KR960006060B1 - 비드 형태의 신규 제약 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

비드 형태의 신규 제약 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

비드 형태의 신규 제약 조성물 및 그의 제조 방법
본 발명은 ACE 억제제, 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 또는 그의 혼합물과 같은 약제 1종 이상 및 시트르산과 같은 유기산을 적어도 5중량% 함유하는 비드 형태의 신규 제약 조성물 및 이 비드의 제조 방법에 관한 것이다.
온데티(Ondetti) 등의 미합중국 특허 제4,105,776호에는 안지오텐신(angiotensin) 전환 효소(ACE) 억제제인 하기 일반식(a)의 프롤린 유도체가 기재되어 있으며, 이러한 프롤린 유도체로는 하기 식(a-1)의 캅토프릴이 있다.
Figure kpo00001
페트릴로(Petrillo)의 미합중국 특허 제4,168,267호에는 하기 일반식의 포스피닐알카노일 프롤린이 기재되어 있다.
Figure kpo00002
상기 식중, R1은 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이고, R2는 수소, 페닐-저급 알킬 또는 금속 이온이고, R3은 수소 또는 저급 알킬이고, R4는 수소, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 또는 금속 이온이며, n은 0 또는 1이다.
페트릴로의 미합중국 특허 제4,337,201호에는 하기 일반식(b)의 포스피닐알카노일 치환 프롤린 또는 그의 염이 기재되어 있으며, 이러한 화합물로는 하기 식(b-1)의 포시노포릴이 있다.
Figure kpo00003
카라뉴스키(Karanewsky) 등의 미합중국 특허 제4,432,971호에는 안지오텐신 전환 효소 억제제인 하기 일반식(C)의 포스폰아미데이토치환 아미노산 또는 아미노산 및 그의 염이 기재되어 있으며, 이러한 화합물로는 하기 식(C-1)의 1-[N-[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]-L-알라닐]-L-프롤린의 이리튬염 및 하기 식(C-2)의 1-[N2-[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]-L-리실]-L-프롤린의 이리튬염이 있다.
Figure kpo00004
파체트(Patchett) 등의 미합중국 특허 제4,374,829호에는 안지오텐신 전환 효소 억제제인 하기 일반식(d)의 카르복시알킬디펩티드 유도체가 기재되어 있으며, 이러한 화합물로는 하기 식(d-1)의 에날라프릴 즉, N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐-L-프롤린이 있다.
Figure kpo00005
카라뉴스키등의 미합중국 특허 제4,452,790호에는 하기 일반식(C)의 포스포네이트 치환 아미노산 또는 아미노산 및 그의 염이 기재되어 있으며, 이러한 화합물로는 하기 식(e-1)의 SQ29, 852 즉, (S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시(4-페닐부틸)포스피닐]옥시-1-옥소헥실]-1-프롤린이 있다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
소웨이암(Sawayame) 등의 미합중국 특허 제4,248,883호에는 하기 일반식(f)의 1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)프롤릴 아미노산 유도체 및 이 유도체의 염이 기재되어 있다.
Figure kpo00008
상기 식 중, R은 수소 원자, 저급 알킬기, 페닐-저급 알킬기 또는 치환 페닐-저급 알킬기이고, R1은 수소원자, R4CO, R5S- 또는
Figure kpo00009
(여기에서, R4는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 페닐기, 치환 페닐기, 페닐-저급 알킬기, 치환 페닐-저급 알킬기, 페닐-저급 알콕시기, 치환 페닐-저급 알콕시기, 페녹시기, 또는 치환 페녹시기이고, R5는 저급 알킬기, 페닐기, 치환 페닐기, 페닐-저급 알킬기, 치환 페닐-저급 알킬기,
Figure kpo00010
또는 아미노(카르복시:저급 알킬기이고, R6은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R7은 저급 알킬기, 페닐기 또는 치환 페닐기이며, X는 산소 또는 황 원자이며, 치환 페닐기에서 치환체는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기임)이고, R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R3은 수소 원자, 페닐기, 저급 알킬기이거나, 또는 치환체가 히드록시, 페닐-저급 알콕시, 아미노, 구아니디노, N-니트로구아니디노, 카르복실, 저급 알콕시 카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 메라캅토, 저급 알킬티오, 페닐, 히드록시페닐, 인돌릴 또는 이미다졸릴인 치환 저급 알킬기이거나, 또는 R2및 R3는 이들이 각각 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
온데티 등의 미합중국 특허 제4,316,906호에는 하기 일반식(g)의 에테르 및 티오에테르 메르캅토아실 프롤린이 기재되어 있으며, 이러한 혼합물로는 하기 식(g-1)의 조페노프릴이 있다.
