KR930005175B1 - 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 칼슘 차단제(이하에서는 Ca-차단제로 기재함)군으로 분류되며, 수시간동안 지속되는 강력한 혈압강하 및 관상혈관확장 작용을 갖는 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화합물들은 협심증, 고혈압, 뇌혈류장해, 부정맥 등과 같은 순환기계통 질환의 치료제로서 유용하며, 유사한 공지된 화합물들의 사용시 흔히 나타나는 부작용인 수축억제 작용을 나타내지 않는다는 이점을 갖는다.
Ca-차단 효능을 갖는 화합물들은 협심증, 고혈압, 뇌혈류장해, 부정맥 등과 같은 순환기계통 질환의 치료에 통상적으로 사용되어 왔으며, 그들의 우수한 효능으로 인해 널리 알려져왔다. 특히, 일련의 1,4-디히드로피리딘 유도체들이 Ca-차단제로서 광범위하게 연구 및 개발되어왔다. 유용한 Ca-차단제의 예로는 니페디핀(Nifedipine : 미합중국 특허 제3,485,847 및 3,644,627호), 니솔디핀(Nisoldipine : 일본국 특허공보 제56-47185), 2-아미노-1,4-디히드로피리딘 유도체(일본국 특허공보 제57-20306), 니카르디핀(Nicardipine : 일본국 특허공개공보 제49-109384) 등을 들 수 있다. 또한, 일부 피라졸로디히드로피리딘 유도체들의 예, 그들의 제조방법 및 Ca-차단활성이 일본국 특허공개공보 제59-118786호 및 일본국 특허공개공보 제59-65089호 및 일본국 특허출원 제58-166256호 및 59-53118호에 본 발명자들에 의해 발표된 바 있다.
본 발명은 순환기계통 질환의 치료제로서 유용한 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체, 보다 상세히는 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 제조방법은 하기 일반식(Ⅱ) 화합물을 하기 일반식(Ⅲ) 화합물과 반응시킴으로써 수행된다.
Figure kpo00001
식중, R1은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬, 알콕시알킬 또는 아릴알킬이고 : R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬 또는 알콕시카르보닐이며 : R3는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬, 1 또는 그 이상의 할로겐 또는 알콕시기로 치환 가능한 페닐, 임의 치환된 시클로 알킬 또는 임의 치환된 시클로 알킬알킬이거나 : 또는 R2및 R3는 함께 알킬렌을 형성할 수도 있다.
본 발명에서는, 상술한 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체들 중 한가지 이상을 함유하는 순환기계통 질환의 치료제에 대하여도 기재한다.
본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)은 헤테로고리 아민과 α,β-불포화 케톤의 미카엘(Michael) 부가반응-고리화 반응에 의해 제조된다.
상술한 바와 같이, 각종 Ca-차단제들이 순환기 계통 질환의 치료에 널리 이용되고 있으나, 고도로 안전하며, 지속적인 장기-활성을 갖는 제품은 아직 시판되고 있지 않다. 따라서 상기 특성을 갖는 화합물이 오랜동안 요구되어왔다.
본 발명 명세서내에 기재하는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸을 들 수 있고 ; 알콕시알킬은 저급 알킬옥시로 치환된 C1∼C4알킬을 의미하며, 그의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, i-프로폭시에틸, 부톡시에틸, t-부톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 프로폭시프로필, t-부톡시프로필, 메톡시부틸, i-부톡시부틸 등을 들 수 있다.
아릴알킬은 1 또는 2개의 치환체-상기 치환체는 할로겐 또는 저급 알콕시-를 갖는 페닐로 치환된 C1∼C5알킬을 의미하며, C1∼C5알킬은 직쇄 알킬을 의미한다. 아릴알킬의 예로는 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸 등을 들 수 있다.
알콕시카르보닐은 저급 알콕시로 치환된 카르보닐을 의미하며, 그의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
1 또는 그 이상의 할로겐 또는 알콕시기로 치환된 페닐을 불소, 염소 및 브롬과 같은 할로겐원소 및 메톡시, 에톡시 등과 같은 저급 알콕시기들 중 1개 또는 서로 동일하거나 다른 2개로 치환된 페닐을 의미한다.
임의 치환된 시클로알킬은, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸과 같은 저급알킬로 치환된 또는 비치환된 C3∼C7시클로알킬을 의미하며, 그의 예로는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-i-프로필-4-메틸시클로헥실 등을 들 수 있다.
