NO175733B - Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytiske preparater i form av medikamentholdige perler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt farmasøytisk preparat i form av små

perler som inneholder ett eller flere farmasøytika, som for eksempel en ACE-hemmer, betablokker, kalsiumkanal-blokker eller kombinasjoner av disse og minst 5 vektprosent av en organisk syre, så som sitronsyre.

US-patent 4.105.776 omtaler prolinderivater som er hemmere

av det angiotensinkonverterende enzym (ACE-hemmere) og har den generelle formel

som innbefatter kaptopril

US-patent 4.168.267 omtaler fosfinylalkanoylproliner med formel

hvor Rx er lavere alkyl, fenyl eller fenyl-lavere alkyl;

R2 er hydrogen, fenyl-lavere alkyl eller et metallion;

R3 er hydrogen eller lavere alkyl;

R4 er hydrogen, lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl eller et metallion; og

n er 0 eller 1.

US-patent 4.337.201 omtaler fosfinylalkanoyl-substituerte proliner med formel

eller et salt derav, som dekker fosinopril US-patent 4.432.971 omtaler fosfonoamidat-substituerte amino- eller iminosyrer, eventuelt salter derav, som er hemmere av det angiotensinkonverterende enzym og har formelen som innbefatter l-[N-[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]-L-alanyl]-L-prolin, dilitiumsalt og 1- [N2-[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]-L-lysyl]-L-prolin, dilitiumsalt US-patent 4.374.829 omtaler karboksyalkyl-dipeptid-derivater som skal være nemmere av det angiotensinkonverterende enzym og har formelen som dekker enalapril

det vil si, N-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin.

US-patent 4.452.790 omtaler fosfonat-substituerte amino-eller iminosyrer og salter derav, som har formelen

som dekker SQ29.852 det vil si, (S)-1-[6-amino-2-[[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oksy]-1-oksoheksyl]-L-prolin. US-patent 4.248.883 omtaler l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-prolyl-aminosyrederivater med formel hvor R utgjør et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe eller en substituert fenyl-lavere alkylgruppe; R1 utgjør et hydrogenatom, R4C0-, R5S- eller

R2 utgjør et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;

R3 utgjør et hydrogenatom, en fenylgruppe, en lavere alkylgruppe, eller en substituert lavere alkylgruppe, hvor substituenten er hydroksy, fenyl-lavere alkoksy, amino, guanidino, N-nitroguanidino, karboksyl, lavere alkoksykarbonyl, fenyl-lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, merkapto, lavere alkyltio, fenyl, hydroksyfenyl, indolyl eller imidazolyl; eller R2 og R3 danner en heterocyklisk ring sammen med nitrogen- og karbonatomene som de henholdsvis er tilknyttet; R4 utgjør en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe, en substituert fenylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe, en substituert fenyl-lavere alkylgruppe, en fenyl-lavere alkoksygruppe, en substituert fenyl-lavere alkoksygruppe, en fenoksygruppe eller en substituert fenoksygruppe; R5 utgjør en lavere alkylgruppe, en fenylgruppe, en substituert fenylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe, en substituert fenyl-lavere alkylgruppe ,

eller en amino(karboksy)lavere alkylgruppe; R6 utgjør et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R7 utgjør en lavere alkylgruppe, en fenylgruppe eller en substituert fenylgruppe; X utgjør et oksygen- eller svovelatom; og hvor substituenten i den substituerte fenylgruppen er et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe; og salter av de nevnte derivater. US-patent 4.316.906 omtaler eter- og tioeter-merkaptoacyl-proliner med formel som inkluderer zofenopril

Utlagt Japansk patentsøknad (Kokai) nr. 61-36217 omtaler ACE-hemmende preparater med forlenget frigjøring, hvor ACE-hemmeren er suspendert i et lipofilt grunnlag (olje eller fett) sammen med én eller flere av ascorbinsyre, natriumascorbat, erythorbinsyre (erythorbic acid), natriumerythorbat, natriumhydrogensulfitt, natriumsulfitt og metabisulfitt og en viskositetsøkende komponent, så som hydroksypropylmetylcellulose eller metylcellulose. Vektforholdet mellom det lipofile grunnlag og ACE-hemmeren utgjør fra ca. 3:1 til ca. 12:1.