Figure kpo00011
일본국 특허 공개(고까이) 제61-32217호에는 ACE 억제제를 아스코르브산, 아스크로브산니트륨, 에리토르브산, 에리토르브산나트륨, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 및 메티비술파이트중 1개 이상 및 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스 또는 메틸 셀룰로오스와 같은 점도 증진제와 함께 친유성(오일 또는 지방) 염기중에 현탁시킨 지속성 ACE 억제제 제제가 기재되어 있다. 친유성 염기는 ACE 억제제에 대하여 약 3:1 내지 약 12:1의 중량비로 존재한다.
비틀러(Butler) 등의 미합중국 특허 제3, 365, 365호에는 경피 캡슐에 담아 넣을 수 있는 비드 형태의 제약 조성물이 기재되어 있다.
한 실시 형태에서, 비드는 2개의 분리된 별개의 약제 투여량을 함유하도록 제공하는데, 이는 제인과 아비에트산 유형의 수지를 함유하는 장용피에 의해 부분적으로 달성된다. 또 다른 실시형태에서, 비드는 유효 약제를 함유하며, 유효 약제가 연속 방식으로 방출되게 하는데, 이는 유효 성분이 분산된 접착성 아라비아 고무 층 및 이 약제 피복층을 피복하는 쉘락 및 폴리에틸렌글리콜 4000 내지 20000의 침투성 필름을 포함하는 일련의 층들에 의해 달성된다.
유럽 특허 출원 제0122077호(엘란(Elan)]에는 테오필린 3.59g, 유기산 예를들면 시트르산 875g 및 가용성 중합체로 형성되며 또한 가용성이 불량한 중합체 외막을 갖는 장기간 방출형 테오필린다층 과립제 또는 필렛제가 기재되어 있다.
유럽 특허 제123470A호에는 프로프라놀롤, 유기산 및 실질적으로 수용성인 중합체의 층으로 형성되며, 이 중합체보다 덜 가용성인 외막을 갖는 지속성 프로프라놀롤이 기재되어 있다. 경구 투여용 과립제에는 포로프라놀롤 1000g 또는 그의 허용되는 염 및 유기산, 예를들면 시트르산 500g으로 이루어진 핵을 외막을 갖는 다층 구조중의 한 중합체에 물질에 봉매시킨 것이 포함된다.
본 발명에 의하면, 제약 경피 캡슐에 채우거나 또는 정제로 압착시킬 수 있는, 약제, 예를들면 ACE 억제제(예, 캅토프릴, 조페노프릴 또는 포시노프릴), 베타 차단제(예, 나돌롤, 프로프라놀롤 또는 아테놀롤), 칼슘 채널 차단제(예, 딜티아젬 또는 니페디핀), 또는 하기하는 바와같은 약제중 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 함유하는 비드 형태의 서방형 제제조로서 작용하는 신규 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 신규 제약 조성물은 위 및(또는) 장의 상부에서 최고 12시간 동안 약제를 방출하는 우수한 서방형 메카니즘으로서, 현재 이용할 수 있는 동일한 약제의 정제와 비교해볼때, 생체내 당량이 적어도 동등한 것으로 보인다.
본 발명의 서방형 제제를 형성하는 비드는 각각 약제, 비친유성 결합제-부형제, 및 제제의 전체 중량에 기초해서 적어도 약 5중량%, 적합하기로는 적어도 약 10중량%의 유기산을 제공하는 양으로 사용되는 유기카르복실산, 예를들면 시트르산으로 형성된다. 비드는 또한 1개의 이상의 보조 결합제, 1개 이상의 충진제 또는 부형제, 1개 이상의 윤활제, 물 및(또는) 기타 통상적인 첨가제를 임의로 함유할 수 있다. 그러나, 비드는 이후 기재하는 이유로 인해, 존재하는 다른 성분에 관계없이, 상기한 바와같은 양(중량%)의 유기산을 포함해야 한다.
상기 성분들로 형성된 본 발명의 비드는 피복시키지 않거나 또는 1개 이상의 필름 형성제 약 60 내지 약 95중량%, 1개 이상의 가소제 약 5 내지 약 40중량%, 1개 이상의 용매 및(또는) 기타 통상적인 성분을 포함하는 허용되는 제약 피복물로 피복된 코어(core)일 수 있으며, %는 피복물의 전체 중량에 기초한다.
또한, 본 발명은 물 또는 유기 용매중에서 약제, 예를들면 ACE 억제제를 결합제-부형제 및 유기산과 혼합하여 젖은 덩어리를 형성하고, 젖은 덩어리를 압출시켜 압출물을 형성한 후, 압출물을 구형화하여 비드를 성형하는 단계로 이루어지는 상기와 같은 비드의 제조 방법을 제공한다. 이어서, 비드를 건조시키고, 상기한 바와같이 임의로 피복시킨다.
