KR930002099B1 - 4, 5, 6, 7-사치환된 벤즈옥사졸론 - Google Patents

4, 5, 6, 7-사치환된 벤즈옥사졸론 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

4,5,6,7-사치환된 벤즈옥사졸론
본 발명은 6-아릴-또는 6-헤테로아릴-알킬아미노 벤즈옥사졸론의 신규한 특정 유도체에 관한 것이고 또한 이 화합물은 4,5 및 7-위치에서 다양하게 치환된다. 상기 화합물들은 LO(리폭시게나제) 및 CO(사이클로옥시게나제) 효소의 복합 억제제이고, 포유동물 환자의 알러지성 질환치료제 및 소염제로서 유용하다.
키타우라(Kitaura)의 유럽 특허원(1987년 12월 16일 공개된 제 0249407호)에는 6-위치에 아릴-또는 헤테로아릴-알킬아미노 그룹을 갖는, LO 및 CO 복합억제제인 관련 벤즈옥사졸론 화합물이 기재되어 있다.
PCT 특허원 제 WO 85/01289호에는 염증 질환 및 혈전증 치료에 유용한 다수의 벤즈옥사졸론 및 벤조티아졸론 유도체가 기재 및 특허청구 되어 있다. 그러나 아릴 알킬-아미노 치환된 어떤 벤즈옥사졸론도 기재되어 있지 않다. 또한 선행 기술 화합물에 대해서는 LO 및 CO 복합 억제가 보고되어 있지 않다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 신규한 벤즈옥사졸론 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 C1내지 C3알킬이고; R2는 일반식 -(CH2)m-Ar 또는 -(CH2)m-HeT[이때 m은 1 내지 6의 정수이고, Ar은 (C1내지 C3)알킬, (C1내지 C3)알콕시,(C1내지 C3)알킬티오, 할로,(C1내지 C2) 알킬아미노 또는 하이드록실로 부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐이고, Het는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라닐, 옥사졸릴 또는 인다졸릴로 부터 선택된다]의 그룹이고: Y1,Y2및 Y3는 각각 독립적으로 수소,(C1내지 C3) 알킬, 할로 또는 (C1내지 C3)알콕시 또는 트리플루오로에틸이고, 단 Y1,Y2및 Y3중 최소한 2개는 수소가 아니다.
"할로"는 플루오로, 콜로로 또는 브로모를 의미한다.
바람직한 화합물은 R1이 수소인 화합물이다.
바람직한 화합물의 그룹내에서, Y1,Y2및 Y3는 각각 독립적으로 수소,(C1내지 C3)알킬 또는 플루오로인 것이 바람직하다. m의 바람직한 값은 1,2 및 3이다. 바람직한 Ar 라디칼은 임의로 메틸로 치환된 페닐이며, 가장 바람직하게는 치환되지 않은 페닐이다. 바람직한 "Het"는 피리딜 및 피라닐이다.
m이 1 이고 Y1또는 Y3중 어느 하나가 수소인 화합물이 가장 바람직하다. 상기 그룹내에서, Y1이 수소인 경우 Y2및 Y3는 각각 메틸 또는 플루오로가 바람직하다. Y3가 수소인 경우, Y1및 Y2는 각각 메틸 또는 플루오로가 바람직하다. 특히 바람직한 본 발명의 개개의 화합물은 다음과 같다:6-(테트라하이드로피란-3-일)메틸아이노-4-플루오로-5-에틸-2-벤즈옥사졸론; 6-벤질아미노-4-플루오로-5-메틸-2-벤즈옥사졸론; 및 6-벤질아미노-5-플루오로-4-메틸-2-벤즈옥사졸론.
또한 일반식 (III) 및 (IV)의 유리하고 바람직한 중간체는 일반식(I)의 유리하고 바람직한 화합물의 중간체로 제공될 수 있다.
