KR930001803B1 - 소 미립자의 형성 및 캡슐화 방법 - Google Patents

소 미립자의 형성 및 캡슐화 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
소 미립자의 형성 및 캡슐화 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 용해도가 한 용매에서 보다 다른 용매 중에서 큰 화합물의 용액으로부터 소 미립자를 형성하는 동시에 캡슐화하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 용이하게 용해되는, 캡슐화된 제약상 유효한 화합물을 제조하는데 적합하게 사용된다.
[발명의 배경]
제약적인 관점에서 보면, 비교적 불용성인 약제의 입도가 작을수록, 이 약제의 용해율은 더 커지고, 대체로 약제의 생체내 이용율이 커진다[제이.에이취.핀처(J.H. Ficher)의 J. Pharm. Sci, 제57호, 제1825페이지 (1968년)참조]. 이 목적을 위하여, 소 미립자는 통상적으로 벌크 물질을 기계적으로 소분하거나 또는 작은 분자나 이온을 응집시킴으로서 형성시켜 왔다[디.제이.쇼(D.J. Shaw)의 "Introduction to Colloid and Surface Chemistry", 제3판, 런던 버터월스, 1980년, 제1장 참조]. 의학 및 기술용 미세캡슐의 생산 및 응용이 광범위하게 검토되어 왔다[참조문헌 : 엘.에이.루지(L.A. Luzzi)의 J.Pharm.Sci., 제59호, 제1367페이지(1970년); 에이.콘도(A. Kondo)의 "Microcapsule Processing and Technology", 뉴욕 소재의 마셀 데커 출판사(1979년); 제이.이.반데거(J.E. Vandegaer)의 "Microencapsulation : Process and Application", 뉴욕 소재의 플레늄 프레스(Plenum Press) 출판사(1976년); 제.알.닉슨(J.R. Nixon)의 "Microencapsulation", 뉴욕 소재의 마셀 데커 출판사(1976년); 제이.에이.베이컨(J.A. Bakan)과 제이.엘.엔더슨(J.L. Anderson)의 "Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 제2판(엘.라취만(L.Lachman)등이 출간), 필라델피아 소재의 리 앤드 페비거(Lea ＆ Febiger) 출판사, 1976년, 제420페이지 및 엠.에이취.굿쵸(M.H. Gutcho)의 "Microcapsules and Microencapsulation Techniques", 뉴저지 소재의 노예스 데이터 코포레이션(Noyes Data Corp.) 출판사, (1976년)].
[발명의 요약]
본 발명자들은 유효 화합물의 소핵 미립자를 용액으로 부터 형성시킴과 동시에 용매계가 변경될 때 핵 미립자를 캡슐화 재료의 코아세르베이트(coacervate)에 캡슐화시키는 것으로 되는 방법을 발견하였다. 유효화합물을 천연 또는 합성 고분자에 캡슐화시키는 방법은 유효 핵 화합물을 보호하고 안정화시킨다. 용해도가 한 용매계에서 다른 용매계로 이동함에 따라 상당히 변화는 유기 화합물을 캡슐화하는 이 신규 방법은 (a) 상기 화합물을 제1수용성 또는 비수용성 용매 중에 용해시키고, (b) 캡슐화 재료 및 전해질을, 제1용매와 혼화가능 하고 캡슐화될 화합물이 다소 불용성인, 제2용매 중에 용해시켜 용액을 제조하고, 여기에서 전해질은 캡슐화 재료와 상호작용함이 없이 캡슐화 재료의 코아세르베이션(coacervation)을 일으키기에 유효한 양(부족하기 직전의 양)이고, (c) 상기 단계(a)와 단계(b)의 용액을 교반시키면서 혼합시켜서 화합물을 소 미립자로서 석출시킴과 동시에 캡슐화 재료의 코아세르베이트를 형성시키고, (d) 캡슐화 재료를 겔화시키고, (e) 캡슐화 재료를 경화시키는 것으로 된다. 석출시킬 필요가 있는 경우에는, 상기 단계(b)에서 사용된 전해질을 추가량으로 첨가할 수 있다. 1차 캡슐화 후, 미세캡슐을 재분배시켜, 제2벽을 제1벽위에 침착시킬 수 있다.
