KR920009062B1 - 아미노케톤 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아미노케톤 유도체 및 그의 용도
본 발명은 근육 이완 작용을 갖는 아미노케톤 유도체 및 생리학적으로 허용되는 염, 그리고 이를 유효 성분으로 함유하는 치료제에 관한 것이다. 아미노케톤 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염은 주된 증상으로서 경련성 마비, 운동기관 질환으로 인한 동통성 근육 경련 등을 나타내는 질병의 치료에 사용되는 중추계 작용 근육 이완제를 유효 성분으로서, 그리고 신경성 방광 또는 불안정 방광으로 인한 요의 빈삭의 개선을 위한 유효 성분으로서 유용하다.
현재, 중추계에 작용하는 근육 이완 효과를 갖는 아미노케톤 유도체로서, 근래에 임상적으로 사용되고 있는 톨페리손 히드로클로라이드 및 에페리손 히드로클로라이드 뿐만 아니라 예를 들면 일본국 특허출원 공개 공보 제39816/1988호 및 유럽 특허공고 제163537호에 개시된 화합물 등을 포함하는 몇가지가 알려져 있다. 톨페리손 히드로클로라이드 및 에페리손 히드로클로라드와 유사하게, 상기 문헌에 개시된 화합물은 모두 아미노케톤 부위에 결합된 방향족 탄화수소 부위를 갖는다. 또한, 유럽 특허공보 제273375호에는 유사한 구조를 갖는 아미노케톤 유도체가 요의 빈삭의 개선에 효과적이라는 사실이 개시되어 있다.
그러나, 상기 언급한 톨페리손 히드로클로라이드 및 에페리손 히드로클로라이드는 주된 증상으로서 경련성 마비를 나타내는 질환의 치료에 널리 사용되고 있지만, 작용의 강도, 지속적인 작용, 및 부작용(중추계 억제작용)의 부재등의 관점에서 볼때 중추계 작용근육 이완제로서 완전히 만족스럽지는 못하다.
본 발명의 목적은 작용이 강도, 지속적인 작용 및 적은 부작용을 포함하는 모든 관점에서 만족할만하고, 따라서 중추계 작용 근육 이완제 또는 요의 빈삭 치료제의 유효 성분으로서 유용한 아미노케톤 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용하는 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 하나의 목적은 작용의 강도, 지속적인 작용 및 적은 부작용을 포함하는 모든 관점에서 만족할 만한 중추계 작용 근육 이완제 및 요의 빈삭 치료제를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 주된 증상으로서 경련성 마비, 운동기관 질환으로 인한 동통성 근육경련 등을 나타내는 질병의 치료방법을 제공하는데 있다.
더 나아가서 본 발명의 또 다른 목적은 신경성 방광 또는 불안정 방광으로 인한 요의 빈삭의 개선 방법을 제공하는데 있다.
상기와 같은 목적은 여기에 정의하는 식(I)로 표시되는 아미노케톤 유도체에 의해 성취될 수 있다.
본 발명이 지향하는 신규의 아미노케톤 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염은 우수한 근육 이완작용, 척추 반사 억제작용, 항트레몰린 작용, 항간질 작용등을 가지므로, 배통(dorsalgia), 요통, 디스크 헤르니아형성(disk herniation) 및 경-견-상완 증후군(cervico-omo-brachial syndrome)과 같은 질병으로 인한 근육 긴장, 및 뇌혈관성 질환으로 인한 경련성 마비, 경련성 척추 마비 및 뇌성 마비의 치료제로서 극히 유용하다. 또한, 상기 유도체 및 염은 배뇨 반사 억제 작용을 가지므로 요의 빈삭 치료제로서도 유용하다.
본 발명에 따르는 아미노케톤 유도체는 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물이다.
Figure kpo00001
식(I)에서, R1은
Figure kpo00002
Figure kpo00003
이다.
여기에서, R6은 할로켄 원자 ; 저급 알킬기; 벤질기; 벤조일기 ; 피리딜기 ; 하나 이상의 저급 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 푸릴기 ; 하나 이상의 저급 알킬기로 임으로 치환될 수 없는 티엔일기 ; 하나 이상의 할로겐 원자 및 /또는 하나 이상의 저급 알콕시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 아세트아미도, 메탄술포닐아미도, 아세틸 및 /또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의로 치환될 수 있는 페닐기 ; 또는 나프틸기이다. R7및 R8은 독립적으로 페닐 또는 저급 알킬기이다. Z는 산소 또는 황원자이다.
R2는 수소 원자, 저급 알킬, 벤질, 메톡시, 페닐,알릴, 트리플루오로메틸- 또는 저급 알콕시- 치환 저급 알킬, 또는 시클로프로필메틸기를 나타낸다. R3는 수소 원자 또는 저급 알킬기이거나, R2및 R3는 함께 결합되어 5원 또는 6원 지방족 고리형 기를 형성한다.
R4및 R5는 독립적으로 포화 또는 불포화 저급 알킬기를 나타내거나, R4및 R5는 함께 일종의 고리형으로 결합되어 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 모르플린 및 피페라진 구조로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나의 고리형 구조를 형성한다. 고리형 구조는 하나 이상의 메틸, 아세틸 및 벤질기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R7및 R8는 저급 알킬기로서는 C1~2알킬기가, R6의 저급 알킬기로서는 C1~3알킬기가, R6의 페닐기에 치환된 저급 알킬기로는 C1~2알킬기가, R6의 푸릴 또는 티엔일에 치환된 알킬기로서는 C1~3알킬기가, R6의 페닐기에 치환된 저급 알킬기로서는 C1~2알킬기가, R6의 페닐기에 치환된 저급 알콜시기로서는 C1~2알콕시기가, 그리고 R6의 페닐기에 치환된 저급 알콕시카르보닐기의 알콕시기로서는 C1~2알콕시기가 바람직하다. 또한, R2의 저급 알킬기로서는 C1~4알킬기가, 그리고 R2의 저급 알콕시-치환 저급 알킬기로서는 C1~2-알콕시 -치한 C1~2알킬기가 바람직하다. R3의 저급 알킬기로서는 C1~2알킬기가 바람직하다. 그리고 R4및 R5의 포화 또는 불포화 저급 알킬기로서는 C1~4포화 또는 불포화 알킬기가 바람직하다.
R4및 R5로서의 불포화 저급 알킬기의 예로서는 2-프로펜일기 및 2-부텐일기와 같이 하나의 이중 결합을 갖는 저급 알킬기를 들 수 있다.
본 발명이 지향하는 식(I)로 표시되는 아미노케톤 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염은 우수한 중추계 작용 근육 이완 활성 및 높은 안정성을 가지므로, 중추계 작용 근육 이완제의 유효 성분으로서 극히 유용하다.
식(I)로 표시되는 아미노케톤 유도체는 비대칭 탄소 원자를 가지므로 여러가지 광학 이성질체를 포함한다. 이들 이성질체도 모두 본 발명에 포함됨을 밝혀둔다.
본 발명의 아미노케톤 유도체의 생리확적으로 허용되는 산부가염의 예로서, 염산, 황산, 인산 등으로써 형성되는 무기산염; 및 아세트산, 시트르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 젖산 등으로써 형성되는 유기산염을 들 수 있다.
본 발명의 아미노케톤 유도체는 예를들면 하기의 제조 경로 A 또는 B를 포함하는 공정 또는 이하에 주어진 실시예에 기재된 공정 등에 의해 수득될 수 있다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기 제조 경로에서, R1~R6는 상기 식(I)에서 정의된 바와 같은 의미이고, R은 에스테르 잔기를 나타낸다.
R1은
Figure kpo00011
이고, Z는 산소원자이며, R3는 수소원자인 식(I)로 표시되는 아미노케톤 유도체는 하기의 공정 A~C에 의해 제조될 수 있다.
[공정A]
공정 A는 상술하는 제조 경로 A의 단계 (1)~(4)를 이용한다.
공정 A에서 단계 (1)은 용매중 할로겐화제의 존재하에 -30℃~100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
할로겐화제로서, 염소, N-클로로숙신이미드 등을 사용할 수 있다.
용매의 예로서는, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등과 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드 ; 및 에틸아세테이트를 들 수 없다.
반응은 피리딘 등과 같은 염기를 가함으로써 쉽게 진행될 수 있다.
고리화를 위한 단계(2)는 용매중 염기의 존재하에 -10℃∼150℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
염기의 예로서는, 트리에틸아민, 피리딘, N, -디메틸아닐린 등과 같은 유기 염기 ; 및 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등과 같은 무기 염기를 들 수 있다. 용매의 예로서는, 디에틸 에테르, 테르라히드로푸란,디이소 프로필 에테르 등과 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디메틸포름아미드 ; 및 디메틸술폭시드를 들 수 있다.
단계 (3)은 용매중 산화제의 존재하에 -20℃~100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
산화제로서는, 크롬산 또는 피리디늄 클로로크로메이트가 사용될 수 있다. 크롬산은 사용을 위해 물, 또는 아세트산이나 황산의 수용액에 용해될 수 있다.
용매의 예로서는, 물, 아세트산, 프로피온산, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 ; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄등과 같은 할로겐화 탄화수소를 들 수 있다.
단계 (4)는 용매중 -10℃~50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
용매의 예로서는, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아밀 알코올, 이소아밀 알코올 등과 같은 알코올 ;클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디옥산 ; 테트라히드로푸란 ; 및 아세트산을 들 수 있다.
반응은 아세트산, 옥산살, 염산, 인산, 황산, p-톨루엔 술폰산 등과 같은 산을 가함으로써 바람직하게 진행될 수 있다.
케톤 유도체와 반응하는 아민은 상응하는 히드로클로라이드의 형태로 사용될 수 있다.
[공정 B]
공정 B는 상술한 제조 경로 B의 단계 (1)~(3)을 이용한다.
상기 공정에서 R이 피라닐기인 단계 (1)은 용매중 -20℃~100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 용매로서는, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소가 사용될 수 있다.
수소화 나트륨 또는 금속 나트륨을 가함으로써, 수득되는 말론산 에스테르의 나트륨염이 수득될 수 있다. 단계 (2)는 용매중 산의 존재하에 30℃~150℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
용매로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소가 사용될 수 있다.
산의 예로서는, p-톨루엔 술폰산, 아세트산, 황산 등을 들 수 있다.
단계 (3)은 공정 A의 단계 (4)에서와 같은 조건하에 수행 될 수 있다.
[공정 C]
공정 C는 하기의 단계 (1)~(3)을 포함한다.
Figure kpo00012
상기 단계에서, X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
단계 (1)은 용매중 -78℃~50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
용매의 예로서는, 디에틸 에테르, 테르라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르류 ; 및 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소를 들 수 있다.
Figure kpo00013
상기 단계는 공정 A의 단계 (3)에서와 같은 조건하에 수행될 수 있다.
단계 (3)
Figure kpo00014
상기 단계는 공정 A의 단계 (4)에서와 같은 조건하에 수행될 수 있다.
Figure kpo00015
이고 R3는 수소 원자인 식(I)의 아미노케톤 유도체는 하기의 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
Figure kpo00016
상기 단계는 공정 A의 단계 (4)에서와 같은 조건하에 수행될 수 있다.
Figure kpo00017
R2및 R3가 함께 결합되어 5원 또는 6원 지방족 고리형 기를 형성하는 식(I)의 아미노케톤 유도체는 하기의 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다 :
Figure kpo00018
상기 단계는 비용매 방식 또는 용매중 -20℃~50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
용매의 예로서는, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤류 ; 디에틸 에테르, 테드라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르류 ; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 및 아세테이트를 들 수 있다.
식(I)로 표시되는 아미토 케톤 유도체의 산부가염은 아미노케톤 유도체를 산과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응은 예를 들면 아미노케톤 유도체의 용액을 염화수소 기체, 또는 염산이나 푸마르산을 함유하는 용액과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 용액을 제조하기 위한 용매의 예로서, 클로로포름, 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등과 같은 알코올류; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르류; 에틸 아세테이트; 아세톤; 메틸 에틸 케톤; 물; 및 디메틸포름 아미드를 들 수 있다.