일반식(I) 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 무독성 산 부가염(예:하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸라레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 카르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 톨루엔설포네이트, 포르에이트 염)을 형성하는 산으로부터 형성된 염이다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 일반식(I) 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 알러지성 질환 또는 염증치료 효과량의 일반식(I) 화합물을 포유동물, 특히 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 알러지성 또는 염증 질환 치료방법을 포함한다.
또한 본 발명은 리폭시게나제 및 사이클로옥시게나제 억제 효과량의 일반식(I) 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물 내에서 리폭시게나제 작용뿐 아니라 사이클로옥시게나제 작용을 억제하는 방법을 포함한다.
일반식(I)의 신규한 화합물은 하기 도식 1에 나타난 바와 같이 제조할 수도 있다. 도식 1에서 일반식(IV) 및 (V)의 중간체 화합물은 신규한 화합물이다.
[도식 1]
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 일반식에서, m,R1,R2,Y1,Y2및 Y3는 상기 정의한 바와 같다. L은 Cl, Br,I와 같은 용이한 이탈그룹이다.
제1단계에서 바람직한 치환체 Y1,Y2및 Y3를 함유하는 일반식(II)의 아미노페놀을 상응하는 벤즈옥사졸론(III)으로 환화시킨다. 환화는 일반식(II) 화합물을 트리클로로메틸클로로 포르메이트(TCF)와 반응시킴으로써 수행한다. 이 분야에 숙련된 자에게 명백하듯이, TCF를 우레아로 대체할 수 있다. 상기 반응에 적합한 용매는 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 및 톨루엔을 포함한다. 우레아를 사용하는 경우, 상기 반응은 반드시 용매를 필요로 하지는 않는다. 환화는 광범위한 온도에서 수행할수도 있다. 그러나, 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도가 바람직하며, 이 온도에서 반응은 1 내지 24시간 이내에 종결된다. 상기 환화를 용이하게 하기 위해 염기가 필요할 수도 있다. 바람직한 염기는 트리에틸아민, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨이다. 생성된 고형 생성물은 통상의 방법에 의해 단리시키며, 원한다면 정제시킨다.
바람직한 치환체 Y1,Y2및 Y3를 함유하는 일반식(II')의 살리실레이트를 또한 디페닐포스포릴아자이드를 사용하여 상응하는 벤즈옥사졸론(III)으로 효과적으로 전환시킨다. 이 반응의 적합한 용매는 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 테트라하이드로푸란을 포함한다. 이 반응은 일반적으로 용매의 환류 온도를 필요로 한다. 생성물을 통상의 방법에 의해 단리시킬 수 있다.
벤즈옥사졸론(III)을 질화시킨 후 수소화시켜 화합물(V)를 수득한다. 전형적으로 질화는 0℃ 내지 90℃의 온도에서 농질산 중에서 (III)을 교반함으로써 수행한다. 아세트산, 무수 아세트산 및 니트로메탄과 같은 용매를 또한 질산과 함께 사용할 수 있다. 반응이 완결될때 생성물을 표준 방법으로 회수한다. 이어서 수소화에 의해 니트로벤즈옥사졸론(IV)를 아미노벤즈옥사졸론(V)로 전환시킨다. 이 수소화는 낮은 수소압(1 내지3기압)에서 팔라듐(Pd/c)과 같은 귀금속 촉매의 존재하에 수행한다. 온도는 중요하지 않지만 주위 온도가 바람직하다. 수소화 반응용 용매는, 예를들어 메탄을 또는 에탄올이어야 한다. 소소화를 진행시켜 약 1시간내지 밤새에 종결시킨다. 생성물을 다시 통상적으로, 예를들어 여과, 단리 및 재결정화하여 회수한다.