“임의 치환된 시클로알킬알킬”이란 용어내에서, 시클로알킬알킬은 C3∼C7시클로알킬로 치환된 C1∼C4알킬을 의미하며, 상기 C3∼C7시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 들 수 있고 ; C1∼C4알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 들 수 있다.
알킬렌은 하기 일반식을 갖는 알킬렌을 의미한다 :
-(CH2)n-
식중, n은 3∼6의 정수이고, 상기 알킬렌은 R2과 R3의 조합에 의해 결정된다. 특히, 부틸렌(n=4)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 의한 화합물(Ⅰ)은 하기 반응도식으로 나타낸 바와 같이, α,β-불포화 케톤 시약(Ⅱ)을 5-아미노티오펜(Ⅲ)과 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.
Figure kpo00002
(식중, R1, R2및 R3는 각각 상술한 것과 동일하다.)
상기 반응은 임의의 용매존재 또는 부재하에 수행 가능하다. 반응에 사용할 수 있는 용매의 예로는 : 알콜올류로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 에틸렌글리콜 등 ; 탄화수소류로서 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등 ; 에테르류로서 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 글림, 디글림 등 ; 할로겐화 탄화수소류로서 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 사염화탄소 등 ; 에스테르류로서 에틸아세테이트 등 ; 아세트산 ; 디메틸포름아미드 ; 피리딘 등과 같은 용매를 들 수 있다. 필요하다면 산 또는 유기염기를 사용할 수도 있다. 사용가능한 산의 예로는 황산, 염산 및 인산과 같은 무기산 : 파라톨루엔술폰산, 아세트산 및 포름산과 같은 유기산 : 및 삼플루오르화붕소, 염화아연, 염화알루미늄, 염화마그네슘 및 염화주석과 같은 루이스산을 들 수 있다. 유기염기로는 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘 등이 사용 가능하다. 반응은 실온 부근(1∼30℃) 또는 가열(30∼100℃)하에 수시간∼수일의 기간동안 진행된다.
상기 반응에서 사용하는 출발물질들 중 1가지인 α,β-불포화 케톤시약(Ⅱ)은 공지되어 있으며, 또는 일본국 특허 공개공보 제59∼65089호에 발표된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다. 나머지 다른 1개의 출발물질인 5-아미노티오펜(Ⅲ)은 이하에 나타낸 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
[5-아미노티오펜(Ⅲ)의 제조]
Figure kpo00003
식중, R21은 수소, 알콕시키르보닐 또는 알킬이고 ; R3는 상술한 것과 동일하거나, 또는 R3및 R21은 함께 알킬렌을 형성할 수도 있으며 ; 및 R41은 알킬이다.
상기 반응도식 내에서 각각의 단계는 이하에 기재하는 문헌에 발표된 조건들하에서 수행된다.
K. Gewald의, Chemishe Berichte 98, 3571(1965) ; 동일문헌 99권 94페이지(1966) ; 동일문헌 99권 2712페이지(1966) ; K. Gewald의, Journal fur Praktishe Chemie, 315, 539(1973) ; O. Yonemitsu의, Journal of Organic Chemistry, 43, 2087(1978) ; Masaki Ohta, Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 70, 709(1950) ; 및 K. Kariyone의, 동일문헌, 79,711(1959).
α,β-불포화 케톤시약(Ⅱ) 및 5-아미노티오펜(Ⅲ)을 출발물질로 하여 상술한 방법으로 제조된 대표적인 본 발명 화합물들을 이하에 기재한다.
메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-페닐티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 펜에틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-페닐티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-(4-클로로페닐) 티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 펜에틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-(4-클로로페닐) 티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐) 티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-메틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-n-부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 이소프로필 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-n-부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메톡시에틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-n-부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-이소부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 이소프로필 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-이소부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메톡시에틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-이소부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 펜에틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-이소부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-(시클로펜틸메틸) 티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-(시클로헥실메틸) 티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4′-(3-니트로페닐)-3-시클로헥실티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-페닐-2-메틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2-메틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2,3-디메틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-시클로펜틸메틸-2-메틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2-이소프로필티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-n-부틸-2-n-프로필티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2-에톡시카르보닐-3-메필티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2,3-테트라메틸렌티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(2-니트로페닐)-2-이소프로필티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(2-니트로페닐)-3-n-부틸-2-n-프로필티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 및 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-이소프로필티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트.
