NO175733B - Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytiske preparater i form av medikamentholdige perler - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytiske preparater i form av medikamentholdige perler Download PDFInfo
- Publication number
- NO175733B NO175733B NO883663A NO883663A NO175733B NO 175733 B NO175733 B NO 175733B NO 883663 A NO883663 A NO 883663A NO 883663 A NO883663 A NO 883663A NO 175733 B NO175733 B NO 175733B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- beads
- acid
- approx
- weight
- drug
- Prior art date
Links
- 239000011324 bead Substances 0.000 title claims description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical group SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 17
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 16
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 10
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 4-phenylbutyl Chemical group 0.000 description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 10
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 9
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 5
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 5
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 4
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 4
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 4
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 4
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 4
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical class [H]N=* 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-NZEUDUFCSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-NZEUDUFCSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 2
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHACVCPEDLZSJV-UHFFFAOYSA-N calcium;4-phenyl-1,4-dihydropyridine Chemical compound [Ca].C1=CNC=CC1C1=CC=CC=C1 DHACVCPEDLZSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 2
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N rentiapril Chemical compound SCCC(=O)N1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CC=C1O BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- WTARULDDTDQWMU-RKDXNWHRSA-N (+)-β-pinene Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- WTARULDDTDQWMU-IUCAKERBSA-N (-)-Nopinene Natural products C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- 229920003067 (meth)acrylic acid ester copolymer Polymers 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)glycerol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CO JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 150000008091 4-phenyl-1,4-dihydropyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZHFODJQISUKAY-UHFFFAOYSA-N Methantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 GZHFODJQISUKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical class NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061121 Rauvolfia serpentina Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N Tiapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)S(=O)(=O)CCCS1(=O)=O ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fenchene Natural products C1CC2C(=C)CC1C2(C)C XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229930006722 beta-pinene Natural products 0.000 description 1
- 229960003108 brompheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N brompheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DXXUGBPKQDTBQW-UHFFFAOYSA-L chlorisondamine Chemical compound [Cl-].[Cl-].ClC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C2=C1C[N+](CC[N+](C)(C)C)(C)C2 DXXUGBPKQDTBQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950002565 chlorisondamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N gamma-carene Natural products C1CC(=C)CC2C(C)(C)C21 LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003861 mephenesin Drugs 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001470 methantheline Drugs 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003156 neuromuscular nondepolarizing agent Substances 0.000 description 1
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229950010098 rentiapril Drugs 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004320 sodium erythorbate Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N sodium;(2r)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethanolate Chemical compound [Na+].[O-]C[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N sulfamerazine Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002597 sulfamerazine Drugs 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229950003137 tiapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003904 triflupromazine Drugs 0.000 description 1
- XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N triflupromazine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002485 trolnitrate Drugs 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt farmasøytisk preparat i form av små
perler som inneholder ett eller flere farmasøytika, som for eksempel en ACE-hemmer, betablokker, kalsiumkanal-blokker eller kombinasjoner av disse og minst 5 vektprosent av en organisk syre, så som sitronsyre.
US-patent 4.105.776 omtaler prolinderivater som er hemmere
av det angiotensinkonverterende enzym (ACE-hemmere) og har den generelle formel
som innbefatter kaptopril
US-patent 4.168.267 omtaler fosfinylalkanoylproliner med formel
hvor Rx er lavere alkyl, fenyl eller fenyl-lavere alkyl;
R2 er hydrogen, fenyl-lavere alkyl eller et metallion;
R3 er hydrogen eller lavere alkyl;
R4 er hydrogen, lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl eller et metallion; og
n er 0 eller 1.
US-patent 4.337.201 omtaler fosfinylalkanoyl-substituerte proliner med formel
eller et salt derav, som dekker fosinopril US-patent 4.432.971 omtaler fosfonoamidat-substituerte amino- eller iminosyrer, eventuelt salter derav, som er hemmere av det angiotensinkonverterende enzym og har formelen som innbefatter l-[N-[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]-L-alanyl]-L-prolin, dilitiumsalt og 1- [N2-[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]-L-lysyl]-L-prolin, dilitiumsalt US-patent 4.374.829 omtaler karboksyalkyl-dipeptid-derivater som skal være nemmere av det angiotensinkonverterende enzym og har formelen som dekker enalapril
det vil si, N-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin.