US-patent 3.365.3 65 omtaler farmasøytiske preparater i form av perler som kan innkapsles i hårde kapsler. I én utførelsesform inneholder og avgir perlene to separate og distinkte medikamentdoser, hvilket delvis oppnås ved et enterisk overtrekk som inneholder zein og en abietinsyre-type resin. I en annen utførelsesform inneholder og tillater perlene et aktivt medikament å frigjøres kontinuerlig som følge av en rekke lag, inkludert et klebrig akasie-gummi lag, som virkestoffet er dispergert i, og en permeable film av skjell-lakk og polyetylenglykol 4000 til 20000 over medikamentlaget.

Europeisk patentsøknad 0122077 omtaler teofyllin flerlags-granuler eller pellets av retardtype, dannet av teofyllin (3,59 g), organisk syre, så som sitronsyre (875 g) og en oppløselig polymer med en ytre membran av svakt oppløselig polymer.

Europeisk patent nr. 123470A omtaler propranolol-preparater med forsinket frigjøring, som er dannet av alter-nerende lag av propranolol, organisk syre og et hovedsakelig vannløselig polymer med en mindre oppløselig ytre membran. Granuler for oral administrasjon har en kjerne av propranolol (1000 g) eller dets akseptable salt, og en organisk syre, så som sitronsyre (500 g), innesluttet i et polymert materiale i et flerlags arrangement med en ytre membran.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt farmasøytisk preparat i form av små perler av medikament, for eksempel ACE-hemmere, så som kaptopril, zofenopril eller fosinopril, betablokkere, så som nadolol, propranolol eller atenolol, kalsiumkanal-blokkere, så som diltiazem eller nifedipin, eller noen av de senere beskrevne farmasøytika eller kombinasjoner av dette, som kan fylles over i farmasøytiske hårde kapsler eller komprimeres til tabletter. De nye farmasøytiske preparatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, danner en fortreffelig kontrollert frigj©ringsmekanisme for frigjøring av farmasøytika i maven og/eller øvre tarmdel i inntil 12 timer og synes å være minst bioekvivalent med dagens til-gjengelige tabletter for samme formål.

Hver av perlene som danner den kontrollerte frigjørings-formulering fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er dannet av medikamentet, et ikke-lipofilt bindemiddel og en organisk karboksylsyre, så som sitronsyre. Det vil bli benyttet i mengder som bevirker at den organiske syre utgjør minst 5 vektprosent, fortrinnsvis minst 10 vektprosent, av formu-leringens totalvekt. Perlene kan eventuelt inneholde ett eller flere andre bindemidler, ett eller flere fyllstoffer eller hjelpestoffer, ett eller flere slippmidler, vann og/eller andre konvensjonelle tilsetningsstoffer. Perlene må imidlertid inneholde de ovenfor angitte vektprosentandeler av organisk syre uansett forekomsten av de øvrige komponenter, av grunner som vil bli forklart senere.

De enkelte perler dannet av de ovennevnte ingredienser, kan være udrasjerte, eller kan utgjøre en kjerne dekket med et akseptabelt farmasøytisk belegg som inneholder fra ca. 60 til ca. 95 vektprosent av ett eller flere filmdannende materialer, fra ca. 5 til ca. 40 vektprosent av ett eller flere plastifiseringsmidler, ett eller flere oppløsningsmidler og/eller andre konvensjonelle ingredienser, idet prosentangivelsene er basert på beleggets totalvekt.