반응 온도는 -20℃~50℃의 범위일 수 있다.
본 발명에 따르는 각 아미노케톤 유도체의 환자에 대한 투여량은 치료할 증상 및 투여 방식에 따라 변화된다.
그러나, 일반적으로 그 일일 투여량은 성인 1인당 5~1,000㎎, 바람직하게는 50~300㎎의 범위일 수 있다.
상기 유도체는 캡슐, 정제, 미세 과립, 시럽 또는 분말과 같은 경구용 제제의 형태, 또는 주사제, 좌약 또는 연고와 같은 비경구용 제제의 형태로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
투여용 제제를 형성하기 위한 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제를 포함하는 첨가제로서는, 각 제제 형태에 따라, 락토오스, 옥수수 전분, 당, 소르비트 및 인산 칼륨과 같은 부형제; 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비트, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 결합제; 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 및 실리카와 같은 윤활제, 토마토 전분 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 분해제; 소듐 라우릴설페이트와 같은 습윤제 등이 적절히 사용될 수 있다.
[실시예 1]
5-(2-피페리디노메틸)프로피온일-3-페닐이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 5-(1-히드록시프로필)-3-페닐이소옥사졸.
공지된 방법[J. Org, Chem., 45,3916(1980)]에 따라 합성한 벤젠히드록삼산 염화물 18.5g(0.12몰) 및 1-펜틴-3-올 10.0g(0.12몰)을 200ml의 벤젠에 용해시킨 다음, 빙냉하에서 18g(0.18몰)의 트리에틸아민을 적가한다. 10시간 동안 환류하에서 반응시킨 후, 그 반응 혼합물을 물로 세척하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류하여 제거시킨다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제하여, 5-(1-히드록시프로필)-3-페닐이소옥사졸을 무색의 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 19.3g(79.7%)
융점 : 101~102℃
NMR(δppm, CDCl3) : 1.0(3H, t, J=8Hz), 1.6-2.2(2H, m), 3.1(1H, bs), 4.9(1H, t, J=6Hz), 6.5(1H, s), 7.3-7.6(3H, m), 7.7-7.9(2H, m).
(2) 5-프로피온일-3-페닐이소옥사졸.
19g(93.6밀리몰)의 5-(1-히드록시프로필)-3-페닐이소옥사졸을 130㎖의 아세트산에 용해시킨다. 아세트산 50㎖ 및 물 10㎖의 혼합액에 6.4g(64밀리몰)의 크롬산을 용해시켜 수득한 용액을 적가한다. 반응 혼합물에서 3시간동안 가열하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거시킨다. 수득한 잔류물을 빙수에 넣는다. 침전된 무색의 결정을 여과로 수집한 다음, 감압하에서 건조시킨다. 결정을 실리카겔(용리액 : 2 : 8 헥산/클로로포름)상에서 크로마토그래피 정제하여, 5-프로피온일-3-페닐이소옥사졸을 무색의 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 17.5g(93.2%)
융점 : 111~112℃
NMR(δppm, CDCl3) : 1.3(3H, t, J=8Hz), 3.1(2H, q, J=8Hz), 7.2(1H, s), 7.5-8.0(5H, m).
(3) 5-(2-피페리디노메틸)프로피온일-3-페닐이소옥사졸 히드로클로라이드.
7.5㎖의 디옥산에 5.0g(24.9밀리몰)의 5-프로피온일-3-페닐이소옥사졸, 3.3g(27.3밀리몰)의 피페리딘 히드로클로라이드 및 1.2g(40밀리몰)의 파라포름알데히드를 첨가한다. 12N-염산(0.105㎖)을 얻어진 혼합물에 첨가한 다음, 2시간동안 환류하에서 가열한다. 반응이 완결된 후에 50㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 이렇게 수득한 혼합물을 빙냉시키고, 침전된 백색의 고체를 여과로 수집한다. 수득된 백색의 고체를 100㎖의 중탄산나트륨 포화용액에 첨가하여, 반응 생성물을 유리염기로 전환시킨다. 그 다음, 유리염기를 에테르로 추출한다. 에테르층을 무수 황상나트륨으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 5-(2-피페리디노메틸)프로피온일-3-페닐이소옥사졸을 백색의 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 3.7g(49.9%)
융점 : 114~116℃
NMR(δppm, CDCl3) : 1.3(3H, d, J=6Hz), 1.5-1.8(6H, m), 3.5-4.0(1H, m), 7.2(1H, s), 7.5-7.7(3H, m), 7.7-8.0(2H, m).
상기의 백색 결정(3.7g)을 80㎖의 에테르에 용해시킨다. 침전된 백색의 고체를 여과로 수집한 다음 건조시켜서 히드로클로라이드를 수득한다.
수득한 히드로클로라이드의 분석 결과:
수율 : 3.9g(93.9%)
융점 : 161~162℃
원소 분석 데이터 : 표 1에 기재
[실시예 2~6]
실시예 1-(3)의 피페리딘 히드로클로라이드 대신에, 표 1에 기재된 각각의
Figure kpo00019
잔기의 도입을 위해 상응하는 아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 표 1에 기재된 화합물을 수득한다. 이렇게 수득한 각 화합물의 분석 결과를 표 1에 기재한다.
[표 1]
Figure kpo00020
Figure kpo00021
[실시예 7]
3-(4-메톡시페닐)-5-(2-피페리디노메틸프로피온일)이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 4-메톡시벤즈히드록삼산 염화물.
100㎖의 물에 용해시킨 히드록실아민 히드로클로라이드 15.3g(0.22몰) 및 수산화나트륨 11.0g(0.28몰) 용액에, 100㎖의 에탄올에 용해시킨 4-메톡시벤즈알데히드 25g(0.18몰)의 용액을 빙냉하에서 적가한다. 적가를 완결한 후에, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 에탄올을 감압하에 증류제거한다. 그 다음, 불용성 고체를 여과로 수집한다. 고체를 물 및 헥산으로 세척한다. 세척액을 여과액과 합한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거시켜서, 4-메톡시벤즈알독심을 무색의 액체로 수득한다. 이것의 수율은 23.7g(8.5%)이다. 이를 더 이상 정제하지 않고 이후의 반응을 위해 사용한다.
65㎖의 디메틸포름아미드에 6.5g(43밀리몰)의 4-메톡시벤즈알독심을 용해시킨 다음, 실온에서 N-클로로숙신이미드 6.3g(47밀리몰)을 서서히 가한다. 얻어진 혼합물을 3시간동안 교반시킨 후에 300㎖의 물을 반응 혼합물에 첨가한다. 이렇게 형성된 혼합물을 에틸 에테르로 추출한다. 에테르층을 포화염수로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거시켜서, 4-메톡시벤즈히드록삼산 염화물을 수득한다.
수득한 화합물의 분석 결과:
수율 : 7.98g(100%)
NMR(δppm, CDCl3) : 3.80(3H, s), 6.85(2H, d, J=8Hz), 7.74(2H, d, J=8Hz), 10.23(1H, bs).
(2) 5-(1-히드록시프로필)-3-(4-메톡시페닐)이소옥사졸.
내부 온도를 3~5℃로 유지하면서, 160㎖의 벤젠에 용해된 4-메톡시-벤즈히드록삼산 염화물 79.8g(43밀리몰) 및 1-펩틴-3-올 7.23g(86밀리몰)의 용액에, 80㎖의 벤젠에 용해된 트리에틸아민 6.53g(64.5밀리몰)의 용액을 적가한다. 혼합물을 2시간동안 교반 후에 물을 첨가하여 반응 생성물을 유기층으로 추출한다. 유기층을 분리하여 수집하고 용매를 증류 제거시켜, 오일상 잔류물을 수득한다. 오일상 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 30:1 클로로포름/메틸알코올)로 정제하여, 표제 화합물을 황색의 오일로 수득한다[수율 : 80.7g(81%)]
(3) 3-(4-메톡시페닐)-5-프로피온일이소옥사졸.
상기의 과정(2)에서 제조한 5-(1-히드록시프로필)-3-(4-메톡시페닐)-이소옥사졸 8.07g(34.6밀리몰), 아세트산나트륨 4.83g(58.9밀리몰) 및 ＂플로리실＂(등록상표, Wakojunyaku Inc.) 12.7g을 160㎖의 디클로로메탄에 첨가한다. 얻어진 혼합물을 격렬히 교반하면서 12.7g(58.9밀리몰)의 피리디늄 클로로크로메이트를 소량씩 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후에, 불용성의 물질을 여과제거하고 용매는 증류제거한다. 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정시켜서, 3-(4-메톡시페닐)-5-프로피온일이소옥사졸을 무색의 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 5.73g(72%)
융점 : 135~136℃
NMR(δppm, CDCl3) : 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 3.00(2H, q, J=7.2Hz), 3.83(3H, s), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(1H, s), 77.3(2H, d, J=8.8Hz),
(4) 3-(4-메톡시페닐)-5-(2-피롤리디노메틸)프로피온일이소옥사졸.
에틸 알코올 22㎖ 및 디클로로메탄 5㎖의 혼합 용매에 2.22g(9.61밀리몰)의 3-(4-메톡시페닐)-5-프로피온일이소옥사졸, 0.96ml의 37％ 포름알데히드 수용액 및 1.37g(1.92밀리몰)의 피롤리딘을 첨가한 다음, 실온에서 8시간동안 교반한다. 물과 에틸 에테르를 첨가하고 얻어진 혼합물을 2N-염산으로 산성화한다. 물층을 분리하여 수집한다. 물층을 수산화칼륨의 수용액으로 알칼리화하고, 추출을 위해 디클로로메탄을 첨가한다. 용매를 증류 제거함으로써, 3-(4-메톡시페닐)-5-(2-비닐리디노메틸)프로피온일이소옥사졸을 무색의 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 1.73g(57%)
융점 : 75~77℃
NMR(δppm, CDCl3) : 1.27(3H, d, J=6.8Hz), 1.45-2.04(4H, m), 2.24-3.28(6H, m), 3.33-4.00(1H, m), 3.88(3H, s), 7.00(2H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.8Hz).
상기의 결정을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 4N-염산-디옥산 용액에 첨가한다. 얻어진 히드로클로라이드를 여과로 수집한다.
수득한 히드로클로라이드의 분석 결과를 표 2에 기재한다.
[실시예 8~17]
실시예 7-(1)의 4-메톡시벤즈알데히드 대신 표 2에 기재된 R6-도입 벤즈알데히드 유도체(0.18몰)를 사용하고 실시예 7-(4)의 피롤리딘 대신에 표 2에 기재된
Figure kpo00022
(19.2밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 7과 유사한 방법으로 표 2에 기재된 화합물을 수득한다. 수득한 각 화합물의 분석 결과를 표 2에 기재한다.
[표 2]
Figure kpo00023
[실시예 18]
3-브로모-5-(2-피페리디노메틸)프로피온일이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 3-브로모-5-(1-히드록시프로필)이소옥사졸
800㎖의 에틸아세테이트에 물 8㎖, 탄산수소칼륨 60.0g(0.6몰) 및 1-펜틴-3-올 73.5g(0.88몰)을 첨가한다. 교반하면서, 40.5g(0.2몰)의 디브로모포름 알독심을 실온에서 3시간 동안 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 물을 첨가하고 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 이를 농축시켜, 3-브로모-5-(1-히드록시프로필)이소옥사졸을 오일로서 수득한다. 이것을 증류하여 97~102℃/2㎜Hg에서 분획을 수집한다.