본 발명 화합물들의 특성은 종래의 Ca-차단제의 결점으로 간주되는 부작용들중 하나인 수축 억제작용을 수반하지 않으면서 Ca-차단활성에 기인하는 탁월한 혈압강하 및 관산혈관 확장 효과를 나타내는 것이다.
하기 화합물들에 대한 생물학적 시험을 이하에 기재하는 방법으로 수행한다. 기재한 화합물들의 번호는 실시예 번호와 일치한다.
참고 화합물(R) : 니페디핀(Nifedipine)
본 발명 화합물 : 1. 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-페닐티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 7. 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-n-부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 10. 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-이소부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 12. 메톡시에틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-이소부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 16. 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-시클로헥실티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 19. 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2,3-디메틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트, 및 23. 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2-에톡시카르보닐-3-메틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트.
(1) 혈압강하 작용
수축기혈압이 160mmHg인 암컷 자발성 고혈압증 쥐(이하에서는 SHR로 기재함 : Spontaneously Hypertensive Rats)를 마취시키지 않고 사용한다. 수축기 혈압은 SHR들을 50℃에서 2∼3분동안 보온시킨후, 테일-커프(tail-cuff) 방법[일본국 약학 저어널
Figure kpo00004
617(1978)]에 따라 피지오그라프(Physiograph) 및 전기 안전검압계(DMP-4B, PE-300, 나르코 바이오시스템사, 휴스톤)를 사용하여 무혈 측정한다. 각각의 화합물을 체중 1kg당 3mg의 투여량으로 SHR에 복강내 투여한다.
(2) 관상 혈관확장 작용 및 수축 억제 작용 :
체중 400∼800g의 기니아피그의 머리를 세게 때리고, 각각의 기니아피그의 경동맥을 절단하여 혈액을 제거한다. 심장을 분리하여 랑겐도르프 방법[Langendorff method, 약리와 치료, 9(4), 181(1981)]에 따라 일정압력(50cm H2O)에서 관류시킨다.
0.5%의 탈-피브린 혈액을 함유하는 크렙스-링게르 중탄산염 용액(27℃)을 관류액으로 사용하여, 이산화탄소 5% 및 산소 95%의 혼합물을 지속적으로 도입한다. 유출 관류액을 적수계(drop counter)내로 유도하고, 유출량의 변화, 즉 증가 및 감소를 관상혈관확장 및 혈관수축의 각각의 지표로 간주한다. 심첨부의 이성수축 및 관상혈관 관류액의 적수를 F-D 피크-업(SB-1T, 니혼 고덴)을 이용하여 렉티코오더(Recticorder ; RJG 3006, 니혼 고덴)상에 기록한다. 각각의 시료 화합물들을 0.1μg의 투여량으로 대동맥 및 카뉼레와 연결된 짧은 고무튜브내로 투여한다.(결과)
혈압강하 작용은 혈압의 최대 감소, 즉 시료 화합물의 투여전과 후의 수축기혈압 차의 최대치로 나타낸다.
관상 혈관확장작용은 관류량의 변화로 나타내고, 작용기간은 관류량의 증가(20% 이상)가 지속되는 시간을 나타낸다.
[표 1]
혈압강하작용 및 관상 혈관확장작용 및 작용시간
Figure kpo00005
상술한 결과들로부터 명백히 알 수 있는바와 같이, 본 발명 화합물들은 높은 혈압강하 및 관산 혈관확장작용을 나타내므로, 보다 적은 부작용을 갖는 순환기계통 질환의 제제로 인체 및 동물 체내에 사용할 수 있다.
본 발명 화합물들은 인체 또는 동물에 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 사용에 적합하도록 각종 제제 형태로 제조할 수 있다. 예를 들면, 정제, 캡슐, 환제, 과립제, 미세과립제, 수용액, 유제 등으로 제조할 수 있다. 제제 제조공정에 있어서, 종래의 담체 또는 희석제, 예를 들면 락토오스, 슈크로오스, 전분, 셀룰로오스, 탈크, 스테아린산, 젤라틴, 알긴산나트륨, 벤조나트륨, 스테아린산 등을 사용할 수도 있다. 주사제제는 증류수, 식염수, 링게르 용액내에 용해시킨 용액, 또는 참깨유내에 현탁시킨 현탁액의 형태로 사용할 수 있다.
