KR920703644A - 신규한 헤파린 유도체 - Google Patents

신규한 헤파린 유도체

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KR920703644A
KR920703644A KR1019920701996A KR920701996A KR920703644A KR 920703644 A KR920703644 A KR 920703644A KR 1019920701996 A KR1019920701996 A KR 1019920701996A KR 920701996 A KR920701996 A KR 920701996A KR 920703644 A KR920703644 A KR 920703644A
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KR
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heparin
molecular weight
heparin derivative
low molecular
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KR1019920701996A
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발레 프란세스코 델라
아우렐리오 로메오
귄터 커슈너
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에니오 아렌기
피디아 에스.피.에이.
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

내용 없음

Description

신규한 헤파린 유도체
[도면의 간단한 설명]
제1도는 트롬빈 시간(초)에 대하여 UFH 및 CY 216와 비교한 PE의 시험관내 항응혈 활성도를 나타낸것이다. 얻어진 데이타는 각 시험물질에 대한 7 내지 10회 반복 평균치이다.
제2도는 정맥내 투여후 트롬빈 시간에 대한 효과에 따른 UFH 및 CY 216과 비교한 PE의 생체의 항응혈 활성도를 나타낸 것이다. 데이타는 각 시험 생성물에 대한 5마리 토끼 실험에서의 평균치이다.
제3도는 안티-FXa 활성도(피하투여후의 소멸)에 근거한, UFH 및 CY 216과 비교한 PE의 생체의 항응혈 활성도를 나타낸 것이다. 데이타는 시험물질단 5마리토끼의 실험에서의 평균치이다.
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (36)

  1. (1) 저급 알킬기에 의해서 치환되거나 치환되지 아니한 N-알킬-피롤리딘-2-온, N-알킬-피페리딘-2-온, 또는 -O-,-S- 또는 -NH-기에서 선택된 다른 헤테로원자 또는 헤테로기에 의해서 헤테로시클릭 고리가 단속된 상기 화합물의 유도체, 또는 비양자성 용매중에 용해시킨 상기 화합물의 농축용액으로되는 군 중에서 선택된 헤테로시클릭 유기용매 증에서 용해시킨 헤파린의 사급암모늄을 6∼30개의 탄소원자를 갖는 탄화수소중에서 유도된 알킬화제로 실온 또는 실온보다 약간 높은 온도에서 처리하고, (2) 생성된 반응생성물을 무기 또는 유기 염기 수용액으로 5°∼120℃에서 처리하고, (3) 유리형태로 얻어진 헤파린 유도체, 또는 그의 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염 형태로 얻어진 헤파린 유도체를 단리시킴을 특징으로 하는 저분자량 헤파린 유도체 및 그의 염의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 헤파린 유도체 또는 그의 염을 다른 금속염 또는 유기염기염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 유리 형태로 얻어진 상기 헤파린 유도체를 제약상 허용되는 염으로 전환시키거나 또는 상기 헤파린 유도체의 염을 유리 형태의 헤파린 유도체로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계(2) 반응 생성물을 수산화알칼리수용액으로 처리시킴을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 헤파린의 사급암모늄염과 알킬화제의 반응생성물을 무기 또는 유기염기로 처리하기 전에 단리시킴을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제4항에 있어서, 2,000∼30,000 달톤에서 변하는 분자량을 갖는 헤파린의 사급암모늄염을 출발물질로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 또는 제4항에 있어서, 분류시키지 아니한 헤파린의 사급 암모늄염을 출발물질로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 제4항에 있어서, 2,000∼10,000달톤의 분자량을 갖는 헤파린을 분절시켜서 얻은 저분자량 헤파린의 사급암모늄염 및 500∼10,000 달톤의 분자량을 갖고 헤파린의 부분적 화학 또는 효소적 탈중합에 의해서 얻어진 헤파린 소편을 출발물질로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 헤파린의 사급암모늄염이 알킬기가 1∼6개의 탄소원자를 갖는 테트라알킬암모늄염인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 헤파린의 사급암모늄염이 테트라부틸 암모늄염인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 유기용매중의 N-알킬기가 1∼6개의 탄소원자를 잦는 저급 알킬기인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 유기용매가 N-메틸피롤리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 또는 제4항에 있어서, 산과 6∼30개의 탄소원자룔 갖는 지방족 또는 아릴지방족 알콜과의 에스테르를 알킬화제로서 사용하는 겻을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 알킬화제가 8∼18개의 탄소원자를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 알킬화제가 요오드화알킬, 브롬화알킬, 염화알킬 또는 알킬술폰산 또는 아릴술폰산의 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항 또는 제4항에 있어서, 알킬화제를 상기 헤테로시클릭 유기용매중에 용해시킨 헤파린의 사급암모늄염과 20°∼60C의 온도에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 또는 제4항에 있어서, 알킬로하제와 헤파린의 사급암모늄염의 반응생성물을 극성 용매를 첨가하여 침전시켜 단리시킴을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 극성 유기용매가 지방족 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 염기성 완충제를 상기 지방족 알콜에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 염기성 완충제가 카르복실산의 염기성염인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 침전된 생성물을 동일한 유기용매로 수회 재침전시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 단계(2)의 반응생성물을 0.1 내지 1M 수용액 또는 알콜-수용액 중에서 수산화알칼리, 또는 다른 무기 또는 유기 염기로 5°∼120℃ 사이에서 처리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 알칼리 처리단계를 단계(1)에서 생성되는 단리시킨 반옹생성물을 0.1 내지 1M 수산화나트륨 수용액과 70℃에서 저분자량 헤파린 유도체 또는 그의 염을 얻기에 충분한 시간 동안 처리시킴을 특징으로 하는 방법.
  24. 상기 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계(2)의 반응생성물을 알칼리 수용액으로 중화시키고, 물과 혼화할 수 없는 유기용매로 추출하고 이어서, 증류수와 염화나트륨으로 투석해서 단리시킴을 특징으로 하는 방법.
  25. (1) N-메틸피롤리돈 중에 용해시킨 15,000 달톤의 분자량을 갖는 헤파린의 테트라부틸암모늄염을 1-요오드옥탄으로 실온에서 16시간동안 처리하고, (2) 생성된 용액을 아세트산나트륨이 첨가된 메탄올에 부어서 침전시키고, (3) 생성된 침전물을 아세트산나트륨이 첨가된 메탄올로 수회 재침전하여 정제시키고, (4) 건조시킨 생성물을 0.5N 수산화나트륨 수용액으로 70℃에서 2시간동안 처리하고, (5) 생성된 용액을 2M 염산으로 중화시키고, (6) 중화시킨 용액을 염화메틸린으로 수회 추출시키고, (7) 추출시킨 용액을 증류수와 0.1 M 염화나트륨으로 투석하고, (8) 얻어진 용액을 동결건조시킴을 특징으로 하는 저분자량 헤파린 유도체 또는 그의 염의 제조방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 의한 방법으로 제조된 저분자량 헤파린 유도체 및 그의 염.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 의한 방법으로 제조된 저분자량 헤파린 유도체의 알칼리금속염 또는 알카리토금속염.
  28. 제1항 내지 제25항중 어느 하나의 항에 의한 방법으로 제조된 헤파린 유도체의 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염.
  29. 제1항 내지 제25항중 어느 하나의 항에 의한 방법으로 제조된 헤파린 유도체의 처치학적으로 허용되는 염기의 염.
  30. 제29항에 의해서 제조된 헤파린 유도체의 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염.
  31. 유효성분으로서 제26항에 의한 저분자량 헤파린 유도체 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제로되는 제약조성물.
  32. 유효성분으로서 제26항에 의한 저분자량 헤파린 유도체의 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제로 되는 제약조성물.
  33. 유효성분으로서 제26항에 의한 저분자량 헤파린 유도체를 함유하는 처치제.
  34. 유효성분으로서 제27항에 의한 저분자량 헤파린 유도체의 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염을 함유하는 처치제.
  35. 유효성분으로 제26항에 의한 저분자량 헤파린 유도체 또는 그의 염을 함유하는 혈전증 처치제.
  36. 제31항 또는 제32항에 의한 헐전증 처치용 제약조성물.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
KR1019920701996A 1990-12-20 1991-12-20 신규한 헤파린 유도체 KR920703644A (ko)

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