수득한 분획의 분석결과:
수율 : 18g(74%)
NMR(δppm, CDCl3) : 1.0(3H, t, J=7Hz), 1.7~2.2(2H, m), 3.7(1H, bs), 4.8(1H, t, J=7Hz), 6.3(1H, s)
(2) 3-브로모-5-프로피온일이소옥사졸
상기의 과정(1)에서 수득한 알코올 유도체[3-브로모-5-(1-히드록시프로필)이소옥사졸]15g(73밀리몰)을 100㎖의 아세트산에 첨가한 다음, 내부 온도물 10~15℃로 유지하면서 아세트산-수용액(80㎖의 아세트산 및 5.5㎖의 물)에 용해지킨 크롬산 5.4g(54밀리몰)의 용액을 적한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한후에, 용매를 혼합물을 알칼리화한다. 에틸에테르를 첨가하여 반응생성물을 추출한다. 추출물을 농축시켜 3-브로모-5-프로피온일 이소옥사졸을 무색의 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 12.0g(81%)
융점 : 35~37℃
NMR(δppm, CDCl3) : 1.2(3H, t, J=7Hz), 3.0(2H, q, J=7Hz), 6.9(1H, s)
(3) 3-브로모-5-(2-피페리디노메틸)프로피온일 이소옥사졸 히드로클로라이드
상기의 과정(2)에서 제조한 케톤 유도체(3-브로모-5-프로피온일이소옥사졸)3.0g(14.7밀리몰), 피페리딘 히드로클로라이드 1.98g(16.4밀리몰) 및 파라포름알데히드 0.72g(24밀리몰)을 사용하여, 실시예 1-(3)과 유사한 방법으로 만니히(Mannich)염기를 오일로서 수득한다. 유사하게 염기를 히드로클로라이드로 전환시켜, 3-브로모-5-(2-피페리디노메틸)프로피온일이소옥사졸 히드록클로라이드를 무색의 결정으로 수득한다.
수득한 히드록클로라이드의 분석결과:
수율 : 2.5g(45%)
이것의 융점 및 원소분석 데이터는 표3에 기재한다.
[실시예 19]
3-프로필-5-(2-피페리디노메틸)프로피온일 이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 3-프로필-5-프로피온일이소옥사졸
5.0g(57.5밀리몰)의 n-부틸알독심 및 0.3㎖의 피리딘을 클로로포름 50㎖에 용해시키고, 거기에 내부온도가 35℃를 초과하지 않도록 조절하면서 N-클로로 숙신 아미드 7.6g(57.1밀리몰)을 소량씩 첨가한다. 가후에, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 6.0g(71.4밀리몰)의 1-펩틴-3-올 및 5.9g(58.4밀리몰)의 드리에틸아민을 용액에 첨가한다. 40~50℃에서 2시간 동안 교반을 계속한다.
용매를 감압하에서 증류 제거한후에, 물을 첨가하고 반응 생성물을 디에틸에테르로 추출한다. 농축후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름)로 정제하여 3-프로필-5-(1-히드록시프로필)이소옥사졸을 수득한다. 이것을 아세톤에 용해시키고 빙냉하에서 존즈(Jones')시약으로 산화시키고 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름)로 전제하여, 3-프로필-5-프로피온일이소옥사졸을 무색의 오일로서 수득한다.
수득한 오일의 분석 결과:
수율 : 6.9g(72%)
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9~1.3(6H, m), 1.3~2.0(2H, m), 2.5~3.1(4H, m), 6.8(1H, s).
(2) 3-프로필-5-(2-피페리디노메틸)프로피온일이소옥사졸 히드로클로라이드
실시예 1-(3)과 유사한 방법으로, 상기의 순서(1)에서 제조한 3-프로필-5-프로피온일이소옥사졸 2.0g(12밀리몰), 피페리딘 히드로클로라이드 1.7g(14밀리몰) 및 파라포름알데히드 0.5g(16.7밀리몰)으로부터, 3-프로필-5-(2-피페리디노메틸)프로피온일 히드로클로라이드를 무색의 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 2.2g(70%)
이것의 융점 및 원소 분석데이터는 표 3에 기재한다.
[실시예 20]
3-(5-메틸-2-푸르푸릴)-5-(2-피롤리디노메틸)프로피온일이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 5-(1-히드록시프로필)-3-(5-메틸-2-푸르푸릴)이소옥사졸
공지된 방법[Tetrahedron, 40,2985(1984)]에 따라서, 50㎖의 클로로포름에 용해된 5-메틸-2-푸르푸랄 알독심 2.44g(19.5밀리몰) 및 피리딘 0.8㎖의 용액에 2.9g(21.5밀리몰)의 N-클로로숙신이미드를 실온에서 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한후에, 3.3g(39밀리몰)의 1-펜틴-3-올을 첨가한 다음 3~5℃에서 클로로포름 25㎖에 용해된 트리에틸아민 2.9g(29밀리몰)의 용액을 적가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 물을 첨가한다. 반응 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 용매를 증류 제거한 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 50:1클로로포름/메탄올)로 정제하여 5-(1-히드록시프로필)-3(5-메틸-2-푸르푸릴)이소옥사졸을 황색의 오일로서 수득한다.
분석 결과는 하기와 같다:
수율 : 3.7g(91%)
NMR(δppm, CDCl3) : 1.00(2H, t, J=7.6Hz), 1.92(2H, d), 2.38(3H, bs), 1.80(1H, t, J=6.2Hz), 6.10(1H, bd, j=3.0Hz), 6.43(1H, s), 6.75(1H, d, J=3.0Hz).
(2) 3-(5-메틸-2-푸르푸릴)-5-프로피온일이소옥사졸
상기의 과정(1)에서 제조한 알코올 유도체[5-(1-히드록시프로필)-3-(5-메틸-2-푸르푸릴)이소옥사졸]3.67g(17.7밀리몰)을 13㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 용액에, 아세트산 나트륨 2.47(30밀리몰) 및 피리디늄 클로로크로메이트 6.5g(30밀리몰)을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 격렬히 교반한다. 혼합물을 실온에서 6시간에서 동안 교반한후에, 불용성의 물질을 여과 제거한 다음, 용매를 증류 제거함으로써 3-(5-메틸-2-푸르푸릴)-5-프로피온일이소옥사졸을 무색의 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 1.52g(42%)
융점 : 100~103℃
(3) 3-(5-메틸-2-푸르푸릴)-5-(2-피롤리디노메틸)프로피온일이소옥사졸 히드로클로라이드
상기의 과정(2)에서 제조한 케톤 유도체[3-(5-메틸-2-푸르푸릴)-5-프로피온일이소옥사졸]1.52g(7.4밀리몰), 37%포름알데히드 수용액 0.75㎖ 및 피롤리딘 1.1g(14.8밀리몰)을 15㎖의 에틸알코올에 첨가한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 15㎖의 2N-염산 및 20㎖의 에틸에테르를 첨가한다. 수득한 혼합물을 교반한 후에, 물층을 분리하여 수집한다. 물층을 수산화 칼륨용액으로 알칼리화한다.
얻어진 용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 증류 제거시킴으로써 표제 화합물인 만니히 염기, 즉 3-(5-메틸-2-푸르푸릴)-5-(2-피롤리디노메틸)프로피온일이소옥사졸을 황색의 오일로서 수득한다.
분석결과:는 하기와 같다:
수율 : 1.3g(61%)-오일
NMR(δppm, CDCl3) : 1.27(3H, d, J=7.2Hz), 1.43~2.17(4H, z), 2.27~3.33(6H, m), 2.40(3H, s), 3.40~3.97(1H, m), 6.12(14, bd, J=3.2Hz), 6.83(1H, d, J=3.2Hz), 7.07(1H, s).
상술한 바와 같이 수득한 오일상 물질(1.3g)을 에틸 아세테이트 5㎖에 용해시킨 다음, 4N-염산-디옥산 용액 2㎖를 첨가한다. 얻어진 용액을 농축하여, 3-(5-메틸-2-푸르푸릴)-5(2-피롤리디노메틸)프로피온일이소옥사졸 히드로클로라이드를 무색의 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 1.4g(60%)
이것의 융점 및 원소 분석 데이터는 표3에 기재한다.
[실시예 21]
3-벤질-5-(2-피페리디노메틸)프로피온일이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 3-벤질-5-(1-히드록시프로필)이소옥사졸
공지방법[Gazetta Chimica Italiana, 110,341(1980) : J. Org, Chem. 33,476(1968)]에 따라 제조한 페닐아세토히드로옥사모일을 사용하여, 표제 화합물을 하기 방식으로 제조한다.
10㎖의 건조시킨 디에틸에테르 중에, 2g(12밀리몰)의 페닐아세토히드로옥사모일 클로라이드 및 7g(83밀리몰)의 1-페틴-3-올을 용해시킨다. 수득한 혼합물을 빙냉하 2~5℃의 내부 온도로 유지시키면서, 1.27(12밀리몰)의 트리에틸아민을 적가한다. 적가한 다음, 반응 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 물속에 붓는다. 반응 생성물을 디에틸에테르로 추출한다. 반응 생성물을 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 5:1 n-헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 무색오일인 3-벤질-5-(1-히드록시프로필)이소옥사졸을 수득한다.
수득한 오일상 물질의 분석결과:
수율 : 1.9g(73%)
NMR(δppm, CDCl3) : 0.96(3H, t, CH3, J=8Hz), 1.64~2.10(2H, m, CH2), 3.92(2H, s, CH2), 4.5~4.8(1H, m, CH), 5.92(1H, s), 7.24(5H, bs, 방향족 양성자)
3-벤질-5-프로피온일이소옥사졸
상기 과정(1)에서 제조한 알코올 유도체[3-벤질-5-(1-히드록시프로필)이소옥사졸] 1.8g(8.3밀리몰)을 20㎖의 아세톤에 용해시킨다. 다음, 내부온도를 빙냉하에서 4~5℃로 유지시키면서 존스 산화반응을 수행한다. 명적색의 산화 크롬(Ⅳ)황상 수용액에 약간 남아 있을때까지 반응을 진전시킨다. 반응 혼합물에 이소프로필 알코올을 첨가한다. 불용성 물질을 여과 제거한후 용매를 증류 제거한다.
잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 9:1 n-헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 무색오일인 3-벤질-5-프로피온일이소옥사졸을 수득한다.
수득한 오일상 물질의 분석결과:
IR(νcm-1, neat) : 2970, 1690, 1460, 920
(3) 3-벤질-5-(2-피페리디노메틸)프로피온일이소옥사졸
2㎖의 디옥산중에서, 상기 과정(2)에서 제조한 1.5g(7밀리몰)의 3-벤질-5-프로피온일이소옥사졸, 0.93g(7.7밀리몰)의 피페리딘 히드로클로라이드, 0.25g(8.3밀리몰)의 파라포름알데히드 및 두 방울의 12N-염산을 60분 동안 환류하에 가열한다. 반응이 종료된 후 3일 동안 차가운 곳에서 방치하면 반응 혼합물은 고형화된다.
고체에 디에틸 에테르를 첨가한다. 고체를 여과 수집한 다음 건조시켜 무색 결정인 3-벤질-5-(2-피페리디노메틸)프로피온일이소옥사졸 히드로클로라이드를 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 1.6g(73.5%)
그의 융점 및 원소분석 데이터는 표 3에 나타낸다.