이 방법에서, 캡슐화 재료의 코아세르베이션은 초기에 존재하는 전해질과 함께 코아세르베이션을 일으킬 때 반응계를 교란시키는 이 용액의 용매 특성의 변화에 기인하는 것으로 믿어진다.
한 용매계에서 다른 용매계로 이동함에 따라 용해도가 감소하는 제약상 유효한 화합물로서 적합한 것은 예를 들면, 부데소니드, 펠로디핀, 바캄피실린, 그리세오풀빈, 인도메타신, 에리트로마이신, 데오필린, 살리실산, 니페디핀, 레목시프리드, 클로르족사존, 리도카인 및 알라프로클레이트이다. 코아세르베이트를 형성하는 캡슐화 재료로서 적합한 것은 예를들면, 젤라틴(산으로 처리한 B형이 적합함), 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 폴리비닐 피롤리돈이다. 캡슐화 재료와 상호 작용함이 없이 캡슐화 재료의 코아세르베이션을 일으키기에 유효한 전해질로서 적합한 것은 예를들면, 황산나트륨 용액, 적합하기로는 적당한 공용매, 예를들면 알코올 또는 습윤제를 약 0-10% 함유할 수도 있는 530% 수용액이다. 화합물, 캡슐화 재료, 습윤제 및 전해질은 상기 단계 (a)에서 약(0.1-6) : (0.1-4) : (0.1-10) : (0.4-48)의 비로 혼합시킬 수 있다. 캡슐화 재료의 겔화는 이 캡슐화 재료를 냉(5℃) Na2SO4용액으로 처리하여 행할 수 있다. 캡슐화 재료로서 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 경우에, 겔화는 또한 여러 가지 방법, 예를 들면 다음과 같은 방법으로 행할 수도 있다.
1. 가열시킴(60℃)까지.
2. 겔화시키는 혼합물에 0.05-1.0N 염산(0.1 M HCl/㎖ 10㎖)을 첨가함.
3. 가열(40-45℃)시키고, 황산나트륨 용액을 첨가함.
4. 가열시키고, 염산을 첨가함.
5. 가열(40-45℃)시키고, 염산과 황산나트륨을 첨가함.
캡슐화 재료로서 에틸셀룰로오스를 사용하는 경우에는, 에틸 셀룰로오스의 코아세르베이션을 일으키기 위해서 온도를 변화시킬 수 있다.
일차 형성된 겔화되거나 또는 미경화된 미세캡슐은 먼저 미세캡슐의 현탁액을 원심분리하여 경화시킴으로써 농축된 현탁액으로 제조될 수 있다. 농축된 미세캡슐은 재분산 및 원심분리에 의해 물 2회 세척한다. 이어서 세척한 미세캡슐을 물 중에 재분산시키고, 여기에 포름 알데히드 용액 또는 글루타르알데히드 용액을 첨가한 후, 이 현탁액을 실온에서 15-20 시간 동안 방치시킨다. 이 현탁액을 원심분리하고, 미세캡슐을 물로 2회 세척한 후, 이들을 물/이소프로판올(또는 기타 적합한 알코올) 혼합물 중에 재분산시켜서 탈수시키고, 여과시키고, 알코올로 2회 세척한 후, 여과시키고, 건조시킨다. 이와 같은 방법으로 형성된 캡슐화 입자는 100㎛ 미만, 적합하기로는 10㎛ 미만이고, 핵 입자는 25㎛ 미만, 적합하기로는 1㎛ 미만이다. 다른 실시 형태로서, 단계(b) 전에 적합한 산을 사용하여 화합물의 유리 염기를 그의 염 형태로 전환시키거나, 또는 염기를 첨가하여 유리 산을 그의 염 형태로 전환시킬 수 있다. 경우에 따라서는, 이중 벽 미세캡슐이 유용하다. 이중 벽을 형성하고자 하는 경우에는, 단일 피복된 미세캡슐을 재분산시키고, 제2벽을 제1벽위에 침착시킨다.