I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles de ovenfor beskrevne perler, ved å blande medikamentet, for eksempel ACE-hemmer, med bindemiddel/hjelpestoff og 5-50 vekt% av en organisk syre valgt fra sitronsyre, eplesyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre og ravsyre, i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, slik at det dannes en fuktig masse, ekstru-dere den fuktige masse for å danne et ekstrudat og forme ekstrudatet til små perler med en gjennomsnittlig størrelses-fordeling innen området 0,8-2 mm. Perlene kan deretter tørkes og eventuelt overtrekkes som ovenfor beskrevet.

Det har overraskende vist seg at nærvær av store mengder av en organisk karboksylsyre, så som sitronsyre, minst ca. 5 vektprosent og fortrinnsvis minst ca. 10 vektprosent av den endelige perle, gjør fremstillingen lettere ved å gi den fuktige masse den nødvendige plastisitet for å oppnå effektiv og kvalitetsmessig ekstrusjon og kuledannelse, redusere vann-behovet og forkorte fremstillingstiden, samtidig som det bidrar til dannelse av meget hårde perler, dvs. en hårdhet på 2-5Strong-Cobb enheter, mens hårdheten av non-pareil-perler av sammenlignbar størrelse er mindre enn 1 Strong-Cobb enhet. Sprøheten av de resulterende perler er ekstremt lav, dvs. mindre enn 0,03% sammenlignet med 6-7% for non-pareil perler. Som følge av innholdet av den organiske syre, blir perlene ikke malt opp under det kuledannende trinn, og derved oppnås den ønskede snevre fordeling av partikkelstørrelsen på ca. 0,8 til ca. 2 mm diameter.

Perler fremstillet i henhold til oppfinnelsen vil inneholde fra ca. 3 til ca. 60 vektprosent, fortrinnsvis fra ca. 6 til ca. 50 vektprosent, medikament. Det foretrukne medikament for slik anvendelse er en hemmer av det angiotensinkonverterende enzym eller en kalsiumkanal-blokker eller kombinasjoner av disse.

Hemmeren av det angiotensinkonverterende enzym som herunder kan benyttes, innbefatter substituerte prolinderivater, f.eks. én av de som er beskrevet i det ovennevnte US-patent 4.105.776 med kaptopril, dvs. l-[(2S)-3-merkapto-2-metylpropionyl]-L-prolin, som det foretrukne, karboksyalkyldi-peptid-derivater, f.eks. én av de som er beskrevet i ovennevnte Europeisk patentsøknad 0 012 401, med N-(l-etoksy-karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, dvs. enalapril, som det foretrukne.

Andre eksempler på hemmere av det angiotensinkonverterende enzym for denne anvendelse innbefatter en hvilken som helst av de fosfonat-substituerte amino- eller iminosyrer eller salter som er beskrevet i US-patent 4.452.790 med (S)-l-[6-amino-2-[[hydroksy-(4-fenylbutyl)fosfinyl]oksy]-l-oksoheksyl]-L-prolin som det foretrukne, fosfinylalkanoylproliner beskrevet i ovennevnte US-patent 4.168.267 med fosinopril som det foretrukne, merkaptoacylderivater av substituerte proliner med zofenopril som det foretrukne, fosfinylalkanoyl-substituerte proliner beskrevet i ovennevnte US-patent 4.337.201, og fosfonamidatene beskrevet i det ovenfor omtalte US-patent 4.432.971.