[실시예 22]
(1) 3-벤조일-5-프로피온일이소옥사졸
공지방법[J. Org. Chem, 409(1942)]으로 제조한 5.0g(27.3밀리몰)의 벤조일아세토히드로옥사모일클로라이드 및 5.0g(59.5밀리몰)의 1-펜틴-3-올을 2시간 동안 환류하에 반응시킨다. 반응 혼합물을 물에 첨가한 다음, 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름)로 정제하여 표제화합물, 즉, 3-벤조일-5-(1-히드록시프로필)이소옥사졸을 수득한다. 이를 아세톤에 용해시키고, 거기에 존스 시약을 빙냉하에서 적가하여, 이를 알코올형으로부터 케톤형으로 산화시킨다. 반응 혼합물에 이소프로필 알코올을 첨가한다. 불용성 물질을 여과 제거한 다음, 용매를 증류 제거하여 무색 결정인 3-벤조일-5-프로피온일이소옥사졸을 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 4.9g(77.6%)
융점 : 70~71℃
(2) 3-벤조일-5-(2-피페리디노메틸)프로피온일이소옥사졸 히드로클로라이드
상기 과정(1)에서 제조한 2.0g(8.7밀리몰)의 케톤유도체(3-벤조일-5-프로피온일이소옥사졸), 1.1g(9.1밀리몰)의 피페리딘 히드로클로라이드, 0.32g(10.7밀리몰)의 파라포름알데히드 및 두 방울의 12N-염산을 디옥산 3ml중 60분동안 환류하에서 가열한다. 반응 종료후, 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 디에틸에테르로 추출한다. 물 층을 탄산나트륨을 수용액으로 알칼리화시킨 다음, 에틸에테르로 반응 생성물을 추출한다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거하여 오일상 물질(1.5g)을 수득한다. 오일상 물질을 5ml의 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 빙냉하에서 4N-염산-디옥산 용액 2ml를 첨가한다. 침전된 물질을 여과수집하고 n-헥산으로 세척하여 무색 결정인 3-벤조일-5-(2-피페리디노메틸)프로피온일이소옥사졸을 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 1.2g(42%)
그의 융점 및 원소 분석 데이터는 표 3에 나타낸다.
[실시예 23~27]
표 3에서 나타낸 바와 같이, 실시예 19-(1)에서 사용한 n-부틸 알독심 대신에 아세토 알독심을 사용한 것 이외에는 실시예 19와 유사한 방식으로 실시예 23의 화합물을 제조한다. 한편, 실시예 24, 25, 26 및 27의 화합물들은 실시예 20-(1)에서 사용한 5-메틸-2-푸르푸랄 알독심 대신에 티오펜알독심, 5-메틸-티오펜-2-알독심, 피리딘-2-알독심 및 5-에틸-2-푸르푸랄알독심을 각각 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 유사한 방식으로 제조한다. 상기 수득한 화합물의 분석결과는 표 3에 나타난다.
[표 3]
Figure kpo00024
[실시예 28]
3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸)부티릴이소옥사졸 히드로 클로라이드
(1) 3-페닐-5-히드록시메틸이소옥사졸
실시예 1-(1)에 제조한 100g(0.72몰)의 벤즈히드로옥삼산 클로라이드 및 81g(1.4몰)의 프로파르길 알코올을 700ml의 클로로포름중에 용해시키고, 빙냉하에서 87g(0.86몰)의 트리에틸아민을 적가한다. 완전히 적가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트의 10:1혼합용매로 세척하여 3-페닐-5-히드록시메틸이소옥사졸을 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 100.6g(80.0%).
융점 : 48~50℃.
NMR(δppm, CDCl3) : 3.30(1H, bs), 4.78(2H, s), 6.52(1H, s), 7.16~7.57(3H, m), 7.57~7.97(2H, m).
(2) 3-페닐이소옥사졸-5-카르복실산
상기 과정(1)에서 합성한 50g(0.3몰)의 3-페닐-5-히드록시메틸이소옥사졸 및 13.7g(0.34몰)의 수산화나트륨을 1.5ℓ의 물에 현탁시킨다. 수득된 현탁액을 30℃로 유지시키면서, 72.2g(0.46몰)의 과망간산 칼륨을 3회에 걸쳐 첨가한다. 다음, 수득한 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 형성된 이산화 망간을 여과 제거하고, 여액을 진한 염산으로 산성화한다. 형성된 흰색 교체를 이별하고, 물로 세척한 다음, 감압하에 건조하여 3-페닐이소옥사졸-5-카르복실산을 수득한다.
수득한 카르복실산 유도체의 분석 결과:
융점 : ≥250℃(분해)
NMR(δppm, CDCl3+DMSO-d6) : 7.34(1H, bs), 7.40~7.74(3H, m), 7.80~8.00(2H, m), 11.40(1H, bs).
(3) 3-페닐이소옥사졸-5-카르복실산 클로라이드
500g(4.2몰)의 티오닐 클로라이드에 상기 과정(2)에서 제조한 110g(0.58몰)의 3-페닐이소옥사졸-5-카르복실산을 첨가한 다음, 2ml의 디메틸포름아미드를 더 첨가한다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 종료 후, 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증류 제거하고, 500ml의 벤젠을 첨가한다. 상기 수득한 혼합물을 감압하에 증류하여, 표제화합물인 3-페닐이소옥사졸-5-카르복실산 클로라이드를 고체로 수득한다. 이를 정제하지 않고 다음 단계에 제공한다.
(4) 3-페닐-5-부티릴이소옥사졸
130ml의 벤젠에 12,9g(97.7밀리몰)의 3, 4-디히드로피란 및 두 방울의 진한 황산을 첨가한다. 이를 빙냉하에서 1시간 동안 반응시켜, 디피라닐 에틸말로네이트를 제조한다. 반응 혼합물에 4,7g(117.5밀리몰)의 60% 수소화 나트륨을 첨가한 다음, 50℃에서 5시간 동안 교반하에 가열한다. 상기 과정(3)에서 합성한 15.0g(79.4밀리몰)의 3-페닐이소옥사졸-5-카르복실산 클로라이드의 70ml 테트라히드로푸란중 용액을 상기 제조한 반응 혼합물을 빙냉하에서 첨가한다. 다음, 상기 수득한 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시킨다.반응 혼합물에 20ml의 아세트산을 첨가한 다음, 8시간동안 환류하에서 가열한다. 상기 수득한 반응 혼합물을 물속에 부은 다음 벤젠으로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염수로 연속해서 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 벤젠을 증류 제거하고, 잔류물에 헥산을 첨가한다. 침전된 결정을 이별하여, 3-페닐-5-부티릴이소옥사졸을 수득한다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 14.6g(85.6%).
융점 : 90~92℃
NMR(δppm, CDCl3) : 0.8~1.2(3H, m), 1.4~2.1(2H, m), 3.0(2H, t, J=6Hz), 7.1(1H, s), 7.2~7.6(3H, m), 7.6~8.0(2H, m).
(5) 3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸)부티틸이소옥사졸 히드로클로라이드
실시예 1과 유사한 방식으로, 14g(85.1밀리몰)의 3-페닐-5-부티릴이소옥사졸, 8.4g(78.5밀리몰)의 피롤리딘 히드로클로라이드, 2.6g(86.7밀리몰)의 파라포름알데히드 및 20방울의 진한 염산을 20ml의 디옥산 중에서 반응시켜, 3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸)부티릴이소옥사졸을 수득한다.
수득된 화합물의 분석 결과:
수율 : 13.4g(69.1%).
융점 : 68~69℃.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(3H, t, J=7Hz), 1.3~2.0(6H, m), 2.8~3.7(7H, m), 7.2(1H, s), 7.2~7.6(3H, m), 7.6~8.0(2H, m).
상기 수득한 화합물을 실시예 22와 유사한 방식으로 에릴아세테이트중에 용해시킨다. 수득된 용액을 4N-염산-디옥산 용액에 적가하여 3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸) 부티릴이소옥사졸 히드로클로라이드를 결정으로 수득한다.
상기 수득한 히드로클로라이드의 분석 결과는 표4에 나타낸다.
[실시예 29~35]
표 4에 나타낸 화합물을 실시예 28과 유사한 방식을 수득하였으나, 실시예 28-(5)의 피롤리딘 히드로클로라이드 대신에, 표 4에 나타낸 각각의
Figure kpo00025
를 형성시킬 수 있는 히드로클로라이드(78.5밀리몰)를 각각 사용하였다.
상기 수득한 화합물의 분석결과는 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00026
[실시예 36]
3-(4-메틸페닐)-5-(2-피롤리디노메틸) 부티릴 이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 3-(4-메틸페닐)-5-메톡시카르보닐이소옥사졸
100ml의 클로로포름에 10.0g(74.1밀리몰)의 4-메틸벤즈알독심, 9.9g(74.4밀리몰)의 N-크롤로숙신이미드 및 0.4ml의 피리딘을 첨가한다. N-클로로숙신이미드를 완전히 용해시킨 후, 수득된 용액을 다시 30분동안 교반한다. 빙냉하에서, 9.3g(110.7밀리몰)의 메틸 프로피오네이트 및 9.0g(89.1밀리몰)의 트리에틸아민을 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 당 분야에서 그 자체로 공지된 방법으로 처리한다. 연이어서 실리카겔 컬럼(용리액 : 클로로포름)으로 정제하여 3-(4-메틸페닐)-5-메톡시카르보닐이소옥사졸을 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 8.0g(49.8%).
융점 : 106~108℃.
NMR(δppm, CDCl3) : 2.4(3H, s), 4.0(3H, s), 7.1(1H, s), 7.2~7.3(2H, m), 7.6~7.8(2H, m).
(2) 3-(4-메틸페닐) 이소옥사졸-5-카르복실산
160ml의 에탄올 및 80ml의 물로 구성된 혼합액증에서, 상기 과정(1)에서 제조한 8.0g(36.9밀리몰)의 메틸에스테르 유도체[3-(4-메틸페닐)-5-메톡시카르보닐이소옥사졸]를 4.2g(75.0밀리몰)의 수산화칼륨으로 실온에서 가수분해 한다. 반응 혼합물을 12N-염산으로 산성화하여 3-(4-메틸페닐) 이소옥사졸-5-카르복실산을 결정으로 침전시킨다. 결정을 여별한 다음, 건조시킨다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 7.3g(97.5%).
융점 : 209~211℃.
(3) 3-(4-메틸페닐) 이소옥사졸-5-카르복실산 클로라이드
40ml의 티오닐클로라이드를 사용하여, 상기 과정(2)에서 수득한 7.3g(35.9밀리몰)의 3-(4-메틸페닐)이소옥사졸-5 카르복실산을 0.1ml의 디메틸포름아미드의 존재하에서 4시간동안 환류시킨다. 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증류 제거한 다음, 100ml의 벤젠을 첨가한다. 수득된 혼합물을 감압하에서 증류하여 3-(4-메틸페닐) 이소옥사졸-5-카르복실산 클로라이드를 고체로 수득한다. 상기 고체를 정제하지 않고서 다음 단계에 제공한다.
(4) 3-(4-메틸페닐)-5-부티릴이소옥사졸
500ml의 벤젠중에서, 5.7g(43.2밀리몰)의 에틸 말론산, 9.0g(107.1밀리몰)의 3, 4-디히드로피란 및 1방울의 진한 황산으로부터 제조한 디피라닐 에틸말로네이트에 2.6g(57.5밀리몰)의 60% 수소화나트륨을 첨가한다. 40~50℃에서 에틸말로네이트를 소듐 디피라닐 말로네이트로 전환시키고, 거기에 상기 과정(3)에서 합성한 3-(4-메틸페닐) 이소옥사졸-5-카르복실산 클로라이드의 테트라히드로푸란 용액을 실온에서 적가한다. 이를 3시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물에 10ml의 아세트산을 첨가한 다음, 6시간 동안 환류하에서 가열한다.
상기 수득한 혼합물을 물에 첨가한 다음, 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 연속해서 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 증류제거한다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 결정으로 침전된 3-(4-메틸페닐)-5-부티릴이소옥사졸을 여과수집한다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 6.3g(76.5%).
융점 : 86~87℃.
(5) 3-(4-메틸페닐)-5-(2-피롤리디노메틸) 부티릴이소옥사졸 히드로클로라이드
2ml의 디옥산중에서, 상기 과정(4)에서 제조한 2.0g(8.7밀리몰)의 케톤 유도체[3-(4-메틸페닐)-5-부티릴이소옥사졸]를 0.94g(8.8밀리몰)의 피롤리딘 히드로클로라이드, 0.28g(9.3밀리몰)의 파라포름알데히드 및 2방울의 12N-염산과 함께 1시간동안 환류하 가열한다. 다음, 에틸에테르를 첨가하여 흰색 고체를 침전시킨 다음, 고체를 여별하고 에틸에테르로 세척한다. 고체를 물에 용해시킨다. 수득한 용액을 탄산나트륨으로 알칼리화한 다음, 에틸에테르로 추출한다.
