KR20010042547A - 소수성 폴리머로 코팅된 코어를 갖는 습윤성 마이크로캡슐 - Google Patents

Abstract

본 발명은 소수성 폴리머가 코팅된 코어를 갖는 습윤성 마이크로캡슐과 그의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 습윤성이어서 수성 매질에 현탁가능한 소수성 폴리머 코팅을 갖는 마이크로캡슐에 관한 것이다. 습윤성 마이크로캡슐은 용매로부터 상분리하여 코어를 포함하는 약물 상에 소수성 폴리머를 도포하여 마이크로캡슐을 제공하는 단계; 임의로는 상기 마이크로캡슐을 실질적으로 용해시키지 않는 용매로 상기 마이크로캡슐을 세척하는 단계 및 건조시키는 단계를 포함하며, (a) 하나 이상의 표면활성제가 상분리 단게에서 용매에 도입되고/도입되거나 (b) 하나 이상의 표면활성제를 마이크로캡슐을 세척하는데 사용되는 용매에 도입하고/하거나 마이크로캡슐을 임의로는 결합제의 존재하에서 하나 이상의 표면활성제로 코팅하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

Description

소수성 폴리머로 코팅된 코어를 갖는 습윤성 마이크로캡슐{Wettable microcapsules having hydrophobic polymer coated cores}

상분리에 의한 마이크로캡슐화 방법은 멀티입자형 제제를 제조하는데 광범위하게 사용된다. 상분리 방법은 액체 또는 고체일 수 있는 전달 물질 (통상, 약물)의 작은 입자들을 감싸서 마이크로캡슐이라 불리우는 미세한 개별 포장을 제조하는 것과 연관이 있다. 마이크로캡슐은 폴리머로 된 외부막으로 코팅된 코어를 포함한다. 육안으로 보기에는 마이크로캡슐이 미세한 분말처럼 보인다. 마이크로캡슐의 크기는 통상 수 마이크론 내지는 수천 마이크론이다.

상분리 공정은 폴리머 물질이 고체로서 침전되기 보다는 액체상태인 용액으로부터 분리되는 폴리머 코팅물질의 물리-화학적 특성을 이용한다. 코팅될 물질은 사용된 액체 비히클에 불용성이어야 하고 코팅용 폴리머와 상용성이 있는 것이어야 한다. 코팅될 물질, 예를 들어 약물을 불용성 코팅으로 먼저 코팅한 다음 상분리에 의해 추가로 더 코팅할 수 있다. 분리 (또는 코아세르베이션) 현상은 온도 및/또는 pH를 변화시키거나, 염 또는 비용매 또는 비상용성 폴리머를 가하거나, 폴리머-폴리머간 상호작용을 이용하는 등의 여러 가지 수단에 의하여 유도될 수 있다. 마이크로캡슐화 시스템이 미국 특허 제3,415,758호 및 3,748,277호에 개시되어 있다.

코팅용 폴리머와 마이크로캡슐화 시스템은 모두 코팅될 물질의 물리-화학적 특성과 마이크로캡슐의 소기의 목적 (치료용)에 따라서 선택된다. 에틸셀룰로오스와 같이 소수성을 갖는 폴리머로 된 외부 코팅을 갖는 마이크로캡슐은 지효성 또는 서방성 제제 또는 교미(嬌味) 제제 등으로서 광범위하게 사용될 수 있다. 또한, 그러한 물질은 비상용성 약물을 분리하는데도 사용될 수 있다.

마이크로캡슐이 수성 분위기에서 사용되는 경우에는 이러한 코팅 물질의 소수성이 여러 가지 결점을 일으킨다. 예를 들어, 최종 생성물인 복용제를 물이 든 컵에 놓는 경우에 소수성 마이크로캡슐은 부유하면서 응집체 (예를 들어 덩어리 또는 포도송이 형태의 괴상물질)를 형성하며 일부는 유리컵 벽에 달라붙는 경향이 있다. 실제 밀도가 액체 매질보다 큰 마이크로캡슐에서는 부유 효과도 일어날 수 있다. 따라서, 현탁시켜야 하는 제제의 경우에는, 복용량을 정확하게 맞추기가 어렵고, 삼키는데 어려움이 있어 환자들이 허용하는데 문제가 있다.

또한, 약리학적 유체에서는 소수성 마이크로캡슐을 포함하는 제제를 복용한 이후에 응집 및 발수 현상이 일어날 수 있다. 마이크로캡슐의 이러한 응집현상은 전체적인 표면적 감소로 인해 활성 성분의 용해 프로필을 감소시킬 뿐 아니라 위장 점막에서 일어나는 국소적 자극의 원인이 될 수 있다. 이러한 현상은 환자의 허용성과 마이크로캡슐화된 약제의 치료 효과 모두를 심하게 손상시킨다.