다음 단계(V)에서 (VI)는 이민 형성에 이어서 중간체 이민의 환원을 포함한다. 따라서 화합물(V)를 일반식 Ar-(CH2)m-1-CHO 또는 Het-(CH2)m-1CHO(이때 "Ar","Het" 및 m은 상기의 정의한 바와 같다)의 알데하이드와 축합시킨다. 반응물은 적합한 용매의 존재하에 동몰량으로 접촉시킨다. 상기 반응 둘다에 바람직한 용매는 에탄올이다. 대략 실온 내지 용매의 환류 온도 이하의 온도를 첫번째 축합 반응에서 사용할 수 있다. 전형적인 반응 시간은 1 내지 6시간이다. 축합 반응을 촉진하기 위해 탈수제를 사용할 수 있지만, 보통 필요하지 않다. 상기 탈수제는 분자체, 황산 마그네슘, 아황산 수소칼륨 및 황산 나트륨을 포함한다. 두번째 환원반응은 금속 수소하물, 바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 리튬 시아노보로하이드라이드를 필요로 한다. 상기 환원반응용 용매는 양자성 알콜성 용매, 예를들면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이어야 한다. 반응 온도는 중요하지 않지만 주위 온도가 바람직하다. 환원반응은 1 내지 24 시간 이내에 완결한다.
상기 환원반응은 또한 수소압하에서 Pd,Pt,Ni 또는 Rh와 같은 촉매량의 귀금속을 사용한 촉매적 수소화에 의해 수행될 수 있다. 상기 환원 반응용의 통상적인 용매는 메탄을, 에탄올, 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란을 포함한다.
재결정화 또는 크로마토그라피와 같은 통상의 방법에 의해 일반식(VI)의 생성물을 단리 및 정제시킬 수 있다.
R1이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물은 (VI)을 R1L과 더 반응시킴으로써 수득된다. R1이 메틸인 화합물(I)을 제조하기 위한, 선택적이지만 유리한 방법은 (I)을 포름알데하이드로 축합시킨 후, 동일 반응계내에서 생성된 암모늄 염을 환원시킴을 포함한다. 바람직한 환원제는 나트륨 보로하이드라이드이다. 따라서 화합물(I), 포름알데하이드 및 나트륨 보로하이드라이드 0 내지 25℃의 온도에서 에탄올과 같은 용매중에서 혼합한다. 생성물을 통상적으로 단리 및 정제시킬 수 있다.
일반식 (II)의 출발물질은 공지된 화합물이거나 표준합성법에 의해 시판하는 물질로부터 쉽게 제조될 수있다.
본 발명의 신규한 화합물(I)의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화합물을 수용액 또는 적합한 유기용매중의 적합한 무기, 또는 유기산 화학량론적양과 접촉시킴으로써 쉽게 제조된다. 상기 염을 침전에 의해 또는 용매의 증발에 의해 수득할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나제 작용뿐 아니라 리폭시게나제 작용에 대해 억제 활성을 가지고 있다. 이 활성은 래트 복강내의 세포를 사용하여 아라키돈산의 대사에 대한 화합물의 효능을 측정하는 분석법에 의해 증명된다.
상기 시험에서 몇몇 바람직한 화합물은 리폭시게나제/사이클로옥시게나제 억제에 대한 0.5 내지 30μM의 낮은 IC50값을 나타낸다.
상기 효소 둘다를 억제하는 본 발명 화합물의 능력으로 인해 본 발명의 화합물은 포유동물 환자의 아라키돈산으로부터 발생한 내인성 대사산물에 의해 유도된 증상을 억제하는데 유용하다. 따라서, 상기 화합물은 상기 아라키돈산 대사산물의 축적이 원인인 질한, 예를들어 알러지성 기관지 천식, 피부질환, 류마티스성관절염, 골관절염 및 헐전증의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물의 활성은 카라기닌이 유도한 래트의 발 부종 표준시험(윈터 (C. A. Winter) 등의 문헌[Proc. Soc. Exp. Biol.III, p544-1962)에서 증명할 수 있다.