용매를 증류제거하여, 표제 화합물인 아미노케론 유도체 [3-(4-메틸페닐)-5-(2-피롤리디노메틸) 부티릴이소옥사졸]를 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 1.2g(44.0%).
융점 : 79~81℃.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.8~1.1(3H, m), 1.3~2.1(6H, m), 2.3(3H, s), 2.2~3.8(7H, m), 7.1(1H, s), 7.1~7.3(2H, m), 7.6~7.8(2H, m).
실시예 22와 유사한 방식으로, 4N-염산-디옥산 용액을 사용하여 아미노케론 유도체를 에틸아세테이트 중에서 그의 히드로 클로라이드로 전환시킨다.
수득한 히드로클로라이드의 분석 결과:
융점 : 158~160℃.
원소분석 데이터 : 표 5에 나타냄.
[실시예 37~41]
실시예 36-(1)에서 사용된 4-메틸-벤즈알독심 대신에 표 5에 나타낸 R6-도입 벤조알독심 유도체(74.1밀리몰)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 36과 유사한 방식으로 표 5에 나타낸 각각의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00027
[실시예 42~45]
실시예 28-(4)에서 사용된 에틸말론산 대신에 부틸말론산, 벤질말론산, 메톡시에틸 말론산 및 클로로프로필 말론산(각 43.2밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 28과 유사한 방법으로 표 6에 나타낸 각각의 화합물을 수득한다. 이렇게하여 수득된 각각의 화합물의 분석 결과를 표 6에 나타낸다.
[실시예 46]
3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸-3-메틸) 부티릴이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 3-페닐이소옥사졸-5-알데히드
실시예 28에서 제조한 3-페닐-5-히드록시메틸 이소옥사졸 29g(165.7밀리몰) 및 ＂플로리실＂(＂Florisil＂, 상표명)
80g을 디클로로메탄 500ml에 용해시킨 후 피리디늄 클로로 크로메이트 74g(342.6밀리몰)를 가한다. 이를 실온에서 7시간동안 반응시킨다. 불응성 물질을 여과제거한후, 여액을 물에 가하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름)로 정제하여 결정상인 3-페닐이소옥사졸-5-알데히드를 수득한다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 26.0g(90.7%).
융점 : 67~69℃.
(2) 3-페닐-5-(3-메틸) 부티틸이소옥사졸
상기 과정(1)에서 제조한 알데히드 유도체(3-페닐이소옥사졸-5-알데히드) 5.0g(28.9밀리몰)의 테트라히드로푸란 40ml중 용액에, 금속마그네슘 1.4g 및 이소부틸브로마이드
7.9g(57.7밀리몰으로부터 제조한 이소부틸마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 80ml중 용액을 -50℃ 내지 -30℃에서 적가한다. 적가를 마친 후, 이들을 동일한 온도에서 1시간 동안 반응시킨다. 다음에, 염화 암모늄 포화 수용액을 가한다.
반응 혼합물을 물에 가한후 디에틸에테르로 추출한다. 용매를 유기한다. 이렇게 하여 수득한 오일상 잔류물을 아세톤 50ml중에 용해시킨 후, 빙냉하에 죤스 시약으로 산화시킨다. 이소프로필 알코올을 가하여 이를 죤스 시약과 반응시킨후, 불용성 물질을 여과제거한다. 증류에 의해 아세톤을 대부분 제거한후, 잔류물을 물에 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 이어서 증류에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름)에 의해 정제하여 3-페닐-5-(3-메틸)부티릴이소옥사졸을 결정으로서 수득한다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 1.5g(22.7%).
융점 : 62~64℃.
(3) 3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸-3-메틸)-부티릴이소옥사졸 히드로클로라이드
상기 과정(2)에서 제조한 3-페닐-5-(3-메틸) 부티릴이소옥사졸 1.5g(6.6밀리몰), 피페리딘 히드로클로라이드 0.84g(7.9밀리몰), 및 파라포름알데히드 0.26g(8.7밀리몰)으로부터, 실시예 28에서와 유사한 방법으로 3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸-3-메틸)부티릴이소옥사졸의 유리 염기를 결정으로 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 0.7g(34.3%).
융점 : 77~79℃.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9~1.1(6H, m), 1.2~2.8(10H, m), 3.0~3.6(2H, m), 7.2(1H, s), 7.3~7.8(3H, m), 7.6~8.0(2H, m)
유리 염기(6.7g)를 에틸아세테이트 20ml중에 용해시킨 후 4N-염산 -디옥산 용액 2ml를 가한다. 생성된 혼합물을 농축하여 3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸-3-메틸)부티릴이소옥사졸을 결정으로서 수득한다.
수득한 결정의 분석 결과:
수율 : 0.6g(76.7%).
융점 : 167~168℃.
원소분석데이터 : 표 6에 나타냄.
[실시예 47~49]
실시예 46-(2)에서 사용된 이소부틸 브로마이드 대신에 각각 3-부틸 브로마이드, 1-브로모-3-부텐 및 1-브로모-2-트리플루오로메틸에탄(각 57.7밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 46과 유사한 방법으로 표 6에 나타낸 각각의 화합물을 수득한다. 이렇게 수득한 각각의 화합물의 분석결과:를 표 6에 나타낸다.
[실시예 50]
3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸-2-메톡시아세틸)이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 3-페닐-5-(α-트리메틸실릴옥시비닐)이소옥사졸
아세토니트릴 50ml에 3-페닐-5-아세틸이소옥사졸 5.8g(31.0밀리몰) 및 트리에틸아민 4.7g(46.5밀리몰)을 가한 후, 실온에서 트리메틸실란요오다이드 8.7g(43.5밀리몰)을 적가한다. 이들을 24시간 동안 반응 시킨후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, n-헥산으로 추출한다. 표제화합물을 오일상으로 얻는다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 6.5g(80.9%)
NMR(δppm, CDCl3) : 0.2(9H, s), 4.8(1H, m), 5.2(1H, m), 6.7(1H, m), 7.3~7.6(3H, m), 7.6~8.0(2H, m).
(2) 3-페닐-5-(2-메톡시아세틸)이소옥사졸
메틸알코올 120ml에 요오드소벤젠 7.5g(34.1밀리몰) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 8.8g(62.0밀리몰)을 가한다. 수득한 용액을 -70℃로 냉각한 후, 상기 과정(1)에서 제조한 비닐 유도체를 가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 이들을 반응시킨후, 내부온도를 실온으로 환원시킨다.
실온에서 30분동안 더 반응을 진행시킨다. 감압하에 메틸알코올을 증류제거한 후 물 100ml를 가하고, 탄산수소나트륨 5% 수용액을 더 가한다. 이렇게하여 제조한 혼합물을 에틸에테르로 추출한다. 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 20:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 오일상으로 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 2.0g(36.7%)
NMR(δppm, CDCl3) : 3.5(3H, s), 4.6(2H, s), 7.2(1H, s), 7.2~7.6(3H, m), 7.6~8.0(2H, m).
(3) 3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸-2-메톡시아세틸)이소옥사졸 히드로클로라이드
상기 과정(2)에서 제조한 3-페닐-5-(2-메톡시 아세틸)이소옥사졸 2.0g(9.2밀리몰)에 피롤리딘 히드로클로라이드 1.2g(11.2밀리몰), 파라포름알데히드 0.33g(11.0밀리몰), 디옥산 3ml 및 12N-염산 2방울을 가한다. 환류하에 30분간 이들을 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 물과 에틸에테르를 가한다. 이렇게 하여 형성된 물층을 분리한 후 탄산나트륨 수용액으로 알칼리화 한다. 생성된 혼합물을 에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 수집 및 농축하여 표제 화합물로서의 만니히 염기를 오일상으로 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 0.32g(11.5%)
NMR(δppm, CDCl3) : 1.5~2.0(4H, m), 2.5~2.9(4H, m), 3.0~3.2(2H, m), 3.5(3H, s), 4.6(1H, t, J=5Hz), 7.2(1H, s), 7.2~7.6(3H, m), 7.7~8.0(2H, m).
상기 오일을 에틸아세테이트에 용해시킨 후 4N-염산 -디옥산욕액을 사용하여 그의 염산염으로 전환시킨다. 그의 물성 데이터 및 원소분석 데이터를 표6에 나타낸다.
Figure kpo00028
[실시예 51]
3-(2-피페리디노메틸)프로피온일-5-페닐이소옥사졸히드로클로라이드
(1) 에틸 벤조일 피루베이트
무수 에틸 알코올 80ml에 60% 수소화 나트륨 12g(0.3몰)을 용해시키고, 여기에 빙냉(내부온도 : 8~10℃)하에 아세토페논 36g(0.3몰) 및 디에틸 옥살레이트 44g(0.3몰)로 구성된 액상 혼합물을 가한다. 적가를 마친 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 하룻밤 정치시킨다.
n-헥산을 더 가한다. 여과하여 침전물을 수집한 후 물에 용해시킨다. 상기 수용액에 아세트산을 가하여 용액을 약산성화한다. 다음에 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다.
용매를 증류제거하고 잔류물을 냉소에 방치한다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집, 건조하여, 무색 결정으로서 에틸벤조일피루베이트를 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 54g(82%).
융점 : 37.5~39℃.
(2) 3-에톡시카르보닐-5-페닐이소옥사졸
공지방법[J. Heterocyclic Chem., 19, 557(1982)]에 따라서, 하기 방식으로 표제화합물을 제조한다.
에틸 알코올 600ml에 상기 과정(1)에서 제조한 에틸 벤조일 피루베이트 54g(0.245몰) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 60g(0.84몰)을 가한다. 이를 환류하에 3시간 동안 가열한 후, 용매를 증류제거하여 반응 혼합물이 약 절반이 되도록 농축한다.
농축물을 물 300ml에 가한다. 여과하여 침전물을 수집하고 이를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 생성된 에틸 아세테이트 용액을 탄산 수소나트륨의 묽은 수용액으로 세척한다.
유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시킨다. 다음에 용매를 증류제거한다. 고상화된 결정에 냉 n-헥산을 가한다. 결정을 여과 수집하여 무색 결정으로 3-에톡시카르보닐-5-페닐이소옥사졸을 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 43.5g(82%).
융점 : 48~49.5℃.
(3) 3-프로피온일-5-페닐이소옥사졸
공지방법[Synthesis, 877(1984)]에 따라서, 하기 방식으로 표제 화합물을 제조한다.
테트라히드로푸란 28.8g(0.4몰), 마그네슘 4.8g(0.2몰) 및 요오드의 촉매량을 함유하는 톨루엔 용액 20ml에, 에틸 브로마이드 24g(0.22몰)의 톨루엔 70ml중 용액을 20~30℃의 온도범위에서 적가한다. 생성혼합물을 동일한 조건하에서 2시간동안 교반한 후, 트리에틸아민 60.8g(0.6몰)을 가한다. 또한 온도를 5~10℃의 범위로 유지하면서 1시간에 걸쳐서 상기 과정(2)에서 제조한 에스테르 유도체, 즉, (3-에톡시카르보닐-5-페닐-이소옥사졸) 21.6g(0.1몰)의 톨루엔 200ml중 용액을 적가한다. 동일한 온도에서 2시간 동안 생성 혼합물을 교반한 후, 반응혼합물에 4N-염산 140ml를 가한다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 5% 수용액 및 물로 연속적으로 세척한다. 감압하에 유기층을 증류한다. 잔류물을 메탄올 400ml에 용해시킨 후, 수산화칼륨 20% 수용액 6ml를 가한다. 40℃에서 30분간 이들을 반응시킨다. 반응을 마친 후, 12N-염산을 가하여 pH를 2로 조정한다. 감압하에 메탄올을 증류제거한다. 잔류물에 톨루엔 및 물을 가한다. 유기층을 탄산수소나트륨 5% 수용액 및 물로 연속적으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 다음에 용매를 증류제거하여 오일상조물질을 수득한다. 오일상 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정으로서 3-프로피온일-5-페닐이소옥사졸을 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 8g(40%)
융점 : 88~89℃(문헌에는 80℃)
(4) 3-(2-피페리디노메틸)프로피온일-5-페닐이소옥사졸 히드로클로라이드
케톤 유도체 즉, 상기 과정(3)에서 제조한(3-프로피온일-5-페닐이소옥사졸) 1.5g(7.5밀리몰), 피페리딘 히드로클로라이드 0.89g(8.2밀리몰), 파라포름알데히드 0.36g 및 디옥산 3ml로 구성된 혼합물에 12N-염산 0.03ml를 가한다.
