DK175348B1

DK175348B1 - Orale zidovudinpræparater til kontrolleret frigivelse

Info

Publication number: DK175348B1
Application number: DK198801643A
Authority: DK
Inventors: Michael John Desmond Gamlen; Harry Phillip Jones; Jobert Judson Mackey
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1987-03-27
Filing date: 1988-03-25
Publication date: 2004-09-06
Also published as: CA1308026C; PT87081B; PT87081A; DK164388A; DK164388D0; EP0284407B1; ATE63818T1; GB8707421D0; EP0284407A2; DE3862974D1; ES2033426T3; JPS63255230A; KR960013434B1; ZA882168B; IL85870A; EP0284407A3; US4917900A; IE880899L; IE60605B1; JP2719344B2

Description

i DK 175348 B1

Opfindelsen angår farmaceutiske præparater tilpasset oral indgivelse på form af sfæroidpartikler med en diameter på 0,5 tit 2 mm og omfattende en homogen blanding af 75-99% vægt/vægt 3'-azido-3'-desoxythymidin 1 (med det godkendte navn ziduvudin) sammen med en eller 5 flere excipinser, idet partiklerne hver er forsynet med et overtræk til kontrolleret frigivelse.

Sådanne præparater kan anvendes til behandling eller profylakse af visse virusinfektioner, især humane retrovirale infektioner såsom erhvervet immundefektsyn-10 drom (AIDS) .

AIDS er en immunundertrykkende eller immunøde-læggende sygdom, der disponerer patienter for dødelige opportunistiske infektioner. AIDS er karakteristisk forbundet med en fremadskridende forsvinden af ΤΙ 5 celler, især hjælper-inducer T-celler, der bærer OKT4 overflademarkøren.

Man har på reproducerbar måde isoleret human im-mundefektvirus (HIV) fra patienter med AIDS eller med tegn og symptomer, der ofte kommer før AIDS. HIV er cy-20 topatisk og synes fortrinsvis at inficere og ødelægge OKT4 bærende T-celler, og man mener nu, at det er HIV der forårsager AIDS.

Siden opdagelsen af HIV som formodet årsag til AIDS har man fremsat adskillige forslag til anti-HIV 25 kemoterapeutiske midler, der kunne være effektive ved behandlingen af AIDS. F.eks. beskriver EPO patentskrift nr. 196185 31-azido-3'-desoxythymidin (som nævnt med det godkendte navn zidovudin) og dets farmaceutisk acceptable derivater og deres anvendelse til behandling 30 af humane retrovirusinfektioner, deriblandt AIDS.

Ved behandling af AIDS og beslægtede sygdomstilstande er det almindeligvis nødvendigt at indgive det