따라서, 화합물(I) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 특히 인간 환자의 알러지성 또는 염증 질환의 치료 또는 완화에 특히 유용하다.
상기 기재된 여러가지 질환의 치료를 위해, 약학분야의 표준 관행에 따라 일반식(I) 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 바람직하게 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하여 약학조성물 형태로 인간 환자에게 투여할 수 있다. 경구, 비경구를 비롯한 여러가지 통상의 투여 경로에 의해 또한 흡입에 의해 화합물을 투여할 수 있다. 상기 화합물을 경구 투여하는 경우, 투여량 범위는 단일 또는 분할 용량으로, 치료할 환자의 체중 kg당 하루에 약 0.1 내지 20mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 1.0mg이다. 비경구 투여가 바람직한 경우, 효과적인 투여량은 치료할 환자의 체중 kg당 하루에 0.1 내지 1.0mg일 것이다. 몇몇 경우에 상기 한계치 밖의 투여량을 사용할 필요가 있는데, 그 이유는 개개 환자의 연령, 체중 및 반응뿐 아니라 환자 증상의 중증도 및 투여할 특정 화합물의 효력에 따라 투여량이 필수적으로 변하기 때문이다.
경구 투여의 경우, 일반식(I) 화합물을 예를들어 정제, 분말, 로젠지, 시럽 또는 캡슐 형태로, 또는 수용액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락트즈 및 옥수수전분을 포함하며, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 통상적으로 가한다. 캡슐의 경우, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분이다. 경구용으로 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 원한다면, 특정의 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하내 및 정맥내 사용의 경우, 활성 성분의 멸균 용액을 일반적으로 제조하고, 용액의 pH를 적당하게 조절 및 완충시켜야 한다. 정맥내 사용의 경우, 용질의 전체 농도를 조절하여 등장성 제제로 만들어야 한다. 본 발명은 하기 실시예에서 예시된다. 그러나, 본 발명은 하기 실시예의 구체적인 세부사항으로 제한되지 않음은 물론이다. 양자 핵자기공명 스펙트럼(NMR)은 달리 언급하지 않는한 퍼듀테로디메틸설폭사이드(DMSO-d6)중의 용액에 대해 270MHz에서 측정하고, 피크 위치는 테트라메틸실란으로부터 다운필드로서 부/백만(ppm)으로 표현한다. 피크형태는 다음과 같이 나타낸다 : s, 단일선 ; d, 이중선 : t, 심중선 : m, 다중선 : b, 넓은범위.
[실시예 1]
5-플루오로-4메틸 -6-니트로-2-벤즈옥사졸론
5-플루오로-4메틸-2-벤즈옥사졸론(제조예 A, 2.01g,12밀리몰)을 교반하면서 실온에서 농질산(2ml)으로 처리한다. 혼합물을 50℃까지 가열하고,20분 동안 계속교반한다. 얼음 및 물을 혼합물에 가하고, 생성된 고형물을 수거하고, 물로 세척한 후 에탄올로 세척한다. 조 생성물을 감압하에서 건조시키고, 에탄올로부터 재결정화 하여 표제 화합물 1.84g(72%)을 생성한다:
Figure kpo00004
[실시예 2 내지 6]
실시예 1의 공정을 이용하고 적합한 2-벤즈옥사졸론으로 시작하여, 하기의 6-니트로-2-벤즈옥사졸론을 제조한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
[실시예 17]
6-아미노-5-플루오로-4-에틸-2-벤즈옥사졸론
5-플루오로-4-메틸-6-니트로-2-벤즈옥사졸론(실시예1) 1.80g(8.50밀리몰)과 에탄올중의 5% pd/c180mg의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 수소 가스의 1기압하에 파르진탕기에서 진탕한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 고형물로 증발시킨다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하고 엷은 브라운색 고형물로서 표제 생성물을 1.04g 생성한다:
Figure kpo00007
[실시예 8 내지 12]
실시예 7의 공정을 이용하고 5-플루오로-4-메틸-6-니트로-2벤즈옥사졸론 대신 적당한 6-니트로-2- 벤즈옥사졸론으로 시작하여, 하기의 여러가지 치환된 6-아미노-2-벤즈옥사졸론을 제조한다.