본 발명 화합물들은 성인에게 1일 약 1∼50mg의 투여량으로 경구투여, 또는 1일 약 0.5∼20mg의 투여량으로 정맥내 투여할 수 있다.
[실시예 1]
메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-페닐티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트(1)의 제법
[방법 A]
Figure kpo00006
t-부탄올 10ml에 5.71밀미몰의 메틸 3-니트로벤질리덴아세토아세테이트(2) 1.42g 및 5.71밀리몰의 5-아미노-3-페닐티오펜(3) 1.0g을 용해시키고, 상기 용액을 80℃에서 4시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수거하고, 벤젠/에틸아세테이트(9/1)를 용리액으로 사용하는 실라카겔컬럼크로마토그래피하여 표제화합물(1) 0.254g(수율 10.9%)이 수득된다. 메탄올로 재결정하면 융점이 213∼215℃인 황색 플레이트가 수득된다.
원소분석 : C22H18N2O4S
계산치(%) : C, 65.01 ; H, 4.46 ; N, 6.89.
실측치(%) : C, 64.83 ; H, 4.34 ; N, 6.93.
IR(뉴졸) νmax : 3300, 1632, 1350cm-1.
NMR(CDCl3)δppm : 2.45, 3.58(s, 3Hx2), 5.35(s, 1H), 6.48(s, 1H), 6.48(NH), 6.85∼8.00(m, 9H).
[방법 B]
Figure kpo00007
상기 반응 도식에서, tBu는 t-부틸을 나타낸다.
0.73밀리몰의 메틸 3-니트로벤질리덴아세토아세테이트(2) 0.18g 및 0.73밀리몰의 t-부틸 5-아미노-3-페닐티오펜-2-카르복실레이트(3) 0.20g을 t-부탄올 2ml 내에 용해시킨 용액을 가스제거하고 질소대기하의 90℃에서 95시간동안 교반한후, 증발시켜 잔류물을 수거한다. 상기 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 염화에틸렌 분획으로서 시프 염기(1) 33mg(수율 11.1%) 및 뒤이어 염화메틸렌/아세토니트릴(9/1) 분획으로서 목적화합물(1)의 2-t-부톡시카르보닐유도체(1) 0.268g(수율 73.4%, 황색 비결정)이 수득된다.
NMR(CDCl3)δppm : 1.81(s, 9H), 2.38, 3.53(s, 3Hx2), 5.00(s, 1H), 6.82∼7.95(m, 9H), 8.07(NH).
0.53밀리몰의 유도체(1) 0.268g을 트리플루오로아세트산 1ml 내에 용해시킨 용액을 20℃에서 약 1시간동안 교반하고, 진공중에서 증발시켜 잔류물을 수거한 후, 얼음 및 물을 가한다. 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 상기 혼합물을 알카리화시킨후, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 잔류물을 수거하고, 실라카겔컬럼크로마토그래피(염화메틸렌을 용리액으로 사용)하여 표제화합물(1) 0.174g(수율 80.2%)이 수득된다.
[실시예 2∼27]
[방법 A]
Figure kpo00008
상기 반응도식에서, R1, R2및 R3는 각각 상술한 것과 동일하다.
용매내에 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)을 용해시키고, 상기 용액을 필요하다면 질소대기 하에서, 실온 또는 가열하에 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시켜 잔류물을 수거하고, 상기 잔류물을 메탄올 또는 테트라히드로푸란(THP)/메탄올로 재결정하거나, 또는 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 목적화합물(Ⅰ)을 수득한다. 이어서 재결정하여 보다 정제시킬 수도 있다.
[방법 B]
Figure kpo00009
상기 반응도식에서, R1, R2및 R3는 각각 상술한 것과 동일하다.
용매내에 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)을 용해시키고, 상기 용액을 질소 대기하에서, 실온 또는 가열하에 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시켜 잔류물을 수거하고, 상기 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 목적화합물(Ⅰ)을 수득한다. 상기 화합물(Ⅰ)을 트리플루오로아세트산과 냉각하 또는 실온에서 반응시키고, 반응혼합물을 진공중에서 증발시켜 잔류물을 수거한 후, 얼음 및 물을 가한다. 염기를 사용하여 상기 혼합물을 알카리화시킨후, 용매로 추출한다. 유기층을 진공중에서 건조 및 증발시켜 잔류물을 수거하고, 상기 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 목적화합물(Ⅰ)을 수득한다. 재결정하여 보다 정제시킬 수도 있다.