미국특허 제4,259,315호에서는 표면활성제를 상분리에 의해 얻어진 소수성 마이크로캡슐과 혼합하여 전술한 문제점들을 극복하려 하였다. 그런데, 이 시스템은 추가의 혼합단계를 필요로 하기 때문에 시간이 많이 걸리고 혼합물의 균일성을 달성하기 어렵다는 문제점이 있다.

따라서, 습윤성이고, 바람직하게는 응집하지 않거나 상기에서 논의된 바와 같은 문제점중 적어도 한가지는 극복할 것을 요구한다. 또한, 물에서 쉽게 분산될 수 있는 소수성 폴리머를 사용하여 제조한 마이크로캡슐도 요구된다.

본 발명은 소수성 폴리머로 코팅된 코어를 갖는 습윤성 마이크로캡슐 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 수성 매질에서 현탁될 수 있도록 습윤성인 소수성 폴리머 코팅을 갖는 마이크로캡슐에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제조되는 마이크로캡슐은 캡슐, 타블릿, 1회 용량의 새세이 (sachets), 시럽과 같은 경구용 약학적 제제로서 만들기 적당한 것이다.

본 발명은 마이크로캡슐에 친수성을 제공하기에 충분한 농도의 표면활성제를 하나 이상 포함하거나 표면에 상기 표면활성제가 전술한 정도의 충분한 농도로 부착된 소수성 폴리머층으로 캡슐화된 약물을 포함하는 습윤성 마이크로캡슐을 제공한다.

바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 소수성 폴리머로 된 내부층과, 마이크로캡슐에 친수성을 제공할 수 있을 정도로 충분한 양의 표면활성제와, 임의로는 결합제를 포함하는 외부층으로 캡슐화된 제제를 포함하는 습윤성 마이크로캡슐을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 명세서에 기재한 방법중 임의의 한가지 방법에 의해 얻을 수 있는 습윤성 마이크로캡슐을 제공한다.

또한, 본 발명은 용매로부터의 상분리에 의해 코어 상에 소수성 폴리머를 도포하여 마이크로캡슐을 제공하는 단계; 임의로는 상기 상기 마이크로캡슐을 실질적으로 용해시키지 않는 추가의 용매로 상기 마이크로캡슐을 세척하는 단계; 및 상기 마이크로캡슐을 건조시키는 단계를 포함하는, 코어를 포함하는 약물을 소수성 폴리머로 캡슐화하는 방법으로서,

(a) 하나 이상의 표면활성제를 상기 상분리 단계에서 도입하고/도입하거나;

(b) 하나 이상의 표면활성제를 마이크로캡슐을 세척하는데 사용되는 용매에 도입하며/도입하거나;

(c) 마이크로캡슐을 임의로는 결합제 존재하에서 하나 이상의 표면화성제로 코팅하는 것을 특징으로 하는 캡슐화 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 태양에 있어서, (a) 소수성 폴리머로 된 외부층을 갖는 마이크로캡슐과, 하나 이상의 표면활성제가 용해되어 있으면서 상기 마이크로캡슐을 실질적으로 용해시키지 않는 용매를 혼합하는 단계; 및 (b) 상기 마이크로캡슐을 건조시키는 단계를 포함하는 마이크로캡슐 제제의 제조방법을 제공한다.

용매에서 사용된 표면활성제의 농도는 마이크로캡슐에 친수성을 제공할 수 있을 정도로 충분하여야 한다. 한가지 구현예에 있어서, 상분리가 일어나기 전에 표면활성제를 코아세르베이션 시스템 (즉, 용매)에 가한다. 이러한 방법에서, 표면활성제는 막 상에 직접 흡수될 수 있다. 또 다른 보다 바람직한 제2 구현예에 있어서, 이 방법은 상분리가 일어난 이후에 마이크로캡슐의 소수성 막을 인-시튜 상태에서 습윤 처리하여 소수성을 나타내지 않는 마이크로캡슐을 제공하는 것과 관련이 있다. 두가지 구현예 모두에 있어 기존에 사용되던 단계 대신에 통상의 마이크로캡슐 제조 방법에 추가해야 할 별도의 단계를 필요로 하지 않는다.

전술한 제2 구현예에 관련된 후처리 습윤단계는, 마이크로캡슐의 외부막 형성용 소수성 폴리머를 용해시키지 않는 적당한 용매 중에 용해된 하나 이상의 표면활성제로 마이크로캡슐을 인-시튜 세척함으로써 실시된다. 이와는 다르게, 여과된 마이크로캡슐을 처리, 예를 들면 필터 케이크를 통해 직접 습윤 용액을 삼출하여 세척할 수도 있다. 증발시키거나 따뜻한 공기의 흐름을 이용하여 습윤된 마이크로캡슐을 건조시킴으로써 표면활성제가 소수성 외부층에 쉽게 부착하고/부착하거나 소수성 외부층 상으로 쉽게 흡수되도록 할 수 있다.