Figure kpo00008
[실시예 13]
6-벤질아미노-5-플루오로-4-메틸-2-벤즈옥사졸론
6-아미노-5-플루오로-4-메틸-2-벤즈옥사졸론(실시예 7, 0.43g, 2.40밀리몰)과 에탄올(2ml)중의 벤즈알데하이드(0.26g, 2.40밀리몰)의 혼합물을 2.5시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 침전된 생성물을 수거하고 차가운 에탄올로 세척한다. 교반하면서 실온에서 침전물(0.63g)과 에탄올(8ml)의 혼합물에 나트륨보로하이드라이드(300mg)를 조금씨 가한다. 15시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한다. 수성상을 에틸 아세데이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출액을 합하여 황산나트륨에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(부피비 기준으로 1 : 4)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.56g)을 생성한다. 메탄올로부터 재결정화하여 엷은 오렌지색 니들(needle)로서 표제 화합물을 0.44g(68%) 생성한다.
Figure kpo00009
[실시예 14 내지 18]
실시예 13의 공정을 이용하고 6-아미노-5-플루오로-4-메틸-2-벤즈옥사졸론 대신 적당한 6-아미노-2-벤즈옥사졸론으로 시작하여, 하기의 여러가지 치환된 6-벤질아미노-2-벤즈옥사졸론을 제조한다.
Figure kpo00010
[실시예19]
4-플루오로-5-메톡시-6-(3-메틸벤질아미노)-2-벤즈옥사졸론
실시예 13의 공정에 따라, 6-아이노-4-플루오로-5-메톡시-2-벤즈옥사졸론(실시예11)을 3-톨루알데하이드와 반응시키고, 생성된 생성물을 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 표제 생성물을 생성한다:융점 160 내지 161℃.
Figure kpo00011
[실시예 20 내지 22]
유사한 방법을 사용하여 적당한 알데하이드 및 실시예 13의 공정중의 6-아미노-4-플루오로-5-메틸-2-벤즈옥사졸론으로부터 하기 화합물을 얻는다.
Figure kpo00012
[실시예 23]
4-플루오로-5-메틸-[6-[3-(피리딘-3-일)프로필]아미노]-2-벤즈옥사졸론
3-(피리던-3-일)프로필알데하이드(15.2g,113밀리몰)를 MeOH(600ml)중의 6-아미노-4-플루오로-5-메틸-2-벤즈옥사졸론 용액(17.4g,96밀리몰)에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. AcOH(lml)를 가한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드(8.17g,130밀리몰)를 가한다. 5시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 물로 처리한다. 생성된 침전물을 수거하고 물로 세척한다. 상기 조 생성물을 재결정화하여 표제 화합물을 생성한다:융점 280℃(분해).
원소분석
Figure kpo00013
[실시예 24]
1.3-포르밀-테트라하이드로-2H-피 란
5% pd/c(59)를 실은에서 MeOH(200ml)중의 3-포르밀-5,6-디하이드로-2H-피란1)용액(95.8g, 0.81몰)에 가하고, 혼합물을 수소, 대기하에서 15시간동안 교반한다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공중에서 제거한다. 생성된 오일을 감압(84 내지 85℃/36 내지 39mmHg)하에서 증류시켜 3-포르밀-테트라하이드로-2H-피란(79.4g, 85%수율)을 생성한다.