US-patent 4.452.790 omtaler fosfonat-substituerte amino-eller iminosyrer og salter derav, som har formelen
som dekker SQ29.852 det vil si, (S)-1-[6-amino-2-[[hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl]-oksy]-1-oksoheksyl]-L-prolin. US-patent 4.248.883 omtaler l-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-prolyl-aminosyrederivater med formel hvor R utgjør et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe eller en substituert fenyl-lavere alkylgruppe; R1 utgjør et hydrogenatom, R4C0-, R5S- eller
R2 utgjør et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
R3 utgjør et hydrogenatom, en fenylgruppe, en lavere alkylgruppe, eller en substituert lavere alkylgruppe, hvor substituenten er hydroksy, fenyl-lavere alkoksy, amino, guanidino, N-nitroguanidino, karboksyl, lavere alkoksykarbonyl, fenyl-lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, merkapto, lavere alkyltio, fenyl, hydroksyfenyl, indolyl eller imidazolyl; eller R2 og R3 danner en heterocyklisk ring sammen med nitrogen- og karbonatomene som de henholdsvis er tilknyttet; R4 utgjør en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe, en substituert fenylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe, en substituert fenyl-lavere alkylgruppe, en fenyl-lavere alkoksygruppe, en substituert fenyl-lavere alkoksygruppe, en fenoksygruppe eller en substituert fenoksygruppe; R5 utgjør en lavere alkylgruppe, en fenylgruppe, en substituert fenylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe, en substituert fenyl-lavere alkylgruppe ,
eller en amino(karboksy)lavere alkylgruppe; R6 utgjør et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R7 utgjør en lavere alkylgruppe, en fenylgruppe eller en substituert fenylgruppe; X utgjør et oksygen- eller svovelatom; og hvor substituenten i den substituerte fenylgruppen er et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe; og salter av de nevnte derivater. US-patent 4.316.906 omtaler eter- og tioeter-merkaptoacyl-proliner med formel som inkluderer zofenopril
Utlagt Japansk patentsøknad (Kokai) nr. 61-36217 omtaler ACE-hemmende preparater med forlenget frigjøring, hvor ACE-hemmeren er suspendert i et lipofilt grunnlag (olje eller fett) sammen med én eller flere av ascorbinsyre, natriumascorbat, erythorbinsyre (erythorbic acid), natriumerythorbat, natriumhydrogensulfitt, natriumsulfitt og metabisulfitt og en viskositetsøkende komponent, så som hydroksypropylmetylcellulose eller metylcellulose. Vektforholdet mellom det lipofile grunnlag og ACE-hemmeren utgjør fra ca. 3:1 til ca. 12:1.
US-patent 3.365.3 65 omtaler farmasøytiske preparater i form av perler som kan innkapsles i hårde kapsler. I én utførelsesform inneholder og avgir perlene to separate og distinkte medikamentdoser, hvilket delvis oppnås ved et enterisk overtrekk som inneholder zein og en abietinsyre-type resin. I en annen utførelsesform inneholder og tillater perlene et aktivt medikament å frigjøres kontinuerlig som følge av en rekke lag, inkludert et klebrig akasie-gummi lag, som virkestoffet er dispergert i, og en permeable film av skjell-lakk og polyetylenglykol 4000 til 20000 over medikamentlaget.
Europeisk patentsøknad 0122077 omtaler teofyllin flerlags-granuler eller pellets av retardtype, dannet av teofyllin (3,59 g), organisk syre, så som sitronsyre (875 g) og en oppløselig polymer med en ytre membran av svakt oppløselig polymer.
Europeisk patent nr. 123470A omtaler propranolol-preparater med forsinket frigjøring, som er dannet av alter-nerende lag av propranolol, organisk syre og et hovedsakelig vannløselig polymer med en mindre oppløselig ytre membran. Granuler for oral administrasjon har en kjerne av propranolol (1000 g) eller dets akseptable salt, og en organisk syre, så som sitronsyre (500 g), innesluttet i et polymert materiale i et flerlags arrangement med en ytre membran.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt farmasøytisk preparat i form av små perler av medikament, for eksempel ACE-hemmere, så som kaptopril, zofenopril eller fosinopril, betablokkere, så som nadolol, propranolol eller atenolol, kalsiumkanal-blokkere, så som diltiazem eller nifedipin, eller noen av de senere beskrevne farmasøytika eller kombinasjoner av dette, som kan fylles over i farmasøytiske hårde kapsler eller komprimeres til tabletter. De nye farmasøytiske preparatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, danner en fortreffelig kontrollert frigj©ringsmekanisme for frigjøring av farmasøytika i maven og/eller øvre tarmdel i inntil 12 timer og synes å være minst bioekvivalent med dagens til-gjengelige tabletter for samme formål.