다른 구현예에 있어서, (코아세르베이션 단계 및/또는 전술한 바와 같은 세척단계 중에 표면활성제로 임의로 처리된) 마이크로캡슐을 표면활성제 및 임의로는 결합제로 코팅함으로써 마이크로캡슐의 소수성막을 습윤시킬 수 있다. 마이크로캡슐을 유동층 (fluid bed)에서 마이크로캡슐의 외부막 형성용 소수성 폴리머를 용해시키지 않는 적당한 용매에 용해된 하나 이상의 표면활성제로 스프레이 코팅한 다음, 건조시켜서 표면활성제층을 간편하게 도포한다.

습윤 용액 조성물은 하나 이상의 표면활성제와, 임의로는 결합제를 포함한다. 용매는 수성용매이거나 유기용매일 수 있다. 소수성 폴리머 막은 습윤 용액의 용매에 불용성이어야 한다. 적당한 결합제의 예로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 미리 겔화된 스타치, 에틸셀룰로오스, 알기네이트, 카르보시메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라가칸트 고무 (tragacanth gum) 등을 들 수 있는데, 이들 예로서 한정되는 것은 아니다.

에틸셀룰로오스를 마이크로캡슐의 소수성 폴리머로서 사용하는 경우에 습윤 용액은 바람직하게는 소듐 도쿠세이트(sodium docusate: DOSS)를 표면활성제로서, 그리고 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 결합제로서 포함할 수 있는데, 상기 두가지 화합물은 모두 용매인 정제수에 용해된다. 유용하기로는, 표면활성제 (예를 들면, DOSS) 대 결합제 (예를 들면 PVP)의 중량비는 바람직하게는 5:1 내지 1:5, 보다 바람직하게는 3:1 내지 1:3이다. 표면활성제와 결합제 (예를 들면, DOSS+PVP)의 습윤 용액 농도 (% w/w)는 0.1 내지 10.0, 유용하게는 2.0 내지 6.0 범위 내에서 변할 수 있다.

에틸셀룰로오스 마이크로캡슐의 물에 대한 습윤성을 보장하기 위해서는, 건성 표면활성제 (예를 들면, DOSS)의 양은 소수성 코어를 기준으로 하여 % w/w로 표시하면 0.010 내지 2.000, 보다 바람직하게는 0.040내지 1.000 범위 내에서 변할 수 있다. 그러나, 당업자들이라면 이러한 범위의 한정이 마이크로캡슐의 입자 크기 분포에 따라서 달라질 수 있다는 것을 알 수 있다.

고체의 습윤성은 그의 고체 표면장력과 주변의 액체의 표면장력과 밀접하게 관련이 있다. 액체의 표면장력이 고체의 임계 표면장력을 능가한다면 고체는 습윤되지 않을 것이다. 액체 매질의 습윤성은 액적과 그 액적이 떨어져 있는 표면 사이의 각으로서 고체 표면 상에 액체가 퍼진 정도를 나타내는 접촉각 (')을 측정함으로써 정량화된다.

접촉각은 완전하게 습윤성인 것을 나타내는 0°에서부터 습윤성이 거의 없는 정도인 180°까지 변할 수 있다. 표면활성제는 액체의 표면장력을 감소시키면서 고체-액체 계면에서 흡수되는 경향이 있기 때문에 표면활성제의 주요 작용은 습윤제로서 작용하는 것이다. 그 결과, 표면과 습윤 액체 사이의 접촉각이 감소한다.

막 분리 공정은 공지의 방법에 따라서 실시될 수 있는데, 이에 의하여 코팅될 물질은 폴리머 코팅이 용해되어 있는 용매 내에서 분산된다. 특히, 유기 코아세르베이션 공정은 본 발명에서 사용하기에 적당하다. 유기 코아세르베이션 공정은 많이 알려져 있는데, 예를 들면 미국 특허 제4,315,758호 및 3,748,277호에 개시되어 있다.

바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은,

(a) 소수성 폴리머 용액을 포함하는 액체상과 코팅될 코어를 포함하는 고체상을 갖는 이원상 시스템 (diphasic system)을 형성하는 단계;

(b) 코아세르베이션에 의해 액체상에서 코어 상에 소수성 폴리머를 부착시키는 단계;

(c) 폴리머 코팅막을 경화시키는 단계;

(d) 액체상으로부터 습윤성 마이크로캡슐을 분리하는 단계;

(e) 코팅막을 실질적으로 용해시키지 않는 액체로 마이크로캡슐을 세척하고 마이크로 캡슐을 액체로부터 분리하는 단계;

(f) 코팅 폴리머를 실질적으로 용해시키지 않는 액체 비히클에 용해된 하나 이상의 표면활성제로 마이크로캡슐을 처리하는 단계;

(e) 마이크로캡슐을 건조시키는 단계를 포함하는, 습윤성 마이크로캡슐의 제조방법을 제공한다.