본 발명자들은 놀랍게도 유기 카르복실산, 예를들면 시트르산이 다량, 예를들면 최종 비드의 적어도 약 5중량%, 적합하기로는 적어도 약 10중량%의 양으로 존재하면, 효과적이고 우수한 압출 및 구형화를 위해 요구되는 젖은 덩어리에 대해 필요한 가소성을 부여함으로써 처리를 촉진시키고, 물 필요량의 감소 및 처리시간의 단축을 가능하게 하며, 필적하는 크기의 비파레일(non pareil) 비드에 대해 측정된 1스트롱-코브단위(Strong-Cobb Unit) 미만의 경도에 비해 약 2 내지 약 스트롱-코브 단위의 경도를 갖는 매우 단단한 비드의 형성을 돕는다는 것을 발견하였다. 생성된 비드의 마손도는 극히 낮으며, 비파레일 비드의 마손도인 6 내지 7%에 대해 0.03% 미만이다. 또한, 유기산의 존재로 인하여, 비드는 구형화 단계 동안에 분쇄되지 않아서, 약 0.8 내지 약 2mm 직경의 목적하는 좁은 입도 분포를 얻는다.
본 발명의 비드는 약제를 약 3중량% 내지 약 60중량%, 적합하기로는 약 6중량% 내지 약 50중량% 함유한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 약제는 안징텐신 전환 효소 억제제 또는 칼슘 채널 차단제 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명에 사용할 수 있는 안지오텐신 전환 효소 억제제로는 상기 온데티 등의 미합중국 특허 제4,105,776호에 기재된 것 중의 하나와 같은 치환 프롤린 유도체, 적합하기로는 캅토프릴, 즉 1-[(2S)-3-메르캅토-2-메틸프로피오닐]-L-프롤린, 및 상기 유럽 특허 출원 제0,012,401호에 기재된 것중의 하나와 같은 카르복시알킬 디펩티드 유도체, 적합하기로는 에날라프릴 즉, N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐-L-프롤린이 포함된다.
본 발명에서 사용하기 적합한 안지오텐신 전환 효소 억제제의 다른 예로는 미합중국 특허 제4,452,790호에 기재된 포스포네이트치환 아미노산 또는 아미노산 또는 그의 염중의 어느 하나, 적합하기로는 (S)-1-[6-아미노-2-[[히드록시-(4-페닐부틸)포스피닐)옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린, 상기 미합중국 특허 제4,168,267호에 기재된 포스피닐알카노일 프롤린, 적합하기로는 포시노프릴, 치환프롤린의 메르캅토 아실 유도체, 적합하기로는 조페노프릴, 상기 미합중국 특허 제4,337,201호에 기재된 포스피닐알카노일 치환프롤린, 및 상기 미합중국 특허 제4,432,971호에 기재된 포스폰아미데이트가 포함된다.
본 발명에서 사용할 수 있는 다른 ACE 억제제의 예로는 유럽 특허 제80,822호 및 동 제60,668호에 기재된 베캄(Beecham)의 BRL 36,378,CA. 102:72588V 및 Jap. J. Pharmacol. 제40호, 제373페이지(1986년)에 기재된 추가이(Chgai)의 MC-838, 영국 특허 제2,103,614호에 기재된 시바-가이기(Ciba-Geigy)의 CGS 14824 (3-([1-에톡시카르보닐-3-페닐-(1S)-프로필]아미노)2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1-(3S)-벤즈아제핀-1-아세트산·HCl) 및 미합중국 특허 제4,473,575호에 기재된 CGS 16, 617(3(S)-[[(1S)-5-아미노-1-카르복시펜틸]아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-에탄산), Eyr. Therap. Res. 제39호, 제671페이지 (1986년), 동 제40호, 제543페이지 (1986년)에 기재된 세타프릴 [알라세프릴, 다이니뽄(Dainippon)], 유럽 특허 제79-022호 및 Curr. Ther. Res. 제40호, 제74페이지 (1986년)에 기재된 라미프릴[훽스트(Hoechst)], Arzneimittelforschung 제35호, 제1254페이지 (1985년)에 기재된 Ru 44570(훽스트), J. Cardiovasc. Pharmacol. 제9호, 제39페이지 (1987년)에 기재된 실라자프릴[호프만-라로슈[Hoffman-LaRoche)], FEBS Lett. 제165호, 제201페이지 (1984)년에 기재된 Ro 31-2201(호프만-라로슈) ; Curr. Therap. Res. 제37호, 제342페이지 (1985년) 및 유럽 특허 출원 제12-401호에 기재된 리시노프릴 [머크(Merck)], 미합중국 특허 제4,385,051호에 기재된 인달리프릴 (델라프릴), Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 제10호, 제131페이지 (1983년)에 기재된 렌티아프릴[펜티아프릴, 산텐(Santen)], J. Cardiovase. Pharmacol. 제5호, 제643페이지, 제655페이지 (1983년)에 기재된 인돌라프릴[쉐링(Schering)], Acta. Pharmacol Toxicol. 제59호 (Supp. 5), 제173페이지 (1986년)에 기재된 스피라프릴 (쉘링). Eur. J. Clin. Pharmacol. 제31호, 제519페이지 (1987년)에 기재된 페린도프릴[세르비어(Servier)]. 미합중국 특허 제4,344,949호에 기재된 퀴나프릴[워너-람버트(Warner-Lam-bert)] 및 Pharmacologist 제26호, 제243페이지, 제266페이지 (1984년)에 기재된 CI 925 (워너-람버트)([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-예톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노]-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-3-이소퀴놀린카르복실산·HCl), J. Med. Chem. 제26호, 제394페이지 (1983년)에 기재된 WY-44221 [위드(Wyeth)]이 포함된다.