본 발명 화합물들은 상술한 방법 A 또는 B에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1∼27에서 제조된 본 발명 화합물들 및 상세한 반응 조건들을 이하의 표 2 및 3에 각각 기재한다. 또한 이하의 표 4에는 생성물 또는 산부가염의 재결정 용매, 및 외관(결정형, 색), 분자식, 및 화합물들의 원소분석 자료를 나타내고, 표 5에는 각각의 화합물의 IR 및 NMR 자료를 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00010
[표 3]
Figure kpo00011
[표 4]
Figure kpo00012
[표 5]
Figure kpo00013
[참고예 1]
t-부틸 페닐-5-암노티오펜-2-카르복실레이트(3)′의 제법
Figure kpo00014
(식중, tBu는 상술한 것과 같고, Et는 에틸을 나타낸다)
14.9밀리몰의 t-부틸 벤조일 아세테이트(4) 3.28g, 15.3밀리몰의 시아노아세트산 1.3g 및 암모늄 아세테이트 0.3g과 피페리딘 0.1ml 및 t-부탄올 15ml의 혼합물을 가열하에 110시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수거한 후, 에틸 에테르내에 용해시키고, 이어서 묽은 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 에테르를 제거하여 잔류물을 수거한 후, 진공 중에서 증류하여 3-페닐-4-시아노-3-부테노이드(5) 1.52(수율 42.0% ; Z 및 E-형의 혼합물)이 수득된다. 비점 126℃(0.1mmHg).
6.1밀리몰의 화합물(5) 1.48g 및 6.1밀리몰의 황 0.2g을 에탄올 5ml내에 현탁시킨 현탁액에 실온에서 교반하여 디에틸아민 1ml을 적가하고, 반응 혼합물을 다시 밤새 교반한다. 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수거한 후, 염화 메틸렌을 응리액으로 사용하여 실라카겔컬럼크로마토그래피를 수행하여 표제화합물(3) 1.03g(수율 61.3%)이 수득된다. 융점 110∼116℃
IR(CHCl3) νmax : 3475, 3390, 1665cm-1.
NMR(CDCl3)δppm : 1.34(s, 9H), 4.22(NH2), 6.03(s, 1H), 7.37(m, 5h).
[참고예 2∼5]
[일반적인 방법]
Figure kpo00015
화합물(Ⅳ) 및 시아노아세트산을 용매내에 용해시킨 용액을 실온에서 또는 가열하여 반응시켜 화합물(Ⅴ)를 수득한다. 상기 화합물(Ⅴ) 및 황을 용매내에 현탁 또는 용해시킨 현탁액 또는 용액에 디에틸아민을 가하고, 혼합물을 교반한다. 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수거한 후, 실라카겔컬럼크로마토그래피를 수행하거나 또는 용매로부터 결정화시켜 목적화합물(Ⅲ)´를 수득한다. 상기 생성물을 정제하지 않고 그대로 다음 반응공정에서 사용할 수도 있다.
상술한 일반적인 방법에 따라, 이하에 기재하는 출발물질들(참고예 2∼5)이 수득된다(표 6).
[표 6a]
Figure kpo00016
[표 6b]
Figure kpo00017
[표 7]
Figure kpo00018
[참고예 10]
2-아미노-5-이소프로필티오펜(3∼27)의 제법
Figure kpo00019
0.15몰의 에틸시노아세테이트 17.0g 및 0.15몰의 황 4.8g을 디메틸포름아미드(DMF) 17ml내에 현탁시킨 현탁액에 실온에서 교반하여 트리에틸아민 12ml를 적가한다. 30∼40℃에서 상기 혼합물에 0.15몰의 이소발레로알데히드 12.9g을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 이어서 빙수와 혼합한 다음 에틸 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발시켜 잔류물을 수거하여 실라카겔컬럼크로마토그래피로 유성 생성물 26.0g(수율 81.4%)이 수득된다. 0.244몰의 수산화칼륨 14g을 50% 수성메탄올 140ml내에 용해시킨 용액과 상기 유성 생성물의 혼합물을 가열하에 2시간동안 환류시키고, 이어서 증발시킨다. 잔류 수층을 활성탄소로 처리한 후, 냉각하에 아세트산을 사용하여 산성화시켜 결정체들을 침전시키고, 이어서 여과하여 수거한다. 수거한 결정체들을 메탄올 180ml내에 용해시킨 용액을 60℃에서 교반하면서 진한 염삼 4.5ml를 적가한 후, 혼합물을 가열하에 10분동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 물을 가하고 진공중에서 증발시켜 메탄올을 제거한다. 잔류물을 에틸 에테르로 세척하고, 질소대기하에서 냉각시키면서 20% 수산화나트륨 수용액 15ml로 중화시킨 후, 에틸 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 에틸 에테르를 증발시킨다. 잔류물을 진공중에서 증류하여 표제화합물(3)´ 6.3g(수율 36.6%)이 담황색 오일로 수득된다. 비점 83℃(0.9mmHg).