Andre eksempler på ACE-hemmere som her kan benyttes innbefatter Beecham's BRL 36.378 som beskrevet i Europeisk patent 80822 og 60668; Chugai's MC-838 beskrevet i CA. 102:72588v og Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986); Ciba-Geigy's CGS 14824 (3-([l-etoksykarbonyl-3-fenyl(IS)-propyl]amino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-l-(3S)-benzazepin-l-eddiksyre.HCl) omtalt i UK-patent 2103 614 og CGS 16.617 (3(S)-[[(IS)-5-amino-1-karboksypentyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benza-zepin-l-etansyre) omtalt i US-patent 4.473.575; cetapril (alacepril, Dainippon) omtalt i Eur. Therap. Res. 39:671

(1986); 40:543 (1986); ramipril (Hoechst) omtalt i Eur. Patent No. 79-022 og Curr. Ther. Res. 40:74 (1986); Ru 44570 (Hoechst) omtalt i Arzneimittelforschung 35:1254 (1985), cilazapril (Hoffman-LaRoche) omtalt i J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987); RD 31-2201 (Hoffman-LaRoche) omtalt i FEBS Lett. 165:201 (1984); lisinopril (Merck) omtalt i Curr. Therap. Res. 37:342 (1985) og Europeisk patentsøknad nr. 12-401, indalapril (delapril) omtalt i US-patent 4.385.051; rentiapril (fentiapril, Santen) omtalt i Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983); indolapril (Schering) omtalt i J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643 655 (1983); spirapril (Schering) omtalt i Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (supp. 5):173 (1986); perindopril (Servier) omtalt i Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519

(1987) ; quinapril (Warner-Lambert) omtalt i US-patent 4.344.949 og CI 925 (Warner-Lambert) ([3S-[2-[R(*)R(*) ]]3R(*)]-2-[2-[[l-(etoksykarbonyl)-3-fenylpropyl]-amino-[1-oksopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-3-iso-kinolinkarboksylsyre.HCl) omtalt i Pharmacologist 26:243, 266

(1984), WY-44221 (Wyeth) omtalt i J. Med. Chem. 26:394 (1983).

Betablokkere som herunder kan benyttes innbefatter nadolol, propranolol, atenolol, timolol, metoprolol-tartrat, acebutolol.HC1, pindolol og lignende.

Eksempler på kalsiumkanal-blokkere eller kalsiumantagonister egnet for denne bruk, innbefatter diltiazem samt andre kalsiumantagonister omtalt i US-patent 3.562.257, verapamil, tiapamil, senere definerte 4-fenyl-l,4-dihydropyr-idiner (inkludert nifedipin) og lignende.

4-fenyl-1,4-dihydropyridin-kalsiumantagonister som herunder kan benyttes har strukturen

hvor Rx og R2 som kan være like eller forskjellige, er lavere alkyl eller lavere alkoksy (lavere alkyl) , hvor lavere alkyl og lavere alkoksy inneholder 1 til 4 karbonatomer.

Forbindelsene ovenfor og fremgangsmåter for fremstilling av disse er beskrevet i US-patent 3.644.627, 3.485.847, 3.488.359, 3.574.843, 3.799.934, 3.932.645 og 4.154.839.

De dihydropyridin-kalsiumantagonister som kan benyttes i preparatperlene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, vil fortrinnsvis være nifedipin, det vil si forbindelsen med formel A, hvor Rx er CH3, R2 er CH3 og N02-gruppen er i 2-stillingen, nemlig

som er beskrevet i US-patent 3.644.627 og 3.485.847.

Andre foretrukne 4-fenyl-l,4-dihydropyridin-kalsiumantagonister som her kan benyttes innbefatter niludipine, det vil si forbindelsen med formel A hvor Rx er - (CH2) 2OC3H7, R2 er -(CH2)2OC3H7 og N02 er i 3-stillingen (beskrevet i US-patent 3.488.359 og 3.574.843); nimodipine, det vil si forbindelsen med formel A hvor R2 er -(CH2)2OCH3, R2 er -CH(CH3)2 og N02 er i 3-stillingen (beskrevet i US-patent 3.799.934 og 3.932.645); nitrendipine, det vil si forbindelsen med formel A hvor Rx er -CH2CH3, R2 er -CH3 og N02 er i 3-stillingen (beskrevet i US-patent 3.799.934 og 3.932 645); og nisoldipine, det vil si forbindelsen med formel A hvor Rx er -CH3, R2 er -CH2CH(CH3)2 og N02 er i 2-stillingen (beskrevet i US-patent 3.799.934, 3.932.645 og 4.154.839).