본 발명에서 사용할 수 있는 베타 차단제로는 나돌롤, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 타르타르산 메토프롤롤, 아세부톨톨 HCl, 핀돌롤 등이 포함된다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 칼슘 채널 차단제 또는 칼슘 길항질의 예로는 딜티아젬, 및 미합중국 특허 제3,562,257호에 기재된 기타 칼슘 길항질, 베라파밀, 티아파밀, 히우헤 정의하는 니페디핀 및 4-페닐-1,4-디히드로피리딘 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 4-페닐-1,4-디히드로 피리딘 칼슘 길항질은 하기 구조를 갖는다.
Figure kpo00012
식 중, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이한 것일 수 있으며, 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 저급 알킬 또는 저급 알콕시(저급알킬)이다.
상기 화합물과 그의 제조 방법은 미합중국 특허 제3,644,627호, 동 제3,485,847호, 동 제3,488,359호, 동 제3,574,843호, 동 제3,799,943호, 동 제3,932,645호 및 동 제4,154,839호에 기재되어 있으며, 본 발명에서 참고로 한다.
본 발명의 비드 조성물중에 존재하는 디히드로 피리딘 칼슘 길항질은 적합하기로는 니페디핀, 즉, 미합중국 특허 제3,644,627호 및 동 제3,485,847호에 기재된 일반식 A에서 R1이 CH3이고, R2가 CH3이며, NO2가 2-위치에 있는 일반식 B의 화합물이다.
Figure kpo00013
본 발명에서 사용하기 적당한 다른 적합한 4-페닐-1,4-디히드로피리딘 칼슘 길항물질로는 닐루디핀, 즉, R1이 -(CH2)2OC3H7이고, R2가 -(CH2)2OC3H7이며, NO2가 3-위치에 있는 일반식 A의 화합물(미합중국 특허 제3,488,359호 및 동 제3,574,843호에 기재됨), 니모디핀, 즉 R1이 -(CH2)2OCH2이고, R2가 -CH(CH3)2이며, NO2가 3-위치에 있는 일반식 A의 화합물(미합중국 특허 제3,799,934호 및 동 제3,932,645호에 기재됨), 니트렌디핀, 즉 R1이 -CH2CH3이고 R2가 -CH3이며, NO2가 3-위치에 있는 일반식 A의 화합물(미합중국 특허 제3,799,934호 및 동 제3,932,645호에 기재됨), 및 니솔디핀, 즉 R1이 -CH3이고, R2가 -CH2CH(CH3)이며, NO2가 2-위치에 있는 일반식 A의 화합물(미합중국 특허 제3,799,934호, 동 제3,932,645호 동 제4,154,839호에 기재됨)이 포함된다.
본 발명에서 사용할 수 있는 다른 칼슘 채널 차단제로는 미합중국 특허 제4,654,335호 및 동 제4,584,131호에 기재된 베조티아제핀 유도체, 미합중국 특허 제4,650,797호 및 동 제4,647,561호에 기재된 벤조디아제핀 유도체, 및 미합중국 특허 제4,684,656호, 동 제6,689,414호 및 동 제4,684,655호에 기재된 것과 같은 피리미딘 유도체가 포함된다.