Hver av perlene som danner den kontrollerte frigjørings-formulering fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er dannet av medikamentet, et ikke-lipofilt bindemiddel og en organisk karboksylsyre, så som sitronsyre. Det vil bli benyttet i mengder som bevirker at den organiske syre utgjør minst 5 vektprosent, fortrinnsvis minst 10 vektprosent, av formu-leringens totalvekt. Perlene kan eventuelt inneholde ett eller flere andre bindemidler, ett eller flere fyllstoffer eller hjelpestoffer, ett eller flere slippmidler, vann og/eller andre konvensjonelle tilsetningsstoffer. Perlene må imidlertid inneholde de ovenfor angitte vektprosentandeler av organisk syre uansett forekomsten av de øvrige komponenter, av grunner som vil bli forklart senere.
De enkelte perler dannet av de ovennevnte ingredienser, kan være udrasjerte, eller kan utgjøre en kjerne dekket med et akseptabelt farmasøytisk belegg som inneholder fra ca. 60 til ca. 95 vektprosent av ett eller flere filmdannende materialer, fra ca. 5 til ca. 40 vektprosent av ett eller flere plastifiseringsmidler, ett eller flere oppløsningsmidler og/eller andre konvensjonelle ingredienser, idet prosentangivelsene er basert på beleggets totalvekt.
I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles de ovenfor beskrevne perler, ved å blande medikamentet, for eksempel ACE-hemmer, med bindemiddel/hjelpestoff og 5-50 vekt% av en organisk syre valgt fra sitronsyre, eplesyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre og ravsyre, i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, slik at det dannes en fuktig masse, ekstru-dere den fuktige masse for å danne et ekstrudat og forme ekstrudatet til små perler med en gjennomsnittlig størrelses-fordeling innen området 0,8-2 mm. Perlene kan deretter tørkes og eventuelt overtrekkes som ovenfor beskrevet.
Det har overraskende vist seg at nærvær av store mengder av en organisk karboksylsyre, så som sitronsyre, minst ca. 5 vektprosent og fortrinnsvis minst ca. 10 vektprosent av den endelige perle, gjør fremstillingen lettere ved å gi den fuktige masse den nødvendige plastisitet for å oppnå effektiv og kvalitetsmessig ekstrusjon og kuledannelse, redusere vann-behovet og forkorte fremstillingstiden, samtidig som det bidrar til dannelse av meget hårde perler, dvs. en hårdhet på 2-5Strong-Cobb enheter, mens hårdheten av non-pareil-perler av sammenlignbar størrelse er mindre enn 1 Strong-Cobb enhet. Sprøheten av de resulterende perler er ekstremt lav, dvs. mindre enn 0,03% sammenlignet med 6-7% for non-pareil perler. Som følge av innholdet av den organiske syre, blir perlene ikke malt opp under det kuledannende trinn, og derved oppnås den ønskede snevre fordeling av partikkelstørrelsen på ca. 0,8 til ca. 2 mm diameter.
Perler fremstillet i henhold til oppfinnelsen vil inneholde fra ca. 3 til ca. 60 vektprosent, fortrinnsvis fra ca. 6 til ca. 50 vektprosent, medikament. Det foretrukne medikament for slik anvendelse er en hemmer av det angiotensinkonverterende enzym eller en kalsiumkanal-blokker eller kombinasjoner av disse.
Hemmeren av det angiotensinkonverterende enzym som herunder kan benyttes, innbefatter substituerte prolinderivater, f.eks. én av de som er beskrevet i det ovennevnte US-patent 4.105.776 med kaptopril, dvs. l-[(2S)-3-merkapto-2-metylpropionyl]-L-prolin, som det foretrukne, karboksyalkyldi-peptid-derivater, f.eks. én av de som er beskrevet i ovennevnte Europeisk patentsøknad 0 012 401, med N-(l-etoksy-karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, dvs. enalapril, som det foretrukne.
Andre eksempler på hemmere av det angiotensinkonverterende enzym for denne anvendelse innbefatter en hvilken som helst av de fosfonat-substituerte amino- eller iminosyrer eller salter som er beskrevet i US-patent 4.452.790 med (S)-l-[6-amino-2-[[hydroksy-(4-fenylbutyl)fosfinyl]oksy]-l-oksoheksyl]-L-prolin som det foretrukne, fosfinylalkanoylproliner beskrevet i ovennevnte US-patent 4.168.267 med fosinopril som det foretrukne, merkaptoacylderivater av substituerte proliner med zofenopril som det foretrukne, fosfinylalkanoyl-substituerte proliner beskrevet i ovennevnte US-patent 4.337.201, og fosfonamidatene beskrevet i det ovenfor omtalte US-patent 4.432.971.