Figure kpo00014
1) 일본 공개 특허 제 84167584호 (1984)
2.4-플루오로-5-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피라닐)메틸아미노-2-벤즈옥사졸론
3-포르밀테트라하이드로-2H-피란(12.9g,113밀리몰)을 MeOH(600ml)중의 6-아미노-4-플루오로-5-메틸-2-벤즈옥사졸론 용액(17.4g,96밀리몰)에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. AcOH(lml)를 가한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드(8.17g,130밀리몰)를 가한다. 5시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 잔사를 물로 처리한다. 상기 조 생성물을 EtOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 생성한다.
Figure kpo00015
[제조예 A]
5-플루오로-4-메틸-2-벤즈옥사졸론
A.1 4-플루오로-2-니트로아니솔
수소화 나트륨 4.59g(60% 광물유 분산액으로서 7.64g)을 질소대기하에서 DMF(64ml)중에 현탁시킨다. 상기 용액에 실온에서 30분에 걸쳐 DMF 64ml 중의 4-플루오로-2-니트로페놀을 가한다. 15분동안 계속교반한다. 요오드화 메틸을 15분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 3시간동안 더 교반한다. 형성된 침전물을 여과하고, 여액을 증발 건고시킨다. 잔사를 벤젠중에 용해시키고, 여액을 물, 수성 수산학나트륨 및 염수로 세척한다. 이 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 21.1g생성한다:융점 60℃.
Figure kpo00016
A.2 2-아미노-4-플루오로아니솔
에틸 아세테이트중의 4-플루오로-2-니트로아니솔 20.59 용액을 16시간동안 실온에서 5% 팔라듐 탄소(2g)상에서 수소화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 증발시키면 갈색 오일로서 표제 화합물 17g이 남는다.
Figure kpo00017
A.3 2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-4-플루오로아니솔
테트라하이드로푸란 120ml중의 2-아미노-4-플루오로아니솔 용액(17g,120밀리몰)을 디 -3급-부틸 디카보네이트(29g,132밀리몰)와 혼합한다. 혼합물을 50시간동안 환류시킨다. 냉각시키면서 용매를 제거하고, 잔사를 벤젠중에 용해시킨다. 벤젠 용액을 1M 시트르산 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키며 증발시키면 잔류 오일이 남는다. 이 오일을 증류시켜 무색의 오일로서 2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-4-플루오로아니솔을 23.3g 생성한다:융점 112 내지 114℃/0.2mmHg.
A.4 2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-4-플루오로-3-메틸아니솔
-78℃에서 테트라하이드로푸란 400ml중의 A.3 화합물의 교반된 용액 22.6g(100밀리몰)에 40분에 걸쳐 질소하에서 3급-부틸 리튬 1.4M 용액(171ml. 240밀리몰)을 적가한다. -78℃에서 30분동안 교반한 후, 테트라 하이드로푸란 150ml중의 요오드화 메틸 용액(14.1g,100밀리몰)을 20분에 걸쳐 가한다. -78℃에서 반응 혼합물을 유지시킨후, 실온까지 가온한다. 1.5시간동안 계속 교반한다. 물(5ml)을 가하여 반응물을 급냉시킨다. 반응 혼합물을 벤젠으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하며 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하면 점성의 오일이 생성되고, 이를 진공 증류에 의해 정제하여 고형물로서 표제 화합물을 13.3g 생성한다:융점 81 내지 82℃.