정제 형태로 경구 투여할 수 있는 광범위한 종류의 다른 약제도 본 발명에 의해 제조되는 비드 형태로 사용할 수 있다. 이들 약제로는 예를들면 아드레날린제(예, 에페드린, 데속시에페드린, 페닐에프린, 에피네프린 등), 콜린제(예, 피소스티그민, 네오스티그민 등), 진경제(예, 아트로핀, 메탄텔린, 파파베린 등), 쿠라레 유사 사약(예, 클로리손다민 등), 정신안정제 및 근육 이완제(예, 플루페나진, 클로로프로마진, 트리풀루프로마진, 메페네신, 메프로바메이트 등), 항억울제(예, 아미트립틸린, 노르트립틸린 등), 항히스타민제(예, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 트리펠렌나민, 페르페나진, 클로르 프로페나진, 클로르프로펜피리다민, 말레산클로르페니라민, 말레산 브롬페니라민, 테르페니딘 등), 저혈증제(예, 라우볼피아, 레세르핀, 스피로놀락톤, 메틸도파, 히드랄라진 HCl, 클로니딘 HCl, 프라조신 HCl, 아밀로리드 HCl 등), 심장작용제(예, 벤드로플루메티아지드, 플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 클로로탈리돈, 아미노트레이트, 및 프로카인아미드), 충혈 제거제(예, 페닐프로파놀아민 HCl, 슈도에페드린 등), 소염제(예, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄 등), 리닌 억제제, 기관지 확장제(예, 테오필린), 스테로이드(예, 테스토스테론, 프레드니솔론 등), 항균제(예를들면 술폰아미드(예, 술파디아진, 술파메라진, 술파메타진, 술피스옥사졸 등)), 말리지아 치료제(예, 클로로킨 등), 항생제(예, 테트라싸이클린, 니스타틴, 스트렙토마이신, 세프라딘 및 기타 세팔로스포린, 페니실린, 반합성 페니실린, 그리세오플빈 등), 진정제(예, 크로랄수화물, 페노바르비탈 및 기타 바르비투레이트, 글루테티미드), 결핵 치료제(예, 이소니아지드 등), 진통제(예, 아스피린, 아세토미노펜, 프로폭시펜, 메페리딘 등), 비타민제 등을 들 수 있다. 이들 물질은 흔히 유리 화합물로서, 또는 염 형태, 예를들면 산 부가염, 염기 부가염(예, 알칼리 금속염)등으로 사용한다. 동일하거나 또는 상이한 생리 작용을 갖는 기타 치료제도 본 발명의 범위의 약제 중에 사용할 수 있다.
상기한 모든 미합중국 특허의 기술 내용은 본 명세서에서 참고로 한다.
본 발명의 비드는 상기 약제 중 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 함유할 수 있다. ACE 억제제(예, 캅토프릴) 단독, 칼슘 채널차단제(예, 딜타아젬, 니페디핀 또는 베라파밀) 단독, ACE 억제제와 칼슘 채널 차단제를 서로에 대하여 약 0.1:1 내지 약 10:1의 중량비로 혼합한 혼합물(예, 캅토프릴, 에날라프릴, 조페노프릴, 포시노프릴 또는 기타 기재한 AEC 억제제 중의 하나와 딜티아젬의 혼합물, 캅토프릴 또는 기타 기재한 ACE 억제제중의 어느 하나와 니페디핀의 혼합물), 베타 차단제와 칼슘 채널 차단제를 서로에 대하여 약 0.1:1 내지 약 10:1의 중량비로 혼합한 혼합물(예, 나돌릴, 프로프라놀롤, 아테놀롤 등과 본 명세서에 기재한 칼슘 채널 C단제 중의 어느 하나와의 혼합물), 본 명세서에 기재한 ACE 억제제와 이뇨제(예, 히드로클로로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 클로르탈리돈 등)를 서로에 대하여 약 0.1:1 내지 약 10:1의 중량비로 혼합한 혼합물이 특히 적합하다.
1개 이상의 약제를 함유하는 비드는 1개 이상의 상이한 약제를 함유하는 다른 비드와 단일 캡슐에 물리적으로 혼합시키거나, 정제로 압착시킬 수 있다는 점을 이해할 것이다.
유기 카르복실산은 젖은 덩어리에 가소성을 부여하여, 약 0.8 내지 약 2m 직경의 목적하는 좁은 입도 범위를 갖는 경질의 비드를 형성할 수 있게 한다는 점에서 압출-구형화 경로를 통한 양호한 비드 형성에 필수적이다. 유기산은 비드 제제중에 약 5중량% 내지 약 50중량%, 적합하기로는 약 10중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 유기 카르복실산의 예로는, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산 및 숙신산이 포함되며, 시트르산이 적합하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
비친유성 결합제-부형제는 비드의 약 3중량% 내지 약 70중량%, 적합하기로는 약 5중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 비드에서 사용하기 적합한 결합제-부형제는 미세결정형 셀룰로오스이다. 이 경우 결합제는 또한 부형제로서의 기능을 가질 수 있다. 그러나, 다른 결합제들은 단독으로 또는 공지된 부형제와 함께 사용될 수 있다. 이와같은 결합제들은 셀룰루오스 중합체 및 고무와 같은 수팽창성 중합체 물질로 형성된 친수성 중합체 또는 히드로클로이드일 수 있다. 사용되는 히드로콜로이드는 셀룰로오스에테르(예, 메틸 셀룰로오스), 셀룰로오스 알킬 히드록실레이트[예, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(2 내지 200cp의 저점도), 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스 또는 히드록시에틸 셀룰로오스], 셀룰로오스 알킬 카르복실 레이트(예, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 카르복시에틸 셀룰로오스), 및 셀룰로오스 알킬 카복시레이트의 알칼리 금속 염(예, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 소듐 카르복시에틸 셀룰로오스), 또는 아크릴산 단독 중합 또는 공중합 또는 그의 알칼리 금속염인 1개 이상의 셀룰로오스 중합로 되는 것이 적합하다.