Andre kalsiumkanal-blokkere som kan benyttes innbefatter benzotiazepinderivater omtalt i US-patent 4.654.335 og US-patent 4.584.131, benzodiazepinderivater omtalt i US-patent 4.650.797 og 4.647.561, og pyrimidinderivater, omtalt i US-patent 4.684.656, 4.689.414 og 4.684.655.

Et bredt utvalg av andre medikamenter som gis oralt i

tablettform, kan også benyttes i form av perler fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse. Disse omfatter for eksempel adrenerge midler så som efedrin, desoksyefedrin, fenylefrin, epinefrin og lignende, kolinerge midler så som fysostigmine, neostigmin og lignende, spasmolytika så som atropin, methantheline, papaverin og lignende, curarelignende midler så som chlorisondamine og lignende, tranquilizers og muskelrelakserende midler så som flufenazine, klorpromazin, triflupromazine, mephenesin, meprobamat og lignende, anti-depressiva så som amitriptylin, nortriptylin og lignende, antihistaminer så som difenhydramin, dimenhydrinate, tripelennamine, perfenazin, chlorprophenazine, chlorprophen-pyridamine, chlorpheniramine maleat, bromfeniramin maleat, terfenadine og lignende, hypotensive midler så som rauwolfia, reserpine, spironolakton, metyldopa, hydralazin HCl, klonidin HC1, prazozin HCl, amilorid HCl og lignende, kardioaktive midler så som bendroflumetiazid, flumethiazide, klortiazid, hydroklortiazid, klortalidon, aminotrate og prokainamid, dekongestive midler så som fenylpropanolamin HCl, pseudo-efedrin og lignende, antiinflammatoriske midler så som indometacin, ibuprofen, naproxen, piroxicam og lignende, renin-hemmere, bronkodilaterende midler så som teofyllin, steroider så som testosteron, prednisolon og lignende, anti-bakterielle midler f.eks. sulfonamider så som sulfadiazin, sulfamerazine, sulfamethazine, sulfisoxazole og lignende, malariamidler så som klorokin og lignende, antibiotika så som tetracykliner, nystatin, streptomycin, cephradine, og andre cefalosporiner, penicillin, halvsyntetiske penicilliner, griseofulvin og lignende, sedativer, så som kloralhydrat, fenobarbital og andre barbiturater, glutethimide, tuberkulos-tatika så som isoniazid og lignende, analgetika så som aspirin, acetominophen, propoksyfen, meperidine og lignende, vitaminer, etc. Disse substansene benyttes ofte enten som den frie forbindelse eller i saltform, f.eks. syreaddisjonssalter, basiske salter så som alkalimetallsalter etc. Andre tera-peutiske midler med samme eller annen fysiologisk aktivitet kan også benyttes i farmasøytiske preparater fremstillet i henhold til oppfinnelsen.

Perlene kan innholde ett eller kombinasjoner av to eller flere av de ovenfor nevnte farmasøytika. Spesielt foretrukket er en ACE-hemmer alene, så som kaptopril, en kalsiumkanal-blokker alene, så som diltiazem, nifedipin eller verapamil, en kombinasjon av en ACE-hemmer og en kalsiumkanal-blokker i et vektforhold i området fra ca. 0,1:1 til ca. 10:1, så som en kombinasjon av kaptopril, enalapril, zofenopril, fosinopril eller en hvilken som helst av de øvrige omtalte ACE-hemmere og diltiazem, kaptopril eller en hvilken som helst av de øvrige omtalte ACE-hemmere og nifedipin; en kombinasjon av en betablokker og en kalsiumkanal-blokker i et vektforhold innen området fra 0:1 til ca. 10:1, så som en kombinasjon av nadolol, propranolol, atenolol og lignende med en hvilken som helst av de her omtalte kalsiumkanal-blokkere; en kombinasjon av en av de her omtalte ACE-hemmere og et diuretikum, så som hydroklortiazid, bendroflumetiazid, klortalidon og lignende, i et vektforhold i området fra ca. 0,1:1 til ca. 10:1.