Andre eksempler på ACE-hemmere som her kan benyttes innbefatter Beecham's BRL 36.378 som beskrevet i Europeisk patent 80822 og 60668; Chugai's MC-838 beskrevet i CA. 102:72588v og Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986); Ciba-Geigy's CGS 14824 (3-([l-etoksykarbonyl-3-fenyl(IS)-propyl]amino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-l-(3S)-benzazepin-l-eddiksyre.HCl) omtalt i UK-patent 2103 614 og CGS 16.617 (3(S)-[[(IS)-5-amino-1-karboksypentyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benza-zepin-l-etansyre) omtalt i US-patent 4.473.575; cetapril (alacepril, Dainippon) omtalt i Eur. Therap. Res. 39:671
(1986); 40:543 (1986); ramipril (Hoechst) omtalt i Eur. Patent No. 79-022 og Curr. Ther. Res. 40:74 (1986); Ru 44570 (Hoechst) omtalt i Arzneimittelforschung 35:1254 (1985), cilazapril (Hoffman-LaRoche) omtalt i J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987); RD 31-2201 (Hoffman-LaRoche) omtalt i FEBS Lett. 165:201 (1984); lisinopril (Merck) omtalt i Curr. Therap. Res. 37:342 (1985) og Europeisk patentsøknad nr. 12-401, indalapril (delapril) omtalt i US-patent 4.385.051; rentiapril (fentiapril, Santen) omtalt i Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983); indolapril (Schering) omtalt i J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643 655 (1983); spirapril (Schering) omtalt i Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (supp. 5):173 (1986); perindopril (Servier) omtalt i Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519
(1987) ; quinapril (Warner-Lambert) omtalt i US-patent 4.344.949 og CI 925 (Warner-Lambert) ([3S-[2-[R(*)R(*) ]]3R(*)]-2-[2-[[l-(etoksykarbonyl)-3-fenylpropyl]-amino-[1-oksopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-3-iso-kinolinkarboksylsyre.HCl) omtalt i Pharmacologist 26:243, 266
(1984), WY-44221 (Wyeth) omtalt i J. Med. Chem. 26:394 (1983).
Betablokkere som herunder kan benyttes innbefatter nadolol, propranolol, atenolol, timolol, metoprolol-tartrat, acebutolol.HC1, pindolol og lignende.
Eksempler på kalsiumkanal-blokkere eller kalsiumantagonister egnet for denne bruk, innbefatter diltiazem samt andre kalsiumantagonister omtalt i US-patent 3.562.257, verapamil, tiapamil, senere definerte 4-fenyl-l,4-dihydropyr-idiner (inkludert nifedipin) og lignende.
4-fenyl-1,4-dihydropyridin-kalsiumantagonister som herunder kan benyttes har strukturen
hvor Rx og R2 som kan være like eller forskjellige, er lavere alkyl eller lavere alkoksy (lavere alkyl) , hvor lavere alkyl og lavere alkoksy inneholder 1 til 4 karbonatomer.
Forbindelsene ovenfor og fremgangsmåter for fremstilling av disse er beskrevet i US-patent 3.644.627, 3.485.847, 3.488.359, 3.574.843, 3.799.934, 3.932.645 og 4.154.839.
De dihydropyridin-kalsiumantagonister som kan benyttes i preparatperlene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, vil fortrinnsvis være nifedipin, det vil si forbindelsen med formel A, hvor Rx er CH3, R2 er CH3 og N02-gruppen er i 2-stillingen, nemlig
som er beskrevet i US-patent 3.644.627 og 3.485.847.
Andre foretrukne 4-fenyl-l,4-dihydropyridin-kalsiumantagonister som her kan benyttes innbefatter niludipine, det vil si forbindelsen med formel A hvor Rx er - (CH2) 2OC3H7, R2 er -(CH2)2OC3H7 og N02 er i 3-stillingen (beskrevet i US-patent 3.488.359 og 3.574.843); nimodipine, det vil si forbindelsen med formel A hvor R2 er -(CH2)2OCH3, R2 er -CH(CH3)2 og N02 er i 3-stillingen (beskrevet i US-patent 3.799.934 og 3.932.645); nitrendipine, det vil si forbindelsen med formel A hvor Rx er -CH2CH3, R2 er -CH3 og N02 er i 3-stillingen (beskrevet i US-patent 3.799.934 og 3.932 645); og nisoldipine, det vil si forbindelsen med formel A hvor Rx er -CH3, R2 er -CH2CH(CH3)2 og N02 er i 2-stillingen (beskrevet i US-patent 3.799.934, 3.932.645 og 4.154.839).