본 발명에서는, 예를들면 젤라틴, 폴리비닐필로리돈, 펙틴, 아라비아 고무, 카라게난, 구아, 트라가칸트, 크산탄 고무, 암모늄, 알긴사나 또는 알긴산 나트륨 또는 그의 혼합물을 포함하여 다른 공지된 히드로콜로이드를 사용할 수 있다. 적합한 히드로콜로이드의 기타 예는 쉬쓰(Sheth) 등의 미합중국 특허 제4,140,755호에 기재되어 있다.
비드 상에 임의로 도포할 수 있는 피복층은 임의의 통상적인 피복 제제로 이루어질 수 있으며, 예를들면 1개 이상의 필름 형성제 또는 결합제[예를들면, 친수성 중합체(예, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 소수성 중합체(예, 메틸 셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올-무수말레산 공중합체), 아크릴산 중합체(예, 아크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 폴리비닐알코올, β-피넨중합체, 목재 수지의 글리세릴 에스텔 등)] 및 1개 이상의 가소제(예, 시트르산 트리에틸, 시트르산 트리부틸, 프탈산디에틸, 아세틸화 모노글리세리드, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 프탈산 부틸, 피마자유 등)가 포함된다. 적합한 피복물은 폴리에틸렌 글리콜로 가소화시킨 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 밀봉 피복물, 이어서 아세틸화 모노 글리세리드(Myacet 9-40)로 가소화시킨 에틸 셀룰로오스의 속도 조절 장벽 피복물로 이루어진다.
필름 형성제는 물, 알코올(예, 메틸 알코올, 에틸 알코올 또는 이소프로필 알코올), 케논(예, 아세톤, 또는 에틸메틸 케톤), 염소화탄화수소(예, 염화메틸렌, 디클로로에탄 및 1,1,1-트리클로로메탄)를 포함하는 1개 이상의 용매를 함유하는 용매제를 이용하여 도포된다.
착색제를 사용할 경우, 착색제는 필름 형성제, 가소제 및 용매 조성물과 함께 도포된다.
본 발명에 의하여 제조되는 적합한 서방형 비드는 ACE 억제제(예, 캅토프릴)단독 약 5중량% 내지 약 40중량%, 또는 딜티아젬 또는 니페디핀 단독 약 10중량% 내지 약 50중량%, 또는 상기한 양의 캅토프릴과 딜티아젬 또는 니페디핀과의 혼합물, 적합하기로는 미세결정형 셀룰로오스인 결합제 약 15중량% 내지 약 60중량% 및 임의로 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스 약 3중량% 내지 약 10중량%, 적합하기로는 시트르산인 유기산 약 10중량% 내지 약 35중량%를 함유하는 코어(이 % 모든 코어의 중량에 기초함), 및 1개 이상의 필름 형성제, 예를들면 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 약 20중량% 내지 약 75중량%, 에틸 셀룰로오스 약 5% 내지 약 60중량% 및 1개이상의 가소제, 예를들면 폴리에틸렌 글리콜 약 5중량% 내지 약 25중량% 및 아세틸화 모노글리세리드 약 5중량% 내지 약 40중량%를 함유하는 임의의 피복물(% 모두는 피복물 전체 중량에 기초함)을 포함한다.
존재할 수 있는 임의의 불활성 충진제로는 락토오스, 수크로오스, 민나톨, 크실리톤 등이 포함된다.
본 발명에 의하면, 임의의 성분의 존재 여부에 관계없이, 좁은 입도 분포를 갖는 경질 비드를 형성하기 위해서는 유기산이 상기한 바와같은 양으로 (5 내지 50%) 존재해야 한다는 점을 인식할 것이다.