Det er også klart at perler som inneholder ett eller flere farmasøytiske midler kan blandes fysisk med andre perler som inneholder ett eller flere andre farmasøytiske midler i en enkelt kapsel eller presset sammen til en tablett.

Den organiske karboksylsyre er vesentlig for tilfreds-stillende fremstilling av perler via ekstrusjpn og kuledannelse ved at den gjør den fuktige masse plastisk og således muliggjør dannelse av hårde perler som har et ønskelig snevert partikkelområde fra 0,8 til 2 mm diameter. Den organiske syre vil ved fremstilling av perlene utgjøre 5-50 vektprosent, fortrinnsvis 10-40 vektprosent.

De ikke-lipofile binde-hjelpestoffene vil inngå i mengder innen området ca. 3-70%, fortrinnsvis 5-60% av kulenes vekt. Et foretrukket binde-hjelpestoff for anvendelsen i henhold til oppfinnelsen vil være mikrokrystallinsk cellulose. I så fall kan bindemidlet samtidig tjene som hjelpestoff. Andre bindemidler, eventuelt sammen med kjente hjelpestoffer kan imidlertid også benyttes. Slike bindemidler kan være hydrofile polymerer eller hydrokolloider dannet åv polymere substanser som sveller opp i vann, så som cellulosepolymerer og gummier. Det eventuelt benyttede hydrokolloid vil fortrinnsvis omfatte én eller flere cellulosepolymerer som er cellulose-etere, så som metylcellulose, cellulosealkylhydroksylater så som hydroksypropylmetylcellulose (lav viskositet på 2-200 cp), hydroksypropylcellulose, hydroksymetylcellulose eller hydroksyetylcellulose, cellulosealkylkarboksylater så som karboksymetylcellulose og karboksyetylcellulose, samt alkalimetallsalter av cellulosealkylkarboksylater, så som natrium-karboksymetylcellulose og natriumkarboksyetylcellulose, eller akrylsyre-homo- eller kopolymerer eller alkalimetallsalter derav.

Det er underforstått at andre kjente hydrokolloider også kan benyttes i henhold til oppfinnelsen, og disse innbefatter for eksempel gelatin, polyvinylpyrrolidon, pektin, akasie-gummi, karrageenan, guar-gummi, tragant-gummi, xanthan-gummi, ammonium-, alginsyre eller natriumalginat eller blandinger derav. Andre eksempler på egnede hydrokolloider er angitt i US-patent 4.140.755.

Overtrekket som eventuelt kan påføres perlene kan omfatte en hvilken som helst konvensjonell drasjering og innbefatter én eller flere filmdannere eller bindemidler, så som et hydrofilt polymer som hydroksypropylmetylcellulose og et hydrofobt polymer som etylcellulose, celluloseacetat, polyvinylalkohol-maleinsyreanhydrid-kopolymerer, akrylsyre-polymerer så som akrylsyre-metakrylsyre-ester-kopolymerer, polyvinylalkoholer, beta-pinen-polymerer, glycerylestere av treharpikser og lignende, og ett eller flere plastifiseringsmidler så som trietylcitrat, tributylcitrat, dietylftalat, acetylerte monoglycerider, propylenglykol, glycerol, butyl-ftalat, castorolje og lignende. Et foretrukket belegg utgjøres av et forseglende overtrekk av hydroksypropylmetylcellulose, plastifisert med polyetylenglykol etterfulgt av et hastighets-kontrollerende barriere-overtrekk av etylcellulose plastifisert med acetylerte monoglycerider (Myvacet 9-40).