Andre kalsiumkanal-blokkere som kan benyttes innbefatter benzotiazepinderivater omtalt i US-patent 4.654.335 og US-patent 4.584.131, benzodiazepinderivater omtalt i US-patent 4.650.797 og 4.647.561, og pyrimidinderivater, omtalt i US-patent 4.684.656, 4.689.414 og 4.684.655.
Et bredt utvalg av andre medikamenter som gis oralt i
tablettform, kan også benyttes i form av perler fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse. Disse omfatter for eksempel adrenerge midler så som efedrin, desoksyefedrin, fenylefrin, epinefrin og lignende, kolinerge midler så som fysostigmine, neostigmin og lignende, spasmolytika så som atropin, methantheline, papaverin og lignende, curarelignende midler så som chlorisondamine og lignende, tranquilizers og muskelrelakserende midler så som flufenazine, klorpromazin, triflupromazine, mephenesin, meprobamat og lignende, anti-depressiva så som amitriptylin, nortriptylin og lignende, antihistaminer så som difenhydramin, dimenhydrinate, tripelennamine, perfenazin, chlorprophenazine, chlorprophen-pyridamine, chlorpheniramine maleat, bromfeniramin maleat, terfenadine og lignende, hypotensive midler så som rauwolfia, reserpine, spironolakton, metyldopa, hydralazin HCl, klonidin HC1, prazozin HCl, amilorid HCl og lignende, kardioaktive midler så som bendroflumetiazid, flumethiazide, klortiazid, hydroklortiazid, klortalidon, aminotrate og prokainamid, dekongestive midler så som fenylpropanolamin HCl, pseudo-efedrin og lignende, antiinflammatoriske midler så som indometacin, ibuprofen, naproxen, piroxicam og lignende, renin-hemmere, bronkodilaterende midler så som teofyllin, steroider så som testosteron, prednisolon og lignende, anti-bakterielle midler f.eks. sulfonamider så som sulfadiazin, sulfamerazine, sulfamethazine, sulfisoxazole og lignende, malariamidler så som klorokin og lignende, antibiotika så som tetracykliner, nystatin, streptomycin, cephradine, og andre cefalosporiner, penicillin, halvsyntetiske penicilliner, griseofulvin og lignende, sedativer, så som kloralhydrat, fenobarbital og andre barbiturater, glutethimide, tuberkulos-tatika så som isoniazid og lignende, analgetika så som aspirin, acetominophen, propoksyfen, meperidine og lignende, vitaminer, etc. Disse substansene benyttes ofte enten som den frie forbindelse eller i saltform, f.eks. syreaddisjonssalter, basiske salter så som alkalimetallsalter etc. Andre tera-peutiske midler med samme eller annen fysiologisk aktivitet kan også benyttes i farmasøytiske preparater fremstillet i henhold til oppfinnelsen.
Perlene kan innholde ett eller kombinasjoner av to eller flere av de ovenfor nevnte farmasøytika. Spesielt foretrukket er en ACE-hemmer alene, så som kaptopril, en kalsiumkanal-blokker alene, så som diltiazem, nifedipin eller verapamil, en kombinasjon av en ACE-hemmer og en kalsiumkanal-blokker i et vektforhold i området fra ca. 0,1:1 til ca. 10:1, så som en kombinasjon av kaptopril, enalapril, zofenopril, fosinopril eller en hvilken som helst av de øvrige omtalte ACE-hemmere og diltiazem, kaptopril eller en hvilken som helst av de øvrige omtalte ACE-hemmere og nifedipin; en kombinasjon av en betablokker og en kalsiumkanal-blokker i et vektforhold innen området fra 0:1 til ca. 10:1, så som en kombinasjon av nadolol, propranolol, atenolol og lignende med en hvilken som helst av de her omtalte kalsiumkanal-blokkere; en kombinasjon av en av de her omtalte ACE-hemmere og et diuretikum, så som hydroklortiazid, bendroflumetiazid, klortalidon og lignende, i et vektforhold i området fra ca. 0,1:1 til ca. 10:1.
Det er også klart at perler som inneholder ett eller flere farmasøytiske midler kan blandes fysisk med andre perler som inneholder ett eller flere andre farmasøytiske midler i en enkelt kapsel eller presset sammen til en tablett.
Den organiske karboksylsyre er vesentlig for tilfreds-stillende fremstilling av perler via ekstrusjpn og kuledannelse ved at den gjør den fuktige masse plastisk og således muliggjør dannelse av hårde perler som har et ønskelig snevert partikkelområde fra 0,8 til 2 mm diameter. Den organiske syre vil ved fremstilling av perlene utgjøre 5-50 vektprosent, fortrinnsvis 10-40 vektprosent.