Figure kpo00018
A.5 2-아미노-4-플루오로-3-메틸페놀
0℃에서 교반하면서 머캅토에탄(56ml)과 디클로로메탄(56ml)의 혼합물에 염화 알루미눔(22.4g,168밀리몰)을 가한다. 여기에 실온에서 서서히 2-(N-3급-부톡시카보닐아미노)-4-플루오로-3-메틸아니솔(12.6g,56밀리몰)을 가한다.1.5시간동안 계속 교반한다. 얼음 및 물을 가함으로써 반응물을 급냉시키고, 1N HCl을 사용하여 이 용액을 산성화시킨다. 에틸 아세테이트로 3회 유기 물질을 추출한다. 추출액을 혼합하고 NaHCO3및 염수로 세척하며, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축하여 고형물을 얻는다. 클로로포름으로부터 재결정화하여 순수한 표제 생성물을 3.15g 생성한다:융점 118 내지 121℃(분해)
Figure kpo00019
테트라헤드론(100ml)중의 2-아미노-4-플루오로-3-메틸페놀의 용액(3.00g,21밀리몰)에 교반하면서 5℃에서 트리클로로메틸 클로로포르메이트(TCF,5ml,42밀리몰)를 적가한다. 40분동안 계속 교반한다. 과량의 TCF를 없애기 위해 물을 가한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출액을 혼합하고, 물, 포화된 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조 시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 생성하고 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 엷은 오렌지색 고형물로서 표제 화합물을 2.19(62%) 제공한다:융점 189˚ 내지 190℃.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
[제조예 B]
5-플루오로-7-메틸-2-벤즈옥사졸론
B. 14-플루오로-6-메틸-2-페닐아조페놀
20분에 걸쳐 5℃에서 아닐린(4.65g,50밀리올), 농염산(10ml,120밀리몰) 및 물(25ml)의 혼합물에 물(130ml)중의 아질산 나트륨 용액(3.5g,50밀리몰을 가한다. 4-플루오로-2-메틸페놀(6.3g,50밀리몰)을 수성수산화 나트륨(물 50ml중에 용해된 수산화 나트륨 6g)중에 용해시키고, 얼음/물로 냉각시킨다. 새로 제조한 벤젠디아조늄 용액을 교반하면서 20분에 걸쳐 상기 페놀 용액에 서서히 가한다. 1시간동안 계속 교반한다. 생성된 오렌지색 고형물을 수거하고, 물로 세척한다. 메탄을-물로부터 재결정화하여 오렌지색 니들(5.54g)을 생성한다:융점 101 내지 102℃.
Figure kpo00022
B.2 2-아미노-4-플루오로-6-메틸페놀
17.5시간 동안 실온에서 수소하에 파르 진탕기에서 4-플루오로-6-메틸-2-페닐아조페놀(B1) 5.75g(25밀리몰) 및 에틸 아세테이트중의 5% pd/c 1.1g의 혼합물을 진탕한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 오일로 농축시키며, 이 오일을 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔 상에서 정제하여 흰색 고형물 3.2g을 생성한다 : 융점 97℃(분해).
Figure kpo00023
제조예 A의 공정에 따라, B2의 생성물(3.1g)을 환화시켜 표제 화합물 2.12g을 생성한다:융점 210℃(분해).
Figure kpo00024
[제조예 C]
5,7-디플루오로-2-벤즈옥사졸론
C.1 2,4-디플루오로-6-니트로페놀
교반하면서 -5˚에서 질산(100ml) 및 아세트산(100ml)의 혼합물에 아세트산(100ml)중의 2,4-디플루오로페놀 용액(13g,100밀리몰)을 적가한다. 2시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 얼음속으로 붓는다. 침전물을 수거하고, 물로 세척하며 건조시키면 노란색 고형물 11.26g이 남는다. 추가의 정제없이 상기 물질을 다음 단계에서 사용한다.
Figure kpo00025
C1로부터 수득한 생성물(2.5g,14밀리몰)을 실온에서 에탄올중의 5% pd/c상에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 갈색 고형물을 생성한다. 추가로 정제하지 않고 상기 물질을 다음 단계에서 사용한다.
Figure kpo00026
제조예 A의 공정에 따라, C2의 생성물(3.59g)을 환화하여 갈색의 분말로서 표제 화합물을 5.62g 생성한다.