본 발명의 한 실시 형태에 따르면, 본 발명의 방법은 다음과 같은 단계로 되며, 각 단계 공정은 약 55℃에서 행하는 것이 적합하다. (a) 제약상 유효한 화합물을 제1용매 중에 용해시킴. (b) 단계(a)에서 얻은 용액에, 제1용매와 혼화 가능하고 유효화합물이 다소 불용성인 제2용매 중에 젤라틴 및 황산 나트륨을 용해시킨 용액을 첨가하고, 이들 용액을 일정한 교반 조건하에 유지시킴으로써 제약상 유효한 캡슐화 소 미립자의 현탁액을 생성시켜, 젤라틴의 코아세르베이션을 일으킴. (c) 황산나트륨 용액을 첨가함. 이어서, 이 현탁액을 황산나트륨 냉용액 중에 붓고, 얼음 차기의 온도에서 교반시킨다. 이 처리에 의해 미세캡슐의 액상 젤라틴 외피가 겔화된다. 이어서, 미세캡슐을, 예를 들면, 원심 분리에 의해 합하거나 또는 (d) 현탁액을 원심분리하고, 물로 2회 세척한 후, 원심분리하고, 물 중에 분산시킨 다음, 여기에 포름알데히드 또는 글루타르알데히드 용액을 여러 시간 동안 계속해서 교반시키면서 첨가하거나, 또는 현탁액을 실온에서 방치할 수 있다. 이 처리에 의해 겔화된 미세캡슐의 외피가 경화된다. 현탁액을 원심분리하고, 미세캡슐을 물로 2회 세척한 후, 교반시키면서 물 중에 재분산시키고, 여기에 이소프로판올을 첨가한 다음, 여과하고, 이소프로판올로 2회 세척한 후, 여과 및 건조시킨다. 이 처리에 의해 경화된 미세캡슐이 탈수된다. 포름알데히드는 5-37% 용액, 적합하기로는 37%(w/w) 용액으로 첨가해야 한다. 알코올을 수혼화성 알코올, 적합하기로는 이소프로판올을 사용할 수 있으며, 물과의 혼합물 중 이소프로판올은 5-50%(w/w)이다.
이하, 본 발명에 의한 미세캡슐의 형성 방법을 다음의 실시예에 의해 설명한다.
[실시예 1]
펠로디핀 0.38g과 폴리에틸렌 글리콜 400 2.0㎖로 되는 용액을 자기 교반기를 사용해서 일정하게 교반시키면서 여기에 젤라틴(B형 : 산으로 처리함) 1.25g, 황산나트륨 4g과 물 50㎖로 이루어진 용액을 첨가하였다. 이 처리 결과 미세캡슐화 펠로디핀 미립자의 백색 현탁액이 생성되었다. 여기에 20% 황산나트륨 용액 50㎖를 추가로 첨가하고, 이어서 이 현탁액을 15분 더 교반시킨 후, 이 현탁액을 7% 황산나트륨 냉(5℃)용액 200㎖ 중에 붓고, 얼음 차기의 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 이 처리 결과 미세캡슐의 액상 젤라틴 외피가 겔화되었다. 겔화된 미세캡슐의 현탁액을 원심분리하고, 재분산 및 원심분리에 의해 물로 2회 세척하였다. 미세캡슐을 물 50㎖ 중에 재분산시키고, 여기에 37% 포름알데히드 용액 5㎖를 교반 하에 첨가한 후, 이 현탁액을 실온에서 15-20시간 동안 방치하였다. 이 처리로 미세캡슐의 "겔화된" 젤라틴 외피가 경화되었다. 현탁액을 원심분리하고, 미세캡슐을 다시 물로 2회 세척한 후, 미세캡슐을 교반시키면서 물 10㎖ 중에 재분산시키고, 여기에 이소프로판올 50㎖를 서서히 첨가하였다. 이 현탁액을 여과하고, 이소프로판올 50㎖로 2회 세척한 후, 여과하고, 35℃ 오븐 중에서 건조시켰다. 이 처리에 의해 경화된 캡슐이 탈수되었다. 건조 미세캡슐을 실온에서 잘 밀폐된 용기 중에 저장하였다. 전 공정은 시료를 광학 현미경으로 관찰함으로써 모니터하였다. 미세 캡슐은 비대칭 외관을 가졌으며, 크기가 10㎛ 미만이었다.