Det filmdannende materiale påføres fra et oppløsnings-middelsystem som inneholder ett eller flere oppløsningsmidler som vann, alkoholer, som metylalkohol, etylalkohol eller isopropylalkohol, ketoner som aceton eller etylmetylketon, klorerte hydrokarboner som metylenklorid, dikloretan og 1,1,1-trikloretan.

Benyttes en farve, vil den bli påført sammen med det filmdannende materiale, plastifiseringsmidlet og oppløsnings-middelsammensetningen.

En foretrukket perle med modifisert frigjøring vil i henhold til oppfinnelsen innbefatte en kjerne som inneholder fra ca. 5 til ca. 40 vektprosent ACE-hemmer, så som kaptopril, alene, eller fra ca. 10 til ca. 50 vektprosent diltiazem eller nifedipin, alene, eller kombinasjoner av kaptopril med diltiazem eller nifedipin i de ovenfor nevnte mengder, fra ca. 15 til ca. 60 vektprosent av bindemidlet som fortrinnsvis er mikrokrystallinsk cellulose, og eventuelt fra ca. 3 til ca. 10 vektprosent av hydroksypropylmetylcellulose, fra ca. 10 til ca. 35 vektprosent organisk syre som fortrinnsvis er sitronsyre (alle prosentangivelser er basert på vekten av kjernen) og et eventuelt overtrekk som inneholder ett eller flere filmdannende materialer, så som ca. 20-75 vektprosent hydroksypropylmetylcellulose, ca. 5-60 vektprosent etylcellulose og én eller flere plastifiseringsmidler, så som ca. 5-25 vektprosent polyetylenglykol og ca. 5-40 vektprosent acetylerte monoglycerider, hvor prosentangivelsene er angitt på basis av overtrekkets totalvekt.

Eventuelle inerte fyllstoffer som kan forekommme innbefatter laktose, sukrose, mannitol, xylitol og lignende.

Det er her underforstått at uansett hvorvidt det inngår andre individuelle ingredienser eller ikke, vil de angitte vektprosenter av organisk syre (fra 5 til 50%) bli opprett-holdt for å oppnå dannelse av hårde perler med en snever partikkelstørrelsesfordeling.

Ved formingen av perlene etter fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, underkastes medikamentet eller medikament-kombinasjonen, organiske karboksylsyrer, så som sitronsyre, og binde-hjelpestoffer en grundig blanding og utgnidning med vann, for eksempel ved å benytte en konvensjonell blander for å danne en fuktig masse. Deretter ekstruderes den fuktige massen, for eksempel ved bruk av en Nica, Luwa eller annen ekstruder-type for å danne et ekstrudat som så sendes gjennom kuleformende utstyr, så som Nica, Luwa eller annen type, som omdanner ekstrudatet til perler med passende fordeling av partikkelstørrelsen. Perlene kan deretter tørkes i bakker i tørkeovn eller ved hvirvelskikt-tørking. Om ønskes kan perlene overtrekkes, for eksempel med en oppløsning eller dispersjon av filmdannende materiale, og plastifiseres ved "pan coating", hvirvelskikt-belegging og lignende.

De derved oppnådde perler kan fylles over i hårde kapsler eller presses til en tablett for å gi preparater som kan gis som enkle eller avdelte doser på 2-200 mg, fortrinnsvis 5-

150 mg én til fire ganger per dag.

I de etterfølgende eksempler er om intet annet er angitt, temperaturer uttrykt i °C.

Eksempel 1

En formulering for fremstilling av perler hvorfra kaptopril (hemmer av det angiotensinkonverterende enzym) langsomt kunne frigjøres over et tidsrom på opptil 6 timer og som hadde den følgende sammensetning, ble fremstillet som beskrevet nedenfor.