De ikke-lipofile binde-hjelpestoffene vil inngå i mengder innen området ca. 3-70%, fortrinnsvis 5-60% av kulenes vekt. Et foretrukket binde-hjelpestoff for anvendelsen i henhold til oppfinnelsen vil være mikrokrystallinsk cellulose. I så fall kan bindemidlet samtidig tjene som hjelpestoff. Andre bindemidler, eventuelt sammen med kjente hjelpestoffer kan imidlertid også benyttes. Slike bindemidler kan være hydrofile polymerer eller hydrokolloider dannet åv polymere substanser som sveller opp i vann, så som cellulosepolymerer og gummier. Det eventuelt benyttede hydrokolloid vil fortrinnsvis omfatte én eller flere cellulosepolymerer som er cellulose-etere, så som metylcellulose, cellulosealkylhydroksylater så som hydroksypropylmetylcellulose (lav viskositet på 2-200 cp), hydroksypropylcellulose, hydroksymetylcellulose eller hydroksyetylcellulose, cellulosealkylkarboksylater så som karboksymetylcellulose og karboksyetylcellulose, samt alkalimetallsalter av cellulosealkylkarboksylater, så som natrium-karboksymetylcellulose og natriumkarboksyetylcellulose, eller akrylsyre-homo- eller kopolymerer eller alkalimetallsalter derav.
Det er underforstått at andre kjente hydrokolloider også kan benyttes i henhold til oppfinnelsen, og disse innbefatter for eksempel gelatin, polyvinylpyrrolidon, pektin, akasie-gummi, karrageenan, guar-gummi, tragant-gummi, xanthan-gummi, ammonium-, alginsyre eller natriumalginat eller blandinger derav. Andre eksempler på egnede hydrokolloider er angitt i US-patent 4.140.755.
Overtrekket som eventuelt kan påføres perlene kan omfatte en hvilken som helst konvensjonell drasjering og innbefatter én eller flere filmdannere eller bindemidler, så som et hydrofilt polymer som hydroksypropylmetylcellulose og et hydrofobt polymer som etylcellulose, celluloseacetat, polyvinylalkohol-maleinsyreanhydrid-kopolymerer, akrylsyre-polymerer så som akrylsyre-metakrylsyre-ester-kopolymerer, polyvinylalkoholer, beta-pinen-polymerer, glycerylestere av treharpikser og lignende, og ett eller flere plastifiseringsmidler så som trietylcitrat, tributylcitrat, dietylftalat, acetylerte monoglycerider, propylenglykol, glycerol, butyl-ftalat, castorolje og lignende. Et foretrukket belegg utgjøres av et forseglende overtrekk av hydroksypropylmetylcellulose, plastifisert med polyetylenglykol etterfulgt av et hastighets-kontrollerende barriere-overtrekk av etylcellulose plastifisert med acetylerte monoglycerider (Myvacet 9-40).
Det filmdannende materiale påføres fra et oppløsnings-middelsystem som inneholder ett eller flere oppløsningsmidler som vann, alkoholer, som metylalkohol, etylalkohol eller isopropylalkohol, ketoner som aceton eller etylmetylketon, klorerte hydrokarboner som metylenklorid, dikloretan og 1,1,1-trikloretan.
Benyttes en farve, vil den bli påført sammen med det filmdannende materiale, plastifiseringsmidlet og oppløsnings-middelsammensetningen.
En foretrukket perle med modifisert frigjøring vil i henhold til oppfinnelsen innbefatte en kjerne som inneholder fra ca. 5 til ca. 40 vektprosent ACE-hemmer, så som kaptopril, alene, eller fra ca. 10 til ca. 50 vektprosent diltiazem eller nifedipin, alene, eller kombinasjoner av kaptopril med diltiazem eller nifedipin i de ovenfor nevnte mengder, fra ca. 15 til ca. 60 vektprosent av bindemidlet som fortrinnsvis er mikrokrystallinsk cellulose, og eventuelt fra ca. 3 til ca. 10 vektprosent av hydroksypropylmetylcellulose, fra ca. 10 til ca. 35 vektprosent organisk syre som fortrinnsvis er sitronsyre (alle prosentangivelser er basert på vekten av kjernen) og et eventuelt overtrekk som inneholder ett eller flere filmdannende materialer, så som ca. 20-75 vektprosent hydroksypropylmetylcellulose, ca. 5-60 vektprosent etylcellulose og én eller flere plastifiseringsmidler, så som ca. 5-25 vektprosent polyetylenglykol og ca. 5-40 vektprosent acetylerte monoglycerider, hvor prosentangivelsene er angitt på basis av overtrekkets totalvekt.