I DK 175348 B1 I

I I

I anti-HIV kemoterapeutiske middel regelmæssigt og kon- I

tinuert, så man er sikker på opretholdelse af tilstræk- I

I kelig høje antivirale niveauer af medikamentet hos I

I patienten. Et problem ved opretholdelse af antivirale I

I 5 effektive niveauer af medikamentet er, at man meget ofte r I

I er nødt til at foretage mange indgivelser, f.eks. op til I

I 6 gange om dagen, især ved anvendelse af zidovudin, der I

I har en halveringstid på ca. l time i plasma. En sådan I

I hyPP^ indgivelse er ubekvem, og patienten vil evt. ik- I

I 10 ke kunne finde sig i den. I

I EP patentskrift nr. 52 075 beskriver en granul- I

I form med forsinket frigivelse af farmaceutisk aktive I

I stoffer, i hvilken et granuleret eller krystallinsk I

I farmaceutisk stof overtrækkes med en blanding af et po- I

I 15 lyacrylat og en celluloseether. I

I Det er et mål for opfindelsen at tilvejebringe I

farmaceutiske præparater med kontrolleret frigivelse, I

I der som aktiv ingrediens indeholder 3'-azido-3’-desoxy- I

I thymidin, hvori frigivelse af den aktive ingrediens kan I

20 kontrolleres og reguleres, så man kan tillade en mindre I

I hyppig indgivelse. I

I Dette mål nås ved hjælp af farmaceutiske præpa- I

I rater som ovenfor anført, der er ejendommelige ved, at I

I overtrækket omfatter en. blanding af (a) en ikke-ionisk I

I 25 polymer af i det mindste én monomer udvalgt blandt al- I

I kylestere af acryl- og methacrylsyre, ogg (b) ethyl- I

I cellulose; og at vægtforholdet mellem komponenterne (a) I

og (b) i overtrækket er 1:3 til 3:1. I

I I det ovenfor beskrevne overtræk er komponent I

I 30 (a) fortrukket en homopolymer af en eller flere 0^4 I

I alkylestere af acrylsyre og/eller methacrylsyre, f.eks. I

I methyl- eller ethylacrylat. Et specielt eksempel på så- I

I danne polymere kan fås under handelsnavnet Eudragil® I

3 DK 175348 B1 NE30D fra Rohm Pharma GmbH (Darmstadt, DE). Sådanne polymerer tilvejebringer, når de benyttes alene, et overtræk som i det væsentlige er uopløseligt i det pH-område, man finder i mave-tarmkanalen, men som er 5 gennemtrængeligt for væskerne i mave-tarmkanalen, og derved tillader en vis frigivelse af medikament.

Komponent (b) i det ovennævnte overtræk påføres foretrukket zidovudinkernerne som en vandig dispersion, f.eks. en 30% dispersion tilgængelig under handelsnav-10 net Aquacoal^ fra FMC Corporation eller en 30% dispersion tilgængelig under handelsnavnet Surelease fra Co-lorcon Ltd.

Almindeligvis indeholder det ovennævnte overtræk komponenterne (a) og (b) i et vægtforhold på ca. 1:1.

15 udover komponenterne (a) og (b) indeholder overtrækket med fordel et poredannende middel til opnåelse af yderligere kontrol over frigivelsen af zidovudin, f.eks. vandopløselige materialer såsom natriumchlorid, polyet-hylenglycoler, lactose, saccharose eller foretrukket 20 mannitol. Et sådant middel findes foretrukket i overtrækket i en andel på 15-50 vægt%, bedst ca. 40 vægt%. Overtrækket kan omfatte f.eks. 1-10 vægt%, fortrinsvis 3-8 vægt% af de nævnte sfæroidpartikler.

Ved fremstilling af de nævnte sfæroider blander 25 man zidovudin og nødvendige excipienser med en væske til annelse af en våd masse, der kan ekstruderes. Derefter ekstruderer man massen og overfører extrudatet til en sfæronisator, der indeholder en plade der roteres, sædvanligvis med 150-2000 o/m afhængig af pladens 30 diameter. Overfladen af pladen er sædvanligvis forsynet med et regulært mønster eller inddeling.

Pga. pladens roterende bevægelse brydes extrudatet først ned i korte stykker eller pellets. Materialet I DK 175348 B1 I er tilstrækkelig plastisk til, at disse pellets kan bli- I ve afrundede ved gnidningskræfterne fra pladen, der gi- ver dem en rullende bevægelse, og også ved gnidning I mellem de roterende pellets. Man fjerner de dannede I 5 kugler fra pladen og tørrer dem, før de overtrækkes.

I Man må bemærke, at sammensætningen af ekstrudatet I er kritisk til formulering af et materiale, der kan be- arbejdes til opnåelse af sfæroider af passende størrel- I se og form. Et ekstrudat med en tilfredstillende sam- I 10 mensætning vil normalt være tilpas sammenhængende og I vil brydes op i stykker i passende længde med en i det I væsentlige glat overflade. Hvis sammensætningen er for- I kert, kan ekstrudatet enten være for skørt eller for I blødt og vil ikke brydes op i korte sektioner af den I 15 ønskede længde og vil således ikke danne pellets med i I det væsentlige ensartet diameter.

I En begrænsning på den højeste koncentration af I et medikament, der kan indgå i sådanne ekstrudater og I som følge heraf i de dannede sfæroider, er almindeligvis I 20 kravet på en vis minimumsmængde af excipient eller ex- I cipienser til opnåelse af bearbejdelighed af extrudatet I ved dannelse af sfæroiderne. Man har meddelt, at sfæroi- der med indhold af op til ca. 80 vægt% af enten theop- I hyllin eller quinidinsulfat og et specielt extrusions- I 25 hjælpemiddel, nemlig Avicei^ RC581, kan fremstilles.

I Imidlertid har det i det store og hele ikke været med- delt, at man kan opnå sådanne høje niveauer for aktiv in- I grediens med andre medikamenter og/eller andre kendte I ekstrusionshjælpemidler. I almindelighed stiller extru- I 30 dater krav på i det mindste 30% (tør vægt) excipienser I til opnåelse af en slutkoncentration på 70% medikament I i sfæroiderne, og tidligere forsøg på at fremstille sfæ- I roider med indhold af høje koncentrationer af medika- 5 DK 175348 B1 menter af forskellig art har i det store og hele været mislykkede.