본 발명의 방법에 의한 비드의 형성에 있어서, 약제 또는 약제 혼합물, 유기 카르복실산(예, 시트르산) 및 결합제-부형제들은, 예를들면 통상적인 혼합기를 사용하여 물과 완전히 혼합하고, 혼련시켜서 젖은 덩어리를 형성한다. 이어서, 젖은 덩어리를 예를들면 Nica, Luwa 또는 다른 종류의 압출기를 사용하여 압출시켜서 압출물을 형성한 다음, 압출물을 적합한 입도 범위의 비드로 전환시키는 구형화 장치(예, Nica, Luwa 또는 다른 종류)를 통과시킨다. 이어서, 비드를 쟁반형 건조 오븐에 의해 또는 유동상 건조에 의해 건조시킬 수 있다. 목적하는 경우, 비드는 예를들면 필름 형성제 및 가소제의 용액 또는 분산액을 사용하여 팬 피복, 유동상 피복 등에 피복시킬 수 있다.
이와같이 형성된 비드는 경피 캡슐에 충전시키거나 또는 정제로 압착하여 매일 1-4회에 걸쳐서 약 2 내지 200mg, 적합하기로는 약 5 내지 약 150mg의 1회 투여량 또는 분할된 투여량으로 투여되는 제제를 제공한다.
하기 실시예들은 본 발명의 적합한 실시 형태이다. 달리 기재하지 않는 한, 온도는 모두 섭씨로 나타내었다.
[실시예 1]
안지오텐신 전환 효소 억제제인 캅토프릴을 최대로 6시간에 걸쳐서 서서히 방출할 수 있는 다음과 같은 조성을 갖는 서방형 비드 제제를 이하에 기재하는 바와같이 제조하였다.
Figure kpo00014
* 양은 캅토프릴의 화학적 순도에 따라 변화시킬 수 있다.
상기 성분들은 차동 혼합기에서 물을 사용하여 혼합하고, 혼련시켜서 젖은 덩어리를 형성하였다. 젖은 덩어리를 Nica E140 압출기를 통과시켜서 압출물(직경 약 1mm 이하)을 형성하였다. 이어서, 압출물을 Nica 구형화 장치를 통과시켜서 비드를 성형하였다. 이어서, 비드를 쟁반형 건조 오븐중에서 약 40-에서 12-18시간 동안 또는 유동상 건조기 중에서 2-4시간 동안 건조시켰다. 이와같이 형성한 비드 부획물을 경피 제약 캡슐에 충전하여 본 발명에 의한 제제중의 하나를 제조하였다.
[실시예 2]
다음과 같은 조성을 갖는 서방형의 피복시킨 비드 제제를 다음과 같이 제조하였다.
Figure kpo00015
비드를 실시예 1에서 기재한 바와같이 제조하였다. 건조된 비드를 형성한 후, 이들을 다음과 같은 2단계 공정을 통해 피복시켰다. 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 7.5중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 2.5중량% 수용액을 제조하고, 이 수용액을 비드에 분무하여 밀봉 피복층을 형성하였다. 이어서, 비드를 아세틸화 모노글리세리드 9.5중량%와 에틸셀룰로오스(예, Aquacoat
Figure kpo00016
) 30중량%의 혼합물인 시판용 수성 분산액을 사용하는 장벽 피목물로 피복시켰다. 이어서, 비드를 경피 제약 캡슐에 충전시켰다.
[실시예 3]
다음과 같은 조성을 갖는 서방형의 피복시킨 비드 제제를 다음과 같이 제조하였다.
Figure kpo00017
비드 코어를 실시예 1에서 기재한 바와같이 제조하였다.
에틸 셀룰로오스 9부와 시트르산 트리에틸 1부를 에틸 알코올 90부중에 용해시키고, 이어서, 비드에 분무하여 피복 생성물을 형성하였다. 이어서, 이와같이 형성한 비드를 경피 제약 캡슐에 충전시켰다.
[실시예 4-8]
실시예 1 내지 3의 방법을 따르되, 다음과 같은 ACE 억제제, 유기산 및 결합제-부형제를 대신 사용하여, 다음과 같은 작은 구술 조성물에 제조하였다.
Figure kpo00018
[실시예 9]
비드 제제를 캅토프릴 27부 대신 딜티아젬 20부를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서 기재한 바와같이 제조하였다.
[실시예 10]
캅토프릴 비드를 실시예 2에서 기재한 바와같이 제조하고, 딜티아젬 비드를 실시예 2(단, 딜티아젬 25부를 사용함)에서 기재한 바와같이 제조하여, 이들 비드를 동량으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
[실시예 11]
비드 제제를 컵토프릴 27부 대신 캅토프릴 12부 및 니페디핀 10부 또는 딜티아젬 10부를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에서 기재한 바와같이 제조하였다.
[실시예 12]
비드 제제를 캅토프릴 27부 대신 나돌롤 27부를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에서 기재한 바와같이 제조하였다.
[실시예 13]
비드 제제를 캅토프릴 27부 대신 나돌롤 13.5부 및 니페디핀 13.5부를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에서 기재한 바와같이 제조하였다.
