고 여러가지 유형의 약물을 고농도로 함유하는 구형입자를 제조하려는 종래의 시도는 그다지 성공적이지 못했다.
본 발명자는 최근 지도부딘을 압출 부형제와 성공적으로 혼합시켜 압출물이 약물을 90% 이상까지 함유하면서도 구형성 또는 작업성을 그대로 유지시킬 수 있다는 것을 발견했다. 그결과 취급특성 및 크기 분포면에서 바람직하며 고농도의 지도부딘을 함유하는 구형입자를 얻을 수 있다.
본 발명의 또다는 특징에 있어서, 1종 이상의 부형제와 활성성분으로서 75-99%(중량/중량)의 지도부딘과의 균질한 혼합물로 구성되며, 직경이 0.5내지 2mm인 구형입자의 형태로 경구투여용 약학적 제제가 제공되며, 이 입자들은 특히 상술한 바와 같이 서방성 피막으로 코팅시키기에 적합하다.
상술한 부형제(들)로는, 예를 들면 소정량의 지도부딘 및 적당량의 수분 또는 다른 액체 또는 용액과 혼합되면 상술한 통상적인 방법으로 압출시키거나 구형화시킬 수 있는 혼합물을 제공하는 물질인 압출 보조제를 포함할 수 있다. 이러한 물질은 상기 구형입자중에 1-25%(중량/중량)로 존재한다.
이와 같은 압출 보조제의 특히 바람직한 예로는 미국 국립 의약품 처방집에 수록된 미립 결정성 셀룰로오즈가 해당되며, 이는 Avicel이란 제품명으로 시판되고 있고, 특히 평균입자크기가 50-100μ인 미세 결정성 셀룰로오즈는 Avicel PH101이 있다. 상기 미세 결정성 셀룰로오즈 물질은 상술한 바와 같이 고농도의 약물을 함유하는 구형입지를 압출법에 의해 제조할 수 있는 본 발명의 제제에서, 부형제로 사용시 특히 유용하다. 압출 보조제의 다른 예로는 O.A Battista의 문헌「Microcrystallin Polymer Science, MaGraw-Hill(1975)]에 기술된 미세 결정성 콜라겐 및 아밀로즈, 예비 겔화된 저분 및 카올린, 벤토나이트 또는 어타풀지트(attapulgite)같은 약학적 허용 점토 등이 있다.
상술한 구형입자에서, 활성성분은 예를 들면 80%(중량/중량) 이상의 농도 및 일반적으로 95%(중량/중량) 이하로 존재할 수 있다.
특히 활성성분을 비교적 고농도, 예를 들면 구형입자내에 80%중량/중량 이상으로 사용하는 경우에는, 일반적으로 만족스러운 압출을 실시하고, 바람직하게 구형입자를 형성하기 위해 결합제를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 결합제로는 저점도의 고분자량 수용성 중합체 물질, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 등이 포함되며, 그 예로는 미국 국립 의약품 처방직에 제시된 바와 같은 Kollidon K30 또는 K90이란 상품명으로 시판되는 물질인 포비돈, Kollidon VA64 같은 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 기타 셀룰로오즈 결합제가 있다. 상기 결합제는 일반적으로 약 20%중량/중량 이하, 예를 들면 2-5%중량/중량의 양으로 구형입자내에 존재할 수도 있다.
구형입자내에 존재할 수 있는 다른 부형제로는 락토즈, 만니톨 또는 수크로즈 같은 충전제(bulking agents)를 10%중량/중량정도의 양으로 사용할 수 있다.
본 발명에 이해 제제에 있어서, 구형입자는 0.80 내지 1.40mm의 직경을 갖는 것이 좋으며, 전술한 대로 비이온계 중합체 및 에틸셀룰로오즈를 포함하는 서방성 피막을 제공하는 것이 바람직하다. 그러나 다른 서방성 피막을 대안적으로 사요할 수도 있는데, 이를테면 상술한 아크릴산 또는 메타크릴산 또는 에스테르 중합체의 혼합물들을 선택적으로 사용할 수 있다. 이러한 피막 물질은 예를 들면 유기용매중에서 용해되어 상기 구형입자에 도포될 수 있다.
본 발명의 다른 목적에 의하면, 본 발명자들은 75 내지 99%중량/중량(건조중량)의 지도부딘과 1종 이상의 부형제 및 약학적 허용 액체(예를 들면, 물) 등을 포함하는 압출 성형용 재료를 형성한뒤, 이 재료를 압출시키고 ; 수득한 압축물을 약 0.5 내지 2mm 직경의 구형입자로 형성하기 위해 구형화시키고 ; 임의로 상기 구형입자에 예를 들면 상술한 형태의 서방성 피막같은 보호성 피막을 제공하는 단계를 포함하는 상기 구형입자를 함유하는 상술한 약학적 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의한 방법에 있어서, 압출 성형용 재료로 형성하는 최초단계에는 일반적으로 건조시켜 활성화분 및 약학적 허용 액체를 혼합시키는 단계를 포함한다. 만일 결합제 용액이 사용된다면, 상시 액체를 별도 첨거할 필요가 있다. 일반적으로 압출성형 재료는 10-40%의 물, 바람직하게는 20-35%의 물9성형재료의 총 중량을 기준으로 함)을 포함할 것이다.
압출성형 재료를 제조하기 위해 성분들을 혼합한후, 이 재료를 적당한 속도로 압출기에 통과시키며, 이때 압출물은 스파게티 모양의 가닥 형태로 압출기의 구멍을 빠져나오며 그들 자체중량에 의해 짧은 가닥으로 파쇄되고, 또한 길이도 감소하며, 이후 구형화 장치내에서 바람직한 크기를 갖는 구형입자로 제조된다. 이 구형입자들을 구형화 장치로부터 회수하고, 건조후 임의로 코팅시킨다.
본 발명에 의해 임의 피복된 개개의 약학적 단위제제들은 예를 들면 정제 또는 캡슐, 즉 젤라틴 캡슐같은 단위 투여의 형태로 제공하는 것이 바람직하며, 그 예로는 소정의 특정한 활성성분(지도부딘), 유리하게는 50-1000mg, 바람직하게는 100 내지 500mg을 제공하는 젤라틴 캡슐형태로 제공함이 바람직하다.
상술한 중합체 성분(a) 및 (b)외에도, 본 발명 제제의 서방성 피막은 다른 적당한 부형제, 즉 응집 방지제인 스테아르산 마그네슘, 탈크, 카오린 또는 Aerosil같은 콜로이드 실리카 등을 포함함으로써 코팅된 코어의 점착성을 방지할 수도 있다.
통상적인 방법에 의해 단위제제에 피막을 제공하며, 이 방법의 예로는 즉 상기 중합체 및 임의의 다른 피막 성분들은 물과 같은 적당한 액상 매체내에 현탁시키고, 예를 들면 이 중합체의 분산액을 분사 피복법에 의해 개개의 단위제제들에 도포시키거나, 예를 들면 유체베드 내에서 적절한 두께의 피막층이 형성되도록 상기 피막을 개개의 단위제제에 도포시키는 방법이 있다. 피막을 제공하기 위한 다른 방법은 팬(pan)피복법 등이 있다.
지도부딘은 상술한 유럽특허 명세서에서 설명된 방법 또는 본 기술분야의 공지방법 또는 그 유사방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 제제는 여러 종류의 비루스성 감염질환, 특히 HIV 감염 및 AIDS, AIDS-관련 복합증(ARC) 및 점진 진행성 임파선증(PGL) 그리고 다발성 경화증 및 열대 경화성 대부전마비 같은 AIDS 관련 신경질환 등의 관련증세에 연관된 인체 레트로 비루스성 감염 예방 또는 치료에 사용될수 있다. 기타 인체 레트로 비루스성 감염으로는 인체의 T-세포 임파 추향성 비루스(HTLV)-Ⅰ 및 Ⅳ 및 HIV-2 감염질환 등이 포함된다.
따라서 본 발명은 상술한 인체 레트로 비루스성 감염질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 의한 약학적 제제를 제공한다.
이 약학적 제제는 일반적으로 일일 환자체중 1kg당 1.0 내지 120mg 범위내의 투여량으로 투여하며, 바람직하기로는 일일 체중 kg 당 1.0 내지 100mg의 범위이고, 특히 바람직하기로는 일일 체중 kg당 5 내지 40mg 범위이다. 바람직한 용량은 하루동안 적절한 간격으로 2회, 3회 또는 그 이상의 분랄-투여량으로 제공하는 것이 바람직하다. 이 분할투여량은 단위 투여형태, 예를 들면 이 단위투여 형태당 10 내지 1000mg, 가장 바람직하게는 100 내지 500mg의 활성성분을 포함하는 형태로 투여될 수 있다. 이 제는 활성 화합물의 혈장내 최고 농도가 약 1 내지 약 100μM, 바람직하게는 약 2 내지 50μM, 가장 바람직하게는 약 3 내지 30μM 정도로 유지되도록 투여하는 것이 바람직하다.
이하 실시예는 본 발명을 예신한 것이다.
실시예 1
구형코어의 제조
코어는 하기 성분을 갖는다 :
활성성분 200.0g
미세결정성 셀룰로오즈(Avicel PH101) 41.7g
폴리비닐피롤리돈(포비돈 K30) 8.3g
정제수 충분량
실시예 2
실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 하기 성분들로 구성된 구형코어를 제조했다 :
활성성분 212.5g
미세결정성 셀룰로오즈(Avicel PH101) 25.0g
폴리비닐피롤리돈(포비돈 K30) 12.5g
정제수 충분량
실시예 3
구형코어의 피막
피막 조성 :
Eudrgit NE30D(30% 수성 분산액) 20g
Aquacoat ECD-30(30% 수성 분산액) 20g
만니톨 3g
물 57g
만니토를 물에 용해시켰다. Eudragit와 Aquacoat를 적절하게 혼합하면서 첨가했다. 수득한 피막 혼합물을 실시예 1 또는 2에서 제조된 건조코어 100g에 도포시키되 분무 코팅용으로 설치된 유체화된 베드 유니트를 사용하여 도포시켰다. 약 6%의 피막을 제공할 정도의 양으로 도포시켰다. 피복된 코어를 건조시키고 캡슐에 충전시켰다. 용해도 시험은 미합중국 특허인 회전태들장치내에서 용해매체로 물을 사용하여 50rpm 속도로 실시하였다.
샘플들은 UV 분광 분석법으로 분석하여 시간당 방출량을 퍼센트값으로 계산하였다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
실시예 4
Figure kpo00003
Figure kpo00004
활성성분 및 미세결정성 셀룰로이즈르 혼합했다. 포비돈을 정제수에 용해시켰고, 혼합물에 첨가하여 과립화 시켰다. 수득한 과립을 압출기 및 구형제조기를 통과시켜서 마룸스를 제조한다. 이 마룸스를 건조시켰다. 만니톨을 정제수에 용해시켰다. 이 용액내에 Eudragit NE30D와 Aquacoat ECD-30을 첨가하고 혼합했다. 마룸스를 상기 현탁액으로 코팅하고, 필요에 따라 정제된 탈크를 피복된 펠릿에 첨가하였다. 피복된 펠릿을 경질-젤라틴 캡슐에 충전했다.
Figure kpo00005
상기 데이타는 50RPM에서 USP 패들법에 의해 900ml 증류수에 용해시킨 6개의 평균값을 낸 것이다.
Figure kpo00006
서방성 피막
Eudragit NE30D(고체) 5.0625
Aquacoat ECD-30(고체) 5.0625
만니톨 6.75
정제탈크 충분량
정제수 충분량
16.9
전체충전 중량 391.0mg/캡슐
본 캡슐제제는 실시예 4에서 기술된 방법으로 제조되었다.
Figure kpo00007
상기 방출 성향은 실시예 4에서 기술된 방법으로 측정했다.
실시예 6
실시예 4에서 설명된 방법과 유사한 방법으로 마룸스 500g(실시예 4에 설명된 것)을 하기 성분 a),b) 또는 c)중 하나를 갖는 서방성 피막으로 6%중량/중량으로 도포시켜 수득한 도포된 마룸스 50℃에서 1시간동안 건조시켰다.
서방성 피막
a) Eudragit RL100 9.55g
Eudragit RS100 17.75g
디에틸 프탈레이트 2.7g
이소프로필 알코올 90.0g
아세톤 60.0g
즉시 방출형 마룸 500.0g
b) 에틸 셀룰로오즈 40.0g
디부틸 프탈레이트 8.0g
디클로로메탄 300.0g
메탄올 180.0g
즉시 방출형 마룸 500.0g
c) Eudragit RS30D 75.0g
트리에틸 시트레이트 3.0g
만니톨 4.5g
정제수 80.0g
즉시 방출형 마룸 500.0g

Claims (10)

  1. 지도부딘을 함유하는 단위제제로 구성되고 ; 개개의 단위제제는 (a) 아크릴산의 알킬 에스테를 및 메타크릴산의 알킬 에스테르에서 선택된 1종 이상의 단량체로 구성된 비이온계 중합체와 (b) 에틸 셀룰로오즈의 혼합물로 구성된 서방성 피막을 구비하며, 상기 성분 (a) 및 (b)는 상기 피막중에서 1 : 3 내지 3 : 1의 중량비로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학저 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 서방성 피막의 성분 (a)는 아크릴산의 C1-4알킬 에스테르 및 메타크릴산의 C1-4알킬 에스테르로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 단독 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 서방성 피막이 다공 형성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 다공 형성제가 만니톨인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 피막중의 성분(a) 및 (b)가 약 1 : 1의 중량비로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펠릿은 직경이 0.5 내지 2mm인 구형입자인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  7. 1종 이상의 부형제와 활성성분으로서 75-99%의 지도부딘을 포함하는 균질한 혼합물로 구성되고, 직경이 0.5 내지 2mm인 구형입자 형태인 경구투여용 약학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 구형입자는 80%중량/중량 이상의 지도부딘을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 약학적 부형제가 미세결정성 셀룰로오즈인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, (a) 아크릴산의 알킬 에스테르 및 메타크릴산의 알킬 에스테르에서 선택된 1종 이상의 단량체로 구성된 비이온계 중합체와 (b) 에틸 셀룰로오즈로 구성된 혼합물을 포함하는 서방성 피막을 구비하고, 상기성분(a) 및 (b)는 상기 피막중에 1 : 3 내지 3 : 1의 중량비로 존재하는 약학적 제제.
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