생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 반응을 마친후, 에틸에테르를 가한다. 이렇게 형성된 무색 결정체를 여과에 의해 수집하고 탄산수소 나트륨의 포화수용액에 가한다.
용액을 에틸 에테르로 추출한다. 용매를 증류제거하여 무색결정으로서 3-(2-피페리디노메틸)프로피온일-5-페닐이소옥사졸을 수득한다.
수득한 결정의 분석결과:
수율 : 1.2g(48.1%)
융점 : 87~89℃
NMR(δppm, CDCl3) : 1.2(3H, d, J=7Hz), 1.1~1.7(6H, m), 2.0~3.1(6H, m), 3.9(1H, m), 6.9(1H, m), 7.5~8.0(5H, m).
상기 결정을 에틸 에테트중에 용해시키고, 이에 빙냉하에 염산가스를 도입한다. 이렇게 하게 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수집한 후 건조하여 히드로클로라이드를 수득한다.
이렇게하여 수득한 히드로클로라이드의 분석 결과를 표 7에 나타낸다.
[실시예 52]
실시예 51-(3)에서 사용된 에틸 브로마이드 대신에 프로필 브로마이드를 사용하고 실시예 51-(4)에서 사용된 피페리딘 히드로클로라이드 대신에 피를리딘 히드로클로라이드(8.2밀리몰)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 51에서와 유사한 방법으로 표 7에 나타낸 화합물을 수득한다. 그의 분석결과:를 표 7에 나타낸다.
[표 7]
Figure kpo00029
[실시예 53]
3-페닐-5-(3-피롤리디노)부티릴이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 3-페닐-5-(2-부테노일)이소옥사졸
60ml의 에틸 아세테이트에 상기 실시예 28-(4)에서 제조된 3-페닐-5-부티릴이소옥사졸 3.03g(14.1밀리몰), 페닐설레닐 클로라이드 3.24g(16.9밀리몰) 및 진한 염산 2방울을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 20ml의 메탄올과 60ml의 테트라히드로푸란을 가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 교반시키면서, 과요오드산 나트륨 6.03g(28.2밀리몰)을 용해시킨다.
20ml의 메탄올, 20ml의 테트라히드로푸란 및 9ml의 물로 이루어진 혼합 용매를 적가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증류제거한다. 물과 에틸 아세테이트를 가하여, 반응 생성물을 유기층으로 추출한다. 유기층을 수거하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 그후, 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 10-1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 3-페닐-5-(2-부테노일)-이소옥사졸을 무색결정으로 수득한다.
얻어진 결정의 분석 결과:
수율 : 1.1g(37%)
융점 : 105~106℃
(2) 3-페닐-5-(3-피롤리디노)부티릴이소옥사졸
상기 과정 (1)에서 제조된 3-페닐-5-(2-부테노일)이소옥사졸 1.1g(5.2밀리몰)에 피롤리딘(5ml)을 가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 가하여, 형성된 생성물을 유기층으로 추출한다. 유기층을 수거하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시킴으로써, 3-페닐-5-(3-피롤리디노)부티릴이소옥사졸을 무색오일로 수득한다.
얻어진 결정의 분석 결과:
수율 : 1.35g(92%)
NMR(δppm, CDCl3) : 1.20(3H, d, J=6.2Hz), 1.40-2.18(4H, m), 2.40-3.73(7H, m), 7.17(1H, s), 7.28-7.62(3H, m), 7.65-8.00(2H, m).
상기 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 4N-염산-디옥산 용액을 가한다. 얻어진 히드로클로라이드를 여과로 수거하여 3-페닐-5-(3-피롤리디노)부티릴이소옥사졸 히드로클로라이드를 수득한다.
이들 분석 결과는 표 8에 나타낸다.
[실시예 54]
3-페닐-5-(2-메틸-3-피롤리디노)부티릴이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 3-페닐-이소옥사졸-5-알데히드
5.0g(28.9밀리몰)의 테트라히드로푸란 40ml중 용액에, 2-브로모-2-부텐 10.1g(74.8밀리몰)과 1.5g의 금속 마그네슘의 테트라히드로푸란 80ml중 용액을 -30℃에서 적가한다. 이들을 동일한 온도에서 30분 반응시킨 후, 반응 혼합물의 온도를 실온까지 상승시키고 염화 암모늄의 포화 수용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 물을 가한 다음, 에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 물과 포화 염수로 연속하여 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 에틸 에테르를 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(용리액 : 9:1 n-헥산/에틸 아세테이트)크로마토그래피로 정제하여 3-페닐-5-(1-히드록시-2-메틸-2-부텐일)이소옥사졸을 오일로서 수득한다.
이의 수율은 5.4g(78.6%)이다.
(2) 3-페닐-5-(2-메틸-2-부테노일)이소옥사졸
3-페닐-5-(1-히드록시-2-메틸-2-부텐일)이소옥사졸 5.4g(23.6밀리몰)을 100ml의 벤젠에 용해시킨다음, 21.0g(0.24몰)의 이산화 망간을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 여과제거하고 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 30:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-페닐-5-(2-메틸-2-부테노일)이소옥사졸을 무색오일로서 수득한다.
얻어진 결정의 분석 결과:
수율 : 3.6g(67%)
NMR(δppm, CDCl3) : 1.66(3H, dq, J=7.42, 1.48Hz), 2.01(3H, quintet, J=1.48Hz), 5.99(1H, qq, J=7.42, 1.48Hz), 7.13(1H, s), 7.32-7.42(3H, m), 7.68-7.78(2H, m).
(3) 3-페닐-5-(2-메틸-3-피롤리디노)부티릴이소옥사졸
실시예 53과 유사한 방법으로, 상기 과정(2)에서 얻어진 3-페닐-5-(2-메틸-2-부테노일)이소옥사졸 3.6g(15.9밀리몰)과 피롤리딘 1.1g(15.9밀리몰)으로부터 3-페닐-5-(2-메틸-3-피롤리디노)부티릴이소옥사졸을 황색 오일로 수득한다.
수율 : 1.32g(28%)
상기 오일을 에틸 아세테이트중에 용해시킨 다음, 4N-염산-디옥산 용액을 첨가한다. 이렇게 하여 형성된 히드로클로라이드를 여과 수집함으로써, 3-페닐-5-(2-메틸-3-피롤리디노)부티릴이소옥사졸 히드로클로라이드를 수득한다.
이의 분석 결과를 표 8에 나타낸다.
[실시예 55]
3-페닐-5-(2-피롤리디노시클로헥사노일)이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 3-페닐-5-(1-시클로헥사노일)이소옥사졸
30ml의 티오닐 클로라이드에 3.1g(16.4밀리몰)의 3-페닐이소옥사졸-5-카르복실산을 가한다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 농축함으로써, 연한 황색의 산 염화물을 수득한다. 50ml의 클로로포름에 2.48g(16.4밀리몰)의 1-피롤리디노-1-시클로헥산과 1.7g(16.4밀리몰)의 트리에틸아민을 가한다. 빙냉하에 상기에서 제조된 산 염화물의 클로로포름 용액을 적가한다. 적가한 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증류제거한 다음, 70ml의 메탄올을 가한다. 형성된 용액을 실온에서 교반하면서, 0.8g(13.1밀리몰)의 시아노보로 수소화 나트륨과 10% 염산-메탄올 용액을 가하여 용액을 산성화한다. 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 물과 디클로로메탄을 가하여, 반응 생성물을 유기층으로 추출한다. 유기층을 수거하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축 건조한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 10:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제함으로써, 무색 결정인 3-페닐-5-(1-시클로헥세노일)이소옥사졸을 수득한다.
얻어진 결정의 분석 결과:
수율 : 0.98g(24%)
융점 : 70~71℃
(2) 3-페닐-5-(2-피롤리디노시클로헥사노일)이소옥사졸
피롤리딘(5ml)을 상기 과정 (1)에서 제조된 0.98g(3.9밀리몰)의 3-페닐-5-(1-시클로헥세노일)이소옥사졸에 가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시킨다. 농축액에 디에틸에테르를 가한다음 10% 염산을 가하여, 반응 생성물을 물층으로 추출한다. 물층을 수거하고, 10%의 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화하여, 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 증류제거하여, 3-페닐-5-(2-피롤리디노시클로헥사노일)이소옥사졸을 황색 결정으로 수득한다.
얻어진 결정의 분석 결과:
수율 : 0.44g(35%)
융점 : 109~111℃
NMR(δppm, CDCl3) : 1.20-2.20(12H, m), 2.38-2.59(2H, m), 2.60-2.85(2H, m), 3.17(1H, dt, J=3.2, 11.3Hz), 3.45(1H, dt, J=3.5, 11.3Hz), 7.17(1H, s), 7.35-7.56(3H, m), 7.74-7.90(2H, m).
상기 결정들을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 실시예 53과 유사한 방법으로 처리하여, 3-페닐-5-(2-피롤리디노시클로헥사노일)이소옥사졸 히드로클로라이드를 수득한다.
이들 분석 결과는 표 8에 나타낸다.
[실시예 56]
실시예 55-(1)에 사용된 1-피롤리디노-1-시클로헥센 대신에 1-피롤리디노-1-시클로펜텐(16.4밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 55와 유사한 방법으로 표 8에 나타낸 화합물을 수득한다. 이들의 분석 결과를 표 8에 나타낸다.
[실시예 57]
실시예 55-(1)에 사용된 3-페닐이소옥사졸-5-카르복실산 대신에 2, 1-벤즈이소티아졸-3-카르복실산(16.4밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 55와 유사한 방법으로 표 8에 나타낸 화합물을 수득한다.
그 분석 결과를 표 8에 나타낸다.
[표 8]
Figure kpo00030
[실시예 58]
3-(2-피롤리디노메틸)부티릴-1, 2-벤즈이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 3-부티릴-1, 2-벤즈이소옥사졸
공지의 방법[J. Amer. Chem. Soc., 97,7305(1975)]에 따라 제조된 3.7g(23밀리몰)의 3-카르복시-1, 2-벤즈이소옥사졸, 3.34g(25밀리몰)의 에틸말론산 및 6.4g의 3, 4-디히드로피란을 사용하여 실시예 28-(4)와 유사하게 처리함으로써 3-부티릴-1, 2-벤즈이소옥사졸을 무색 결정으로 수득한다.
얻어진 결정의 분석 결과:
수율 : 3.5g(85%)
융점 : 33~35℃
IR(νKBR, cm-1) : 2950, 1700, 1480, 900, 760
(2) 3-(2-피롤리디노메틸)부티릴-1, 2-벤즈이소옥사졸 히드로클로라이드
10ml의 에탄올에 0.52ml(9.9밀리몰)의 37％의 포름알데히드 수용액, 0.82ml(9.8밀리몰)의 피롤리딘 및 상기 과정(1)에서 제조된 1.55g(8.2밀리몰)의 3-부티릴-1, 2-벤즈이소옥사졸을 가한다. 얻어진 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 냉각 후, 용매를 증류제거한다. 얻어진 잔류물을 50ml의 에틸 아세테이트에 가한 다음, 50ml의 묽은 염산으로 추출한다. 이렇게 하여 얻어진 물층을 탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리화한 다음, 50ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 증류제거하여, 3-(2-피롤리디노메틸)부티릴-1, 2-벤즈이소옥사졸을 오일로서 수득한다.