실시예 1 내지 13에서 제조한 본 발명의 비드 제제는 통상적인 제약 기술을 사용하여 캡슐에 충전시키거나 또는 정제로 압착시킬 수 있다.

Claims (32)

  1. 비드가 약제, 구형화를 촉진시키고 비드에 경도를 부여하며 목적하는 좁은 입도 분포의 비드를 얻는 것을 돕는 유기 카르복실산 및 비친유성 비지방 결합제로 이루어지고, 약제가 상기 비드의 약 3중량% 내지 약 60중량%의 양으로 존재하고, 유기 카르복실산이 상기 비드의 약 5중량% 내지 약 50중량%의 양으로 존재하는, 약제가 조절된 속도로 방출되는 비드 형태의 서방형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 유기 카르복실산이 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산 또는 숙신산인 제제.
  3. 제2항에 있어서, 유기 카르복실산이 시트르산인 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약제가 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제인 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 ACE 억제제가 치환 프롤린 유도체, 에테르 또는 티오에테르 메르캅토아실프롤릴, 카르복시알킬 디펩티드 유도체, 포스피닐알카노일 프롤린 유도체, 포스폰아미데이트 유도체, 포스포네이트 유도체 및 프롤릴아미노산 유도체로 이루어지는 군중에서 선택된 제제.
  6. 제4항에 있어서, 상기 ACE 억제제가 캅토프릴인 제제.
  7. 제5항에 있어서, 상기 ACE 억제제가 조페노프릴 또는 표시노프릴인 제제.
  8. 제5항에 있어서, 상기 ACE 억제제가 에날라프릴인 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 결합제가 미세결정형 셀룰로오스인 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 결합제가 히드로코로이드인 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 히드로클로라이드가 셀룰로오스 에테르인 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 셀룰로오스 에테르가 히드로프로필메틸 셀룰로오스인 제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 약제가 캅토프릴이고, 상기 유기 카르복실산이 시트르산이며, 상기 결합제가 미세결정형 셀룰로오스인 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 캅토프릴이 약 5중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재하며, 상기 시트르산이 약 10중량% 내지 약 35중량%의 양으로 존재하는 제제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 비드에 필름 피복물을 포함하는 제제.
  16. 제1항에 있어서, 상기 약제가 베타 차단제 단독이거나, 또는 칼슘 채널 차단제와의 혼합물인 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 베타 차단제가 나돌롤, 프로프라놀롤 또는 아테놀롤이며, 상기 칼슘 채널 차단제가 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀 또는 티아파밀인 제제.
  18. 제1항에 있어서, 상기 약제가 칼슘 채널 차단제 단독이거나 또는 ACE 억제제와의 혼합물인 제제.
  19. 제1항에 있어서, 상기 칼슘 채널 C단제가 딜티아젬, 니페디핀 또는 베라파밀이며, 상기 ACE 억제제가 캅토프릴, 에날라프릴, 조페노프릴 또는 포신프릴인 제제.
  20. 제19항에 있어서, 약제가 캅토프릴과 딜티아젬의 혼합물인 제제.
  21. 제1항에 있어서, 상기 약제가 ACE 억제제와 이뇨제의 혼합물인 제제.
  22. 제21항에 있어서, 상기 ACE 억제제가 캅토프릴, 에날라프릴, 조페노프릴 또는 포시노프릴이며, 상기 이뇨제가 히드로클로로티아지드인 제제.
  23. 제1항에 있어서, 각각의 비드중에 2개 이상의 약제를 함유하는 제제.
  24. 제1항에 있어서, 각각의 비드가 다른 비드에 함유된 약제와 동일하거나 또는 상이할 수 있는 적어도 1개의 약제를 함유하는 비드의 혼합물을 함유하는 제제.
  25. 제1항에 있어서, 캡슐 내에 다수의 비드가 함유되어 이루어지는 제제.
  26. 제1항에 있어서, 정제로 압착된 제제.
  27. 약제, 유기 카르복실산 및 결합제의 젖은 덩어리를 형성하고, 상기 젖은 덩어리를 압출시켜 압출물을 형성한 후, 상기 압출물을 직경 약 0.8 내지 약 2mm 평균 크기 분포를 갖는 비드로 성형하고, 상기 비드를 건조시키는 것으로 이루어지는 약제를 함유하는 비드의 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 약제가 ACE 억제제 단독 또는 칼슘 채널 차단제와의 혼합물인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 ACE 억제제가 캅토프릴이고, 상기 결합제가 미세 결정형 셀룰로오스인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 유기 카르복실산이 시트르산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산 또는 숙신산인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 유기 카르복실산이 시트르산인 방법.
  32. 제27항에 있어서, 건조된 비드에 필름 피복제를 도포하는 단계를 더 포함하는 방법.
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