코팅물질은, 예를 들면 온도를 상승시키고 혼합물을 일정하게 교반함으로써 용매 내에 용해될 수 있다. 코아세르베이션은, 예를 들면 온도를 낮추거나, 비용매를 가하거나, 액체 비히클에 대한 친화력이 높은 폴리머 상 유도제를 가함으로써 (즉, 염석에 의해) 유도될 수 있다. 상 유도제가 사용되는 경우에는 이러한 상 유도제를 제거하기 위한 한 단계 이상의 세척 단계를 사용하는 것이 바람직하다. 단계 (a), (e) 및 (f)에서는 동일한 액체 비히클을 사용하는 것이 적당하나 서로 다른 액체 비히클을 사용할 수도 있다. 단계 (e)를 반복하여 실시할 수 있다. 단계 (e)에서, 또는 단계 (e)를 반복적으로 실시하는 경우에는 단계 (e)중 어느 하나 또는 단계 (e) 모두에서 마이크로캡슐을 세척하는데 사용하는 액체에 하나 이상의 표면활성제를 포함시킬 수 있다.

전술한 방법을 바람직한 구현예라고 할 수 있다. 이와는 다르게, 마이크로캡슐 건조 후에, (예를 들면 마이크로캡슐을 습윤 용액에 다시 현탁시켜서) 습윤상을 다시 발생시킬 수 있다. 추가의 구현예에 있어서, 막 형성 [단계 (c)] 후에 표면활성제를 액체 비히클에 직접 용해시킴으로써 세척 단계 (e) 이전에 습윤상 또는 친수화상을 발생시킬 수도 있다.

또 다른 바람직한 구현예에 있어서, 표면활성제와 임의로 결합제를 포함하는 용액을 이용하여 상기 단계 (a) 내지 (e) 이후에 수득한 것과 같은 마이크로캡슐을 유동층에서 스프레이 코팅한 다음 건조시킨다. 필요에 따라서는, 상기 단계 (a) 내지 (g) 이후에 표면활성제 용액을 이용하여 스프레이 코팅할 수도 있다.

전술한 습윤법은 공지의 마이크로캡슐화 공정 내로 완전하게 일체화될 수 있다. 세척액에 표면활성제가 용해되어 있으면 [단계 (f)], 상 유도제가 제거될 뿐 아니라 마이크로캡슐의 벽을 구성하는 막을 친수성으로 개질할 수 있다. 인-시튜 상태의 신규한 습윤 시스템은 전체적인 제조 시간을 지연시키지 않는다.

본 발명에 따라서 제조된 마이크로캡슐은 응집이나 발수 현상을 일으키지 않으면서 수성 분위기에 쉽게 현탁된다. 또한, 제조된 제제는 약물의 복용량을 정밀하게 제어할 수 있도록 하며 위장관을 따라 보다 균일하게 약물이 흡수되도록 한다.

본 발명에서 독립적으로 또는 배합된 형태로서 사용될 수 있는 소수성 폴리머, 용매 및 상보적 상분리 유도제를 하기에 나타내었다. 이들은 단지 예로서 주어진 것이며 이로써 한정되는 것은 아니다.

캡슐화 공정에서 사용될 수 있는 소수성 폴리머에는 비닐 아세테이트, 비닐 클로라이드, 비닐 카보네이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 에틸셀룰로오스, 니트로셀룰로오스, 비닐리덴 클로라이드-아크릴로니트릴 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리스티렌, 에틸렌 비닐 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트가 있다. 에틸셀룰로오스와 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트가 바람직하다.

상보적 폴리머 유도제로는 폴리에틸렌, 폴리부타디엔, 폴리디메틸-실록산, 이소부틸렌과 이소프렌 메타클릴산 폴리머의 공중합체, 파라핀 왁스, 헥산 등이 있다. 폴리에틸렌과 파라핀 왁스가 바람직하다.

상 분리에 사용될 수 있는 용매로는 메틸에틸케톤, 이소부틸메틸케톤, 아세톤, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 시클로헥산, 노르말-헥산, 톨루엔, 톨루엔-에탄올, 벤젠 등이 있다. 시클로헥산이 바람직하다.

본 발명에서 사용될 수 있는 표면활성제로는 양친매성 표면활성제, 양이온성 표면활성제, 음이온성 표면활성제 및 비이온성 표면활성제 (Schwartz and Perry in "Surface Active Ingredients, Interscience, New York 1949"에 나타난 분류법에 기초하여 구분한 것임)를 포함한다. 선택된 표면활성제(들)는 소수성 폴리머를 용해시키지 않는 용매에 용해되는 것이어야 한다. 바람직하기로는, 표면활성제는 소수성 폴리머에 대하여 높은 친화력을 나타내어야 한다.