얻어진 결정의 분석 결과:
수율 : 1.65g(74%)
NMR(δppm, CDCl3) : 0.95(3H, t, J=7Hz), 1.50-1.96(6H, m), 2.40-2.45(2H, m), 2.52-2.60(3H, m), 3.14(1H, q, J=10Hz), 3.86-3.96(1H, m), 7.38-7.45(1H, m), 7.56-7.66(2H, m), 7.25(1H, d, J=8Hz).
60ml의 아세트산에 상기 오일 1.65g(6.1밀리몰)을 용해시킨다. 얻어진 용액에 4N-염산-디옥산 용액(10ml)을 빙냉하에 가하여 용액을 산성화한다. 용매를 증류제거하고, 40ml의 에틸 아세테이트를 잔류물에 가한다. 형성된 침전물을 여과로 수거하여 3-(2-피롤리디노메틸)부티릴-1, 2-벤즈이소옥사졸 히드로클로라이드를 무색 결정으로 수득한다. 이의 수율은 1.7g(91%)이다. 이들의 분석 결과를 표 9에 나타낸다.
[실시예 59]
3-(2-피롤리디노메틸프로피온일)-2, 1-벤즈이소옥사졸 히드로클로라이드
(1)2, 1-벤즈이소옥사졸-3-카르복실산
공지 방법[J. Chem. Soc., (C), 2660(1970)]에 따라, 표제 화합물을 다음 방법으로 제조한다.
1ℓ의 진한 황산에 40g(0.22몰)의 오르토니트로페닐 아세트산을 가한 다음, 105~110℃에서 90분 동안 교반한다. 냉각한 후, 2.5ℓ의 빙수를 한정량으로 반응 혼합물에 가한다. 얻어진 혼합물을 1ℓ의 에틸 에테르로 추출한다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류제거하여, 18.1g(수율 : 50.2%)의 2, 1-벤즈이소옥사졸-3-카르복실산을 결정으로서 수득한다.
(2) 3-프로피온일-2, 1-벤즈이소옥사졸
75ml의 무수 벤젠에 5.3g(45밀리몰)의 메틸말론산과 11.4g(0.135밀리몰)의 3, 4-디히드로피란을 가한 다음,수욕상에서 교반하면서 진한 황산 1방울을 가한다. 1시간 후, 6g의 수산화나트륨을 가한다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 불응성 물질을 여과제거한다. 이어서, 1.8g의 60% 수소화나트륨을 여과액에 소량씩 가한다. 수소기체의 발생이 진정된 후, 상기 과정 (1)에서 제조된 6.5g(0.04몰)의 2, 1-벤즈이소옥사졸-3-카르복실산으로부터 제조되어진 산 염화물 용액과 벤젠 중의 티오닐클로라이드 30ml를 빙냉하에 적가한다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 6ml의 아세트산을 가한 다음, 환류하에 8시간 동안 가열한다. 빙냉한 후, 물을 가하고 반응 새성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 30:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-프로피온일-2, 1-벤즈이소옥사졸을 무색 결정으로 수득한다.
얻어진 결정의 분석 결과:
수율 : L 5.6g(80%)
융점 : 51~53℃
(3) 3-(2-피롤리디노메틸프로피온일)-2, 1-벤즈이소옥사졸 히드로클로라이드
2ml의 디옥산에 상기 과정 (2)에서 제조된 케톤 유도체, 즉 3-프로피온일-2, 1-벤즈이소옥사졸 2.0g(11.4밀리몰), 1.3g(12.1밀리몰)의 피롤리딘 히드로클로라이드, 0.45g(15.0밀리몰)의 파라포름알데히드 및 12N-염산 2방울을 가한다. 이들을 환류하에 30분동안 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 물과 에틸 에테르를 가하여, 물층을 수거한다. 물층을 탄산나트륨 수용액으로 알칼리화한 다음 에틸 에테르로 추출한다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 오일상 잔류물을 얻는다. 오일상 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 빙냉하에 4N-염산-디옥산 용액을 가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 감압하에 농축시킨다. 이렇게하여 형성된 3-(2-피롤리디노메틸프로피온일)-2, 1-벤즈이소옥사졸 히드로클로라이드의 침전된 결정을 여과로 수거하여, 표제 화합물을 수득한다. 이의 수율은 0.9g(30.5%)이다.
얻어진 히드로클로라이드의 분석 결과는 표 9에 나타낸다.
[실시예 60]
3-(2-피롤리디노메틸)부티릴-2, 1-벤즈이소옥사졸 푸마레이트
실시예 59-(2)에서 사용된 메틸말론산 대신에 에틸말론산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 59와 유사한 방법으로 만나히 염기(Mannich base)를 제조한다. 아세톤 중의 푸마르산 용액을 사용하여, 3-(2-피롤리디노메틸)부티릴-2, 1-벤즈이소옥사졸 푸마레이트를 수득한다.
이의 수율은 0.28g(13%)이다.
얻어진 푸마레이트의 분석 결과를 표 9에 나타낸다.
[실시예 61 및 62]
2, 1-벤즈이소옥사졸-3-카르복실산 대신에 공지 방법[J. Chem. Soc. Perkin I., 2057(1973)]에 따라 제조된 2, 1-벤즈이소티아졸-3-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 58 및 59와 유사한 방법으로 표 9에 나타낸 화합물들을 각각 수득한다. 얻어진 화합물의 분석 결과를 표 9에 나타낸다.
[실시예 63]
Figure kpo00031
의 도입을 위해 피롤리딘 대신에 4-아세틸 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 62와 유사한 방법으로 표9에 나타낸 화합물을 수득한다.
얻어진 화합물의 분석 결과를 표 9에 나타낸다.
[실시예 64]
Figure kpo00032
의 도입을 위해 피롤리딘 대신에 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 62와 유사한 방법으로 표 9에 나타낸 화합물을 수득한다.
얻어진 화합물의 분석 결과를 표 9에 나타낸다.
[실시예 65]
3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸)프로피온일이소티아졸 히드로클로라이드
(1) 3-페닐-5-프로피온일이소티아졸
30ml의 무수 테트라히드로푸란에 3.1g(19.1밀리몰)의 3-페닐이소티아졸을 용해시킨다. 질소 기류하에서, 드라이 아이스-아세톤 욕으로 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 14.6ml의 n-부틸리튬(1.57몰/ℓ)을 적가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15분동안 교반시킨 후, 3.24g(25밀리몰)의 프로피온산 무수물을 가한다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여기에 염화 암모늄의 포화 수용액과 디클로로메탄을 실온에서 가한다. 반응 생성물을 유기층 내로 추출한다. 유기층을 수거하고, 건조시킨 다음 농축시킨다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 20:1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-페닐-5-프로피온일이소티아졸을 무색 오일로 수득한다.
얻어진 결정의 분석 결과:
수율 : 2.12g(51%).
NMR(δppm, CDCl3) : 1.22(3H, t, J=6.8Hz), 2.92(2H, q, J=6.8Hz), 7.17-7.60(3H, m), 7.67-8.07(2H, m).
(2) 3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸)프로피온일이소티아졸
20ml의 에틸 알코올에 상기 과정 (1)에서 제조된 2.1g(9.8밀리몰)의 3-페닐-5-프로피온일이소티아졸, 1ml의 37%의 포름알데히드 수용액과 1.6ml의 피롤리딘을 가한 다음, 60℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 20:1 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸)프로피온일이소티아졸을 황색오일로 수득한다.
얻어진 오일상 물질의 분석 결과는 다음과 같다 :
NMR(δppm, CDCl3) : 11.27(3H,d,J=6.6Hz), 1.3-2.1(4H,m), 2.23-3.10(6H,m), 3.20-3.63(1H,m), 7.27-7.57(3H,m), 7.8-8.1(2H,m), 7.95(1H,s).
오일을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 4N-염산-디옥산 용액을 가한다. 침전된 히드로클도라이드를 여과로 수거하여 3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸)프로피온일이소티아졸 히드로클로라이드를 수득한다.
이의 분석 결과를 표 9에 나타낸다.
[실시예 66]
3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸)부티릴이소피아졸 히드로클로라이드
(1) 3-페닐-5-(1-히드록시부틸)이소티아졸
60ml의 무수 테트라히드로푸란에 3.1g(19.1밀리몰)의 3-페닐이소티아졸을 용해시킨 다음 -78℃의 드라이 아이스-아세톤 욕에서 질소 기류하에 18.2ml의 n-부틸 리튬-헥산 용액(1.57몰/ι)을 가한다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 1.51g(21밀리몰)의 부틸알데히드를 적가한다. 용액을 1시간 동안 동일온도에서 교반하여, 반응을 완결시킨다. 물과 클로로포름을 가한다. 반응 생성물을 유기층으로 추출한다. 유기층을 농축하고 농축액을 실리카켈 크로마티그래피(용리액 : 20 : 1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 3-페닐-5-(1-히드록시부틸)이소티아졸을 황색오일로 수득한다.
이의 수율은 1.73g(39%)이다.
(2) 3-페닐-5-부티릴이소티아졸
35ml의 디클로로메탄에 1.73g(7.42밀리몰)의 3-페닐-5-(1-히드록시부틸)이소티아졸, 1.1g(13.4밀리몰)의 아세트산나트륨 및 2.88g의 프롤리실(상품명 : ＂Frolisil＂)을 가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하면서 2.88g(13.4밀리몰)의 피리디늄 클로로크로메이트를 한꺼번에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과제거하고 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : 20 : 1 n-헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-페닐-5-부티릴이소티아졸을 무색 결정으로 수득한다.
이의 수율은 1.2g(69%)이다.
융점 : 70~71℃
(3) 3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸)부티릴이소티아졸 히드로클로라이드
실시예 62-(2)와 유사한 방법으로, 1.18g(5.11밀리몰)의 3-페닐-5-부티릴이소티아졸, 0.51ml의 37% 포름알데히드 수용액 및 0.73g(10.2밀리몰)의 피롤리딘을 35ml의 에틸 알코올에서 처리한다. 반응 혼합물을 유사하게 처리하여 3-페닐-5-(2-피롤리디노메틸)부티릴이소티아졸을 무색 결정으로서 수득한다.
이의 수율은 1.1g(61%)이다.
이의 분석 자료를 표 9에 나타낸다.
[실시예 67]
3-메틸-4-(2-피롤리디노메틸)프롤피온일이소티아졸 히드로클로라이드
(1) 3-메틸-이소티아졸-4-카르복실산
공지의 방법(네덜란드 왕국 특허 제6607796호 ; Chemical Abstracts, 67, 100136a)에 따라, 20g(0.174몰)의 티오포스겐으로부터 3-메틸-이소티아졸-4-카르복실산을 무색 결정으로서 수득한다.
수득된 결정의 분석 결과 :
수율 : 7.3g(29%)
융점 : 227~229℃
(2) 3-메틸-4-프로피온일이소티아졸
실시예 58에서와 유사한 방법으로, 상기 (1)의 과정에서 제조한 3-메틸-이소티아졸-4-카복실산 7.3g(51밀리몰), 메틸말론산 6.5g(55밀리몰) 및 2,3-디히드로피란 14g(165밀리몰)으로 부터 3-메틸-4-프로피온일이소티아졸을 무색결정으로서 수득한다.