Eventuelle inerte fyllstoffer som kan forekommme innbefatter laktose, sukrose, mannitol, xylitol og lignende.
Det er her underforstått at uansett hvorvidt det inngår andre individuelle ingredienser eller ikke, vil de angitte vektprosenter av organisk syre (fra 5 til 50%) bli opprett-holdt for å oppnå dannelse av hårde perler med en snever partikkelstørrelsesfordeling.
Ved formingen av perlene etter fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, underkastes medikamentet eller medikament-kombinasjonen, organiske karboksylsyrer, så som sitronsyre, og binde-hjelpestoffer en grundig blanding og utgnidning med vann, for eksempel ved å benytte en konvensjonell blander for å danne en fuktig masse. Deretter ekstruderes den fuktige massen, for eksempel ved bruk av en Nica, Luwa eller annen ekstruder-type for å danne et ekstrudat som så sendes gjennom kuleformende utstyr, så som Nica, Luwa eller annen type, som omdanner ekstrudatet til perler med passende fordeling av partikkelstørrelsen. Perlene kan deretter tørkes i bakker i tørkeovn eller ved hvirvelskikt-tørking. Om ønskes kan perlene overtrekkes, for eksempel med en oppløsning eller dispersjon av filmdannende materiale, og plastifiseres ved "pan coating", hvirvelskikt-belegging og lignende.
De derved oppnådde perler kan fylles over i hårde kapsler eller presses til en tablett for å gi preparater som kan gis som enkle eller avdelte doser på 2-200 mg, fortrinnsvis 5-
150 mg én til fire ganger per dag.
I de etterfølgende eksempler er om intet annet er angitt, temperaturer uttrykt i °C.
Eksempel 1
En formulering for fremstilling av perler hvorfra kaptopril (hemmer av det angiotensinkonverterende enzym) langsomt kunne frigjøres over et tidsrom på opptil 6 timer og som hadde den følgende sammensetning, ble fremstillet som beskrevet nedenfor.
Ingrediensene ble blandet og knadd ved bruk av vann i en planetblander for å danne en fuktig masse. Den fuktige masse ble sendt gjennom en Nica E14 0 extruder for å danne et ekstrudat (ca. 1 mm diameter). Ekstrudatet ble deretter sendt gjennom en Nica spheronizer for å danne perler. Perlene ble deretter tørket ved 40°C i 12-18 timer i en bakke-tørke eller i 2-4 timer i en hvirvelskikt-tørke. De oppnådde perler ble fylt over i farmasøytiske hård-kapsler for å danne en av formu-leringene i henhold til oppfinnelsen.
Eksempel 2
En formulering for overtrukne perler med modifisert frigjøring og som hadde følgende sammensetning, ble fremstillet som følger.
Perlekjernene ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 1. Etter at de tørkede perlene var dannet, ble de overtrukket via følgende totrinns-prosess. En vandig oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose (7,5 vektprosent) og polyetylenglykol (2,5 vektprosent) ble fremstillet og sprøytet på perlene for å danne et forseglingslag. Perlene ble deretter dekket med et barriere-lag ved å benytte en kommersielt tilgjengelig vandig dispersjon av etylcellulose (f.eks. Aquacoat"<R>") (3 0% vektprosent) blandet med acetylerte monoglycerider (9,5 vektprosent) . Perlene ble deretter fylt over i farmasøytiske hård-kapsler.
Eksempel 3
En formulering for overtrukne perler med modifisert frigjøring og som hadde følgende sammensetning, ble fremstillet som følger.
Perlekjernene ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 1.
Etylcellulose (9 deler) og trietylcitrat (1 del) ble oppløst i etylalkohol (90 deler) og deretter sprøytet på perlene for å danne et overtrukket produkt. De således dannede perler ble deretter fylt over i farmasøytiske hård-kapsler.
Eksempel 4- 8
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1 til 3, men benytte følgende ACE-hemmere, organiske syrer og bindemidler, kan følgende perleformede preparater fremstilles.
Eksempel 9
Et perleformet preparat fremstilles som beskrevet i Eksempel 1 bortsett fra at 20 deler diltiazem benyttes i stedet for 27 deler kaptopril.
Eksempel 10
Kaptopril-perler fremstilles som beskrevet i Eksempel 2 og diltiazem-perler fremstilles som beskrevet i Eksempel 2 (bortsett fra at 25 deler diltiazem benyttes) og like mengder av slike perler fylles over i hårdgelatin-kapsler.