본 발명의 특히 바람직한 구현예는 용매로서 시클로헥산을, 소수성 폴리머로서 에틸셀룰로오스를, 그리고 표면활성제로서 소듐 도쿠세이트, 소르비탄 라우레이트 및 소르비탄 올레에이트를 사용하는 것이다.

상 유도제로서 폴리에틸렌 또는 파라핀 왁스를 사용하여 시클로헥산으로부터 에틸셀룰로오스를 상분리하는 방법은, 시클로헥산에 불용성인 활성 성분을 캡슐하는데 사용할 수 있는 공지의 마이크로캡슐화 방법이다. 에틸셀룰로오스/시클로헥산 시스템은 단일 용매와 상 유도제를 사용하기 때문에 특히 적합하다. 폴리에틸렌은 액체 매질로부터 침전되어 분리되고 코어 주변에 막을 형성하기 때문에 유용한 상 유도제이다.

임의의 상유도 폴리머를 이용하여 상분리에 의해 시클로헥산으로부터 에틸렌셀룰로오스 마이크로캡슐을 제조하는 일반적인 방법은 필수적으로 하기와 같다:

(1) 실온에서, 에틸셀룰로오스, 코팅될 활성 성분, 및 상유도 폴리머를 시클로헥산에 분산시킨다.

(2) 혼합물을 약 78-81℃에서 교반하에 가열한다.

(3) 시스템을 실온으로 냉각시켜서 에틸셀룰로오스 코팅층을 형성하고 경화시킨다.

(4) 교반을 중단하고 마이크로캡슐을 따라낸다.

(5) 시클로헥산을 제거하고 마이크로캡슐을 신선한 시클로헥산으로 세척하여 생성물로부터 상유도 폴리머를 제거한다.

(6) 마이크로캡슐을 필터링하고 건조시킨다.

일단 에틸셀룰로오스가 코어 상에 부착하면 막을 용해시키지 않는 용매에 용해된 하나 이상의 표면활성제로 마이크로캡슐을 세척하여 간편하게 습윤처리할 수 있다. 시클로헥산에 가용성인 바람직한 표면활성제를 사용한다. 후습윤 처리는 전술한 바와 같은 용매에 에틸셀룰로오스를 용해시키는 온도보다 낮은 온도, 예를 들면 약 77-78℃ 이하, 바람직하게는 실온에서 간편하게 이루어질 수 있다. 이와는 다르게, 표면활성제 용액을 스프레이 코팅하고 건조시키는 별도의 단계에 의해 표면활성제층을 도포할 수 있다.

실온에서 시클로헥산에 가용성인 표면활성제로는, 소르비탄 모노라우레이트 (예를 들면, Span 20), 소르비탄 모노올레에이트 (예를 들면, Span 80), 소르비탄 트리올레에이트 (예를 들면, Span 85), 지방산의 모노- 및 디글리세라이드 (예를 들면 Arlacel 186) 및 소듐 도쿠세이트를 예를 들 수 있으나, 이로써 한정되는 것은 아니다.

바람직하기로는, 에틸셀룰로오스를 용해시키고 후에 막의 온도-의존적 겔화를 제공하는데 사용된 시클로헥산의 양을 제거한 후에 습윤처리한다. 표면활성제 용액 (예를 들면, 시클로헥산중의 소듐 도쿠세이트)을 반응기에 남아있는 에틸셀룰로오스 마이크로캡슐에 가할 수 있다. 시스템의 두 개의 상 (소수성 막/표면활성제 용액) 사이의 화학적 평형을 달성하기 위해서는 교반이 필요하다. 소요되는 교반시간은 소수성 폴리머에 대한 표면활성제의 친화성에 따라 달라진다. 일단, 화학적 평형에 도달하면 추가로 교반하더라도 수성 매질 중에서의 마이크로캡슐의 습윤 정도는 전혀 개선되지 않는다.

이 방법은 바람직하게는 습윤성 마이크로캡슐의 여과 및 건조에 의해 마무리된다.

마이크로캡슐의 표면상에 표면활성제가 흡수되는 정도는 마이크로캡슐의 전체 표면적과 액체 비히클 및 소수성 막 사이의 표면활성제 분배와 관련이 있다.

마이크로캡슐의 표면상에서의 표면활성제 양은 소망하는 결과를 얻을 수 있을 정도로 충분해야 하는데, 이 양은 마이크로캡슐의 입자 크기 분포와 반응기 내에서의 상대적인 양에 따라서 달라진다. 마이크로캡슐이 충분한 습윤 정도를 가지기 위해서 전체 표면적이 증가하려면 표면활성제 농도를 증가시켜야 한다.

시클로헥산 중의 소듐 도쿠세이트와 에틸셀룰로오스의 마이크로캡슐로 된 이원상 시스템이 사용되는 경우에 용매에 용해된 표면활성제와 마이크로캡슐 전체 표면의 비율은 약 0.1㎎/㎠ 내지 약 10㎎/㎠ 범위이다. 그러나, 당업자에게 명백한 것은 이러한 범위 한정은 사용된 표면활성제, 액체 비히클 및 코팅 막의 타잎에 따라서 현저하게 달라질 수 있다는 것이다.

물 내에서의 고체의 습윤 정도는 접촉각의 측정에 의해 수치로 정량화되기 때문에 처리된 마이크로캡슐과 미처리된 마이크로캡슐의 습윤 거동을 비교하기 위한 구체적인 방법을 개발하였다. 일정한 전체 표면적에서, 습윤성 마이크로캡슐의 접촉각 감소는 사용된 액체 비히클 중에서의 표면활성제 농도에 반비례하는 것으로 나타났다.

마이크로캡슐의 표면상에서 표면활성제가 흡수되면 증가된 막의 습윤성 증가로 인하여 실험실내 용해도 프로파일이 증가한다. 그러한 현상은 생체내 생물학적 이용가능성에 유익하다.

표면활성제를 유동층에서 스프레이하여 마이크로캡슐의 표면상에 직접 도포하면 표면활성제의 도포량을 미리 결정할 수 있으며 필요에 따라서는 중량 증가에 의해 그 양을 정확하게 측정할 수 있기 때문에 보다 예측가능한 결과를 얻을 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 사용된 것이며 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니다.

비교예

실온에서, 2ℓ의 용량을 가지며 교반 수단을 구비하고 있는 스테인리스 스틸 탱크에 시클로헥산 (1000g)을 쏟아부었다. 실온에서, 여기에 쎄오필린 (theophylline) 과립 (200g), 에틸셀룰로오스 (7g) 및 폴리에틸렌 (20g)의 혼합물을 가하였다.

교반하에 온도를 시클로헥산의 비점 (약 80℃)까지 올린 다음, 이 시스템을 실온으로 냉각시켰다. 일단 상분리가 종료되면 교반을 멈추고 마이크로캡슐을 가라앉혔다. 이어서, 액체 비히클을 따라냈다.

이어서, 실온에서, 경화된 마이크로캡슐을 500g의 시클로헥산으로 교반하에 세척한 다음, 전술한 방법에 따라서 액체 비히클을 제거하였다.

동일 분량의 시클로헥산을 이용하여 실온에서 세척 공정을 반복한 다음, 마이크로캡슐을 여과하고 건조시켰다.

실시예 1

제1 세척 단계가 종료될 때까지 동일한 성분 및 분량을 사용하여 상기 비교예에 기재된 방법을 반복하였다. 시클로헥산을 제거하고, 시클로헥산 중의 소듐 도쿠세이트 용액 (0.8% w/w) 500g를 이용하여 마이크로캡슐을 교반하에 다시 세척하였다. 이어서, 마이크로캡슐을 여과하고 건조시켰다. 후습윤 세척 공정을 실온에서 실시하였다.

실시예 2

교반하에, 시클로헥산 중의 소듐 도쿠세이트 용액 (2.0% w/w)를 이용하여 마이크로캡슐을 실온에서 세척하는 것을 제외하고는 실시예 1에 개시된 방법을 반복하였다.

실시예 3

실온에서, 2ℓ의 용량을 가지며 교반 수단을 구비하고 있는 스테인리스 스틸 탱크에 시클로헥산 (1000g)을 쏟아부었다. 실온에서, 상기 혼합물에 쎄오필린 과립 (200g), 에틸셀룰로오스 (7g), 폴리에틸렌 (20g) 및 소듐 도쿠세이트 (8g)의 혼합물을 가하였다.

교반하에, 온도를 시클로헥산의 비점 (약 80℃)까지 올린 다음, 이 시스템을 실온으로 냉각시켰다. 일단 상분리가 종료되면 교반을 멈추고 마이크로캡슐을 가라앉혔다. 이어서, 액체 비히클을 따라냈다.

이어서, 실온에서, 경화된 마이크로캡슐을 500g의 시클로헥산으로 교반하에 세척한 다음, 전술한 방법에 따라서 액체 비히클을 제거하였다.

동일 분량의 시클로헥산을 이용하여 실온에서 세척 공정을 반복한 다음, 마이크로캡슐을 여과하고 건조시켰다.

실시예 4

액체 비히클을 따라낼때까지 동일한 성분과 분량을 이용하여 상기 비교예 1에 개시된 방법을 반복하였다.

이어서, 실온에서, 경화된 마이크로캡슐을 500g의 시클로헥산으로 교반하에 세척한 다음, 마이크로캡슐을 여과하였다. 시클로헥산 중의 소듐 도쿠세이트 용액 (0.8% w/w) 500g을 포함하는 습윤 용액을 필터 케이크를 통해 연속적으로 삼투시켰다. 마지막으로 마이크로캡슐을 건조시켰다.

실시예 5

비교예 1에 따라 수득된 건성 쎄오필린 마이크로캡슐 800g을 톱 스프레이 인서트 (top spray insert)가 장착된 유동층 (GlattGCPG1)에 충진시키고, 하기의 조성 (% w/w)을 갖는 습윤 용액 40g을 스프레이하였다:

정제수 95.0

폴리비닐피롤리돈 3.5

소듐 도쿠세이트 1.5

마지막으로 표면활성제로 코팅된 마이크로캡슐을 건조시켰다.

실시예 6

전술한 실시예의 마이크로캡슐을 하기의 절차에 따라서 테스트하였다:

- (1). 하기의 방법에 따라서, USP 디솔루션 애패러터스 Ⅱ 패들 (USP Dissolution Apparatus Ⅱ Paddle)을 이용하여 용해도 프로파일을 관찰하였다: 500㎖, pH 1.2, 10rpm, 37℃, 분광광도기로 측정. 그 결과값은 6번 반복하여 얻은 값의 평균값이다.

- (2) 습윤성 테스트기 (wettability tester: Lorenz ＆ Wettre)를 이용하여 물에서의 접촉각을 측정하였다. 내경이 2㎝인 캐비티를 갖는 수압 프레스인 SPECAC를 통해 1g의 마이크로캡슐을 5000㎏/㎠에서 압축하여 샘플을 제조하였다. 결과는 정제의 양면 상에서 실시한 15회의 단일 측정값의 평균치로부터 유래한다.

- (3) 500㎎의 생성물을 500의 물이 들어있는 비이커에 쏟아붓고 마이크로캡슐의 습윤 거동을 육안으로 관찰하였다.

결과를 하기 표 Ⅰ에 나타내었다.

표 Ⅰ: 에틸셀룰로오스로 마이크로캡슐화된 쎄오필린 과립에 대한 습윤 처리 효과

샘플	시험관내 용해도 (%)	접촉각	육안 관찰
	1시간	2시간	4시간	6시간	8시간	(%)
비교예	14.3	28.3	54.9	78.5	93.3	79.0±1.8	습윤성: 없음마이크로캡슐 부유
실시예 1	18.8	36.4	68.3	91.6	100.0	54.8±2.6	습윤성: 양호마이크로캡슐 침강
실시예 2	17.5	34.2	65.4	89.8	100.0	38.1±3.3	습윤성: 양호마이크로캡슐 침강
실시예 3	19.8	38.5	73.4	95.5	101.2	70.0±2.3	습윤성: 상당히 양호마이크로캡슐 침강
실시예 4	15.0		64.0		102.8	60.2±2.1	습윤성: 양호마이크로캡슐 침강
실시예 5	14.7		63.5		100.3	18.6±1.8	습윤성: 탁월마이크로캡슐 침강

Claims (22)

1. 소수성 폴리머로 캡슐화된 약물을 포함하며, 상기 폴리머가 표면상에 하나 이상의 표면활성제 및 임의로는 결합제를 소수성을 부여하기에 충분한 농도로 포함되어 있거나 부착된 것을 특징으로 하는 습윤성 마이크로캡슐.
2. 소수성 폴리머로 된 내부층 및 하나 이상의 표면활성제와 임의로는 결합제를 친수성을 제공하기 충분한 농도로 포함하는 외부층으로 캡슐화된 약물을 포함하는 습윤성 마이크로캡슐.
3. 제1항 또는 2항에 있어서, 소수성 폴리머가 비닐아세테이트, 비닐클로라이드, 비닐카보네이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 에틸셀룰로오스, 니트로셀룰로오스, 비닐리덴 클로라이드-아크릴로니트릴 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리스티렌, 에틸렌비닐아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 프탈레이트로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 습윤성 마이크로캡슐.
4. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 소수성 폴리머가 에틸셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트인 것인 특징으로 하는 습윤성 마이크로캡슐.
5. 제1항 내지 4항중 어느 한항에 있어서, 상기 표면활성제가 소듐 도쿠세이트, 소르비탄 라우레이트 또는 소르비탄 올레에이트인 것을 특징으로 하는 습윤성 마이크로캡슐.
6. 제1항 내지 5항중 어느 한항에 있어서, 상기 결합제가 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 습윤성 마이크로캡슐.
7. 소수성 폴리머내에 캡슐화된 약물 과립 형태의 마이크로캡슐을 임의로는 결합제를 포함하는 표면활성제 용액으로 스프레이 코팅한 다음 건조시켜서 친수성을 제공하기에 충분한 표면활성제를 포함하는 외부층을 제공하는 방법에 의해 수득가능한 습윤성 마이크로캡슐 제제.
8. 약물 코어를 소수성 폴리머로 된 층으로 캡슐화하여 마이크로캡슐을 제공하는 단계, 유동층 중의 마이크로캡슐을 임의로는 결합제를 포함하는 표면활성제 용액으로 스프레이 코팅하는 단계 및 마이크로캡슐을 건조시켜서 친수성을 제공하기에 충분한 표면활성제로 된 외부층을 형성하는 단계를 포함하는 습윤성 마이크로캡슐의 제조방법.
9. 제8항에 있어서,

   (a) 소수성 폴리머 용액을 포함하는 액체상과 코팅될 코어를 포함하는 고체상을 갖는 이원상 시스템을 형성하는 단계;

   (b) 코아세르베이션에 의해 액체상에서 코어 상에 소수성 폴리머를 부착시키는 단계;

   (c) 폴리머 코팅막을 경화시키는 단계; 및

   (d) 마이크로캡슐을 액체상으로부터 분리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 소수성 폴리머로 된 외부층을 갖는 마이크로캡슐을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 용매로부터 상분리하여 코어 상에 폴리머를 도포하여 마이크로캡슐을 제공하는 단계; 임의로는 상기 마이크로캡슐을 실질적으로 용해시키지 않는 용매로 상기 마이크로캡슐을 세척하는 단계; 및 상기 마이크로캡슐을 건조시키는 단계를 포함하며, 하기의 단계중 하나 이상을 실시하는 것을 특징으로, 약물 코어를 소수성 폴리머로 캡슐화하는 방법:

    (a) 상분리시에 하나 이상의 표면활성제를 용매에 도입하는 단계;

    (b) 마이크로캡슐을 세척하는데 사용되는 용매에 하나 이상의 표면활성제를 도입하는 단계; 및/또는

    (c) 건조된 마이크로캡슐을 임의로는 결합제의 존재하에서 하나 이상의 표면활성제로 스프레이 코팅하는 단계.
11. 제8항 내지 10항중 어느 한항에 있어서, 스프레이 코팅에서 표면활성제 (예를 들면 DOSS) 대 결합제 (예를 들면 PVP)의 중량비가 5:1 내지 1:5 보다 바람직하게는 3:1 내지 1:3인 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제8항 내지 11항중 어느 한항에 있어서, 스프레이 코팅 용액 중의 표면활성제와 결합제 (예를 들면 DOSS + PVP)의 농도 (% w/w)가 0.1 내지 10.0, 유용하게는 2.0 내지 6.0인 것을 특징으로 하는 방법.
13. (a) 소수성 폴리머로 된 외부층을 갖는 마이크로캡슐을 소수성 폴리머를 실질적으로 용해시키지 않는 용매에 용해된 하나 이상의 표면활성제를 포함하는 용액과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 마이크로캡슐을 건조시키는 단계를 포함하는 습윤성 마이크로캡슐 제제의 제조방법.
14. (a) 소수성 폴리머 용액을 포함하는 액체상 및 코팅될 코어를 포함하는 고체상을 포함하는 이원상 시스템을 형성하는 단계;

    (b) 코아세르베이션에 의해 액체 상에서 소수성 폴리머를 각 코어 상에 부착시키는 단계;

    (c) 폴리머 코팅막을 경화시키는 단계;

    (d) 마이크로캡슐을 액체상으로부터 분리하는 단계;

    (e) 코팅막을 실질적으로 용해시키지 않는 액체로 마이크로캡슐을 세척하고 상기 액체로부터 마이크로캡슐을 분리하는 단계;

    (f) 코팅 폴리머를 실질적으로 용해시키지 않는 액체 비히클 내에 용해된 하나 이상의 표면활성제로 마이크로캡슐을 처리하는 단계; 및

    (g) 표면 처리 마이크로캡슐을 분리하여 건조시키는 단계를 포함하는, 습윤성 마이크로캡슐의 제조방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 단계 (e)를 반복하는 방법.
16. 제14항 또는 15항에 있어서, 단계 (e) 또는 모든 단계 (e)에서 마이크로캡슐을 세척하는데 사용되는 액체가 그에 용해되어 있는 하나 이상의 표면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제14항 내지 16항중 어느 한항에 있어서, 용매 또는 액체 중의 표면활성제 농도가 0.1 내지 8중량%, 바람직하게는 0.4 내지 4중량%인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제8항 내지 17항중 어느 한항에 있어서, 액체 비히클이 시클로헥산을 포함하는 방법.
19. 제8항 내지 18항중 어느 한항에 있어서, 상기 표면활성제의 농도가 마이크로캡슐에 친수성을 제공하기에 충분한 정도인 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제8항 내지 19항중 어느 한항 기재의 방법에 의해 얻어질 수 있는 습윤성 마이크로캡슐.
21. 제1항 내지 20항중 어느 한항에 있어서, 상기 표면활성제가 소듐 도쿠세이트, 및 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 트리올레에이트와 같은 지방산의 소르비탄 에스테르로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 제품 및 방법.
22. 제1항 내지 21항중 어느 한항에 있어서, 상기 소수성 폴리머가 에틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 제품 및 방법.