Figure kpo00027
[제조예 D]
4-플루오로-5-메틸-2-벤즈옥사졸론
D.1 6-플루오로-5-에틸살리실산
40분에 걸쳐 -65℃ 미만에서 3-플루오로-4-메틸-1-(메톡시메톡시) -벤젠의 교반 용액(7.65g,45밀리몰)에 헥산(34ml,54밀리몰)중의 1.6M n-불리(Buli)를 적가한다. 1.5시간동안 -78t에서 교반한후, 냉각욕을 제거하고 이산화탄소 가스를 1시간동안 상기 용액내로 거품이 일게 한다. 메탄올(50ml) 및 농염산(30ml)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 이를 물속으로 붓고, 디클로로에탄으로 유기 물질을 추출한다(X2). 추출액을 혼합하고, 물로 세척하여 중탄산나트륨으로 2희 추출한다. 농염산으로 수성 추출액을 산성화시키고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 혼합하고, 염수로 세척하며 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 흰색 고형물(6.71g,39.4밀리몰)을 생성한다:융점 145 내지 150℃.
Figure kpo00028
톨루엔중의 6-플루오로-5-메틸살리실산(6.46g, 38밀리몰), 디페닐포스포릴 아자이드(10.5g,38밀리몰)및 트리에틸아민(3.85g,38밀리몰)의 혼합물을 42시간 동안 100℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산, 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 진공중에서 농축시킨다. 톨루엔으로부터 잔류 생성물을 재결정화시켜 표제 화합물을 2.71g(43%) 생성한다. 융점 149 내지 150℃.
Figure kpo00029
[제조예 E]
4-플루오로-5-메톡시-2-벤즈옥사졸론
E.1 6-플루오로-5-메톡시살리실산
D1 생성물의 제조 공정에 따라, 3-플루오로-4-메톡시-1-(메톡시메톡시)-벤젠으로부터 표제 생성물을 생성한다 : 융점 154 내지 155℃.
Figure kpo00030
제조예 D의 공정에 따라, E1의 생성물(7.45g)을 환화시켜 표제 생성물을 7.68g 생성한다. 톨루엔으로 재결정화시켜 흰색 고형물을 제공한다:융점 186 내지 188℃.
Figure kpo00031
[제조예 F]
5,7-디메틸-2-벤즈옥사졸론
2-아미노-4,6-디메틸페눌(6.86g,50밀리몰) 및 우레아(6.01g,100밀리몰)의 혼합물을 1시간동안 170℃에서 가열시킨다. 냉각시킨후 생성된 고형물을 뜨거운 에탄올중에 용해시키고 재결정화시켜 표제 화합물을 6.05g 생성한다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    Figure kpo00032
    상기식에서, R1은 수소 또는 C1내지 C3알킬이고; R2는 일반식 -(CH2)m-Ar 또는 -(CH2)m-Het[이때m은 1 내지 6의 정수이고, Ar은 (C1내지 C3)알킬, (C1내지 C3)알콕시,(C1내지 C3)알킬티오, 할로, (C1내지 C2) 알킬아미노 또는 하이도록실로 부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐이고, Het는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라닐, 옥사졸릴 또는 인다졸릴로부터 선택된다]의 그룹이고; Y1,Y2및 Y3는 각각 독립적으로 수소, (C1내지 C3)알킬, 할로 또는 (C1내지 C3)알콕시 또는 트리플루오로메틸이고, 단 Y1,Y2및 Y3중 최소한 2개는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, m이 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Y1이 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Y2및 Y3가 각각 메틸 또는 플루오로인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 6-벤질아미노-4-플루오로-5-메틸-2-벤즈옥사졸론인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 6-벤질아미노-5-플루오로-4-메틸-2-벤즈옥사졸론인 화합물.
  8. 하기 일반식의 화합물:
    Figure kpo00033
    상기식에서, R은 아미노 또는 니트로이고, Y1,Y2및 Y3는 각각 독립적으로 수소,(C1내지 C3)알킬 또는 할로이고, 단 Y1,Y2및 Y3중 최소한 2개는 수소가 아니다.
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