다음에, 실시예 1에 의한 전 공정을 도표로 나타냈다.
[실시예 2]
N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 중에 용해시킨 부데소니드 0.7g으로 이루어진 용액을 새로이 제조하였다. 이 용액을 자기 교반기를 사용해서 일정하게 교반(500rpm) 시키면서, 여기에 2% 메틸셀룰로오스 50㎖와 20% 황산나트륨 6㎖로 되는 제2용액을 첨가하였다. 교반 속도를 제2용액을 혼합한 직후 1270rpm으로 변화시키고, 실온에서 15분 더 교반시켰다. 미세 캡슐화 부데소니드 미립자를 원심분리에 의해 합한 후, 물 25㎖로 2회 세척한 후, 동결 건조시켰다. 메틸 셀룰로오스 25cps[다우 케미칼 코.(Dow Chemical Co.)제품]와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(METHOCEL A 15LV Premium, 다우 케미칼 코. 제품)을 모두 연구하였다.
전 공정은 시료를 광학 현미경으로 관찰함으로써 모니터하였다. 다음에, 전 공정을 도표로 나타냈다.
Figure kpo00002
[실시예 3]
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 미세캡슐의 제조 방법은 상기 실시예 2에 기재한 메틸셀룰로오스 미세캡슐의 제조 방법과 유사하였다. N.N-디메틸포름아미드 1㎖ 중에 용해시킨 부데소니드 0.35g을 포함한 용액을 새로이 제조하였다. 이 용액을 자기 교반기를 사용해서 일정하게 교반(500rpm)시키면서, 여기에 0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(METHOCEL F4M Premium, 다우 케미칼코. 제품) 100㎖와 20% 황산나트륨 22㎖로 이루어진 제2용액을 첨가하였다. 교반 속도를 제2용액들을 혼합한 직후 1270rpm으로 변화시키고, 실온에서 20분 더 교반시켰다. 미세캡슐화 부데소니드 미립자를 원심분리에 의해 합쳐서, 물(차례로 50㎖ 및 20㎖)로 2회 세척한 후, 동결 건조시켰다. 전 공정은 시료를 광학 현미경으로 관찰함으로써 모니터하였다. 다음에, 전 공정을 도표로 나타냈다.
Figure kpo00003
[실시예 4]
단일 벽 메틸셀룰로오스 미세캡슐을 먼저 메틸셀룰로오스 25cps[루거 케미칼 코.(Ruger Chemical Co.) 제품]를 사용하여 상기 실시예 2의 방법에 따라서 제조하였다. 단일 벽 미세캡슐을 원심분리에 의해 합하여, 물 25㎖로 1회 세척한 후, 상기 미세캡슐을 물 10㎖ 중에 재분산시키고, 이것을 0.625% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액(METHOCEL F4M Premium, 다우 케미칼 코. 제품) 40㎖와 혼합하였다. 이것을 자기 교반기를 사용해서 일정하게 교반(800rpm으로)시키면서, 여기에 20% 황산나트륨 용액 13.5㎖를 첨가하였다. 교반을 800rpm으로 3분 동안, 200rpm으로 20분 동안 추가로 계속했다. 미세캡슐을 원심분리에 의해 합하여, 물 25㎖로 2회 세척한 후, 동결 건조시켰다. 전 공정은 시료를 광학 현미경으로 관찰함으로써 모니터하였다. 다음에, 전 공정을 도표로 나타냈다.