Man har nu fundet, at zidovudin med held kan kombineres med extrusionsexcipienser til opnåelse af ex-5 trudater, der indeholder op til 90% eller mere af medikament, og stadig er bearbejdelige ved kugledannelsen.

Man kan således tilvejebringe sfæroider med ønsket håndterbarhed og fordeling af størrelser og med indhold af en høj andel af zidovudin.

10 De ovenfor nævnte excipiens(er) vil almindelig vis inkludere et extrusionshjælpemiddel dvs. et materiale, der ved opblanding med den ønskede mængde zidovudin og en passende mængde vand eller en anden væske eller opløsning vil tilvejebringe blandinger, der kan 15 extruderes og formes til kugler på konventionel vis, som beskrevet ovenfor. Et sådant materiale vil almindeligvis være tilstede i en andel på 1-25 vægt% af de sfæroide partikler.

Særlig foretrukne eksempler på sådanne extru-20 sionshjælpemidler inkluderer mikrokrystallinsk cellulose beskrevet i U.S. National Formulary, f.eks. en sådan der sælges under handelsnavnet Avicel®, især mikrokrystallinsk cellulose med en gennemsnitlig partikelstørrelse på 50-100 ]i, f.eks. AviceJ^PHlOl. Man har fundet, 25 at sådanne mikrokrystallinske cellulosematerialer er særlig fordelagtige som excipienser i præparaterne ifølge opfindelsen, når man skal fremstille sfæriske partikler ved extrusion, og disse skal indeholde store koncentrationer af medikament, som nævnt ovenfor. Andre 30 eksempler på passende extrusionshjælpemidler inkluderer sådanne, der beskrives i Microcrystalline Polymer Science, O.A. Battista, McGraw-Hill (1975), såsom mikrokrystallinske collagener og amyloser, prægelatineret sti-

I DK 175348 B1 I

i 6 I

I velse og også farmaceutisk acceptable lerarter, såsom I

I kaolin, bentonit eller attapulgit. I

I I de ovenfor omtalte sfæroidpartikler kan den I

I aktive ingrediens f.eks. være til stede i koncentratio- I

I 5 ner på i det mindste 80 vægt%, men almindeligvis mindre I

I end 95 vsgt%. I

I Det er almindeligvis foretrukket, når den aktive I

I ingrediens benyttes i temmelig høje koncentrationer, I

I f.eks. i det mindste 80 vægt% i de sfæroidpartiklerne, I

I 10 at benytte et bindemiddel til opnåelse af tilfredsstil- I

I lende ekstrusion og dannelse af sfæroidpartiklerne. I

I Eksempler på sådanne bindemidler inkluderer lavviskose, I

I højmolekylære vandopløselige polymere, såsom polyvinyl- I

I pyrrolidon, f.eks. povidon som beskrevet i US National I

I 15 Formulary, især kommercielt materiale såsom Kollidoii^ I

I K30 eller K90, vinylpyrrolidon/vinylacetatcopolymere, I

I især Kollidor^ VA 64, hydroxypropylmethylcellulose el- I

I ler natriumcarboxymethylcellulose eller andre bindemid- I

I ler af cellulosetype. Sådanne bindemidler er alminde- I

I 20 ligvis til stede i sfæroidpartiklerne i andele på op I

I til 20 vægt% , f.eks. 2-5 vægt%. I

I Andre excipienser, der kan findes i sfæroidpar- I

I tiklerne, inkluderer f.eks. fyldstoffer som lactose, I

I mannitol eller saccharose, f.eks. i mængder på op til I

I 25 10 vægt%. I

I Sfæroidpartiklerne i præparaterne ifølge op- I

I findelsen har med fordel en diameter på 0,80-1,40 mm, I

I og er fortrinsvis forsynet med et overtræk til kontrol- I

I leret frigivelse, der som nævnt omfatter en ikke-ionisk I

I 30 polymer og ethylcellulose. Imidlertid kan man alterna- I

I tivt anvende andre overtræk til kontrolleret frigivel- I

I se, f.eks. blandinger af de ovenfor nævnte polymere af I

I acryl- eller methacrylsyre eller estere. Sådanne over- I

7 DK 175348 B1 træksmaterialer kan f.eks. påføres sfæroidpartiklerne i et organisk opløsningsmiddel.

De ovenfor beskrevne farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen, der Indeholder sfæroidpartikler kan, 5 fremstilles ved en fremgangsmåde, hvorved man danner en ekstruderbar masse, der omfatter 75-99 vægt% (baseret på tørstof), zidovudin sammen med en eller flere excipienser, og en farmaceutisk acceptabel væske f.eks. vand, at man ekstruderer denne masse, at man underka-10 ster ekstrudatet en sfæroisering til opnåelse af sfæroidpartikler med en diameter på 0,5-2 mm, og at man evt. forsyner disse sfæroidpartikler med et beskyttende overtræk, f.eks. et overtræk til kontrolleret frigivelse af en art, som beskrevet ovenfor.

15 Ved denne fremgangsmåde kan det første trin, dannelsen af en ekstruderbar masse, almindeligvis omfatte en blanding af de tørre ingredienser og den farmaceutisk acceptable væske. Hvis man benytter en opløsning af et sammenbindende middel, er det evt. ikke nød-20 vendigt at tilsætte væske. I almindelighed vil den ekstruderbare masse indeholde 10-40 %, foretrukket 20-35% vand(baseret på totalvægten af massen).

Efter sammenblanding af ingredienserne til dannelse af en extruderbar masse lader man denne med pas-25 sende hastighed passere gennem et extrusionsapparat, og ekstrudatet kommer ud af åbningen eller åbningerne af apparatet som lange spaghettiagtige strenge, der brydes under deres egne vægt til kortere strenge, og i en sfæronisator yderligere reduceres i længde og formes 30 til sfæroidpartikler med den ønskede størrelse. Man fjerner derefter sfæroidpartiklerne fra sfæronisatoren, man tørrer dem og overtrækker dem.

Eventuelt overtrukne adskilte enheder af de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen findes for-

I DK 175348 B1 I

I i

I trinsvis som enhedsdoser, f.eks. i kapsler såsom gela- I

I tinekapsler, til opnåelse af en forud bestemt specifik I

I mængde aktiv ingrediens (zidovudin), med fordel 50-1000 I

I mg, foretrukket 100-500 mg. I

I 5 Ud over polymerkomponenterne (a) og (b) beskre- I

I vet ovenfor kan overtrækket til kontrolleret frigivelse I

I på præparaterne ifølge opfindelsen inkludere andre pas- I

I sende excipienser f.eks. et middel mod sammenklumpning I

I såsom magnesiumstearat, talkum, kaolin eller kolloid I

I 10 siliciumoxid, f.eks. Aerosi]® til forhindring af sam- I

I menklæbning af de overtrukne kerner. I

I De enkelte enheder kan overtrækkes ved kendt I

I teknik f.eks. ved suspendering af polymeren og andre I

I overtrækskomponenter i en passende væske såsom vand, I

I 15 f.eks. til dannelse af en dispersion af polymererne, I

I hvorefter denne påføres de adskilte enheder ved på- I

I sprøjtning f.eks. i fluidiseret leje til opnåelse af et I

I overtræk med passende tykelse. Andre påføringsmetoder I

I for overtrækkes inkluderer overtrækning i beholdere I

I 20 etc. I

I Zidovudin kan fremstilles f.eks. som nævnt i det I

I ovenfor nævnte europæiske patentskrift eller ved frem- I

I gangsmåder ifølge kendt teknik eller analogt dertil. I

I Man kan benytte præparaterne ifølge opfindelsen I

I 25 til behandling eller profylakse af forskellige virusin- I

I fektioner, især humane retrovirusinfektioner, såsom I

I HIV-infektioner og beslægtede tilstande, såsom AIDS, I

I AIDS-relateret kompleks (ARC) og fremadskridende gene- I

I raliseret lymfadeopati (PGL) og AIDS-relaterede neuro- I

I 30 logiske tilstande, såsom dissemineret sclerose og tro- I

I pisk spastisk paraparese. Andre humane retrovirale in- I

I fektioner inkluderer humant T-celle lumfotropisk virus I

I (HTLV) - I og IV og HIV-2-infektioner. I

9 DK 175348 B1

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan derfor anvendes til behandling eller profylakse for de ovenfor nævnte humane retrovirale infektioner.

De farmaceutiske præpater indgives almindelig-5 vis med en dosis i området 1,0-120 mg/kg kropsvægt af patienten pr. dag, foretrukket 1,0-100 mg/kg kropsvægt pr. dag, og især foretrukket i området 5-40 mg pr. kg kropsvægt pr. dag. Den ønskede dosis opdeles med fordel som, to, tre eller flere underdoser indgivet med pas-10 sende intervaller i løbet af dagen. Disse underdoser kan indgives på enhedsdosisform, f.eks. med indhold af 10-100 mg, og mere foretrukket 100-500 mg aktiv ingrediens pr. enhedsdosisform. Man bør med fordel indgive præparaterne til opnåelse af største plasmakoncentra-10 tioner af den aktive forbindelse på ca. 1-100/*Ίη, foretrukket ca. 2-50 ju-m og mest foretrukket ca. 3-30^10.

De følgende eksempler skal illustrere opfindelsen.

Eksempel 1 15 Fremstilling af sfæroide kerner

Man fremstillede kerner med følgende sammensætning:

Aktiv ingrediens 200,0 g 20 Mikrokrystallinsk cellulose 41,7 g (Avicel® PH101)

Povidor®K30 8,3 g

Renset vand qs.

I DK 175348 B1 I

i 10 I

Eksempel 2 I

I På lignende måde som i eksempel l fremstillede I

I man sfæroide kerner med følgende sammensætning: I

I 5 Aktiv ingrediens 212,5 g I

I Mikrokrystallinsk cellulose 25,0 g I

I (AviceJ® PH101) I

I Povidox^K30 12,5 g I

I Renset vand gs. I

I 10 I

I Eksempel 3 I

I Overtrækning af sfæroide kerner I

Sammensætning af overtræk: I

I 15 Eudragit^ E30D 20 g I

I (30% vandig dispersion) I

I Aguacoat® I

I (30% vandig dispersion) 20 g I

I Mannitol 3 g I

I 20 Vand 57 g I

Man opløste mannitol i vand og tilsatte Eudra- I

I git^ og Aguacoa^ under forsigtig omrøring. Denne bian- I

I ding til påføring blev anbragt på 100 g tørre kerner, I

I 25 fremstillet som beskrevet i eksempel 1 eller 2, under I

I anvendelse af fluidiseret leje/påsprøjtning. Man påfør- I

te overtrækket til opnåelse af et 6% overtræk, man tør- I

I rede de overtrukne kerner og fyldte dem i kapsler. Man I

I udførte undersøgelser over opløselighed i et USP-appa- I

I 30 rat med roterende omrøring ved 50 o/m, med vand som I

I opløsningsmiddel. Prøverne blev analyseret ved UV- I

spectroskopi og man beregnede %-frigivelse som funktion I

Hr I

11 DK 175348 B1 af tid.

Tid %-friqivet 30 9 5 60 17 120 33 180 45 270 60 360 71 10

Eksempel 4

Kapselpræparat 15

Marumer (sfæroide kerner) mq/kapsel

Aktiv ingrediens 300,0

Mikrokrystallinsk cellulose 61,875 20 Povidon 13,125

Renset vand q.s.

375,0 mg

I DK 175348 B1 I

I 12 I

I Overtræk til forsinket frigivelse I

I Eudragit® E30D (tørstof) 5,625 I

I Aquacoal^ ECD-30 (tørstof) 5,625 I

I 5 Mannitol 3,750 I

I Renset talkum g.s, I

I Renset vand g.s. I

I Marumer til øjeblikkelig frigivelse 375,0 I

I Total fyldning 390,0 I

I 10 mg/kapsel I

Man blander aktiv ingrediens og mikrokrystal- linsk cellulose. Man opløser povidon i destilleret vand og granulerer blandingen dermed. Man danner marumer ved I 15 at presse granulatet gennem en ekstruder og en sfæroni- I sator, hvorefter man tørrer marumerne. Man opløser I mannitol i renset vand, man tilsætter Eudragit^D E30D og I Aquacoa^ ECD-30 og blander dem i opløsningen. Marumerne I overtrækkes med suspensionen, og man sætter renset I 20 talkum til de overtrukne pellets, hvis det er nødven- I digt. De overtrukne pellets fyldes i kapsler af hård I gelatine.

13 DK 175348 B1

Frigivelsesprofil fra kapsler

Tid (min) % opløst 60 15,5 5 120 29,2 180 41,8 240 53,8 360 72,2 480 85,0 10 720 97,2

Gennemsnit for seks kapsler opløst i 900 ml destilleret vand ved USP-omrørermetoden ved 50 o/m.