IR(필름) νmax : 3310, 3190cm-1.
NMR(CDCl3)δppm : 1.25(d, 6H), 2.99(m, 1H), 3.43(NH2), 6.00(d, 1H), 6.34(m, 1H).
[참고예 11]
2-아미노-4-n-프로필리오펜의 제법
Figure kpo00020
(식중, Et 및 Bu는 각각 상술한 것과 같고, Pr은 프로필을 나타낸다.)
0.099몰의 디-n-부틸 케톤 14.1g, 0.099몰의 에틸 시아노아세테이트 11.2g, 암모늄 아세테이트 1.54g 및 아세트산 4.8g과 벤진 30ml의 혼합물을 가열하에 64시간동안 환류시키고, 이어서 냉각시킨다. 반응 혼합물을 냉각하에 묽은 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 증발시킨다. 생성된 잔류물을 진공중에서 증류하여 비점이 130℃(1.5mmHg)인 황색오일 20.3g이 수득된다. 상기 유성 생성물 및 0.085몰의 황 2.74g을 에탄올 20ml내에 현탁시킨 현탁액에 실온에서 디에틸아민 5ml를 적가한 후, 혼합물을 60℃에서 17시간동안 교반하고, 증발시켜 잔류물을 수거한 다음, 실라카겔컬럼크로마토그래피(염화메틸렌 사용)를 수행하여 중간물질로서의 황색오일 22.5g(수율 84.5%)이 수득된다.
NMR(CDCl3)δppm : 0.77∼1.82(m, 15H), 2.61(m, 4H), 4.29(q, 2H), 5.97(NH2)
상기 중간물질 0.683g(2.54밀리몰)에 수산화칼륨 0.33g을 80% 메탄올(2.5ml)내에 용해시킨 용액을 가하고, 상기 혼합물을 가열하에 5시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수거한후, 빙수내에 용해시킨다. 상기 용액을 에틸 에테르로 세척하고, 아세트산을 사용하여 중화시켜 결정체를 침전시킨 다음, 여과하여 상기 결정체들을 수거한다. 수거한 결정체들을 n-프로판을 5ml내에 용해시킨 용액에 진한 염산 0.5ml를 65℃에서 적가하고, 이어서 혼합물을 60℃에서 3분동안 교반한다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 빙수와 혼합한 다음, 에틸 에테르로 세척하고, 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알카리화 시킨후, 에틸 에테르로 추출한다. 에틸 에테르층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨후, 증발시켜 조 표제화합물(3∼33) 0.289g(수율 57.4%)이 황색 오일로 수득된다.
IR(필름) νmax : 3175, 3300cm-1.
NMR(CDCl3)δppm : 0.70∼2.72(m, 16H), 3.50(NH2), 5.90(s, 1H).
[참고예 12]
2-아미노-4-시클로펜틸메틸-5-메틸티오펜(3∼20)의 제법
Figure kpo00021
0.0137몰의 1-시클로펜틸-2-부타논 1.93g, 0.0137몰의 t-부틸 시아노아세테이트 1.94g, 벤젠 5ml, 암모늄 아세테이트 0.2g 및 아세트산 0.6g의 혼합물을 탈수시키면서 가열하에 20시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 묽은 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 증발시킨다. 생성된 잔류물을 진공중에서 증류하여 비점이 50℃(0.1mmHg)인 무색오일 17g이 수득된다.