Figure kpo00004
[실시예 5]
소정량의 에틸셀룰로오스(ETHOCEL 100cps, 다우 케미칼 코. 제품)와 계면활성제를 시클로헥산 20㎖중에서 가열 및 교반시켜서 시클로헥산 중에 용해시킨 에틸셀룰로오스 용액을 제조하였다. 에틸셀룰로오스와 계면활성제가 용해되어 온도가 75℃ 이상이 되었을 때, 이 용액을 즉시 건조 단일 벽 미세캡슐 0.2g을 시클로헥산 5㎖ 중에서 1분 동안 초음파 분해시켜서 새로이 제조한 미세캡슐의 현탁액 중에 부었다. 이 실시예에서 사용된 단일 벽 미세캡슐을 상기 실시예 2에 기재된 방법에 의해 메틸셀룰로오스 25cps(루거 케미칼 코. 제품)으로 피복시켰다. 혼합물을 먼저 실온에서 400rpm의 속도로 교반시켰다. 이것을 25-28℃(약 30분 동안)까지 냉각시킨 후, 10℃ 수조 중에 넣고, 5분 더 교반시킨 다음, 이어서 헥산 25㎖와 혼합시켰다. 이 혼합물을 400rpm으로 5분 더 교반시켰다. 생성된 이중벽 미세 캡슐을 헥산 25㎖를 사용하여 상징액을 기울여 따라서 2회 세척하고, 여과 시켜 합하였다. 미세캡슐을 공기 중에서 철야 건조시키고, 이어서 40℃의 감압 오븐 중에서 30분 동안 건조시켰다. 다음에 전 공정을 도표로 나타냈다.
Figure kpo00005

Claims (10)

  1. (a) 용해도가 제2용매에서 보다 제1용매에서 더 큰 유기 화합물을 제1용매 중에 용해시키고, (b) 캡슐화 재료 및 전해질을 제1용매와 혼화가능한 유효량의 제2용매 중에 용해시켜서 용액을 제조하고, (c) 상기 단계(a)와 단계(b)의 용액을 교반시키면서 혼합시켜서 화합물을 소 미립자로서 석출시킴과 동시에 캡슐화 재료의 코아세르베이트를 형성시키고, (d) 캡슐화 재료를 겔화시키는 단계로 이루어지고, 상기 캡슐화되는 화합물은 제2용매 중에서 다소 불용성이고, 상기 전해질은 캡슐화 재료와 상호 작용함이 없이 캡슐화 재료의 코아세르베이션을 일으키기에 유효한 양(부족하기 직전의 양)인 것은 상기 유기 화합물의 캡슐화 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 겔화된 캡슐화 재료를 추가로 경화시키는 것으로 되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 겔화된 캡슐화 재료를 추가로 액체 중에 재분산시키고, 상이한 캡슐화 재료중에 캡슐화시키는 것으로 되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계(b)후 추가의 전해질을 첨가하여 화합물을 소 미립자로서 석출시킴과 동시에 캡슐화 재료의 코아세르베이트를 형성시키는 것으로 되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 제약상 유효한 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 습윤제를 사용하는 것으로 되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 필요에 따라서 단계(c)에서 온도를 조절하는 것으로 되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제약상 유효한 화합물이 부데소나드 및 펠로디핀으로 되는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 캡슐화 재료가 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으로 되는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 화합물 대 캡슐화 재료 대 습윤제 대 전해질의 비가 약(0.1-6) : (0.1-4) : (0.1-10) : (0.4-48)인 방법.
KR1019860700590A 1984-12-21 1985-12-17 소 미립자의 형성 및 캡슐화 방법 KR930001803B1 (ko)

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US684,457 1984-12-21
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