15 Eksempel 5

Kapselpræparat

Marumer (sfæroide kerner) mq/kapsel 20

Aktiv ingrediens 300,0

Mikrokrystallinsk cellulose 61,9

Polyvinylpyrrolidon (povidon) 13,1

Renset vand g.s.

375,0 mg

I DK 175348 B1 I

I 14 I

I Overtræk til forsinket frigivelse I

I Eudragi-t^ E30D (tørstof) 5,0625 I

I Aguacoalil) ECD-30 (tørstof) 5,0625 I

I 5 Mannitol 6,75 I

I Renset talkum g.s. I

I Renset vand q.s. I

I 16,9 I

I Total indfyldning 391,9 I

I 10 mg/kapsel I

I Man fremstillede kapselpræparatet som beskrevet I

I i eksempel 4. I

I 15 Frigivelseprofil fra kapsler I

I Tid (min) % opløst I

I 60 41 I

I 120 73 I

I 20 180 91 I

I 240 98 I

I 360 101 I

I Man bestemte denne frigivelsesprofil som i eksempel 4. I

I 25 I

I Eksempel 6 I

15 DK 175348 B1

Overtræk til forsinket frigivelse a) Eudragit®RL 100 9,55 g

Eudragit®RS 100 17,75 g 5 Diethylphthalat 2,7 g

Isopropylalkohol 90,0 g

Acetone 60,0 g

Marumer til øjeblikkelig frigivelse 500,0 g 10 b) Ethylcellulose 40,0 g

Dibutylphthalat 8,0 g

Dichlormethan 300,0 g

Methanol 180,0 g

Marumer til øjeblikkelig frigivelse 500,0 g 15 c) Eudragi1®RS 30D 75,0 g

Triethylcitrat 3,0 g

Mannitol 4,5 g

Renset vand 80,0 g 20 Marumer til øjeblikkelig frigivelse 500,0 g

Claims

1. Farmaceutiske præparater tilpasset oral ind- I I givelse på form af sfæroidpartikler med en diameter på I I 0,5 til 2 mm og omfattende en homogen blanding af I I 75-99% vægt/vægt zidovudin sammen med en eller flere I I 5 excipienser, idet partiklerne hver er forsynet med et I I overtræk til kontrolleret frigivelse, kendeteg- I I net ved, at dette omfatter en blanding af (a) en I I ikke-ionisk polymer af i det mindste én monomer udvalgt I I blandt alkylestere af acryl- og methacrylsyre, og I I io (b) ethylcellulose; og at vægtforholdet mellem kompo- I I nenterne (a) og (b) i overtrækket er 1:3 til 3:1. I

2. Farmaceutiske præparater ifølge krav 1, I I kendetegnet ved, at komponent (a) i over- I I trækket til kontrolleret frigivelse omfatter en homopo- I I 15 lyæer af en eller flere 01-4 alkylestere af acryl- I I og/eller methacrylsyre. I

3. Farmaceutiske præparater ifølge krav 1 eller I I 2,kendetegnet ved, at overtrækket til kon- I I trolleret frigivelse endvidere inkluderer et poredan- I I 20 nende middel. I

4. Farmaceutiske præparater ifølge krav 3, I I kendetegnet ved, at det poredannende middel I I omfatter mannitol. I

5. Farmaceutiske præparater ifølge et hvilket I I 25 som helst af de foranstående krav, kendeteg- I I net ved, at vægtforholdet mellem komponenterne (a) I I og (b) i overtrækket er omtrent 1:1. I

6. Farmaceutiske præparater ifølge et hvilket ' I I som helst af de foranstående krav, kendeteg- I I 30 n e t ved, at sfæroiderne i det mindste indeholder 80 I vægt% zidovudin. I DK 175348 B1

7. Farmaceutiske præparater ifølge et hvilket som helst af de foranstående krav, kendetegnet ved, at excipiensen inkluderer mikrokrystallinsk cellulose.

8. Farmaceutiske præparater ifølge et hvilket som helst af den foranstående krav, kendetegnet ved, at de foreligger på enhedsdosisform.

9. Farmaceutiske præparater ifølge krav 8, kendetegnet ved, at enhedsformerne er tab- 10 letter eller kapsler.

10. Farmaceutiske præaparater ifølge krav 8 eller 9, kendetegnet ved, at hver enhedsdosis indeholder 100 til 500 mg zidovudin.