상기 오일과 t-부탄올 2ml 및 황 0.26g의 혼합물에 실온에서 교반하에 디에틸아민 0.5ml을 적가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간동안 교반한 후, 증발시켜 잔류물을 수거하고, 이어서 실라카겔컬럼크로마토그래피(벤젠사용)을 수행하여 중간물질 A 및 B(혼합물) 2.21g(수율 55.2%)이 황색오일로 수득된다.
상기 중간물질(A와 B의 혼합물) 1.11g(3.76밀리몰)을 트리플루오로아세트산 5ml 내에 용해시킨 용액을 실온에서 30분동안 및 이어서 60℃에서 1.5시간동안 교반하고, 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 에테르내에 용해시키고, 묽은 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한후, 1N-염산을 사용하여 추출한다. 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 수층을 중화시키고, 이어서 에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 증발시켜 잔류물을 수거하고, 상기 잔류물에 대해 실라카겔컬럼크로마토그래피(염화메틸렌 사용)를 수행하여 표제화합물(3∼20) 415mg(수율 56.5%)이 황색오일로 수득된다.
NMR(CDCl3)δppm : 1.00∼2.58(m, 9H), 2.17(s, 3H), 2.34(d, 2H), 3.72(NH2), 5.92(s, 1H).
[참고예 13]
Figure kpo00022
10.6밀리몰의 60% 수소화나트륨 0.4g을 디메톡시에탄(DME) 6ml내에 현탁시킨 현탁액을 빙냉하에 교반하면서 상기 현탁액에 10밀리몰의 디에틸 시아노메틸포스포네이트 1.77g을 DME 4ml 내에 용해시킨 용액을 적가한다. 상기 적가후, 반응 혼합물을 20℃에서 10분동안 다시 교반한다. 출발물질(Ⅳ-6) 2.0g(10밀리몰)을 DME 2ml 내에 용해시킨 용액을 가하고, 혼합물을 가열하에 4시간동안 환류시킨 다음 냉각시킨다. 반응 혼합물을 빙수와 혼합하고, 에틸 에테르로 추출한다. 에테르층을 묽은 수산화나트륨 수용액, 및 이어서 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨후 여과한다. 모액을 진공중에서 증발시켜 비점이 80∼90℃(0.1mmHg)인 목적화합물(Ⅴ-6) 1.972g(수율 88.3%)이 무색오일로 수득된다. 상기 생성물은 목적화합물의 Z- 및 E- 형의 혼합물이다.
NMR(CDCl3)δppm : 0.8∼1.6(m, 7H), 1.44(s, 9H), 2.28(t), 2.49(t, 2H), 3.08(d), 3.34(s, 2H), 5.27(d, 1H).
[참고예 14]
Figure kpo00023
상술한 것과 동일한 방법으로, 0.165몰의 50% 수소화나트륨 8.06g을 DME 160ml 내에 현탁시킨 현탁액, 0.158몰의 디에틸 시아노메틸포스네이트 28.0g을 DME 127ml 내에 용해시킨 용액 및 0.158몰의 출발물질(Ⅳ-7) 31.7g을 DME 63ml 내에 용해시킨 용액을 사용하여 수행함으로써 비점이 85℃(0.25mmHg)인 목적화합물(Ⅴ-7) 23.4g(수율 66.2%)이 무색오일로 수득된다. 상기 생성물은 목적화합물의 Z- 및 E- 형의 혼합물이다.
NMR(CDCl3)δppm : 0.89(d), 0.96(d, 6H), 1.46(s, 9H), 1.95(m, 1H), 2.15(d), 2.37(d, 2H), 3.07(s), 3.33(s, 2H), 5.26(s), 5.35(s, 1H).

Claims (8)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ) 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 4,7-디히드로티에노 [2,3-b]-피리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00024
    (식중, R1은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬, 알콕시알킬 또는 아릴알킬이고 ; R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬 또는 알콕시카르보닐이며 ; R3는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬, 1 또는 그 이상의 할로겐 또는 알콕시기로 치환 가능한 페닐, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬알킬이거나 ; 또는 R2및 R3는 함께 알킬렌을 형성할 수도 있다.)
  2. 제1항에 있어서, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-페닐티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-n-부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 메톡시에틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-n-부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-이소부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 메톡시에틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-이소부틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-시클로펜틸메틸티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 메틸 4,7-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-시클로헥실티에노 [2,3-b] 피리딘-5-카르복실레이트의 제조방법.
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