Ingrediensene ble blandet og knadd ved bruk av vann i en planetblander for å danne en fuktig masse. Den fuktige masse ble sendt gjennom en Nica E14 0 extruder for å danne et ekstrudat (ca. 1 mm diameter). Ekstrudatet ble deretter sendt gjennom en Nica spheronizer for å danne perler. Perlene ble deretter tørket ved 40°C i 12-18 timer i en bakke-tørke eller i 2-4 timer i en hvirvelskikt-tørke. De oppnådde perler ble fylt over i farmasøytiske hård-kapsler for å danne en av formu-leringene i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 2

En formulering for overtrukne perler med modifisert frigjøring og som hadde følgende sammensetning, ble fremstillet som følger.

Perlekjernene ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 1. Etter at de tørkede perlene var dannet, ble de overtrukket via følgende totrinns-prosess. En vandig oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose (7,5 vektprosent) og polyetylenglykol (2,5 vektprosent) ble fremstillet og sprøytet på perlene for å danne et forseglingslag. Perlene ble deretter dekket med et barriere-lag ved å benytte en kommersielt tilgjengelig vandig dispersjon av etylcellulose (f.eks. Aquacoat"<R>") (3 0% vektprosent) blandet med acetylerte monoglycerider (9,5 vektprosent) . Perlene ble deretter fylt over i farmasøytiske hård-kapsler.

Eksempel 3

En formulering for overtrukne perler med modifisert frigjøring og som hadde følgende sammensetning, ble fremstillet som følger.

Perlekjernene ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 1.

Etylcellulose (9 deler) og trietylcitrat (1 del) ble oppløst i etylalkohol (90 deler) og deretter sprøytet på perlene for å danne et overtrukket produkt. De således dannede perler ble deretter fylt over i farmasøytiske hård-kapsler.

Eksempel 4- 8

Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1 til 3, men benytte følgende ACE-hemmere, organiske syrer og bindemidler, kan følgende perleformede preparater fremstilles.

Eksempel 9

Et perleformet preparat fremstilles som beskrevet i Eksempel 1 bortsett fra at 20 deler diltiazem benyttes i stedet for 27 deler kaptopril.

Eksempel 10

Kaptopril-perler fremstilles som beskrevet i Eksempel 2 og diltiazem-perler fremstilles som beskrevet i Eksempel 2 (bortsett fra at 25 deler diltiazem benyttes) og like mengder av slike perler fylles over i hårdgelatin-kapsler.

Eksempel 11

Et perleformet preparat fremstilles som beskrevet i Eksempel 2 bortsett fra at 12 deler kaptopril og 10 deler nifedipin eller 10 deler diltiazem benyttes i stedet for 27 deler kaptopril.

Eksempel 12

Et perleformet preparat fremstilles som beskrevet i Eksempel 1 bortsett fra at 27 deler nadolol benyttes i stedet for 27 deler kaptopril.

Eksempel 13

Et perleformet preparat fremstilles som beskrevet i Eksempel 1 bortsett fra at 13,5 deler nadolol og 13,5 deler nifedipin benyttes i stedet for 27 deler kaptopril.

Det skulle være klart at de perleformede preparatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen i eksemplene 1 til 13, kan fylles over i kapsler eller komprimeres til tabletter ved å benytte konvensjonell farmasøytisk teknikk.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av medikamentholdige perler, karakterisert ved dannelse av en fuktig masse av medikament, 5-50 vekt% av en organisk karboksylsyre valgt fra sitronsyre, eplesyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre og ravsyre, og bindemiddel, ekstrudering av den fuktige masse for å danne et ekstrudat, forming av ekstrudatet til perler med en gjennomsnittlig størrelsesfordeling innen området 0,8-2 mm diameter, og tørking av perlene.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at medikamentet er en ACE-hemmer, eventuelt kombinert med en kalsiumkanal-blokker.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at ACE-hemmeren er kaptopril og bindemidlet er mikrokrystallinsk cellulose.

4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at den organiske karboksylsyre er sitronsyre.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at den inkluderer påføring av et filmbelegg på de tørkede perlene.