수득된 결정의 분석 결과 :
융점 : 46~48℃
lR(νKBr,cm-1) : 1670,1500,1410,795
(3) 3-메틸-4-(2-피롤리디노메틸)프로피온일이옥사졸 히드로클로라이드
실시예 59-(3)에서와 유사한 방법으로 상기 과정(2)에서 제조한 케톤 유도체, 즉 3-메틸-4-프로피온일이소티아졸 2g(13밀리몰), 파라포름알테히드 0.51g(17밀리몰) 및 피롤리딘 히드로클로라이드 1.7g(16밀리몰)으로부터 3-메틸-4-(2-피롤리디노메틸)프로피온일이소티아졸 히드로클로라이드를 무색결정으로서 수득한다.
수율은 1.9g(53%)이다.
이와 같이 수득된 히드로클로라이드의 분석 결과를 제9에 나타낸다.
[실시예 68]
3-페닐-5-메틸-4-(2-피페리디노메틸)프로피온일이소옥사졸 히드로클로라이드
(1) 3-페닐-5-메틸이소옥사졸-4-카르복실산
에틸 알코올 100ml에 에틸 아세토아세테이트 8.5g(65.4밀리몰)을 가하고, 거기에 2.8g의 60% 수소화나트륨을 소량씩 가하여 이를 용해시킨다. 수득된 혼합물을 실온에서 교반하면서, 15ml의 에틸 에테르에 용해시킨 벤젠히드록사모일 클로라이드 10.0g(64.5밀리몰)의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 용매를 증류제거한다. 물과 에틸 에테르 가하여 반응 생성물을 유기층으로 추출한다. 유기층을 수산화나트륨의 묽은 수용액으로 세척한다. 용매를 증류제거하여 오일상 잔류물을 수득한다. 상기 오일상 잔류물은 메틸 알코올에 용해시킨 다음, 수산화나트륨 10N 수용액을 가하여 반응 생성물을 가수분해한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 에테르를 가하여, 반응 생성물을 물층으로 추출한다. 물층을 수집하고, 거기에 12N 염산을 가하여 이를 산성화한다. 침전된 결정을 여과 수집하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 3-페닐-5-메틸이소옥사졸-4-카르복실산을 수득한다.
수득된 결정의 분석 결과 :
수율 : 5.12g(39%)
융점 : 189~190℃
(2) 3-페닐-4-프로피온일-5-메틸이옥사졸
실시예 58에서와 유사한 방법으로, 3-페닐-5-메틸이소옥사졸-5-카르복실산 5.1g(25.1밀리몰)으로부터 제조한 산 염화물, 3.6g(30.0밀리몰)의 메틸말론산, 6.4g(76.2밀리몰)의 3,4-디히드로피란 및 진한 황산 2방울로 부터 3-페닐-4-프로피온일-5-메틸이소옥사졸을 무색 오일로서 수득한다.
수득된 결정의 분석 결과 :
수율 : 3.2g(59.2%)
NMR(δppm,CDCl3) : 1.0(3H,t,J=7Hz), 2.4(2H,ｑ,J=7Hz), 2.7(3H,s), 7.5(5H,s).
(3) 3-페닐-5-메틸-4-(2-피롤리디노메틸)프로피온일 이소옥사졸 히드로클로라이드
3ml의 디옥산에 상기 과정(2)에서 제조한 3-페닐-4-프로피온일-5-메틸이소옥사졸 2.0g(9.3밀리몰), 피페리딘 히드로클로라이드 1.4g(11.6밀리몰), 파라포름알데히드 0.4g(13.3밀리몰) 및 12N-염산 3방울을 가한다. 수득된 혼합물을 환류하에 30분간 가열한다. 반응이 완결된 후, 물과 에틸 에테르를 가하고, 물층을 분리해 낸다. 그 물층에 탄산나트륨 수용액을 가하여 이를 알칼리화한 다음, 에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증류제거하여 만니히(Mannich)염기, 즉 3-페닐-5-메틸-4-(2-피롤리디노메틸)프로피온일이소옥사졸을 오일로서 수득한다. 분석 결과는 다음과 같다.
수율 : 2.1g(72.4%)
NMR(δppm, CDCl3) : 1.0(3H, d, J=6Hz), 1.1-1.7(6H, m), 1.9-2.2(5H, m), 2.3-3.2(2H, m), 2.7(3H, s), 7.2-7.7(5H, m).
상기 오일을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 4N-염산-디옥산 용액을 가한다. 침전물을 수거하여 3-페닐-5-메틸-4-(2-피롤리디노메틸)프로피온일이소옥사졸 히드로클로라이드를 수득한다. 분석 결과를 표 9에 나타낸다.
[표 9]
Figure kpo00033
[실시예 69]
본 발명에 따르는 특정 아미노케톤 유도체의 중추계 작용성 근육 이완효과 및 배뇨 반사 억제작용을 하기와 같은 동물 실험에 의해 확인하였다.
1. 제뇌 경직 진정 작용
오노등에 의해 제안된 방법[H. Ono et al, Gen, Pharmacol., 18, 57(1987)]을 이용하여 쥐의 뇌의 고주파 병변에 의해 유발된 제뇌 경직에 대한 본 발명 아미노케톤유도체의 경직 진정작용을 연구한다.
[과정]
위스타 수컷 쥐(체중 : 300~400g)을 각각 에테르로 마취시킨 다음, 주촉성(stereotaxic) 장치에 고정시킨다. 펠레그리노(Pellegrino)의 주촉성 뇌 아틀라스에 따라, 병변발생기(Radionics Company 제조)의 전극을 AP : O, L : ±1.5 V : -3에 고정시킨다. 전극의 말단 온도를 80℃로 유지하면서 약 25mA의 고주파 전류를 180초 동안 적용시켜, 상구(colliculus superior)와 후사구체(Colliculus inferior)사이의 뇌간 절단에 상응하는 왼쪽 및 오른쪽 부위를 손상시킨다. 경직된 쥐를 복부 위치( abdominal position)로 고정시키고 뒷다리 하나를 두부를 향해 1분에 1회씩 반복하여 4~5㎜ 밀어준다. 뒷다리 신근의 각 신장 반사응력을 기록한다. 투여전의 응력을 100%로 가정하여, 경직 억제율을 하기와 같이 백분율로 환산한다.
Figure kpo00034
시험 화합물을 3㎎/㎏으로 정맥내 투여한다. 결과를 표10에 요약한다.
[표 10]
Figure kpo00035
2. 고양이의 척추 반사에 대한 억제 작용
[과정]
체중이 2.5~4.0㎏인 수컷 및 암컷 고양이를 에테르로 마취시킨 다음 앙와의 위치로 고정시킨다. 시마모토등에 의해 제안된 방법[＂Yakurigaku Jisshu(Pharmaclogical Practice)＂, Nanzando Do., Ltd.(1960)]에 따라, 골근 반사 시험을 위하여 깊은 골근의 신경-전방 기골근 신경시료를 마련한다. 등축 대퇴 신경의 중앙부 말단을 전기적으로 자극하여(0.2Hz, 1ms, 초근전압) 우측 전경골근의 골근반사를 유도한다. 25g의 정적인 응력하에, 상응하는 전방 비골근 신경의 수측을 폴리그래프상에 기록한다. 투여전의 수축력을 100%로 가정하고, 골근 반사 억제율을 하기와 같이 백분율로 확산한다.
Figure kpo00036
시험 화합물을 3㎎/㎏으로 정맥내 투여한다. 결과를 표 11에 요약한다.
[표 11]
Figure kpo00037
3. 항 간질 작용
ddy 수컷 생쥐(체중 : 25~30g)을 사용한다. 시험 화합물을 복강내 투요한다. 30분 후, 펜테트라졸(PTZ)을 170㎎/㎏으로 복강내 투여한다. 뒷다리의 긴장성 신장을 고나찰한다.
Figure kpo00038
50%의 항간질 작용을 위한 유효 투여량 ED50(㎎/㎏)을 계산한다. 결과를 표 12에 요약한다.
[표 12]
Figure kpo00039
4. 배뇨 반사 억제 작용
체중이 300g인 위스타 수컷 쥐를 1.5g/㎏의 우레탄으로 각각 마취시키고 앙와의 위치로 고정시킨다. 다음, 하복부를 정중 절개하여 방광을 노출시킨다. 방광의 윗부분을 짧게 절단하고, 거기에 내부 용적이 약1ml인 풍선을 삽입한다. 3방향 코크가 장치된 카테테르를 풍선에 연결시킨다. 3방향 코크의 다른 유동경로에 주사기를 연결하고, 나머지 유통경로에 변환기(상품명 ＂Statham P-50＂)를 연결하여 방광의 내부 압력을 측정하도록 한다. 상기 조작후 적어도 30분 동안 쥐를 방치해 둔 다음, 주사기를 통하여 풍선에 0.25~0.5ml의 증류수를 주입한다. 그때 방광의 자발적 운동으로 인하여 생기는 방광의 내부 압력의 변화를 변환기를 이용하여 폴리그래프(＂RM-60000＂, 상품명 : 니혼 고덴 가부시기가이샤의 제품)에 기록한다.
각 시험 화합물을 생리적 식염수에 용해시키고 통상의 경동맥 정맥을 통하여 주사한다. 배뇨 반사로 인한 방광의 수측이 사라질때까지 소요된 시간으로 각 시험 화합물의 효과를 환산한다.
표 13에서 나타난 바와 같이 시험 화합물은 대조 화합물인 에페리손에 비하여 더욱 강한 배뇨 반사 억제 작용을 나타낸다.
[표 13]
Figure kpo00040
5. 중추계 억제 작용
회전 바퀴를 사용하는 자발적 운동에 대한 억제작용을 중추계 억제 작용의 지수로 사용한다.
ddY 수컷 생쥐(체중 : 25~30g)를 사용한다. 각 시험 화합물을 복강내로 투여한 후, 즉시 생쥐를 회전바퀴에 놓는다. 생쥐를 바퀴내에 둔 직후 20분 동안 바퀴의 회전총수를 계수한다.
회전수를 50% 감소시키는데 요구되는 투여량, ED50(㎎/㎏)을 측정한다. 결과를 표 14에 나타낸다.
[표 14]
Figure kpo00041
6. 급성 독성
ddY 수컷 생쥐(체중 : 25~30g)를 사용한다. 시험 화합물을 복강내 투여한다. 1일 경화후, 생쥐의 생사여부를 관찰한다.
50% 치사량, LD50(㎎/㎏)을 계산한다. 결과를 표 15에 요약한다.
[표 15]
Figure kpo00042

Claims (3)

  1. 하기 일반식(I)으로 표시되는 아미노케톤 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00043
    식중, R1은
    Figure kpo00044
    이고,
    (식중 R6은 할로겐원자, 저급 알킬기, 벤질기, 벤조일기, 피리딜기, 하나 이상의 저급 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 푸릴기, 하나 이상의 저금 알킬리로 임의로 티엔일기, 하나 이상의 할로겐원자 및 /또는 하나 이상의 저급 알콕시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 디메틸 아미노, 아세트아미도, 메탄술포닐아미도, 아세틸 및 /또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의로 치환될 수 있는 페닐기, 또는 나프틸기이고, R7및 R8은 독립적으로 페닐 또는 저급 알킬기이며, Z는 산소 또는 황원자이다.) : R2는 수소원자, 저급 알킬, 벤질, 메톡시, 페닐, 알릴, 트리플루오로메틸-또는 저급 알콕시-치환 저급 알킬, 또는 시클로프로필메틸기를 나타내며, R3는 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, R2및 R3는 함께 결합되어 5원 또는 6원 지방족 고리형기를 형성하고, R4및 R5는 독립적으로 포화 또는 불포화 저급 알킬기를 나타내거나, R4및 R5는 함게 고리형으로 결합되어 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이미드, 모르폴린 및 피페라진 구조로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나의 고리형 구조를 형성하며, 상기 고리형 구조는 하나 이상의 메틸, 아세틸 및 벤질기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 따르는 일반식(I)의 아미노케톤 유도체 도는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 중추계 작용 근육이오나제.
  3. 제1항에 따르는 일반식(I)의 아미노케톤 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 오의 빈삭 치료제.
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