Eksempel 11
Et perleformet preparat fremstilles som beskrevet i Eksempel 2 bortsett fra at 12 deler kaptopril og 10 deler nifedipin eller 10 deler diltiazem benyttes i stedet for 27 deler kaptopril.
Eksempel 12
Et perleformet preparat fremstilles som beskrevet i Eksempel 1 bortsett fra at 27 deler nadolol benyttes i stedet for 27 deler kaptopril.
Eksempel 13
Et perleformet preparat fremstilles som beskrevet i Eksempel 1 bortsett fra at 13,5 deler nadolol og 13,5 deler nifedipin benyttes i stedet for 27 deler kaptopril.
Det skulle være klart at de perleformede preparatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen i eksemplene 1 til 13, kan fylles over i kapsler eller komprimeres til tabletter ved å benytte konvensjonell farmasøytisk teknikk.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av medikamentholdige perler,
karakterisert ved
dannelse av en fuktig masse av medikament, 5-50 vekt% av en organisk karboksylsyre valgt fra sitronsyre, eplesyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre og ravsyre, og bindemiddel, ekstrudering av den fuktige masse for å danne et ekstrudat, forming av ekstrudatet til perler med en gjennomsnittlig størrelsesfordeling innen området 0,8-2 mm diameter, og tørking av perlene.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at medikamentet er en ACE-hemmer, eventuelt kombinert med en kalsiumkanal-blokker.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at ACE-hemmeren er kaptopril og bindemidlet er mikrokrystallinsk cellulose.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at den organiske karboksylsyre er sitronsyre.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at den inkluderer påføring av et filmbelegg på de tørkede perlene.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO883663A NO175733C (no) | 1988-08-17 | 1988-08-17 | Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytiske preparater i form av medikamentholdige perler |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO883663A NO175733C (no) | 1988-08-17 | 1988-08-17 | Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytiske preparater i form av medikamentholdige perler |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO883663D0 NO883663D0 (no) | 1988-08-17 |
NO883663L NO883663L (no) | 1990-02-19 |
NO175733B true NO175733B (no) | 1994-08-22 |
NO175733C NO175733C (no) | 1994-11-30 |
Family
ID=19891167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO883663A NO175733C (no) | 1988-08-17 | 1988-08-17 | Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytiske preparater i form av medikamentholdige perler |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO175733C (no) |
-
1988
- 1988-08-17 NO NO883663A patent/NO175733C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO175733C (no) | 1994-11-30 |
NO883663D0 (no) | 1988-08-17 |
NO883663L (no) | 1990-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4808413A (en) | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method | |
CA1323833C (en) | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method | |
US5049394A (en) | Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same | |
AU629071B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing cimetidine | |
US5593696A (en) | Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders | |
AU622273B2 (en) | Medicaments having controlled release of the active compound | |
US4505890A (en) | Controlled release formulation and method | |
KR100421347B1 (ko) | 약학 혼합 제제 | |
UA112632C2 (uk) | Дозована форма з модифікованим вивільненням фебуксостату (варіанти) | |
MXPA03005883A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden maleato de amlodipina. | |
MXPA04006892A (es) | Composiciones farmaceuticas estables que comprenden inhibidor(es) ace. | |
AU736357B2 (en) | Controlled-release pharmaceutical preparation comprising an ACE inhibitor as active ingredient | |
CA2309542A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
AU2013346397B2 (en) | A pharmaceutical composition containing an ace inhibitor and a calcium channel blocker | |
CA1334074C (en) | Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same | |
NO175733B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytiske preparater i form av medikamentholdige perler | |
NO315545B1 (no) | Blanding med bestemt dose, av en angiotensinkonverterende enzyminhibitor ogav en kalsiumkanal antagonist, fremgangsmåte for fremstilling oganvendelse derav ved behandling av kardiovaskul¶re sykdommer | |
KR20010041460A (ko) | 지질 저하제 및 중합체로 피복된 핵을 갖는 펠릿 | |
NZ270078A (en) | Diltiazem hydrochloride formulation comprising beads with immediate, intermediate, and delayed release dissolution profiles | |
CN1052397C (zh) | 含药剂的小珠的制备方法 | |
WO2012127048A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising donepezil | |
CA2207018C (en) | Diltiazem hydrochloride formulation | |
PT88600B (pt) | Processo para a preparacao de novas misturas farmaceuticas na forma de granulos | |
MXPA99007507A (en) | Pharmaceutical formulations in dry form for the oral administration of a cyclic quaternary ammonium compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |